KR101077226B1 - 진토닌을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
진토닌을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인삼에서 분리한 당지질단백질인 진토닌(gintonin)을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 진토닌은 비-아밀로이드 경로(non-amyloidogenic pathway)를 활성화 하여 용해성 아밀로이드 전구단백질(sAPPα)의 방출을 증가시키고, 베타-아밀로이드(Aβ)에 의한 신경계 독성을 보호하며, 신경세포의 손상은 물론 세포독성, 세포사 및 신경독성으로 인한 기억력 손상을 억제하는 효과가 있으므로, 본 발명의 조성물은 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
인삼, 진토닌, 알츠하이머, 세포독성, 기억력
Description
본 발명은 인삼에서 분리한 당지질단백질인 진토닌(gintonin)을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer disease, AD)은 1907년 Alois Alzheimer가 처음 보고하였으며, 고령자에게 나타나는 노인성 치매 질환으로 대표적인 퇴행성 뇌신경계 질환 중 하나이다(Plassman, et al. Neuroepidemiology, 29, 125-132, 2007; Alzheimer, Allg Z Psychiat.64, 146-148, 1907).
치매는 기억력 손상과 사회생활에 필수적인 다른 인지 지능들, 예를 들면, 언어, 시간, 장소의 인식 등이 약화되는 중추(뇌) 신경계의 손상을 특징으로 한다(Van Der Flier, et al, Neurology, 59, 874-879, 2002). 조직학적으로는 신경 섬유절(neurofibrillary tangles), 노인반(senile plaques) 및 뇌혈관계 아밀로이드(cerebrovascular amyloid) 침착이 알츠하이머 환자의 뇌 신피질 및 변연계에 나타나며, 이들은 알츠하이머 환자를 확진하는 지표(markers)가 된다(Braak, et al, Neurosci Lett.65, 351-354, 1986).
알츠하이머와 관련된 성분들 중 베타-아밀로이드단백질(amyloid β-protein, Aβ)은 치매 환자에게 나타나는 가장 보편적인 특징이고, 베타-아밀로이드는 신경 세포를 죽이는 신경 독성이 있고, 이로 인하여 기억력 감퇴로 이어지는 치매 환자의 노인반에서 가장 공통적으로 발견된다(Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120, 885-890, 1984; Yankner, Neuron, 16, 921-932, 1996).
신경 독성을 보이는 베타-아밀로이드 단백질의 형성은 아밀로이드 단백질 분해 절단(amyloidogenic proteolytic cleavage)을 통해 막관통단백질(transmembrane protein)인 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein, APP)로부터 이루어진다. APP는 먼저 β-세크리테이즈(β-secretase)에 의해 절단되고, 이어서 γ-세크리테이즈(γ-sectretase)에 의해 절단되어 신경독성물질인 Aβ-단백질이 만들어진다(Vassar, et al Science. 286, 735-741, 1999).
또 다른 경로로서, APP는 비-아밀로이드 경로(non-amyloidogenic pathway)를 통해 Aβ 단백질 대신 용해성 아밀로이드 전구단백질(sAPPα)이 만들어진다. 이 경로는 α-세크리테이즈(α-secretase)가 먼저 작용하고, 이어서 γ-세크리테이즈가 작용하여 만들어진다. 비-아밀로이드 경로를 통해 만들어지는 sAPPα 단백질은 Aβ 단백질과는 반대로 세포증식, 항-세포자멸사(anti-apoptosis)와 신경보호(neuroprotective) 효과가 있는 것으로 보고되고 있다(Fahrenholz, Curr Alzheimer Res. 4, 412-417, 2007; Yuan and Yankner, Nature. 407, 802-809, 2000).
그 결과, 비-아밀로이드 경로를 통해 sAPPα 단백질의 생성을 촉진시키는 약물들은 치매 치료제나 Aβ 단백질로부터 신경계를 보호하기 위한 후보 물질로 여겨진다.
최근 연구결과에서 GTP-결합 단백질(GTP-binding protein, G protein)과 연결(coupled)된 수용체들, 특히 Gαq/11 → 인지질분해효소(phospholipase) C → inositol 1,4,5-trisphosphate(IP3) → Ca2+ 경로(pathway) → protein kinase C (PKC) 활성으로 이어지는 수용체의 활성이 세포내 유리(free) 칼슘(Ca2+) 농도([Ca2+]i)를 높이고, 이어 비-아밀로이드 경로 활성을 통해 sAPPα의 방출을 촉진시킨다는 것이 밝혀졌다(Petryniak, et al, Biochem J. 320, 957-963, 1996; Rosner, et al., Prog Neurobiol. 56, 541-569, 1998; Kim, et al, J Neurochem. 97, 245-254, 2006).
더욱이, Gαq/11-단백질(Gαq/11-protein)과 연결된 수용체의 활성에 따른 비-아밀로이드 경로를 통한 sAPPα 방출 증가는 Aβ 생성 감소와 긴밀하게 연관되어 있어서, 이는 sAPPα의 생성 과정(process)과 Aβ 생성이 상호 역관계가 있음을 말해준다(Hung, et al., J. Biol. Chem. 268, 22959-22962, 1993; Gabuzda, et al, J. Neurochem. 61, 2326-2329, 1993; Busciglio, et al, Proc. natl Acad. Sci. U.S.A. 90, 2092-2096, 1993).
한편, 인삼은 강장제로서 오래전부터 널리 이용되어 왔으며, 인삼의 유효성분으로 알려진 인삼 사포닌(ginsenosides)은 Aβ 단백질을 포함한 다양한 신경독성 물질(neurotoxins)로부터 신경계를 보호하는 작용이 잘 알려져 있다(Kim et al, J Neurosci Res 53:426432, 1998; Kim, et al Neuropharmacology 48:743756, 2005; Lin et al, J Neural Transm Suppl. 72, 105-112, 2007; Wang, et al, J Ethnopharmacol. 103, 103-108. 2006; Ji et al, J Ethnopharmacol. 107, 48-52, 2006; Song et al, Yao Xue Xue Bao. 43, 29-34, 2008; Wei et al, Neurosci Lett. 443(3):145-149, 2008).
