KR20050103357A

KR20050103357A - 플로르페니콜의 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20050103357A
Application number: KR1020040028615A
Authority: KR
Inventors: 조성돈
Original assignee: 조성돈
Priority date: 2004-04-26
Filing date: 2004-04-26
Publication date: 2005-10-31

Abstract

전체용액 조성물 1ml 중에 플로르페니콜 50 ~ 400mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 500 ~ 720mg, N-메틸-2-피롤리돈 20 ~ 99mg, 디메틸포름아미드 3 ~ 99mg 및 잔부가 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물이 개시된다.

본 발명의 조성물은 주사도 가능하며 수의학적 용도의 액제로도 유용하다.

Description

플로르페니콜의 약제학적 조성물{Pharmacological composition containg florfenicol}

본 발명은 활성 성분으로서 플로로페니콜(Florfenicol)을 함유하는 약제학적 조성물, 특히 고농도의 플로르페니콜을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

플로르페니콜은([D-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올]) [R-(R^*, S^*)]-2,2-디클로로-N-[1-(플루오로메틸)-2-하이드록시-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸]아세트아미드로도 공지된 물질이다. 플로르페니콜은 미국 특허 제4,361,557호에 기재된 바와 같이 그람 양성, 그람 음성 및 리케치아성 감염을 치료하는데 유용한 광범위한 스펙트럼 항균성 제제로서, 수의학적 목적으로 유용하다.

플로르페니콜은 물에 대한 용해도가 낮다. 즉, 약 1.3mg/ml로 치료 용량 투여에 필요한 용적이 크기 때문에 농축사용 수용액을 제조하는 것은 실제적으로 어려운 점이 많다.

플로르페니콜은 또한 1,2-프로판디올, 글리세린 및 벤질 알콜과 같은 많은 약제학적으로 허용되는 유기용매 중에서도 용해도가 낮다.

다만, 플로르페니콜은 일반적으로 N-메틸-2-피롤리돈 또는 2-피롤리돈 같은 비양자성 극성 용매에 용해되나, 30% 이상의 농도에서 이러한 용매 농도는 주사 부위에 염증을 일으키고 근육내 투여시 조직을 손상시키는 것으로 밝혀졌다.

플로르페니콜을 고농도 용액으로 제조하는 방법으로 대한민국 특허공보 특1996-5705호에는 플로르페니콜 10 내지 50중량%, 피롤리돈 용매 10 내지 65중량%, 점도 감소제 5 내지 15중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 5 내지 40중량%를 포함하는 플로르페닐콜 주사용 조성물을 제공하고 있다.

상기의 방법에서 용매의 양은 총 조성물의 10내지 65중량 % 로서 30중량% 이상의 용매를 함유하는 조성물은 소에서 주사 부위에 염증을 일으키거나 근육 내 투여시 조직에 염증을 일으킬 수 있는 등 안전성의 문제가 심각한 것으로 알려져 있다.

한편 상기의 조성물에서 피롤리돈은 주용매로서 반드시 필요한 용매이지만 인체에 유해하여 그 사용이 제한적이며, 따라서 피롤리돈의 사용량을 줄일 필요가 있다. 다만 피롤리돈의 사용량을 줄이는 것에 의해 유발되는 점도의 증가를 감쇠할 만한 보조용매의 발견이 필요하다.

또한 상기의 조성물은 고농도의 주사제용의 것으로 한정된 것으로 기술되어 있다. 따라서 고농도(주사제) 및 저농도(경구용)의 액제용 플로로페니콜 용액 조성물의 발견이 요구되어진다.

본 발명은 플로르페니콜을 함유하는 약제학적 조성물, 특히 플로르페니콜을 함유하는 신규의 경구용 액제 또는 주사용 액제의 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 피롤리돈의 사용량을 줄이면서도 점도를 낮춰 주사제용도로 사용할 수 있는 플로르페니콜을 함유하는 신규의 경구용 액제 또는 주사용 액제의 조성물을 제공하는 것이다.

