KR102162128B1 - 음양곽을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
음양곽을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 음양곽(Epimedium koreanum Nakai) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 음양곽 추출물은 콜라겐으로 유도된 혈소판의 활성 및 혈전 형성을 효과적으로 억제하므로 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 다양한 혈전성 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 이용할 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 음양곽 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 산업화로 인한 생활수준의 향상과 라이프 스타일의 변화로 전통적인 식생활이 위협받고 있으며, 이러한 식생활 변화에 따라, 혈액관련 질환인 비만, 고혈압, 고지혈증 등의 다양한 성인병이 급증하고 있는 실정이다.
인체 구성성분으로 혈액은 혈관을 통해 이동하면서 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과, 완충작용, 체온유지, 삼투압 조절 및 이온 평형유지, 수분 일정유지, 액성 조절작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체방어 등 다양한 중요 기능들을 수행한다. 혈액은 응고반응과 용해반응이 평형을 이루고 있으며, 정상적인 혈액 순환 동안에는 혈전(핏덩어리)이 생성되지 않는다. 그러나 외부적 혈관손상, 내부적 혈액응고인자, 혈전 용해인자의 불균형으로 인해 혈전이 생성되면 혈관은 막히게 되고 혈액순환은 방해된다. 이 경우 혈액의 중요기능들이 작동하지 않아 인체는 심각한 손상을 입게 된다.
혈액 응고 반응은 혈관손상, 또는 내부적 혈액응고인자/용해인자의 불균형으로 혈관벽에 혈소판이 점착, 응집하여 혈소판 혈전을 형성한 후, 혈액 응고계가 활성화되어 혈소판 응집괴를 중심으로 피브린 혈전이 형성된다. 이때 수많은 혈액 응고인자들의 여러 단계의 반응을 거쳐 트롬빈이 활성화되어, 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 생성하게 하며, 피브린 단량체들은 칼슘에 의해 중합되어, 혈소판과 내피세포에 결합하게 되며 XIII 인자에 의해 교차 결합된 피브린 폴리머를 형성하면서 영구적인 혈전을 생성하게 된다. 혈전생성에 관련되는 효소, 인자 및 혈소판 응집 저해를 나타내는 물질은 과다한 혈액응고 이상으로 발생하는 다양한 혈전성 질환에 매우 유용한 예방 및 치료제로 사용될 수 있다. 현재까지 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라 출혈성 부작용과 위장장해 및 과민반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다. 최근에는 안전하면서도 항혈전 활성이 있는 식용, 약용작물 유래의 천연물로부터 항혈전제 개발이 집중적으로 진행되고 있는데, 특히 마늘의 아조엔(ajoene), 은행나무 잎의 플라보노이드, 로즈마리 정유, 밤나무의 아에스신(aescin) 등이 대표적인 경우이다.
이에 본 발명자들은 혈전증 예방 또는 치료할 수 있는 천연물질을 연구하던 중에 음양곽이 혈소판의 활성 및 혈전 형성을 억제하는 것을 확인하였으므로 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 음양곽 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 음양곽 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 음양곽 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 음양곽 추출물은 물, C1 내지 C2 저급 알코올, 주정 또는 이들의 혼합물로 추출하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 음양곽 추출물은 혈소판 활성 억제 및 혈전 형성을 억제하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 음양곽 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 음양곽 추출물은 콜라겐으로 유도된 혈소판의 활성 및 혈전 형성을 효과적으로 억제하므로 혈전 및 혈소판 응집으로 인한 다양한 혈전성 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 이용할 수 있을 것이다.
도 1은 음양곽 추출물에 의하여 작용제-자극된 혈소판의 응집 억제를 확인한 그래프와 사진이다:
도 1A과 1C는 쥐 혈소판, 도 1B: 음양곽 추출물을 농도에 따라 각각 처리한 결과
(a) 휴지 세포(Resting), (b) 부형제(vehicle), (c) 50 μg/mL, (d) 100 μg/mL 및 (e) 200 μg/mL, Scale bar : 10 μm.
도 2는 콜라겐 유도된 혈소판에서 음양곽 추출물의 [Ca2 +]i 억제를 확인한 그래프이다:
(A) 음양곽 추출물의 농도에 따른 [Ca2 +]i 동원 정도를 측정,
(B) 음양곽 추출물의 농도에 따른 ATP 농도 측정.
도 3은 음양곽 추출물의 농도별 피브리노겐 결합능을 확인한 그래프이다:
(A) (a) 휴지 세포(Resting), (b) 부형제(vehicle), (c) 50μg/ml, (d) 100μg/ml, (e) 200 μg/mL 및 (f) EGTA 10 μM
(B) 음양곽 추출물 50μg/ml, 100μg/ml, 200 μg/mL 및 EGTA 10 μM.
