KR20180111750A - 락토바실러스 인테스티날리스를 포함하는 갱년기 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2(수탁번호: KCCM11812P) 균주, 및 상기 신규 균주를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스를 유효성분으로 포함하는 갱년기의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 난소적출을 통해 갱년기 동물모델을 정립하고 이로부터 장내 미생물의 분포 변화를 확인하고, 갱년기 모델에서 분포가 유의하게 감소하는 유산균 중에서 신규한 락토바실러스 인테스티날리스 균주를 동정 및 분리하였으며, 상기 신규 균주 및 종래 보고된 락토바실러스 인테스티날리스 균주에 의한 체지방 증가 억제, 골밀도 감소 억제, 통증의 민감도 증가 억제, 및 우울증 완화 등의 갱년기 증상 개선효과를 확인하였는바, 본 발명에 따른 상기 락토바실러스 인테스티날리스를 포함하는 조성물은 갱년기의 예방, 개선, 또는 치료용도로써 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 신규한 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2(수탁번호: KCCM11812P) 균주, 및 상기 신규 균주를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스를 유효성분으로 포함하는 갱년기의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
생체가 가지고 있는 장내 미생물체는 개인별로 분류가 가능하며, 이들 미생물체는 장관 내에서 여러 대사(metabolism)에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 비만과 관련한 장내미생물체는 잘 알려져 있는 분야 중의 하나이며 비만인 사람의 경우 탄수화물, 지방 및 아미노산 등의 대사에 풍부하게 관련된 장내미생물체를 가지고 있는 것으로 보고되었다. 또한, 장내미생물의 대사에 의해 생산되는 부티르산(butyrate)이나 아세테이트(acetate)와 같은 물질들은 장관 면역의 중요 인자로서 helper T cell의 생산 조절이나 G-protein receptor 43(GPR43) 등과의 반응을 통해 병원균 감염으로부터 생체를 보호하는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 장내 미생물은 장염(inflammatory bowel disease)이나 대장암(colon cancer)과 같은 대장 내의 각종 질병 외에도 자폐증(autism), 아토피(atopy) 등의 원인으로 지목되고 있다. 장내 미생물과 중추신경계와의 communication을 통해 장내미생물은 장관에 존재하는 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cell)로부터의 세로토닌(serotonin) 생성 등을 조절하여 생체의 기분 (mood)에 영향을 미치고 신경계 또한 장관운동 조절이나 장 투과성 조절 등의 간접적 방법과 장관에 존재하는 호르몬 분비세포, 신경계 또는 면역세포에서의 신호 물질 분비 등의 직접적 방법을 통해 장내미생물을 조절할 수 있는 것으로 보고되었다. 이는 장내미생물의 변화가 생체의 감정까지도 조절할 수 있다는 것을 의미한다.
최근에는 인체를 대상으로 한 연구에서 폐경 전과 폐경 후 여성들의 호르몬 수치와 장내미생물의 상관성을 규명하고자 하는 연구가 있었다. 그러나 구체적인 미생물 변화를 찾기보다는 전체적인 미생물 수의 감소 정도만을 확인하는데 그쳤다. 하지만 이 연구를 통해 호르몬의 변화가 장내미생물의 유의적인 변화를 야기한다는 결과를 얻었다(Jour. Transl. Med. 2012;10: 253).
많은 연구를 통해 갱년기 증상은 적절한 식이를 통해 예방할 수 있음이 보고되고 있으며, 특히 WHO에 따르면 갱년기 대표적인 증상의 1/3은 채소, 과일과 같은 식품의 섭취를 통해 예방할 수 있다고 알려져 있으며, 이를 위해 합성 호르몬 대체 요법(Hormone Replacement Therapy; HRT) 보다는 천연물 유래 식품의 섭취를 권고하고 있다. 합성 호르몬 대체제로 사용되고 있는 이소플라본(isoflavone)이 갱년기 증상 경감에 효과적이라는 연구 결과가 일부 보고되고 있지만, 합성 호르몬 제제보다 우수한 효능의 근거는 부족하며, 과도한 양의 섭취는 자궁내막 증식과 유방의 상피세포 증식을 유도한다는 보고가 있으므로, 심도 있는 연구를 통해 새로운 천연물 유래 호르몬 대체 제제로 그 기준을 만족시킬 수 있는 기술 개발이 필요하다.
생체에서 높은 레벨의 에스트로겐은 유방암의 발병률을 높이며, 낮은 레벨의 에스트로겐은 골다공증의 발병률을 높이는 것으로 알려져 있어 체내에 적정량의 에스트로겐 수치를 조절하는 것이 중요하게 생각된다. 최근의 연구결과에서 장내 미생물이 장간순환(enterohepatic circulation)을 통해 생체의 에스트로겐을 조절하는데 영향을 미치는 것을 확인하였으며 이는 생체와 장내 미생물의 상호작용의 결과로 생체에 부족한 estrogen을 보충하기 위해 장내로 유입된 conjugated estrogen을 대사, soluble estrogen을 변환시켜 재사용함으로서 생체의 estrogen homeostasis를 유지하기 위한 결과로 해석되어진다. 폐경기의 에스트로겐 호르몬 감소가 장내미생물에 어떤 영향을 주는지, 핵심 미생물의 변화가 생체에 어떤 영향을 주는지 등을 확인하여 폐경기 이후에 나타나는 골다공증, 인지력저하, 우울증과 같은 증상들이 에스트로겐 자체의 영향인지 혹은 장내미생물을 매개로한 영향인지를 명확히 규명할 필요가 있으며, 폐경으로 인한 장내미생물 변화를 확인하고 핵심미생물의 변화가 host의 건강에 어떤 영향을 주는지 명확히 규명하여야 할 필요가 있다.
본 발명자들은 난소 적출을 통해 갱년기 동물모델을 정립하여 폐경으로 인한 장내 미생물 변화를 분석하고, 갱년기 증상 개선을 위한 미생물 소재 개발을 위해 예의 연구한 결과, 대조군에 비하여 갱년기 동물 모델에서 유의하게 분포가 변화한 장내 미생물 중에서 신규한 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2(수탁번호: KCCM11812P) 균주를 동정 및 분리하였고, 상기 신규 균주를 포함하는 락토바실러스 인테스티날리스 균주의 갱년기 증상 개선 효과를 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 갱년기 예방 또는 치료효과를 갖는 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2 균주(수탁번호: KCCM11812P)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 신규 균주를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)를 유효성분으로 포함하는, 갱년기 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2 균주(수탁번호: KCCM11812P)를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스를 유효성분으로 포함하는, 갱년기 여성의 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2 균주(수탁번호: KCCM11812P)를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스를 유효성분으로 포함하는, 갱년기 증상 개선용 식품 조성물로서, 상기 갱년기 증상은 우울증인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물일 수 있다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 우울증 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)의, 우울증 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명자들은 난소적출을 통해 갱년기 동물모델을 정립하여 이로부터 장내 미생물의 분포 변화를 확인하고, 갱년기 모델에서 분포가 유의하게 감소하는 유산균 중에서 신규한 락토바실러스 인테스티날리스 균주를 동정 및 분리하였으며, 상기 신규 균주 및 종래 보고된 락토바실러스 인테스티날리스 균주에 의한 체지방 증가 억제, 골밀도 감소 억제, 통증의 민감도 증가 억제, 및 우울증 완화 등의 갱년기 증상 개선효과를 확인하였는바, 본 발명에 따른 상기 락토바실러스 인테스티날리스를 포함하는 조성물은 갱년기의 예방, 개선, 또는 치료용도로써 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 18주 동안 2주 간격으로 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 체중을 측정하여 비교한 결과이다.