지금까지 인삼의 주요 생리학적, 약리학적 유효성분은 인삼 사포닌인 것으로 알려져 있었다. 그러나, 본 발명자들은 최근 연구에서 종래 인삼의 특징들이 진세노사이드가 아닌 단백질, 탄수화물 및 지방으로 구성된 새로운 당지질단백질(glycolipoprotein)에 기인한다는 것을 증명하였으며, 상기 당지질단백질을 인삼으로부터 순수 분리 동정하여 이를 진토닌(gintonin)으로 명명하였다(국내특허출원 제2009-0110662호 참조).
이에 따라, 본 발명자들은 상기 인삼에서 분리한 진토닌의 여러 생리 활성을 연구하던 중, 상기 진토닌이 Gαq/11 → 인지질분해효소(phospholipase) C → IP3 → Ca2+ 경로(pathway) 활성을 통해 세포내 유리 칼슘 농도를 상승시키며, APP의 비-아밀로이드 경로를 활성화 시킬 뿐만 아니라, Aβ 형성의 감소와 Aβ에 의한 in vitro 및 in vivo 신경독성을 예방하여 뇌신경세포 보호활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 인삼에서 분리한 진토닌을 유효성분으로 하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인삼에서 분리한 진토닌을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 진토닌은 분자량이 약 67 kDa이고, 상기 인삼은 홍삼, 수삼, 백삼, 재배삼, 장뇌삼 및 산삼으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 4 내지 6년근 고려인삼(Panax ginseng C. A. Meyer)으로 제조한 홍삼을 사용하는 것이 좋으나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 상기 인삼은 인삼의 뿌리(root)는 물론 인삼의 잎(leaves), 줄기(stem), 열매 및/또는 꽃을 사용하는 것도 가능하다.
상기 진토닌은 베타-아밀로이드(Aβ)의 생성 경로가 아닌 신경계 보호와 향신경(neurotrophic) 효능 및 항-세포자멸사 작용이 있는 것으로 알려진 용해성 아밀로이드 전구 단백질(sAPPα)의 생성을 유발하는 경로, 즉 비-아밀로이드 경로(non-amyloidogenic pathway)를 활성화 하여 sAPPα의 방출을 증가시키고, Aβ에 의한 신경계 독성을 예방하는 효과가 있다.
따라서, 본 발명은 진토닌의 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용하는 신규한 용도를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 진토닌은 인삼으로부터 분리된 당지질단백질인 것을 특징으로 하며, 상기 퇴행성 뇌신경계 질환은 신경세포사에 의하여 유발되는 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 또는 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병 등을 포함한다.
본 발명의 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 진토닌을 0.0001 내지 50중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50중량%로 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말리톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분 칼슘카보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 약학 조성물은 질환의 진행 정도, 환자의 나이, 성별, 신체상태, 투여기간, 투여방법, 환자의 체중, 식사, 배출 속도 등에 따라 용량을 달리하여 투여될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 본 발명의 약학 조성물은 1일 0.0001 내지 100 ㎎/㎏으로, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏의 범위로 비경구 또는 경구 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면이로든 본 발명의 범위를 한 정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 진토닌의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성물질과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌실내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 진토닌을 유효성분으로 포함하는 뇌신경계 질환의 예방 및 개선을 위한 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 진토닌 이외에 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 더 포함할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있으며, 유효성분의 혼합양은 그의 사용목적, 예를 들면, 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 포함되는 진토닌의 유효량은 상기 약학 조성물의 유효량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안정성 면에서는 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
또한, 상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예를 들면, 육 류, 소시지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등을 들 수 있다.
또한, 뇌신경계 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 진토닌의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 30중량%, 바람직하게는 0.3 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강음료조성물은 100㎖를 기준으로 0.01 내지 5 g, 바람직하게는 0.03 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 뇌신경계 질환의 예방 및 개선을 위한 목적으로 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 진토닌을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 천연 탄수화물은 예를 들어, 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 폴리사카라이드 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올 등이 있다. 또한, 향미제로는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율을 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 진토닌은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 진토닌은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있으며, 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 진토닌 100중량부 당 0 내지 약 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 인삼에서 분리한 진토닌은 비-아밀로이드 경로(non-amyloidogenic pathway)를 활성화 하여 sAPPα의 방출을 증가시키고, Aβ에 의한 신경계 독성을 보호하는 효과가 있으므로 신경세포의 손상은 물론 세포독성 및 세포사를 효과적으로 억제할 수 있다. 또한, 신경독성으로 인한 장단기 기억력 및 작동 기억력 손상을 억제하는 효과가 있다.
따라서, 본 발명의 진토닌을 유효성분으로 포함하는 조성물은 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 진토닌의 제조
한국인삼공사(대전, 한국)에서 구입한 6년근 홍삼(Panax ginseng C.A. meyer) 20 ㎏을 잘게 분쇄하고, 80% 메탄올 30 ℓ를 가하여 80℃에서 8시간 환류냉각추출 한 다음, 진공여과 하여 상층액을 회수하였다. 이 과정을 3회 반복하여 상층액을 모은 후 감압농축 하여 메탄올 추출물 6.2 ㎏을 수득하였다.
상기 메탄올 추출물은 물과 n-부탄올의 혼합용매(1:1)로 용매 분획하여 물과 n-부탄올 분획물 908 g을 수득하고, 상기 n-부탄올 분획물을 농축하여 클로로포름:메탄올:물(CHCl3:MeOH:H2O=13:7:2)의 혼합용매로 용리하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하고, 8개의 소분획을 얻었다.
