KR20180132643A - 페메트렉시드 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2℃ 내지 8℃에서 보관될 때 적어도 약 48시간 동안 희석 후 안정하게 유지되는 비 수성 용매를 포함하는 페메트렉시드 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2℃ 내지 8℃에서 보관될 때 적어도 약 24개월 동안 안정하게 유지되는 비 수성 용매를 포함하는 페메트렉시드 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 페메트렉시드 및 0.30ml/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
항 엽산 활성을 나타내는 화합물은 화학 치료제로서 주지되어있다. 한 이런 화합물은 페메트렉시드이며, 이는 화학명 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-다이하이드로-4- 옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루탐산 및 화학식(1)의 구조를 갖는다:
페메트렉시드는 흉막 중피종 및 비 소세포 폐암의 치료에 사용된다. 알림타, 엘리 릴리(ALIMTA, Eli Lilly)의 페메트렉시드 제품은 현재 주사용으로 100mg 및 500mg 바이알의 동결 건조된 페메트렉시드 이나트륨으로 공급된다. 처방 정보에 따라, 주사용 알림타를 제조하기 위해, 바이알은 충분한 0.9% 염화나트륨 주사액(무 방부제)으로 재구성되어 25mg/mL의 알림타를 함유하는 용액을 제공한다. 이 농축 용액은 0.9% 염화 나트륨 주사액(무 방부제)의 용액으로 추가 희석된다. 처방 정보는 재구성 및 추가 희석은 0.9% 염화나트륨 주사액(무 방부제)으로만 권장되며 "알림타는 락테이트 링거 주사, USP 및 링거 주사, USP를 포함하는 칼슘 함유 희석제와 물리적으로 양립할 수 없으므로 사용되지 않는다."를 경고한다.
락테이트 링거 주사 및 링거 주사와 같은 칼슘 함유 희석제는 정맥내 투여 전에 약품의 재구성 및/또는 희석을 위해 의료 환경에서 사용되는 일반적인 용액이다. 칼슘 함유 희석제에 의한 재구성 및/또는 희석 후에 화학적으로 안정한 페메트렉시드 제형에 대한 요구가 있다. 보다 넓은 범위의 사용 가능한 희석제에 의해 유용하게 되는 것 이외에, 이런 제형의 사용은 부적절한 재구성 또는 희석으로 인한 제형의 손실 및 환자가 양립불가능한 희석제로 재구성되거나 희석된 페메트렉시드를 투여 받을 위험을 최소화할 수 있다.
용액에서, 페메트렉시드는 가수 분해를 거쳐 빠르게 분해된다. 이런 급속한 분해로 인해, 페메트렉시드 제제는 장기 안정성을 위해 동결 건조되거나 안정제를 포함해야 한다. 그러나, 동결 건조 제제의 재구성은 다수 단계를 필요로하며, 각각의 단계는 사용자 실수의 위험을 증가시킨다. 또한, 동결 건조 제제의 재구성은 임상적으로 불편하며 최대 30분이 소요될 수 있다.
안정하고 즉시 사용가능한 페메트렉시드 제제가 공지되어 있지만, US 6,686,365; CN 101081305; 및 WO 2012015810에 기술된 바와 같이 항산화제 또는 아미노산과 같은 안정화제 또는 WO 2013144814에 기술된 바와 같이 다량의 비 수성 용매를 필요로 한다. 이런 추가 성분에 대한 환자 노출을 최소화하는 것이 유리할 것이다.
이와 같이, 최소량의 추가 성분을 갖는 안정하고, 비 동결 건조된 페메트렉시드 조성물에 대한 요구가 존재한다. 이를 위해, 본 발명자는 안정한 페메트렉시드 제제를 개발하였다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 페메트렉시드 및 0.30ml/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함한다.
추가 실시태양에서, 본 발명은 25mg/mL의 페메트렉시드, 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및 물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함한다.
다른 추가 실시태양에서, 본 발명은 10 내지 50mg/mL의 최초 농도인 페메트렉시드 및 0.30ml/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함한다.
추가 실시태양에서, 본 발명은 25mg/mL의 페메트렉시드, 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및 물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함한다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 페메트렉시드 및 0.30ml/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
추가 실시태양에서, 본 발명은 25mg/mL의 페메트렉시드, 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및 물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
다른 추가 실시태양에서, 본 발명은 10 내지 50mg/mL의 최초 농도인 페메트렉시드 및 0.30ml/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
추가 실시태양에서, 본 발명은 25mg/mL의 페메트렉시드, 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및 물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양은 다음을 포함한다:
1. a) 페메트렉시드 및
b) 0.30mL/mL 미만으로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 조성물은 적어도 12시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함한다.
2. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은 희석 및
a) 적어도 24시간, 및
b) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함한다.
3. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은 희석 및
a) 적어도 12시간,
b) 적어도 24시간, 및
c) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 95%를 포함한다.
4. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은 희석 및
a) 적어도 12시간,
b) 적어도 24시간, 및
c) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 98%를 포함한다.
5. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 생리 식염수, 주사용수, 물 속 5% 덱스트로스, 링거 주사액 및 락테이트 링거 주사액으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
6. 10 내지 50mg/mL의 페메트렉시드를 포함하는 제 1 실시태양의 약학적 조성물.
7. 25mg/mL의 페메트렉시드를 포함하는 제 6 실시태양의 약학적 조성물.
8. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
9. 제 8 실시태양의 약학적 조성물로서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜이다.
10. 제 9 실시태양의 약학적 조성물로서, 프로필렌 글리콜은 250μL/mL로 존재한다.
11. 적어도 0.50mL/mL의 물을 포함하는 제 1 실시태양의 약학적 조성물.
12. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이산 형태이다.
13. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이나트륨 형태이다.
14. 항산화제가 실질적으로 없는 제 1 실시태양의 약학적 조성물.
15. a) 25mg/mL의 페메트렉시드,
b) 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및
c) 물을 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함한다.
16. 제 15 실시태양의 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 48시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함한다.
17. a) 10 내지 50mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도 및
b) 0.30mL/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 90%를 포함한다.
18. 제 17 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은
a) 적어도 18개월, 및
b) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 90%를 포함한다.
19. 제 17 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은
a) 적어도 12개월
b) 적어도 18개월, 및
c) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 95%를 포함한다.
20. 제 17 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은
a) 적어도 12개월
b) 적어도 18개월, 및
c) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 98%를 포함한다.
21. 25mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도를 갖는 제 17 실시태양의 약학적 조성물.
22. 제 17 실시태양의 약학적 조성물로서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
23. 제 22 실시태양의 약학적 조성물로서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜이다.
24. 제 23 실시태양의 약학적 조성물로서, 프로필렌 글리콜은 250μL/mL로 존재한다.
25. 적어도 0.50mL/mL의 물을 포함하는 제 17 실시태양의 약학적 조성물.
26. 제 17 실시태양의 약학적 조성물로서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이산 형태이다.
27. 제 17 실시태양의 약학적 조성물로서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이나트륨 형태이다.
28. 항산화제가 실질적으로 없는 제 17 실시태양의 약학적 조성물.
29. a) 25mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도,
b) 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및
c) 물을 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 90%를 포함한다.
30. 제 29 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은 적어도 24개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 90%를 포함한다.
31. a) 페메트렉시드 및
b) 0.30mL/mL 미만으로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 조성물은 적어도 12시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
32. 제 31 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은 희석 및
a) 적어도 24시간, 및
b) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
33. 제 31 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은 희석 및
a) 적어도 12시간
b) 적어도 24시간, 및
c) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 5% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
34. 제 31 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은 희석 및
a) 적어도 12시간
b) 적어도 24시간, 및
c) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 2% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
35. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제는 생리 식염수, 주사용수, 물 속 5% 덱스트로스, 링거 주사액 및 락테이트 링거 주사액으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
36. 10 내지 50mg/mL의 페메트렉시드를 포함하는 제 31 실시태양의 약학적 조성물.
37. 25mg/mL의 페메트렉시드를 포함하는 제 36 실시태양의 약학적 조성물.
38. 제 31 실시태양의 약학적 조성물로서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
39. 제 38 실시태양의 약학적 조성물로서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜이다.
40. 제 39 실시태양의 약학적 조성물로서, 프로필렌 글리콜은 250μL/mL로 존재한다.
41. 적어도 0.50mL/mL의 물을 포함하는 제 31 실시태양의 약학적 조성물.
42. 제 31 실시태양의 약학적 조성물로서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이산 형태이다.
43. 제 1 실시태양의 약학적 조성물로서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이나트륨 형태이다.
44. 항산화제가 실질적으로 없는 제 31 실시태양의 약학적 조성물.
45. a) 25mg/mL 페메트렉시드,
b) 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및
c) 물을 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
46. 제 45 실시태양의 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 48시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
47. a) 10 내지 50mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도 및
b) 0.30mL/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
48. 제 47 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은
a) 적어도 18개월, 및
b) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
49. 제 47 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은
a) 적어도 12개월
b) 적어도 18개월, 및
c) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 5% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
50. 제 47 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은
a) 적어도 12개월
b) 적어도 18개월, 및
c) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 2% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
51. 25mg/mL의 페메트렉시드를 포함하는 제 47 실시태양의 약학적 조성물.
