TWI667023B - 包含血管破壞劑及免疫查核點抑制劑之用於預防或治療癌症的組合物 - Google Patents

包含血管破壞劑及免疫查核點抑制劑之用於預防或治療癌症的組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI667023B
TWI667023B TW107125942A TW107125942A TWI667023B TW I667023 B TWI667023 B TW I667023B TW 107125942 A TW107125942 A TW 107125942A TW 107125942 A TW107125942 A TW 107125942A TW I667023 B TWI667023 B TW I667023B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
inhibitor
immune checkpoint
cancer
pharmaceutical composition
antibody
Prior art date
Application number
TW107125942A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201909894A (zh
Inventor
金秀珍
金宥地
崔仁學
林宣俄
Original Assignee
韓商鐘根堂股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 韓商鐘根堂股份有限公司 filed Critical 韓商鐘根堂股份有限公司
Publication of TW201909894A publication Critical patent/TW201909894A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI667023B publication Critical patent/TWI667023B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供一種用於預防或治療癌症之組合物，其包含(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及免疫查核點抑制劑。本發明之組合物達到極佳癌症治療效果。

Description

包含血管破壞劑及免疫查核點抑制劑之用於預防或治療癌症的組合物
本發明係關於一種用於預防或治療癌症的組合物，其包含血管破壞劑(VDA)及免疫查核點抑制劑。
隨著免疫學領域中之最新進展使人們進一步理解人體免疫系統，免疫療法已發展為一種新穎腫瘤療法，其中該療法具有優勢，此係因為患者可使用其自身免疫系統，因而獲得長時間段之抗腫瘤免疫性且具有較小副作用。
免疫療法之目標係生成腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，其能夠識別腫瘤細胞或腫瘤抗原，且因此消除腫瘤細胞。換言之，腫瘤抗原肽負載於主要組織相容性複合體(MHC)上，且隨後藉助於腫瘤細胞自身或抗原呈遞細胞呈遞至T淋巴細胞，因此激活T淋巴細胞且誘導其分化為CTL且使CTL增加。
然而，人體中多數腫瘤往往避開個體之免疫監視，因此其難以治療。該難點之原因如下：1)腫瘤抗原係自體抗原之部分，其多數在胎兒期期間表現或表現於正常細胞中，或因誘導免疫性之程度極低而無法識別為抗原，2)藉助於腫瘤細胞之MHC表現較差或腫瘤抗原在腫瘤細胞中經不完全處理，因此完全無法表現，3)多數腫瘤細胞可能不表現抗原呈遞所必要之共激分子，及4)該等腫瘤細胞可藉助於由腫瘤分泌之抑制性細胞因子而避開免疫監視。
同時，血管破壞劑(VDA)將目標定為選擇性地破壞血管內皮細胞之細胞骨架微管且因此快速且選擇性地破壞形成於該處之腫瘤血管，其中VDA亦可誘發位於腫瘤中心之細胞的缺血性壞死。然而，若單獨治療，則多數VDA具有問題，此係因為腫瘤可自活性邊緣迅速再生，因此降低該等藥劑之治療效用。
因此，本發明者已嘗試各種研究以提供用於預防或治療癌症之新穎組合物及其治療方法，其可充分利用使用免疫療法之免疫治療劑之優勢，同時解決單獨使用VDA之問題。
先前技術參考文獻 專利文件 WO2009/119980 WO2016/130839 WO2016/197204
非專利文件 癌症免疫學免疫療法2014；63:925-938
技術 問題 本發明之目標係提供一種用於預防或治療癌症之組合物，其包含血管破壞劑(VDA)及免疫查核點抑制劑。
本發明之目標係提供一種用於治療癌症之方法，其包含將VDA及免疫查核點抑制劑投與至有需要之個體中。
本發明之目標係提供VDA及免疫查核點抑制劑之用途，其用於製備用於癌症治療之藥劑。
本發明之目標係提供一種包含VDA及免疫查核點抑制劑之組合物，其用於治療癌症。
技術方案 為了努力達成上文目標，本發明人已完成一種用於預防或治療癌症之醫藥組合物，其包含血管破壞劑(VDA)及免疫查核點抑制劑。
VDA將目標定為選擇性地破壞血管內皮細胞之細胞骨架微管且因此快速且選擇性地破壞形成於該處之腫瘤血管。再者，VDA可誘發位於腫瘤中心之細胞的缺血性壞死。
