KR20180129081A - 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 진토닌은 혈소판 활성화 및 혈전 형성을 효과적으로 억제할 수 있어 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 다양한 혈전성 질환을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
심장 질환 및 뇌혈관 질환은 사망 원인의 2, 3위를 차지하고 있는 가장 대표적인 성인병이다. 특히 심혈관계 질환은 심장 질환, 중심혈관 및 말초혈관의 질환을 포함하며, 각 질환들 간에 서로 상호작용이 있고, 병의 진행에 따라 다른 질환군으로 발전하기도 한다. 심혈관계 질환의 치료에는 약물 치료와 수술적 치료가 동시에 사용되지만, 심부전, 고혈압, 고지혈증, 관동맥 질환, 부정맥 또는 혈전증의 경우는 약물이 주된 치료 방법이다. IMS Health에 따르면, 심혈관계 질환 치료제 시장의 규모는 2002년 모든 종류의 약물에 대한 시장 규모의 약 5분의 1을 차지한다. 사회의 고령화에 따라, 심혈관계 질환 치료제 시장은 꾸준히 성장할 것으로 기대된다.
순환기계 질환의 발생과 진행에 있어서 혈전(thrombus)은 그 중심적인 역할을 하기 때문에 혈전의 생성을 예방하고 생성된 혈전을 효과적으로 제거하는 것이 혈관 질환 치료에서 중요하다. 혈전은 정상적인 지혈과정(haemostasis)에 대하여 병적으로 대응하는 개념으로서, 혈소판의 응집 및 혈장의 응고 과정이 과도하게 활성화되었을 때 발생할 수 있다. 혈전성 질환의 예방과 치료 약물들은 혈전용해제, 항응고제 및 항혈소판제로 크게 분류된다. 혈액 응고계를 차단하여 혈전 형성을 억제하는 헤파린, 쿠마린 등의 항응고제들이나 혈전의 주요 구성성분인 피브린을 분해하여 이미 형성된 혈전을 용해시키는 혈전용해제들은 혈전성 질환의 응급처치 목적으로 사용되고 있으나, 혈관 손상 부위에서의 출혈 또는 전신성 출혈 등의 부작용으로 인하여 장기 치료에는 적합하지 못하다.
이중 혈전증의 예방에는 항혈소판 치료제가 효과적임이 알려져 있다. 혈소판은 직경이 약 2 내지 4 ㎛의 원반형 혈구세포로서 혈관 파손 시에 상해된 혈관 부위에 지혈, 혈전마개를 만들고 혈액 응고인자들에 의한 응고 과정을 촉진시킴으로써, 혈관 파손 부위로부터 급격한 혈액의 손실을 방지하는 생체 방어기전을 갖는다. 그러나 폐쇄 혈관 내에서의 혈소판 활성화에 의한 혈소판의 점착, 응집, 방출 반응은 혈전 형성을 초래하게 되고 각종 혈전성 질환을 유발하게 된다. 또한 혈소판의 비정상적인 활성화에 의하여 생성되는 미세혈전들은 각종 혈전성 질환뿐만 아니라 동맥경화증, 고혈압, 당뇨병 등의 성인병 발현에도 관여하고 있음이 밝혀지고 있으며, 혈소판 방출반응에 의하여 유리된 트롬복산, 세로토닌 등에 의하여 부종이나 염증 등이 뒤따르기도 한다. 따라서 혈소판 응집 억제작용을 갖는 항혈소판 물질들은 심근경색증, 뇌졸중 등의 심각한 혈전증상의 재발 방지 및 다양한 혈전성 질환의 치료 및 그 예방에 그 응용 가치가 있다.
