KR20190001365A - 피리딘계 화합물을 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물 - Google Patents

피리딘계 화합물을 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리딘계 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.

Description

피리딘계 화합물을 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING A GROWTH OF CANCER STEM CELLS COMPRISING PYRIDINE-BASED COMPOUND}
본 발명은 피리딘계 화합물을 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물에 관한 것이다.
최근 의학의 빠른 발전과 더불어 수술, 방사선 요법 및 화학 요법을 통해 여러 형태의 암 치료법이 다양하게 이루어지고 있음에도 불구하고, 여전히 많은 암 환자들이 암세포의 완전한 제거와 전이 방지에 대한 어려움을 겪고 있다. 그 원인으로서 최근 많은 주목을 받고 있는 것이 암 줄기세포의 존재이다.
인체의 모든 조직은 기관 특유 줄기세포(organ-specific stem cells)에서 기원한다. 기관특유 줄기세포는 자가재생(self-renewal)을 할 수 있고, 각 기관을 구성하는 모든 세포로 분화(differentiation)하는 능력을 가지고 있다. 이런 기관 특유 줄기세포는 분화의 형태가 주로 정해진 기관 내의 세포형태로만 분화될 수 있다는 점에서 배아 줄기세포와 구별된다.
기존의 연구에서 암세포가 유전적 변이의 축적이나 암세포 주위의 환경 변화 등에 의해 높은 증식 능력과 전이 능력을 가지는 것으로 인식되어 그 치료법에 대한 연구가 진행되었다. 그러나 암 덩어리를 구성하고 있는 암세포 모두가 이러한 특징을 가지는 것은 아닌 것이 밝혀지고 있다.
암 덩어리 내에서 이러한 특징을 가지는 세포는 매우 작은 부분을 차지하며, 줄기세포의 두 가지 주요 특성으로 알려져 있는 자기 복제능(self-renewal ability)과 전분화능(pluripotency)을 가지고 있어 암 줄기세포로 불리운다.
암 줄기세포 가설은 골수성 백혈병에서 처음으로 연구가 시작되었으나, 지금까지 혈액암뿐만 아니라 유방암, 뇌종양, 폐암, 대장암, 전립선암, 췌장암 등 다양한 고형성 암종에서 암 줄기세포의 존재가 밝혀져 관련 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편, 기존의 방사선 요법이나 화학 요법에 대한 저항성의 주요 원인으로 암 줄기세포가 지목되고 있다.
종래 방식으로 암을 치료할 경우, 일반적인 암세포가 제거되어 암이 완화된 것처럼 보이지만 암 줄기세포의 비율은 증가하며, 잔여 암 줄기세포가 다시 무한한 자기 복제를 거치고 여러 세포로 분화를 진행하여 암 재발의 큰 원인이 될 수 있다.
또한, 암 줄기세포는 상피-중간엽변성(epithelial-mesenchymal transition, EMT) 능력이 뛰어나 암의 전이에도 큰 영향을 미치는 것으로 나타나고 있어, 기존의 암 치료방식에 중대한 한계점이 있다.
암 줄기세포 가설에 근거하여 다양한 치료 방법이 개발되었으며, 그 중 하나는 암 줄기세포의 자가재생 경로를 이용하는 방법이다. 상기 방법은 암 줄기세포의 자가재생만을 표적으로 해야하며 정상 줄기세포의 자가재생은 유지되어야 한다.
예컨대, Notch 신호는 -secretase라는 효소에 의해 진행되며, 억제제(-secretase inhibitor)는 Notch1이 과발현된 유방암에 종양 억제 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 최근 연구에서 Hedgehog 억제제인 cyclopamine이 이종이식(tumor xenograft)한 동물의 종양을 극적으로 위축시킨 것으로 보고된 바 있다.