在本發明中，用作該VDA之化合物係由以下式1表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 [式1]
在本發明中，上文式1化合物可例如藉助於國際專利申請WO 2009-119980中所揭示之製備方法而製備，但不限於該方法。
在本發明中，醫藥學上可接受之鹽意謂習知用於製藥產業之鹽，其中該等鹽係例如無機離子鹽，其由鈣、鉀、鈉、鎂或類似物製備；無機酸鹽，其由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸或類似物製備；有機酸鹽，其由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸或類似物製備；磺酸鹽，其由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸或類似物製備；胺基酸鹽，其由甘胺酸、精胺酸、賴胺酸等製備；胺鹽，其由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲吡啶等製備；或類似物，但本發明中所表示之鹽的類型不限於上文所列之鹽。
特定而言，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺之鹽可能係鹽酸鹽。
在本發明中，上文式1化合物之活性代謝物可能係由以下式2表示之(4-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。上文術語「活性代謝物」係在身體中同化或異化分解過程期間產生之物質中，在治療對象中實際顯示藥理學活性之物質。 [式2]
在本發明中，根據個體中之代謝過程，該包含式1化合物用於預防或治療癌症之醫藥組合物呈現為上文式2化合物，因此實現預防、緩解或治療癌症之效應。
根據本發明之式1化合物快速且選擇性地破壞腫瘤血管，因而不僅導致位於腫瘤中心之細胞的缺血性壞死，而且激活樹狀細胞。
根據本發明之一個實施例，上文式2化合物促進樹狀細胞(DC)之成熟，提昇吞噬作用且提高外來抗原呈遞能力(圖1至圖5)。
樹狀細胞係能夠誘發抗腫瘤免疫性之彼等細胞，其中該等細胞在吞噬作用等過程中獲得抗原，且藉由使抗原肽負載於MHC上以表現抗原，因而強烈引發具有抗原特異性T細胞受體之T淋巴細胞的活性。再者，在激活時，樹狀細胞表現IL-12以防止T淋巴細胞之細胞凋亡，誘導T淋巴細胞之分化及CTL之活性，且提高自然殺手細胞之活性，因而該等細胞獲得提高抗腫瘤免疫性之特點。
因此，在本發明用於預防或治療癌症之醫藥組合物中，式1化合物及其活性代謝物之式2化合物不僅達成作為血管破壞劑之效應，而且達成激活樹狀細胞及提昇吞噬作用及外來抗原呈遞能力之作用效應。
在本發明中，免疫查核點抑制劑藉由破壞免疫查核點而抑制癌症逃避免疫性，其以高免疫抑制能力防止癌症中免疫反應之發展，因此其可治療癌症。
免疫查核點抑制劑係由於免疫學領域的發展而對人體免疫系統獲得更多理解所研發之新穎腫瘤治療劑，其中該抑制劑已廣泛用於抗癌症策略中。針對使用該抑制劑及因此實現抗癌症效應之例示性機制，存在藉由CTLA-4之T淋巴細胞抑制性機制及用於抑制經已激活的T淋巴細胞之PD-1/PD-L1機制。然而，經報導指出，單獨使用免疫查核點抑制劑之治療具有侷限性，諸如低治療效能、不顯著的效果及類似限制性。
然而，本發明用於預防或治療癌症之組合物因協同效應及互補效應而可幫助藉由免疫療法預防及治療癌症，其係以將式1化合物(VDA)與具有不同治療機制的抗癌藥劑之免疫查核點抑制劑互相組合的方式投與。
免疫查核點抑制劑可為抗體、融合蛋白、適體或其免疫查核點蛋白結合片段。舉例而言，免疫查核點抑制劑係抗免疫查核點蛋白抗體或其抗原結合片段。
在一特定實例中，免疫查核點抑制劑選自抗CTLA4抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗PD-L1抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗LAG-3抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗OX40抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗TIM3抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗PD-1抗體、其衍生物或其抗原結合片段。
舉例而言，免疫查核點抑制劑可選自伊匹單抗(ipilimumab)、其衍生物或其抗原結合片段；西木單抗(tremelimumab)、其衍生物或其抗原結合片段；納武單抗(nivolumab)、其衍生物或其抗原結合片段；帕博利珠單抗(pembrolizumab)、其衍生物或其抗原結合片段；匹地單抗(pidilizumab)、其衍生物或其抗原結合片段；阿特珠單抗(atezolizumab)、其衍生物或其抗原結合片段；度伐魯單抗(durvalumab)、其衍生物或其抗原結合片段；阿維單抗、其衍生物或其抗原結合片段；BMS-936559、其衍生物或其抗原結合片段；BMS-986016、其衍生物或其抗原結合片段；GSK3174998、其衍生物或其抗原結合片段；TSR-022、其衍生物或其抗原結合片段；MBG453、其衍生物或其抗原結合片段；LY3321367、其衍生物或其抗原結合片段；及IMP321重組體融合蛋白。任何免疫查核點抑制劑可不受限制地加以使用，只要其係可用作免疫查核點抑制劑之抗體或其其他形式即可。
