KR20190012118A - 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 우수한 암 치료 효과를 나타낸다.

Description

혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for preventing or treating cancer comprising a vascular disrupting agent and immune checkpoint inhibitor}
본 발명은 혈관차단제(VDA) 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
면역요법은 최근 면역학 분야의 발전으로 인체 면역 체계에 대한 많은 이해가 이루어짐에 따라 개발된 새로운 종양 치료법으로서, 환자 자신의 면역 체계를 이용하여 부작용이 적으면서 장기간의 항-종양 면역을 획득할 수 있는 장점이 있다.
면역요법의 목표는 종양세포 또는 종양항원을 인식하여 종양세포를 제거할 수 있는 종양-특이 세포살해 T 림프구(cytotoxic T lymphocytes, CTL)를 생성시키는 데 있다. 즉, 종양항원 펩티드가 주조직적합체(major histocompatibility complex, MHC)에 탑재되어 종양세포 자체 또는 항원제시세포에 의해 T 림프구에 제시되어 T 림프구를 활성화시키고 CTL로의 분화 및 CTL의 증가를 유도한다.
다만, 대부분의 인체 종양은 개체의 면역 감시를 피해 치료에 어려움이 있는데, 그 원인으로 1) 종양항원은 대부분 태생기 동안 표현되거나, 정상세포에서 발현되기도 하는 자가 항원의 일부이거나, 면역 유발 정도가 매우 약해 항원으로 인지되지 못하고, 2) 종양세포에 의한 MHC 발현이 저조하거나, 종양항원이 종양세포 내에서 불완전하게 처리되어 아예 제시되지 못하고, 3) 대부분의 종양세포는 항원제시에 필수적인 보조자극 분자를 표현하지 못하며, 4) 종양이 분비하는 억제성 사이토카인에 의해 면역 감시를 피해갈 수 있음을 들 수 있다.
한편, 혈관차단제(Vascular Disrupting Agent; VDA)는 혈관내피세포의 세포골격의 미세소관을 선택적으로 파괴하여 형성되어 있는 종양 혈관을 빠르고 선택적으로 차단하는 것을 목표로 하며, 종양 중심부에 있는 세포의 허혈성 괴사를 유도할 수 있다. 그러나, 대부분의 혈관차단제(VDA)들은 이를 단독으로 처리할 경우, 생존 가능한 테두리(viable rim)로부터 종양이 빠르게 재성장할 수 있는 문제점이 있고, 결과적으로 이러한 약물들의 치료적 유용성을 떨어뜨린다.
따라서, 본 발명자들은 혈관 차단제 단독 사용이 갖는 문제점을 해결하면서도 면역 요법을 이용한 면역치료제의 장점을 최대한 살릴 수 있는 신규의 암 예방 또는 치료용 조성물, 및 이의 치료방법을 제공하기 위하여 다양한 연구를 시도하였다.
WO2009/119980 WO2016/130839 WO2016/197204
Cancer immunology immunotherapy 2014;63:925-938
본 발명의 목적은 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 암 치료용 약제의 제조를 위한 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구노력한 결과, 혈관차단제(Vascular Disrupting Agent; VDA) 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 완성하였다.
혈관차단제(Vascular Disrupting Agent; VDA)는 혈관내피세포의 세포골격의 미세소관을 선택적으로 파괴하여 형성되어 있는 종양 혈관을 빠르고 선택적으로 차단하는 것을 목표로 하며, 종양 중심부에 있는 세포의 허혈성 괴사를 유도할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관차단제로 사용된 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 예컨대 국제특허공보 WO 2009-119980호에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드의 염은 염산염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 활성 대사산물은 하기 화학식 2로 표시되는 (4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온일 수 있다. 상기 용어 "활성 대사산물"이란, 생체의 동화 또는 이화 작용의 대사 과정에서 발생하는 물질 중에서 실제로 치료 대상체 내에서 약리 활성을 나타내는 물질이다.
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명에 있어서, 상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 포함되는 화학식 1의 화합물이 개체 내 대사 과정에 따라 상기 화학식 2의 화합물로 존재하여 암 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본원 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 종양 혈관을 빠르고 선택적으로 차단하여 종양 중심부에 있는 세포의 허혈성 괴사를 일으킬 뿐만 아니라, 수지상 세포를 활성화시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물이 수지상 세포(dendritic cell, DC)의 성숙을 촉진시키고, 포식 작용을 증가시키며, 외부항원 제시능을 증가시킨다(도 1 내지 도 5).