한편, 대장암은 국내에서 암 발병률 1위, 암 사망률 4위이며, 세계에서도 발병률 1위를 기록하고 있으며, 따라서 대장암 줄기세포에 대한 연구가 매우 중요하다. 암 줄기세포를 특이적으로 제거하는 방법은 세포사멸을 유도하여 암 줄기세포를 직접적으로 살상하거나 분화를 유도하여 암 줄기세포의 자기 복제능과 전분화능을 잃게 만드는 방법 등이 있고, 암 줄기세포 유지에 중요한 성장 인자(growth factor)를 제공하는 니치(niche) 또는 미세 환경을 제거하거나 변화시키는 방법 등이 연구되고 있다.
그러나, 현재까지 암 줄기세포에 대한 연구에는 제한성도 많고, 종양의 형성이나 유지의 역할에 대해서는 아직까지 명확히 밝혀진 바 없으며, 암 줄기세포에 직접 작용하여 특이적으로 제거하는 약물 및 그 작용 메커니즘에 대한 연구는 상당히 미흡한 실정이다.
본 발명의 목적은 전술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 암 줄기세포의 성장을 억제하는 신규 화합물을 발굴하고 항암 용도로서 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00001
일 실시예에 있어서, 상기 암은 대장암일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 완충제, 항균성 보존제, 계면활성제, 산화방지제, 긴장성 조정제, 방부제, 증점제 및 점도개질제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 보조제를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용 제제, 주사제 또는 국소이식용 겔제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00002
일 실시예에 있어서, 상기 암은 대장암일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 식품 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00003
일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 화합물은 선택적으로 암 줄기세포의 성장을 억제하여 암의 치료에 유용하게 활용 가능하다.
상기 화합물은 일반적인 암세포가 아닌 암 줄기세포(cancer stem cells)에 선택적인 살상 효과를 나타내므로, 대장암의 재발 및 전이를 억제하는 효과적인 치료제로서 사용될 수 있으며, 기존의 항암제나 방사선 치료와 병행함으로써 항암 치료 효과를 극대화할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 JIB-04 처리에 따른 대장암 세포주의 생존율을 평가한 것이다.
도 2는 대장암 세포주에서 JIB-04 처리에 따른 CD133의 발현 정도를 평가한 것이다.
도 3은 JIB-04 처리에 따른 대장암 줄기세포 마커(CD24, LGR5)의 발현 정도를 평가한 것이다.
도 4는 JIB-04 처리에 따른 대장암 세포의 증식 정도를 평가한 것이다.
도 5는 JIB-04의 대장암 줄기세포에 대한 튜머스피어 형성 개시 능력을 평가한 것이다.
도 6은 JIB-04 처리에 따른 암의 성장 및 재발 정도를 평가한 것이다.
이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위하여서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 분자 생물학, 미생물학, 단백질 정제, 단백질 공학, 및 DNA 서열 분석 및 당업자의 능력 범위 안에서 재조합 DNA 분야에서 흔히 사용되는 통상적인 기술에 의해 수행될 수 있다. 상기 기술들은 당업자에게 알려져 있고, 많은 표준화된 교재 및 참고저서에 기술되어 있다.
본 명세서에 달리 정의되어 있지 않으면, 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업계에 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 가진다.
본 명세서에 포함되는 용어를 포함하는 다양한 과학적 사전이 잘 알려져 있고, 당업계에서 이용가능하다. 본 명세서에 설명된 것과 유사 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 본원의 실행 또는 시험에 사용되는 것으로 발견되나, 몇몇 방법 및 물질이 설명되어 있다. 당업자가 사용하는 맥락에 따라, 다양하게 사용될 수 있기 때문에, 특정 방법학, 프로토콜 및 시약으로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면 복수의 대상을 포함한다. 또한, 달리 지시된 바가 없으면, 핵산은 각각 왼쪽에서 오른쪽, 5'에서 3' 방향으로 씌여지고, 아미노산 서열은 왼쪽에서 오른쪽, 아미노에서 카르복실 방향으로 씌여진다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00004
상기 화학식 1의 화합물은 JIB-04로 지칭되며, 5-chloro-N-[(E)-[phenyl(pyridin-2-yl)methylidene]amino]pyridin-2-amine로 명명될 수 있다. 상기 화합물은 아민 산화 효소 LSD1(amine oxidase LSD1)을 포함하는 다른 알파-키토글루타르산-의존적 수산화효소(α-ketoglutarate-dependent hydroxylase) 또는 히스톤 변형 효소(histone-modifying enzyme)에 대한 저해 작용 없이 히스톤 탈메틸화효소를 억제하는 것으로 알려져 있으며, 암세포에 대한 특이적 억제 효과가 알려져 있다.