도 4는 음양곽 추출물은 GPVI 신호 전달 경로에서 Src, ERK, Akt, PLCγ2의 인산화를 억제함을 확인한 사진이다.
도 1A과 1C는 쥐 혈소판, 도 1B: 음양곽 추출물을 농도에 따라 각각 처리한 결과
(a) 휴지 세포(Resting), (b) 부형제(vehicle), (c) 50 μg/mL, (d) 100 μg/mL 및 (e) 200 μg/mL, Scale bar : 10 μm.
도 2는 콜라겐 유도된 혈소판에서 음양곽 추출물의 [Ca2 +]i 억제를 확인한 그래프이다:
(A) 음양곽 추출물의 농도에 따른 [Ca2 +]i 동원 정도를 측정,
(B) 음양곽 추출물의 농도에 따른 ATP 농도 측정.
도 3은 음양곽 추출물의 농도별 피브리노겐 결합능을 확인한 그래프이다:
(A) (a) 휴지 세포(Resting), (b) 부형제(vehicle), (c) 50μg/ml, (d) 100μg/ml, (e) 200 μg/mL 및 (f) EGTA 10 μM
(B) 음양곽 추출물 50μg/ml, 100μg/ml, 200 μg/mL 및 EGTA 10 μM.
도 4는 음양곽 추출물은 GPVI 신호 전달 경로에서 Src, ERK, Akt, PLCγ2의 인산화를 억제함을 확인한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 발명자들은 혈전증의 예방 또는 치료할 수 있는 천연물을 연구하던 중에 음양곽 추출물이 콜라겐에 유도된 혈소판 활성 억제 및 혈전 형성을 억제하는데 효과가 우수한 것을 확인함으로써 상기 추출물을 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로 활용하고자 하였다.
따라서, 본 발명은 음양곽(Epimedium koreanum Nakai) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 "음양곽(Epimedium koreanum Nakai)"은 매자나무과 (Berberidaceae)에 속하는 다년생 초본식물이며, 삼지구엽초라고 한다. 근경(根莖)은 옆으로 꾸불꾸불 뻗으며 잔뿌리가 많이 달려있고, 원줄기 밑에는 비늘 같은 잎이 둘러싸여 있다. 소엽(小葉)은 난형이고 끝이 뾰족하며 길이 5~3.5㎝, 너비 1.5~7.2㎝로서 가장자리에 털 같은 잔 톱니가 있다. 꽃은 황백색으로 원줄기 끝의 총상화서에 밑을 향하여 달리고, 열매는 골돌로서 길이 10~13㎜, 지름 5~6㎜이다. 한방에서는 음양곽(淫羊藿)이라는 이름으로 알려져 있으며, 통풍이 옮겨다니는 거풍제습(祛風除濕), 지력을 강하게 하고, 근육과 뼈를 견고하게 하고, 인체의 양기를 강건하게 하는데 효과가 있어서, 반신불수, 근골연금, 사지불인, 소변임력 등을 치료하는데 사용한다.
본 발명의 상기 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다. 또한, 상기 혈액 응고 저해제는 항응고제로서도 명명되며 혈액 응고 저해의 약학적 용도로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 생리식염수, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜 및 리퀴드 파라핀으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 상기 성분들은 상기 유효성분인 음양곽 추출물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이사용 될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 그 투여 용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위 투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정 시간 간격으로 수회 투여할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 음양곽 추출물의 양을 기준으로 1일 0.5 내지 5000 mg/kg으로, 바람직하게는 50 내지 500 mg/kg으로, 더욱 바람직하게는 50 mg/kg으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 음양곽(Epimedium koreanum Nakai) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 음양곽 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 음양곽 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강기능음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 0.01 내지 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03 g이다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 2 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해서 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해서 정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 재료 및 방법
<1-1> 화학 물질 및 시약
콜라겐은 Chrono-log (Havertown, PA, USA)에서 구입하였다. DMSO 및 Fura-2/AM은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)로부터 구입하였다. Fibrinogen Alexa Fluor 488 접합체는 Molecular Probes (미국 오레곤, Eugene)에서 구입하고 ATP 분석 키트는 Biomedical Research Service Center (Buffalo, NY, USA)에서 구입하였다. Cell Signaling Technology (Beverly, MA, USA)에서 p-Src, phospholipase Cγ2 (PLCγ2), phospho-ERK (phospho-p44/42), ERK (p44/42), phospho-Akt, Akt 및 β-actin을 구입하였다. 정제수는 J. T. Baker (Phillipsburg, NJ, USA)에서 입수하였다. 모든 화학 물질은 시약 등급이었다.