소분획 C7은 다시 에틸아세테이트:에탄올:물(EtOAc:EtOH:H2O=1:3:0.5) 혼합용매로 용리하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 2개의 분획을 수득하고, 이중 분획 Ⅱ를 4℃에서 8시간 동안 과량의 증류수와 Spectra/Por 투석막(molecular wight cut off 6,000~8,000)(Spectrum Lavoratories, Inc., CA, USA)를 이용하여 투석하고 진세노사이드 및 다른 저분자 물질을 제거한 후 조 진토 닌(crude gintini) 18 g을 수득하였다.
준비예 1. 세포 배양
한국세포주은행에서 구입한 인간 신경모세포종(human neuroblastoma) SH-SY5Y 세포(ATCC CRL-2266)는 10%(v/v) 소태아혈청(fetal bovine serum)과 100 units/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신이 첨가된 Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM; Gibco-BRL Technologies, CA, USA) 배지에서 온도 37℃, 공기 95% 및 CO2 5%의 혼합기체를 공급하면서 배양하였다.
준비예 2. 실험동물 준비
ICR계 18~20 g, 4주령 웅성 마우스를 Koatech Co., Ltd.(한국)에서 구입하여 우리당 10마리씩, 물과 사료를 자유 급식하면서 온도 23±1℃ 및 습도 55±5%를 유지하고, 명암주기는 12시간으로 조절한 실험환경에서 적응시킨 다음 실험에 착수하였다.
실험예 1.
1-1. sAPPα 방출 측정
sAPPα 방출 측정은 김 등의 방법에 따라 수행하였다(Kim, J. H., Choi, S., Jung, J. E., Roh, E. J., and Kim, H. J. (2006) Capacitative Ca2+entry is involved in regulating soluble amyloid precursor protein (sAPPalpha) release mediated by muscarinic acetylcholine receptor activation in neuroblastoma SH-SY5Y cells. J Neurochem. 97, 245-254).
구체적으로, 세포(2.5×106/웰)를 6웰 플레이트에 분주하고 이틀간 배양하였다. 진토닌 처리에 앞서, 세포는 무혈청 배지로 2번 세척한 다음 시간 간격을 두고 억제제 Dec-PVRK-CMK(furin inhibitor), TAPI-2(TNF-α processing inhibitor)(이상, Biomol사(Plymouth Meeting, PA, USA)에서 구입), Brefeldin, BAPTA-AM(이상, Sigma-Aldrich사(St Louis, MO, USA)에서 구입), wortmannin 및 GF109203X (Calbiochem사(Sunnyvale, CA, USA)에서 구입)로 처리하였다.
전처리 후에는 세포를 시간 간격을 두고 진토닌으로 처리하였다. 각 웰의 배양 배지에 프로테아제 억제제 칵테일(protease inhibitor cocktail)을 첨가하고 조직 파편(debris)을 제거하기 위해 1000g, 4℃의 조건으로 2분 동안 원심분리 하고 이어서 PD-10(GE healthcare)으로 탈염하였다(desalting). 탈염된 시료들은 냉동 건조하고, 소듐 도데실 설페이트 시료 완충액(sodium dodecyl sulfate sample buffer)에 다시 녹였다. 세포는 차가운(cold) 인산완충생리식염수(phosphate-buffered saline, PBS)으로 세척, 모아서 RIPA 수정 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% sodium deoxycholate, 1 mM EGTA, 2 mM sodium orthovanadate, 프로테아제 억제제 칵테일(protease inhibitor cocktail)으로 용해하였다. 세포 용해액 중 총 단백질양은 브래드포드 분석법(Bradford assay, Biorad)으로 정량하였다. 재용해 된 세포 배지 단백질 추출액 및 세포 용해액 (cell lysate)은 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 수행하고, 폴리비닐리덴 플루오라이드막으로 전이하였다. 이들은 anti-pre-A4 App 모노클로날 항체(clone 22C11, 1:1000)(Millipore, Billerica, MA, USA) 또는 sAPPα에 대한 anti-(amyloid β) 모노클로날 항체(clone 6E10, 1:1000)(Convace, Buckinghamshire, UK)를 사용하여 면역블롯(immunoblot)을 하였으며, 밴드는 화학발광법(chemiluminescence method; GE healthcare)을 사용하여 시각화 하였다. 데이터 수집 및 처리는 발광 영상 분석기(luminescent image analyzer; LAS-3000) 및 멀티 게이지 소프트웨어(multi Gauge software; Fujifilm, Tokyo, Japan)로 수행하였다.
1-2. SH-SY5Y 세포내 ADAM의 측정
상기와 같이 진토닌으로 처리한 세포를 차가운 PBS로 세척, 모아서 RIPA 수정 완충액으로 용해하고 전 세포 용해액을 얻었다. 막 분획을 얻기 위하여, 진토닌으로 처리한 세포를 차가운 PBS로 세척, 모아서 20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 2 mM EDTA, 5 mM dithiothreitol, 0.32M 수크로오스, 및 프로테아제 억제제 칵테일을 포함하는 완충액으로 용해하였다. 세포 용해질은 12000g, 4℃에서 30분간 원심분리 하고, 펠렛(pellet)은 1.0% Triton X-100을 포함하는 동일한 라이시스 완충액(lysis buffer)에 재현탁 하여 45분간 얼음 위에서 배양하고, 다시 12000g, 4℃에서 30분간 원심분리 하였다. 상등액은 모아서 anti-ADAM10 폴리클로날 항체(Milipore)를 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 사용하였다.
1-3. 세포내 칼슘 농도의 측정
세포내 자유 칼슘 농도는 Fura-2 AM(Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)가 로딩된 세포 현탁액의 이중 여기 파장 형광 분석 (dual excitation spectrofluorometric anlysis)을 통해 측정하였다.