52. 제 47 실시태양의 약학적 조성물로서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
53. 제 52 실시태양의 약학적 조성물로서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜이다.
54. 제 53 실시태양의 약학적 조성물로서, 프로필렌 글리콜은 250μL/mL로 존재한다.
55. 적어도 0.50mL/mL의 물을 포함하는 제 47 실시태양의 약학적 조성물.
56. 제 47 실시태양의 약학적 조성물로서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이산 형태이다.
57. 제 47 실시태양의 약학적 조성물로서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이나트륨 형태이다.
58. 항산화제가 실질적으로 없는 제 47 실시태양의 약학적 조성물.
59. a) 25mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도,
b) 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및
c) 물을 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
60. 제 59 실시태양의 약학적 조성물로서, 조성물은 적어도 24개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1a-1d는 특정 페메트렉시드 제제의 안정성에 대한 프로필렌 글리콜(PG)의 효과를 나타낸다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용된 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 달리 명시하지 않는 한 이 절의 정의가 우선한다.
본 발명에서 사용된 "단일 최대 불순물"은 백분율로 최대 HPLC 피크를 갖는 불순물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "페메트렉시드의 최초 투여 농도"는 보관 전에, 희석 시 페메트렉시드의 농도를 의미한다.
본 발명에 사용된 "최초 페메트렉시드 농도"는 희석 및/또는 보관에 전에, 제제 시 페메트렉시드의 농도를 의미한다.
본 발명에 사용된 "실온"은 약 20℃ 내지 약 25℃이다.
페메트렉시드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무수 페메트렉시드 이산으로 계산될 때 약 10mg/mL 내지 약 50mg/mL의 농도로 본 발명의 조성물에 존재한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 페메트렉시드는 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 30mg/mL, 약 10mg/mL 내지 약 20mg/mL, 약 20mg/mL 내지 약 50mg/mL, 약 20mg/mL 내지 약 40mg/mL, 약 20mg/mL 내지 약 30mg/mL, 약 30mg/mL 내지 약 50mg/mL, 약 30mg/mL 내지 약 40mg/mL, 또는 약 40mg/mL 내지 약 50mg/mL으로 존재한다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 페메트렉시드는 약 10mg/mL, 약 15mg/mL, 약 20mg/mL, 약 25mg/mL, 약 30mg/mL, 약 35mg/mL, 약 40mg/mL, 약 45mg/mL, 또는 약 50mg/mL로 사용될 수 있다.
페메트렉시드는 이산, 일산, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합 물로서 조성물에 존재한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 페메트렉시드는 페메트 렉시드 이나트륨으로서 존재한다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 페메트렉시드는 페메트렉시드 이칼륨으로 존재한다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 페메트렉시 드는 페메트렉시드 메글루민으로 존재한다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 페 메트렉시드는 페메트렉시드 트로메타민으로 존재한다.
비 수성 용매
적합한 비 수성 용매는 알코올, 케톤, 에스터, 에터, 방향족 탄화수소, 나이트릴, 비 양성자성 극성 용매, 산성 용매, 및 이들 중 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유용한 알코올은, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 변성 증류 알코올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-부탄올, 아이소부탄올, t-부탄올, 폴리 하이드록시 알코올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 다이에틸렌 글리콜, 다이글리세린, 트라이에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트라이메틸올 프로페인 등을 포함한다. 유용한 케톤은 프로파논, 2-부타논 등을 포함한다. 유용한 에스터는, 예를 들어, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트 등을 포함한다. 유용한 에터는, 예를 들어, 다이메틸 에터, 다이에틸 에터, 메틸 t-부틸 에터, 에틸 메틸 에터, 다이아이소프로필 에터 등을 포함한다. 유용한 방향족 탄화수소는, 예를 들어, 등을 포함한다. 유용한 나이트릴은 아세토나이트릴, 프로피오나이트릴 등을 포함한다. 유용한 비 양자성 극성 용매는 N,N-다이메틸포미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA) 등을 포함한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 비 수성 용매는 알코올이다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 비 수성 용매는 폴리하이드록시 알코올이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시태양에서, 비 수성 용매는 프로필렌 글리콜이다. 본 발명의 또 다른 추가 실시태양에서, 비 수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜이다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 비 수성 용매는 저 분자량 폴리에틸렌 글리콜이다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 비 수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같으나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 비 수성 용매가 존재한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 비 수성 용매는 희석 전에 약 50mg/mL 내지 300mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 비 수성 용매는 희석 전에 약 50mg/mL 내지 100mg/mL, 50mg/mL 내지 200mg/mL, 50mg/mL 내지 250mg/mL, 50mg/mL 내지 300mg/mL, 100mg/mL 내지 200mg/mL, 100mg/mL 내지 250mg/mL, 100mg/mL 내지 300mg/mL, 200mg/mL 내지 250mg/mL, 200mg/mL 내지 300mg/mL 또는 250mg/mL 내지 300mg/mL의 농도로 존재한다.