<1-2> 실험동물
수컷 Sprague-Dawley(SD) 랫트 (240∼260 g)를 Orient Co. (Seoul, Korea)에서 구입하여 일주일 동안 사육장에서 12/12 h light/dark cycle, 온도 23 ± 2℃ 및 습도 50 ± 10%에서 사육하였다. 모든 동물 관련 연구는 IACUC 가이드라인에 따라 수행되었으며 프로토콜은 경북대학교의 동물실험 윤리위원회의 승인을 받았다.
<1-3> 혈소판 준비
심장천자(heart puncture)를 통해 SD 래트에서 전혈을 채취하고 항응고제인 citrate dextrose(ACD) 용액이 담긴 튜브로 옮겼다. 혈액을 170 × g에서 7분 동안 원심 분리하여 혈소판이 많은 혈장(PRP)을 얻었다. 혈장을 350 x g에서 7분간 원심 분리하여 세척된 혈소판을 분리하였다. Tyrode 's 완충액(137 mM NaCl, 12 mM NaHCO3, 5.5 mM 포도당, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2 및 NaHPO4, pH 7.4)을 사용하여 혈소판 농도를 3 x 108 세포/mL로 조정하고 혈소판 응집 분석에 사용하였다. 모든 준비 절차는 실온(23 ± 2℃)에서 수행하였다.
<1-4> 혈소판 응집 분석 및 스캐닝 전자 현미경 분석
광전송 집계 측정법(Chrono-log, Havertown, PA, USA)을 수행하여 혈소판 응집을 평가하였다. 세척된 혈소판을 다양한 농도의 음양곽 추출물 또는 부형제(vehicle)과 함께 37℃에서 2분간 1 mM 염화칼슘(CaCl2)의 존재하에 예비 배양 한 다음, 작용제 콜라겐으로 자극시켰다. 혼합물을 연속적으로 교반하면서 5분 동안 추가로 배양하였다. 배양 농도는 0.1% 미만으로 유지되었다.
경북대학교 공동실험실습관에서 초음파 방출 현미경(SU8220, Hitachi)을 사용하여 혈소판 형태의 변화와 혈소판 응집 정도를 평가하였다. 혈소판 응집 분석에 이어, 0.5 paraformaldehyde(1차 고정액) 및 osmium tetroxide(2차 고정액)을 사용하여 혈소판 혼합물을 고정시키고, 에탄올로 탈수시키고 동결 건조시킨 다음 스캐닝하였다.
<1-5> 세포 내
칼슘 이온 측정
[Ca2 +]i는 Fura-2/AM을 사용하여 이전에 기술한 바와 같이 평가하였다. 혈소판을 37℃에서 1시간 동안 5 μM Fura-2/AM로 미리 배양하였다. 배양 후, 혈소판을 세척하고 37℃에서 1 mM CaCl2의 존재하에 1분 동안 다양한 농도의 음양곽 추출물로 처리한 다음 2분 동안 콜라겐으로 자극시켰다. Fluorescence는 분광 형광 측정기 (F-2500, Hitachi, Japan)를 사용하여 기록하였고, [Ca2 +]i는 Schaeffer and Blaustein의 방법을 사용하여 다음 식을 사용하여 계산하였다: [Ca2 +]i in cytosol = 224nM × (F-F min)/(Fmax-F). 여기에서 224nM은 Fura-2-Ca2 + 복합체의 해리 상수이고, F min과 Fmax는 각각 매우 낮은 Ca2 + 농도에서의 형광 강도 수준을 나타내었다.
<1-6> ATP 방출 분석
고밀도 과립 분비물에 대한 음양곽 추출물의 효과에 접근하기 위해, 앞서 기술 한 바와 같이 ATP 분석을 수행하였다. 세척된 혈소판을 다양한 농도의 음양곽 추출물 또는 부형제(vehicle)과 함께 37℃에서 2분 동안 1 mM 염화칼슘 (CaCl2)을 투여한 후 작동제 콜라겐으로 자극하였다.
혼합물을 연속적으로 교반하면서 5분 동안 추가로 배양하였다. 응집 반응을 종결시키고 혈소판 혼합물을 원심분리하였다. 획득된 상등액을 ATP 분석 키트 (Biomedical Research Service Center)를 사용하여 luminometer (GloMax 20/20, Promega, Madison, WI, USA)로 ATP 분비를 측정하기 위해 사용하였다.
