JP6342525B2 - 閉塞性睡眠時無呼吸を処置するための方法 - Google Patents

Description

関連出願
本願は、２０１１年１月２８日に出願された米国仮出願第６１／４３７２７２号の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書において、それらの全体において、及び、全ての目的のために組み入れられる。

発明の属する技術分野
本発明は、一般的に、それを必要とする被験者において閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）又は他の関連症状を処置するための方法、関連する医薬、医薬組成物、及び医薬を調製するための方法に関する。

発明の背景 閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、深刻な、潜在的に生命を脅かす、高度に流行性の慢性障害である。それは、心血管事象の発生におけるその役割、生活の質に対する負の影響のため、及び交通事故の原因として、重要な未解決の公衆衛生ケアの問題である。ＯＳＡの徴候、症状、及び結果は、上気道の反復的な虚脱に起因する気流停止（即ち、無呼吸）又は低下（即ち、低呼吸）の反復エピソードの直接的な結果である。睡眠の間での低下した換気が、低酸素血症の反復エピソード、動脈ＣＯ_２の増加、及び動脈Ｏ_２の減少を引き起こす。ＯＳＡ患者は、しばしば、心血管疾患（例えば、全身性高血圧、肺高血圧、不整脈、及び心不全）、精神神経疾患（例えば、過度の日中の眠気により引き起こされる認知機能障害、いびきにより引き起こされる生活の質の低下、覚醒に起因する睡眠分断、及びうつ病）、及び代謝性疾患（例えば、肥満、糖尿病、及びインスリン抵抗性）を伴うという相関が明らかに確立されている。ＯＳＡは、成人人口の少なくとも２％から４％に発症し、世間にますます認識されている。より最近のレポートでは、ＯＳＡは、成人の約５％に発症すると推定されている。しかし、ＯＳＡの有病率は、最近の肥満傾向のため、増加しうる。

持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）は、現在、ＯＳＡを処置するための第一標準ケアである。ファン生成気流を送達することにより、ＣＰＡＰは、「空気圧スプリント」を作製することにより、気道開存性を維持する。大半の患者において、ＣＰＡＰは、無呼吸及び低呼吸のエピソードを劇的に低下又は排除する。しかし、ＣＰＡＰの有効性は、機械及びマスクの患者の利用に直接的に依存する。ＣＰＡＰを受けるそれらの個人の半分だけが、依然として、１年の終わりにそれを使用しており、さらにより少数が、指示された範囲までそれを使用する。外科的処置が、また、ＯＳＡを処置するために使用されてきた。外科的技術は、Ｉ期外科手術（例、鼻の外科手術、口蓋垂口蓋咽頭形成術、及び舌底外科手術）及びＩＩ期外科手術（例、上下顎前進術）を含む。外科手術の目的は、気道サイズを増加させ、気道抵抗を減少させる部位特異的処置を提供し、それにより、呼吸の作業を低下させることである。成功した部位特異的な気道再建は、しばしば、各々の患者に特有であり、患者内で一貫していない閉塞の部位に依存する。これらの機械的及び外科的処置は、不便であり、しばしば、患者に侵入的である。

種々の医薬品が、ＯＳＡの処置について試験されてきたが、しかし、いずれも十分な効果が見出されていない。Hedner及びKraicziは、当初、７時間の期間にわたる１２μg/分/kgでのサリチル酸フィゾスチグミンの連続静脈内注入を用いて処理された、中程度から重度のＯＳＡ患者での臨床試験に基づき、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＣＥＩ）を用いたいびき、睡眠時無呼吸、及び他の形態の睡眠呼吸障害の処置を主張し、処置のために特に有用な、他のＣＥＩのリスト（ピリドスチグミンを含む）を提供した（米国特許第６，０３４，１１７号）。７時間の期間にわたる０．１２μg/分/kgでのフィゾスチグミン又はドネペジルの連続静脈内注入を用いて処置された患者における同様の結果に関するその後のレポートを発表した後、Hednerは、より最近の未発表データが、最初の有望な知見を十分に支持しないことを開示し、ＯＳＡにおけるＣＥＩの治療的な潜在力が未だに明らかにされていないと結論付けた（Hedner et al. (2008), Sleep Medicine Reviews 12: 33-47）。

従って、簡便で、あまり侵入的ではなく、効果的なＯＳＡ処置、特に、簡単に投与することができる、強力な治療薬についての要求がある。

発明の概要
本発明は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）又は他の関連する症状を処置におけるピリドスチグミン（ＰＹＤ）の使用、ならびに、好ましくは、特定の投与形態及び投与量を使用した、ＰＹＤを含む医薬組成物又は医薬に関する。

必要とする被験者において閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を処置するための方法を提供する。この方法は、被験者に、ピリドスチグミンを含む医薬組成物の有効量を、睡眠前に投与することを含む。処置によって、無呼吸、低呼吸、いびき、又は低酸素飽和事象を低下させ、且つ、睡眠の質又は日中の生活の質を改善することができる。

被験者において閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の陰性症状を軽減するための方法を提供する。この方法は、被験者に、ピリドスチグミンを含む医薬組成物の有効量を、睡眠前に投与することを含む。陰性症状は、無呼吸、低呼吸、いびき、低酸素飽和、頻繁な覚醒事象、不良な睡眠の質、日中の眠気、又は記憶の頻繁な喪失でありうる。

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を患う被験者においていびきを低下させるための方法を提供する。この方法は、被験者に、ピリドスチグミンを含む医薬組成物の有効量を、睡眠前に投与することを含む。

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を患う被験者の生活の質を改善するための方法を提供する。この方法は、被験者に、ピリドスチグミンを含む医薬組成物の有効量を、睡眠前に投与することを含む。生活の質を改善することは、睡眠の質を改善すること、日中の眠気を低下させること、又は記憶を増加させることでありうる。

本発明の方法において、医薬組成物の有効量は、少なくとも１、３、６、又は７時間にわたり、約２〜１５０ng/ml、３〜６０ng/ml、３〜４５ng/ml、３〜３０ng/ml、又は３〜１５ng/mlの範囲で、被験者にピリドスチグミンの標的血清濃度をもたらすように選択しうる。

これらの方法における医薬組成物の有効量は、好ましくは、経口的に摂取可能な投与形態において、約３０〜３６０mg、３０〜１８０mg、又は３０〜１２０mgピリドスチグミンでありうる。組成物中のピリドスチグミンの量は、約３０、６０、９０、１２０、１８０、又は３６０mgでありうる。

医薬組成物は、被験者に、睡眠前の約２時間、１時間、３０分、１５分、又は５分以内に投与されうる。

医薬組成物は、被験者に、単回投与又は複数回投与で投与されうる。

医薬組成物は、さらに、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含みうる。

医薬組成物は、被験者に、経口投与形態において、好ましくは胃腸吸収のために投与されうる。

医薬組成物は、被験者に、ピリドスチグミンの放出制御用の投与形態で投与されうる。

本発明の方法は、さらに、被験者に機械的処置を提供することを含みうる。機械的処置は、持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）装置、下顎再配置器具（ＭＲＡ）、又は舌保持装置の使用を含む。

本発明の方法は、さらに、被験者に、熟眠促進剤の有効量を投与することを含みうる。熟眠促進剤は、抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン、及び抗ヒスタミンからなる群より選択されうる。

被験者は、ヒト、好ましくはＯＳＡ患者でありうる。被験者は、軽度、中程度、又は重度のＯＳＡを患っている可能性がある。被験者は、男性又は女性でありうる。被験者は、肥満であっても、又は、肥満でなくともよい。

被験者は、心血管疾患を患っている可能性がある。心血管疾患は、全身性高血圧、肺高血圧、不整脈、又は心不全でありうる。

被験者は、精神神経疾患を患っている可能性がある。精神神経疾患は、過度の日中の眠気により引き起こされる認知機能障害、いびきにより引き起こされる生活の質の低下、覚醒に起因する睡眠分断、又はうつ病でありうる。

被験者は、代謝性疾患を患っている可能性がある。代謝性疾患は、肥満、糖尿病、又はインスリン抵抗性でありうる。

被験者は、うっ血性心不全、心房細動、難治性高血圧、２型糖尿病、脳卒中、夜間律動不整、及び／又は肺高血圧を患っている可能性がある。被験者は、肥満手術について診断されている可能性がある。

本明細書に記載する方法の全てについて、ピリドスチグミンの有効量を含む医薬を提供する。

医薬は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の処置に有用である。医薬は、無呼吸、低呼吸、いびき、もしくは低酸素飽和事象を低下させる、及び／又は、睡眠の質もしくは日中の生活の質を改善するために有用でありうる。

医薬は、また、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の陰性症状を軽減するために有用である。陰性症状は、無呼吸、低呼吸、いびき、低酸素飽和、頻繁な覚醒事象、不良な睡眠の質、日中の眠気、及び記憶の頻繁な喪失のいずれか１つ又は複数でありうる。

医薬は、また、いびきを低下させ、生活の質を改善するために有用である。後者には、睡眠の質を改善すること、日中の眠気を低下させること、又は記憶を増加させることが挙げられる。

医薬の有効量は、少なくとも１、３、６、又は７時間にわたり、約２〜１５０ng/ml、３〜６０ng/ml、３〜４５ng/ml、３〜３０ng/ml、又は３〜１５ng/mlの範囲で、被験者にピリドスチグミンの標的血清濃度をもたらすように選択される。

本発明の医薬は、約３０〜３６０mg、３０〜１８０mg、又は３０〜１２０mgピリドスチグミンを含みうる。医薬の個々の投与形態は、約３０、６０、９０、１２０、１８０、又は３６０mgピリドスチグミンを含みうる。

本発明の医薬は、さらに、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含みうる。

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を処置するために有用な医薬を調製するための方法を提供する。この方法は、ピリドスチグミンを、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と混合することを含む。医薬は、無呼吸、低呼吸、いびき、もしくは低酸素飽和事象を低下させる、及び／又は、睡眠の質もしくは日中の生活の質を改善するために有用でありうる。

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の陰性症状を軽減するために有用な医薬を調製するための方法を提供する。この方法は、ピリドスチグミンを、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と混合することを含む。陰性症状は、無呼吸、低呼吸、いびき、低酸素飽和、頻繁な覚醒事象、不良な睡眠の質、日中の眠気、及び記憶の頻繁な喪失からなる群より選択される。

いびきを低下させるために有用な医薬を調製するための方法を提供する。この方法は、ピリドスチグミンを、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と混合することを含む。

生活の質を改善させるために有用な医薬を調製するための方法を提供する。この方法は、ピリドスチグミンを、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と混合することを含む。医薬は、睡眠の質を改善させる、日中の眠気を低下させる、又は記憶を増加させるために有用でありうる。