特定而言，較佳至少一者選自由以下組成之群：抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體、抗LAG-3抗體、抗OX40抗體、抗TIM3抗體及抗PD-L1抗體。舉例而言，抗體可以購自習知抗體製造商等之方式使用或根據用於製備抗體之已知方法製備。
免疫查核點抑制劑可能係小分子化合物，其具有如上文所述之免疫查核點抑制劑之效用或參與其抑制性機制。舉例而言，此等小分子化合物可能係與免疫查核點蛋白質結合或參與抑制免疫查核點相關之機制的小分子化合物。
特定而言，小分子化合物可能係BMS-202 (來源：BMS)、BMS-8 (來源：BMS)、CA170 (來源：Curis/Aurigene)、CA327 (來源：Curis/Aurigene)、Epacadostat、GDC-0919、BMS-986205及類似物。
可不受限制地使用任何免疫查核點抑制劑，只要其係可用作免疫查核點抑制劑或具有相關效用之小分子化合物即可。
本發明之組合物係與式1化合物(VDA)及免疫查核點抑制劑組合投與，因此出於根據該組合用途之協同及互補效應而實現預防及治療癌症之顯著活性。
作為治療機制之一個實例，本發明之組合物可對預防及治療癌症具有如下顯著效應，但並不受其限制。式1化合物激活樹狀細胞，且因此T淋巴細胞之激活可相繼發生。在T淋巴細胞激活之階段中，或在激活之T淋巴細胞識別癌症細胞以將其殺滅之階段中，免疫查核點可破壞該等階段，從而抑制T淋巴細胞之活化。然而，與式1化合物組合投與之免疫查核點抑制劑可破壞抑制T淋巴細胞活化之階段，從而維持T淋巴細胞之活性。因此，可能實現針對預防或治療癌症之活性的協同效應，其係藉助於不同機制之組合：其一者係藉由式1化合物激活T淋巴細胞，且另一者係藉由免疫查核點抑制劑破壞癌症細胞對T淋巴細胞活化之抑制。
在本發明之一個實施例中，發現相較於單一投與，組合投與式1化合物與抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體或其二者達成提昇之癌症治療效應(圖6)。
在本發明之一個實施例中，發現相較於單一投與，組合投與式1化合物與抗PD-L1抗體達成提昇之癌症治療效應(圖7)。
因此，組合物包含式1化合物及選自由以下組成之群的至少一者：抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體。特定而言，組合物包含式1化合物及抗CTLA4抗體。特定而言，組合物包含式1化合物及抗PD-1抗體。特定而言，組合物包含式1化合物及抗PD-L1抗體。特定而言，組合物包含式1化合物、抗CTLA4抗體及抗PD-1抗體。
在本發明中，本發明之組合物可有益地用於預防或治療癌症。癌症可為人體中各種類型之癌症，婦科腫瘤、內分泌系統癌症、中樞神經系統腫瘤、輸尿管癌症等，尤其包括肺癌、胃癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、結腸直腸癌、乳癌、子宮肉瘤、輸卵管癌、內子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、食道癌、喉癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、多發性骨髓癌、慢性或急性血癌、兒童期固體腫瘤、淋巴瘤(諸如，分化淋巴瘤、第一中樞神經系統淋巴瘤)、膀胱癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、尿道贅瘤或腦下垂體腺瘤，但不限於該等癌症。更特定而言，本發明之醫藥組合物可用於預防或治療選自由以下組成之群的癌症：結腸直腸癌、皮膚黑色素瘤、肺癌、胃癌、淋巴瘤、梅克爾細胞癌、尿道贅瘤及多發性骨髓瘤。
本發明之醫藥組合物可根據一種方法藉由使用醫藥學上可接受之載體而調配成一種製劑，該方法可由本領域中之彼等技術者輕易實施，本發明適合該方法，因此該組合物可以單劑量形式製備或藉由插入多劑量容器而製備。
醫藥學上可接受之載體係習知用於調配製劑之載體，其中該載體包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯橡膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油或類似物。除該等組分外，本發明之醫藥組合物可進一步包含潤滑劑、保濕劑、增甜劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑等。合適醫藥學上可接受之載體及製劑詳細描述於Remington's Pharmaceutical Sciences (第19版，1995)中。
本發明之組合物可包含兩種類型之單獨製劑且可亦由一種製劑構成。