<1-7>
유세포
분석(Flow
cytometry
)
피브리노겐과 인테그린 αIIbβ3 사이의 상호 작용은 유동 세포 계측법을 사용하여 정량화되었다. 세척된 혈소판을 0.1 mM 염화칼슘 (CaCl2) 존재하에 2분 동안 음양곽 추출물로 예비 배양한 다음 5분 동안 콜라겐으로 자극시켰다.
자극된 혈소판을 실온에서 5분 동안 fibrinogen Alexa Flour 488 접합체 (20 μg/mL)로 처리하고 4℃에서 30 분 동안 0.5% 파라 포름 알데히드로 고정시켰다.
배양 후, 혈소판을 인산 완충염(PBS)으로 3회 세척하고 400 μL PBS에 현탁시켰다. Fluorescence는 FACS Calibre cytometer (BD Biosciences, San Jose, CA, USA)로 기록하고 CellQuest 소프트웨어 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose, CA, USA)를 사용하여 데이터를 분석하였다.
<1-8> 면역
블로팅
세척된 혈소판을 37℃에서 2분 동안 1 mM CaCl2의 존재하에 음양곽 추출물과 미리 배양하고 5분 동안 콜라겐으로 자극시켰다. 이 혼합물에 lysis buffer(PRO-PREP; iNtRON Biotechnology, Seoul, Korea)를 첨가하여 BCS 분석(PRO-MEASURE; iNtRON Biotechnology, Seoul, Korea)을 이용하여 단백질 농도를 측정하여 혈소판 응집을 종결시켰다. 총 혈소판 단백질을 10% SDS-PAGE를 사용하여 분리하고 PVDF 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 5% 탈지유로 차단하고, 각 항체로 프로빙하고, 향상된 화학 발광(Advansta, CA, USA)을 사용하여 시각화하였다.
<1-9> 통계 분석
데이터는 일방 분산 분석(ANOVA)에 의해 분석되었고 Dunnett’s post hoc test 를 통해 관찰된 차이(SAS Institute Inc., 미국 노스캐롤라이나 주 캐리)의 통계적 유의성을 측정했습니다. 모든 데이터는 평균 ± 표준 오차(SEM)로 나타내었다. 0.05 이하의 p 값은 통계적으로 유의하다고 간주되었다.
<
실시예
2> 음양곽 추출물의 혈소판 응집 억제 분석
음양곽 추출물의 혈소판 응집에 대한 시험 관내 영향을 광투과 혈소판응집능검사(light transmission aggregometry)를 이용하여 평가하였다.
구체적으로, 세척된 혈소판(도 1A&C : 쥐 혈소판)을 1 mM CaCl2 존재하에 2분 동안 음양곽 추출물 추출기 부형제(vehicle)로 전처리하고 콜라겐으로 5분간 자극하였다.
그 결과, 음양곽 추출물이 작용제 유도된 혈소판 응집을 농도 의존적으로 억제하였다(도 1A).
또한, 혈소판 수용체(예:GPVI 또는 P2Y12)의 활성화는 과립 분비, 혈소판 형태 변화, 피브린 형성 및 혈소판 응집을 유도하는 하류 신호 발생 이벤트를 유발하므로, 비활성화된 혈소판에서 완전히 활성화된 혈소판으로의 형상의 지속적인 변화는 주사 전자 현미경 검사에서 가장 잘 나타나므로 스캐닝 전자 현미경으로 확인하여 혈소판 형태의 변화와 혈소판 응집의 억제를 확인하였다.
그 결과, 혈소판 형태의 변화는 콜라겐 자극된 혈소판에 음양곽 추출물의 처리 농도가 증가하면서 변화하는 것을 확인하였다(도 1B).
<
실시예
3> 음양곽 추출물의 세포 내 칼슘 동원 및 ATP 분비 억제 분석
세포 내 칼슘 이온은 혈소판 활성화, 응집 및 혈전 형성에 중요한 역할을 한다. 과립 분비는 또한 중요한 역할을 하며, 혈소판 응집을 일으키는 혈소판 활성화의 지표로 간주된다. 혈소판 활성화의 초기 단계는 ATP의 빠른 방출을 특징으로 한다. 활성화된 혈소판은 알파 및 고밀도 과립과 같은 과립의 함량을 방출하고 이러한 과립 함량 분비는 세포 내 신호 전달 경로를 포함하여 혈소판 활성화를 향상시키므로 음양곽 추출물이 콜라겐 유도된 [Ca2 +]i 동원작용에 미치는 영향을 조사하였다.