상기 화합물(JIB-04)의 항암 효과에도 불구하고, 암 줄기세포에 대한 특이적 억제 활성은 알려진 바 없으며, 본 발명자들은 암 암 줄기세포에 특이적인 살상 효과를 나타내는 약물 개발을 위해 예의 노력한 결과, 화합물이 다양한 대장암 세포주에서 암 줄기세포에 대한 살상 효과가 있는 것을 확인하였다.
암 줄기세포는 악성종양 조직 내에 1 내지 2% 정도로 존재하며 정상줄기세포의 특성인 자가복제 능력(self-renewal)과 다른 세포로 분화할 수 있는 전 분화능(pluripotent)을 가지고 있으나 자가조절 기능에 이상이 있어 세포분열 활성화로 세포 수가 증가하며 악성 종양세포로 분화할 수 있다.
항암 치료에 의해 일반 암세포는 제거될 수 있으나, 암 줄기세포는 생존할 수 있으며, 생존한 일부 암 줄기세포에 의하여 암의 재발 및 전이가 이루어질 수 있다.
상기 "암", "종양" 또는 "악성"은 일반적으로 비조절된 세포 성장의 특징을 갖는 포유동물의 생리학적 상태를 나타내거나 설명한다. 암의 예는 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종 및 육종을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게 대장암일 수 있다.
상기 "줄기세포(stem cell)”는 어떤 조직으로든 발달할 수 있는 세포를 의미한다. 기본적인 특징으로는 두 가지가 있는데, 우선 반복 분열하여 자신을 만들어 내는 자기 재생산(self-renewal), 그리고 환경에 따라 특정한 기능을 지닌 세포로 분화할 수 있는 다분화 능력을 갖는다.
정상 줄기세포와 유사하게 악성종양 조직 내에도 암 조직을 재생하고 유지하는 암(종양) 줄기세포(cancer stem cell)가 존재한다. 상기 암 줄기세포는 암 치료에 저항성을 가져 소멸되지 않고 특정 신호에 의하여 집적됨으로써 치료 후 감소된 암세포를 재생하는데 관여하며 암의 재발이나 전이에 영향을 미친다는 암 줄기세포 가설(cancer stem cell theory)이 주목 받고 있다.
상기 암 줄기세포는 무제한 재생능력을 가진 다양한 암세포로 분화할 수 있는 능력을 가진 줄기세포로서, 줄기세포의 기본 특성을 가지고 있다.
상기 "분화(differentiation)는 세포가 분열 증식하여 성장하는 동안에 서로 구조나 기능이 특수화하는 현상, 즉 생물의 세포, 조직 등이 각각에게 주어진 역할을 수행하기 위하여 형태나 기능이 변화하는 것을 의미한다. 상기 분화는 일반적으로 비교적 단순한 계(系)가 둘 이상의 질적으로 다른 부분계(部分系)로 분리되는 현상이다.
예컨대, 개체 발생에서 처음에 동질적이었던 알 부분 사이에 머리나 몸통 등의 구별이 생기거나 세포에도 근세포라든가 신경세포 등의 구별이 생기는 것과 같이 처음에 거의 동질이었던 생물계의 특정 영역 사이에 질적인 차이가 생기는 것, 또는 그 결과로서 질적으로 구별할 수 있는 부역 또는 부분계로 나누어져 있는 상태를 분화라고 한다.