상기 수지상 세포는 항-종양 면역력을 유도할 수 있는 세포로서, 탐식 작용 등을 통해 항원을 획득하고, MHC에 항원 펩티드를 탑재하여 표현함으로써 항원 특이 T 세포 수용체를 가진 T 림프구의 활성을 강력히 유도한다. 또한, 수지상 세포가 활성화될 경우 IL-12를 발현하여 T 림프구의 자멸사를 막고 T 림프구의 분화와 CTL 활성을 유도하며 자연살해세포의 활성을 증가시켜 항-종양 면역력을 높이는 특성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 활성 대사산물인 화학식 2의 화합물은 혈관 차단제로의 작용 효과 뿐만아니라 수지상 세포를 활성화시키고 포식 작용 및 외부항원 제시능을 증가시키는 작용효과를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 면역억제력이 높은 암에서 면역반응의 진행을 막는 면역 체크포인트를 차단하여 암의 면역 회피를 억제함으로서 암을 치료할 수 있다.
면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)는 면역학 분야의 발전으로 인체 면역 체계에 대한 많은 이해가 이루어진 결과에 따라 개발된 새로운 종양 치료제로서 항암 전략에 많이 사용되고 있다.
상기 억제제를 사용하여 항암 효과를 나타내기 위한 예시적인 기전으로 CTLA-4에 의한 T 림프구 억제 기전과 기활성화된 T 림프구를 억제하는 PD-1/PD-L1 기전이 있다. 그러나, 면역 체크포인트 억제제만을 이용한 치료는 치료 효율이 낮고 효과가 미비하다는 등의 한계가 보고되고 있다.
그러나, 본 발명의 암 예방 또는 치료용 조성물은 다른 치료기전의 항암제인 화학식 1의 화합물(혈관차단제)과 상기 면역 체크포인트 억제제를 병용 투여하여 상승 보완 효과로 인하여 면역 요법을 통해 암의 예방 및 치료에 도움을 준다.
상기 면역 체크포인트 억제제는 항체, 융합 단백질, 압타머 또는 이의 면역 체크포인트 단백질-결합 단편일 수 있다. 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제는 항-면역 체크포인트 단백질 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
특정 예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-PD-L1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-LAG-3 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-OX40 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-TIM3 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 항-PD-1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편 중에서 선택된다.
예를 들어, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙(Ipilimumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 트레멜리무맙(Tremelimumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 니볼루맙(Nivolumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 페브롤리주맙(pembrolizumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 피딜리주맙(Pidilizumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 아테졸리주맙(Atezolizumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 더발루맙(Durvalumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 아밸루맙(Avelumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; BMS-936559, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; BMS-986016, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; GSK3174998, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; TSR-022, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; MBG453, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; LY3321367, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 IMP321 재조합 융합 단백질 중에서 선택될 수 있으며, 면역 체크포인트 억제제로 사용될 수 있는 항체 또는 다른 형태의 면역 체크포인트 억제제라면 제한없이 사용될 수 있다.
구체적으로, 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 항-LAG-3 항체, 항-OX40 항체, 항-TIM3 항체 및 항-PD-L1 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 바람직하다. 상기 항체는 예컨대, 통상의 항체 제조 업체 등으로부터 구입하여 사용하거나 알려진 항체의 제조방법에 따라 제조하여 사용할 수도 있다.
상기 면역 체크포인트 억제제는 위 언급된 면역 체크포인트 억제제로 작용 효과가 있거나 이의 억제 메커니즘에 관여하는 저분자 화합물일 수 있다. 이러한 저분자 화합물들은 예를 들어 면역 체크포인트 단백질에 결합하거나 면역 체크포인트 억제에 관련된 메커니즘에 관여하는 저분자 화합물일 수 있다.
구체적으로, 저분자 화합물들은 BMS-202 (출처: BMS), BMS-8 (출처: BMS), CA170(출처: Curis/Aurigene), CA327(출처: Curis/Aurigene), Epacadostat, GDC-0919, BMS-986205 등일 수 있다.
면역 체크포인트 억제제로 사용되거나 관련 효과가 있는 저분자 화합물이라면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학식 1의 화합물(혈관차단제)과 면역 체크포인트 억제제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 암의 예방 및 치료 활성이 현저해진다.