도 2는 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 대퇴부 골밀도를 측정하여 나타낸 결과이다(Area: 면적, BMC: 골무기질량, BMD: 골밀도).
도 3은 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 18주째에 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 혈액을 채취하여 혈중 알칼리성 인산가수분해효소(ALP), 아스파르트산 아미노기전달효소(AST)의 함량을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 4는 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 18주째에 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 혈액을 채취하여 혈중 에스트라디올(estradiol) 함량을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 5a 및 도 5b는 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 18주째에 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 면역기관 내 사이토카인 농도를 분석한 것으로, 도 5a는 Peyers patch에서의 다양한 사이토카인(IL-1α, 1β, 2, 4, 6, 10, 12, 13, INF-γ, TNF-α, GM, RANTES)의 농도를 측정한 결과이고, 도 5b는 Peyers patch 및 비장에서의 IL-10 농도를 측정한 결과이다.
도 6은 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 0, 1, 3, 6, 10, 14, 및 18주(week)에 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX) 내의 전체 장내 미생물 변화를 PCA plotting으로 나타낸 결과이다.
도 7은 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 각 실험군의 시간에 따른 체중변화를 측정하여 나타낸 것이다.
도 8은 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 16주째에 각 실험군의 체지방량을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 9a 및 도 9b는 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 1주부터 16주까지 각 실험군의 사료섭취(도 9a) 및 식수섭취량(도 9b)을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 10a 내지 도 10c는 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 각각 8(도 10a), 12(도 10b), 16주(도 10c)째에 각 실험군의 대퇴부 골밀도를 측정하여 나타낸 결과이다.
도 11a 내지 도 11d는 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 각각 4(도 11a), 8(도 11b), 12(도 11c), 및 16주(도 11d)째에 각 실험군에 대하여 von Frey filament test를 실시하여 통증의 민감도를 측정하여 나타낸 결과이다.
도 12a 및 도 12b는 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 16주째에 각 실험군에 대하여 강제수영법 행동실험을 실시하여 부동유지시간(Immobility time)(도 12a) 및 수영시간(Swimming time)(도 12b)을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 13a 및 도 13b는 락토바실러스 인테스티날리스 균주와 락토바실러스 속 다른 종의 균주와의 효능을 비교하기 위하여, 난소 적출 후, 시료 투여 12주의 랫트의 대퇴부 골밀도(도 13a) 및 통증 민감도(도 13b)를 측정하여 나타낸 결과이다.
도 2는 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 대퇴부 골밀도를 측정하여 나타낸 결과이다(Area: 면적, BMC: 골무기질량, BMD: 골밀도).
도 3은 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 18주째에 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 혈액을 채취하여 혈중 알칼리성 인산가수분해효소(ALP), 아스파르트산 아미노기전달효소(AST)의 함량을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 4는 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 18주째에 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 혈액을 채취하여 혈중 에스트라디올(estradiol) 함량을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 5a 및 도 5b는 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 18주째에 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX)의 면역기관 내 사이토카인 농도를 분석한 것으로, 도 5a는 Peyers patch에서의 다양한 사이토카인(IL-1α, 1β, 2, 4, 6, 10, 12, 13, INF-γ, TNF-α, GM, RANTES)의 농도를 측정한 결과이고, 도 5b는 Peyers patch 및 비장에서의 IL-10 농도를 측정한 결과이다.
도 6은 암컷 랫트에 난소 적출수술을 실시한 후 0, 1, 3, 6, 10, 14, 및 18주(week)에 대조군(Sham) 및 난소 적출군(OVX) 내의 전체 장내 미생물 변화를 PCA plotting으로 나타낸 결과이다.
도 7은 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 각 실험군의 시간에 따른 체중변화를 측정하여 나타낸 것이다.
도 8은 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 16주째에 각 실험군의 체지방량을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 9a 및 도 9b는 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 1주부터 16주까지 각 실험군의 사료섭취(도 9a) 및 식수섭취량(도 9b)을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 10a 내지 도 10c는 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 각각 8(도 10a), 12(도 10b), 16주(도 10c)째에 각 실험군의 대퇴부 골밀도를 측정하여 나타낸 결과이다.
도 11a 내지 도 11d는 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 각각 4(도 11a), 8(도 11b), 12(도 11c), 및 16주(도 11d)째에 각 실험군에 대하여 von Frey filament test를 실시하여 통증의 민감도를 측정하여 나타낸 결과이다.
도 12a 및 도 12b는 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 평가하기 위하여, 난소 적출수술 후 16주째에 각 실험군에 대하여 강제수영법 행동실험을 실시하여 부동유지시간(Immobility time)(도 12a) 및 수영시간(Swimming time)(도 12b)을 측정하여 나타낸 결과이다.
도 13a 및 도 13b는 락토바실러스 인테스티날리스 균주와 락토바실러스 속 다른 종의 균주와의 효능을 비교하기 위하여, 난소 적출 후, 시료 투여 12주의 랫트의 대퇴부 골밀도(도 13a) 및 통증 민감도(도 13b)를 측정하여 나타낸 결과이다.
본 발명은 갱년기 랫트 모델의 분변에서 분리한 락토바실러스 인테스티날리스 신규 균주 및 상기 균주를 포함하는 락토바실러스 인테스티날리스를 유효성분으로 포함하는 갱년기의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 난소 적출을 통해 갱년기 동물모델을 정립하여 폐경으로 인한 장내 미생물 변화를 분석하고, 갱년기 증상 개선을 위한 미생물 소재 개발을 위해 연구한 결과, 갱년기 동물모델에서 분포가 유의하게 감소한 락토바실러스 인테스티날리스 균주를 동정 및 분리하고, 상기 균주를 포함하는 락토바실러스 인테스티날리스에 의한 갱년기 증상 개선효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 갱년기 예방 또는 치료효과를 갖는 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2 균주(수탁번호: KCCM11812P)를 제공한다.
본 발명자들은 상기 신규한 균주를 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2로 명명하고, 2016년 02월 03일자로 한국미생물보존센터에 수탁번호 KCCM11812P으로 기탁하였다.
또한, 본 발명은 상기 신규 균주를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)를 유효성분으로 포함하는 갱년기 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 예방이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 갱년기 증상을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, 치료란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 갱년기에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 갱년기 예방 또는 치료효과를 갖는 락토바실러스 인테스티날리스는 본 발명의 갱년기 랫트 모델의 분변에서 분리 및 동정한 신규 균주(YT2)뿐만 아니라, 종래 공지된 락토바실러스 인테스티날리스 균주를 모두 포함하는 것으로, 본 발명에서는 락토바실러스 인테스티날리스의 갱년기 예방 또는 치료효과를 최초로 규명한 것이다.