本発明の医薬を調製するための方法において、医薬は、約３０〜３６０mg、３０〜１８０mg、又は３０〜１２０mgのピリドスチグミンを含みうる。ピリドスチグミンの量は、約３０、６０、９０、１２０、１８０、又は３６０mgでありうる。

図１は、ピリドスチグミン処置後のＯＳＡ患者における平均血清中薬物濃度を示す。 図２Ａ−Ｃは、ピリドスチグミン処置後のＯＳＡ患者における（Ａ）血清中薬物濃度、（Ｂ）無呼吸−低呼吸指数（ＡＨＩ）、及び（Ｃ）低飽和酸素事象を示す。 図３Ａ−Ｂは、ピリドスチグミン処置後（Ａ）０〜２時間及び（Ｂ）２〜７時間のＯＳＡ患者における無呼吸−低呼吸指数（ＡＨＩ）を示す。 図４Ａ−Ｂは、ピリドスチグミン処置後（Ａ）０〜２時間及び（Ｂ）２〜７時間のＯＳＡ患者における無呼吸指数を示す。 図５Ａ−Ｂは、ピリドスチグミン処置後（Ａ）０〜２時間及び（Ｂ）２〜７時間のＯＳＡ患者における無呼吸／低呼吸時間を示す。 図６Ａ−Ｂは、ピリドスチグミン処置後（Ａ）０〜２時間及び（Ｂ）２〜７時間のＯＳＡ患者における低飽和酸素事象を示す。 図７Ａ−Ｂは、ピリドスチグミン処置後（Ａ）０〜２時間及び（Ｂ）２〜７時間のＯＳＡ患者におけるいびき事象を示す。 図８Ａ−Ｆは、（Ａ）ＯＳＡ患者の総睡眠時間及び以下の質問に対する患者の自己評価を示す：（Ｂ）「貴方の睡眠はどうでしたか？」（１、非常に浅い；５、非常に深い）；（Ｃ）「貴方は、昨夜、どのくらい良く眠れましたか？」（１、非常に悪い；７、非常に良い）；（Ｄ）「貴方は、今朝、どのくらい頭がさえていると感じましたか？」（１、非常に眠い；６、非常に機敏）；（Ｅ）「貴方は、起床後、身体的にどのように感じましたか？」（１、非常に疲れている；５、非常にエネルギッシュである）；及び（Ｆ）「貴方は昨夜の睡眠にどのくらい満足しましたか？」（１、非常に不満；６、非常に満足）。 図９は、ピリドスチグミン処置後でのＯＳＡ患者の睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）スコアを示す。 図１０は、ピリドスチグミン処置後でのＯＳＡ患者の睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）スコアの低下を示す。

発明の詳細な説明
本発明は、ピリドスチグミン（ＰＹＤ）（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）が、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の処置に有効であるという発見に基づく。特に、ＰＹＤは、
無呼吸、低呼吸、いびき、及び低酸素飽和事象を低下させる、及びＯＳＡ患者の睡眠の質及び日中の生活の質を改善するのに有効である。

ＰＹＤは、副交感神経作動性の可逆的コリンエステラーゼ阻害剤である。ＰＹＤは、シナプス間隙においてアセチルコリンエステラーゼを阻害し、それ故に、末梢神経系（ＰＮＳ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）の両方における神経伝達物質であるアセチルコリンの加水分解を遅くする。末梢神経系において、アセチルコリンが、骨格筋線維上のアセチルコリン受容体に結合する場合、それは、筋細胞膜においてリガンド開口型ナトリウムチャネルを開く。ナトリウムイオンは、次に、筋細胞に入り、最終的に筋収縮をもたらす一連の工程を開始する。ＰＹＤは、コリンエステラーゼの第４級カルバメート阻害剤であり、これは血液脳関門を通過しない。臨床的には、ＰＹＤブロミドは、重症筋無力症を伴う人々における筋衰弱を処置し、クラーレ様の薬物毒性の効果に対処するために使用される。ＰＹＤの化学構造を化学式Ｉに示す。

本明細書において使用する用語「ピリドスチグミン」は、化学式Ｉの化合物、ならびにその任意の他の化学的に活性な形態、及びこれらの化合物の医薬的に許容可能な塩を指す。

本明細書において使用する用語「閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）」は、睡眠１時間当たり少なくとも５つの閉塞性呼吸事象（無呼吸、低呼吸、又は呼吸努力に関連する覚醒）がある場合の、日中の眠気、大きないびき、目撃された呼吸中断、又はあえぎもしくは窒息に起因する覚醒状態の出現を指す。

本明細書において使用する用語「無呼吸」は、外部呼吸の中断を指す。無呼吸は、被験者の上気道において気流停止を引き起こす。

本明細書において使用する用語「低呼吸」は、過剰に浅い呼吸又は異常に低い呼吸速度を指す。低呼吸は、被験者の上気道において気流低下を引き起こす。

本明細書において使用する用語「いびき」は、呼吸器構造の振動に起因する荒い嗄れたノイズを伴う、睡眠の間の呼吸を指す。

本明細書において使用する用語「低酸素（Ｏ_２）飽和」は、４％より大きい動脈Ｏ_２飽和の連続的な減少を指し、１時間当たりの低い動脈Ｏ_２飽和事象の数として表される。

本明細書において使用する用語「睡眠」は、自然な休息の状態（それにおいて、目を閉じており、意識が完全に又は部分的に失われており、外的刺激への身体運動又は応答性が
低下している）、あるいは、臨床試験において、明かりのオフから、自然な起床又は明かりのオン（いずれでも早い方）までの期間を指す。

本明細書において使用する用語「睡眠の質」は、睡眠の良好さの程度を指し、それは、多数の因子（総睡眠時間及び睡眠についての感情を含む）により決定される。

本明細書において使用する用語「日中の生活の質」は、日中の生活の良好さの程度を指し、それは、多数の因子（エネルギーレベル、日中の間の集中レベル及び眠気、ならびに損なわれた認知機能（例えば、損なわれた記憶）の回復を含む）により決定される。

本明細書において使用する用語「生活の質」は、睡眠の質及び日中の生活の質の両方を含む。

本明細書において使用する用語「閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の陰性症状」は、健康又は生活に対する有害な影響を有するＯＳＡの症状を指す。陰性ＯＳＡ症状の例は、無呼吸、低呼吸、いびき、低酸素飽和、頻繁な覚醒事象、不良な睡眠の質、日中の眠気、及び記憶の頻繁な喪失を含む。

本明細書において使用する用語「肥満」又は「肥満である」は、それが健康に対して有害効果を有しうる程度にまで蓄積した過剰な体脂肪の状態を指し、平均余命の低下及び／又は健康問題の増加をもたらす。３０kg/m²のより大きい体格指数（ＢＭＩ）を有する人々は、一般的に、肥満と考えられる。

本明細書において使用する用語「被験者」は、哺乳動物、好ましくはヒト、より好ましくはＯＳＡ患者、最も好ましくは高リスクＯＳＡ患者を指す。被験者は男性又は女性でありうる。

被験者は、心血管疾患、精神神経疾患、又は代謝性疾患を患っている可能性がある。心血管疾患は、全身性高血圧、肺高血圧、不整脈、又は心不全でありうる。精神神経疾患は、過度の日中の眠気により引き起こされる認知機能障害、いびきにより引き起こされる生活の質の低下、覚醒に起因する睡眠分断、又はうつ病でありうる。代謝性疾患は、肥満、糖尿病、又はインスリン抵抗性でありうる。

高リスクＯＳＡ患者は、肥満である者、うっ血性心不全、心房細動、難治性高血圧、２型糖尿病、脳卒中、夜間律動不整、及び／又は肺高血圧を伴う者、高リスク運転集団（例えば、商業的なトラック及びタクシー運転手）、及び肥満手術について診断されている者を含む。

本明細書において使用する用語「約」は、測定可能な値（例えば量、パーセンテージなど）を指す場合、特定の値からの±２０％又は±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、及びさらにより好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する（そのような変動が適切である場合）。

ＯＳＡ診断は、実験室内の睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）又は携帯型モニター（ＰＭ）を含む、病歴及び身体検査ならびに客観的テストを用いて実施されうる。ＰＳＧは、日常的に、睡眠に関連する呼吸障害の診断のために示される。ＯＳＡ評価のためのＰＳＧの使用は、生理学的信号（脳波図（ＥＥＧ）、眼電図（ＥＯＧ）、顎筋電図（ＥＭＧ）、気流、酸素飽和度、呼吸努力、心電図（ＥＣＧ）、及び心拍数を含む）を記録することを要求する。追加のパラメーターは、身体位置及び脚ＥＭＧ誘導を含みうる。前脛骨ＥＭＧは、運動覚醒を検出する際に補助となるために有用であり、周期性四肢運動（多くの患者において
睡眠関連呼吸障害と共存する）を評価するという追加の利益を有しうる。ＰＭは、中程度から重度ＯＳＡの高いリスクを伴う被験者における包括的な睡眠評価の一部として利用される場合、ＯＳＡを診断するために使用されうる。ＰＭは、最小で、気流、呼吸努力、及び血液酸素化を記録する。実験室内ＰＳＧについてのこれらのパラメーターをモニターするために使用されるバイオセンサーが、ＰＭにおける使用のために推奨される。それらは、無呼吸を検出するための口腔鼻熱センサー、低呼吸を測定するための鼻圧力トランスデューサー、オキシメトリー、及び、理想的には、呼吸努力についての較正又は未較正インダクタンスプレチスモグラフィーを含みうる。パラメーター、設定、フィルター、技術仕様、睡眠段階スコアリング、及び事象スコアリングは、AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Eventsに従って決定されうる。

閉塞性事象は、無呼吸、低呼吸、及び呼吸事象に関連する覚醒（ＲＥＲＡ）を含む。ＲＥＲＡは、無呼吸又は低呼吸の定義を技術的に満たさないが、しかし、睡眠を妨害する、睡眠からの覚醒である。閉塞事象の頻度は、無呼吸−低呼吸指数（ＡＨＩ）（１時間当たりの無呼吸又は低呼吸事象の数である）又は呼吸障害指数（ＲＤＩ）（１時間当たりＲＥＲＡの数である）として報告される。ＯＳＡ診断は、ＰＳＧに対する閉塞事象の数が、以下の少なくとも１つを報告する患者において、１時間当たり１５事象を上回っている又は１時間当たり５を上回っている場合に、下される：覚醒の間での意図的ではない睡眠エピソード；日中の眠気；爽快ではない睡眠；疲労；不眠；起床時の呼吸停止、あえぎ、もしくは窒息；又は、患者の睡眠の間に大きないびき、呼吸中断、もしくは両方を説明するベッドパートナー。ＯＳＡの重症度は、５と１５の間のＡＨＩについて軽度、１５と３０の間のＡＨＩについて中程度、及び３０を上回るＡＨＩについて重度として定義する。

