JP2007523079A - 睡眠障害性呼吸の治療および診断方法、およびこの方法を実施する手段 - Google Patents

Abstract

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を治療または予防する方法には、粘液などによる気道の外部の機械的閉塞により引き起こされる鼾声、睡眠時無呼吸、および睡眠障害性呼吸以外の、治療の必要のある患者へのゾニサミドの薬理学的有効量の投与が含まれる。この治療に有用な薬物の製造のためのゾニサミドの使用、ゾニサミドおよびＯＳＡに罹患している人への経皮または経口腔粘膜投与のための薬剤的に許容可能な担体を含む保護パッチ、および診断デバイス、キット、あるいは睡眠障害性呼吸の診断用の組成物を製造するためのゾニサミドの使用がさらに開示される。

Description

本発明は、睡眠に関連する呼吸障害を予防し、治療し、診断する方法、およびこの方法を実施するための手段に関する。

睡眠時無呼吸は、睡眠中に鼻部および口内の気流の間欠的な休止として一般に定義される。無呼吸の持続期間は無呼吸イベントと呼ばれる。この持続期間は異なっていてもよいが、規定により無呼吸イベントが少なくとも１０秒間ある場合が有意と判定される。しかしながら、無呼吸イベントが２−３分まで延び、完全（無呼吸）あるいは部分的（呼吸低下）に気流の休止を引き起こす場合がある。本明細書では、用語無呼吸は呼吸低下を含み、また用語無呼吸イベントは呼吸低下イベントを含む。呼吸低下イベントを含む無呼吸イベントはさらにまとまって生じるか、あるいは全身的な換気減少と複合した状態で現れ、これにより連続的あるいは持続的な換気低下を引き起こす。本発明の文脈では、異物または粘液などの身体から排泄された材料による閉塞はこの病状から除外される。睡眠時無呼吸は中枢性、閉塞性、および混合性の３つの異なる型に分類されている。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、全ての呼吸筋の活動の完全休止により特徴付けられるが、一方、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、呼吸神経系の作動が持続しているにもかかわらず気流が中断される。ＯＳＡは通常中咽頭のレベルで上気道が閉塞する結果生じ、睡眠時無呼吸として最も頻発する形態である。混合性無呼吸は、初期の中枢性成分と、その後に続く閉塞性無呼吸とから成る。ＣＳＡに続くものはＯＳＡと区別されず、用語ＯＳＡにより含まれるものとする。

ＯＳＡは下記の１つ以上の共通要素を伴い広範囲にわたって上気道血流が変化する。すなわち、覚醒（睡眠からの単純な覚醒状態）、組織血液ガスおよびｐＨ含有量の変化、ならびに内分泌、パラ分泌、血行力学的および血管性の変化、である。その最も単純な形態は、一般に睡眠断片化に関連する複雑な気流制限により特徴づけられ、これは昼間の眠気あるいは様々な度合いの認知機能障害、ならびに非回復性睡眠で示唆される多様な症状を引き起こす。昼間症状に関連したＯＳＡ、特に昼間の過傾眠は、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）と一般に呼ばれる。過傾眠に加え、認識および気分の変化が生じ、この状態になると健康状態に実質的に負荷がかかる。過傾眠は、仕事の減退、運転能力の低下などの合併症と関連している。さらに、心循環系合併症、特に高血圧症、心不全、心筋梗塞、および卒中はＯＳＡにおいて一般的であり、またＯＳＡはインシュリン抵抗性の増加、糖尿病、肥満、脂質代謝の変化、および血小板凝集性の増加と関係している。このような症状および合併症は、重篤な症例に限定されず、部分的ＯＳＡの症例、および見かけ上昼間過傾眠の徴候のないＯＳＡ患者にも観察される。