신규한 조성물은 연장된 시간동안 일정한 혈액내 농도를 제공하며 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 보인다.

본 발명의 상기와 같은 목적은 전체용액 조성물 1ml 중에 플로르페니콜 50 ~ 400mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 500 ~ 720mg, N-메틸-2-피롤리돈 20 ~ 99mg, 디메틸포름아미드 3 ~ 99mg 및 잔부가 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물을 제공하는 것에 의해 달성된다.

또한 본 발명은 플로르페니콜 50mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 610mg, N-메틸-2-피롤리돈 47mg, 또는 디메틸포름아미드 3mg 및 1ml가 되기에 충분한 양의 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명의 수의학적 용도를 위한 약제학적 조성물은 플로르페니콜 100mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 635mg, N-메틸-2-피롤리돈 50mg, 디메틸포름아미드 5mg 및 1ml가 되기에 충분한 양의 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물을 포함한다.

더 나아가 본 발명의 수의학적 용도를 위한 약제학적 조성물은 플로르페니콜 200mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 720mg, N-메틸-2-피롤리돈 80mg, 디메틸포름아미드 50및 1ml가 되기에 충분한 양의 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물을 포함한다.

더 나아가 본 발명의 수의학적 용도를 위한 약제학적 조성물은 플로르페니콜 300mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 650mg, N-메틸-2-피롤리돈 99mg, 디메틸포름아미드 46 및 1ml가 되기에 충분한 양의 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 신규한 조성물은 일정한 시간동안 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 보인다. 플로르페니콜은 살균 활성을 보이며 수의학적 약제로서 유용하다.[참조:Merck Index, 11th Edition, No.4042]. 플로르페니콜 및 이의 제조방법은 미합중국 특허 제4,235,892호에 기술되어 있다.

본 발명에 따라, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(diethyleneglycol monoethyl ether)와 피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 에탄올의 신규한 유기 용매 시스템은 넓은 농도 범위내에서 유용한 용도의 플로르페니콜 제제를 제공한다. 특히 본 발명의 용매시스템은 플로르페니콜의 용매로서는 유효하지만 인체에 유해한 것으로 알려진 피롤리돈의 사용량을 가급적 적게 사용하기 위해 주용매의 대체용매로서 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 사용하고 피롤리돈 및 디메틸포름아미드를 보조용매로서 사용하였다. 또한 에탄올을 점도 감소제로 사용하여 저농도에서 고농도까지 점도를 목적하는 용도에 사용할 정도로 까지 낮추었다.

본 발명에 의하면, 본 발명의 조성물은 전체용액 1ml 중에 플로르페니콜 50 ~ 400mg, 바람직하게는 300mg를 함유할 수 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 용매는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르이다. 본 발명의 조성물 중에서 용매의 양은 580 ~ 720 mg/ml 이다. 디에틸렌글리콜모노에틸에테르은 상업적으로 구득가능하며, 예컨대 가타포세(Gattefosse)에서 생산 판매하고 있는 상품명 트랜스큐톨(Transcutol)이 있다.

본 발명의 조성물에서 플로르페니콜은 용해도가 낮기 때문에 적절한 용해보조제를 필요로 한다. 본 발명에서 유용한 용해보조제의 예는 피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 에탄올을 포함한다. 본 발명의 조성물에서 포함되는 피롤리돈 및 디메틸포름아미드의 양은 각각 전체조성물 중에서 20 ~ 99 mg/ml 및 3 ~ 99 mg/ml 이고, 에탄올은 전체조성물을 1 ml가 되게 하는 양이다. 더 바람직하게는 피롤리돈은 50 ~ 80 mg/ml 이고, 디메틸포름아미드는 50 ~ 80 mg/ml 이다.

본 발명의 조성물은 플로르페니콜 50 ~ 400mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 500 ~ 720mg, N-메틸-2-피롤리돈 20 ~ 99mg, 디메틸포름아미드 3 ~ 99mg 를 혼합하고 가온하여 쉽게 제조할 수 있다. 플로르페니콜을 용액에 용해시키고 나머지를 에탄올로 용적을 조절하며, 생성된 투명 용액을 여과시켜 멸균시킨다.

본 발명의 조성물은 비교적 고농도의 플로르페니콜 투여용으로 유용한 바람직한 특성을 보인다. 조성물은 넓은 온도 범위에서 우수한 점도 특성 및 가공 용이성, 예를 들어, 멸균여과기 막을 통한 우수한 유속을 갖는다. 당해 조성물은 물리적으로 및 화학적으로 안정한다. 예를 들어, 2 내지 30℃ 에서 저장 시에 적어도 2년 동안 안정하며 원래의 특성을 유지한다. 또한 본 발명의 조성물은 우수한 안전성을 가지며, 사용자가 편리하게 주사나 경구 투여 용액제로도 유용하다.

이하 본 발명의 실시예를 설명한다.

다음 조성물로부터 주사제 또는 용액을 제조 한다. 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포름아미드를 혼합 가온한 후 에탄올로 용적을 조절한 후 멸균 포장한다.

(실시예 1)

성 분	중량/ml
플로르페니콜	50mg
디에틸렌글리콜모노에틸에테르	610mg
디메틸포름아미드	3mg
N-메틸-2-피롤리돈	47mg
에 탄 올	충분히 1ml가 되게

(실시예 2)

성 분	중량/ml
플로르페니콜	100mg
디에틸렌글리콜모노에틸에테르	635mg
디메틸포름아미드	5mg
N-메틸-2-피롤리돈	50mg
에 탄 올	충분히 1ml가 되게

(실시예 3)

성 분	중량/ml
플로르페니콜	200mg
디에틸렌글리콜모노에틸에테르	720mg
디메틸포름아미드	50mg
N-메틸-2-피롤리돈	80mg
에 탄 올	충분히 1ml가 되게

(실시예 4)

성 분	중량/ml
플로르페니콜	300mg
디에틸렌글리콜모노에틸에테르	650mg
디메틸포름아미드	99mg
N-메틸-2-피롤리돈	46mg
에 탄 올	충분히 1ml가 되게

(실시예 5)

성 분	중량/ml
플로르페니콜	400mg
디에틸렌글리콜모노에틸에테르	580mg
디메틸포름아미드	99mg
N-메틸-2-피롤리돈	99mg
에 탄 올	충분히 1ml가 되게

이상 설명한 본 발명에 의한 신규한 플로르페니콜 조성물은 근육주사나 피하주사는 물론 정맥주사도 가능하며 수의학적 용도의 액제로서 유용하다.

또한 플로르페니콜의 주용매로 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 사용하고, 보조용매로 소량의 피롤리돈, 디메틸포름아마이드를 사용하여 유해성을 더욱 감소시켰고, 낮은 점도를 구현하여 안전성이 좋은 약제학적 조성물을 얻는 효과가 있다.

또한 기존에 수입에만 의존해 왔던 것을 대체하는 효과가 있다.

Claims

전체용액 조성물 1ml 중에 플로르페니콜 50 ~ 400mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 500 ~ 720mg, N-메틸-2-피롤리돈 20 ~ 99mg, 디메틸포름아미드 3 ~ 99mg 및 잔부가 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 플로르페니콜 50mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 610mg, N-메틸-2-피롤리돈 47mg, 디메틸포름아미드 3mg 및 1ml가 되기에 충분한 양의 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 플로르페니콜 100mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 720mg, N-메틸-2-피롤리돈 80mg, 디메틸포름아미드 50 및 1ml가 되기에 충분한 양의 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 플로르페니콜 300mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 600mg, N-메틸-2-피롤리돈 99mg, 디메틸포름아미드 49 및 1ml가 되기에 충분한 양의 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물.
제 1항에 있어서, 플로르페니콜 400mg, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 600mg, N-메틸-2-피롤리돈 99mg, 디메틸포름아미드 99mg 및 1ml가 되기에 충분한 양의 에탄올로 이루어진 수의학적 용도를 위한 주사제 또는 경구용의 약제학적 조성물.