세포는 HEPES 완충액(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 10 mM 글루코오스, 25 mM HEPES, pH 7.4) 또는 Ca2+ free HEPES 완충액(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM 글루코오스, 0.2 mM EGTA, 25 mM HEPES, pH 7.4)에서 검정하였다. 또한, 세포내 칼슘 농도의 변화는 Fura-2 AM 및 BAPTA-AM이 처리된 세포 현탁액에서도 실험하여, Grynkiewicz 등의 방법에 따라 계산하였다(Grynkiewicz, G., Poenie, M., and Tsien, R. Y. (1985) A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J Biol Chem. 260, 3440-3450).
1-4. wt-APP 또는 swe-APP 유전자의 SH-SY5Y 세포내 도입(transfection)
96웰 플레이트에 웰당 2×103개의 세포를 분주하고, 48시간 후 배양 배지를 N2 수정배지(0.5 ㎍/㎖ 인슐린, 100 ㎍/㎖ 아포-트랜스페린, 20 nM 프로게스테론, 1 mM 카르니틴, 30 nM 셀레늄, 100 units/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신이 보충된 DMEM)로 교환하였다(Bottenstein, J. E., and Sato, G. H. (1979) Growth of a rat neuroblastoma cell line in serum-free supplemented medium. Proc Natl Acad Sci U S A. 76, 514-517).
세포는 제조사의 설명서(manufacturer's instruction)에 따라 N2 수정배지 1 ㎖에 플라스미드 DNA 1 ㎍ 및 Fugene 6(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 3 ㎕를 함께 일시적으로 세포내 도입(transfect)하였다. 유전자의 세포내 도입 6시간 후, 세포에 다른 농도의 진토닌을 첨가했다.
48시간 후, 세포 생존도는 XTT 분석(XTT assay)으로 검정하였다.
1-5. Aβ
1-42
펩타이드 준비 및 Aβ
1-42
독성으로부터 진토닌의 세포 보호 효과
Aβ1-42 펩타이드는 멸균증류수에 용해하여 분주하여 -20℃에 보관하였다(저장용액). 상기 저장용액은 인산완충생리식염수(PBS, pH 7.4)로 100 μM가 되도록 희석하고, 응집 Aβ1-42 펩타이드 (aggregated Aβ1-42 peptide)를 얻기 위해 37℃에서 4일간 전처리(pre-aging) 하였다.
SH-SY5Y 세포는 96웰 플레이트 내에 웰당 2×103개씩 분주하였으며, 48시간 후 배양 배지를 N2 수정배지로 교환하여 진토닌과 함께 배양하였다. 배양 1시간 후, 세포에 미리 응집시켜 둔 응집 Aβ1-42 펩타이드(pre-aggregated Aβ1-42)를 첨가하여, 48시간 더 배양 후, 세포 활성을 XTT 분석(XTT assay)으로 검정하였다.
1-6. XTT를 이용한 세포 생존도 분석
세포 활성을 평가하기 위해, XTT 분석을 수행하였다. 페나진 메토설포네이트(phenazine methosulfate, PMS)의 존재 하에서, 소듐 3'-[1-(페닐아미노-카르보닐)-3,4-테트라졸리움-비스(4-메톡시-6-니트로) 벤젠 설포네이트(sodium 3'-[1-(phenylamino-carbonyl)-3, 4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro) benzene sulfonate, XTT)는 살아있는 세포 내에서 미토콘드리아 탈수소효소에 의해 수용성의 오렌지색 포마잔(soluble orange formazan) 결정으로 분해될 수 있다.
96웰 플레이트 내 각 웰의 세포 배양 배지를 페놀 레드(phenol red)를 제외한 무혈청 배지 200 ㎕로 교환하고, XTT 반응 용액(1 ㎎/㎖ XTT 및 0.0306 PMS 함유)을 첨가하였다.
4시간 동안 배양한 후, 세포 활성과 상호 관련이 있는 오렌지색 포마잔 흡광도를 450 ㎚에서 측정하였다.
1-7. Aβ
1-42
방출
24웰 플레이트 내에 웰당 3×105개의 세포를 분주하고, 48시간 후, 배양 배지를 N2 수정배지로 교환하였다. 세포는 제조사의 설명서에 따라 N2 수정배지 1 ㎖에 와일드형(wild-type) 또는 swe-APP 플라스미드 DNA 2 ㎍ 와 Fugene 6(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 6 ㎕를 사용하여 일시적으로 유전자를 도입하였다. 유전자 도입 6시간 후, 세포에 다른 농도의 진토닌이 첨가되었다.
배양 48시간 후, 배양 배지를 수집하여 프로테아제 억제제 칵테일(protease inhibitor cocktail)로 처리하고, 사용시까지 -70℃에서 보관하였다.
분석을 위해, 시료를 동결건조하고, 시료 완충액에 재현탁 하였다. Aβ1-42 방출은 제조사의 설명서에 따라 β 아밀로이드 1-42 면역분석키트(Invitrogen, Camarillo, CA, USA)를 사용하여 샌드위치 효소면역측정법(sandwich enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)으로 검정하였다. 각 시료의 단백질 전체량에 의해 얻어진 결과를 보정하였다.
1-8. Aβ
25-35
의 뇌실내 주사(intracerebroventricular injection, ICV)
Aβ25-35(Sigma-Aldrich, MO, USA)는 멸균 증류수(sterile distilled water)에 용해하여 사용 전까지 -20℃에서 보관하였다. 응집을 유도하기 위해, 용해된 Aβ25-35는 4일간 37℃에서 배양하였다. 응집 Aβ25-35(aggregated Aβ25-35; 6 mmol)는 종래 방법에 따라 뇌실내 주사하였으며(Maurice, T., Lockhart, B. P., and Privat, A. (1996) Amnesia induced in mice by centrally administered beta amyloid peptides involves cholinergic dysfunction. Brain Res. 706, 181-193), 이때 1회용 30 게이지 4.0 ㎜ 바늘(Dong-Hwa C&N, Korea) 및 헤밀톤 마이크로주사기(Hamilton microsyringe)를 사용하였다.