특정 실시태양에서, 비 수성 용매는 희석 전에 제제의 30중량%(wt%) 이하의 농도로 존재한다. 추가 실시태양에서, 비 수성 용매는 희석 전에 제제의 적어도 5중량%(wt%)의 농도로 존재한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 비 수성 용매는 희석 전에 제제의 5-30중량%(wt%)로 존재한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 비 수성 용매는 희석 전에 약 10-30중량%, 15-30중량%, 20-30중량%, 25-30중량%, 5-28중량%, 10-28중량%, 15-28중량%, 20-28중량%, 25-28중량%, 5-25중량%, 10-25중량%, 15-25중량%, 20-25중량%, 25-28중량%, 5-20중량%, 10-20중량%, 15-20중량%, 5-15중량%, 10-15중량% 또는 5-10중량%로 존재한다.
특정 실시태양에서, 비 수성 용매는 희석 전에 300μL/mL 이하의 농도로 존재한다. 추가 실시태양에서, 비 수성 용매는 희석 전에 적어도 50μL/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 비 수성 용매는 약 50μL/mL 내지 300μL/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 비 수성 용매는 약 50μL/mL 내지 100μL/mL, 50μL/mL 내지 200μL/mL, 50μL/mL 내지 250μL/mL, 50μL/mL 내지 275μL/mL, 50μL/mL 내지 300μL/mL, 100μL/mL 내지 200μL/mL, 100μL/mL 내지 250μL/mL, 100μL/mL 내지 275μL/mL, 100μL/mL 내지 300μL/mL, 200μL/mL 내지 250μL/mL, 200μL/mL 내지 300μL/mL, 또는 250μL/mL 내지 300μL/mL로 존재한다.
특정 실시태양에서, 물은 희석 전에 적어도 약 500μL/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 물은 희석 전에 적어도 약 600μL/mL, 750μL/mL 또는 950μL/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 물은 희석 전에 약 500μL/mL 내지 950μL/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 또 다른 추가 실시태양에서, 물은 희석 전에 약 500μL/mL 내지 800μL/mL, 500μL/mL 내지 700μL/mL, 500μL/mL 내지 600μL/mL, 600μL/mL 내지 750μL/mL, 600μL/mL 내지 800μL/mL, 600μL/mL 내지 950μL/mL, 700μL/mL 내지 800μL/mL, 700μL/mL 내지 950μL/mL, 또는 750μL/mL 내지 950μL/mL로 존재한다.
특정 실시 양태에서, 물은 희석 전에 제제의 적어도 약 50중량%의 농도로 존재한다. 추가 실시태양에서, 물은 희석 전에 적어도 약 60중량%, 75중량% 또는 95중량%의 농도로 존재한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 물은 희석 전에 적어도 약 50-95중량%의 농도로 존재한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 물은 희석 전에 적어도 약 50-60중량%, 50-70중량%, 50-80중량%, 60-70중량%, 60-80중량%, 60-95중량%, 70-80중량%, 또는 70-95중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 항산화제 및/또는 아미노산이 실질적으로 없다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 항산화제가 실질적으로 없다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 킬레이트제가 실질적으로 없다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 항산화제, 아미노산 및/또는 킬레이트제가 실질적으로 없다는 것은 제제가 안정화 효과를 갖기에 충분한 농도로 하나 이상의 항산화제, 아미노산 및/또는 킬레이트제를 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
특정 실시태양에서, 제제는 아스코르브 산 및 유도체, 토코페롤 및 유도체, 프로필 갈레이트, 티오 글리세롤, 락토바이온산, 메티오닌, 3차 부틸하이드로퀴논(TBHQ), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 아황산 수소 나트륨, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 유도체, 모노에탄올아민 젠티세이트, 글루타티온, 프로피온산, 아세톤 중아황산나트륨, 나트륨 다이티오나이트, 시트르산 및 유도체, 삼염기(삼 시트르산 나트륨 이수화물) 또는 이들의 적절한 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 첨가제가 실질적으로 없다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 실질적으로 없다는 것은 제제가 안정화 효과를 갖기에 충분한 농도로 하나 이상의 상기 첨가제를 포함하지 않는다는 것을 의미한다 .