세포의 "증식(proliferation)" 또는 "성장(growth)”은 세포가 분열되어 동질의 것이 불어나는 것으로서 보통 다세포생물의 체내에서 세포수가 증가되는 것을 의미한다. 세포수가 증식(증폭)되어 어느 시기에 이르면, 형질이 변화(분화)되어 가는 것과 동시에 제어되고 있는 것이 보통이다.
상기 화합물은 정상세포에 거의 영향을 미치지 않으며, 암 줄기세포의 유지(mainternance), 악성화(malignance) 및 침윤활성(invasive)을 저해하는, 암 줄기세포에 대한 선택적 항암 효과를 나타낼 수 있다.
상기 화합물은 다양한 신호전달체계를 통해 대장암의 암 줄기세포를 선택적으로 사멸시킴으로써 기존의 방사선 치료나 기존의 항암제와 병행하여 적용하는 경우 대장암에 대한 치료 효과가 극대화될 수 있다.
상기 "화학식 1의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념이다.
상기 "약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 "수화물", "용매화물" 및 "이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다.
상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 수득할 수 있다.
또한, 상기 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 수득할 수도 있다.
상기 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
상기 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매일 수 있다.
상기 "이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 예컨대, 상기 화학식 1의 화합물은 치환기들의 종류에 따라 입체생성 중심(asymmetric center, 비대칭 탄소 원자)을 가질 수 있으므로 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 광학 이성질체로서 존재할 수 있다.
상기 "프로드럭(prodrug)"은 생체 내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 상기 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예컨대, 상기 프로드럭은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있으며, 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다.
한편, 상기 조성물은 경구적 전달, 비경구적 전달의 형태로 투여될 수 있으며, 상기 조성물은 경구 투여용 제제, 주사제 또는 국소이식용 겔제로 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 적절한 투여 형태를 제공하도록 적합한 양의 약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체와 함께 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 완충제, 항균성 보존제, 계면활성제, 산화방지제, 긴장성 조정제, 방부제, 증점제 및 점도개질제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 보조제를 더 포함할 수 있다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화 하여 사용할 수 있다.
상기 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예컨대, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 또는 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 상기 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
상기 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있으며, 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 사용될 수 있다. 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르가 사용될 수 있다. 상기 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 "항암 보조제"는 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제를 의미한다.
예컨대, 상기 항암 보조제는 직접적으로 항암 활성을 나타내지 않으나, 항암제와 함께 사용될 경우, 상기 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있다.
다른 예로서, 농도의존적인 항암활성을 나타내는 제제를 그 자체로는 항암활성을 나타내지 않은 수준으로 항암제와 함께 사용할 경우, 상기 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 항암 보조제로서 사용할 수 있다. 상기 항암 보조제는 처리농도에 따라 항암제 또는 항암 보조제로서 사용할 수 있으며, 그 자체로는 항암활성을 나타내지 않는 처리농도 범위에서 항암 보조제로 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 식품 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 조성물은 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상으로 제형화될 수 있다.
상기 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등 모든 형태의 식품 조성물을 포함할 수 있다. 상기 유형의 식품 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 식품 조성물은 건강기능식품 형태로 제공될 수 있다. 상기 건강기능식품은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, 상기 기능성은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 의미한다.
상기 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 식품 첨가물은 다른 규정이 없는 한 식품의약품 안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 적합성 여부를 판단할 수 있다.
상기 식품 첨가물 공전에 기재된 품목은 예컨대 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류를 들 수 있다.
상기 식품 조성물은 암 줄기세포 성장 억제 및 항암을 위한 식품 등에 이용될 수 있으며, 예컨대, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 보조 식품, 식품 첨가제 등에 사용될 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 항암을 목적으로 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조 및 가공될 수 있다.