本發明之組合物可根據目標方法經口投與或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或局部施用)。
在本發明中，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽可經口投與或非經腸投與，且較佳經口投與。
再者，免疫查核點抑制劑可經口投與或非經腸投與。
舉例而言，作為免疫查核點抑制劑之抗體、融合蛋白、適體或其免疫查核點蛋白結合片段可非經腸投與。
舉例而言，作為免疫查核點抑制劑之小分子化合物可經口投與或非經腸投與。
在本發明之組合物中，上文有效組分之合適劑量範圍根據患者體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投與時間、投與方法、排泄率、疾病嚴重性及類似者而改變。(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的日常劑量係約1至20 mg/m2 ，較佳5至15 mg/m2 。再者，作為本發明之免疫查核點抑制劑的抗體、融合蛋白、適體或其免疫查核點蛋白結合片段之日常劑量係約0.1至50 mg/kg，較佳1至30 mg/kg。作為本發明之免疫查核點抑制劑的小分子化合物之日常劑量係約1至1500 mg，較佳200至800 mg。
此外，在本發明之組合物中，投與上文有效組分之合適間隔可取決於該劑量。(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的投與可為一日一次或每三週一次，尤其一週兩次，但不限於此。此外，本發明之免疫查核點抑制劑的投與可為一日一次或每三週一次，但不限於此。
本發明提供一種用於治療癌症之方法，其包含將本發明之VDA及免疫查核點抑制劑投與至有需要之個體中。在本發明中，術語「個體」包含哺乳動物，尤其人類。治療方法包含治療有效量之投與，其中術語「治療有效量」係指對癌症治療有效之本發明VDA及免疫查核點抑制劑的量。上文VDA及免疫查核點抑制劑可以任何順序相繼投與或同時投與。
本發明將提供一種VDA及免疫查核點抑制劑之用途，其用於製備用於癌症治療之藥劑。包含用於製備藥劑之本發明的VDA及免疫查核點抑制劑之組合物可與可接受之載劑等混合，且可進一步包含其他藥劑。
本發明提供用於治療癌症之組合物，其包含VDA及免疫查核點抑制劑。
除非互相矛盾，否則本發明之用途、組合物、治療方法中提及之問題同等適用。
有利效果 本發明之組合物達到預防或治療癌症之極佳活性，且具有腫瘤復發之可能性較低的優點。因此，本發明之組合物可用於預防、緩解或治療癌症。
此後，將藉由實例更詳細地描述本發明之結構及效用。然而，以下實例僅出於闡釋本發明之目的而提供，且因此本發明之範疇不受其限制。
＜ 實例 1＞ 式 2 化合物 對提昇樹狀細胞活性之效果 1. 實驗方法 製備小鼠骨髓衍生之 樹狀細胞 (BM-DC) 小鼠骨髓衍生之樹狀細胞(BM-DC)獲自BALB/c或C57BL/6小鼠之股骨。使用含有40 ng/mL之rmGM-CSF (JW Creagene，城南，韓國)及20 ng/mL之rmIL-4 (JW CreaGene)且含有10%熱失活之FBS (Hyclone)、100 U/ml之青黴素、100 μg/ml之鏈黴素(Hyclone)及50 μM之2-巰基乙醇(Sigma-Aldrich, Inc.，聖路易斯，密蘇里州，美國)之杜氏改良依格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle medium，DMEM)保存細胞。
製備活性化合物 將式1化合物之活性代謝物式2化合物(化合物2)溶解於DMSO中，且用小鼠骨髓衍生之樹狀細胞培養基稀釋以製備活性化合物。
識別樹狀細胞之表現型 為了識別樹狀細胞之表現型，使用式2化合物處理小鼠骨髓衍生之樹狀細胞持續24小時，且隨後用針對小鼠骨髓衍生之樹狀細胞的細胞表面標記之抗體(針對抗小鼠CD80、抗小鼠CD86或抗小鼠MHC II之抗體)以及同型對照抗體染色。使用FACS Canto II流式細胞計量器(Becton Dickinson)進行流式細胞分析。
量測由 樹狀細胞產生之細胞因子 為了識別細胞因子分泌之改變，使用式2化合物處理小鼠骨髓衍生之樹狀細胞持續24小時，且隨後藉由使用細胞培養基量測細胞因子。免疫分析套組(R&D系統)用於量測細胞因子，且由此量測IL-1β、IL-6及IL-12。
量測 樹狀細胞之吞噬作用 為了識別樹狀細胞之吞噬作用，使用100 nM式2化合物處理小鼠骨髓衍生之樹狀細胞(2 × 106 /孔)持續18小時，且隨後添加標記有螢光素異硫氰酸酯(FITC)之含OVA-微球的卵白蛋白，由此培養2小時。用PBS洗滌完全培養之細胞，且隨後收集細胞，以多聚甲醛固定，且用流式細胞計量器分析。
統計性分析 藉由使用學生t檢驗驗證對照組與處理組之間的統計顯著性。
2. 實驗結果 樹狀細胞之成熟 用式2化合物處理小鼠骨髓衍生之樹狀細胞的結果顯示於圖1至圖3中。圖1、圖2及圖3顯示分別使用CD80、CD86及MHC II作為細胞標記識別表現型的結果。如上文圖1及圖2中所見，發現CD80及CD86在所有以0.01、0.1及1 μM之濃度投與的組中有所增加。圖3顯示100 nM之濃度時的結果，其中發現MHC Ⅱ作為成熟樹狀細胞之表現型增加。自上文結果發現，式2化合物使樹狀細胞成熟。