본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 트로메타민을 포함한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 약 12 내지 24mg/mL 트로메타민을 포함한다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 약 12 내지 14mg/mL 트로메타민, 약 12 내지 16mg/mL 트로메타민, 약 14 내지 16mg/mL 트로메타민, 약 14 내지 18mg/mL 트로메타민, 약 16 내지 18mg/mL 트로메타민, 약 16 내지 20mg/mL 트로메타민, 약 17 내지 19mg/mL 트로메타민, 약 17 내지 21mg/mL 트로메타민, 약 18 내지 20mg/mL 트로메타민, 약 18 내지 22mg/mL 트로메타민, 약 20 내지 22mg/mL 트로메타민, 약 20 내지 24mg/mL 트로메타민, 또는 약 22 내지 24mg/mL 트로메타민을 포함한다. 본 발명의 또 다른 추가 실시태양에서, 제제는 약 18mg/mL 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 적어도 약 6개월 동안 실온에서 보관 후 실질적으로 분해되지 않는다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 적어도 약 1년 동안 실온에서 보관 후 실질적으로 분해되지 않는다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 18개월 동안 실온에서 보관 후 실질적으로 분해되지 않는다. 본 발명의 또 다른 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 2년 동안 실온에서 보관 후 실질적으로 분해되지 않는다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 6개월 동안 2-8℃에서 보관 후 실질적으로 분해되지 않는다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 적어도 약 1년 동안 2-8℃에서 보관 후 실질적으로 분해되지 않는다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 18개월 동안 2-8℃에서 보관 후 실질적으로 분해되지 않는다. 본 발명의 또 다른 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 2년 동안 2-8℃에서 보관 후 실질적으로 분해되지 않는다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 제제는 적어도 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월 동안 실온에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 불순물, 약 8% w/w 이하의 불순물, 약 6% w/w 이하의 불순물, 약 5% w/w의 불순물, 약 4% w/w 이하의 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 불순물, 약 3% w/w 이하의 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 불순물, 약 1% w/w 이하의 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 불순물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월 동안 2-8℃에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 불순물, 약 8% w/w 이하의 불순물, 약 6% w/w 이하의 불순물, 약 5% w/w의 불순물, 약 4% w/w 이하의 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 불순물, 약 3% w/w 이하의 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 불순물, 약 1% w/w 이하의 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 불순물을 포함한다.
본 발명의 다른 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월 동안 실온에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 8% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 6% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 5% w/w의 단일 최대 불순물, 약 4% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 단일 최대 불순물을 포함한다.
본 발명의 다른 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월 동안 2-8℃에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 8% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 6% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 5% w/w의 단일 최대 불순물, 약 4% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 단일 최대 불순물을 포함한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 적어도 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월 동안 실온에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 85%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 90%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 92%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 95%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 97%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 98%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99.5%를 포함한다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 적어도 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 또는 약 24개월 동안 2-8℃에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 85%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 90%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 92%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 95%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 97%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 98%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99.5%를 포함한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 약학적으로 허용가능한 희석제에서 추가로 희석된다. 적합한 희석제는 생리 식염수, 덱스트로스, 물, 링거 주사액 및 락테이트 링거 주사액를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 링거 주사액 또는 락테이티드 링거 주사액과 같은 칼슘 함유 희석제에서 희석될 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 약학적으로 허용가능한 희석제에서 페메트렉시드의 적합한 최초 투여 농도로 희석된다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 페메트렉시드의 최초 투여 농도는 환자의 체중, 연령 및 상태뿐만 아니라 희석제의 부피와 같은 다양한 인자에 기초하고 있으며 의사 또는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 추가 실시태양에서, 페메트렉시드는 최초 투여 농도로 희석되고 투여 전에 추가로 희석될 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 12시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 85%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 90%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 92%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 95%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 97%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 98%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99.5%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 24시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 85%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 90%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 92%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 95%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 97%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 98%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99.5%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 48시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 85%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 90%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 92%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 95%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 97%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 98%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99.5%를 포함한다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 12시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 불순물, 약 8% w/w 이하의 불순물, 약 6% w/w 이하의 불순물, 약 5% w/w의 불순물, 약 4% w/w 이하의 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 불순물, 약 3% w/w 이하의 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 불순물, 약 1% w/w 이하의 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 불순물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 24시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 불순물, 약 8% w/w 이하의 불순물, 약 6% w/w 이하의 불순물, 약 5% w/w의 불순물, 약 4% w/w 이하의 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 불순물, 약 3% w/w 이하의 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 불순물, 약 1% w/w 이하의 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 불순물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 48시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 불순물, 약 8% w/w 이하의 불순물, 약 6% w/w 이하의 불순물, 약 5% w/w의 불순물, 약 4% w/w 이하의 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 불순물, 약 3% w/w 이하의 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 불순물, 약 1% w/w 이하의 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 불순물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 12시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 8% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 6% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 5% w/w의 단일 최대 불순물, 약 4% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 단일 최대 불순물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 24시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 8% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 6% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 5% w/w의 단일 최대 불순물, 약 4% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 단일 최대 불순물을 포함한다.
본 발명의 다른 추가 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 48시간 동안 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 8% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 6% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 5% w/w의 단일 최대 불순물, 약 4% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 단일 최대 불순물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 12시간 동안 실온에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 85%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 90%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 92%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 95%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 97%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 98%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99.5%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 24시간 동안 실온에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 85%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 90%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 92%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 95%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 97%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 98%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99.5%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 48시간 동안 실온에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 85%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 90%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 92%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 95%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 97%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 98%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99%, 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 약 99.5%를 포함한다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 12시간 동안 실온에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 불순물, 약 8% w/w 이하의 불순물, 약 6% w/w 이하의 불순물, 약 5% w/w의 불순물, 약 4% w/w 이하의 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 불순물, 약 3% w/w 이하의 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 불순물, 약 1% w/w 이하의 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 불순물을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 24시간 동안 실온에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 불순물, 약 8% w/w 이하의 불순물, 약 6% w/w 이하의 불순물, 약 5% w/w의 불순물, 약 4% w/w 이하의 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 불순물, 약 3% w/w 이하의 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 불순물, 약 1% w/w 이하의 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 불순물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 48시간 동안 실온에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 불순물, 약 8% w/w 이하의 불순물, 약 6% w/w 이하의 불순물, 약 5% w/w의 불순물, 약 4% w/w 이하의 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 불순물, 약 3% w/w 이하의 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 불순물, 약 1% w/w 이하의 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 불순물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 12시간 동안 실온에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 8% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 6% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 5% w/w의 단일 최대 불순물, 약 4% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 단일 최대 불순물을 포함한다.
본 발명의 다른 추가 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 24시간 동안 실온에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 8% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 6% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 5% w/w의 단일 최대 불순물, 약 4% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 단일 최대 불순물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 추가 실시태양에서, 제제는 희석 및 적어도 약 48시간 동안 실온에서 보관 후 약 10% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 8% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 6% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 5% w/w의 단일 최대 불순물, 약 4% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 3% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 2.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 불순물 약 2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 1% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.5% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.2% w/w 이하의 단일 최대 불순물, 약 0.1% w/w 이하의 단일 최대 불순물을 포함한다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 약 20 v/v%, 18 v/v%, 16 v/v%, 14 v/v%, 12 v/v%, 10 v/v%, 8 v/v%, 6 v/v%, 5 v/v%, 4 v/v%, 3 v/v%, 2 v/v% 또는 1 v/v% 산소 미만의 상부 공간 산소 농도를 갖는 바이알에 들어 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 제제는 단일 투여 바이알에 들어 있다. 본 발명의 추가 실시태양에서, 제제는 다중 투여 바이알에 들어 있다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 동일한 환자에 의한 사용을 의도한 다중 투여 바이알에 들어 있다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 제제는 상이한 환자에 의한 사용을 의도한 다중 투여 바이알에 들어 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 바와 같은 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 환자에게 페메트렉시드를 투여하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시태양에서, 본 발명은 페메트렉시드 및 30중량% 미만으로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 환자에게 페메트렉시드를 투여하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시태양에서, 본 발명은 페메트렉시드 및 5-30중량%로 존재하는 프로필렌 글리콜을 를 포함하는 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 환자에게 페메트렉시드를 투여하는 방법에 관한 것이다.
실시예
실시예 1: 페메트렉시드 안정성에 대한 비 수성 용매의 효과
표 1에 기술된 제제를 다음과 같이 제조하였다:
주사용수, 적합한 염기 용액(0.1-1N NaOH 또는 KOH) 및 존재하는 경우 시트르산을 결합하고 혼합하여 시각적으로 균일한 혼합물을 얻었다. 페메트렉시드 이산을 연속적으로 교반하면서 혼합물에 점진적으로 첨가하고, 생성된 균질 현탁액을 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 용액의 pH를 약 7.4-7.6으로 조절하였다. 존재하는 경우 프로필렌 글리콜을 페메트렉시드 용액에 첨가하고, 시각적으로 균일한 혼합물을 얻을 때까지 혼합물을 교반하였다. 용액의 pH를 7.4-7.6으로 조절하였다.
[표 1]
제제 B, C, F 및 I의 안정성을 수일 동안 60℃ 및 40℃/75% RH의 가속 조건 하에서 테스트하였다. 샘플을 다양한 시점에서 채취하고 테스트 전에 HPLC 희석액 (60:40(v/v, 물:ACN))으로 희석하였다. 불순물은 HPLC로 측정하였다.
그 결과를 표 2a-2d 및 도 1a-1d에 나타내었다.
[표 2a]
60℃에서 보관 후 단일 최대 불순물(% w/w)
[표 2b]
60℃에서 보관 후 총 불순물(% w/w)
[표 2c]
40℃/75% RH에서 보관 후 단일 최대 불순물(% w/w)
[표 2d]
40℃/75% RH에서 보관 후 총 불순물(% w/w)
제제 B, I 및 K(표 4 참조, 전술한 바와 같이 제조)의 실시간 및 산출된 장기간 안정성을 또한 측정하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
페메트렉시드 제제 B, I 및 K의 장기간 안정성
[표 4]
페메트렉시드 제제 K
실시예 2: 희석 후 페메트렉시드 제제 K의 안정성
제제 K의 희석 후 최대 48시간 동안의 페메트렉시드의 안정성을 평가하였다. 생리 식염수, 주사용수 및 물 속 5% 덱스트로스, 링거 주사액 및 락테이트 링거 주사액을 직접 구입하여 그대로 사용하였다. 각 희석제의 pH를 테스트하고 표 6에 기록하였다.
[표 6]
희석제의 pH
제제 K(25mg/mL)를 상기 희석제에서 0.15, 1.5 및 15mg/mL로 희석하였다. 혼합물을 2-8℃에서 보관하고 외양, 분석법, 불순물 및 pH에 대해 12, 24 및 48시간 동안 테스트하였다. 시간 0 샘플의 경우 희석 직후에 샘플을 취하였다. 0.15mg/mL 샘플을 추가 희석없이 그대로 분석하였으며, 1.5mg/mL 및 15mg/mL 샘플을 테스트 전에 HPLC 희석액(60:40(v/v, 물:ACN))으로 희석하였다. 결과는 표 6 & 7에 있다(각 표는 개별 연구를 나타낸다).
[표 6]
생리 식염수 또는 주사용수에서 희석 후 제제 K의 안정성
[표 7]
링거 주사액, 락테이트 링거 주사액 또는 5% 덱스트로스에서 희석 후 제제 K의 안정성
전술한 상세한 설명은 단지 이해의 명료성을 위해 주어졌으며, 불필요한 제한이 없다는 것은 당업자에게 변형이 명백할 것이므로 이로부터 이해되어서는 안 된다.
본 발명은 특정 실시태양과 관련하여 설명되었지만, 본 발명은 추가의 변형이 가능하며, 본 발명은 추가 변형이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르며 본 발명이 속하는 기술분야 내의 공지된 또는 통상적인 관례 내에 있으며 이전에 설명되고 이하 첨부된 청구항의 범위에 있는 필수 특징에 적용될 수 있는 본 발명으로부터의 변경을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적용을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본 발명에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 출판물의 특허 청구항, 도면 및/또는 도면을 포함하는 발명은 전체적으로 본 발명에 참고 문헌으로 포함된다.