成人集団中のＯＳＡの有病率は、この状態を判断するための臨床検査用カットオフ値に依存する。疫学的試験では、５以上の無呼吸−呼吸低下指標（睡眠１時間あたりの無呼吸）と定義されたＯＳＡが、勤労社会人男性の２４％、および成人女性の９％で発生していることが示唆されている。顕著な昼間症状（ＯＳＡＳ）と合併したＯＳＡの有病率は、男性で４％、および女性で２％の割合で観察された。離散性睡眠関連呼吸障害によって誘発された軽微な昼間症状の有病率は不明である。一方、習慣性鼾声は成人集団の１５−２５％で報告された共通の現象である。ＯＳＡの病理−生理学は実質的に不明である。

ＯＳＡの治療、または予防の主要な形態は、上気道の外科的手技、経口内下顎前進デバイス、陽気道内圧（ＰＡＰ）による維持療法などがある。ＰＡＰ治療は、気道虚脱を妨げる機械的な気道スプリントを生成することにより機能する。技術的に有効であるが、この方法は許容度に乏しくかつ気道粘膜由来の頻繁な副作用のため、長期コンプライアンスが弱く、それが障害となっている。外科的手技および経口内下顎前進デバイスは一様に有効ではない。特に外科的手技は、初期に優れた治療成績を有する症例においても、症状のかなりの再発を伴う。多様な形式の薬理学的治療、例えばアセタゾラミド、三環系抗うつ薬、テオフィリン、プロゲステロン、およびトピラマートが使用されたが、広い臨床使用には至っていない。

したがって、鼾声、睡眠時無呼吸、および他の形態の睡眠障害性呼吸を治療または予防するために改良された方法が必要である。特に、このような疾患の薬理学的治療は、現在用いられている侵襲的方法あるいは非観血的方法（これらの多くは軽減効果が不十分であり、いくつかは患者にとって厄介である）に対して一定の長所があると考えられる。

米国特許４，５１３，００６号明細書に開示されたゾニサミド、１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミドは公知の抗痙攣薬である。参照：ピーターズ（Ｐｅｔｅｒｓ）ＤＨおよびソルキン（Ｓｏｒｋｉｎ）ＥＭ．ゾニサミドＺｏｎｉｓａｍｉｄｅ．その薬力学的および薬物動態学的特性、およびてんかんの治療の可能性（Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．）ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）４５（５）；１９９３：７６０−８７。これは抗肥満剤の可能性、および神経障害性疼痛を治療するための薬剤（米国特許第４，６８９，３５０号明細書）としても考慮されている。パーキンソン病の治療における有効性の可能性が現在臨床試験で検討されている。

本発明の１つの目的は、鼾声、睡眠時無呼吸、および他の形態の睡眠障害性呼吸を治療する方法であって、少なくとも従来技術による公知の方法に関する弱点のうちのいくつかを減少らすか、および／または取り除く方法を提供することである。

本発明の別の目的は、本発明による方法を実施するための手段を提供することである。

本発明のさらなる目的は、患者のＯＳＡの存在を検出する方法、および本方法で使用される手段を提供することである。

本発明のさらなる目的は、以下に述べる簡単な説明、これらの好ましい実施態様、および添付される特許請求の範囲により明らかとなるであろう。

本発明によると、本明細書に使用される用語閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）に含まれる鼾声、睡眠時無呼吸、および他の形態の睡眠障害性呼吸の治療あるいは予防方法が提供される。本方法は、治療の必要のある患者へのゾニサミドの薬理学的有効量の投与を含む。なお、粘液などにより気道の外因的な機械的閉塞によって引き起こされる睡眠障害性呼吸は除外される。