두개골면에 수직으로 눈과 귀 사이 동일 거리(equal distance)이며, 각 눈으 로부터 등거리의 중간지점 (midpoint equidistant)에서 오른쪽으로 1 ㎜ 치우친 지점에 바늘(needle)을 삽입하여 3초 이내 5 ㎕ 주사하였으며, 대조군은 멸균 2차 증류수(sterile double-distilled water)를 주사하였다.
9. 약물 처리
우선, 진토닌을 증류수에 용해하여 0.125, 0.25 및 0.5 ㎍/5 ㎕의 투여량으로 1일 1회 8일간 연속적으로 마우스에게 뇌실내 주사로 투여하되, Aβ25-35 뇌실내 주사는 진토닌 최초 주사 후 60분에 한번 수행하였다.
작동 기억(working memory)의 Aβ25-35-유도 손실 대한 진토닌의 항기억장애 (anti-amnesic) 효과는 Aβ25-35를 투여하고 7일 후 Y-미로(maze)에 의해 실험하였다. 또한, 장기기억(long-term memory)에 대한 진토닌의 신경보호 효과는 Aβ25-35를 투여하고 8일(훈련) 및 9일(검사) 후 수동회피실험(passive avoidance test)으로 실험하였다.
10. 자발적 교차 행동(spontaneous alternation behavior) Y-미로 실험
Y-미로(Y-maze)는 동일한 각도의 통로(arm) 3개로 이루어져 있으며, 각각은 30 ㎝ 길이, 5 ㎝ 너비 및 12 ㎝ 높이의 벽으로 구성되고, 미로 바닥과 벽은 어두운 회색 폴리비닐 플라스틱으로 만들어졌다.
마우스를 처음에 한쪽 통로 안에 넣고, 통로의 출입 순서 및 회수를 8분간을 주기로 하여 각각의 마우스에 대해 수기로 기록하였다.
검사 1시간 전, 마우스에게 진토닌을 뇌실내 주사로 투여하였으며, 대조군은 진토닌의 양만큼 증류수를 투여하였다. 미로의 통로는 검사할 때 마다 10% 에탄올로 청소하여 냄새 및 잔류물(residue)을 제거하였다.
각 마우스의 교차 점수(alternation score, %)는 최대 가능한 교차 횟수(possible number, "전체 통로 출입 - 2"로 정의)에 대한 실제 교차횟수(actual number of alteration)의 백분비율로 환산하였다. 통로 출입 회수(number of arm entries)는 보행 활성(locomotor activity)의 지표(indicator)로 사용된다.
11. 수동회피실험(step-through passive avoidance test)
수동회피 장치는 길로틴 문(guillotine door)으로 구분된 투명 챔버(clear chamber)와 암실(dark chamber)로 이루어져 있으며, 각 방(12×10×12 ㎝)의 바닥은 2 ㎜ 스테인리스 스틸 막대(stainless steal rods)가 0.5 ㎝ 간격을 두고 떨어져있다. 또한, 상기 장치에는 1 m 위쪽으로 50 W의 램프를 조명장치 하였다.
마우스는 훈련시험(training trial)을 거쳐 24시간 후 최종시험(final trial)하였으며, 훈련시험을 위해 마우스는 처음에 투명 챔버에 두고, 마우스가 어두운 곳으로 갈 때마다 문이 닫히고 스테인리스 스틸 막대를 통해 바닥에 전기적 충격(electrical foot shock; 0.5 ㎃, 3초)을 가하였다.
시험 1시간 전에, 마우스에게 진토닌을 0.125, 0.25 및 0.5 ㎍/㎕씩 뇌실내 투여하고, 대조군에게는 진토닌 대신 증류수를 투여하였다. 훈련시험 24시간 후, 마우스를 조명장치가 된 부분에 두어 최종시험하고, 문 개방 후 마우스가 어두운 곳으로 들어가는 시간을 측정하여 훈련 및 최종시험을 위한 잠복기(latency)로서 정의하였다. 이때, 어두운 곳으로 들어갈 때까지의 잠복기의 최대 제한시간은 300초로 하였으며, 300초가 넘도록 어두운 곳으로 들어가지 않으면 수동회피 반응시간은 300초로 결정하였다.
12. 통계분석
상기 모든 데이터는 Student's t-test를 사용하여 대조군과 실험군 사이의 통계 비교를 수행하였다. 통계학적 유의성은 p<0.05에서 고려되었다. 동물 실험 데이터는 Newman-Keuls test에 이어 일원분산분석(one-way analysis of variance, ANOVA)를 사용하여 분석하였다.
실험예 2. 결과 고찰
2-1. 진토닌의 sAPPα 방출 증가 효과 확인(1)
인간 신경모세포종(human neuroblastoma) 세포인 SH-SY5Y 세포에 진토닌을 농도를 달리하여 1시간 동안 처리한 경우, 투여 농도에 의존적으로 sAPPα방출이 증가됨을 확인할 수 있었다(도 1A 참조). 이때, EC50은 21.7±0.8 ㎍/㎖이었으며, 상기 농도는 진토닌의 분자량(native molecular weight)이 67 kDa인 것으로 환산하면 약 320 nM에 해당한다.
또한, 배지에 방출된 sAPPα를 1 mM 카바콜 (carbachol,무스카린 수용체 길 항제)를 양성 대조군(positive control)으로 하고, 6E10 항체를 이용하여 SH-SY5Y 세포에 진토닌 100 ㎍/㎖(1.5 μM에 해당)을 표시된 시간에 따라 처리한 후 면역블롯(immunoblot)으로 검출한 결과, 진토닌 처리 후 2시간 만에 sAPPα 방출이 최대로 증가하는 것으로 나타났다(도 1B 참조).
