KR20180113626A

KR20180113626A - 수면 무호흡 치료용 술티암

Info

Publication number: KR20180113626A
Application number: KR1020187028326A
Authority: KR
Inventors: 헤드너 얀; 그로테 루드겔; 카이 스텐로프
Original assignee: 헤드너 얀; 카이 스텐로프; 그로테 루드겔
Priority date: 2016-05-11
Filing date: 2017-05-09
Publication date: 2018-10-16
Also published as: MX369090B; IL261984A; ES2817582T3; PL3423062T3; CN109310699A; EP3423062A1; WO2017194551A1; AU2017261680B2; MX2018011607A; AU2017261680A1; IL261984B; JP2019511555A; CN109310699B; CA3016110C; BR112018068910A2; PT3423062T; US20190201411A1; KR101961368B1; DK3423062T3; ZA201806320B

Abstract

약물 술티암을 환자에게 투여하는 것을 수반하는, 수면 무호흡의 신규 요법이 제공된다.

Description

수면 무호흡 치료용 술티암

본 발명은 술티암(sultiame)의 사용에 의한 수면 무호흡(sleep apnea)의 치료에 관한 것이다.

수면 무호흡 (ICD-10: G47.3)은 수면 중에 코와 입에서 기류의 간헐적 감소 또는 정지로서 일반적으로 정의된다. 수면 무호흡은 환자의 각성(arousal) (수면으로부터 단기 각성(brief awakening from sleep)), 조직 혈액 가스 및 pH의 변경, 뿐만 아니라 내분비, 주변분비(paracrine), 혈역학 및 혈관 변화를 결과하는 광범위한 상기도 흐름의 변화에 걸쳐 있다. 수면 무호흡은 그의 가장 단순한 형태로 주간 졸림(daytime sleepiness) 또는 다양한 정도의 인지 기능장애를 결과하는 수면의 분절(sleep fragmentation)과 전형적으로 연관된 미묘한 기류 제한(subtle airflow restriction)에 의해 특징지어질 수 있다.

주간 증상, 특별히 주간 과잉수면(hypersomnolence) (졸림)과 연관된 수면 무호흡은, 폐쇄 수면 무호흡증(Obstructive Sleep Apnea Syndrome) (OSAS)으로 일반적으로 언급된다. 과잉수면 이외에, 인지 및 기분 변화는 이 병태를 가진 환자에서 일반 건강에 상당한 부담을 제공한다. 과잉수면은 사고 위험 증가와 함께, 작업 및 운전 수행 감소를 포함한 합병증과 연관되어 있다.

게다가, 심혈관 합병증, 특히 고혈압, 심부전, 심장 부정맥, 심근 경색 및 뇌졸중은 수면 무호흡과 밀접하게 연관되어 있다.

더욱이 수면 무호흡은 증가된 인슐린 저항성, 당뇨병, 비만, 지질 대사 변화, 증가된 염증 및 혈소판 응집과 연관되어 있다.

성인 인구에서 수면 무호흡의 유병률은 그 병태에 적용되는 임상 실험실 컷오프 값(cutoff value)에 달려 있다. 역학 연구에 따르면 5 이상의 무호흡-저호흡 지수(apnea-hypopnea index) (AHI) (수면 시간당 무호흡의 횟수)로서 정의된 수면 무호흡이 작업 성인 남성의 24%에서 및 성인 여성의 9%에서 발생하는 것으로 시사한다.

수면 무호흡의 상세한 병리 생리학은 공지되어 있지 않으나, 수면 중에, 호흡의 기능장애적 화학적 제어, 기도의 불충분한 근육 제어 또는 기도의 구조적 해부학상 폐쇄 (비만 또는 편도 비대에 의해 빈번하게 유발됨)와 같으나, 이에 제한되지는 않는 다중 메커니즘을 포함할 가능성이 있다.

결론적으로, 수면 무호흡은 중대한 임상적 문제이다. 수면 무호흡은 이 병태를 가진 환자의 대부분의 경우 삶의 질의 상당한 감소, 및 고혈압, 심근 경색 및 뇌졸중의 상당한 위험을 결과한다.

이 분야에서의 집중적인 연구에도 불구하고 오늘날 수면 무호흡에 대한 어떠한 효과적인 약리학상 치료법이 없다.

수면 무호흡의 치료 또는 예방의 주요 형태는 상기도의 수술 및 의료 장치 (다양한 형태의 기도 양압(positive airway pressure) (PAP) 장치), 구강내 하악 전진 장치(intra-oral mandibular advancement device), 자세 요법(positional therapy) 및 신경 자극 장치의 사용을 포함한다.