본 발명에서 대상으로 하는 질환인 갱년기(climacterium)란, 폐경기라고도 하며, 여성의 생식기능이 소실하는 징후로 나타나는 월경폐지의 시기를 의미한다. 갱년기가 되면 난소 기능의 실조로 월경의 양이나 주기가 불규칙하게 되고, 수개월에서 3년에 걸친 여포호르몬(에스트로겐)의 분비저하로 월경이 폐지되며, 간뇌의 자율신경중추에 작용하여 자율신경계의 실조를 일으켜 갱년기장애의 원인이 된다. 또한 뇌하수체 전엽의 기능실조로 부신피질 기능을 항진시켜 남성화를 보이며, 갑상선호르몬의 영향으로 갑상선 기능에 이상을 가져와 비만을 초래하는 등 갱년기 특유의 기능실조가 나타난다. 예컨대, 일과성열감(一過性熱感), 동계(動悸:심장의 고동이 보통 때보다 심하여 가슴이 울렁거리는 일), 현기, 이명(耳鳴), 고혈압, 소화기장애, 두통, 기억력감퇴, 우울증 등의 증세가 나타날 수 있다.
본 발명에서는 암컷 랫트에서 난소를 적출하여 갱년기 모델을 제작하고, 정상 대조군과 비교하여 장내 미생물 변화를 분석함으로써 갱년기 모델에서 분포가 유의하게 감소하는 락토바실러스 인테스티날리스 신규 균주를 동정 및 분리하였고, 락토바실러스 인테스티날리스의 투여에 의한 갱년기 증상 개선효과를 확인하였다.
본 발명의 일실시예에서는, 난소를 적출한 갱년기 모델을 제작하고 정상 대조군과 비교하여 체중, 골밀도, 장기무게 및 길이변화, 혈중 생화학지표, 혈중 에스트라디올, 면역기관의 사이토카인 농도를 측정함으로써 갱년기 모델이 잘 정립되었음을 확인하였다(실시예 2 참고).
본 발명의 다른 실시예에서는, 정립된 갱년기 동물모델을 이용하여 정상대조군과 비교해 장내 미생물 분포 변화를 메타게놈 분석을 통해 확인하였으며, 최종적으로 발굴된 32종의 장내 미생물 가운데 갱년기 모델에서 분포가 감소한 10종의 미생물을 확인하였다(실시예 3 참고).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 실시예 3의 결과를 바탕으로 난소 적출 갱년기 모델에서 유의적으로 분포가 감소한 유산균 중에서 가장 큰 차이를 보인 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)를 선별하였으며, 분변 샘플로부터 상기 균주를 분리하였다(실시예 4 참고).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 본 발명에서 분리한 상기 신규한 락토바실러스 인테스티날리스 균주(YT2) 및 공지된 락토바실러스 인테스티날리스 균주(KCTC 5052)를 각각 갱년기 모델에 경구 투여하고, 체중 및 체지방량, 섭식행동 변화, 대퇴부 골밀도, 통증 민감도, 우울증 유사행동을 분석함으로써 상기 균주들의 투여에 의해 갱년기 증상이 개선됨을 확인하였다(실시예 5 참고).
상기 락토바실러스 인테스티날리스 균주(KCTC 5052)는 LPSN (List of prokaryotic names with standing in nomenclature) 및 KCTC (Korean Collection for Type Collection)에 의거하여 볼 때, 락토바실러스 인테스티날리스 균주의 대표균주이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 본 발명에서 분리한 상기 신규한 락토바실러스 인테스티날리스 균주(YT2) 및 락토바실러스 속 다른 종의 균주(락토바실러스 루테리(L. Reuteri))를 각각 갱년기 모델에 경구 투여하고, 대퇴부 골밀도 및 통증 민감도를 분석함으로써 상기 락토바실러스 인테스티날리스 균주(YT2)의 투여에 의해 갱년기 증상이 개선됨을 확인하였다(실시예 6 참고).
상기 결과들로 비추어 볼 때, 본 발명에 따른 락토바실러스 인테스티날리스 균주는 갱년기의 예방, 개선, 또는 치료를 위해 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 락토바실러스 인테스티날리스를 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래 의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 신규 균주를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)를 유효성분으로 포함하는 갱년기 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 조성물은 건강기능성 식품 조성물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때 상기 건강기능성 식품 조성물은 갱년기의 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, 건강기능성 식품 조성물은 담체, 희석제, 부형제, 및 첨가제 중 하나 이상을 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제, 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형된 것을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다. 상기 본 발명에 더 포함될 수 있는 첨가제로는, 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제, 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알코올, 탄산화제 및 과육으로 이루어진 구으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 외에 본 발명에 따른 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명에 다른 조성물은 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 담체, 부형제, 희석제, 및 첨가제의 구체적인 예로는 이에 한정하는 것은 아니나, 락토오스, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐키롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피로리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상이 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 신규 균주를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)를 유효성분으로 포함하는 갱년기 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 화장료 조성물은 락토바실러스 인테스티날리스뿐만 아니라, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료, 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 락토바실러스 인테스티날리스 이외에, 락토바실러스 인테스티날리스와 반응하여 피부보호 효과를 손상시키지 않는 한도에서 종래부터 사용되어오던 유기 자외선 차단제를 혼합하여 사용할 수도 있다. 상기 유기 자외선 차단제로는 글리세릴파바, 드로메트리졸트리실록산, 드로메트리졸, 디갈로일트리올리에이트, 디소듐페닐디벤즈이미다졸테트라설포네이트, 디에틸헥실부타미도트리아존, 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트, 디이에이-메톡시신나메이트, 로우손과 디하이드록시아세톤의 혼합물, 메틸렌비스-벤조트리아졸릴테트라메칠부틸페놀, 4-메틸벤질리덴캠퍼, 멘틸안트라닐레이트, 벤조페논-3(옥시벤존),벤조페논-4, 벤조페논-8(디옥시페벤존), 부틸메톡시디벤조일메탄, 비스에틸헥실옥시페놀메톡시페닐트리아진, 시녹세이트, 에틸디하이드록시프로필파바, 옥토크릴렌, 에틸헥실디메틸파바, 에틸헥실메톡시신나메이트, 에틸헥실살리실레이트, 에틸헥실트리아존, 이소아밀-p-메톡시신나메이트, 폴리실리콘-15(디메치코디에틸벤잘말로네이트), 테레프탈릴리덴디캠퍼설포닉애씨드 및 그 염류, 티이에이-살리실레이트 및 아미노벤조산(파바)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종 크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있다. 본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이크업 베이스, 파운데이션, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 락토바실러스 인테스티날리스의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.00001-30 중량%이며, 바람직하게는 0.5-20%이며, 보다 바람직하게는 1.0-10 중량%이다. 상기 락토바실러스 인테스티날리스의 함량이 0.00001 중량% 미만이면 자외선 흡수 효과가 크게 감소되고, 30중량%를 초과하는 경우에는 피부 자극을 초래할 수 있으며, 제형상의 문제점이 발생할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실험방법 및 준비
1-1. 실험동물 및 갱년기 동물모델 제작
갱년기 동물 모델을 제작하기 위해, Sprague-Dawley(SD) 랫트(4주령, 100-120 g, female)를 (주)Samtako에서 분양받아 실험동물용 사육 상자에 4주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 동물 사육은 온도 22±1℃, 습도 55± 5%, light/dark cycle 밤낮주기(12 시간 낮/ 12 시간 밤), 조도 300 Lux의 조건하에 이루어졌으며, 사료 및 음수는 자유 급여하였다. 또한, 모든 동물들은 KFRI-IACUC(Korea Food Research Institute, Institutional Animal Care and Use Committee)의 실험동물 사용지침에 의해 관리되었다.