ゾニサミドでは、これまで鼾声、睡眠時無呼吸、および他の形態の睡眠障害性呼吸の治療は考慮されていない。

ゾニサミドの薬理学的有効量は、３０分から１０時間までの睡眠期間にわたり睡眠障害性呼吸関連状態の症状発現を取り除くか、または実質的に減少させるものである。

種々の経路よりゾニサミドを投与することができる。最も好ましい経路は経口投与によるものである。この目的のために、薬理学的有効量のゾニサミドは、薬剤的に受容可能な担体を含む錠剤、トローチ剤、カプセル、あるいは同様の剤形中に混合される。特に、舌下製剤などの口腔粘膜を介して吸収されるように設計された経口製剤が好ましい。また、経皮投与も好ましい。ゾニサミドの経皮送達製剤は、米国特許第６，４８９，３５０号Ｂ１明細書に開示されている。経皮的な製剤は、単純である点、および患者にとって快適である点において特に有利である。それは、例えば、経皮貼布の形態をとってもよい。

徐放性製剤を含むゾニサミドの経口製剤は、当業者において公知であり、例えば米国において市販されている。経口投与のためのさらなる製剤の調製のためには、参照によって本願明細書へ引用される薬剤剤形：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ．）Ｖｏｌ．１−３，Ｈ Ａ リーベルマン（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）ら、マルセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）編，ニューヨークおよびバーゼル、１９８９−１９９０を参照する。特に参照しているところは、第７章Ｊ Ｗ コニン（Ｃｏｎｉｎｅ）およびＭ Ｊ ピカール（Ｐｉｋａｌ）の特殊錠剤（Ｓｐｅｃｉａｌ Ｔａｂｌｅｔｓ）、第８章 Ｒ Ｗ メンデス（Ｍｅｎｄｅｓ）、０ Ａ アナエボナム（Ａｎａｅｂｏｎａｍ）およびＪ Ｂ ダルワラ（Ｄａｒｕｗａｌａ）の咀嚼錠（Ｃｈｅｗａｂｌｅ Ｔａｂｌｅｔｓ）、および第９章０ ピーターズ（Ｐｅｔｅｒｓ）の薬用トローチ剤（Ｍｅｄｉｃａｔｅｄ Ｌｏｚｅｎｇｅｓ）である。

睡眠障害性呼吸の治療のための経口投与におけるゾニサミドの薬理学的有効量は、使用されるゾニサミドの特定の製剤、投与経路、ゾニサミドが混合されている製剤の放出プロファイル、該当する疾患の重症度、個々の薬物動態学的および薬物動的特性、ならびに患者の状態などの因子に依存して異なると予想される。例えば、この疾患をもつ以外は健康である成人へのゾニサミドの経口投与における投与量範囲は、２４時間当たり５０〜８００ｍｇである。通常、ＯＳＡの経口投与に使用される通常範囲として１００〜４００ｍｇのゾニサミド量が想定される。この化合物における適切な投与量範囲は、通常の検査によるタイトレーションによってその範囲を狭くすることができる。血漿中のゾニサミドの半減期は約６０時間である。

上述の本発明の化合物の投与方法に加えて、非経口的、鼻腔内、および直腸内投与、ならびに吸入による投与もさらに有用である。

本発明によるゾニサミドの投与タイミングは、使用される製剤および／または投与経路に依存するであろう。ほとんどの症例では、ゾニサミドは維持療法として投与され、これにより薬物動態学的定常状態が達成される。経口または非経口投与当たりの投薬は、例えば予定の睡眠開始の１時間〜３時間前より、特定の睡眠期間に直接関係させてさらに投与してもよい。

本発明によると、ゾニサミドをＯＳＡまたはＣＳＡの治療に有効な他の化合物を個々に組み合わせても、同一の医薬中に両者を組み込んでもよい。

本発明の好ましい実施形態において、他の型の睡眠障害と切り離して、鼾声、睡眠時無呼吸、あるいは他の形態の睡眠障害性呼吸に関係した睡眠障害を診断するためにゾニサミドを使用してもよい。本発明による診断法は、ＯＳＡ顕性またはＯＳＡが疑われる患者が睡眠する前に、あるいは睡眠している間に量を増加させながら薬理学的有効量のゾニサミドを投与することを含む。薬理学的効果のタイトレーションを実施するために、薬理学的に有効ではない投与を複数回行うことにより薬理学的有効量を成立させてもよい。このような投与の後に重症度および／または睡眠障害性呼吸イベントの発症数の減少、あるいは昼間眠気の減少／敏捷の増加が見られることは、閉塞性睡眠時無呼吸の存在が示唆される。