이에 국한되는 것은 아니나, 본 발명 조성물의 치료 메커니즘의 일예시로서 다음과 같이 암의 예방 및 치료에 현저한 효과를 나타낼 수 있다. 화학식 1의 화합물이 수지상 세포를 활성화시켜 T 림프구의 활성화가 순차적으로 일어날 수 있는데, 상기 T 림프구의 활성화 단계 또는 활성화된 T 림프구가 암세포를 인식하여 죽이는 단계에서 면역 체크포인트는 상기 단계들을 차단하여 T 림프구의 활성을 억제할 수 있다. 그러나, 화학식 1의 화합물과 병용투여되는 면역 체크포인트 억제제는 상기 T 림프구 활성 억제 단계를 차단할 수 있어, T 림프구의 활성을 유지할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물에 의한 T 림프구 활성화 기전과 면역 체크포인트 억제제에 의한 암세포의 T 림프구 활성화 억제 차단 기전의 서로 다른 기전의 조합에 의한 암의 예방 또는 치료 활성의 상승 효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 1의 화합물과 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4 또는 이들 모두를 병용투여시 단독투여에 비해 상승된 암 치료 효과를 나타냄을 확인하였다(도 6).
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 1의 화합물과 항-PD-L1 항체를 병용투여시 단독투여에 비해 상승된 암 치료 효과를 나타냄을 확인하였다(도 7).
따라서 조성물은 화학식 1의 화합물과 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체의 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함한다. 구체적으로, 조성물은 화학식 1의 화합물과 항-CTLA4 항체를 포함한다. 구체적으로, 화학식 1의 화합물과 항-PD-1 항체를 포함한다. 구체적으로, 화학식 1의 화합물과 항-PD-L1 항체를 포함한다. 구체적으로, 화학식 1의 화합물과 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4를 포함한다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 조성물은 암 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다. 상기 암은 인체의 각종 암, 부인과 종양, 내분비계 암, 중추신경계 종양, 수뇨관 암 등이 있으며, 구체적으로는 폐암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종(예컨대, 분화 림프종, 제1중추신경계 림프종), 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종, 메르켈 세포종, 요로 종양 또는 뇌하수체 아데노마를 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 대장암, 피부 흑색종, 폐암, 위암, 림프종, 메르켈 세포종, 요로 종양 및 다발성 골수종으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나의 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은, 2종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
또한, 상기 면역 체크포인트 억제제는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
예를 들어, 면역 체크포인트 억제제로 항체, 융합 단백질, 압타머 또는 이의 면역 체크포인트 단백질-결합 단편은 비경구 투여될 수 있다.
예를 들어, 면역 체크포인트 억제제로 저분자 화합물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 유효성분들의 적합한 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일일 투여량은 약 1 내지 20 ㎎/m2 이고, 바람직하게는 5 내지 15 ㎎/m2 이다. 또한, 본 발명의 면역 체크포인트 억제제로 항체, 융합 단백질, 압타머 또는 이의 면역 체크포인트 단백질-결합 단편의 일일 투여량은 약 0.1 내지 50 ㎎/kg 이고, 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/kg 이다. 본 발명의 면역 체크포인트 억제제로 저분자 화합물의 일일 투여량은 약 1 mg 내지 1500 mg 이고, 바람직하게는 200 mg 내지 800 mg 이다.
또한, 본 발명의 조성물에 있어서, 상기 유효성분들의 적합한 투여주기는 상기 투여량에 따라 결정될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 내지 3주일에 1회 투여될 수 있고, 구체적으로 1주일에 2회 투여될 수 있다. 또한, 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 면역 체크포인트 억제제는 1일 1회 내지 3주일에 1회 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 혈관차단제(VDA) 및 면역 체크포인트 억제제를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 용어 "개체"란, 포유 동물 특히 인간을 포함한다. 상기 치료 방법은 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하며, "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 암 치료에 유효한 본 발명의 혈관차단제(VDA) 및 면역 체크포인트 억제제의 양을 나타낸다. 위 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제는 임의의 순서로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명은 암 치료용 약제의 제조를 위한 혈관차단제 (VDA) 및 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공하는 것이다. 약제의 제조를 위한 본 발명의 혈관차단제 (VDA) 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조성물은 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 혈관차단제 (VDA) 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 조성물은 우수한 암의 예방 또는 치료 활성을 나타내며, 종양 재발 가능성이 낮은 장점을 가진다. 따라서, 본 발명의 조성물은 암 예방, 개선 또는 치료용으로 적용될 수 있다.
도 1은 화학식 2의 화합물의 처리에 따른 성숙한 수지상 세포 마커인 CD80의 발현 증가를 확인한 결과이다.