한편, 진토닌에 의한 sAPPα방출 증가가 세포 총 전체 길이 APP 발현(cellular total full length APP expression)에 영향을 미치는지 여부를 확인하기 위하여, 22C11 항체(Millipore, Billerica, MA, USA)를 사용하여 실험하였다. 그 결과, 진토닌은 세포 총 전체 길이 APP 발현에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(도 2A 및 B 참조).
상기 결과는 진토닌에 의한 sAPPα방출 증가 효과는 세포 총 전체 길이 APP 발현 증가에 기인하지 않음을 의미하며, 이는 진토닌이 비-아밀로이드 경로를 자극할 것이라는 가능성을 보여준다.
그러나, 진토닌의 농도 및 처리 시간을 달리하여 투여하더라도 어떤 세포 독성도 나타나지 않았다(도식하지 않음).
SH-SY5Y 세포에서 비-아밀로이드 경로를 통한 sAPPα방출 증가는 Aβ 형성을 감소시키는 것으로 알려져 있다(Hung, et al., J. Biol. Chem. 268, 22959-22962, 1993; Gabuzda, et al, J. Neurochem. 61, 2326-2329, 1993; Busciglio, et al, Proc. natl Acad. Sci. U.S.A. 90, 2092-2096, 1993).
또한, 본 발명에서는 진토닌이 Aβ1-42 단백질의 방출에 미치는 영향을 확인하였다. 배지에 방출된 수준을 샌드위치 ELISA 방법에 의해 정량한 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, SH-SY5Y 세포, wild-type-APP 및 swe-APP로 48시간 유전자도입(transfection)된 SH-SY5Y 세포에서 진토닌 투여 농도에 의존적으로 Aβ1-42 형성을 억제하는 것으로 나타났다. 이는 진토닌에 의한 비-아밀로이드 경로의 촉진이 Aβ 생산을 위한 아밀로이드 경로의 감소와 연계될 수 있는 가능성을 보여준다.
2-2. 진토닌의 sAPPα 방출 증가 효과 확인(2)
인삼의 활성 성분으로 알려진 진세노사이드들의 sAPPα 방출 여부를 확인하기 위하여, 무처리(UT) 대조군, 10 μM 진세노사이드 Rb1, 10 μM 진세노사이드 Rg1 및 100 ㎍/㎖ 진토닌으로 SH-SY5Y 세포를 처리하였다. 그 결과, 진토닌은 sAPPα의 방출을 증가시킨데 반해, 다른 진세노사이드 처리군에서는 유의성 있는 효과가 나타나지 않았다(도 4 참조).
2-3. 진토닌의 sAPPα 방출 증가 효과 확인(3)
포스파티딜이노시톨 3-키나제(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)는 GTP-결합 단백질(GTP-bingding proteins)과 티로신 키나제(tyrosine kinase)에 의하여 활성화되고, 신경계 보호 신호 전달경로와 연계가 있다(Maurice, et al, Brain Res. 706, 181-193, 1996; Peng, et al, Eur J Neurosci. 28, 1255-1264, 2008; Marone, et al, Biochim Biophys Acta. 1784, 159-185, 2008; Shioda, et al, Neuroscience. 148, 221-229, 2007).
본 발명에서는 PI3K 경로가 진토닌의 sAPP 방출과 연관이 있는지 확인하기 위하여, 진토닌 처리에 대해 PI3K 억제제인 wortmannin의 효과를 실험하였다.
그 결과, SH-SY5Y 세포에 wortmannin(wort, PI3K 억제제, 500 nM)을 30분 동안 전처리한 후, 진토닌을 1시간 동안 처리했을 때 진토닌에 의해 방출된 sAPPα가 약 40% 정도 감소되는 것으로 나타났다(도 5A 참조).
2-4. 진토닌의 sAPPα 방출 증가 효과 확인(4)
또한, Gαq/11-인지질분해효소(phospholipase) C-IP3-Ca2+ 경로를 통한 PKC 활성은 sAPPα의 방출을 증가시키는 것으로 알려져 있기 때문에(Yang et al, Eur J Neurosci. 26, 381-391, 2007), 본 발명에서는 진토닌에 의한 sAPPα 방출 증가가 PKC 활성을 통해 이루어지는지 확인하기 위하여, Calbiochem사(Gibbstown, NJ, USA)에서 구입한 GF109203X(GF, PKC 억제제, 10 μM)으로 진토닌의 sAPPα 방출 증가 효과를 실험하였으며, 양성 대조군으로 PKC 활성제로 잘 알려진 PMA(1 μM)를 사용하였다.
그 결과, SH-SY5Y 세포에 GF109203X를 30분 동안 전처리 후 100 ㎍/㎖의 진토닌으로 1시간 처리하여 방출된 sAPPα는 약 50% 정도 감소되어, 진토닌이 부분적으로 PKC의 활성을 통해 sAPPα 방출을 증가시키는 것을 확인할 수 있었다(도 5B 참조).
2-5. 진토닌의 sAPPα 방출 증가 효과 확인(5)
Gαq/11-인지질분해효소(phospholipase) C-IP3-Ca2+ 경로를 통한 세포질 내 [Ca2+]i 상승은 sAPPα 방출 증가에 주요소로 작용한다(Rosner, et al, Prog Neurobiol. 56, 541-69, 1998; Kim, et al, J Neurochem. 97, 245-254, 2006).
본 발명에서는 진토닌이 SH-SY5Y 세포의 칼슘을 증가시키는지 확인하기 위하여, 칼슘을 포함하는 HEPES 완충액에 Fura 2-AM(4 μM) 처리된 SH-SY5Y 세포와 칼슘을 포함하지 않은 HEPES 완충액에 Fura-2 AM(4 μM) 처리된 SH-SY5Y 세포에 30 ㎍/㎖(약 500 nM에 해당)의 진토닌을 처리한 결과, 진토닌은 투여 농도에 의존적으로 세포질 내 [Ca2 +]i를 상승시켰으며, 세포외(extracellular) 칼슘이 있을 경우에는 EC50이 0.28±0.02 ㎍/㎖(4.2 nM), 세포외(extracellular) 칼슘이 없을 경우에는 EC50이 0.38±0.02 ㎍/㎖(5.7 nM)인 것으로 나타났다(도 6D 참조).