細胞因子之分泌量增加 因使用式2化合物處理而改變細胞因子的結果顯示於圖4中。作為使用式2化合物處理小鼠骨髓衍生之樹狀細胞的結果，發現IL-1β、IL-6及IL-12在所有投與式2化合物之組中有所增加。自上文結果發現，式2化合物使樹狀細胞成熟。
樹狀細胞之吞噬作用提升 量測樹狀細胞之吞噬作用的結果顯示於圖5中。藉由使用流式細胞計量器分析螢光強度之結果，發現式2化合物提升樹狀細胞之吞噬作用，且因此確定樹狀細胞之吞噬作用會隨外來抗原提升。
＜ 實例 2＞ 式 1 化合物及免疫查核點抑制劑在癌症治療中的協同效應 (1) 1. 實驗方法 將小鼠結腸直腸癌細胞株MC38 (8 × 104 個細胞)皮下移植至C57BL/6小鼠。當癌症尺寸到達40-60 mm3 時，將媒劑或5 mg/kg式1化合物經腹膜內注射至小鼠中，一週兩次。再者，在投與媒劑或式1化合物後的一日中，將1 ug/uL (200微克/200微升/小鼠)抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體或其二者(購自BioXCell)經腹膜內注射至小鼠中，一週兩次。量測癌症尺寸及重量，一週兩次。
2. 實驗結果 上文實驗結果顯示於圖6中。
在上文癌症動物模型中，式1化合物及抗PD-1抗體及抗CTLA-4抗體顯著抑制了癌症生長。特定而言，當分別與抗PD-1抗體或抗CTLA-4抗體組合投與時，式1化合物獲得具有協同效應之極高治療潛能。此外，抗癌症效應在式1化合物第三次與抗PD-1抗體及抗CTLA-4抗體組合投與之實驗組中得到最多提昇，且因此發現在十隻實驗動物的兩隻中，癌症完全消除。自上文結果發現組合投與式1化合物與免疫查核點抑制劑獲得極佳抗癌症效應，同時對癌症治療具有協同效應。
＜ 實例 3＞ 式 1 化合物及免疫查核點抑制劑在癌症治療中的協同效應 (2) 1. 實驗方法 將小鼠結腸直腸癌細胞株MC38 (8 × 104 個細胞)皮下移植至C57BL/6小鼠。當癌症尺寸到達40-60 mm3 時，將媒劑或5 mg/kg式1化合物經腹膜內注射至小鼠中，一週兩次。再者，在投與媒劑或式1化合物後的一日中，將1 ug/uL (200微克/200微升/小鼠)抗PD-L1抗體經腹膜內注射至小鼠中，一週兩次。量測癌症尺寸及重量，一週兩次。
2. 實驗結果 上文實驗結果顯示於圖7中。
在上文癌症動物模型中，式1化合物及抗PD-L1抗體顯著抑制了癌症生長。特定而言，當與抗PD-L1抗體組合投與時，式1化合物獲得具有協同效應之極高治療潛能。自上文結果發現組合投與式1化合物與免疫查核點抑制劑獲得極佳抗癌症效應，同時對癌症治療具有協同效應。
圖1顯示成熟樹狀細胞標記CD80之表現隨使用式2化合物之處理而增加。 圖2顯示成熟樹狀細胞標記CD86之表現隨使用式2化合物之處理而增加。 圖3顯示成熟樹狀細胞標記MHC Ⅱ之表現隨使用式2化合物之處理而增加。 圖4顯示IL-1b、IL-6及IL-12之分泌量隨使用式2化合物之處理而增加。 圖5顯示樹狀細胞之吞噬作用隨使用式2化合物之處理而增加。 圖6顯示癌症動物模型中根據單一或組合投與血管破壞劑與免疫查核點抑制劑(PD-1、CTLA-4或其二者)之癌症治療效應。 圖7顯示癌症動物模型中根據單一或組合投與VDA與免疫查核點抑制劑(PD-L1)之癌症治療效果。

Claims (14)

  1. 一種用於預防或治療癌症之醫藥組合物，其包含由以下式1表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及免疫查核點抑制劑，其中該免疫查核點抑制劑係選自以下之至少一者：CTLA4抑制劑、PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40抑制劑、TIM3抑制劑及PD-1抑制劑
    Figure TWI667023B_C0001
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺之醫藥學上可接受之鹽係鹽酸鹽。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中由前述式1所表示之該化合物的活性代謝物係由以下式2表示之(4-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮：[式2]
    Figure TWI667023B_C0002
