JP2019505561A - ペメトレキセド製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
抗葉酸活性を呈する化合物は、化学療法剤として周知の役割を有する。1つのそのような化合物は、ペメトレキセドであり、これは、化学名N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−L−グルタミン酸および式(1):
ある特定の実施形態では、本発明は、ペメトレキセドと、0.30ml/mL未満の濃度で存在する非水性溶媒とを含む医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、ペメトレキセドの初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物を対象とする。
1. a)ペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも12時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
2. 希釈ならびに
a)少なくとも24時間、および
b)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を保持する、実施形態1に記載の医薬組成物。
3. 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも95%を保持する、実施形態1に記載の医薬組成物。
4. 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも98%を保持する、実施形態1に記載の医薬組成物。
5. 前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、実施形態1に記載の医薬組成物。
6. 10から50mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
7. 25mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態6に記載の医薬組成物。
8. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態1に記載の医薬製剤。
9. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態8に記載の医薬製剤。
10. プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、実施形態9に記載の医薬製剤。
11. 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
12. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態1に記載の医薬組成物。
13. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態1に記載の医薬組成物。
14. 抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態1に記載の医薬組成物。
15. a)25mg/mLのペメトレキセドと、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
16. 薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも48時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む、実施形態15に記載の医薬組成物。
17. a)10から50mg/mLの初期濃度のペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
18. a)少なくとも18か月、および
b)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
19. a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも95%を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
20. a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも98%を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
21. 25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度を有する、実施形態17に記載の医薬組成物。
22. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態17に記載の医薬製剤。
23. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態22に記載の医薬製剤。
24. プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、実施形態23に記載の医薬製剤。
25. 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
26. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態17に記載の医薬組成物。
27. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態17に記載の医薬組成物。
28. 抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態17に記載の医薬組成物。
29. a)25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度と、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。
30. 2℃から8℃の温度で少なくとも24か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む、実施形態29に記載の医薬組成物。
31. a)ペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも12時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
32. 希釈ならびに
a)少なくとも24時間、および
b)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
33. 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が5%w/w以下の全不純物を含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
34. 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が2%w/w以下の全不純物を含む、実施形態1に記載の医薬組成物。
35. 前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、実施形態31に記載の医薬組成物。
36. 10から50mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態31に記載の医薬組成物。
37. 25mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態36に記載の医薬組成物。
38. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態31に記載の医薬製剤。
39. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態38に記載の医薬製剤。
40. プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、実施形態39に記載の医薬製剤。
41. 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、実施形態31に記載の医薬組成物。
42. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態31に記載の医薬組成物。
43. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態31に記載の医薬組成物。
44. 抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態31に記載の医薬組成物。
45. a)25mg/mLのペメトレキセドと、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
46. 薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも48時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、実施形態45に記載の医薬組成物。
47. a)10から50mg/mLの初期濃度のペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
48. a)少なくとも18か月、および
b)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
49. a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が5%w/w以下の全不純物を含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
50. a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が2%w/w以下の全不純物を含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
51. 25mg/mLのペメトレキセドを含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
52. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態47に記載の医薬製剤。
53. 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、実施形態52に記載の医薬製剤。
54. プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、実施形態53に記載の医薬製剤。
55. 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、実施形態47に記載の医薬組成物。
56. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、実施形態47に記載の医薬組成物。
57. 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、実施形態47に記載の医薬組成物。
58. 抗酸化剤を実質的に含まない、実施形態47に記載の医薬組成物。
59. a)25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度と、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。
60. 2℃から8℃の温度で少なくとも24か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、実施形態59に記載の医薬組成物。
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において使用される用語について複数の定義がある場合には、別段の記載がない限り、この節における定義を優先する。
非水性溶媒
ペメトレキセド安定性に対する非水性溶媒の効果
表1において記述されている通りの製剤を、次の通りに調製した。
希釈後のペメトレキセド製剤Kの安定性。
製剤Kの希釈後最大48時間にわたるペメトレキセドの安定性を評価した。通常生理食塩水、注射用水および水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液は、直接購入し、そのまま使用した。各希釈剤のpHを試験し、表6に記録した。
Claims (60)
- a)ペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも12時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。 - 希釈ならびに
a)少なくとも24時間、および
b)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を保持する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも95%を保持する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵の際、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも98%を保持する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 10から50mg/mLのペメトレキセドを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 25mg/mLのペメトレキセドを含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、請求項8に記載の医薬製剤。
- プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、請求項9に記載の医薬製剤。
- 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗酸化剤を実質的に含まない、請求項1に記載の医薬組成物。
- a)25mg/mLのペメトレキセドと、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。 - 薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも48時間にわたる貯蔵後、前記組成物がペメトレキセドの前記初期投薬濃度の少なくとも90%を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- a)10から50mg/mLの初期濃度のペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。 - a)少なくとも18か月、および
b)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む、請求項17に記載の医薬組成物。 - a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも95%を含む、請求項17に記載の医薬組成物。 - a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも98%を含む、請求項17に記載の医薬組成物。 - 25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度を有する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項17に記載の医薬製剤。
- 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、請求項22に記載の医薬製剤。
- プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、請求項23に記載の医薬製剤。
- 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 抗酸化剤を実質的に含まない、請求項17に記載の医薬組成物。
- a)25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度と、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む医薬組成物。 - 2℃から8℃の温度で少なくとも24か月にわたる貯蔵後、前記組成物が前記初期ペメトレキセド濃度の少なくとも90%を含む、請求項29に記載の医薬組成物。
- a)ペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも12時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。 - 希釈ならびに
a)少なくとも24時間、および
b)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が5%w/w以下の全不純物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 希釈ならびに
a)少なくとも12時間、
b)少なくとも24時間、および
c)少なくとも48時間
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が2%w/w以下の全不純物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記薬学的に許容される希釈剤が、通常生理食塩水、注射用水、水中5%デキストロース、リンゲル注射液および乳酸加リンゲル注射液からなる群から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 10から50mg/mLのペメトレキセドを含む、請求項31に記載の医薬組成物。
- 25mg/mLのペメトレキセドを含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項31に記載の医薬製剤。
- 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、請求項38に記載の医薬製剤。
- プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、請求項39に記載の医薬製剤。
- 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 抗酸化剤を実質的に含まない、請求項31に記載の医薬組成物。
- a)25mg/mLのペメトレキセドと、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも24時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。 - 薬学的に許容される希釈剤による、ペメトレキセドの初期投薬濃度への希釈の際、2℃から8℃の温度で少なくとも48時間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、請求項45に記載の医薬組成物。
- a)10から50mg/mLの初期濃度のペメトレキセドと、
b)0.30mL/mL未満で存在する非水性溶媒と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。 - a)少なくとも18か月、および
b)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、請求項47に記載の医薬組成物。 - a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が5%w/w以下の全不純物を含む、請求項47に記載の医薬組成物。 - a)少なくとも12か月、
b)少なくとも18か月、および
c)少なくとも24か月
から選択される期間にわたる貯蔵後、前記組成物が2%w/w以下の全不純物を含む、請求項47に記載の医薬組成物。 - 25mg/mLのペメトレキセドを含む、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記非水性溶媒が、プロピレングリコール、アルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項47に記載の医薬製剤。
- 前記非水性溶媒が、プロピレングリコールである、請求項52に記載の医薬製剤。
- プロピレングリコールが、250μL/mLで存在する、請求項53に記載の医薬製剤。
- 少なくとも0.50mL/mLの水を含む、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二酸の形態である、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記ペメトレキセドが、ペメトレキセド二ナトリウムの形態である、請求項47に記載の医薬組成物。
- 抗酸化剤を実質的に含まない、請求項47に記載の医薬組成物。
- a)25mg/mLの初期ペメトレキセド濃度と、
b)250μL/mLのプロピレングリコールと、
c)水と
を含む医薬組成物であって、
2℃から8℃の温度で少なくとも12か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む医薬組成物。 - 2℃から8℃の温度で少なくとも24か月にわたる貯蔵後、前記組成物が8%w/w以下の全不純物を含む、請求項59に記載の医薬組成物。
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