以下、好ましいがこれに限定されない実施形態を参照し、本発明をより詳細に説明する。

ゾニサミドの比較対照、反復投与、反復退薬。
軽度から中等度のＯＳＡ（以前のスクリーニングでＡ／Ｈ指標３０および３５）を有する男性患者（年齢６２歳、ＢＭＩ２６．５）について、ゾニサミドの比較対照反復投与、反復退薬の試験が行われた。この患者はさらに両スクリーニングを行ったどちらの夜も（ＣＳＡ指標、５および６）中枢性無呼吸（ＣＳＡ）を示した。両スクリーニングを行った夜はどちらも閉塞性睡眠時無呼吸イベントの約１０％が明らかに混合性成分を有していた。ベースライン睡眠ポリグラフ記録（標準睡眠モンタージュ、鼻圧記録）は、ベースライン時に実施し、ゾニサミド治療は１００ｍｇ ｏ．ｄ．経口（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標）カプセル）で開始し、２週間後、４００ｍｇに増量し、最終的に１２週終了時に６００ｍｇに増加させた。１９日後（５日間、４００ｍｇ）、および９０日後（６日間、６００ｍｇ）後に睡眠記録を繰り返し記録した。以下の主要指標のデータを記録した（表１）。

表１ 反復投与、反復退薬試験で記録された主要指標のデータ

略語：ＢＭＩ（肥満指数、ｋｇ／ｍ^２）、ＡＩ（無呼吸指数、睡眠１時間当たりの閉塞性無呼吸の数）、ＨＩ（呼吸低下指数、睡眠１時間当たりの閉塞性呼吸低下）、ＡＨＩ（無呼吸／呼吸低下指標、睡眠１時間当たりの閉塞性無呼吸／呼吸低下）、ＣＳＡＩ（中枢性睡眠時無呼吸指数、睡眠１時間当たりの中枢性無呼吸）、ＭｉｎＳａｔ（睡眠記録中に達成した最低酸素飽和度値）、Ｓａｔ＜９０／時間（睡眠の１時間当たり９０％未満の酸素飽和度に達するエピソード数）、ＢＰ（血圧）、ＳＢＰ（収縮期血圧、ｍｍＨｇ）、ＤＥＰ（拡張期血圧、ｍｍＨｇ）、Ｂ―ｇｌｕｃ（血糖濃度、ｍｏｌ／Ｌ）。

混合性のイベント数は閉塞性イベント数に比例して減少した。睡眠ポリグラフで記録された睡眠変数は系統的には影響されなかった。ゾニサミド投与後では総睡眠時間に臨床的に有意な変化は認められず、ノンレムステージ１＋２および徐波睡眠の相対的な比率、ならびにレム睡眠は不変のままであった。治療１０日間後の自発的な報告ですでに昼間の眠気は著しく減少した。主観的な報告書および配偶者の報告書によると、治療の開始後すぐに夜間鼾声エピソードの明らかな減少が確認された。治療１０日後に既に血圧および血糖濃度は徐々に減少した。試験期間中に副作用は報告されなかった。

これらの知見は、睡眠無呼吸におけるゾニサミドの強力な無呼吸低減効果、閉塞性および中枢性イベントの両方に及ぶ効果を示している。さらに、睡眠時無呼吸における薬効は、より長時間にわたり維持されることが分かった。さらに血圧および血糖濃度の記録に効果が認められ、これは薬物の無呼吸を低下させる効果の結果として、これらの２つの変数に有用な影響があることを示唆している。この効果はＢＭＩの同時変化を伴わないのは明らかであるが、体重減少により改善することができる可能性がある。

ゾニサミドの無対照反復投与。
平均１７７日までゾニサミドによる治療をした軽度から中等度／重度のＯＳＡを有する３名の男性患者（ベースライン３２の平均ＢＭＩ）の無対照試験を行った。ベースライン時に睡眠ポリグラフ（標準睡眠モンタージュ、鼻圧記録）を実施した。ゾニサミド治療は５０または１００ｍｇ ｏ．ｄ．経口（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標）カプセル）で開始した。投与量を７〜８１日の間にそれぞれ４００，１００、および１００ｍｇに達するまで徐々に増加した。反復睡眠検査（フォローアップ１）を行った。さらに睡眠検査（フォローアップ２）をそれぞれ４００、６００および２００ｍｇの投与量で１６５、２１８および１４９日後に実施した。フォローアップ２測定は、したがって薬物動態学的な定常状態で行なった。以下のキー指標データーが記録された。

表２ａ−ｄ 反復投与試験に記録された主要指標のデータ
ａ） ベースライン

ｂ） フォローアップ１

ｃ） フォローアップ２

ｄ） 全ての患者の平均

略語。試験時のゾニサミド投与量（Ｚｏｎｉ ｄｏｓｅ）；投与量タイトレーションスキームに無関係な試験時の連続ゾニサミド治療の累積時間（ＴＯＴ）；睡眠記録中に達した最小酸素飽和度値（Ｓａｔ Ｍｉｎ）

フォローアップ１では平均ＡＨＥは３０から２５に低下し、フォローアップ２でさらに２２まで低下した。２名の患者では３人目の患者よりもこの治療に対してかなり良好に反応した。ＡＨＩの変化に従ってＳａｔ Ｍｉｎが変化した。試験中に平均ＢＭＩが３２から３０まで徐々に減少した。睡眠ポリグラフで記録された睡眠変数は系統的には影響されなかった。患者の自発的な報告に基づくと、昼間の眠気に対する総体的なプラス効果が見られた。有意な副作用は報告されなかった。患者ＢＷ（Ｎｏ．１）では初期のタイトレーションの段階において、ゾニサミド５０ｍｇの投与、ＢＭＩ３１．３およびＡＨＥ８のときに、簡単な睡眠記録（睡眠中に８チャネル換気モニタリング）をさらに行った。

ゾニサミドの無呼吸を軽減する強力な効果が睡眠無呼吸において再確認された。この効果は長時間にわたり維持された。効果は、１００ｍｇ未満からそれ以上の様々な投与レベルに現れた。試験を行った最高レベルである６００ｍｇの投与レベルまで維持された。

舌下錠
４５０ｍｇの直接圧縮錠剤を製造するために、ゾニサミド１００ｇ（Ａ；６０メッシュ結晶）を８０ｇのアビセルｐＨ１０２（Ｂ）、１５０ｇのＦａｓｔ−Ｆｌｏラクトース（Ｃ）、２ｇのＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（Ｄ）、０．５ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｅ）０．２ｇのグリチルリジン（Ｆ）、および５ｍｇのアスパルテーム（Ｇ）と混合した。Ｐ−Ｋブレンダー中で（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）を２０分間混合し、（Ｆ）および（Ｇ）を添加し、５分間混合を継続する。（Ｄ）および（Ｅ）を加え、５分間混合を継続する。この粉末を７／１６インチの標準凹面型押しを使用して、５００ｍｇ錠剤に圧縮する。

睡眠障害性呼吸の診断
本発明により包含される種類の睡眠障害性呼吸は、この病気に罹患していることが疑われるヒトに投与することにより検出され、ＯＳＡを特徴付ける１つ以上のパラメータ、特にＡＩ（無呼吸指数、睡眠１時間当たりの閉塞性無呼吸数）、ＨＩ（呼吸低下指標、睡眠１時間当たりの閉塞性呼吸低下数）、ＡＨＩ（無呼吸／呼吸低下指標、睡眠１時間当たりの閉塞性無呼吸／呼吸低下数）、ＣＳＡＩ（中枢性睡眠時無呼吸指数、睡眠１時間当たりの中枢性無呼吸）、これらの２つ以上の組み合わせを記録した。これらのパラメータのうちの１つ以上における統計学的に有意な影響が、ＯＳＡの存在を示唆する。