구체적으로 상기 정제 형태의 식품 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와의 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 후, 활택제 등을 넣어 압축 성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 고미제 등을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 적당한 제피제로 제피할 수도 있다.
상기 캅셀 형태의 식품 조성물 중 경질캅셀제는 통상의 경질캅셀에 부형제 등 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캅셀제는 페이미닌 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 솔비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
상기 환 형태의 식품 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
상기 과립 형태의 식품 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 고미제 등을 함유할 수 있다. 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 고미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함할 수 있다.
이하 실시예를 통해, 본 발명을 더욱 상술하나 하기 실시예에 의해 본 발명이 제한되지 아니함은 자명하다.
실험예 1 : 암세포에 대한 살상 효과 평가
대장암 세포주를 대상으로 JIB-04을 적용하고 세포 생존율을 평가하였다.
대표적인 3 종류의 대장암 세포주(HCT116, HT-29, DLD-1)를 대상으로 0.2μM 내지 2μM 농도의 약물(JIB-04)을 처리하고 세포 생존율을 측정하였다.
평가 결과 HCT116 세포주는 약 50%의 세포생존율 감소 효과를 나타내었으나, HT29와 DLD-1 세포주에서는 아주 미미한 수준의 암세포 살상효과가 확인되었다(도 1).
상기 결과는 JIB-04가 대장암 세포주에 대한 살상 효과를 가지지 아니함을 시사한다.
실험예 2 : 암 줄기세포 표지분자의 발현 평가
JIB-04가 일반 암세포가 아닌 암 줄기세포(cancer stem cells)에 선택적으로 작용하는지 확인하고자, 암 줄기세포 표지분자들의 유전자발현 양상을 qRT-PCR로 조사하였다.
mRNA 수준은 GAPDH에 대해 정규화되었으며, DMSO 및 살리노마이신(salinomycin)을 대조군으로 설정하였다.
JIB-04 처리에 따라 대장암 줄기세포 표지분자로 알려진 CD133, CD44, CD24 등이 현저히 감소하였다(도 2 및 3).
또한 JIB-04는 다양한 대장암 세포주에서 전이에 중요한 인자로서 보고된 LGR5 유전자의 발현을 효과적으로 감소시켰다(도 3).
상기 결과는 JIB-04에 의한 암 줄기세포 표지분자들의 발현 감소로 인해 종양의 형성을 개시하는 튜머스피어(tumorsphere) 형성이 억제될 수 있으며, 대장암 세포가 아닌 대장암 줄기 세포에 선택적으로 작용할 수 있음을 시사한다.
실험예 3 : 대장암 콜로니 형성 증식성 평가
JIB-04의 암 줄기세포에 대한 선택적 살상효과를 확인하기 위해 3종류의 대장암 세포주를 대상으로 콜로니 형성 분석법(clonogenic proliferation assay)을 수행하였다.
JIB-04을 24시간 동안 처리한 후 대장암 세포로부터 동일한 수의 세포를 취하여 배양공간의 크기가 서로 다른 용기(96-웰, 24- 웰, 6- 웰 플레이트)에서 10일 간 배양하였다. 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 살아있는 세포만을 염색하여 colony 형성 정도를 비교 분석하였다.
일반적으로 좁은 공간에서 다른 이웃세포로부터 성장 및 증식에 필요한 인자를 공급받아 증식이 유도될 수 있으나, 상대적으로 넓은 공간에서 이웃세포가 없을 때에 단일세포(single cell)가 줄기세포와 같이 자기증식능력이 있는 경우에만 콜로니(colony)를 형성할 수 있다.
평가 결과 공간이 가장 넓은 6-웰 플레이트에서 DMSO(약물대조군), 살리노마이신 처리군, JIB-04 처리군 순으로 콜로니가 잘 형성되었다.
상기 결과는 JIB-04가 대장암 줄기세포에 선택적 살상효과가 있는 살리노마이신(salinomycin) 보다 암 줄기세포의 콜로니 증식을 효과적으로 저해할 수 있음을 시사한다(도 4).