그러나, 세포막 투과성 BAPTA-AM(25 μM) 및 칼슘을 포함하는 HEPES 완충액에서 Fura 2-AM(4 μM, 40분)이 처리된 SH-SY5Y 세포에 진토닌(30 ㎍/㎖)을 처리한 경우에는 진토닌에 의한 세포질 내 [Ca2 +]i를 상승시키는 작용이 소멸되는 것이 확인되었다(도 6C 참조).
또한, 진토닌은 세포외 칼슘이 없을 경우에도 sAPPα의 방출 증가를 유도하나(도 6B 및 D 참조), BAPTA-AM을 처리할 경우에는 유의성 있게 감소하는 것으로 확인되었다(도 6C 참조). 이러한 결과는 진토닌에 의한 세포질 내 [Ca2+]i의 상승작용은 sAPPα 방출 증가와 연관이 있음을 시사한다.
2-6. 진토닌의 sAPPα 방출 증가 효과 확인(6)
세포외 APP 영역(extralcellular APP domain)의 절단을 촉매하는 효소인 메탈로프로테아제(metalloprotease)는 ADAM10, ADAM17/TACE를 포함하며, α-세크리테이즈(α-secretase)라고도 불린다(Fahrenholz, Curr Alzheimer Res. 4, 412-417, 2007).
SH-SY5Y 세포를 TAPI-2(20 μM)로 30분간 전처리한 결과, 진토닌에 의한 sAPPα의 방출이 약 50% 정도 억제되었다(도 7A 참조).
한편, ADAM10 및 ADAM17의 활성화를 위해서는 골지체(Golgi apparatus)를 거쳐 단백질분해 과정(proteolytic processing) 및 단백질 분비(protein secretion)가 필요한데, 이를 방해하는 CMK(chloromethyl ketone) 및 brefledin의 처리는 진토닌의 의한 sAPPα의 방출을 각각 약 50% 및 70%를 억제하였다(도 7B 및 C 참조).
이러한 결과는 진토닌에 의한 sAPPα의 방출이 metalloprotease 활성화와 골지체를 통한 단백질 분해 과정 및 단백질 분비에 의해 중재되고 있음을 의미한다.
2-7. 진토닌의 sAPPα 방출 증가 효과 확인(7)
진토닌에 의한 sAPPα의 방출 증가 작용에 ADAMs가 관여하는 것을 재확인하기 위하여, 세포에서의 ADAM 농도를 측정한 결과, 진토닌을 1시간 처리했을 때 전 세포 균질 현탁액(whole cell homogenates)에서 ADAM10, ADAM17/TACE의 수준(level)에는 변화가 없었다(도 8A 참조).
또한, ADAM10은 GPCR 리간드(ligand)나 PKC 활성화제(activator) 처리에 의해 활성화될 경우, 세포질(cytosol)에서 막(membrane)으로 전위(translocation)되는 것으로 알려져 있으므로(Yang et al, Eur J Neurosci. 26, 381-391, 2007), 본 발명에서는 진토닌 처리가 ADAM10의 전위를 유발하는지 확인하였다.
그 결과, 진토닌을 처리한 경우, 진토닌을 처리하지 않은 군에 비해 막 분획(membrane fraction)에서 ADAM10의 활성형(active form)이 증가함을 알 수 있었다(도 8B 참조).
이와 같은 결과는 진토닌이 ADAM10의 활성을 유도하고, 유도된 ADAM10은 세포질액으로부터 막으로 전위하도록 유도한다는 것을 의미한다.
2-8. 진토닌의 세포독성 억제 효과 확인
SH-SY5Y 세포에서 진토닌 처리가 Aβ1-42 및 swe-APP 유전자 도입(transfection)에 의해 유도되는 세포독성(cytotoxicity)을 억제하는 효과가 있는지 확인하였다.
도 9에 나타난 바와 같이, SH-SY5Y 세포를 1~100 ㎍/㎖의 진토닌으로 처리한 후 48시간 배양하여 XTT 분석으로 검정했을 때 세포 활성에 영향을 미치지 아니하였다. 그러나, Aβ1-42(30 μM) 처리에 의해 세포독성이 유발되어 세포 생존도가 약 20% 감소되었고, 상기 세포 생존도는 진토닌 처리에 의해 회복되는 것을 확인하였다(도 9A 참조).
스웨덴의 치매 환자에서 발견되는 돌연변이가 된 APP 단백질(swe-APP) 유전자를 플라스미드에 넣은 후 이를 세포에 도입하여 발현시킬 경우 Aβ 형성 및 세포독성을 더욱 증가시키는 것으로 알려져 있다(Kim et al, J Neurosci Res. 85, 1528-1537, 2007; Sheng, et al, Free Radic Biol Med. 46, 1362-1375, 2009).
그러나, 진토닌은 투여 농도에 따라 swe-APP 유전자가 도입된 세포의 세포사(cell death)를 줄여주는 것으로 나타나 본 발명에 따른 진토닌은 Aβ 및 swe-APP 유전자 도입에 의한 세포독성을 유의성 있게 감소시키는 것으로 확인되었다(도 9B 참조).
2-9. 동물실험에서의 진토닌의 효과 확인
실험동물에게 Aβ25-35를 뇌실내로 투여할 경우 독성에 의해 기억력이 감소한다(Maurice et al, Brain Res. 706, 181-193, 1996; Yamada et al, Behav Brain Res. 164, 139-146, 2006; Stepanichev et al, Neurosci. Behav. Physiology, 36, 102-106, 2006).