갱년기 동물 모델 제작은 난소적출 모델을 이용하였다. 이를 위해, 상기 랫트의 적응 사육 후 정상으로 판단된 동물에 대하여 체중을 측정하고 무작위적으로 실험군을 분리하였으며, 장기사육을 위하여 실험동물의 개체식별은 피모색소표시법과 ear tag를 사용하였다. 실험에는 성숙기에 접어드는 시기의 SD 암컷 랫트(8주령, 200-250 g)를 사용하였으며, 개체 수는 그룹당 최소 10마리(n=10) 이상이 되게 설정하였다.
난소 적출을 위해 좌우측 마지막 늑골부터 1cm 떨어진 위치를 삭모하여 절개한 후 난소를 둘러싼 지방조직을 잡고 자궁을 노출하고, 난소 부분을 적출한 후 자궁을 원위치시켰다. 수술 부위는 부드럽게 압박하여 지혈하고, 피부는 nylon 4-0 봉합사로 봉합 후 10% 포비돈액으로 소독하였다. 수술 후 감염방지를 위해 항생제 연고를 도포하였으며, 사육케이지에 옮겨 회복시켰다. 수술 후 24시간 동안 실험동물의 상태를 관찰하여 이상 유무를 확인하였다.
1-2. 체중 측정 및 분변시료 채취
상기 실시예 1-1의 방법에 따라 랫트에서 난소적출을 실시한 후 10주 동안 매주 체중변화를 측정하고 분변 시료를 채취하였으며, 수술 후 12주 이후부터는 실험 종료(수술 후 18주)까지 2주에 한번 씩 체중을 측정하고 분변 시료를 채취하여 이후 분석 실험을 진행하였다.
1-3. 골밀도 측정
난소 적출수술 후 장기간 체중변화 관찰과 더불어 골밀도 측정을 위하여 시기별로 골밀도 측정장비(pDEXATM, Norland)를 이용하여 실험동물의 대퇴부 골밀도를 측정하여 분석하였다. 골밀도 측정장비(pDEXATM, Norland) x-ray를 이용하여 대퇴부의 측정 Area(면적), BMC(골무기질량), BMD(골밀도) 등을 측정하여 OVX에 의한 골밀도 변화와, 후보 장내미생물 처리군의 골밀도 변화에 대한 영향을 비교 분석하였다.
1-4. von Frey filament test
난소 적출수술 후 장기간 체중변화 확인과 분변시료 채취 후 실험동물의 기계적 이질통의 정도를 측정하기 위해, 수술 후 4, 12, 16, 18주에 von Frey filament test를 실시하였다. 실험동물을 철망 실험대가 설치된 아크릴 상자에 넣고 15분 이상 적응시킨 뒤, 실험동물의 움직임 등이 조용해지면 연속된 굵기의 von Frey filament(Stoelting, USA)를 사용하여 mechanical withdrawal threshold(g) 값을 평가하였다. Filament를 좌측 환부 발바닥에 수직으로 접촉시키고 5-6 초간 유지시켜 실험동물이 신속한 회피반응을 보이거나 또는 filament를 떼면서 즉시 움찔하거나 발바닥을 핥으면 양성반응을 보인 것으로 간주하였다. 중앙부의 von Frey filament부터 자극하여 양성반응을 보이면 약한 filament로 자극하고, 양성반응이 없으면 강한 filament로 자극하며 진행하였다. 양성반응을 나타내는 최소의 자극 크기를 역치로 하며, 15 g 이상에서도 반응이 없을 때를 상한선으로 하여 더 이상 적용하지 않았다.
1-5. 강제수영 행동실험(Forced swim test; FST)
실험동물을 난소 적출수술 18주 후 강제수영 행동실험(Forced swim test: FST)을 실시하였다. 이를 위해, 높이 50 cm, 지름 25 cm의 투명한 아크릴 원통형 수조에 물(23-25℃)을 채워 랫트의 꼬리가 바닥에 닿지 않을 정도의 물 높이에 강제로 빠뜨린 다음 15분간 강제수영을 시켰다. 24시간 후에 6분간 같은 환경에서 강제 수영을 시키고 녹화한 후 Smart 3.0 프로그램을 사용하여 기어오르기(Climbing), 수영(Swimming), 부동(Immobility)의 시간을 비교분석하였다. 여기서 기어오르기는 가장 격렬한 운동 상태로, 앞발을 적극적으로 사용하여 아크릴 원통 위로 올라오려고 사지를 다 쓰는 상태를 말하며, 수영은 수면 위를 돌면서 움직이고, 간혹 물밑으로 잠수하기도 하는 상태를 말한다, 또한 부동이란 머리를 포함한 상체의 일부분만 수면 위로 드러낸 채 움직임이 없는 상태인데, 이는 생존 포기에 따른 급격한 우울증 상태를 의미한다. 각각에 해당되는 상태의 시간을 측정함으로써 난소 적출수술 전, 후의 행동변화를 FST를 통해 비교분석 하였다.
1-6. 장내 미생물의 메타게놈 분석
갱년기 동물 모델의 장내 미생물 메타게놈 분석을 위해, 먼저 Sham군 및 OVX(난소적출) 군 랫트의 분변 시료를 0.5g 씩을 회수하여 메타게놈을 추출하였다. 보다 구체적으로, 0.5g의 시료를 LN2를 이용하여 균질화하고, STES buffer를 첨가한 후 60℃에서 밤새 배양하여 세포를 용해시켰다. 세포 용해 후 phenol extraction(PCI: 페놀(phenol)-클로로포름(chloroform)-이소아밀알코올(isoamylalcohol)) 방법을 이용하여 메타게놈을 추출하였다. 다음으로, Crude metagenome상에 존재하는 RNA를 제거하기 위하여 10 ㎕(100 ㎎/㎖)의 RNase를 처리하여 1시간 동안 배양하고, 추가적으로 DNA purification column을 이용하여 서열분석(sequencing)에 이용 가능한 순도를 가지는 정제된 메타게놈을 획득하였다.
확보한 메타게놈을 대상으로 G-spin Genomic DNA purification을 이용하여 정제하고. DNA의 정량적/정성적 특성분석을 진행하였다. 추출/정제한 DNA에 대하여 세균의 Ribosomal DNA를 타겟하는 universal primer(9F, 5'-GAGTTTGATCATGGCTCAG-3'(서열번호 1); 356R, 5'-TGCTGCCTCCC GTAGGAGT-3'(서열번호 2))를 이용하여 해당 유전자를 증폭시켰으며, 이때 universal primer의 5에 각 샘플 특이적인 8 base의 바코드 서열을 첨가하여 이후의 분석에서 각 샘플 유래 서열들을 나눌 수 있도록 하였다. 다음으로, 16S rDNA 증폭 산물들을 100 ng씩 pooling한 mixture를 만들고, 추가 정제한 후 말단을 blunt end로 repair하고, Ion-torrent sequencing adaptor를 이용하여 각 pooled amplicon의 5 및 3 말단에 specific 50mer oligo adaptor를 연결하였다. Adaptor ligation 후에 sequencing target length인 400bp의 adapter ligated fragment들을 회수하기 위하여 pippin prep의 2% etidium free gel을 이용하여 size selection을 하고 adaptor sequence의 양 끝쪽 말단의 primer binding site를 이용하여 5 cycle amplification을 통해 전체 생성물의 양을 증폭시켰다. 최종 산물의 확인을 위하여 각 단계마다의 산물을 bioanalyzer high sensitivity DNA chip을 이용하여 정량-정성분석한 후, Ion torrent PGM을 이용하여 amplicon sequencing을 진행하였다.