本発明は、種々の方法（必要とする被験者においてＯＳＡを処置するための方法、ＯＳＡを患う被験者の陰性症状を軽減するための方法、ＯＳＡを患う被験者においていびきを低下するための方法、及びＯＳＡを患う被験者の生活の質を改善させるための方法を含む）を提供する。これらの方法は、被験者に、ピリドスチグミンを含む医薬組成物の有効量を、睡眠前に投与することを含む。被験者がＯＳＡについて処置される場合、無呼吸、低呼吸、いびき、又は低酸素飽和事象が低下されうる、及び、睡眠の質又は日中の生活の質が改善されうる。

「有効量」は、記述する目標（例えば、ＯＳＡを処置すること、陰性ＯＳＡ症状を軽減すること、いびきを低下させること、及び生活の質を改善させること）を達成するために要求される、ピリドスチグミン又はピリドスチグミンを含む医薬組成物の量を指す。有効量は、記述する目標（処置、軽減、低下、又は改善）、被験者の身体的特徴、ＯＳＡの重症度、関連する又は関連しない医学的状態の存在、組成物の性質、被験者に薬物を投与する手段、及び投与経路に依存して変動する。所定の被験者のための特定用量は、一般的に、医師の判断により設定される。

本発明の医薬組成物の有効量は、少なくとも１時間、好ましくは３時間、より好ましくは６時間、最も好ましくは７時間にわたり、約２〜１５０ng/ml、好ましくは約３〜６０ng/ml、３〜４５ng/ml、３〜３０ng/ml、又は３〜１５ng/mlの範囲で、被験者にピリドスチグミンの標的血清濃度をもたらすように選択しうる。

医薬組成物は、約３０〜３６０mg、好ましくは３０〜１８０mg、より好ましくは約３０〜１２０mgのピリドスチグミンを含みうる。例えば、医薬組成物は、約３０mg、６０mg、９０mg、１２０mg、１８０mg、又は３６０mgを含みうる。それらは、さらに、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含みうる。適した担体、希釈剤、及び賦形剤が、当技術分野において公知である。

ＰＹＤは、約１．７８時間の短い排除半減期を有する。ＯＳＡについての最大の治療的効果を維持するために、睡眠期間の間、適切な範囲で血清濃度の維持が望ましいであろう。これは、ピリドスチグミンが制御された様式で一定期間にわたり放出される医薬組成物により達成されうる。例えば、投与形態は、即時放出製剤の層により覆われた放出制御製剤の中心部を含むように調製されうる。即時放出製剤は、標的薬物血清濃度を急速にもたらすが、放出制御製剤は、標的薬物血清濃度を、持続時間（例、少なくとも１、２、３、６、及び７時間）、好ましくは少なくとも３〜４時間、より好ましくは６〜７時間にわたり維持する。ＰＹＤの放出制御製剤は、以前に記載された方法に従って開発されうる。放出制御ＰＹＤ製剤は、約３０〜３６０mg（例えば、約３０、６０、９０、１２０、１８０、及び３６０mg）のＰＹＤを含みうる。

医薬組成物は、被験者に、睡眠前に、例えば、睡眠前の約２時間、１時間、３０分、１５分、又は５分以内に投与されうる。投与は、１つ又は複数回投与、好ましくは単回投与で行われうる。

医薬組成物は、例えば、経口、舌下、鼻腔内、眼内、直腸、経皮、粘膜、局所、又は非経口投与のために製剤化されうる。非経口投与は、皮内、皮下、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、髄内、心臓内、関節内（関節）、滑液嚢内（関節液領域）、頭蓋内、脊髄内、及び髄腔内（脊髄液）を含む。非経口注射又は注入のために適した任意の装置を使用することができる。本発明に従い、医薬組成物は、好ましくは、経口投与形態において、好ましくは胃腸吸収のために投与される。

本発明の方法は、さらに、被験者に機械的処置を提供することを含みうる。機械的処置は、好ましくは、ＯＳＡを処置又は改善し、持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）装置、下顎再配置器具（ＭＲＡ）、又は舌保持装置の使用を含みうる。

現在、ＣＰＡＰは、ＯＳＡ患者のための標準的ケアである。ＣＰＡＰの完全な利点を得るために、圧力調整が各々の患者に重要であるのに対し、重度の患者は、一般的に、より高い操作圧力を要求する。ＰＹＤをＣＰＡＰと併せて使用し、圧力を低下させることができる。患者は、ＰＹＤをＣＰＡＰと使用する組み合わせにおいて、より大きな治療的効果を獲得しうる。

オーダーメイドの経口器具は、上気道を拡大させることにより、及び／又は、上気道虚脱を減少させること（例、上気道の筋緊張を改善すること）により、睡眠の間での上気道開存性を改善させうる。下顎再配置器具（ＭＲＡ）は、上下の歯を覆い、休止位置に関して、前進位置において下顎を保つ。舌保持装置（ＴＲＤ）は、下顎再配置を伴わず、休止位置に関して、前方位置において舌だけを保つ。ＰＹＤ処置とこれらの経口器具との組み合わせは、より高い治療的効果を達成しうる。

ＰＹＤは、被験者に、１つ又は複数の他の活性薬剤と投与されうる。好ましくは、他の活性薬剤は、ＰＹＤの有効性を低下又は排除しない。例えば、被験者は、熟眠促進剤の有効量を用いてさらに処置されうる。熟眠促進剤の例は、抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン、及び抗ヒスタミンを含む。ＰＹＤ組成物及び熟眠促進剤組成物を、被験者に、同時に又は連続的に投与してもよい。

一部の実施態様において、有効量のピリドスチグミンを含む医薬が提供される。それらは、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を処置するため（無呼吸、低呼吸、いびき、もしくは低酸素飽和事象を低下させること、及び、睡眠の質もしくは日中の生活の質を改善することを含む）；閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の陰性症状を軽減するため（その陰性症状は、無呼吸、低呼吸、いびき、低酸素飽和、頻繁な覚醒事象、不良な睡眠の質、日中の眠気
、及び記憶の頻繁な喪失からなる群より選択される）；いびきを低下させるため；生活の質を改善するため（睡眠の質を改善させること、日中の眠気を低下させること、又は記憶を増加させることを含む）に有用である。

医薬の有効量は、少なくとも１、３、６、又は７時間にわたり、約２〜１５０ng/ml、３〜６０ng/ml、３〜４５ng/ml、３〜３０ng/ml、又は３〜１５ng/mlの範囲で、被験者にピリドスチグミンの標的血清濃度をもたらすように選択される。医薬は、さらに、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含みうる。

医薬は、約３０〜３６０mg、３０〜１８０mg、又は３０〜１２０mgの範囲（例えば、約３０、６０、９０、１２０、１８０、又は３６０mg）でピリドスチグミンを含みうる。医薬は、さらに、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含みうる。

一部の他の実施態様において、本発明の医薬を調製するための方法を提供する。調製方法は、ピリドスチグミンを、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と混合することを含む。

実施例１．ＯＳＡ患者におけるＰＹＤの有効血清濃度の決定
ＰＹＤを用いた無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験を、中程度から重度のＯＳＡを伴う１２人の患者において行った。ＰＹＤは、Sunve Pharmaceutical Co., LTD.（Shanghai, China）により製造されたピリドスチグミンブロミドピルを粉砕することにより調製し、ハードシェルカプセル中に再カプセル化した。ＰＹＤブロミドを３０mg、６０mg、１２０mgで、又はプラセボを、患者に、睡眠前に、合計４夜連続で各晩に経口投与した。明かりは、投与後５分以内に消えた。血液を、投与後０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、及び７時間に採取し、血清薬物濃度を、血液サンプルの適した前処理後にＬＣ−ＭＳ方法により決定した。患者は、ＰＳＧ又はＰＭのいずれかにより、夜を通してモニターされた。

患者における血清薬物濃度を図１に示す。ピーク血清薬物濃度が、３〜４時間の間に見出された。患者は、血清薬物濃度が２〜１５０ng/ml、特に３〜６０ng/mlの間である場合、薬物に陽性に応答した。陽性応答は、ＡＨＩ及び無呼吸指数（ＡＩ、１時間当たりの無呼吸事象の数）の低下、総無呼吸／低呼吸時間の低下、いびきの低下、及び血液中の最小酸素飽和における増加を含んだ。

図２は、全４夜にわたりＰＳＧによりモニターされた１人の患者からのデータを示す。この患者における血清薬物濃度は、約３〜４５ng/mlであることが見出された。

ＡＨＩ及び低Ｏ_２飽和の事象は、大部分が、明かりが消えた後０〜２時間の間に変化しなかったが、それらは、実質的に、２〜７時間の間に改善された。プラセボと比較すると、３処置夜において得られたＡＨＩは１１〜２３％低下し、低血液Ｏ_２飽和の事象は１０〜１８％低下した。

深刻な有害反応は試験の間に報告されなかったが、胃のもたれ及び軽度の筋痙攣が、最も高い用量を用いて処置された患者において報告された。

これらの結果は、ＰＹＤが、例えば、血清ＰＹＤ濃度が２〜１５０ng/mlに達する場合、ＯＳＡ患者を処置し、ＡＨＩ及び低血液Ｏ_２飽和事象を低下させるのに有効であることを示す。

実施例２．ＯＳＡを伴う被験者におけるＰＹＤの効力及び安全性の評価
二重盲検、無作為化、クロスオーバー、プラセボ対照試験を行い、６人の診断されたＯ
ＳＡ患者においてＰＹＤの効力及び安全性を評価した。試験は、１日の順化期間、その直後に続く、２日の二重盲検処置期間（患者は、軽食と共に、睡眠前に、ハードシェルカプセル中の９０mgのＰＹＤブロミド又はマッチングプラセボのいずれかを与えられた）からなる。全ての患者が、夜を通して仰臥位で維持されることが要求された。なぜなら、ＯＳＡは、患者が仰向けにある場合、最も深刻であるからである。そのような方法において、結果は、薬物の治療的効果を判断する際により慎重であることが予想される。光は、薬物の投与後５分以内に消された。患者は、ＰＳＧによりモニターされた。無呼吸、低呼吸、いびき、血液Ｏ_２飽和は、モニターされ、記録され、スコア化された。睡眠アンケートを、睡眠後に毎日取り、睡眠の満足に対する影響を評価し、夕方に、日中の間での生活の質を評価した。薬物の安全性もモニターし、評価した。

軽度から中程度のＯＳＡを伴う６人の男性患者が、試験に登録された（表１）。プラセボ夜と比較して、処置夜でのＡＨＩ、ＡＩ、無呼吸／低呼吸時間、低Ｏ_２飽和の事象、及びいびきの数は、０〜２時間の間で統計的な有意性（即ち、ｐ値＞０．０５）を伴わず、しかし、明かりが消えた後２〜７時間の間で統計的な有意性を伴い、低下した。これらの測定値の低下における広い変動が、０〜２時間の間の患者間で観察されたが（恐らくは、その期間の間での各々の患者における吸収及びバイオアベイラビリティにおける変動に起因する）、２〜７時間の間での対応する低下が、薬物依存的であったことを示唆している。なぜなら、血清薬物濃度が、２〜７時間の間での全ての患者において効果的なレベルに達すると予想されるからである。

処置夜における２〜７時間の間のＡＨＩ、ＡＩ、無呼吸／低呼吸時間、及びいびきの数の平均低下は、それぞれ、２８．０％（ｐ値＝０．０００３）、３７．３（０．０３１４）、３６．４（０．０１３３）、及び１８．８（０．００４１）であった（表２）。同じ期間の間での低酸素指数（ＨＩ、１時間当たりの事象の数）及び低Ｏ_２飽和事象の低下は、それぞれ、１０．３及び１２．５％であった。ＨＩに対するより少ない有効性が予想された。なぜなら、無呼吸の実質的な軽減は、低呼吸における増加を引き起こしうるからである。薬物は、患者により十分に耐容された：深刻な有害反応は報告されなかったが、軽度の胃のもたれが１人の患者において見出された。これらの結果は、９０mgでのＰＹＤブロミドの単回投与が、ＯＳＡ患者の処置において治療的に効果的であることを示す。

詳細な結果を以下で考察する：

１）ＡＨＩ
ＡＨＩの統計的に有意な低下は、０〜２時間の睡眠期間の間に見出されなかった（図３）。２〜７時間の睡眠期間の間に、ＡＨＩの低下が、全ての患者において見出され、１３．９％から６１．６％の範囲（平均２８．０％）であった。より大きな低下が、中程度の患者において、重度の患者と比較して、見出された。

２）ＡＩ
ＡＩの統計的に有意な低下は、０〜２時間の睡眠期間の間に見出されなかった（図４）。２〜７時間の睡眠期間の間に、ＡＩの低下が、５人の患者において見出され、２４．７％から６８．８％の範囲（６人の患者における平均３７．３％）であった。低下は、２．１のＡＩを示した１人の患者において見出されなかった。

３）総無呼吸／低呼吸時間
総無呼吸／低呼吸時間は、無呼吸又は低呼吸が生じた総睡眠時間のパーセンテージとして表した。総無呼吸／低呼吸時間の統計的に有意な低下は、０〜２時間の睡眠期間の間に見出されなかった（図５）。２〜７時間の睡眠期間の間に、総無呼吸／低呼吸時間の低下が、全ての患者において見出され、１１．３％から６６．２％の範囲（平均３６．４％）であった。

４）低Ｏ_２飽和
低Ｏ_２飽和は、１時間当たりの低Ｏ_２飽和事象の数として表した。低Ｏ_２飽和事象は、４％より大きい動脈Ｏ_２飽和の連続的な減少として特徴付けられる。低Ｏ_２飽和の統計的に有意な低下は、０〜２時間の睡眠期間の間に見出されなかった（図６）。２〜７時間の睡眠期間の間に、低Ｏ_２飽和の低下が、４人の患者において見出され、２４．２％から３９．４％の範囲であった。低下は１人の患者において見出されず、患者において事象の数が増加した。

５）いびき
いびきは、１時間当たりのいびきの数として算出した。いびきの統計的に有意な低下は、０〜２時間の睡眠期間の間に見出されなかった（図７）。２〜７時間の睡眠期間の間に、いびきの低下が、全ての患者において見出され、３．７％から３６．９％の範囲（平均
１８．８％）であった。処置夜におけるいびきは、プラセボ夜と比較して、より静かであったが、薬物がいびきのノイズを低下させたことを示している。３．７％低下を示した患者においてでさえ、処置夜中でのいびきは短く、高調であったが、このように、総いびき時間は低下するが、いびきの数はそれほど変化しなかった。

６）睡眠の質
各々の患者がアンケートを受け、起床後に自分たちの睡眠を自己評価した。自己評価におけるスコアを、プラセボ夜と処置夜の間で比較した（図８）。３人の患者が、処置夜において、より長い総睡眠時間（彼らの自然な起床までの総睡眠時間）を示した（平均３３分より多く）；２人の患者が、恐らくは長い睡眠時間（８時間にわたる）に起因して、本質的に睡眠時間における変化を示さなかった；そして、１人の患者が、軽度の胃のもたれのために睡眠に戻れなかったため、より少ない睡眠時間を示した。一般的に、患者は、より良い睡眠、より頭がさえており、よりエネルギッシュであり、より満足な睡眠を、処置夜中に報告したが、薬物が患者において睡眠の質を改善したことを示している。

７）日中の生活の質
患者は、薬物処置夜に続く日中の間に、より多くのエネルギーを有し、より集中しており、眠気がより少ないと報告した。これは、薬物処置が、日中の眠気を低下させ、損なわれた認知機能（損なわれた記憶）を回復させ、生活の質を改善させたことを示す。

実施例３．ＯＳＡの処置のための最適なＰＹＤ用量範囲の決定
実施例１に記載される臨床試験から得られた結果は、ＰＹＤの治療的効果が、薬物の増加投与量と常に相関するわけではないことを示す。例えば、患者は、３０〜６０mgのＰＹＤブロミドを用いて処置された場合、１２０mgのＰＹＤブロミドを用いて処置された者と比較して、より低いＡＨＩ及びより低いＯ_２飽和を記録した（図２）。この用量反応におけるこの知見は、予想外で、特有である。

無作為化、二重盲検、用量漸増試験を１人の患者において行い、ＯＳＡを処置するための最適なＰＹＤ用量範囲を決定した。患者に、３０、６０、９０mgのＰＹＤブロミド又はプラセボを用いて、睡眠前に投与し、ＰＳＧにより、夜を通してモニターした。ＡＨＩ、ＡＩ、及び総無呼吸／低呼吸時間は、３０又は６０mgのＰＹＤブロミドを用いて投与した夜において、９０mgのＰＹＤブロミドを用いた夜と比較して、より低かった（図９）。低Ｏ２飽和事象の数は、６０mgのＰＹＤブロミドを用いて、９０mgのＰＹＤブロミドのものと比較して、より低かった。実施例２に記載される臨床試験から得られた結果を再検討し、睡眠後２〜５時間及び５〜７時間のウィンドウにおける治療的反応を比較した。ＰＳＧスコア（ＡＨＩ、ＡＩ、総無呼吸／低呼吸時間、及び低Ｏ２飽和事象を含む）は、５〜７時間の間で、２〜５時間の間での対応するスコアよりも統計的に有意に低かった（図１０）。血清ＰＹＤ濃度は、２〜５時間内でのものと比較して、５〜７時間内でより低いと予想され、最適な用量範囲は、単回投与における９０mg未満のＰＹＤブロミドでありうる。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］ 被験者に、ピリドスチグミンを含む医薬組成物の有効量を、睡眠前に投与することを含む、必要とする被験者において閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を処置するための方法。
［２］ 被験者における無呼吸、低呼吸、いびき、又は低酸素飽和事象を低下させる、［１］記載の方法。
［３］ 被験者の睡眠の質又は日中の生活の質を改善する、［１］記載の方法。
［４］ 医薬組成物の有効量が、少なくとも１時間にわたり、２〜１５０ng/mlの範囲で、被験者にピリドスチグミンの標的血清濃度をもたらすように選択される、［１］記載の方法。
［５］ 標的血清濃度が３〜６０ng/mlの範囲である、［４］記載の方法。
［６］ 標的血清濃度が３〜４５ng/mlの範囲である、［４］記載の方法。
［７］ 標的血清濃度が３〜３０ng/mlの範囲である、［４］記載の方法。
［８］ 標的血清濃度が３〜１５ng/mlの範囲である、［４］記載の方法。
［９］ 標的血清濃度が少なくとも３時間維持される、［４］記載の方法。
［１０］ 医薬組成物が、３０〜３６０mgのピリドスチグミンを含む、［１］記載の方法。
［１１］ 医薬組成物が、被験者に、睡眠前の２時間以内に投与される、［１］記載の方法。
［１２］ 医薬組成物が、被験者に、単回投与で投与される、［１］記載の方法。
［１３］ 医薬組成物が、さらに、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含む、［１］記載の方法。
［１４］ 医薬組成物が、被験者に、経口投与形態で投与される、［１］記載の方法。
［１５］ 医薬組成物が、被験者に、胃腸吸収のために投与される、［１４］記載の方法。

Claims (14)

1. 必要とする閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の被験者における睡眠中の低酸素飽和事象の数、無呼吸指数、総無呼吸／低呼吸時間またはそれらの組合せを低下させるための医薬組成物であって、被験者に、ピリドスチグミンを含む医薬組成物の有効量を経口投与形態で睡眠前に投与することを含む、医薬組成物。
2. さらに被験者における、いびき、又は日中の眠気を低下させる、請求項１記載の医薬組成物。
3. 被験者の睡眠の質又は日中の生活の質を改善する、請求項１記載の医薬組成物。
4. 医薬組成物の有効量が、少なくとも１時間にわたり、２〜１５０ng/mlの範囲で、被験者にピリドスチグミンの標的血清濃度をもたらすように選択される、請求項１記載の医薬組成物。
5. 標的血清濃度が３〜６０ng/mlの範囲である、請求項４記載の医薬組成物。
6. 標的血清濃度が３〜４５ng/mlの範囲である、請求項４記載の医薬組成物。
7. 標的血清濃度が３〜３０ng/mlの範囲である、請求項４記載の医薬組成物。
8. 標的血清濃度が少なくとも３時間維持される、請求項４〜７の何れか１項記載の医薬組成物。
9. ３０〜３６０mgのピリドスチグミンを含む、請求項１記載の医薬組成物。
10. 被験者に、睡眠前の２時間以内に投与される、請求項１記載の医薬組成物。
11. 被験者に、単回投与で投与される、請求項１記載の医薬組成物。
12. さらに、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
13. 被験者に、胃腸吸収のために投与される、請求項１記載の医薬組成物。
14. 被験者に、ピリドスチグミンの放出制御用の投与形態で投与される、請求項１記載の医薬組成物。

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