그 결과, 음양곽 추출물로 전처리한 혈소판에서 [Ca2 +]i 상승이 음양곽 추출물의 농도에 따라 유의적으로 억제되었다(도 2A). ATP 방출은 음양곽 추출물 농도 의존적으로 억제되었다(도 2B). 이러한 결과는 음양곽 추출물이 혈소판 과립 분비에 대한 억제하므로 항-혈소판 효과를 나타냄을 알 수 있다.
<
실시예
4> 음양곽 추출물의 피브리노겐 결합 분석
콜라겐-자극된 혈소판 활성화는 인테그린 αIIbβ3의 구조 변화를 일으키고 혈소판 응집을 위한 필수 단계인 피브리노겐과 인테그린 αIIbβ3(αIIbβ3 내외 신호 전달 표지자) 간의 상호 작용을 촉진시킨다. 콜라겐 유발 래트 혈소판에서 다양한 농도의 음양곽 추출물의 존재하에 인테그린 αIIbβ3에 결합하는 피브리노겐을 분석하였다.
그 결과, 음양곽 추출물이 농도 의존적으로 인테그린 αIIbβ3에 피브리노겐(섬유소원)의 결합을 억제하였다(도 3A). 이들 결과를 종합 분석하여 막대그래프로 나태내었다(도 3B).
<
실시예
5> 음양곽 추출물의
Src
,
ERK
,
Akt
및
PLCγ2의
인산화 분석
혈소판에서 발현되는 세포 외 신호 조절 키나아제(ERK), JNK 및 P38MAPK와 같은 MAPK가 다른 항진제로 활성화된다는 것이 밝혀있으며, 콜라겐 유도 혈소판 활성화에 대한 음양곽 추출물 효과의 근본적인 메커니즘을 밝히기 위해, MAPK 신호 전달 경로의 조절을 조사하였다.
그 결과, 음양곽 추출물은 용량 의존적으로 MAPK 분자(ERK)의 인산화를 억제함을 확인하였다(도 4).
또한, PI3K/Akt 및 PLCγ2 경로는 혈소판 기능에 중요한 역할을 하므로 GPVI 경로에서 이들 단백질의 음양곽 추출물의 효과를 확인하였다.
그 결과, 음양곽 추출물이 Akt와 PLCγ2의 인산화를 용량 의존적으로 차단함을 확인하였다(도 4).
또한, Src 계열 키나아제는 혈소판 조절의 중심 역할을 하며 혈소판에서 높게 발현되므로 콜라겐 자극 후 SFK의 활성화를 측정하였다.
그 결과, GPVI 신호에 대한 음양곽 추출물의 근본적인 메커니즘을 탐색하기 위해 Src의 상호 작용을 평가하였고 음양곽 추출물이 Src의 콜라겐 유도 활성화를 억제함을 확인하였다(도 4).
Claims (5)
- 삼지구엽초(Epimedium koreanum Nakai) 추출물을 유효성분으로 함유하며, 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 삼지구엽초 추출물은 혈전 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서, 상기 삼지구엽초 추출물은 물, C1 내지 C2 저급 알코올, 주정 또는 이들의 혼합물로 추출하는 것인, 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 삼지구엽초 추출물은 혈소판 활성 억제하는 것을 더 포함하는, 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삼지구엽초(Epimedium koreanum Nakai) 추출물을 유효성분으로 함유하며, 혈전증의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 삼지구엽초 추출물은 혈전 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 혈전증의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제 4항에 있어서, 상기 삼지구엽초 추출물은 혈소판 활성 억제하는 것을 더 포함하는, 혈전증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020180105837A KR102162128B1 (ko) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | 음양곽을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020180105837A KR102162128B1 (ko) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | 음양곽을 유효성분으로 함유하는 혈전증 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
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|---|---|
| KR20200027701A KR20200027701A (ko) | 2020-03-13 |
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102162128B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1450078A (zh) | 2003-05-06 | 2003-10-22 | 吉林大学 | 淫羊藿有效成分的常温提取方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100638321B1 (ko) | 2004-06-07 | 2006-10-25 | 중앙대학교 산학협력단 | 인지력 향상효과를 갖는 음양곽 추출물을 함유하는 조성물 |
-
2018
- 2018-09-05 KR KR1020180105837A patent/KR102162128B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1450078A (zh) | 2003-05-06 | 2003-10-22 | 吉林大学 | 淫羊藿有效成分的常温提取方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The genus Epimedium: An ethnopharmacological and phytochemical review, Journal of Ethnopharmacology, 134, pp.519-541(2011.01.05.) 1부.* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200027701A (ko) | 2020-03-13 |
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