실험예 4 : 튜머스피어 형성 평가
암 줄기세포 배양조건(줄기세포 배양액 + ultra low attachment plate)에서 튜머스피어 향성 능력에 미치는 효과를 측정함으로써 암 줄기세포에 대한 선택적 작용효과를 평가하였다.
상기 배양조건에서 자기복제능(self-renewal ability)을 가진 암 줄기세포만이 성장할 수 있으며, 플레이트 바닥에 붙지 않고도 생체 내 종양처럼 구형의 튜머스피어를 형성할 수 있다.
JIB-04(2μM) 및 살리노마이신(10μM)을 24시간 동안 처리한 후, 분리된 대장암 세포주를 상기 배양조건에서 7일간 재배양하였다.
재배양 후 현미경사진을 통해 튜머스피어의 크기나 원형율(circularity) 등을 비교함으로써 튜머스피어 형성 정도를 조사하였으며(도 5, 좌측 패널), CCK 분석법을 통해 약물처리 후 형성된 튜머스피어 안에 포함된 암세포 또는 암 줄기세포의 생존율을 평가하였다(도 5, 우측 패널).
평가 결과 JIB-04는 살리노마이신에 비해 3종류의 대장암 세포주에서 튜머스피어 형성 저해 효과가 현저히 우수하였다(도 5).
실험예 5 : 2차 튜머스피어 형성 평가
2차 튜머스피어 형성 분석법(secondary tumorsphere formation assay)을 통해 대장암 세포주의 재발/전이 가능성을 평가하였다.
HCT116 대장암 세포주를 암 줄기세포 배양조건에서 5일간 배양시켜 튜머스피어 형성을 유도하였다.
JIB-04를 2일간 처리한 후 현미경사진을 통해 튜머스피어의 크기나 원형율(circularity) 등을 비교함으로써 튜머스피어 형성 정도를 평가하고, CCK 분석법을 통해 세포생존율을 조사하였다.
JIB-04 및 살리노마이신 모두 1차 튜머스피어의 크기, 원형율, 및 세포생존율 감소를 초래하였으며, 상기 결과는 JIB-04에 의해 튜머스피어 성장이 효과적으로 억제될 수 있음을 시사한다(도 6).
JIB-04 처리에 의해 생존한 세포를 튜머스피어에서 분리하고 12일간 배양하여 2차 튜머스피어 형성을 유도함으로써, JIB-04가 종양 재발에 미치는 효과를 평가하였다.
평가 결과, JIB-04를 처리한 세포에서 2차 튜머스피어 형성이 현저히 감소되었으며, 동일 농도에서 JIB-04는 살리노마이신에 비해 튜머스피어의 재성장을 효과적으로 억제하였다(도 6).
상기 결과는 JIB-04가 대장암 줄기세포에 대한 선택적인 억제 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 이로 인해 암 줄기세포에 의한 암의 전이 및 재발을 효과적으로 저해 할 수 있음을 시사한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00007
  2. 제1항에 있어서,
    상기 암은 대장암인 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 완충제, 항균성 보존제, 계면활성제, 산화방지제, 긴장성 조정제, 방부제, 증점제 및 점도개질제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 보조제를 더 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    경구 투여용 제제, 주사제 또는 국소이식용 겔제로 제형화된 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물.
  5. 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조제 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00008
  6. 제5항에 있어서,
    상기 암은 대장암인 항암 보조제 조성물.
  7. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00009
  8. 제7항에 있어서,
    정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상으로 제형화된 암 줄기세포 성장 억제용 식품 조성물
KR1020170081247A 2017-06-27 2017-06-27 피리딘계 화합물을 포함하는 암 줄기세포 성장 억제용 약학 조성물 KR20190001365A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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USD978912S1 (en) * 2019-12-16 2023-02-21 Mocomtech Co., Ltd Book-shaped virtual reality viewing device

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