도 2는 화학식 2의 화합물의 처리에 따른 성숙한 수지상 세포 마커인 CD86의 발현 증가를 확인한 결과이다.
도 3은 화학식 2의 화합물의 처리에 따른 성숙한 수지상 세포 마커인 MHC Ⅱ의 발현 증가를 확인한 결과이다.
도 4는 화학식 2의 화합물의 처리에 따른 IL-1b, IL-6 및 IL-12의 분비량 증가를 확인한 결과이다.
도 5는 화학식 2의 화합물의 처리에 따른 수지상 세포의 포식 작용 증가를 확인한 결과이다.
도 6은 암 동물 모델에서 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제(PD-1, CTLA-4 또는 이들 모두)의 단독 또는 병용 투여에 따른 암 치료 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 암 동물 모델에서 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제(PD-L1)의 단독 또는 병용 투여에 따른 암 치료 효과를 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 화학식 2의 화합물의 수지상 세포 활성 증가 효과 확인
1. 실험방법
마우스 골수 유래 수지상 세포(bone-marrow-derived dendritic cells, BM-DC) 준비
BALB/c 또는 C57BL/6 마우스의 대퇴골로부터 마우스 골수 유래 수지상 세포를 얻었다. 상기 세포는 40 ng/mL rmGM-CSF (JW Creagene, Sungnam, Korea) 및 20 ng/mL rmIL-4 (JW CreaGene)를 포함하고, 10% heat-inactivated FBS (Hyclone), 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 (Hyclone) 및 50 μM 2-메르캅토에탄올 (Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, USA)을 포함한 둘베코 수정 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium, DMEM)로 유지하였다.
유효성분의 준비
화학식 1의 화합물의 활성 대사 물질인 화학식 2의 화합물(화합물 2)을 DMSO에 녹여 세포배지인 상기 마우스 골수 유래 수지상 세포의 배지로 희석하여 준비하였다.
수지상 세포의 표현형 확인
수지상 세포의 표현형을 확인하기 위하여 마우스 골수 유래 수지상 세포에 24시간 동안 화학식 2의 화합물을 처리한 후, 골수 유래 수지상 세포의 세포표면 마커에 대한 항체 (anti-mouse CD80, anti-mouse CD86, anti-mouse MHC II에 대한 항체) 및 isotype control 항체로 염색하였다. 유세포분석은 FACS Canto II flow cytometer (Becton Dickinson)를 이용하여 수행하였다.
수지상 세포가 생산하는 사이토카인의 측정
사이토카인 분비 변화를 확인하기 위하여 마우스 골수 유래 수지상 세포에 24시간 동안 화학식 2의 화합물을 처리한 후, 세포배지를 이용하여 사이토카인을 측정하였다. 사이토카인의 측정에는 immunoassay kit (R&D system)가 사용되었으며, IL-1β, IL-6 및 IL-12를 측정하였다.
수지상 세포의 포식 작용의 측정
수지상 세포의 포식 작용을 확인하기 위하여 100 nM 화학식 2의 화합물을 18시간 동안 마우스 골수 유래 수지상 세포 (2x106/웰)에 처리한 후, FITC (fluorescein isothiocyanate)를 태깅(tagging)한 오브알부민 함유 마이크로스피어(OVA-microsphere)를 2시간 동안 첨가하여 배양하였다. 배양이 완료된 세포를 PBS로 씻은 후 세포를 수집하여 파라포름알데하이드로 고정시킨 후, 유세포분석기로 분석하였다.
통계분석
대조군과 처리군간의 통계학적 유의성은 Student t-test를 이용하여 검증하였다.
2. 실험 결과
수지상 세포의 성숙화
화학식 2의 화합물을 마우스 골수 유래 수지상 세포에 처리한 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다. 도 1은 CD80, 도 2는 CD86 및 도 3은 MHC II를 세포마커로 하여 표현형을 확인한 것이다. 상기 도면 1 및 2에서 확인되는 바와 같이, 0.01, 0.1 및 1 μM의 모든 농도 투여군에서 CD80 및 CD86 가 증가됨을 확인하였다. 도 3은 100 nM 농도에서의 결과이며, 성숙한 수지상 세포의 표현형으로 MHC Ⅱ가 증가됨이 확인되었다. 상기 결과를 통해 화학식 2의 화합물이 수지상 세포를 성숙화시킴을 확인하였다.