Claims (27)

1. 鼾声、睡眠障害性呼吸、および他の形態の睡眠時無呼吸を含み、ＣＳＡを含む閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を治療または予防する方法であって、これを必要とする患者へのゾニサミドの薬理学的有効量の投与を含み、粘液などによる気道の外部の機械的閉塞により引き起こされる前記鼾声、睡眠時無呼吸、および睡眠障害性呼吸を除外する条件で治療または予防する方法。
2. 前記治療的有効量は、１回の睡眠期間の実質的部分で有効であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記実質的部分は、前記睡眠期間の５０％以上であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記実質的部分は、前記睡眠期間の８０％以上であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
5. 前記一回の睡眠期間は、１時間から１０時間までであることを特徴とする請求項２〜４のいずれかに記載の方法。
6. 前記投与は経口であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 前記投与は舌下であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. 前記投与は局所的であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
9. 前記投与が首および胸部の前面の部分に限定されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
10. 前記治療的活性量が１時間〜１２時間にわたる期間の間に、徐放のための組成物から遊離されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
11. 投与から３時間以内に前記治療的有効量の５０％〜１００％が放出されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
12. 投与から５時間以内に前記治療的有効量の８０％〜１００％が放出されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
13. 前記治療的有効量が５０〜８００ｍｇであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
14. 鼾声、睡眠時無呼吸、および他の形態の睡眠障害性呼吸を含み、中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）を含む閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を治療または予防するための薬物の製造におけるゾニサミドの使用であって、粘液などによる気道の外部の機械的閉塞により引き起こされる鼾声、睡眠時無呼吸、および睡眠障害性呼吸を除外する条件での使用。
15. 前記薬物が経口投与用であることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
16. 前記薬物が投与から３時間以内にゾニサミドの５０％〜１００％が放出されるように設計されていることを特徴とする請求項１４または１５に記載の使用。
17. 前記薬物が投与から５時間以内にゾニサミドの８０％〜１００％が放出されるように設計されていることを特徴とする請求項１４または１５に記載の使用。
18. 前記薬物が経皮投与用であることを特徴とする請求項１４〜１７のいずれかに記載の使用。
19. 前記薬物が口腔粘膜投与用であることを特徴とする請求項１４〜１７のいずれかに記載の使用。
20. 前記薬物が舌下製剤の形態であることを特徴とする請求項１５−１７または１９のいずれかに記載の使用。
21. 前記舌下製剤が直接圧縮により調製されることを特徴とする請求項２０に記載の使用。
22. 鼾声、睡眠時無呼吸、および他の形態の睡眠障害性呼吸を含み、中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）を含む閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）の治療に治療的有効量のゾニサミドを含む保護パッチであって、経皮または経口腔粘膜投与のための薬剤的に許容可能な担体を含み、粘液よるなど気道の外部の機械的閉塞により引き起こされる鼾声、睡眠時無呼吸、および睡眠障害性呼吸を除外することを条件とする保護パッチ。
23. 中枢性睡眠時無呼吸を含む閉塞性睡眠時無呼吸の診断用の診断デバイス、キット、あるいは組成物の製造のためのゾニサミドの使用。
24. ＯＳＡまたはＣＳＡの治療に有効な１つ以上の追加の化合物の投与を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
25. ＯＳＡまたはＣＳＡの治療に有効な１つ以上の追加の化合物と組み合わせることを特徴とする請求項１４〜２１のいずれかに記載の使用。
26. ＯＳＡまたはＣＳＡの治療に有効な１つ以上の追加の化合物を含む請求項２２に記載のパッチ。
27. ＯＳＡまたはＣＳＡの治療に有効な１つ以上の追加の化合物と組み合わせることを特徴とする請求項２３に記載の使用。