본 발명에서는 마우스를 이용한 자발적 교차 행동 Y-미로 실험 및 수동회피실험에서 진토닌의 효과를 확인한 결과, 진토닌 처리함에 따라 Aβ25-35 뇌실내 투여로 인한 단기 및 장기 기억력 및 작동 기억력의 감소를 줄이는 것으로 나타났다(도 10 참조). 이는 본 발명의 진토닌이 Aβ25-35의 뇌실내 투여로 인한 기억력 손상을 완화시키는 작용이 있음을 시사한다.
본 발명의 진토닌을 포함하는 약학조성물의 제제예를 하기와 같이 예시하나, 본 발명은 이를 한정하고자 하는 것이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 정제의 제조
진토닌 100㎎
유당 100㎎
전분 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 2. 산제의 제조
진토닌 100㎎
유당 100㎎
탈크 10㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
진토닌 100㎎
결정성 셀룰로오스 3㎎
락토오스 14.8㎎
스테아린산 마그네슘 0.2㎎
통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
진토닌 20㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
진토닌 1000㎎
이성화당 10g
만니톨 5g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강식품의 제조
진토닌 100㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70㎕
비타민 E 1.0㎎
비타민 B1 0.13㎎
비타민 B2 0.15㎎
비타민 B6 0.5㎎
비타민 B12 0.2㎍
비타민 C 10㎎
비오틴 10㎍
니코틴산아미드 1.7㎎
엽산 50㎍
판토텐산 칼슘 0.5㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75㎎
산화아연 0.82㎎
탄산마그네슘 25.3㎎
제1인산칼륨 15㎎
제2인산칼슘 55㎎
구연산칼륨 90㎎
탄산칼슘 100㎎
염화마그네슘 24.8㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강음료의 제조
진토닌 100g
비타민 C 15g
비타민 E(분말) 100g
젖산철 19.75g
산화아연 3.5g
니코틴산아미드 3.5g
비타민 A 1.0g
비타민 B1 0.13g
비타민 B2 0.15g
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
이상, 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 진토닌 처리에 따른 SH-SY5Y 세포의 sAPPα 방출(release)을 (A) 진토닌 농도별 및 (B) 진토닌 처리 시간별로 확인한 그래프이다.
도 2는 진토닌 처리에 따른 SH-SY5Y 세포의 세포 전체 길이 APP 발현(cellular full length APP expression)을 (A) 진토닌 농도별 및 (B) 진토닌 처리 시간별로 확인한 그래프이다.
도 3은 진토닌 처리에 따른 Aβ1-42 형성 감소를 확인한 그래프이다(UT: 무처리 대조군; wt-APP: wild-type-APP 처리군; swe-APP: swe-APP 처리군).
도 4는 진토닌 및 진세노사이드 처리에 따른 SH-SY5Y 세포의 sAPPα 방출을 확인한 그래프이다(UT: 무처리 대조군; Rb1: 진세노사이드 Rb1 처리군; Rg1: 진세노사이드 Rg1 처리군; Gintonin: 진토닌 처리군).
도 5는 진토닌 처리에 따른 sAPPα 방출 증가가 (A) PI3K 억제제(wortmannin) 또는 (B) PKC 억제제(GF109203X)에 의해 감소되는 것을 확인한 그래프이다.
도 6은 진토닌 처리에 따른 [Ca2+]i의 증가를 확인한 그래프로, (A)는 칼슘을 포함하는 완충액에서 처리한 경우이고, (B)는 칼슘을 포함하지 않은 완충액에서 처리한 경우이며, (C)는 세포막 투과성 BAPTA-AM 및 칼슘을 포함하는 완충액으로 처리한 경우이다. 또한, (D)는 진토닌 농도별 칼슘을 포함/포함하지 않은 완충액으로 처리한 경우이고, (E)는 칼슘을 포함/포함하지 않은 완충액 또는 세포막 투과성 BAPTA-AM으로 처리한 후 진토닌 처리에 따른 sAPPα 방출 증가를 확인한 것이다.
도 7은 진토닌 처리에 따른 sAPPα 방출 증가가 (A) 메탈로프로테아제 억제제(TAPI-2), (B) 단백질분해 과정 억제제(docanoyl-Arg-Val-Lys-Arg-chloromethylketone(CMK)), 및 (C) 단백질 분비 억제제(brefeldin)에 의해 감소되는 것을 확인한 그래프이다.
도 8은 진토닌 처리에 따른 (A) 전 세포 균질 현탁액 또는 (B) 세포막 분획에서 ADMA10의 활성화를 확인한 그래프이다.
도 9는 진토닌 처리에 따른 (A) Aβ1-42 처리에 의해 유발되는 세포독성 및 (B) swe-APP 핵내주입에 의해 유발되는 세포독성 억제 효과를 확인한 그래프이다.
도 10은 동물실험에서 진토닌 처리에 따른 효과를 확인한 것으로, (A)는 동물실험의 계획표이며, (B)와 (C)는 자발적 교차 행동 Y-미로 실험에서의 진토닌 효과이고, (D) 수동회피실험에서의 진토닌 효과이다.
Claims (6)
- 진토닌(gintonin)을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 진토닌은 인삼으로부터 분리한 당지질단백질인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 2항에 있어서,상기 인삼은 홍삼, 수삼, 백삼, 재배삼, 장뇌삼, 및 산삼으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서,상기 인삼은 인삼의 뿌리(root), 잎(leaves), 줄기(stem), 열매 및 꽃으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 퇴행성 뇌신경계 질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 피크(Pick)병, 및 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병에서 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물.
- 비-아밀로이드 경로(non-amyloidogenic pathway)를 활성화 하여 용해성 아밀로이드 전구단백질(sAPPα)의 방출을 증가시키고, 베타-아밀로이드(Aβ)에 의한 신경계 독성을 예방하는 효과가 있는 진토닌(gintinin) 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
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