사이토카인 생산의 증가
화학식 2의 화합물의 처리에 따른 사이토카인 변화 결과를 도 4에 나타내었다. 화학식 2의 화합물을 마우스 골수 유래 수지상 세포에 처리한 결과, 모든 화학식 2의 화합물 투여군에서 IL-1β, IL-6, IL-12가 증가됨을 확인하였다. 상기 결과를 통해 화학식 2의 화합물이 수지상 세포를 성숙화시킴을 확인하였다.
수지상 세포의 포식 작용의 증가
수지상 세포의 포식 작용의 측정 결과를 도 5에 나타내었다. 유세포분석기를 이용한 형광도의 분석 결과, 화학식 2의 화합물이 수지상 세포의 포식 작용을 증대시키는 것이 확인되었으며, 그 결과로 외부 항원에 대한 수지상 세포의 포식 작용이 증가됨을 확인하였다.
<실시예 2> 화학식 1의 화합물과 면역 체크포인트 억제제의 암 치료 효능상승 확인 (1)
1. 실험방법
C57BL/6 마우스에 마우스 대장암세포주인 MC38(8x104 cell)을 피하에 이식하였다. 암의 크기가 40-60 mm3이 되었을 때, vehicle 또는 5 mg/kg의 화학식 1의 화합물을 일주일에 2회 복강주사하였다. 또한 1 ug/uL(200 ug/200 uL/mouse)의 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4 항체 또는 이들 모두(BioXCell로부터 구매)는 vehicle 또는 화학식 1의 화합물의 투여 1일 후에 일주일에 2회 복강주사하였다. 암의 크기와 체중은 일주일에 2회 측정하였다.
2. 실험 결과
위 실험 결과를 도 6에 나타내었다.
상기 암 동물 모델에서, 화학식 1의 화합물과 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 암의 성장을 현저히 억제하였다. 구체적으로 화학식 1의 화합물은 항-PD-1 항체 또는 항-CTLA-4 항체와 각각 병용하였을 때, 시너지 효과를 통해 매우 높은 치료능을 나타내었다. 더욱이, 화학식 1의 화합물을 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체와 제3병용으로 투여한 실험군에서 항암 효과는 가장 증대되어 10마리의 실험동물 중 2마리에서 암이 완전히 소멸되는 것이 확인되었다. 상기 결과를 통해, 화학식 1의 화합물과 면역 체크포인트 억제제의 병용 투여가 암 치료에 시너지 효과를 가지면서 현저히 우수한 항암 효과를 보임을 확인하였다.
<실시예 3> 화학식 1의 화합물과 면역 체크포인트 억제제의 암 치료 효능상승 확인 (2)
1. 실험방법
C57BL/6 마우스에 마우스 대장암세포주인 MC38(8x104 cell)을 피하에 이식하였다. 암의 크기가 40-60 mm3이 되었을 때, vehicle 또는 5 mg/kg의 화학식 1의 화합물을 일주일에 2회 복강주사하였다. 또한 1 ug/uL(200 ug/200 uL/mouse)의 항-PD-L1 항체를 vehicle 또는 화학식 1의 화합물의 투여 1일 후에 일주일에 2회 복강주사하였다. 암의 크기와 체중은 일주일에 2회 측정하였다.
2. 실험 결과
위 실험 결과를 도 7에 나타내었다.
상기 암 동물 모델에서, 화학식 1의 화합물과 항-PD-L1 항체는 암의 성장을 현저히 억제하였다. 구체적으로 화학식 1의 화합물은 항-PD-L1 항체와 병용하였을 때, 시너지 효과를 통해 매우 높은 치료능을 나타내었다. 상기 결과를 통해, 화학식 1의 화합물과 면역 체크포인트 억제제의 병용 투여가 암 치료에 시너지 효과를 가지면서 현저히 우수한 항암 효과를 보임을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00003
  2. 제1항에 있어서, (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 활성 대사산물은 하기 화학식 2로 표시되는 (4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온인, 약학적 조성물.
    [화학식 2]
    Figure pat00004
  4. 제1항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제는 항체, 융합 단백질, 압타머 및 이의 면역 체크포인트 단백질-결합 단편으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-PD-L1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 항-PD-1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 면역 체크 포인트 억제제는 항-PD-1, 항-CTLA-4 항체 또는 이들 모두인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 면역 체크 포인트 억제제는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 암은 대장암, 피부 흑색종, 폐암, 위암, 림프종, 메르켈 세포종, 요로 종양 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제는 저분자 화합물인, 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제는 비경구 투여되는 것인, 약학적 조성물.
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