확보된 동물모델의 amplicon sequence를 이용하여 Mothur program으로 각 샘플 유래의 sequence들을 정렬하고, 바코드 서열 혹은 프라이머 서열이 맞지 않는 서열들을 제거하고, 분석한 서열 중에 N base(ambiguous) 서열이 있는 sequence read등을 제거하는 과정 등을 통해 유효한 서열만을 확보하였다. 유효한 sequence read들을 대상으로 computing하여 각 서열들을 multiful alignment하고 최종적으로 비교 서열 길이가 같은 염기서열만을 확보하였다. 각 샘플의 sequence read 수가 달라 절대적인 비교가 불가능하기 때문에 각 샘플에서 확보된 sequence read를 대상으로 random suffling을 통해 무작위적인 subsampling을 진행하여 각 샘플 당 1000 sequence read를 대상으로 최종 분석에 이용하였다. 이후 각 샘플 유래의 sequence들을 reference database에 mapping하여 가장 가까운 미생물을 동정하고 이 data를 기반으로 STAMP program을 이용하여 통계분석을 진행하였다. 통계분석을 통해 각 기간별의 미생물 분포 양상을 PCA 분석을 통해 확인하고, 주요 미생물의 변화 및 마지막 분석에서 유의적으로 차이가 나는 미생물 종들을 확보하였다.
1-7. 통계분석
실험결과는 평균과 표준오차(mean±SEM)로 나타내었고, 두 그룹 간의 유의적인 차이는 students t-test를 통해 평가되었으며, p<0.05를 통계적으로 유의성이 있는 것으로 간주하고, p<0.05 (*), p<0.01 (**), p<0.001 (***) 로 표시하였다. 각 군과 대조군과의 통계적인 비교는 각 실험군 간 분류하여 일원분산분석(one-way ANOVA) 방법을 사용하였으며, 통계적 분석은 Statview(ver. 5.01, The SAS Institute, CA) 프로그램을 이용하였다.
실시예 2. 난소적출을 통한 갱년기 동물모델 분석
2-1. 체중변화 및 골밀도 측정
상기 실시예 1-1의 방법에 따라 난소 적출수술을 실시한 암컷 랫트에 대하여 실시예 1-2의 방법대로 상기 수술 후 1주부터 18주 동안 체중을 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 대조군(sham) 랫트에 비하여 난소 적출수술을 시행한 OVX군이 경우 수술 1주 후부터 지속적으로 체중이 유의하게 증가하였다(***p<0.001). 상기 결과는 난소 적출수술에 의한 갱년기 동물모델이 잘 정립되었음을 보여주는 하나의 결과이다.
이에 더하여, 또 다른 갱년기 동물모델의 지표로써 상기 실시예 1-3의 방법에 따라 대조군(Sham)과 난소 적출 군(OVX)의 골밀도를 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 면적(Area)은 sham과 OVX군의 차이가 없는 동일한 수준으로 나타난 반면, 골무기질량(BMC)의 경우에는 Sham군에 비하여 OVX군에서 유의성 있게 감소하였으며(*p<0.05), 골밀도(BMD) 분석결과에서도, Sham군에 비하여 OVX군에서 유의성 있게 감소한 것을 확인하였다(***p<0.001). 상기 결과는 난소적출에 의한 갱년기 증상의 하나인 골다공증의 현상으로 해석되어지며, 체중증가와 함께 갱년기 동물모델 정립의 지표로 사용될 수 있는 결과이다.
2-2. 장기 무게 및 길이변화 확인
난소 적출수술 18주 후 랫트를 희생시켜 대조군(Sham)과 난소 적출 군(OVX)의 장기 무게 및 길이 변화의 차이를 알아보기 위하여 간(liver), 비장(spleen), 대장(large intestine) 등을 적출하여 무게와 길이를 확인하였다.
그 결과, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, Sham군과 OVX군의 장기 무게 및 길이에는 차이가 없음을 확인하였다.
| Group | Liver(g) | Spleen(g) | Large intestine(cm) |
| Sham (n=10) | 7.863±0.225 | 0.710±0.021 | 17.050±0.431 |
| OVX (n=18) | 8.193±0.233 | 0.696±0.024 | 16.606±0.327 |
2-3. 혈중 생화학지표 분석
난소 적출수술 후 변화되는 혈중 생화학 지표를 측정하기 위하여, 난소 적출수술 18주 후 랫트를 희생시키고, 대조군(Sham)과 난소 적출 군(OVX)의 복대 동맥을 통해 혈액을 채취한 후 자동혈액 분석장비(FUJI DRY-CHEM 3500s)를 통해 혈중 알칼리성 인산가수분해효소(alkaline phosphatase; ALP), 아스파르트산 아미노기전달효소(aspartate aminotransferase; AST), 감마 글루타밀전이효소(gamma-glutamyltransferase; GGT), 포도당(glucose; GLU), 총 단백질(total protein; TP), 혈액 요소질소(blood urea nitrogen; BUN), 크레아티닌(creatinine; CRE) 농도를 비교측정 하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, OVX군의 혈중 ALP 및 AST 농도는 각각 360.1 ± 53.7 U/L, 226.4 ± 127.0 U/L로 Sham군 대비하여 유의적으로 26.3%, 50.9% 증가한 것으로 나타났다(*p <0.05). ALP는 골아세포가 골형성을 하는 동안 생성되는 효소로 골 재형성 활동에 유용한 지표이며, 골질환 등에 증가를 나타낸다. AST는 간장에 다량 분포하여, 간세포가 손상되면 혈중 농도가 상승하게 된다. 따라서 상기 결과를 통해 OVX군의 유의적인 ALP, AST 증가는 랫트의 난소적출 수술로 호르몬 결핍에 의해 폐경기 여성에게 나타날 수 있는 유사한 대사 상태가 되었음을 판단할 수 있다. 반면 표 2에 나타낸 바와 같이, OVX군의 혈중 GGT 농도는 Sham군 대비 약 43% 증가하였으나 통계적으로 유의적이지 않았으며, 혈중 GLU, TP, BUN, CRE 농도는 Sham군 대비 변화가 나타나지 않았다.
| Serum Parameter | Groups | |
| Sham | OVX | |
| GGT(U/L) | 4.1±1.1 | 5.9±3.8 |
| GLU(㎎/dL) | 157.3±40.0 | 154.9±13.6 |
| BUN(㎎/dL) | 15.3±4.2 | 15.8±3.4 |
| CRE(㎎/dL) | 0.3±0.1 | 0.2±0.1 |
| TP(g/dL) | 6.0±1.4 | 6.1±0.2 |
2-4. 혈중 에스트라디올 분석
난소 적출수술 후 변화되는 혈중 에스트라디올(estradiol) 수치를 측정하기 위하여, 상기 실시예 2-3과 동일한 방법으로 난소 적출수술 18주 후 랫트를 희생시키고, 대조군(Sham)과 난소 적출 군(OVX)의 혈액을 채취한 후 Estradiol RIA kit(ES180S-100, SIEMENS, Calbiotech Inc)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, OVX군의 혈중 에스트라디올 농도는 15.4 ± 4.2 pg/mL 농도로 대조군 대비 유의적으로 47% 감소가 나타났으며, 이는 난소적출 수술로 호르몬 결핍에 의해 폐경기 여성에게 나타날 수 있는 유사한 대사 상태가 되었음을 판단할 수 있다.
2-5. 면역기관에서의 사이토카인 분석
난소 적출수술 18주 후 대조군(Sham)과 난소 적출 군(OVX) 해부 시 랫트에서 비장과 Peyers patch를 분리하여 단세포화 한 후 72시간 동안 배양하여 그 상등액을 취해 사이토카인 분석에 사용하였다. 세포 배양 시에는 Concanavalin A(2μg/ml)를 처리하여 T 세포를 활성화하였다. 사이토카인 분석은 Multi-Analyte LISArray for Rat Kit(Cat.336161, QIAGEN)를 사용하였으며, IL-1α, 1β, 2, 4, 6, 10, 12, 13, INF-γ, TNF-α, GM, RANTES의 수치를 측정하였다. 또한, 사이토카인 농도 측정 후 그 발색정도를 비교하여 대조군과 차이를 보이는 사이토카인을 재분석하였다.
먼저, Peyers patch에서의 사이토카인 분석 결과, 도 5a에 나타낸 바와 같이, 항염증성 사이토카인인 IL-10이 자극유무에 관계없이 모두 감소되는 것을 확인하였다. 이를 바탕으로 장관면역의 항염증효과에 가능성을 두고 전신면역에서의 IL-10의 변화에 주목하여 IL-10을 분석하였다.
IL-10 분석에는 Rat IL-10 ELISA set(cat No. 555134, BD biosciences)를 사용하였다. 측정결과, 도 5b에 나타낸 바와 같이, 도 5a의 결과와 마찬가지로 Peyers patch에서 IL-10이 유의적으로 감소하였다. 반면 비장에서 측정한 결과 Peyers patch에서의 결과와 달리 OVX군에서 IL-10이 유의적으로 증가하는 결과를 나타내었다. 선행연구 조사를 바탕으로 난소적출 모델에서 전신면역의 IL-10의 증가와 조절 T 세포의 유도 가능성에 대해 연구된 바를 확인하였고 현재 연구결과와 비교하여 IL-10의 증가와 조절 T세포 유도 가능성을 확인하였다.
상기 결과들을 통해, 암컷 랫트에서 난소 적출수술을 통해 갱년기 동물모델이 잘 정립되었음을 확인하였으며, 상기 모델을 이용하여 갱년기에 따른 장내 미생물 변화를 분석하고자 하였다.
실시예 3. 갱년기 동물모델의 장내 미생물 변화 분석
상기 실시예 1-1의 방법에 따라 난소 적출수술 후부터 0주(weak), 1주, 3주, 6주, 10주, 14주, 및 18주의 해당 기간에 수집한 대조군(Sham)과 난소 적출군(OVX)의 분변샘플을 이용하여 상기 실시예 1-6의 방법에 따라 OVX 수술에 따른 에스트로겐 감소에 의한 장내미생물 변화 분석에 사용하였다.
OVX군과 Sham군의 시간에 따른 전체 미생물의 변화를 PCA plotting으로 확인해 본 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 3주까지는 OVX군과 Sham군의 장내 미생물 차이를 확인할 수 없었으나, 6주부터는 장내 미생물차이가 확인되기 시작하여 10주부터는 OVX군과 Sham군의 장내 미생물의 분리가 확연히 나타나고, 18주경과 후에는 두 군의 장내 미생물의 분포가 분리 양상을 보이는 것을 확인하였다.
나아가 종(species) 수준에서 장내 미생물 변화를 분석한 결과, 각 OVX군 및 Sham군의 장내에는 평균적으로 356종의 세균이 존재하는 것으로 나타났으며, OVX군에서 Sham군 보다 상대적으로 많은 수의 세균종이 발견되었다(Sham군 평균: 324종, OVX군 평균 : 387종). 이에, 각 미생물 종에 대한 통계분석을 진행하여 18주차에서 두 군 간에 유의적인 차이가 있는 미생물을 발굴하였다. 그 결과, 최종 32개의 미생물종을 발굴하였으며 이중 비분리된 미생물 10 종을 제외한 22종은 기존에 분리가 되어 있는 세균 종이었다. 18주차 갱년기 모델 동물의 장내 미생물 분석에서 유의적인 차이를 보이는 대표적인 미생물들의 분포차이 비율을 하기 표 3에 나타내었다. 보다 상세하게, 상기 32개의 미생물종 중에서 12종은 OVX군에서 감소하는 것으로 나타났고, 20종은 OVX군에서 오히려 증가하는 양상을 보였다. 이에, OVX군에서 감소하는 것으로 나타난 미생물을 발굴/확보 하고 이를 OVX군에서의 갱년기 완화 장내미생물로 활용하여 연구를 진행하였다.
| Sham | OVX | ||||
| Closest bacteria | Mean (%) | STDV (%) | Mean (%) | STDV (%) | p-values |
| Lactobacillusmurinus | 9.82 | 5.01 | 29.8 | 14.06 | 0 |
| Lactobacillusjohnsonii | 1.85 | 1.85 | 3.67 | 2.88 | 0.069 |
| Ruminococcusbromii | 0.14 | 0.11 | 0.92 | 1.08 | 0.008 |
| Marinilabiliasalmonicolor | 0.14 | 0.13 | 0.35 | 0.41 | 0.059 |
| Papillibactercinnamivorans | 0.1 | 0.12 | 0.58 | 0.88 | 0.04 |
| Clostridiumindolis | 0.03 | 0.07 | 0.43 | 0.53 | 0.007 |
| Catabacterhongkongensis | 0 | 0 | 0.04 | 0.06 | 0.015 |
| Uncultured swine fecal bacterium FPC63 | 0 | 0 | 0.12 | 0.21 | 0.024 |
| Uncultured bacterium ii1306 | 0 | 0 | 0.06 | 0.1 | 0.028 |
| Clostridiales bacterium DJF CP67 | 0 | 0 | 0.03 | 0.06 | 0.059 |
| Clostridiumdisporicum | 11.1 | 6.98 | 1.56 | 2.23 | 0.005 |
| Lactobacillus acidophilus | 7.4 | 9.58 | 0.58 | 1.41 | 0.079 |
| Eubacterium tenue | 4.18 | 2.41 | 1.42 | 1.66 | 0.013 |
| Lactobacillus intestinalis | 3.16 | 3.2 | 0.08 | 0.15 | 0.026 |
| Clostridiumlituseburense | 2.32 | 1.06 | 1.19 | 1.83 | 0.064 |
| Clostridiumsp.ID4 | 0.98 | 1.08 | 0.03 | 0.06 | 0.038 |
| Uncultured human intestinal firmicute CJ6 | 0.15 | 0.08 | 0.08 | 0.08 | 0.062 |
| Clostridiumsp.BG-C36 | 0.12 | 0.13 | 0.01 | 0.03 | 0.034 |
| Clostridiaceae bacterium SH032 | 0.06 | 0.05 | 0.01 | 0.03 | 0.041 |
| Helicobactersp.WYS-2001/2 | 0.05 | 0.05 | 0 | 0 | 0.035 |
| Clostridiumsp.CYP2 | 0.05 | 0.05 | 0.01 | 0.02 | 0.062 |
| Ruminococcussp.CO47 | 0.04 | 0.05 | 0.15 | 0.13 | 0.006 |
실시예 4. 갱년기 증상 완화용 장내 미생물 발굴
상기 실시예 3의 결과를 바탕으로, 대조군(sham)에서보다 난소 적출군(OVX)에서 유의적으로 분포가 감소한 미생물 중 유산균으로써 가장 큰 차이(장내 3% 이상 존재, 두 군 간에 2배 이상의 양적 차이)를 보이는 2종의 미생물, 즉 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)를 타겟으로 설정하였으며, MRS/Rogosa 배지, pH5/6.4, 혐기/호기 등의 배양 조건을 달리하여 해당 미생물의 분리를 시도하였다. Sham군 및 OVX군의 장내미생물 변화 확인 샘플의 18주차 분변을 이용하여 해당 미생물의 분리를 진행하였으며, 101개의 미생물 콜로니를 단일 분리하고 이들의 16S rDNA 염기서열 분석을 통해 해당 미생물의 동정을 진행하였다.
그 결과, 8종류의 락토바실러스 속 균종 즉, 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri) 23종, 락토바실러스 존소니이(Lactobacillus johnsonii) 38종, 락토바실러스 아니말리스(Lactobacillus animalis), 락토바실러스 바지날리스(Lactobacillus vaginalis), 락토바실러스 폰티스(Lactobacillus pontis), 락토바실러스 타이와네시스(Lactobacillus taiwanensis), 및 타겟으로 설정한 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus) 및 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis)를 각각 1종씩 분리 완료하였다. 상기에서 분리된 락토바실러스 인테스티날리스 균주는 신규한 균주로써 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2로 명명하였으며, 한국미생물보존센터에 균주를 기탁하였다(수탁번호: KCCM11812P).
실시예 5. 락토바실러스 인테스티날리스 균주 투여에 따른 갱년기 개선 효능 검증
상기 실시예 4를 통해 분리한 타겟 후보 장내 미생물인 락토바실러스 인테스티날리스 YT2 균주 및 종래 공지된 또 다른 락토바실러스 인테스티날리스(KCTC 5052)를 이용하여 락토바실러스 인테스티날리스에 의한 갱년기 증상 개선 효과를 알아보기 위해, 실시예 1-1의 방법에 따라 제작한 갱년기 동물모델을 이용하여 하기와 같은 방법으로 실험을 실시하였다.
4주령의 암컷 랫트를 4주 동안 순환(rotation)시켜 실험동물 장내 미생물의 균질화를 진행하고 생후 8주에 난소적출을 실시하였다. 전술한 바와 같이 랫트의 분변으로부터 분리한 락토바실러스 인테스티날리스 신규 균주 및 공지된 균주를 각각 이용하여 실험을 설계하였으며, 실험군은 1) 대조군(Sham) + PBS(n=10), 2) 난소 적출군(OVX) + PBS(n=10), 3) 난소 적출군(OVX) + 에스트라디올(Estradiol) 20 ㎍/kg(n=10), 4) 난소 적출군(OVX) + 락토바실러스 인테스티날리스(L. intestinalis) KCTC 5052 (n=11), 5) 난소 적출군(OVX) + 락토바실러스 인테스티날리스(L. intestinalis)_YT2 (n=11)의 총 5개 군으로 나누어 실험에 진행하였다. 모든 시료는 2일에 1번씩 투여했으며, 장내미생물시료는 1x109 CFU/㎖/head 용량으로 경구 투여하였고, 에스트라디올은 20 ㎍/kg/3㎖ 용량으로 복강 투여하였다.
5-1. 체중 및 체지방량 변화 분석
상기 방법에 따라 각 실험군의 랫트들에 대하여 난소 적출수술 1주일 후부터 16주 동안 에스트라디올 또는 각 락토바실러스 인테스티날리스 균주를 투여하였으며, 일주일 간격으로 체중을 측정하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 난소 적출수술 후 2주부터 지속적으로 대조군(Sham+PBS)의 체중에 비하여 난소 적출수술군(OVX+PBS) 및 OVX 수술-락토바실러스 인테스티날리스 투여군(OVX + L. intestinalis KCTC 5052, OVX + L. intestinalis YT2)의 체중이 유의성 있게 증가하였다(***p<0.001). 에스트라디올을 투여한 군(OVX + Estradiol)의 체중은 OVX 수술군 대비 유의성 있게 감소하였다(***p<0.001)). 수술 후 체중의 증가는 OVX 수술 동물모델이 잘 정립됨을 의미하는 것이다.
다음으로, 난소 적출수술 후 16주에 대퇴부 체지방량을 분석한 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, Sham + PBS군에 대비하여 OVX + PBS군의 체지방량이 유의적으로 증가함을 확인하였으며, 에스트라디올 투여군(OVX + Estradiol) 및 락토바실러스 인테스티날리스 신규 균주 투여군(OVX + L. intestinalis YT2)의 체지방량은 OVX + PBS군 대비 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
5-2. 섭식행동 변화 분석
갱년기 동물모델에서 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 따른 섭식행동 변화를 평가하기 위해, 난소 적출수술 후 1주부터 16주 동안 사료와 식수 섭취량을 확인하였다.
먼저, 섭식행동 분석 결과, 도 9a에 나타낸 바와 같이, 대조군(Sham + PBS)에 비하여 난소 적출군(OVX + PBS)의 경우 사료섭취량이 감소한 반면, 에스트라디올 투여군(OVX + Estradiol) 및 락토바실러스 인테스티날리스 투여군(OVX + L. intestinalis KCTC 5052, OVX + L. intestinalis YT2)의 경우 난소 적출군에 비해 증가된 사료섭취량을 보였다.
식수섭취량의 경우, 도 9b에 나타낸 바와 같이, 대조군(Sham + PBS)에 비하여 난소 적출군(OVX + PBS)의 경우 식수섭취량이 감소한 반면, 에스트라디올 투여군(OVX + Estradiol) 및 모든 락토바실러스 인테스티날리스 투여군에서 식수섭취량이 유의하게 증가하는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통해 락토바실러스 인테스티날리스의 영향으로 난소 적출에 의한 갱년기 증상 및 통증에 의한 섭식행동의 감소가 개선되는 것을 알 수 있었다.
5-3. 대퇴부 골밀도 분석
상기 실시예 결과에 더하여, 락토바실러스 인테스티날리스물 투여에 의해 대퇴부 골밀도가 증가하는지 알아보고자 하였다. 이를 위해, 난소 적출 후, 각 군의 랫트에 대하여 수술 8, 12, 및 16주에 랫트를 흡입마취하고 골밀도 측정장비 (pDEXATM, Norland)를 이용하여 대퇴부의 골밀도(BMD)를 측정하였다.
그 결과, 도 10a 내지 도 10c에 나타낸 바와 같이, 난소 적출 8주부터 16주까지 난소 적출군(OVX + PBS)의 경우 대조군(Sham + PBS)에 비해 지속적으로 골밀도가 감소하였다. 이에 반하여, 에스트라디올 투여군(OVX + Estradiol) 및 모든 락토바실러스 인테스티날리스 투여군에서는 난소적출군에 비하여 8, 12, 및 16주에 골밀도가 유의하게 증가되었음을 확인하였다.
5-4. 통증 민감도 분석
종래 연구된 보고에 따르면, 난소 적출수술 후 mechanical withdrawal threshold (g) 값 즉, 통증의 민감도가 높아진다고 알려져 있다. 따라서 갱년기 동물모델에서 락토바실러스 인테스티날리스 투여에 의한 통증의 민감도 변화를 확인하기 위해, 난소 적출수술 4, 8, 12, 및 16주에 상기 실시예 1-4의 방법에 따라 von Frey filament test를 실시하여 통증의 민감도를 측정하였다.
실험 결과, 도 11a 내지 도 11d에 나타낸 바와 같이, 대조군(Sham + PBS)에 비하여 난소 적출군(OVX + PBS)의 경우 통증을 느끼는 힘의 역치 값이 유의적((p<0.001)으로 감소한 것을 통해 통증의 민감도가 증가한 것을 확인하였다. 이에 반하여, 에스트라디올 투여군(OVX + Estradiol) 및 모든 락토바실러스 인테스티날리스 투여군에서는 통증을 느끼는 힘의 역치 값이 난소 적출군에 비해 유의적으로 증가하였으며, 이는 통증의 민감도가 감소한 것을 의미한다.
5-5. 우울증 유사행동 분석
갱년기의 증상으로 나타나는 우울증이 락토바실러스 인테스티날리스의 투여에 의해 개선될 수 있는지 알아보기 위해, 난소 적출수술 16주 후에 우울증과 유사한 행동이 나타나는지 상기 실시예 1-5의 방법에 따라 강제수영법 행동실험을 실시하였다.
실험 결과, 도 12a 및 도 12b에 나타낸 바와 같이, 대조군(Sham + PBS)에 비하여 난소 적출군(OVX + PBS)에서 부동유지시간(Immobility time)이 증가하였고, 수영시간(Swimming time)은 유의적으로 감소한 것으로 나타났다. 이에 반하여, 에스트라디올 투여군(OVX + Estradiol) 및 모든 락토바실러스 인테스티날리스 투여군에서 부동유지시간은 난소 적출군에 비해 유의적으로 감소하였으며, 수영시간은 증가하는 결과를 나타내었다. 이러한 결과는 난소 적출에 따른 호르몬 결핍에 의해 나타내는 우울증과 같은 유사한 행동이 락토바실러스 인테스티날리스의 투여에 의해 개선됨을 의미한다.
상기 난소적출을 통한 갱년기 동물모델에서 락토바실러스 인테스티날리스의 공지균주 및 신규 균주 모두 갱년기 증상 개선효과를 나타냄을 확인하였는바, 상기 결과들을 통해 락토바실러스 인테스티날리스 균주의 갱년기 증상 개선 효과를 알 수 있었다.
실시예 6. 락토바실러스 인테스티날리스 균주와 락토바실러스 속 다른 종의 균주와의 효능 비교
상기 실시예 5를 통해 검증된 락토바실러스 인테스티날리스 균주의 효능과 락토바실러스 속 다른 종의 균주 (락토바실러스 루테리(L. Reuteri))와의 효능 비교를 위해 갱년기 동물모델을 이용하여 하기와 같은 방법으로 실험을 실시하였다.
9주령의 암컷 랫트를 3주 동안 순환(rotation)시켜 실험동물 장내 미생물의 균질화를 진행하고 생후 12주에 난소적출을 실시하였다. 실험군은 1) 대조군(Sham) + PBS(n=9), 2) 난소 적출군(OVX) + PBS(n=10), 3) 난소 적출군(OVX) + 락토바실러스 루테리 (L. Reuteri) 3.7X106/head/day(n=10), 4) 난소 적출군(OVX) + 락토바실러스 인테스티날리스(L. intestinalis) YT2 3.7X105/head/day(n=10)의 총 4개 군으로 나누어 실험에 진행하였다. 모든 시료는 하루에 1번씩 경구투여하였으며, 실험군에 표기한 바와 같이 락토바실러스 루테리는 락토바실러스 인테스티날리스 YT2보다 10배 높은 농도로 경구 투여하였다.
6-1. 대퇴부 골밀도 분석
락토바실러스 인테스티날리스 균주의 효능과 락토바실러스 속 다른 종의 균주 (락토바실러스 루테리(L. Reuteri))와의 효능 비교를 위해, 난소 적출수술 후, 시료 투여 12주의 랫트를 흡입마취하고 골밀도 측정장비(pDEXATM, Norland)를 이용하여 대퇴부의 골밀도(BMD)를 측정하였다.
그 결과, 도 13a에 나타낸 바와 같이, 난소 적출군(OVX + PBS)의 경우 대조군(Sham + PBS)에 비해 지속적으로 골밀도가 감소하였다. 이에 반하여, 락토바실러스 인테스티날리스 YT2 투여군에서는 난소적출군에 비하여 골밀도가 유의하게 증가되었으나, 락토바실러스 루테리 투여군에서는 락토바실러스 인테스티날리스 YT2 투여군에 비해 10배 높은 농도로 투여하였음에도 불구하고 통계적으로 유의한 증가를 보이지 않았음을 확인하였다.
6-2. 통증 민감도 분석
갱년기 동물 모델에서 락토바실러스 인테스티날리스 균주의 효능과 락토바실러스 속 다른 종의 균주 (락토바실러스 루테리(L. Reuteri))와의 통증의 민감도 변화 효능을 비교하기 위해, 난소 적출수술 후, 시료 투여 12주의 랫트에 대하여 상기 실시예 1-4의 방법에 따라 von Frey filament test를 실시하여 통증의 민감도를 측정하였다.
그 결과, 도 13b에 나타낸 바와 같이, 대조군(Sham + PBS)에 비하여 난소 적출군(OVX + PBS)의 경우 통증을 느끼는 힘의 역치 값이 유의적으로 감소한 것을 통해 통증의 민감도가 증가한 것을 확인하였다. 이에 반하여, 락토바실러스 인테스티날리스 YT2 투여군에서는 통증을 느끼는 힘의 역치 값이 난소 적출군에 비해 유의적으로 증가하였으며, 이는 통증의 민감도가 감소한 것을 의미한다. 하지만, 락토바실러스 루테리 투여군에서는 락토바실러스 인테스티날리스 YT2 투여군에 비해 10배 높은 농도로 투여하였음에도 불구하고 통증을 느끼는 힘의 역치 값이 난소 적출군에 비해 통계적으로 유의한 증가를 보이지 않았음을 확인하였다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
기탁기관명 : 한국미생물보존센터(국외)
수탁번호 : KCCM11812P
수탁일자 : 20160203
<110> KOREA FOOD RESEARCH INSTITUTE
<120> Composition for preventing or treating of climacterium comprising
Lactobacillus intestinalis
<130> MP17-197_division
<150> KR 10-2016-0103281
<151> 2016-08-12
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 9F_universal primer
<400> 1
gagtttgatc atggctcag 19
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 356R_universal primer
<400> 2
tgctgcctcc cgtaggagt 19
Claims (3)
- 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2 균주(수탁번호: KCCM11812P)를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스를 유효성분으로 포함하는, 갱년기 여성의 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 락토바실러스 인테스티날리스(Lactobacillus intestinalis) YT2 균주(수탁번호: KCCM11812P)를 포함한 락토바실러스 인테스티날리스를 유효성분으로 포함하는, 갱년기 증상 개선용 식품 조성물로서, 상기 갱년기 증상은 우울증인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 조성물은 건강기능성 식품 조성물인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
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Citations (4)
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Patent Citations (4)
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| KR101279852B1 (ko) * | 2011-06-29 | 2013-07-09 | 주식회사 쎌바이오텍 | 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20150028968A (ko) * | 2012-06-04 | 2015-03-17 | 바이오가이아 에이비 | 포유류에서 골 소실을 예방하는 젖산균의 선별 및 이의 용도 |
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