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該免疫查核點抑制劑係選自以下之至少一者：抗體、融合蛋白、適體及其免疫查核點蛋白結合片段。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該免疫查核點抑制劑係選自以下之至少一者：抗CTLA4抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗PD-L1抗體、其衍生物或其抗原結合片段；及抗PD-1抗體、其衍生物或其抗原結合片段。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該免疫查核點抑制劑係抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體，或其二者。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該免疫查核點抑制劑係抗PD-1抗體及抗CTLA-4抗體。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群中之一者：結腸直腸癌、皮膚黑色素瘤、肺癌、胃癌、淋巴瘤、梅克爾細胞癌瘤(merkel cell carcinoma)、尿道贅瘤及多發性骨髓瘤。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其中該免疫查核點係小分子化合物。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其該醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其中該免疫查核點抑制劑係非經腸投與。
  12. 一種由以下式1表示之(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及免疫查核點抑制劑之用途，其用於製備用於癌症治療及預防之藥劑，其中該免疫查核點抑制劑係選自以下之至少一者：CTLA4抑制劑、PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑、OX40抑制劑、TIM3抑制劑及PD-1抑制劑
    Figure TWI667023B_C0003
  13. 如請求項12之用途，其中(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲醯基)苯基)噻唑-2-基)-2-胺基-3-甲基丁醯胺之醫藥學上可接受之鹽係鹽酸鹽。
  14. 如請求項12之用途，其中該免疫查核點抑制劑係選自以下之至少一者：抗CTLA4抗體、其衍生物或其抗原結合片段；抗PD-L1抗體、其衍生物或其抗原結合片段；及抗PD-1抗體、其衍生物或其抗原結合片段。
TW107125942A 2017-07-26 2018-07-26 包含血管破壞劑及免疫查核點抑制劑之用於預防或治療癌症的組合物 TWI667023B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??10-2017-0094767 2017-07-26
KR20170094767 2017-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201909894A TW201909894A (zh) 2019-03-16
TWI667023B true TWI667023B (zh) 2019-08-01

Family

ID=65040221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107125942A TWI667023B (zh) 2017-07-26 2018-07-26 包含血管破壞劑及免疫查核點抑制劑之用於預防或治療癌症的組合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11045452B2 (zh)
EP (1) EP3658143A4 (zh)
JP (1) JP6956254B2 (zh)
KR (1) KR102101029B1 (zh)
CN (1) CN110913856A (zh)
AU (1) AU2018308312B2 (zh)
BR (1) BR112020001188A2 (zh)
CA (1) CA3066360C (zh)
RU (1) RU2738369C1 (zh)
TW (1) TWI667023B (zh)
WO (1) WO2019022501A1 (zh)
ZA (1) ZA202001148B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110021582A1 (en) * 2008-03-26 2011-01-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same
WO2017059280A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2967118A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Medimmune Limited Binding molecules specific for cd73 and uses thereof
JP7243021B2 (ja) * 2015-02-12 2023-03-22 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 免疫チェックポイント阻害薬と併用するプリナブリンの使用