수술은 균일하게 효과적이지는 않다. 특히, 수술은 증상의 재발과 빈번하게 연관되어 있다.

PAP 치료는 수면 중에 기도를 덮는 얼굴 마스크를 착용하는 것을 수반한다. 환자는 빈번하게 이 요법이 불편하다는 것을 알게 된다. 이 방법은, 종종 효과적이긴 하지만, 저조한 장기적인 순응도(long-term compliance)를 갖는다.

구강내 하악 전진 장치는 수면 중에 입안에 착용되고 아래 턱을 앞으로 움직이는 장치이다. 이들 장치는 빈번하게 불편하며 낮은 장기적인 순응도가 중등도이다. 또한, 이들이 항상 효과적이지는 않다.

자세 요법 (환자를 바로 누워 자게 하는 것보다 오히려 옆으로 자게 하려는 시도)은 일부 환자에서 부분적으로 효과적일 수 있다. 장기적인 순응도는 낮다.

설하 및 횡격 신경 자극이 개발 중이며 항상 효과적이지는 않다. 장기적인 순응도가 완전히 특징지어지지는 않는다.

다양한 형태의 약리학상 치료, 예를 들어 트리시클릭 항우울제, 테오필린, 프로게스테론, 조니사미드(zonisamide) (Eskandari D et al, (2014) Eur Respir J: 44:140-149) 및 토피라메이트 (또 다른 화합물과 함께) (Winslow D et al, (2012) Sleep 35:11 1529-1539)가 시도되었다. 조니사미드 및 토피라메이트 둘 다 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase) 억제 활성을 그의 활성 프로파일의 일부로서 갖는다. 그러나, 이들 화합물은 효능이 제한되어 있고 부작용이 확연하였기 때문에 어떠한 광범위한 임상 사용도 얻은 바 없다. 조니사미드 및 토피라메이트 둘 다 인지 부작용을 갖는데 이는 그들의 심각함으로 인해 수면 무호흡을 가진 환자에서 이들 화합물의 사용을 제한한다. 게다가, 토피라메이트의 사용은 자살 위험의 증가와 연관되어 있다. 조니사미드 및 토피라메이트는 간질 치료에 주로 사용되며, 여기서 이들 부작용은 위험-이익 관점에서 허용되는 것으로 간주되어 왔다.

US20160045527 및 WO 2011085256은 각각 수면 무호흡의 치료를 위한 알도스테론 길항제 또는 비-벤조디아제핀 진정제와 같은 다른 화합물과 함께 공동-투여함으로써 조합으로 토피라메이트 또는 조니사미드와 같은 탄산 탈수효소 억제제의 사용을 제안한다. 그러나, 효능 또는 부작용에 대한 어떠한 실험적 증거도 제공되어 있지 않기 때문에 이러한 특허 출원들은 추측에 근거한다.

탄산 탈수효소는 중탄산염과 양성자로의 CO₂와 물의 상호 전환을 촉매한다. 적어도 16종의 탄산 탈수효소 동종효소가 있으며, 이들 모두는 상이한 활성 프로파일을 갖는다. 탄산 탈수효소의 몇몇 억제제가 공지되어 있다. 다양한 탄산 탈수소 효소 동종효소에 대한 억제 프로파일이 탄산 탈수효소 억제제에 대한 다양한 임상 적용에서의 효능의 차이를 설명할 수 있음이 인정되어 있다. (Supuran C., (2008) Nature Reviews Drug Discovery, February 2008, 168-181). 수푸란(Supuran)은 다양한 탄산 탈수효소 억제제가 몇몇 질환에 대해 광범위하게 연구되고 개발되었다는 점을 추가로 서술한다.

탄산 탈수효소의 원형 억제제인 아세타졸아미드는 수면 무호흡의 치료에 유용한 것으로 보고되어 있다 (Tojima H. et al, (1988) Thorax; 43:113-119). 아세타졸아미드는 가장 흔히 사용되는 탄산 탈수효소 억제제 중 하나이며, 수면 무호흡을 가장 효과적으로 감소시키는 것으로 보고된 탄산 탈수효소 억제제이다. 아세타졸아미드 치료의 단점은 감각 이상 (저림, 간지럼, 따끔따금, 또는 화끈거리며 따가움)의 빈번한 발생을 포함하며, 이들 부작용은 임상 환경에서 아세타졸아미드의 광범위한 사용을 제한한다. 따라서 수면 무호흡의 치료를 위한 아세타졸아미드의 사용은 광범위한 허용을 얻지 못한 바 있다.

일반적으로, 수면 무호흡에 대한 현재의 치료법은 다수의 단점과 연관되어 있으며, 수면 무호흡의 신규 치료법이 필요하다. 특히, 개선된 효능 및 견딜 수 있는 부작용, 특히 더 낮은 빈도의 감각 이상을 가져오는, 수면 무호흡의 개선된 약리학상 치료법이 필요하다.

놀랍게도, 수면 무호흡의 치료에서 술티암이 아세타졸아미드보다 더 높은 효능을 나타내는 것으로 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 술티암은 수면 무호흡에서 높은 효능을 가지며 놀랄만큼 유리한 부작용 프로파일을 갖는다. 술티암 (설띠암(Sulthiam); 설티암(Sultiam); 오스폴로트(Ospolot); 콘트라불(Contravul); 술페닐탐(Sulphenyltame)) (4-(1,1-디옥소티아지난-2-일 벤젠술폰아미드)은 1950년대 이래 공지된 탄산 탈수효소 억제제이다. 오늘날 술티암의 사용은 제한되어 있다. 술티암은 독일어권 국가에서, 특정 희귀한 형태의 소아기 간질 (양성 롤란도 간질(benign Rolando epilepsy), BECTS)에 주로 사용된다.

발명의 개요

본 발명의 제1 측면에서 수면 무호흡의 치료에서 사용하기 위한 술티암이 제공된다. 수면 무호흡은 폐쇄 수면 무호흡, 중추 수면 무호흡(central sleep apnea) 또는 혼합 수면 무호흡(mixed sleep apnea)일 수 있다. 바람직한 실시양태에서 환자는 15 n/h 이상의 무호흡 저호흡 지수 (중등도 또는 중증 수면 무호흡)를 갖는다. 한 실시양태에서 환자는 15 n/h 내지 29 n/h (중등도 수면 무호흡), 더 바람직하게는 15 n/h 내지 20 n/h의 무호흡 저호흡 지수를 갖는다. 특정 실시양태에서, 환자는 바람직하게는 남성 환자일 수 있다. 특정 실시양태에서 환자는 바람직하게는 과체중일 수 있다. 예를 들어 환자는 적어도 25의 신체 질량 지수 (BMI)를 가질 수 있다.

술티암은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 경구적 투여가 환자에게 편리하기 때문에 바람직할 수 있다. 일일 용량은 80 mg 내지 1000 mg으로 다양할 수 있다. 한 실시양태에서 일일 용량은 80 mg 내지 250 mg일 수 있다. 바람직하게는 일일 용량은 하루에 1회 투여된다.

특정 실시양태에서 수면 무호흡을 치료하기 위해, 특히 높은 BMI를 갖는 환자의 치료를 위해 고용량의 술티암이 바람직할 수 있다. 따라서 한 실시양태에서 일일 용량은 150 mg 내지 1000 mg, 더 바람직하게는 175 mg 내지 1000 mg, 더 바람직하게는 200 mg 내지 1000 mg, 훨씬 더 바람직하게는 250 mg 내지 1000 mg, 훨씬 더 바람직하게는 300 mg 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg일 수 있다.

대안적으로, 부작용을 피하기 위해. 최고의 일일 용량은 800 mg, 더 바람직하게는 600 mg, 가장 바람직하게는 400 mg일 수 있다.

한 실시양태에서 술티암은 제약 조성물에서 단일 작용제로서, 즉 단일 활성 화합물로서 사용된다. 이는 부작용을 최소화하고 또한 다른 약물과의 상호 작용의 위험을 최소화하는 이점을 갖는다.

술티암에 의한 치료를 사용하여 수면 무호흡을 치료할 수 있으며, 특히 계속 진행 중인 비강 PAP 요법 또는 구강내 장치로 치료받는 환자에서 잔존 수면 무호흡(residual sleep apnea) 또는 불충분하게 치료된 수면 무호흡을 개선할 수 있다.

약물은 예상되는 수면 개시 1시간 내지 3시간 전에 투여될 수 있다. 이는 약물을 투여하는 편리한 방법이다.

본 발명의 제2 측면에서 수면 무호흡의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 술티암을 투여하는 것을 수반하는, 수면 무호흡의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 제3 측면에서 수면 무호흡 치료용 의약의 제조를 위한 술티암의 용도가 제공된다.

본 발명의 제4 측면에서 수면 무호흡의 진단 방법이 제공된다.

본 발명은 수면 무호흡의 편리하고, 사용자 친화적이며 효율적인 치료법을 제공한다.

도 1은 수면 무호흡 환자로부터의 혈장 중에서의 탄산 탈수효소 활성 억제를 도시한다.

상세한 설명

무호흡의 지속적인 기간은 무호흡 사건(apneic event)으로 언급된다. 그의 지속시간은 다양할 수 있으나, 관례상, 지속시간이 적어도 10초의 무호흡 사건은 유의한 것으로 간주된다. 그러나, 무호흡 사건은 최대 2-3 분까지 연장될 수 있으며 기류의 완전한 (무호흡) 또는 부분 (저호흡) 정지를 유발할 수 있다. 본 출원에서 용어 "무호흡"은 저호흡을 또한 포함하여야 하며, 용어 무호흡 사건은 저호흡 사건(hypopneic event)을 또한 포함하여야 한다.

수면 무호흡은 통상적으로 3가지 상이한 유형으로 분류된다; 중추, 폐쇄 및 혼합. 중추 수면 무호흡 (CSA)은 모든 호흡근의 활성의 완전한 중단에 의해 특징지어지며 한편 폐쇄 수면 무호흡 (OSA) 기류는 계속적인 호흡 신경 구동(continuing respiratory neural drive)에도 불구하고 중단된다. OSA는 상기도의 폐색의 결과로서, 대개 구강 인두에서 발생하며, 수면 무호흡의 가장 보편적인 형태이다. 혼합 무호흡은 초기 중추 수면 무호흡에 뒤이어 폐쇄 수면 무호흡의 에피소드(episode)로서 대개 나타난다.

수면 무호흡을 진단하는 방법은 널리 공지되어 있다. 진단 방법은 환자를 수반하는 수면 검사에서 시간당 무호흡 사건의 횟수 (AHI)를 계수하는 것을 포함한다. 다른 방법은 호흡 장애 지수(Respiratory Disturbance Index) (RDI) 또는 산소 탈포화 지수(Oxygen Desaturation Index) (ODI)를 확립하는 것을 포함한다.

치료될 수면 무호흡은 예를 들어 OSA, CSA 또는 혼합 무호흡과 같은 수면 무호흡의 임의의 유형이 될 수 있다. 그러나, 수면 무호흡 환자의 하위 집단을 치료하는 것이 특히 적합할 수 있다.

수면 무호흡의 중증도는 매뉴얼 [C. Iber The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology, and Technical Specifications. Ed.: American Academy of Sleep Medicine. AASM, Westchester, III. 2007]에 따라 무호흡 저호흡 지수 (AHI)를 사용하여 정량화할 수 있다. 상기매뉴얼의 마지막 개정판을 사용할 수 있다.

환자는 바람직하게는 적어도 5 n/h, 더 바람직하게는 적어도 15 n/h의 AHI를 가진 수면 무호흡을 갖는다.

한 실시양태에서 환자는 5-14 n/h의 AHI를 가진 경증 수면 무호흡을 갖는다. 바람직한 실시양태에서 환자는 중등도 수면 무호흡 (AHI=15-29 n/h, 특히 15-20 n/h)을 갖는다. 한 실시양태에서 환자는 중증 수면 무호흡 (AHI = 30 n/h 이상)을 갖는다.

한 실시양태에서 환자는 바람직하게는 남성 환자이다. 환자의 연령은 바람직하게는 50세 이상, 바람직하게는 50세 내지 65세일 수 있다. 환자는 25 이상의 신체 질량 지수 (BMI)를 가진, 과체중일 수 있다.

약물 술티암, CAS 61-56-3, CID 5356은 공지되어 있다. 술티암의 합성은 예를 들어 US2916489에 기재되어 있다.

술티암은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 가장 바람직한 경로는 경구적 투여에 의한 것이다. 이러한 목적을 위해, 약물학상 유효량의 술티암을 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제, 로젠지, 캡슐 또는 유사한 투여 형태로 혼입한다. 설하 제제와 같은 구강 점막을 통한 흡수를 위해 설계된 경구적 제제가 바람직할 수 있다.

지속 방출(sustained release)을 위한 제제를 포함한, 술티암의 경구적 제제는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 경구적 투여를 위한 추가의 제제를 제조하기 위해 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol. 1-3, H A Lieberman et al., Eds. Marcel Dekker, New York and Basel, 1989-1990]이 참조된다. 특히 7장 (특수 정제(Special Tablets), 제이 더블유 코닌(J W Conine) 및 엠 제이 피칼(M J Pikal)에 의함), 8장 (츄어블 정제(Chewable Tablets), 알 더블유 멘데스(R W Mendes), 오에이 아나에보남(OA Anaebonam) 및 제이 비 다루왈라(J B Daruwala)에 의함), 및 9장 (약물화된 로젠지(Medicated Lozenges); 디 피터스(D Peters)에 의함)이 구체적으로 참조된다.

수면 무호흡을 치료하기 위해, 약리학상 유효량의 술티암을 이를 필요로 하는 환자에게 투여할 수 있다. 술티암의 약리학상 유효량은 1시간 내지 10시간의 수면 기간에 걸쳐 무호흡 사건을 제거하거나 실질적으로 감소시키는 것이다.

수면 무호흡의 치료를 위한 경구 투여에서의 술티암의 약리학상 유효량은 사용된 술티암의 특정한 제제, 투여 경로, 그것이 혼입되는 제제의 방출 프로파일, 질환의 중증도, 개별 약물동태학 및 약역학적 특성뿐만 아니라 환자의 상태와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 성인, 그렇지 않으면 건강한 사람에게 술티암의 경구적 투여를 위한 용량 범위는 24시간당 50 내지 800 mg, 또는 80 내지 1000 mg/24시간, 더 바람직하게는 70 내지 500 mg/24시간, 더 바람직하게는 75 mg 내지 300 mg/24시간, 더 바람직하게는 80 mg 내지 250 mg/24시간, 가장 바람직하게는 90 mg 내지 220 mg/24시간일 수 있다.

특정 실시양태에서 수면 무호흡을 치료하기 위해 고용량의 술티암이 바람직 할 수 있다. 따라서 한 실시양태에서 일일 용량은 150 mg 내지 1000 mg, 더 바람직하게는 175 mg 내지 1000 mg, 더 바람직하게는 200 mg 내지 1000 mg, 훨씬 더 바람직하게는 250 mg 내지 1000 mg, 훨씬 더 바람직하게는 300 mg 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 500 mg 내지 1000 mg일 수 있다.

대안적으로, 부작용을 피하기 위해, 최고 일일 용량은 800 mg, 더 바람직하게는 600 mg, 가장 바람직하게는 400 mg일 수 있다.

화합물에 대한 적절한 용량 범위는 통상적인 실험에서 확립될 수 있다. 혈장 내 술티암의 반감기는 약 24시간이다. 약리학상 유효량은 바람직하게는 일일 1회 복용할 수 있다.

또한, 예를 들어, 경피 투여에 의한 국소 투여가 바람직하다. 경피 제제는 단순성에 관해서 그리고 환자의 편의 관점에서 특별히 유리하다. 이는, 예를 들어, 경피 패치의 형태를 취할 수 있다.

상기 언급된 본 발명의 화합물의 투여 방법에 더하여 또한 비경구, 비강내, 및 직장 투여, 뿐만 아니라 흡입에 의한 투여가 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 술티암의 투여의 시기 선택은 사용된 제제 및/또는 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 대다수의 경우에, 술티암은 장기적인 치료 요법으로서 투여될 것이며, 이것에 의하여 약물동태학적 정상 상태 조건이 도달될 것이다.

치료 유효량은 1시간 내지 10시간일 수 있는, 단일 수면 기간의 상당한 부분 동안에 효과적인 것이 바람직하다. 상당한 부분은 상기 수면 기간의 50%, 더 바람직하게는 80%일 수 있다.

게다가 술티암은 제약 조성물에서 단일 작용제로서, 즉 단일 활성 화합물로서 사용되는 것이 바람직하다. 부형제는 활성 화합물로 간주되지 않는다.

술티암의 투여는, 특히 구강내 장치 또는 PAP 치료로 불충분한 사용자 시간을 갖거나 구강내 장치 또는 PAP 치료에 대한 불충분한 효과로 인해 소위 잔존 수면 무호흡을 가진 환자에서, 구강내 장치 또는 PAP 치료와 조합될 수 있다.

수면 무호흡의 진단 방법이 또한 제공된다. 술티암은 수면 무호흡을 진단하고 수면 무호흡을 다른 유형의 수면 장애와 구별하기 위해 사용될 수 있다. 진단 방법은 약리학상 유효량의 술티암을 증가하는 양으로 수면 전에 또는 수면 중에 수면 무호흡이 명백하거나 의심되는 사람에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 투여 직후에 이어서, 수면 장애된 호흡 사건(breathing event)의 중증도 및/또는 횟수의 감소, 또는 주간에 졸림 감소/각성도 증가, 또는 탄산 탈수효소 시스템 또는 그의 대용품 마커의 변경된 활성 (예를 들어 혈중 μl 중탄산염)의 관찰은 수면 무호흡을 나타낸다.

실시예

실시예 1, 폐쇄 수면 무호흡에서의 술티암의 반복 투여.

남성, 51세, BMI 28.3 kg/m². 대상체는 비흡연자였으며 심혈관 또는 대사 질환의 어떠한 병력도 없고 어떠한 정기적인 약물처치도 없었다. 이 대상체는 코골이, 목격된 무호흡, 및 증가된 주간 졸림의 병력으로 나타났다. 그는 증상의 중등도 퇴행과 함께 CPAP 및 하악 전진 요법 둘 다를 이전에 시험하였다. 대상체는 CPAP 요법에 의해 유발된 재채기 및 기도 건조를 포함한, 견딜 수 없는 부작용을 경험하였다. 그는 하악 전진을 위한 구강내 장치의 사용 후 측두하악 관절(temporomandibular joint)로부터의 불편함을 경험하였다.

약 3년간 수행한 수면 연구는 17.4 n/h의 무호흡 저호흡 지수 (AHI)를 가진 경증 내지 중등도 수면 무호흡의 진단을 이전에 제공하였다. 지난 3년 동안에 2 kg에 상응하는 체중 증가가 있었다.

술티암이 시험되어야 하는 것으로 결정되었다. 반복 수면 연구를 술티암에 의한 치료 전후에 착수하였다. 반복 기준선 평가는 16.6 n/h의 AHI (중추 AHI 3.2 n/h 및 폐쇄 AHI 12.4 n/h), 평균 산소 포화도 95.3%, 최저 포화도 87%를 나타냈고, 완전 기록 밤 동안의 주기적 호흡 패턴이 14.3분이었다.

술티암은 일일 1회 경구로 100 mg의 용량으로 시작되고 치료 5일 후에 새로운 기록을 착수하였다. 이 2차 평가는 하기 값: AHI 9.8 n/h (중추 AHI 2.2 n/h 및 폐쇄 AHI 7.6/h), 평균 산소 포화도 95.8%, 최저 포화도 89%, 및 주기적 호흡 패턴 10.1분을 제공하였다. 이들 5일 동안에 어떠한 체중 변화도 기록되지 않았으나 보고된 주간 졸림 증상에 대한 일반적인 해결이 있었다.

이 평가 후에 3차 평가가 수행될 때까지 술티암의 일일 투여량을 14일 동안 일일 1회 200 mg으로 증가시켰다. 이 경우에 AHI는 4.2 n/h (중추 AHI 1.2 n/h, 폐쇄 AHI 3.0 n/h), 평균 산소 포화도는 96.7%, 최저 포화도는 90%이었고 주기적 호흡 패턴은 2.8분의 지속 시간을 가졌다. 1.2 kg에 상응하는 체중 감량이 있었다.

이 실시예는 일일 1회 200 mg의 효과가 일일 1회 100 mg 후에 나타난 효과를 초과하였으므로 술티암이 AHI를 용량 의존적으로 감소시키는다는 점을 실증하였다. 게다가, 이 효과는 수면 중에 폐쇄 및 중추 호흡 사건뿐만 아니라 주기적 호흡의 에피소드 둘 다를 포함하였다. 따라서 OSA 및 CSA 둘 다 치료되었다. 이들 효과는 체중에 임의의 수반되는 변화없이 발생하였다.

실시예 2, 폐쇄 수면 무호흡에서의 술티암 및 아세타졸아미드의 장기간 효과.

51세와 61세의 2명의 남성 대상체. BMI는 각각 28.3 kg/m² 및 26.1 kg/m²이었다. 대상체 둘 다 비흡연자였으며 어느 쪽도 심혈관 또는 대사 질환의 어떠한 병력도 없었다. 어떠한 정기적인 약물처치를 사용하지 않았다. 폐쇄 수면 무호흡은 반복 기록상 이들 대상체에서 이전에 진단되었다. 실험 전 7일 이내에 착수된 가장 최근의 기록은 각각 17.4 n/h 및 15.2 n/h의 무호흡 저호흡 지수 (AHI)를 가진 경증 내지 중등도 수면 무호흡을 나타냈다. 동일 연구 밤에 기록된 산소 탈포화 지수 (ODI)는 각각 16.6 n/h 및 12.6 n/h이었다.

치료는 일일 1회(o.d.) 경구로 아세타졸아미드 250 mg으로 시작하였으며 용량을 일일 1회 500 mg으로 급격히 증가시켰다. 이 용량에서 대상체 둘 다는 수족 양 방향으로 서서히 진행되는 감각성 감각(sensory sensation)을 가진 말초 감각 이상을 발생시켰다. 이들 부작용은 아세타졸아미드로 치료된 환자에 의해 전형적으로 보고된 것들로서 인식되었다. 수면 중에 호흡의 반복 연구가 대상체 둘 다에서 촉구되었으며, 이들은 약물처치의 시작 후, 각각 10일 및 16일 실시하였다. 이들 경우에, 기록된 AHI는 각각 13.4 n/h 및 10.2 n/h이었다. 동일 연구 밤에 기록된 산소 탈포화 지수 (ODI)는 각각 12.6 n/h 및 9.2 n/h이었다.

아세타졸아미드에 의한 약물처치를 중단하고 5일 후 일일 1회 경구로 술티암 100 mg에 의한 요법을 시작하였다. 체중을 문서화하였다.

술티탄을 점차적으로 3개월 동안 주어진, 200 mg의 단일 일일 용량으로 적정하였다. 약물처치가 대상체 둘 다에서 내약성이 우수하였으며 아세타졸아미드 요법 동안에 보고된 감각 이상은 술티암 후에는 보고되지 않았다. 반복 수면 연구를 약물처치의 개시 후 각각 89일 및 90일째에 수행하였다. 이 경우에 체중은 각각 3.2 kg 및 2.8 kg으로 감소하였으며, 대상체 둘 다 기아 및 갈망의 일반 감소를 보고하였다. 추적 관찰시 AHI는 7.6 n/h 및 6.5 n/h이었다. 대상체 둘 다 코골이 감소를 보고하였으며 두 경우 모두에서 주간 졸림이 감소하였다. 배우자로부터의 보고에 의하면 코골이 감소를 시사하였다. 따라서, 술티암은 수면 무호흡을 감소시키는데 있어서 아세타졸아미드보다 상당히 더 효과적이고 부작용이 더 적었다.

실시예 1 및 실시예 2로부터의 결과를 하기 표 1에 요약하였으며, 여기서 결과는 수면 무호흡에서의 아세타졸아미드, 토피라메이트 및 조니사미드의 효과를 반영하는 데이터와 추가로 비교된다.

#= AHI 감소 0-5<%= 0, 5-<30%=1, 30-<50%=2, ≥50%=3

^ = 부작용 등급: 1=없음, 2=낮음, 3=중간, 4=높음

*= 중증도 평점 감각 이상에 2배의 중증도 인지 평점 기능장애를 더하여 3으로 나눈 비 (T=(P+2C)/3).

표는 AHI에서의 더 높은 감소는 아세타졸아미드 (37.3% 감소), 토피라메이트 (28.0% 감소) 및 조니사미드 (20.7% 감소)와 비교하여 술티암 후 (62.7% 감소) 폐쇄 수면 무호흡을 가진 환자임을 실증한다. 게다가, 그리고 중요하게는, 투여 후 유해 효과가 관찰되지 않았다.

실시예 3 폐쇄 수면 무호흡을 가진 환자로부터 수득한 정맥혈에서의 탄산 탈수효소 활성의 결정. 술티암 및 아세타졸아미드의 효과.

탄산 탈수효소 (CA) 활성을 이전에 상세하게 기재된 방법)을 사용하여 무호흡 환자로부터의 인간 혈장에서 평가하였다 (Teng et al, Sleep 2016). 이 방법은 희석된 정맥혈 샘플의 첨가 전에 각각의 화합물의 5x10^-9, 1x10^-9, 5x10¹⁰, 1x10^-10, 5x10^-11 또는 1x10^-11 M의 최종 농도를 산출하기 위해 반응 용기에 술티암 또는 아세타졸아미드의 수용액을 첨가할 수 있도록 변형시켰다. 현재 실험에서 혈액은 수면 중에 폐쇄 수면 무호흡 및 연관된 간헐적 저산소 에피소드를 가진 단일 환자 (50세, AHI 35, ODI 31, 수면 중에 최저 기록된 산소 수준 79%, 수면 중에 평균 산소 포화도 90.2%)로부터 수집하였다. 혈액 샘플 (전주와 정맥(antecubital vein))은 EDTA-코팅된 튜브에서 수집하고, -20℃에서 30분 이내에 보관하고 이후에 -70℃로 옮겼다. 분석 전에, 샘플을 서서히 해동시키고, 재냉동시키고 얼음 위에서 재해동시켜 용혈을 수득하도록 하였다. 본 검정은 에베라에르트(Everaert) 등 (문헌 [Teng et al, Sleep 2016]에서의 참조문헌)에 의해 이전에 기재된 방법으로부터 적응시켰다. 상세하게, pH 6-8 범위에서 균형 잡힌 용량으로 0.02M HEPES, 0.02M MES, 0.035M KCl 및 0.015M NaCl로 이루어진 완충제를 제조하였다. 후속 분석은 약 0-1℃의 온도를 유지하기 위해 얼음 위에서 수행하였다. 0-1℃의 증류수 200 ml로 구성되는 별도의 용액을 100% CO₂로 연속적으로 플러싱하고 적어도 30분 동안 0-1℃에서 유지하였다. 혈액 샘플을 식염수 (0.9%)로 희석하고 (1:2000), 10 ml의 샘플을 완충제 용액 10 ml를 함유하는 별도의 반응 용기에 넣었다. 술티암 또는 아세타졸아미드를 함유하는 수용액 (부피 1 ml)을 반응 용기에 첨가하였다. 교정된 pH 미터 (Docu-pH+, 싸토리우스(Sartorius), 스웨덴)를 사용하여 반응 용기에서 pH를 연속적으로 모니터링하였다. 0-1℃에서 대략 5분 동안에 8.00±0.03의 기준선 pH를 확립하였다. CO₂/증류수 용액 10 ml를 반응 용기에 신속하게 첨가하여 30 ml의 최종 부피를 산출하였다. 반응 용기 내의 pH는 120초 동안에 1Hz에서 연속적으로 모니터링하였다. 분석 방법은 이중 샘플 및 반복 측정에 의해 이전에 교정되었다. 검정내 및 검정간 변동성은 각각 5.0% 및 7.6%이었다. pH 곡선을 플롯팅하고 분석하였다 (도 1). 촉매된 반응의 시간을 반영하기 위해 곡선 하 면적 (AUC, 범위 802-837)을 120초 동안의 모든 pH 평가의 합계로서 계산하였다. 따라서, 더 높은 CA 활성은 더 낮은 계산치 (더 짧은 반응 시간)에 상응한다. 실증을 목적으로 CA 활성은 임의 단위(arbitrary unit)로 850-AUC로서 정의되었다.

본 실험은 아세타졸아미드 (32에서 19.5로 감소, 39% 감소)와 비교하여 술티암 후 (32에서 15로 감소, 53% 감소) 폐쇄 수면 무호흡을 가진 환자로부터 수득한 혈액에서 대략 36% 더 강력한 CA 활성 억제를 실증한다. 게다가, 활성의 피크 억제는 아세타졸아미드와 비교하여 술티암 후 더 높았다 (19.5 단위로에 비해 15 단위).

실시예 4

임상 시험을 수행하여 고용량의 술티암의 잠재적인 부작용을 평가하였다. 간질로 진단된 환자에서 대부분의 조기 임상 시험을 수행하였다. 이 연구의 목표는 간질이 아닌(non-epilptic) 환자에서의 술티암의 내약성을 조사하는 것이었다.

시험은 16명의 건강한 자원자를 수반하였다. 술티암 200 mg을 각각의 자원자에게 2회 (이전에 음식 섭취를 하고 1회 그리고 섭취를 하지 않고 1회) 투여하였다. 용량을 증가시키지 않고 투여를 수행하였다. 16명 자원자의 이러한 군에서 유해 사례에 대한 단지 2가지 보고가 있었다 (32회 투여 경우, 개별 12.5% 또는 투약 경우 6.25%). 이들 유해 사례는 단기간의 두통으로 제한되었는데, 이는 음식없이 약물을 투여하였을 때 발생하였다. 두통은 짧은 시간 내에 해결되었다. 이 시험은 고용량에서 술티암의 탁월한 내약성을 입증하였다.

Claims

수면 무호흡의 치료에서 사용하기 위한 술티암.
제1항에 있어서, 수면 무호흡이 폐쇄 수면 무호흡, 중추 수면 무호흡 또는 혼합 수면 무호흡인 것인 술티암.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 15 n/h 이상의 무호흡 저호흡 지수를 갖는 것인 술티암.
제3항에 있어서, 환자가 15 n/h 내지 29 n/h의 무호흡 저호흡 지수 (중등도 수면 무호흡)를 갖는 것인 술티암.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 남성 환자인 것인 술티암.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 적어도 25의 신체 질량 지수를 갖는 것인 술티암.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구적인 것인 술티암.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 용량이 80 mg 내지 250 mg인 것인 술티암.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 용량이 150 mg 내지 1000 mg인 것인 술티암.
제9항에 있어서, 일일 용량이 300 mg 내지 1000 mg인 것인 술티암.
제10항에 있어서, 일일 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 것인 술티암.
수면 무호흡의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 술티암을 투여하는 것을 수반하는, 수면 무호흡의 치료 방법.