현재 사용되고 있는 항혈소판 약제로는, 프로스타글란딘 대사를 억제하여 트롬복산의 발생을 줄이거나 혈소판 내에서 cAMP양을 줄이는 역할을 하는 아스피린, 인도메타신 등의 비스테로이드성 항염증제 등이 있다. 특히, 아스피린은 세포막의 아라키돈산으로부터 혈소판 응집 유도물질인 프로스타글란딘류를 합성하는 시클로옥시게나아제를 비가역적으로 아세틸화시켜 트롬복산 A2의 합성을 저해하는 약물이다. 혈소판은 단백질 합성 능력이 없으므로 새로운 효소를 가지는 혈소판이 출현할 때가지 혈소판 응집 억제효과가 유지되고 그 기간은 약 10일 정도 소요된다. 실제로 병원 처방에서 혈전증의 예방 목적으로 하루에 아스피린 100 mg과 혈액응고 예방제인 와파린 2 mg을 복용하도록 하고 있다. 그러나 대부분의 임상실험에서 아스피린 치료법은 위장 장애(gastrointestinal side effect)를 동반한다. 아스피린이 투여된 환자군에서 5.2 내지 40%가 심근통(heartburn), 소화불량(indigestion), 메스꺼움(nausea)이나 구토 등의 증상을 나타내었고, 대조군의 경우는 0.7 내지 34%였다. 또한 아스피린 투여 그룹에서 위궤양의 발병률이 2배 이상 높았으며, 신장독성(renal toxicity) 및 출혈성 뇌졸중(hemorrhagic stroke)에 영향을 미치고, 안지오텐신 변환효소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor)와도 상호작용하는 것으로 알려져 아스피린의 부작용을 대체할 수 있는 천연물 유래의 항혈소판제의 개발이 무엇보다 중요하다(Alan D. Michelson, MD., Platelets, Academic Press, Elsevier Science, USA, 2002).
따라서, 부작용이 적고 혈전성 질환 예방 및 치료에 효과가 탁월한 새로운 물질의 개발이 시급한 실정이나 아직까지 그 연구가 미미하다.
이에 본 발명자들은 기존 혈전성 질환 치료제의 부작용이 없으면서도 혈전성 질환 치료 효과가 우수한 새로운 치료제를 연구하던 중, 진토닌에 혈소판 활성화 및 혈전 형성을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 진토닌은 인삼으로부터 에탄올로 추출하여 분리한 당지질단백질일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 혈전성 질환은 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 고혈압, 뇌졸중, 뇌경색, 협심증, 혈전증, 심근경색, 동맥경화증 또는 허혈성 심질환일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물의 진토닌을 0.01 내지 100 ㎎/㎏의 농도로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 진토닌은 혈소판 활성화 및 혈전 형성을 효과적으로 억제할 수 있어 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 다양한 혈전성 질환을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 진토닌 처리에 따른 콜라겐으로 자극된 혈소판 응집 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 진토닌 처리에 의한 콜라겐으로 자극된 혈소판에서 [Ca2 +]i 동원(mobilization) 저하 정도를 확인한 결과이다.
도 3은 진토닌 처리에 의한 콜라겐으로 자극된 혈소판에서 조밀한 과립으로부터 ATP 방출 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 4는 진토닌 처리에 의한 콜라겐으로 자극된 혈소판에서 인테그린 αIIbβ3에 결합하는 피브리노겐을 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 5는 진토닌 처리에 의한 MAPK와 PI3K/Akt 인산화 차단 정도를 확인한 결과이다.
도 6은 진토닌 처리에 의한 GPVI 신호 전달 경로에서 SFK(Src family kinases)의 인산화 약화 정도를 확인한 결과이다.
도 7은 진토닌 처리에 의한 마우스에서 혈전 형성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 8은 진토닌 작용 메커니즘과 GPVI 다운 스트림 신호 전달을 통한 혈소판 활성화에 대한 억제 경로를 나타낸 모식도이다.
도 2는 진토닌 처리에 의한 콜라겐으로 자극된 혈소판에서 [Ca2 +]i 동원(mobilization) 저하 정도를 확인한 결과이다.
도 3은 진토닌 처리에 의한 콜라겐으로 자극된 혈소판에서 조밀한 과립으로부터 ATP 방출 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 4는 진토닌 처리에 의한 콜라겐으로 자극된 혈소판에서 인테그린 αIIbβ3에 결합하는 피브리노겐을 억제 정도를 확인한 결과이다.
도 5는 진토닌 처리에 의한 MAPK와 PI3K/Akt 인산화 차단 정도를 확인한 결과이다.
도 6은 진토닌 처리에 의한 GPVI 신호 전달 경로에서 SFK(Src family kinases)의 인산화 약화 정도를 확인한 결과이다.
도 7은 진토닌 처리에 의한 마우스에서 혈전 형성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 8은 진토닌 작용 메커니즘과 GPVI 다운 스트림 신호 전달을 통한 혈소판 활성화에 대한 억제 경로를 나타낸 모식도이다.
본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “진토닌”은 인삼에서 추출해낸 새로운 당지질 단백질로서, 인삼은 오래전부터 생약으로 사용되어 오던 약재이며, 이로부터 얻어진 본 발명의 진토닌 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없으므로, 예방을 목적으로 한 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 진토닌을 0.01 내지 100㎎/㎏의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명의 진토닌을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담채, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 진토닌의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 진토닌을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 진토닌을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에이스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐리롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐리롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 진토닌에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 웨텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 진토닌의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 진토닌은 1일 0.0001 내지 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 혈전성 질환의 예방 효과를 나타내는 상기 진토닌 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
진토닌을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 혈전성 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 진토닌의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 진토닌을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 상술한 천연탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 솔비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제인 타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등; 및 합성 향미제, 예를 들어 사카린, 아스파르탐 등을 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 진토닌은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 진토닌들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 첨가제의 비율은 그다지 중요하지는 않지만 본 발명의 진토닌 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<
실시예
1>
재료 준비 및 실험 방법
<1-1>
화학약품
콜라겐은 Chrono-log (Haverown, PA, USA)에서 구입하였다. 에피네프린(Epinephrine)과 Fura-2/AM은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 수득하였다. Fibrinogen Alexa Fluor 488 접합체는 Molecular Probes (Eugene, OR, USA)에서 입수하였다. ATP 분석 키트는 Biomedical Research Service Center (Buffalo, NY, USA)에서 얻은 것이다. phosphine-PKK, MKK, phospho-SAPK/JNK, SAPK/JNK, phospho-PI3K, PI3K, phospho-Akt 및 Akt에 대한 항체는 Cell Signaling Technology (Beverly, MA, USA)에서 수득하였다. HPLC 급 시약, 아세토니트릴 및 물은 J. T. Baker (Phillipsburg, NJ, USA)에서 입수하였다. 모든 화학 물질은 reagent 등급이다.
<1-2>
진토닌
준비
인삼 뿌리 1 킬로그램 (약 4년생)을 작은 조각으로 갈아서 80 % 에탄올로 8 시간 동안 80℃에서 3 번 환류시켰다. 이어서, 에탄올 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 나머지 분획화를 수행하였다.
<1-3>
실험동물
몸무게가 240-260 g 인 수컷 Sprague-Dawley 계 흰쥐와 체중이 20-23 g 인 6 주령의 C57BL/6J 수컷 마우스를 Orient Co. (Seoul, Korea)에서 구입하여 약 23 ± 2℃ 및 50 ± 10 %의 온도 및 습도에서 12/12 light/dark cycle의 특수 동물 방에서 실험하기 1 주일 전에 순응시켰다. 실험은 대구 경북대학교의 수의과대학 윤리위원회에서 실시 및 승인되었다.
<1-4>
혈소판 준비(Platelet preparation)
심장천자(heart puncture)를 통해 SD 쥐에서 전혈을 채취하여 항응고제인 ACD 함유 튜브로 옮겼다. 혈액을 170 × g에서 7 분간 원심분리하여 혈소판 풍부 혈장(platelet rich plasma; PRP)을 얻고 PRP를 다시 350 x g에서 7 분간 원심분리하여 세척된 혈소판을 분리하였다. tyrode의 완충액(137 mM NaCl, 12 mM NaHCO3, 5.5mM glucose, 2mM KCl, 1mM MgCl2 and NaHPO4, pH7.4)을 첨가하여 혈소판 농도를 3 x 108/mL로 조정하고 혈소판 응집 분석에 사용 하였다. 모든 준비 절차는 실온 (23 ± 2 ℃)에서 수행되었다.
<1-5>
혈소판 응집 분석 및 스캐닝 전자 현미경 분석
광투과 혈소판응집검사 (Light transmission aggregometry)는 혈소판 응집을 평가하는데 사용되었다.
간단히 말해, 세척된 혈소판을 1 mM CaCl2 존재하에 37 ℃에서 2 분 동안 다양한 농도의 진토닌 또는 비히클 (vehicle)과 사전 배양하고 콜라겐으로 자극 하였다; 혼합물을 연속적으로 교반하면서 5 분간 더 배양하였다.
대구에 있는 경북대학교에서 집계 초음파 이미지를 평가하기 위해 전계 방출 주사 전자 현미경 (SU8220, Hitachi)을 사용하였다.
혈소판 응집 분석에 이어, 0.5 % 파라포름알데히드(1 차 고정) 및 오스뮴 테트라 옥사이드(2 차 고정)를 사용하여 혈소판 혼합물을 고정시키고, 에탄올을 사용하여 탈수시키고, 동결 건조시키고, 마지막으로 스캔 하였다.
<1-6>
세포 내 칼슘이온 [
Ca
2
+
]
i
측정
[Ca2 +]i 농도는 Fura-2/AM을 사용하여 평가하였다.
간단히 말해, 혈소판을 37 ℃에서 1 시간 동안 5 μM Fura-2/AM로 미리 배양하고 세척하였다. 혈소판은 37 ℃에서 1 mM CaCl2의 존재하에 진토닌으로 1 분간 예비 배양하고 2 분 동안 아고니스트(agonist)로 자극하였다. Fluorescence는 분광 형광 측정기 (F-2500, Hitachi, Japan)를 사용하여 기록하였고 [Ca2+]i는 이전의 Schaeffer and Blaustein에 의해 다음 공식을 사용하여 계산 하였다 : [Ca2 +]i in cytosol = 224nM × (-min)/max-)이며, 여기서 224 nM은 Fura-2-Ca2 + 복합체의 해리 상수이고, min과 max는 각각 매우 낮은 Ca2 + 농도에서의 형광 강도 수준을 나타낸다.
<1-7>
ATP 방출 분석
세척된 혈소판을 37℃에서 2 분 동안 1mM CaCl2 존재하에 진토닌(gintonin)으로 미리 배양하고 아고니스트(agonist)로 자극시켰다. 응집 반응 종료 후 혈소판 혼합물을 원심 분리하여 상층액을 얻고, ATP 분석 키트 (Biomedical Research Service Center)를 사용하여 발광계 (GloMax 20/20, Promega, Medison, WI, USA)에서 ATP 분비를 측정하였다.
<1-8>
유세포
분석
인테그린 αIIbβ3에 결합하는 피브리노겐은 유동 세포 계측법을 사용하여 정량화되었다. 세척한 혈소판을 0.1 mM CaCl2 존재하에 진토닌으로 2 분 동안 예비 배양하고 콜라겐으로 5 분간 자극한 후 실온에서 5 분 동안 fibrinogen Alexa Flour 488 (20 μg/ml)과 함께 배양한 다음 4 ℃에서 30 분 동안 0.5% 파라포름알데히드로 고정시켰다.
혈소판을 PBS로 3 회 세척한 후 400 μL 인산 완충 식염수 (PBS)에 현탁시켰다. FACS Calibre cytometer (BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 사용하여 형광을 분석하고 데이터를 CellQuest 소프트웨어 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose, CA, USA)를 사용하여 분석하였다.
<1-9>
면역침전 (
Immunoprecipitation
)
혈소판은 단백질 침전 분석을 위해 변형된 타이로드(Tyrode)-HEPES 완충액에서 8x108/ ml의 농도로 현탁되었고, 혈소판 응집은 전술한 바와 같이 수행되었다. 혈소판 자극을 종결시키기 위해 동량의 얼음 냉각 NP40 용해 완충액 [2% (v/v) Nonidet P40, 50 mM Tris, 20 mM NaF, 25 mM b-glycerolphosphate, 120 mM NaCl, 10mM EDTA, 1 mM PMSF, 2 mM Na3VO4,5 mg/mL leupeptin,5 mg/mL aprotonin,1 mg/mL pepstatinA,1 mM benzamide;pH7.5]을 사용하였다.
4 ℃에서 1 시간 동안 protein A-sepharose(PAS)와 혼합하여 용해물을 얻고 사전 세정하였다. 그런 다음 PAS를 제거하고 용해액을 4 ℃에서 하룻밤 동안 풀다운 항체(pull down antibody)로 회전 배양시켰다. 단백질/항체 복합체는 4 ℃에서 4 시간 동안 PAS로 분리하였다. 용해 완충액으로 5 회 세척한 후, 비드를 Laemmli 샘플 완충액 (2% SDS, 1% b-mercaptoethanol, 0.008% bromophenol blue, 80 mM Tris pH 6.8, 1 mM EDTA)에서 비등시키고 단백질을 SDS-PAGE PVDF 멤브레인으로 옮겼다. 막을 5 % 우유로 차단하고 각각의 항체로 탐침하고 향상된 화학 발광 (Advansta, CA, USA)으로 시각화하였다.
<1-10>
면역블롯팅
(
Immunoblotting
)
혈소판 응집을 종결한 후, 용해 완충액 (PRO-PREP; iNtRON Biotechnology, Seoul,Korea)을 혼합물에 첨가하고 BCS 분석 (PRO-MEASURE; iNtRON Biotechnology, Seoul, Korea)을 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 총 혈소판 단백질을 10 % sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE)로 분리하고 polyvinylidene difluoride (PVDF) 멤브레인으로 옮겼다. 이어서 멤브레인을 5 % 탈지유로 차단하고 각각의 항체로 프로브한 다음 항체 결합을 향상된 화학 발광 (Advansta, CA, USA)을 사용하여 시각화하였다.
<1-11>
생존율 조사
콜라겐 + 에피네프린 유발 APT 연구는 마우스에서 수행되었다.
간략하게, 20 마리의 마우스를 2 그룹으로 무작위로 나누었다: 생리 식염수 처리군 및 진토닌 처리 군. 생쥐는 진토닌 (100 mg/kg, i.p.) 또는 vehicle 처리를 하루 3 회 3 일 동안 받았다. 마지막 주사 1 시간 후, 500 μg/mL의 콜라겐과 60 μg/mL의 에피네프린을 함유하는 0.1 mL의 혼합물을 꼬리 정맥 중 하나에 부드럽게 주사하여 마우스에게 투여 하였다. 각 그룹에서 마우스의 사망률을 15 분에 걸쳐 모니터링하였고, 데이터는 각각의 처리 그룹에서 생존한 동물의 백분율로서 나타내었다. 각 실험 세션이 끝나면 과다한 마취로 살아남은 동물을 치사시켰다.
<1-12>
통계분석
데이터는 단방향 분석 (ANOVA)과 Dunnett 사후 검사 (post-hoc test)로 분석하여 관찰된 차이의 통계적 유의성을 측정하였다(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). 모든 데이터는 평균 ± 표준 오차 (SEM)로 표시된다. 0.05 이하의 P 값은 통계적으로 유의하다고 간주된다.
<
실시예
2>
진토닌
처리에 의한 혈소판 응집 억제 효과
진토닌의 혈소판 응집에 대한 시험관내 영향을 광투과 혈소판응집검사(light transmission aggregometry)를 사용하여 평가하였다. 초기에 진토닌은 다른 리간드 (콜라겐, ADP 및 트롬빈)에 대해 테스트되었으며 콜라겐은 아고니스트(agonist)로 유도된 혈소판 응집에서 진토닌에 대해 가장 효과적임이 입증되었다.
진토닌은 아고니스트(agonist)로 유도된 혈소판 응집을 용량 의존적으로 현저하게 억제하였다(도 1A 참조). 또한, 주사 전자 현미경 검사를 통하여 혈소판 응집 억제 효과를 보여 주었다(도 1B 참조).
<
실시예
3>
진토닌
처리에 의한 혈소판에서 [
Ca
2
+
]
i
동원(mobilization) 저하 효과
칼슘 동원은 혈소판 활성화 및 탈과립의 중요한 단계이므로 [Ca2 +]i 동원에 대한 화합물의 효과를 평가했다. 본 발명자들은 진토닌에 의한 콜라겐 유도된 [Ca2 +]i 상승을 용량 의존적으로 나타냈다. 도 2의 결과는 혈소판 응집의 억제가 잠재적으로 [Ca2 +]i 동원에 의해 조절될 수 있음을 시사한다.
<
실시예
4>
진토닌
처리에 의한 혈소판에서 과립 분비 억제 효과
ATP는 혈소판 활성화의 초기 단계에서 조밀한 과립에서 빠르게 방출되므로 본 발명자들은 콜라겐 유도된 ATP 분비를 평가했다. 도 3의 결과를 살펴보면, 진토닌은 콜라겐으로 유도된 혈소판에서 조밀한 과립으로부터 ATP 방출을 유의하게 억제 하였다.
<
실시예
5>
진토닌
처리에 의한
인테그린
αIIbβ3에
대한 피브리노겐 결합 억제 효과
인테그린 αIIbβ3 (a marker protein for αIIbβ3 inside-out signaling) 및 피브리노겐과 인테그린 αIIbβ3 결합을 통한 혈소판 구조 변화는 콜라겐 자극에 의한 혈소판 활성화의 결과 중 하나이며 혈소판 응집에 필수적이다.
따라서 본 발명자들은 콜라겐 유도 혈소판에서 진토닌의 다양한 농도의 존재 또는 부재 하에서 피브리노겐 결합을 평가했으며 진토닌의 농도 의존적으로 피브리노겐 결합 억제 효과를 확인할 수 있었다(도 4 참조).
<
실시예
6>
진토닌
처리에 의한
MAPK와
PI3K
/
Akt
인산화 차단 효과
MAPK 분자(ERK, JNK 및 P38)는 혈소판에서 발현되어 다른 아고니스트(agonist)로 활성화된다. 그래서 콜라겐 유발 혈소판에 대한 진토닌 효과의 기본 메커니즘을 밝히기 위해 MAPK 신호 전달 경로의 조절을 결정했다.
도 5A는 진토닌 용량의존적으로 MAPK 분자(ERK 및 JNK) 인산화 발현 정도가 억제되었음을 알 수 있었다. MKK4는 MAPK 경로에서 JNK의 upstream activator이고 본 발명의 진토닌 또한 MKK4 인산화를 유의적으로 억제하였음을 알 수 있었다(도 5A 참조).
콜라겐 결합에 의한 GPVI 경로 활성화의 결과로 시작된 다운 스트림 시그널링은 PI3K 및 PI3K/Akt 경로의 활성화를 유도하여 조밀한 과립 분비 및 응집을 포함하여 혈소판 기능에 중요한 역할을 한다. 본 발명자들은 진토닌 처리 용량 의존적으로 PI3K/Akt 인산화를 현저하게 차단함을 확인할 수 있었다(도 5B 참조).
<
실시예
7>
진토닌
처리에 의한
GPVI
신호 전달 경로에서
SFK의
인산화 약화 효과
PI3K 및 PLC2는 과립 분비 및 응집과 같은 콜라겐에 의해 유발된 GPVI 신호 전달에서 중요한 역할을 한다. 따라서 본 발명자들은 GPVI 경로에서 이들 단백질에 대한 진토닌 효과를 평가했다.
그 결과, 진토닌이 이들 단백질의 인산화와 상호 작용의 수준을 약화 시켰음을 알 수 있었다(도 6A 참조).
Src 계열 키나아제(SFK's)의 콜라겐에 의한 신호 전달 경로 분자의 인산화는 이전에 설명한 바와 같이 측정되었다. 혈소판 기능의 조절에 있어서 SFK의 역할은 중추적인 역할을 하며, SFK (Src, Fyn 및 Lyn)의 세 가지 혈소판은 광범위하게 혈소판으로 연구되고 Syk는 하류 작용기를 인산화시키고 신호 전파에 도움을 준다.
GPVI 신호 전달의 기본 메커니즘을 탐구하기 위해 본 발명자들은 주어진 분자의 인산화에 대한 본 발명 화합물의 효과를 평가하였고 진토닌이 Fyn과 Lyn의 콜라겐 유도된 인산화를 비 수용체 티로신 키나아제 Syk와 함께 억제한다는 것을 확인하였다(도 6B 참조).
<
실시예
8>
진토닌
처리에 의한 혈전증 마우스 치료 효과
혈전 형성에 대한 본 발명 화합물의 in vivo 효과를 평가하기 위해, 마우스에 콜라겐과 에피네프린의 혼합물을 주사하였다. 그 후 진토닌 처리에 의한 혈전증 마우스 치료 효과가 있는지 여부를 확인한 결과, 진토닌으로 처리한 마우스 그룹에서 사망률이 유의하게 감소하여 진토닌이 혈전증으로부터 마우스를 보호함을 확인할 수 있었다(도 7 참조).
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시 예들을 중심으로 살펴보았다 (도 8, 진토닌 작용 요약). 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시 예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (6)
- 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 진토닌은 인삼으로부터 에탄올로 추출하여 분리한 당지질단백질인 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 혈전성 질환은 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 고혈압, 뇌졸중, 뇌경색, 협심증, 혈전증, 심근경색, 동맥경화증 또는 허혈성 심질환인 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물의 진토닌을 0.01 내지 100 ㎎/㎏의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 진토닌을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제5항에 있어서,
상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태인 것을 특징으로 하는, 혈전성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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Citations (3)
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| KR101034133B1 (ko) | 2006-06-28 | 2011-05-13 | 젠구오 리 | 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 추출물 |
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-
2017
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|---|
| Journal of Ginseng Research. Vol. 39, No. 4, pp. 398-405 (2015)* * |
| Journal of Ginseng Research. Vol. 40, No. 4, pp. 325-333 (2016) 1부.* * |
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