Claims (60)
- a) 페메트렉시드 및
b) 0.30mL/mL 미만으로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 조성물은 적어도 12시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 희석 및
a) 적어도 24시간, 및
b) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 희석 및
a) 적어도 12시간,
b) 적어도 24시간, 및
c) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 95%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 희석 및
a) 적어도 12시간,
b) 적어도 24시간, 및
c) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 98%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 희석제는 생리 식염수, 주사용수, 물 속 5% 덱스트로스, 링거 주사액 및 락테이트 링거 주사액으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
10 내지 50mg/mL 페메트렉시드를 포함하는 약학적 조성물. - 제 6 항에 있어서,
25mg/mL 페메트렉시드를 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
비 수성 용매는 프로필렌 글리콜, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 8 항에 있어서,
비 수성 용매는 프로필렌 글리콜인 약학적 조성물. - 제 9 항에 있어서,
프로필렌 글리콜은 250μL/mL로 존재하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
적어도 0.50mL/mL 물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
페메트렉시드는 페메트렉시드 이산 형태인 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
페메트렉시드는 페메트렉시드 이나트륨 형태인 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
항산화제가 실질적으로 없는 약학적 조성물. - a) 25mg/mL 페메트렉시드,
b) 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및
c) 물을 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 15 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 적어도 48시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 페메트렉시드의 최초 투여 농도의 적어도 90%를 포함하는 약학적 조성물. - a) 10 내지 50mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도 및
b) 0.30mL/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 90%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
조성물은
a) 적어도 18개월, 및
b) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 90%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
조성물은
a) 적어도 12개월
b) 적어도 18개월, 및
c) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 95%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
조성물은
a) 적어도 12개월
b) 적어도 18개월, 및
c) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 98%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
25mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도를 갖는 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
비 수성 용매는 프로필렌 글리콜, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 22 항에 있어서,
비 수성 용매는 프로필렌 글리콜인 약학적 조성물. - 제 23 항에 있어서,
프로필렌 글리콜은 250μL/mL로 존재하는 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
적어도 0.50mL/mL의 물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
페메트렉시드는 페메트렉시드 이산 형태인 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
페메트렉시드는 페메트렉시드 이나트륨 형태인 약학적 조성물. - 제 17 항에 있어서,
항산화제가 실질적으로 없는 약학적 조성물. - a) 25mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도,
b) 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및
c) 물을 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 90%를 포함하는 약학적 조성물. - 제 29 항에 있어서,
조성물은 적어도 24개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 최초 페메트렉시드 농도의 적어도 90%를 포함하는 약학적 조성물. - a) 페메트렉시드 및
b) 0.30mL/mL 미만으로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 조성물은 적어도 12시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 희석 및
a) 적어도 24시간, 및
b) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 희석 및
a) 적어도 12시간
b) 적어도 24시간, 및
c) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 5% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 희석 및
a) 적어도 12시간
b) 적어도 24시간, 및
c) 적어도 48시간으로부터 선택된 기간 동안 보관 후 2% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 31 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 희석제는 생리 식염수, 주사용수, 물 속 5% 덱스트로스, 링거 주사액 및 락테이트 링거 주사액으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 31 항에 있어서,
10 내지 50mg/mL 페메트렉시드를 포함하는 약학적 조성물. - 제 36 항에 있어서,
25mg/mL 페메트렉시드를 포함하는 약학적 조성물. - 제 31 항에 있어서,
비 수성 용매는 프로필렌 글리콜, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 38 항에 있어서,
비 수성 용매는 프로필렌 글리콜인 약학적 조성물. - 제 39 항에 있어서,
프로필렌 글리콜은 250μL/mL로 존재하는 약학적 조성물. - 제 31 항에 있어서,
적어도 0.50mL/mL의 물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 31 항에 있어서,
페메트렉시드는 페메트렉시드 이산 형태인 약학적 조성물. - 제 31 항에 있어서,
페메트렉시드는 페메트렉시드 이나트륨 형태인 약학적 조성물. - 제 31 항에 있어서,
항산화제가 실질적으로 없는 약학적 조성물. - a) 25mg/mL 페메트렉시드,
b) 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및
c) 물을 포함하는 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 24시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 45 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 희석제로 페메트렉시드의 최초 투여 농도로 희석하면, 상기 조성물은 적어도 48시간 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - a) 10 내지 50mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도 및
b) 0.30mL/mL 미만의 농도로 존재하는 비 수성 용매를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
조성물은
a) 적어도 18개월, 및
b) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
조성물은
a) 적어도 12개월
b) 적어도 18개월, 및
c) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 5% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
조성물은
a) 적어도 12개월
b) 적어도 18개월, 및
c) 적어도 24개월로부터 선택된 기간 동안 보관 후 2% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
25mg/mL 페메트렉시드를 포함하는 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
비 수성 용매는 프로필렌 글리콜, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 제 52 항에 있어서,
비 수성 용매는 프로필렌 글리콜인 약학적 조성물. - 제 53 항에 있어서,
프로필렌 글리콜은 250μL/mL로 존재하는 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
적어도 0.50mL/mL의 물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
페메트렉시드는 페메트렉시드 이산 형태인 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
페메트렉시드는 페메트렉시드 이나트륨 형태인 약학적 조성물. - 제 47 항에 있어서,
항산화제가 실질적으로 없는 약학적 조성물. - a) 25mg/mL의 최초 페메트렉시드 농도,
b) 250μL/mL 프로필렌 글리콜 및
c) 물을 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 조성물은 적어도 12개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물. - 제 59 항에 있어서,
조성물은 적어도 24개월 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 보관 후 8% w/w 이하의 총 불순물을 포함하는 약학적 조성물.
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