AU2016275574B2 (en) * 2015-06-11 2019-07-11 Bionomics Limited Pharmaceutical combination and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110021582A1 (en) * 2008-03-26 2011-01-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same
WO2017059280A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3658143A1 (en) 2020-06-03
KR20190012118A (ko) 2019-02-08
CA3066360A1 (en) 2019-01-31
RU2738369C1 (ru) 2020-12-11
TW201909894A (zh) 2019-03-16
EP3658143A4 (en) 2021-04-21
US20200163942A1 (en) 2020-05-28
JP6956254B2 (ja) 2021-11-02
WO2019022501A1 (en) 2019-01-31
ZA202001148B (en) 2021-08-25
BR112020001188A2 (pt) 2020-07-28
US11045452B2 (en) 2021-06-29
KR102101029B1 (ko) 2020-04-14
AU2018308312B2 (en) 2021-05-27
JP2020528908A (ja) 2020-10-01
CN110913856A (zh) 2020-03-24
CA3066360C (en) 2022-05-17
AU2018308312A1 (en) 2020-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5911471B2 (ja) ポリグルタミン酸ナノ粒子およびｃｄ４０アゴニストなどのポリペプチドを含む組成物
EP3302462A1 (en) Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
JP2023165946A (ja) Ｅｐ４阻害剤およびその使用
KR20170002410A (ko) 종양 유도 면역 반응의 효능을 향상시키는 방법
JP6942726B2 (ja) クロメン化合物および第２活性薬剤の併用薬
JP2023036999A (ja) 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン
JP2020515582A (ja) 腫瘍関連マクロファージの治療における使用のための葉酸コンジュゲート
JP2023549678A (ja) ＡＨＲ阻害剤のＰＤｘ阻害剤またはドキソルビシンとの組み合わせ
TWI667023B (zh) 包含血管破壞劑及免疫查核點抑制劑之用於預防或治療癌症的組合物
US20200399377A1 (en) Combination cancer therapy with anti-cancer agents and antibodies targeting a complex comprising non-classical hla-i and neoantigen
Islam et al. Antiproliferative effect of tranilast on human myometrial and leiomyoma cells
JP2023504202A (ja) がんの再発を予防するための組成物および方法
CN113316449A (zh) 胍那苄作为免疫疗法的佐剂
JP2019116465A (ja) Ｅｚｈ２阻害剤組合せ療法
CN115463217B (zh) 己酸羟孕酮在增强肿瘤治疗效果中的应用
WO2024004656A1 (ja) 免疫関連有害事象の抑制効果
Cornel et al. P09. 02 Epigenetic modulation of neuroblastoma enhances T-and NK cell immunogenicity via induction of surface expression of MHC class I and MICA/MICB
KR20210091054A (ko) 항암 화학요법으로 인한 내성을 완화하고 항암 화학요법의 효과를 증진시키기 위한 약학적 조성물 및 그 용도
AU2019218384A1 (en) Methods and materials for treating cancer
EP4408397A1 (en) Novel combination of serotonin receptor (5-htr) antagonist and an immunomodulator and chemotherapeutic drugs for inhibition of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees