KR20180097549A - 통증을 치료하기 위한 kv3 채널의 조절제 - Google Patents

통증을 치료하기 위한 kv3 채널의 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20180097549A
KR20180097549A KR1020187017088A KR20187017088A KR20180097549A KR 20180097549 A KR20180097549 A KR 20180097549A KR 1020187017088 A KR1020187017088 A KR 1020187017088A KR 20187017088 A KR20187017088 A KR 20187017088A KR 20180097549 A KR20180097549 A KR 20180097549A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
oxy
pain
modulator
methyl
Prior art date
Application number
KR1020187017088A
Other languages
English (en)
Inventor
찰스 라지
쥬세페 알바로
Original Assignee
오티포니 세라피틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오티포니 세라피틱스 리미티드 filed Critical 오티포니 세라피틱스 리미티드
Publication of KR20180097549A publication Critical patent/KR20180097549A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제를 제공한다. 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 조절제가 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체를 포함한다:
Figure pct00093
.

Description

통증을 치료하기 위한 KV3 채널의 조절제
본 발명은 화합물, 및 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 관련된 방법 및 용도에 관한 것이다.
Kv3 전압-게이트 칼륨 채널 패밀리(voltage-gated potassium channel family)는 4개의 구성원 Kv3.1, Kv3.2, Kv3.3, 및 Kv3.4를 포함한다. 이들 서브 다입(subtype)의 각각에 대한 유전자는 선택적 접합(alternative splicing)에 의한 복수의 이소폼(isoform)들을 생성시켜서, 상이한 C-말단 도메인을 갖는 버젼(version)을 생성시킬 수 있다. 현재까지 13개의 이소폼(isoform)이 동물에서 확인되었지만, 이들 변이형에 의해서 발현되는 전류는 유사하다(Rudy et al., 2001). Kv3 채널은 -20mV보다 더 양성의 전압에 대한 혈장 막의 탈분극에 의해서 활성화되고; 게다가, 그러한 채널은 막의 재분극시에 신속하게 탈활성화시킨다. 이들 생물 물리학적 특성은 채널이 재분극을 개시시키기에 효능적인 뉴로날 작용(neuronal action)의 탈분극 상의 최대를 향해서 개방되는 것을 보장한다. Kv3 채널에 의해서 중재된 활동 전위의 신속한 종료는 뉴런이 보다 신속하게 회복되어 역치 아래(sub-threshold) 막 전위에 도달하게 하고, 그로부터 추가의 활동 전위가 촉발될 수 있다. 그 결과, 특정의 뉴런에서의 Kv3 채널의 존재는 높은 주파수에서 발화하는 이들의 능력에 기여한다(Rudy et al., 2001). Kv3.1-Kv3.3 서브타입은 CNS에서 우세한 반면에, Kv3.4 채널은 골격근 및 교감 뉴런에서 우세하게 발견된다(Weiser et al., 1994). Kv3.1-Kv3.3 채널 서브타입은 피질 및 해마 뇌 영역(e.g. Chow et al., 1999; Martina et al., 1998; McDonald et al., 2006; Chang et al., 2007)에서, 시상(thalamus)(e.g. Kasten et al., 2007), 소뇌(Sacco et al., 2006; Puente et al., 2010), 및 청각 뇌간 핵(auditory brain stem nuclei)(Li et al., 2001)에서 중간 뉴런(interneuron)의 서브-클래스(sub-class)들에 의해서 달리 발현된다.
Kv3 채널은 운동 조절에 중요한 뇌의 영역인 소뇌의 기능의 중요한 결정요인이다(Joho et al., 2009). Kv3 서브타입 중 하나 이상이 결실된 마우스의 특성화는 Kv3.1의 부재가 증가된 운동성 활동(locomotor activity), 변경된 뇌파 전위 기록 장치 활성(electroencephalographic activity), 및 분절 수면 패턴(fragmented sleep pattern)을 발생시킴을 나타내고 있다(Joho et al., 1999). Kv3.2의 결실은 발작 역치(seizure threshold)의 감소 및 변경된 피질 뇌파 전위 기록 장치 활성을 유도한다(Lau et al., 2000). Kv3.3의 결실은 약간의 운동실조(ataxia) 및 운동 부족(motor deficit)과 연관되어 있다(McMahon et al., 2004). Kv3.1 및 Kv3.3의 이중 결실은 자연 발작, 운동실조 및 에탄올의 효과에 대한 증가된 민감성을 특징으로 하는 심각한 표현형을 발생되게 한다(Espinosa et al., 2001; Espinosa et al., 2008).
Kv3 채널의 공지된 약리학은 제한적이다. 테트라에틸암모늄(TEA)은 낮은 밀리몰 농도에서 채널을 억제하는 것으로 밝혀졌고(Rudy et al., 2001), 말미잘로부터의 혈압-강하 물질(blood-depressing substance: BDS) 독소, 아네모니아 술카타(Anemonia sulcata)(Diochot et al., 1998)는 높은 친화도로 Kv3 채널을 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다(Yeung et al., 2005). Kv3 채널에 직접 작용하는 화합물에 추가로, 단백질 키나아제 A(PKA) 및 단백질 키나아제 C(PKC)를 활성화시키는 수용체의 효능제가 특이적 뇌 영역에서의 Kv3-중재된 전류를 조절하여 높은 주파수에서 발화하는 뉴런의 능력의 감소를 유도하는 것으로 밝혀졌으며(Atzori et al., 2000; Song et al., 2005); 이들 연구는 PKA 및 PKC가 뉴런-특이적 방식으로 Kv3 채널을 특이적으로 포스포릴화하여 Kv3-중재된 전류의 감소를 유발시킬 수 있음을 제시하고 있다.
특허출원 WO2011/069951호, WO2012/076877호, WO2012/168710호, WO2013/175215호, WO2013/083994호 및 WO2013/182850호는 Kv3 채널, 특히 Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3의 조절제인 화합물을 개시하고 있다. Kv3 채널의 조절을 필요로 하는 특정의 질환 및 질병에서의 그러한 화합물의 사용이 특허 출원 WO2013/182851호 및 WO2013/175211호에서 개시하고 있다.
가장 넓은 의미로, 통증은 급성 통증과 만성 통증으로 나뉜다. 급성 통증은 자기 한정성(self-limited)이며 일반적으로는 최대 몇 주 이하 동안의 치료를 필요로 하는 통증, 예를 들어, 수술후 또는 급성 근골격 통증, 예컨대, 골절로서 정의된다(US Food and Drug Administration, 2014). 만성 통증은 초기 외상의 해결을 지나서 1개월 초과 동안 지속되는 통증, 또는 3 개월을 넘어서 지속되는 통증으로서 정의될 수 있다. 흔히 만성 통증의 명확한 원인은 없으며, 다수의 다른 건강상의 문제, 예컨대, 피로, 우울증, 불면증, 감정 변화 및 운동 감소가 흔히 만성 통증을 동반한다.
만성 통증은 하기 그룹으로 세분될 수 있다: 신경병성 통증, 만성 근골격 통증 및 기타 만성 통증. 신경병성 통증은 일반적으로는 조직 손상을 동반하고, 신경계(말초신경계 및/또는 중추신경계)에 대한 손상, 예컨대, 절단(amputation), 뇌졸중, 당뇨병 또는 다발성 경화증에 의해서 개시되거나 유발된다. 만성 근골격 통증은 골관절염 및 만성 요통과 같은 질환의 증상일 수 있고, 근육 조직의 손상뿐만 아니라 일정한 부위에 대한 외상, 예를 들어, 골절, 염좌 및 탈구 후에 발생할 수 있다. 기타 만성 통증은 모든 다른 유형의 장기간 통증을 포함하고, 암 통증 및 섬유근육통(fibromyalgia)과 같은 비-신경병성 통증 상태뿐만 아니라 두통 및 건염을 포함한다.
만성 통증은 임상 징후를 관리하기에 가장 고질적이고 어려운 매우 이질적인 상태이다(McCarberg et al., 2008; Woolf 2010; Finnerup et al., 2015). 수년간의 연구 및 약물 개발에도 불구하고, 상당한 부작용 및 의존 위험 없이 효능을 위한 오피오이드(opioid)와 일치할 수 있는 치료제를 확인하는데 있어서는 진전이 거의 없었다. 전압-게이트 이온 채널은 특정 통증 징후, 특히, 신경병성 통증 상태의 관리에 중요한 표적이었다. 게다가, 특정 이온 채널에서의 유전적 돌연변이는 일부 만성 통증 질병과 연관되어 있다(Bennett et al., 2014). 약제 표적으로서 연구되고 있는 전압-게이트 이온 채널의 예는
나트륨 채널 (특히, NaV1.7) - Sun et al., 2014; Dib-Hajj et al., 2013
N-타입 칼슘 채널 - Zamponi et al., 2015
Kv7 칼륨 채널 - Devulder 2010; Wickenden et al., 2009
SLACK - Lu et al., 2015
이들 방법의 근간을 이루는 기본 가설은 만성 통증 상태가 말초 감각 뉴런, 특히, 통증 감각 자극의 전달과 관련된 뉴런, 예컨대, 배근 신경절의 C-섬유 및 척수 내의 특수 회로의 증가된 흥분성 및/또는 이상 발화와 연관된다는 것이다(Baranauskas et al., 1998; Cervero 2009; Woolf et al., 2011; Baron et al., 2013). 인과관계의 입증이 여전히 부족하지만, 신경병성 및 염증성 만성 통증의 동물 모델이 이러한 가설에 대해서 주요한 지지를 제공한다(Cervero 2009).
과다흥분성(hyperexcitability)을 표적하는 약물, 예컨대, 나트륨 채널 차단제(예, CNV1014802, 라모트리진(lamotrigine), 카르바마제핀(carbamazepine) 및 국소 마취제(local anaesthetics)), Kv7 양성 조절제(예, 플루페르틴(flupertine) 및 레티가빈(retigabine)), 및 N-타입 칼슘 채널 조절제(예, N-타입 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛과 상호작용하는 가바펜틴(gabapentin), 및 청자 고둥 독소(cone snail toxin)로부터 유래되는 지코니타이드(ziconitide))는 염증성 및/또는 신경병성 통증의 모델에서의 효능을 나타낸다. 그러나, 이들 약물 중에, 임상 효능, 예를 들어, 중추 신경계에 대한 효능과 부작용의 증가된 부담의 균형에 대한 혼합된 증거가 있다. 동물 모델에서의 효능과 인간에서의 효능 사이의 불균형은 다양한 요인에 기인하는 듯하지만, 특히, (불량한 관용성으로 인한) 인간에서의 달성 가능한 약물 농도 및 인간의 통증 상태의 이질성이 주요 원인인 듯하다.
추가의 관심 표적은 SLACK이다. 비록, 현재까지, 선택적인 화합물이 부족하고 이는 어느 통증 상태가 가장 수용적일 수 있는지를 측정하기 어렵게 하지만, 전임상의 근거는 우수한 잠재적 효능을 지지한다(Lu et al., 2015).
통증의 약리학적 관리를 개선시키는 것은 감소된 부작용 부담, 감소된 관용성 또는 속성 내성(tachyphylaxis), 및 감소된 남용 가능성 및/또는 의존 위험과 함께 우수한 효능을 전달할 수 있는 메커니즘에 촛점을 맞추고 있다.
최근, Kv3.4 채널은 만성 통증의 치료를 위한 관심 표적이 되었다. Kv3.4 채널은 배근신경절(dorsal root ganglia)의 뉴런 상에서 발현되며(Ritter et al., 2012; Chien et al., 2007), 그곳에서, 이들은 감각 C-섬유 상에서 우세하게 발현된다(Chien et al., 2007).
Kv3 채널은 또한 척수 내의 뉴런의 특정 서브셋에 의해서 발현된다. 특히, Kv3.1b(Deuchars et al., 2001; Brooke et al., 2002), Kv3.3(Brooke et al., 2006), 및 Kv3.4 서브유닛(Brooke et al., 2004)은, 비록, 감각 처리와 연루된 회로와 항상 연관되지는 않지만, 설치류 척수에서 확인되었다.
최근의 동물 모델 데이터는 통증 자극에 대한 과민성과 관련된 척수 손상 후의 DRG 뉴런에서의 Kv3.4 채널 표면 발현의 하향 조절을 제안한다(Ritter et al., 2015). 유사하게, 척수 결찰 후의 설치류의 DRG에서의 Kv3.4 발현의 하향 조절이 존재하는 것으로 관찰되었다(Chien et al., 2007). 이러한 후자의 연구는 또한 Kv3.4의 발현을 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드의 래트에의 내막내 투여가 기계적 자극에 대한 과민성을 유도하였음을 나타냈다. Kv3.4 채널 불활성화는 채널의 단백질 키나아제 C-의존성 인산화의 영향을 받을 수 있으며, 이러한 생리적 메커니즘은 DRG 뉴런이 통증 자극에 반응하여 이들의 발화 특성을 변화시킬 수 있게함이 밝혀졌다(Ritter et al., 2012). 이들 연구는 기계적인 이질통증의 발생과 감소된 Kv3.4 채널 발현 또는 기능 사이의 인과관계를 제안한다. SC 또는 DRG 뉴런에서의 Kv3.1, Kv3.2 또는 Kv3.3 발현에 대한 평가가 이들 연구 중 어떠한 연구에서도 수행되지 않았으며, 이들 3 가지 서브타입의 발현은 DRG 뉴런 상에서 명확하게 입증되지 않았다(비록, 상기 언급 한 바와 같이, 이들은 척수의 특정 부위 내에서 풍부하다).
상기 보고된 생체내 연구들은 특정의 신경병성 통증 상태의 치료에 대한 새로운 접근으로서 Kv3.4의 조절에 대한 논리를 제공한다. Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널 서브타입을 통증 처리와 특별히 연관시키는 데이터는 현재 없다.
하기 바랍직한 특성 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 통증의 예방 또는 치료를 위한 대안적인 조절제의 확인에 대한 필요가 여전하다:
· 개선된 효능(efficacy);
· 개선된 효력(potency);
· 더욱 편리한 투여 요법;
· 감소된 부작용 부담;
· 감소된 관용성 또는 속성 내성; 및
· 감소된 남용 가능성 및/또는 의존 위험
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절이 통증의 처리 및 통증 조절과 관련 있음을 발견하였다. 따라서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절은 통증의 예방 또는 치료에 대한 새로운 접근법을 나타낸다.
본 발명은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널(본원에서 "Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3" 또는 "Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3"로서 일컬어짐)의 조절제를 제공한다.
본 발명은 추가로 통증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에서 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제를 투여함으로써 통증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
적합하게는, 조절제는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
W는 기(Wa), 기(Wb), 기(Wc) 또는 기(Wd)이고:
Figure pct00002
(Wa);
Figure pct00003
(Wb);
상기 식에서,
R1은 H, C1-4알킬, 할로, 할로C1-4알킬, CN, C1-4알콕시, 또는 할로C1-4알콕시이고;
R2는 H, C1-4알킬, C3-5 스피로 카르보사이클릴, 할로C1-4알킬 또는 할로이고;
R3은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R3은 부재하고;
R13은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R13은 부재하고;
R14는 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R14은 부재하고;
A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클은 임의로 사이클로프로필 기, 또는 사이클로부틸 기, 또는 사이클로펜틸 기와 융합되어, 페닐과 함께 고려되는 때에, 트리사이클을 형성하고;
여기에서, R2 및 R3은 동일하거나 상이한 고리 원자에 결합될 수 있고; R2는 융합된 고리 원자에 결합될 수 있고;
여기에서, R13 및 R14는 동일하거나 상이한 고리 원자에 결합될 수 있고;
Figure pct00004
(Wc);
상기 식에서,
R16은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로-C1-4알킬, 할로-C1-4알콕시, 또는 CN이고;
R17은 H, 할로, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고; 단, R17이 H인 경우에, R16은 파라 위치에 있지 않고;
Figure pct00005
(Wd);
상기 식에서,
R22는 H, Cl, F 또는 C1-4알킬이고;
R23은 H, C1-4알킬, Cl, CF3, 0-C1-4알킬, OCF3 또는 N(CH3)2이고;
R24는 H, Cl, F, C1-4알킬, 0-C1-4알킬, CN, OCF3 또는 CF3이고;
R25는 H, Cl, F, 0-C1-4알킬 또는 C1-4알킬이고;
R26은 H 또는 C1-4알킬이고;
여기에서, R22 내지 R26의 경우에, C1-4알킬은 O-메틸에 의해서 치환될 수 있고;
단, R22 내지 R26의 모두가 H는 아닐 수 있고;
R4가 H인 경우에, R23은 메틸 또는 CF3이고 R22, R24, R25 및 R26는 모두 H이고;
R22, R24, R25 또는 R26중 하나가 F인 경우에, R22 내지 R26중 적어도 하나는 H 또는 F일 수 없고;
R24,가 H가 아닌 경우에, R22 또는 R23 중의 적어도 하나는 H가 아니고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CR15 또는 N이고;
R15는 H 또는 C1-4알킬이고;
W가 기(Wa), 기(Wb) 또는 기(Wc)인 경우에, Z는 기(Za)이고:
Figure pct00006
상기 식에서,
R4는 C1-4 알킬이고;
R5는 H 또는 C1-4 알킬이거나;
R4와 R5는 융합되어 C3-4 스피로 카르보사이클릴을 형성시킬 수 있고;
W가 기(Wa), 기 (Wb) 또는 기(Wd)인 경우에, Z는 기(Zb)이고:
Figure pct00007
상기 식에서,
R4는 H 또는 C1-4 알킬이다.
화학식(I)의 화합물은, 특히, 통증, 예컨대, 신경병성 또는 염증성 통증의 예방 또는 치료를 위한, 약물로서 사용될 수 있다.
추가로, 화합물이 통증의 예방 또는 치료에 유용함을 입증하는 방법으로서, 화합물이 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제임을 측정하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
또한, 통증 약제의 제조를 위한 방법으로서, (i) 화합물이 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제임을 측정하고, (ii) 화합물을 포함하는 약제를 제조하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 통증 약제는 통증의 예방 또는 치료용일 수 있다.
도 1은 신경병성 통증 모델(연구 1)에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치(paw withdrawal threshold)에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 la); 반대쪽 발(도 lb); 및 역전 백분율(도 1c).
도 2는 신경병성 통증 모델(연구 1)에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 2a); 반대쪽 발(도 2b); 및 역전 백분율(도 2c).
도 3은 신경병성 통증 모델 (연구 2)에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 3a); 반대쪽 발(도 3b); 및 역전 백분율(도 3c).
도 4는 신경병성 통증 모델 (연구 2)에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 4a); 반대쪽 발(도 4b); 및 역전 백분율(도 4c).
도 5는 염증성 통증 모델에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 5a); 반대쪽 발(도 5b); 및 역전 백분율(도 5c).
도 6는 염증성 통증 모델에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 6a); 반대쪽 발(도 6b); 및 역전 백분율(도 6c).
도 7은 신경병성 통증 모델(연구 1)에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 7a); 반대쪽 발(도 7b); 및 역전 백분율(도 7c).
도 8은 신경병성 통증 모델(연구 2)에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 8a); 반대쪽 발(도 8b); 및 역전 백분율(도 8c).
도 9는 신경병성 통증 모델(연구 2)에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 9a); 반대쪽 발(도 9b); 및 역전 백분율(도 9c).
도 10은 신경병성 통증 모델(연구 2)에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 10a); 반대쪽 발(도 10b); 및 역전 백분율(도 10c).
도 11은 염증성 통증 모델에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 11a); 반대쪽 발(도 lib); 및 역전 백분율(도 11c).
도 12는 염증성 통증 모델에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 12a); 반대쪽 발(도 12b); 및 역전 백분율(도 12c).
도 13은 신경병성 통증 모델에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치에 대한 화합물 3의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 13a); 반대쪽 발(도 13b); 및 역전 백분율(도 13c).
도 14는 신경병성 통증 모델에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 3의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 14a); 반대쪽 발(도 14b); 및 역전 백분율(도 14c).
도 15는 염증성 통증 모델에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치에 대한 화합물 3의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 15a); 반대쪽 발(도 15b); 및 역전 백분율(도 15c).
도 16은 염증성 통증 모델에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 3의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 16a); 반대쪽 발(도 16b); 및 역전 백분율(도 16c).
도 17은 염증성 통증 모델에서의 기계적인 압력 하의 발 움츠림 역치에 대한 화합물 4의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 17a); 반대쪽 발(도 17b); 및 역전 백분율(도 17c).
도 18은 염증성 통증 모델에서의 냉 자극(10℃)에 대한 발 움츠림 역치에 대한 화합물 4의 효과를 나타낸다: 동측 발(도 18a); 반대쪽 발(도 18b); 및 역전 백분율(도 18c).
본 발명은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제를 제공한다.
본 발명은 추가로 통증의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제를 투여함으로써 통증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
적합하게는, 조절제는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
W는 기(Wa), 기(Wb), 기(Wc) 또는 기(Wd)이고:
Figure pct00009
(Wa);
Figure pct00010
(Wb);
상기 식에서,
R1은 H, C1-4알킬, 할로, 할로C1-4알킬, CN, C1-4알콕시, 또는 할로C1-4알콕시이고;
R2는 H, C1-4알킬, C3-5 스피로 카르보사이클릴, 할로C1-4알킬 또는 할로이고;
R3은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R3은 부재하고;
R13은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R13은 부재하고;
R14는 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R14은 부재하고;
A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 헤테로사이클은 임의로 사이클로프로필 기, 또는 사이클로부틸 기, 또는 사이클로펜틸 기와 융합되어 페닐과 함께 고려되는 때에 트리사이클을 형성하고;
여기에서, R2 및 R3은 동일하거나 상이한 고리 원자에 결합될 수 있고; R2는 융합된 고리 원자에 결합될 수 있고;
여기에서, R13 및 R14는 동일하거나 상이한 고리 원자에 결합될 수 있고;
Figure pct00011
(Wc);
상기 식에서,
R16은 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로-C1-4알킬, 할로-C1-4알콕시, 또는 CN이고;
R17은 H, 할로, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고; 단, R17이 H인 경우에, R16은 파라 위치에 있지 않고;
Figure pct00012
(Wd);
상기 식에서,
R22는 H, Cl, F 또는 C1-4알킬이고;
R23은 H, C1-4알킬, Cl, CF3, 0-C1-4알킬, OCF3 또는 N(CH3)2이고;
R24는 H, Cl, F, C1-4알킬, 0-C1-4알킬, CN, OCF3 또는 CF3이고;
R25는 H, Cl, F, 0-C1-4알킬 또는 C1-4알킬이고;
R26은 H 또는 C1-4알킬이고;
여기에서, R22 내지 R26의 경우에, C1-4알킬은 O-메틸에 의해서 치환될 수 있고;
단, R22 내지 R26의 모두가 H는 아닐 수 있고;
R4가 H인 경우에, R23은 메틸 또는 CF3이고 R22, R24, R25 및 R26는 모두 H이고;
R22, R24, R25 또는 R26중 하나가 F인 경우에, R22 내지 R26중 적어도 하나는 H 또는 F일 수 없고;
R24,가 H가 아닌 경우에, R22 또는 R23 중의 적어도 하나는 H가 아니고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CR15 또는 N이고;
R15는 H 또는 C1-4알킬이고;
W가 기(Wa), 기(Wb) 또는 기(Wc)인 경우에, Z는 기(Za)이고:
Figure pct00013
상기 식에서,
R4는 C1-4 알킬이고;
R5는 H 또는 C1-4 알킬이거나;
R4와 R5는 융합되어 C3-4 스피로 카르보사이클릴을 형성시킬 수 있고;
W가 기(Wa), 기 (Wb) 또는 기(Wd)인 경우에, Z는 기(Zb)이고:
Figure pct00014
상기 식에서,
R4는 H 또는 C1-4 알킬이다.
화학식(I)의 화합물은, 특히, 통증, 예컨대, 신경병성 또는 염증성 통증의 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제는 화학식(IA)의 화합물이다:
Figure pct00015
상기 식에서, R1, R2, R3, R13, R14, A, X, Y, R4 및 R5는 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제는 화학식(IB)의 화합물이다:
Figure pct00016
상기 식에서, R1, R2, R3, R13, R14, A, X, Y 및 R4는 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제는 화학식(IC)의 화합물이다:
Figure pct00017
상기 식에서, R1, R2, R3, R13, R14, A, X, Y, R4 및 R5는 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제는 화학식(ID)의 화합물이다:
Figure pct00018
상기 식에서, R1, R2, R3, R13, R14, A, X, Y 및 R4는 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제는 화학식(IE)의 화합물이다:
Figure pct00019
상기 식에서, R16 및 R17, X, Y, R4 및 R5는 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제는 화학식(IF)의 화합물이다:
Figure pct00020
상기 식에서, R22, R23, R24, R25, R26, X, Y 및 R4는 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
적합하게는, R1은 H, C1-4알킬, 할로 또는 할로C1-4알킬이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R1은 H 또는 메틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R1은 H이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R1은 C1-4알킬, 특히, 메틸이다. W가 기(Wa)인 경우에, 적합하게는 R1은 H이다. W가 기(Wb)인 경우에, 적합하게는 R1은 H 또는 메틸이다.
W가 기(Wb)인 경우에, 적합하게는 R1은, 이하 예시된 바와 같이, 페닐 고리의 파라 위치에 위치된다:
Figure pct00021
적합하게는, R2는 H, C1-4알킬, C3-5스피로 카르보사이클릴, 또는 할로C1-4알킬이다. 발명의 일 실시형태에서, R2는 C1-4알킬, 특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸 또는 사이클로프로필, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3차-부틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R2는 C3-5스피로 카르보사이클릴이다. 발명의 일 실시형태에서, R2는 C3스피로 카르보사이클릴이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R2는 C4스피로 카르보사이클릴이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R2는 C5스피로 카르보사이클릴이다. 발명의 일 실시형태에서, R2는 할로C1-4알킬, 특히, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R2는 할로, 특히, 플루오로이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R2는 H이다.
발명의 일 실시형태에서, R3은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로이다. 대안적으로는, R3은 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이다. 적합하게는, R3은 H 또는 C1-4알킬이다. 발명의 일 실시형태에서, R3은 H이다. 발명의 일 실시형태에서, R3은 C1-4알킬, 특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸 또는 사이클로프로필, 특히, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3차-부틸, 예컨대, 메틸 또는 에틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R3은 할로C1-4알킬, 특히, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R3은 할로, 특히, 플루오로이다. 당업자는, 크기, 헤테로원자의 존재, 및 A 고리의 불포화도에 따라서, R3이 부재할 수 있음을 인식할 것이다. 결과적으로, 발명의 또 다른 실시형태에서, R3은 부재한다. 적합하게는 R3은 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
발명의 일 실시형태에서, R2는 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 C3-5스피로 카르보사이클릴일 수 있고, R3은 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬일 수 있다. 발명의 특별한 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 사이클로프로필, C3-5스피로 카르보사이클릴, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸일 수 있고, R3은 H, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸일 수 있다. 발명의 특정의 실시형태에서, R3은 H이고, R2는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 C3-4스피로 카르보사이클릴이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R3 및 R2는 둘 모두가 플루오로(예컨대, 동일한 고리 탄소 원자에 결함됨)이다. 발명의 일 실시형태에서, R2는 C1-4알킬이고, R3은 H이고, 예를 들어, R2는 메틸, 에틸, 3차-부틸 또는 사이클로프로필이다. 발명의 일 실시형태에서, R2는 C1-4알킬이고 R3은 C1-4알킬이고, 예를 들어, R2는 메틸이고 R3은 메틸이거나, R2는 에틸이고 R3은 에틸이거나, R2는 메틸이고 R3은 에틸이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R2는 트리플루오로메틸이고 R3은 메틸이다.
발명의 일 실시형태에서, R2 및 R3은 동일한 고리 원자에 결합된다. 발명의 대안적인 실시형태에서, R2 및 R3은 상이한 고리 원자에 결합된다. 발명의 일 실시형태에서, R13은 H, F 또는 메틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R13은 H이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R13은 C1-4알킬, 특히, 메틸이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R13은 할로, 특히, 플루오로이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R13은 할로C1-4알킬, 예컨대, 트리플루오로메틸이다. 당업자는, 크기, 헤테로원자의 존재, 및 A 고리의 불포화도에 따라서, R13이 부재할 수 있음을 인식할 것이다. 결과적으로, 발명의 또 다른 실시형태에서, R13은 부재한다.
발명의 일 실시형태에서, R14는 H, F 또는 메틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R14는 H이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R14는 C1-4알킬, 특히, 메틸이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R14는 할로, 특히, 플루오로이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R13은 할로C1-4알킬, 예컨대, 트리플루오로메틸이다. 당업자는, 크기, 헤테로원자의 존재, 및 A 고리의 불포화도에 따라서, R14가 부재할 수 있음을 인식할 것이다. 결과적으로, 발명의 또 다른 실시형태에서, R14는 부재한다.
발명의 일 실시형태에서, R13 및 R14는 동일한 고리 원자에 결합된다. 발명의 대안적인 실시형태에서, R13 및 R14는 상이한 고리 원자에 결합된다.
발명의 특정의 실시형태에서, R2, R3, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 및 할로, 예컨대, H, C1-4알킬 및 할로C1-4알킬로부터 선택된다. 적합하게는, R2, R3, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, F, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
적합하게는, A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클은 임의로 사이클로프로필 기와 융합되어, 페닐과 함께 고려될 때, 트리사이클을 형성한다. 발명의 일 실시형태에서, A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클은 임의로 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기 또는 사이클로펜틸 기와 융합되어, 페닐과 함께 고려되는 때, 트리사이클을 형성한다. 발명의 또 다른 실시형태에서, A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 헤테로사이클은 임의로 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기 또는 사이클로펜틸 기와 융합되어, 페닐과 함께 고려되는 때, 트리사이클을 형성한다.
발명의 일 실시형태에서, A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 사이클로프로필 기와 융합되어, 페닐과 함께 고려되는 때, 트리사이클을 형성한다. 발명의 또 다른 실시형태에서, A는 적어도 하나의 O 원소와 함께 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 사이클로프로필 기와 융합되어, 페닐과 함께 고려되는 때, 트리사이클을 형성한다.
발명의 일 실시형태에서, A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이다. 발명의 일 실시형태에서, A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이다.
발명의 특정의 실시형태에서, 고리 A는 하나의 헤테로원자를 함유한다. 발명의 다른 실시형태에서, 고리 A는 두 개의 헤테로원자(예, 두 개의 산소 원자, 한 개의 산소 원자와 한 개의 질소 원자, 또는 한 개의 산소 원자와 한 개의 황 원자), 특히, 두 개의 산소 원자 또는 한 개의 산소 원자와 한 개의 질소 원자를 함유한다.
적합하게는, A는 사이클로프로필 기와 융합된 디하이드로푸란, 이속사졸, 디하이드로피란, 1,3-디옥솔란, 1,3-옥사진 또는 디하이드로피란이다.
발명의 일 실시형태에서, A는 디하이드로푸란이다. 발명의 일 실시형태에서, A는 디하이드로피란이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, A는 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기 또는 사이클로펜틸 기와 융합된 디하이드로푸란이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, A는 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기 또는 사이클로펜틸 기와 융합된 디하이드로피란이다. 발명의 추가의 실시형태에서, A는 사이클로프로필 기와 융합된 디하이드로푸란이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, A는 사이클로프로필 기와 융합된 디하이드로피란이다.
발명의 일 실시형태에서, A는 사이클로프로필 기와 융합된다. 또 다른 실시형태에서, A는 사이클로부틸 기와 융합된다. 발명의 추가의 실시형태에서, A는 사이클로펜틸 기와 융합된다. 발명의 일 실시형태에서, A는 사이클로프로필 기, 사이클로부틸 기 또는 사이클로펜틸 기와 융합되지 않는다.
발명의 일 실시형태에서, A는 디하이드로푸란, 디하이드로피란, 푸란, 피란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사진, 디옥신 또는 1,3-디옥살란이다. 또 다른 실시형태에서, A는 디하이드로푸란, 디하이드로피란 또는 1,3-디옥살란이다.
발명의 일 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 식에서,
Figure pct00024
는 고리 A가 융합되는 페닐 고리의 일부를 나타낸다.
발명의 또 다른 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00025
상기 식에서,
Figure pct00026
는 고리 A가 융합되는 페닐 고리의 일부를 나타낸다.
발명의 추가의 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00027
상기 식에서,
Figure pct00028
는 고리 A가 융합되는 페닐 고리의 일부를 나타낸다.
A가 하나의 산소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클을 함유하는 경우에, 적합하게는 헤테로사이클이 디하이드로푸란이다.
A가 하나의 산소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클을 함유하는 경우에, 적합하게는 산소 원자가 페닐 고리에 대해서 벤질 위치에 자리한다.
W가 기(Wa)인 경우에, 적합하게는 A는 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클이고, 여기에서, 산소 원자는 페닐 고리에 대해서 벤질 또는 파라 위치에 자리한다.
W가 기(Wb)인 경우에, 적합하게는 A는 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클이고, 여기에서, 산소 원자는 페닐 고리에 대해서 벤질 또는 메타 위치에 자리한다.
W가 기(Wa)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, 기(Wa)는
Figure pct00029
이다.
W가 기(Wa)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, 기(Wa)는
Figure pct00030
이다.
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, 기(Wb)는
Figure pct00031
이다.
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 또 다른 실시형태에서, 기(Wb)는
Figure pct00032
이다.
W가 기(Wb)인 경우에, 본 발명의 추가의 실시형태에서, 기(Wb)는
Figure pct00033
이다.
A가 하나의 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클을 함유하는 경우에, 적합하게는 헤테로사이클은 디하이드로피란이다.
W가 기(Wa)인 경우에, 적합하게는 A는 하나의 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클이고, 여기에서, 산소 원자는 페닐 고리에 대해서 파라 위치에 자리한다.
W가 기(Wb)인 경우에, 적합하게는 A는 하나의 산소 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클이고, 여기에서, 산소 원자는 페닐 고리에 대해서 메타 위치에 자리한다.
W가 기(Wa)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, 기(Wa)는
Figure pct00034
이다.
W가 기(Wa)인 경우에, 발명의 또 다른 실시형태에서, 기(Wa)는
Figure pct00035
이다.
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 또 다른 실시형태에서, 기(Wb)는
Figure pct00036
이다.
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, 기(Wb)는
Figure pct00037
이다.
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, 기(Wb)는
Figure pct00038
이다.
W가 기(Wa)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00039
W가 기(Wa)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00040
상기 식에서, m 및 p는 페닐 고리에 대해서 고리 A의 각각 메타 및 파라 위치를 나타낸다.
W가 기(Wa)인 경우에, 본 발명의 추가의 실시형태에서, A는
Figure pct00041
로부터 선택되며, 여기에서, m 및 p는 페닐 고리에 대해서 고리 A의 각각 메타 및 파라 위치를 나타낸다.
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00042
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00043
상기 식에서, m 및 o는 페닐 고리에 대해서 고리 A의 각각 메타 및 오르토 위치를 나타낸다.
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00044
W가 기(Wb)인 경우에, 발명의 또 다른 실시형태에서, A는 이하와 같다:
Figure pct00045
상기 식에서, m 및 o는 페닐 고리에 대해서 고리 A의 각각 메타 및 오르토 위치를 나타낸다.
발명의 일 실시형태에서, W는 기(Wc)
Figure pct00046
이다.
발명의 일 실시형태에서, R16은 C1-4알콕시이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R16은 메톡시이다. 발명의 일 실시형태에서, R16은 C1-4알킬이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R16은 메틸이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R16은 에틸이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R16은 프로필이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R16은 부틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R16은 할로이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R16은 클로로이다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, R16은 플루오로이다. 발명의 일 실시형태에서, R16은 할로-C1-4알콕시이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R16은 트리플루오로메톡시이다. 발명의 일 실시형태에서, R16은 할로-C1-4알킬이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R16은 트리플루오로메틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R16은 시아노이다.
발명의 일 실시형태에서, R17은 H이다. 발명의 일 실시형태에서, R17은 C1-4알킬이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R17은 메틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R17은 할로이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R17은 클로로이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R17은 플루오로이다. 발명의 일 실시형태에서, R17은 C1-4알킬이다. 발명의 일 실시형태에서, R17은 시아노이다.
발명의 일 실시형태에서, R16은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 할로-C1-4알콕시이고; R17은 H, 시아노 또는 알킬이고; X는 N이고, Y는 N 또는 CR15이고, R4는 C1-4알킬이고, R5는 C1-4알킬 또는 H이다. 발명의 일 실시형태에서, R16은 프로필, 부틸, 메톡시, 프로폭시, 또는 트리플루오로메톡시이고; R17은 H, 시아노 또는 메틸이고; X는 N이고, Y는 N 또는 CR15이고, R4는 에틸이고, R5는 메틸 또는 H이다.
일 실시형태에서, R16 및 R17 중 하나는 파라 위치에 있고, 나머지 R16 또는 R17은 메타 위치에 있다. 일 실시형태에서, R16 및 R17 중 하나는 파라 위치에 있고, 나머지 R16 또는 R17은 오르토 위치에 있다.
발명의 일 실시형태에서, R16은 C1-4알콕시이고, R17은 C1-4알킬이다. 발명의 일 실시형태에서, R16은 메톡시이고 R17은 메틸이다. 발명의 일 실시형태에서, R16은 메타 위치에서의 C1-4알콕시이고 R17은 파라 위치에서의 C1-4알킬이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R16은 메타 위치에서의 메톡시이고, R17은 파라 위치에서의 메틸이고, R4는 C1-4알킬이고, R5는 H이고, R4는 R 배열에 있다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, R16은 메타 위치에서의 메톡시이고, R17은 파라 위치에서의 메틸이고, X는 N이고, Y는 CH이고, R4는 C1-4알킬이고, R5는 H이고, 입체이성질체 생성 중심(stereogenic centre)의 절대 배열은 R이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, R16은 메타 위치에서의 메톡시이고, R17은 파라 위치에서의 메틸이고, X는 N이고, Y는 CH이고, R4는 에틸이고, R5는 H이고, 입체이성질체 생성 중심의 절대 배열은 R이다.
발명의 일 실시형태에서, W는 기(Wd)이다:
Figure pct00047
발명의 일 실시형태에서, R22, R25 및 R26는 H이다. 또 다른 실시형태에서, R23은 C1-4알킬, Cl, CF3, 0-C1-4알킬, OCF3 또는 N(CH3)2, 예컨대, C1-2알킬, CF3, 0-C1-2알킬 또는 OCF3, 특히, OCF3이고, R24는 H, Cl, F, C1-4알킬, 0-C1-4알킬, CN, OCF3, 예컨대, F, C1-2알킬, CF3, O-C1-2알킬 또는 OCF3, 특히, F 또는 메틸이고, R22, R25 및 R26은 H이다.
대안적으로는, W가 기(Wd)인 경우에, 적합하게는, R22 내지 R26 중의 4개는 H이고, R22 내지 R26 중의 1개, 특히 R22 또는 R23은 H가 아니다. R22가 H가 아닌 경우에, 적합하게는 그것은 메틸이다. R23은 H가 아닌 경우에, 적합하게는 그것은 OCF3이다.
Z가 (Za)인 경우에, 적합하게는, R4는 C1-4 알킬이다. 발명의 일 실시형태에서, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R4는 메틸이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R4는 에틸이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, R4는 프로필, 예컨대, 이소프로필이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, R4는 부틸, 예컨대, t-부틸이다.
적합하게는, R5는 H 또는 C1-4알킬이다. 발명의 일 실시형태에서, R5는 H이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R4는 메틸이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, R4는 에틸이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, R4는 프로필, 예컨대, 이소프로필이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, R4는 부틸, 예컨대, t-부틸이다.
발명의 일 실시형태에서, R4와 R5는 함께 C3 스피로 카르보사이클을 형성한다. 발명의 두 번째 실시형태에서, R4와 R5는 함께 C4 스피로 카르보사이클을 형성한다. 발명의 추가의 실시형태에서, R4는 메틸이고, R5는 메틸이다. 특별한 관심의 실시형태에서, R4는 에틸이고, R5는 메틸이다. 추가의 실시형태에서, R4는 에틸이고, R5는 에틸이다. 추가의 실시형태에서, R4는 에틸이고, R5는 H이다.
적합하게는, R4 및 R5는 하기 입체 화학 배열을 갖는다:
Figure pct00048
Z가 (Zb)인 경우에, 발명의 일 실시형태에서, R4는 H이다. 발명의 추가의 실시형태에서, R4는 C1-4알킬, 특히, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸 또는 사이클로프로필이다. 발명의 일 실시형태에서, R4는 메틸이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, R4는 에틸이다.
발명의 일 실시형태에서, X는 CH이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, X는 N이다.
발명의 일 실시형태에서, Y는 CR15이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, Y는 N이다. 발명의 추가의 실시형태에서, Y는 CR15이고, 여기에서, R15는 H이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, Y는 CR15이고, 여기에서, R15는 C1-4알킬, 특히, 메틸이다.
발명의 일 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 CR15이고, 여기에서, R15는 H이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, X는 N이고, Y는 CR15이고, 여기에서, R15는 H이다. 발명의 추가의 실시형태에서, X는 N이고, Y는 CR15이고, 여기에서, R15는 메틸이다. 발명의 추가의 실시형태에서, X는 CH이고, Y는 CR15이고, 여기에서, R15는 메틸이다. 발명의 또 다른 추가의 실시형태에서, X는 N이고, Y는 N이다.
적합하게는, Z가 (Zb)인 경우에, 발명의 일 실시형태는 화학식(IFa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00049
상기 식에서,
R4는 CH3 또는 H이고;
R22는 H, Cl, F 또는 C1-4알킬이고;
R23는 H, C1-4알킬, Cl, CF3, 0-C1-4알킬, OCF3 또는 N(CH3)2이고;
R24는 H, Cl, F, C1-4알킬, 0-C1-4알킬, CN, OCF3 또는 CF3이고;
R25는 H, Cl, F, 0-C1-4알킬 또는 C1-4알킬이고;
R26은 H 또는 C1-4알킬이고;
여기에서, C1-4알킬는 O-메틸에 의해서 치환될 수 있고;
단, R22 내지 R26 중 모두가 H는 아닐 수 있고;
R4가 H인 경우에, R23은 메틸 또는 CF3이고, R22, R24, R25 및 R26은 모두 H이고;
R22, R24, R25 또는 R26 중의 하나가 F인 경우에, R22 내지 R26은 H 또는 F일 수 없고;
R24가 H가 아닌 경우에, R22 또는 R23 중 적어도 하나는 H가 아니다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R22는 C1-4알킬이다. 또 다른 실시형태에서, R22는 메틸이다. 추가의 실시형태에서, R22는 에틸이다. 또 다른 추가의 실시형태에서, R22는 프로필이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R22는 Cl이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R22는 F이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 H이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 C1-4 알킬이다. 화학식(IFa)의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R23는 메틸이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 클로로이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 메톡시이다. 화학식(IFa)의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R23는 에톡시이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 트리플루오로메틸이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 트리플루오로메톡시이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 N(CH3)2이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R24는 H이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R24는 메틸이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R24는 클로로이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R24는 플루오로이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R25는 H이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R25는 메틸이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R25는 클로로이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R25는 플루오로이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R26는 H이다.
화학식(IFa)의 화합물의 일 실시형태에서, R26는 메틸이다.
적합하게는, Z가 (Zb)인 때에, 발명의 일 실시형태는 화학식(IFb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00050
상기 식에서,
R4는 H 또는 Me이고,
R23는 C3-C4 알킬 또는 OC2-C4알킬이고, R22는 H이거나,
R22 및 R23은 둘 모두 메틸이고;
R15는 H 또는 메틸이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 H이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R4는 메틸이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R22는 H이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R22는 메틸이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 C3-C4 알킬이다. 화학식(IFb)의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R23는 프로필이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 메틸이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R23는 OC2-C4알킬이다. 화학식(IFb)의 화합물의 또 다른 실시형태에서, R23는 에톡시이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R24는 H이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R25는 H이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R26는 H이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R15는 H이다.
화학식(IFb)의 화합물의 일 실시형태에서, R15는 메틸이다.
"화학식(I)"의 참조는 상황에 적절하게 화학식(IA), 화학식(IB), 화학식(IC), 화학식(ID), 화학식(IE), 화학식(IF), 화학식(IFa) 및 화학식(IFb)을 또한 의미하는 것으로 또한 해석되어야 한다.
적합하게는, 화학식(I)의 화합물은 하기 페놀 기들 중 하나에 상응하는 W 기를 함유할 수 있다:
Figure pct00051
적합하게는, 화학식(I)의 화합물은 하기 페놀 기들 중 하나에 상응하는 (Wa) 기를 함유한다:
Figure pct00052
적합하게는, 화학식(I)의 화합물은 하기 페놀 기들 중 하나에 상응하는 (Wb) 기를 함유한다:
Figure pct00053
대안적으로는, 화학식(I)의 화합물은 하기 페놀 기 중 하나에 상응하는 (Wb) 기를 함유한다:
Figure pct00054
.
대안적으로는, 화학식(I)의 화합물은 하기 페놀 기중 하나에 상응하는 (Wb) 기를 함유할 수 있다.
Figure pct00055
Z가 (Za)이고 W가 기 (Wa)인 경우에, 적합하게는 화학식(I)의 화합물은,
3-[2-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[2-[(3,3-디에틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[2-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
3-[2-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
5,5-디메틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
5,5-디메틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
3-[2-[(3-에틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
3-[2-[(3-에틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2.4-디온 (거울상이성질체 2);
3-[2-[(3-사이클로프로필-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시] 피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
3-[2-[(3-사이클로프로필-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시] 피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
5.5-디메틸-3-(2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시피리미딘-5-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-(2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로펜탄]-5-일옥시피리미딘-5-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
5,5-디메틸-3-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
3-[2-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[2-(4,4-디메틸이소크로만-6-일)옥시피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[2-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[2-[(3,3-디에틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[2-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-3-[2-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-3-[2-[(3-에틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-3-[2-[(3-에틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-3-[2-[(3-사이클로프로필-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-3-[2-[(3-사이클로프로필-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시피리미딘-5-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로펜탄]-5-일옥시피리미딘-5-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-3-[2-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-5-일)옥시]피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[2-(4,4-디메틸이소크로만-6-일)옥시피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4 디온;
(5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘 2,4-디온;
(5R)-3-[6-[(3,3-디에틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-3-[6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-3-[6-[(3-에틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-3-[6-[(3-에틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-3-[6-[(3-사이클로프로필-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-3-[6-[(3-사이클로프로필-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로펜탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[6-(4,4-디메틸이소크로만-6-일)옥시-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[6-[(3,3-디에틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
3-[6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2.4-디온 (거울상이성질체 2);
5.5-디메틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
5,5-디메틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
3-[6-[(3-에틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
3-[6-[(3-에틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
3-[6-[(3-사이클로프로필-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
3-[6-[(3-사이클로프로필-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2.4-디온 (거울상이성질체 2);
5.5-디메틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2.4-디온;
5.5-디메틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로펜탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2.4-디온;
5.5-디메틸-3-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
5,5-디메틸-3-[6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
3-[6-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[6-(4,4-디메틸이소크로만-6-일)옥시-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-5-메틸-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-메틸-6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-메틸-6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(5-메틸-6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-메틸-6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[5-메틸-6-[[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
5,5-디메틸-3-(5-메틸-6-{[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일]옥시}피리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
5,5-디메틸-3-(5-메틸-6-{[3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일]옥시}피리딘-3-일)이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
(5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-2H-벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-3-(2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시피리미딘-5-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-{4-[(3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)옥시]페닐}-5-에틸-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온; 및
(5R)-3-[4-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일옥시)페닐]-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체로부터 선택된다.
특히, Z가 (Za)이고 W가 기(Wa)인 경우에, 화학식(I)의 화합물은,
5,5-디메틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
5,5-디메틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2) ;
(5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1) ;
3-[6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2.4-디온 (거울상이성질체 2);
5.5-디메틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
5,5-디메틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2) ;
5,5-디메틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온 ;
(5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
(5R)-5-에틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-3-(2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시피리미딘-5-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-{4-[(3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)옥시]페닐}-5-에틸-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
Z가 (Za)이고 W가 기(Wb)인 경우에, 적합하게는 화학식(I)의 화합물은,
(5R)-3-[4-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일옥시)페닐]-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-{4-[(3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)옥시]페닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{4-[(3,6-디메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-{4-[(3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)옥시]페닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-{6-[(3-에틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(6-{[3-(1-메틸에틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{4-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-5-에틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{2-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-5-에틸-2,4-이미다졸리딘디온;
7-{6-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온;
6-{6-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온;
3-{6-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{2-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-5-(1,1-디메틸에틸)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(6-{[(3S/R)-3-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온 (부분입체이성질체 혼합물);
(5R)-5-에틸-3-{6-[(3-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온 (부분입체이성질체 1 및 2);
(5R)-5-에틸-3-{6-[(3-에틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온 (부분입체이성질체 혼합물);
(5R)-5-에틸-3-{6-[(3-에틸-1-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온 (부분입체이성질체 1 및 2);
5,5-디메틸-3-{6-[(3-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온 (라세미체 혼합물);
5,5-디메틸-3-{6-[(3-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온 (거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2);
5,5-디메틸-3-{6-[(1a-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-7-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-{6-[(1a-메틸-1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-7-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온 (거울상이성질체 1 및 거울상이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-(1H-스피로[2-벤조피란-4,1'-사이클로프로판]-5-일옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{2-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{2-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-5-(1-메틸에틸)-2.4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-5-에틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5.5-디메틸-3-[6-(1H-스피로[2-벤조피란-4,1'-사이클로프로판]-5-일옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-[2-(2,3-디하이드로스피로[크로멘-4,1'-사이클로프로판]-5-일옥시)-5-피리미디닐]-5-에틸-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-{6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온 (라세미체 혼합물, 거울상이성질체 1, 거울상이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-{6-[(3-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온 (부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 1, 부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-(1,1a,2,7b-테트라하이드로사이클로프로파[c]크로멘-7-일옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온 (부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 1, 부분입체이성질체 2);
3-{6-[(3-에틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온 (라세미체 혼합물, 거울상이성질체 1, 거울상이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-(4-메틸크로만-5-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 1, 부분입체이성질체 2);
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[2-(3,3-디메틸이소크로만-5-일)옥시피리미딘-5-일]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-(7-메틸스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-{2-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-5-에틸-5-메틸-2.4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{2-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-5-에틸-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-{2-[(2,4,4-트리메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-5-일)옥시]-5-피리미디닐}-2,4 이미다졸리딘디온;
5.5-디메틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
3-[2-(3,3-디메틸이소크로만-5-일)옥시피리미딘-5-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-[2-(7-메틸스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-{6-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-{2-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[6-(3,3-디메틸이소크로만-5-일)옥시-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-[6-[(3,3-디에틸-1H-이소벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-[(2,4,4-트리메틸-3,1-벤즈옥사진-5-일)옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-3-{6-[(3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-5-에틸-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체로부터 선택된다.
특히, Z가 (Za)이고 W가 기(Wb)인 경우에는, 화학식(I)의 화합물은,
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-{2-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-5-에틸-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
(5R)-5-에틸-3-{6-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-{2-[(3,3,7-트리메틸-2-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
5,5-디메틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
Z가 (Za)이고 W가 기 (Wc)인 경우에, 적합하게는, 화학식(I)의 화합물은,
(5R)-5-메틸-3-{4-[(3-메틸페닐)옥시]페닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-(4-{[3-(에틸옥시)페닐]옥시}페닐)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{4-[(3-클로로-5-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5S)-3-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-[6-({3-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2,5-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2,3-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-3-{6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(6-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(6-{[2-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5S)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{4-[(2,3-디메틸페닐)옥시]페닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{6-[(2-에틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{6-[(2,6-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-(1-메틸에틸)-3-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-메틸-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-(1,1-디메틸에틸)-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
7-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-6,8-디온;
6-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5,7-디온;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(1-메틸메틸)벤조니드릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
3-{6-[(4-플루오로-3-메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
3-{6-[(4-플루오로-2-메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-(1-메틸에틸)-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
3-(6-{[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
3-(2-{[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘이온;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-(2-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-5-피리미디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-(2-{[3-(에틸옥시)-4-메틸페닐]옥시}-5-피리미디닐)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-[6-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-에틸벤조니트릴;
2-클로로-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
5,5-디메틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-메틸벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-에틸벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리미디닐]옥시}-2-에틸벤조니트릴;
3-사이클로프로필-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-3-(1,1-디메틸에틸)벤조니트릴;
2-[(사이클로프로필메틸)옥시]-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-(에틸옥시)b
2-사이클로프로필-4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}벤조니트릴;
5,5-디메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리미디닐]옥시}-3-(1,1-디메틸에틸)벤조니트릴;
4-{[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-피리디닐]옥시}-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
3-사이클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
2-사이클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
4-{[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]옥시}-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
4-{[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]옥시}-2-(에틸옥시)벤조니트릴;
4-({4-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]페닐}옥시)-2-(에틸옥시)벤조니트릴;
3-사이클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
4-({4-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]페닐}옥시)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
2-[(사이클로프로필메틸)옥시]-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
2-사이클로프로필-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
(5R)-5-에틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(1-메틸에틸)옥시]벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-3-메틸벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-[(트리플루오로메틸)옥시]벤조니트릴;
3-에틸-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)-3-메틸벤조니트릴;
3-(1,1-디메틸에틸)-4-({5-[(4R)-4-에틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리미디닐}옥시)벤조니트릴;
4-({5-[(4R)-4-에틸-4-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐]-2-피리디닐}옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조니트릴;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체로부터 선택된다.
특히, Z가 (Za)이고 W가 기(Wc)인 경우에, 화학식(I)의 화합물은,
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
5,5-디메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
(5R)-5-에틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온
5,5-디메틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온
(5R)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
Z가 (Zb)이고 W가 (Wa)인 경우에는, 적합하게는, 화학식(I)의 화합물은,
4-{6-[(3,3-디에틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)옥시]피리딘-3-일}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)옥시]피리딘-3-일}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (거울상이성질체 1);
4-{6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)옥시]피리딘-3-일}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (거울상이성질체 2);
5-메틸-4-(6-{[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일]옥시}피리딘-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (거울상이성질체 1);
5-메틸-4-(6-{[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일]옥시}피리딘-3-일)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (거울상이성질체 2);
5-메틸-4-[6-(3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로부탄]-6-일옥시)피리딘-3-일]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-[6-(3H-스피로[2-벤조푸란-1,1'-사이클로펜탄]-6-일옥시)피리딘-3-일]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체로부터 선택된다.
Z가 (Zb)이고 W가 (Wb)인 경우에는, 적합하게는, 화학식(I)의 화합물은,
4-{6-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]피리딘-3-일}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)옥시]피리딘-3-일}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-{6-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{6-[(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-메틸피리딘-3-일}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-[5-메틸-6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시)피리딘-3-일]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-{5-메틸-6-[(7-메틸스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시]피리딘-3-일}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-{6-[(7-메틸스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시]피리딘-3-일}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시)피리딘-3-일]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 및
5-메틸-4-{2-[(7-메틸스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시]피리미딘-5-일}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체로부터 선택된다.
특히, Z가 (Zb)이고 W가 기(Wb)인 경우에, 화학식(I)의 화합물은,
5-메틸-4-{6-[(7-메틸스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시]피리딘-3-일}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시)피리딘-3-일]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
Z가 (Zb)이고 W가 (Wd)인 경우에, 적합하게는, 화학식(I)의 화합물은,
5-메틸-4-(4-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-(4-{[3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3-에틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(2,6-디메틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(4-{[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(4-{[4-플루오로-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3-클로로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3,4-디클로로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(2,4-디클로로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(4-{[3-클로로-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-[4-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)페닐]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3-메틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3-클로로-5-플루오로페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(2,3-디메틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-(4-{[2-메틸-5-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3,4-디메틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3,5-디메틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(2,5-디메틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-{4-[(2-메틸페닐)옥시]페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(2-에틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-(4-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(4-{[3-(디메틸아미노)페닐]옥시}페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(2-플루오로-6-메틸페닐)옥시]페닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-(4-{[2-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(4-{[3-(에틸옥시)페닐]옥시}페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{4-[(3-메틸페닐)옥시]페닐}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(4-{[3-트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-[4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-온;
5-메틸-4-(5-메틸-6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(6-{[3-(에틸옥시)페닐]옥시}-5-메틸-3-피리디닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-{6-[(2,3-디메틸페닐)옥시]-3-피리디닐}-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-(6-{[3-(1-메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
4-(6-{[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]옥시}-3-피리디닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
5-메틸-4-{6-[4-메틸-3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘-3-일}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이 아니다(또는 어떠한 염이 아니다).
적합하게는, 화학식(I)의 화합물은 용매화물이 아니다.
적합하게는, 화학식(I)의 화합물은 유도체가 아니다.
상기 열거된 특별히 언급된 화합물과 관련하여, 용어, 거울상이성질체 1, 거울상이성질체 2, 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2는 이들 화합물들의 본래의 개시문헌에서 명명되고 기재된 특정의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 나타낸다(참조, 본 발명에서 유용한 화합물을 제공하기 위한 목적으로 본원에서 참조로 포함되는 WO2011/069951호, WO2012/076877호, WO2012/168710호, WO2013/175215호, WO2013/083994호 및 WO2013/182850호).
의문의 여지를 피하기 위해서, 발명의 화합물의 어떠한 하나의 특징의 실시형태가 발명의 화합물의 또 다른 특징의 어떠한 실시형태와 조합되어 추가의 실시형태를 생성시킬 수 있다.
본원에서 사용된 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 할로의 특별한 예는 불소 및 염소, 특히 불소이다.
화합물이 C1-4알킬 기를 함유하는 경우에, 단독으로 든지, 더 큰 기, 예를 들어, C1-4알콕시의 일부를 형성하든지 간에, 알킬 기는 직쇄, 분지쇄, 사이클, 또는 이들의 조합일 수 있다. C1-4알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3차-부틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다. 예시적인 C1-4알킬 기의 특별한 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3차-부틸이다. C1-4알콕시의 예는 메톡시이다.
본원에서 사용된 용어 '할로C1-4알킬'은 하나 이상의 할로 원자에 의해서 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 기, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다. 예시적인 할로C1-4알킬의 특별한 기는 1 내지 3개의 할로 원자, 특히, 1 내지 3개의 플루오로 원자에 의해서 치환된 메틸 및 에틸 기, 예컨대, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 '할로C1-4알콕시'는 하나 이상의 할로 원자에 의해서 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알콕시 기, 예를 들어, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시를 포함한다. 예시적인 할로C1-4알킬의 특별한 기는 1 내지 3개의 할로 원자, 특히, 1 내지 3개의 플루오로 원자에 의해서 치환된 메톡시 및 에톡시 기를 포함한다.
용어 '하나 이상의 O 원자를 함유하는 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클'은 예를 들어 디하이드로푸란, 디하이드로피란, 푸란, 피란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사진, 디옥신, 모르폴린 또는 1,3-디옥살란을 포함한다.
의약으로의 사용의 경우에, 화학식(I)의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되어야 함을 알 수 있을 것이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게는 자명할 것이다. 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[Berge et al., 1977]에 의해서 기재된 것들을 포함한다. 그러한 약제학적으로 허용되는 염은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 및 유기산, 예를 들어, 석신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산에 의해서 형성된 산부가염을 포함한다. 다른 염, 예를 들어, 옥살레이트 또는 포르메이트가, 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 분리에서 사용되고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정의 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 산 등가물과 함께 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비 화학량론적 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 결정상 또는 비-결정상 형태로 존재할 수 있으며, 결정상의 경우에, 임의로, 예를 들어, 하이드레이트로서, 용매화물화될 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 화학양론적 용매화물(예, 하이드레이트)뿐만 아니라, 다양한 양의 용매(예, 물)를 함유하는 화합물을 포함한다.
본 발명은 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체, 화학식(I)의 화합물의 유도체를 투여함으로써 통증을 예방 또는 치료하는 방법, 및 통증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물의 유도체의 용도를 포함함이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자(recipient)에게 투여 시에 화학식(I)의 화합물 또는 이의 활성 대사물 또는 잔여물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식(I)의 화합물의 에스테르 또는 그러한 에스테르의 염과 같은 어떠한 약제학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug)을 포함한다.
적합하게는, 약제학적으로 허용되는 프로드러그는 하이단토인(hydantoin) 또는 트리아졸론의 이차 질소를 이하 각각의 Z 기에서 예시된 바와 같은 기 "L"로 작용성화시킴으로써 형성된다:
Figure pct00056
화학식(I)의 화합물은 하이단토인 또는 트리아졸론의 이차 질소를 통해서 기 L과 작용성화될 수 있고, 여기에서, L은,
a) -PO(OH)0-·M+, 여기에서, M+는 약제학적으로 허용되는 일가 짝이온임,
b) -PO(0-)2·2M+,
c) -PO(0-)2·D2+, 여기에서, D2+는 약제학적으로 허용되는 이가 짝이온임,
d) -CH(Rx)-PO(OH)0-·M+, 여기에서, Rx는 수소 또는 C1-3 알킬임,
e) -CH(Rx)-PO(0-)2·2M+,
f) -CH(Rx)-PO(0-)2·D2+,
g) -S03 -·M+,
h) -CH(Rx)-S03 -·M+, 및
i) -CO-CH2CH2-C02·M+
로부터 선택된다.
모든 기하학적 형태, 호변이성체 형태 및 광학 형태, 및 이들의 혼합물(예, 라세미 혼합물)을 포함하는 화학식(I)의 모든 이성질체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체가 본 발명의 사용 및 방법을 위해서 고려된다. 추가의 키랄 중심이 화학식(I)의 화합물에 존재하는 경우에, 본 발명은 그 범위 내에 모든 가능한 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상의 방법에 의해서 하나가 다른 것으로부터 단리되거나 분리될 수 있거나, 어떠한 주어진 이성질체가 통상의 합성 방법에 의해서 또는 입체 특이적 또는 비대칭 합성에 의해서 얻어질 수 있다.
화학식(I)에서 열거된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해서 대체되는 사실의 경우에, 또는 자연에서 덜 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자의 비율이 증가된(후자의 개념은 "동위원소 농축(isotopic enrichment)"으로 일컬어짐) 동위원소-표지된 화합물이 본 발명의 사용 및 방법에 대해서 또한 고려된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 자연적으로 발생하는 또는 비-자연적으로 발생하는 동위원소일 수 있는 2H (중수소), 3H, C, 13C, 14C, 18F, 123I 또는 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소를 포함한다. 동위원소 농축이 요구되지 않는 한, 적합하게는, 화학식(I)의 화합물의 동위원소 함량은 자연에서 일반적으로 발견되는 것으로부터 변경되지 않는다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화학식(I)의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 용도 및 방법을 위한 사용에 고려된다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 방사성 활성 동위원소가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소가 이들의 제조의 용이성 및 검출 가능성으로 인해서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소가 PET (positron emission tomography: 양전자 방사 단층 촬영)에 특히 유용하다.
화학식(I)의 화합물이 약제학적 조성물에의 사용을 위해서 의도되는 경우에, 이들이 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60%의 순수한 형태, 더욱 적합하게는 적어도 75%의 순수한 형태, 및 바람직하게는 적어도 85%, 특히, 적어도 98%의 순수한 형태(%는 중량 기준에 대한 중량에 대한 것이다)로 제공된다는 것이 쉽게 이해될 것이다. 순수하지 않은 화합물의 제제가 약제학적 조성물에 사용되는 더욱 순수한 형태를 제조하기 위해서 사용될 수 있다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 당업자에게는 공지된 유기 합성 기술에 따라서 뿐만 아니라, 이하 기재된 대표적인 방법, 실시예에서의 것들 및 이들의 변형에 의해서 제조될 수 있다.
W가 기(Wa)인 화학식(I)의 화합물, 이의 염 및 용매화물은 WO2012/168710호에 개괄된 일반적인 방법에 의해서 제조될 수 있다.
W가 기(Wb)인 화학식(I)의 화합물, 이의 염 및 용매화물은 WO2012/076877호에 개괄된 일반적인 방법에 의해서 제조될 수 있다.
W가 기(Wc)인 화학식(I)의 화합물, 이의 염 및 용매화물은 WO2011/069951호에 개괄된 일반적인 방법에 의해서 제조될 수 있다.
W가 기(Wd)인 화학식(I)의 화합물, 이의 염 및 용매화물은 WO 2013/175215호에 개괄된 일반적인 방법에 의해서 제조될 수 있다.
W가 기(Wb)인 화학식(I)의 특정의 화합물은 또한 하기 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다:
반응도식 1
Figure pct00057
결과적으로, 본 발명은 신규한 화합물을 제공한다:
Figure pct00058
본 발명은 통증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제를 제공하며, 여기에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제가 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
본 발명은 추가로 통증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제의 용도를 제공하며, 여기에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제가 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
본 발명은 또한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제를 투여함으로써 통증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제가 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체이다.
Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제
본원에서 사용된 용어 '조절제'는 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.1 및/또는 인간 Kv3.2 및/또는 인간 Kv3.3 채널에 의해서 중재되는 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 이들의 조절 특성을 측정하기 위해서 실시예 1에 제공된 것과 같은 검정으로 시험될 수 있다.
일 실시형태에서, 조절제는 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.1 채널에 의해서 중재되는 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있다. 적합하게는 조절제의 pEC50은 4-7(예컨대, 5-6.5)의 범위내에 있다.
일 실시형태에서, 조절제는 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.2 채널에 의해서 중재되는 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있다. 적합하게는 조절제의 pEC50은 4-7(예컨대, 5-6.5)의 범위내에 있다.
일 실시형태에서, 조절제는 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.3 채널에 의해서 중재되는 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있다. 적합하게는 조절제의 pEC50은 4-7(예컨대, 5-6.5)의 범위내에 있다.
또 다른 실시형태에서, 조절제는 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.1과 Kv3.2 채널에 의해서 중재되는 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 조절제는 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.1과 Kv3.3 채널에 의해서 중재되는 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 조절제는 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.2와 Kv3.3 채널에 의해서 중재되는 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있다.
추가의 실시형태에서, 조절제는 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3 채널에 의해서 중재되는 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.2 채널의 조절에 비해서 Kv3.1 채널의 조절에 선택적이다. 선택적이라는 표현은 조절제가, 예를 들어, Kv3.2 채널의 경우보다 Kv3.1 채널에 대해서 적어도 2 배, 5 배 또는 10 배 활성을 입증함을 의미한다. 조절제의 활성은 적합하게는 EC50 값에 의해서 나타낸 바와 같은 이의 효력에 의해서 정량화된다.
발명의 또 다른 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.1 채널의 조절에 비해서 Kv3.2 채널의 조절에 선택적이다. 다시 한번 설명하면, 선택적이라는 표현은 조절제가, 예를 들어, Kv3.1 채널의 경우보다 Kv3.2 채널에 대해서 적어도 2 배, 5 배 또는 10 배 활성을 입증함을 의미한다. W가 Wb이고 R1이 H인 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이 Kv3.1 채널에 비해서 Kv3.2 채널에 대해서 더 큰 활성을 입증할 수 있다. WO2013/175215호에서 개시된 실시예 15는 Kv3.2 채널에 대한 선택성을 입증하는 본 발명의 화합물이다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.3 채널의 조절에 비해서 Kv3.1 채널의 조절에 선택적이다. 선택적이라는 표현은 조절제가, 예를 들어, Kv3.3 채널의 경우보다 Kv3.1 채널에 대해서 적어도 2 배, 5 배 또는 10 배 활성을 입증함을 의미한다. 조절제의 활성은 적합하게는 EC50 값에 의해서 나타낸 바와 같은 이의 효력에 의해서 정량화된다.
발명의 또 다른 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.1 채널의 조절에 비해서 Kv3.3 채널의 조절에 선택적이다. 다시 한번 설명하면, 선택적이라는 표현은 조절제가, 예를 들어, Kv3.1 채널의 경우보다 Kv3.3 채널에 대해서 적어도 2 배, 5 배 또는 10 배 활성을 입증함을 의미한다. 조절제의 활성은 적합하게는 EC50 값에 의해서 나타낸 바와 같은 이의 효력에 의해서 정량화된다.
발명의 일 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.3 채널의 조절에 비해서 Kv3.2 채널의 조절에 선택적이다. 선택적이라는 표현은 조절제가, 예를 들어, Kv3.3 채널의 경우보다 Kv3.2 채널에 대해서 적어도 2 배, 5 배 또는 10 배 활성을 입증함을 의미한다. 조절제의 활성은 적합하게는 EC50 값에 의해서 나타낸 바와 같은 이의 효력에 의해서 정량화된다.
발명의 또 다른 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.2 채널의 조절에 비해서 Kv3.3 채널의 조절에 선택적이다. 다시 한번 설명하면, 선택적이라는 표현은 조절제가, 예를 들어, Kv3.2 채널의 경우보다 Kv3.3 채널에 대해서 적어도 2 배, 5 배 또는 10 배 활성을 입증함을 의미한다. 조절제의 활성은 적합하게는 EC50 값에 의해서 나타낸 바와 같은 이의 효력에 의해서 정량화된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.1와 Kv3.2 채널의 조절 사이의 비교 가능한 활성을 입증하고, 예를 들어, 하나의 채널에 대한 활성은 다른 채널의 경우보다 2 배 미만, 예컨대, 1.5 배 미만 또는 1.2 배 미만이다. W가 Wb이고, R1이 파라 위치에서의 C1-4알킬, 특히, 메틸인 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 Kv3.1과 Kv3.2 채널의 조절 사이에 비교 가능한 활성을 입증할 수 있다. 화합물 3은 Kv3.1과 Kv3.2 채널의 조절 사이에 비교 가능한 활성을 입증하는 본 발명의 화합물이다. 조절제의 활성은 적합하게는 EC50 값에 의해서 나타낸 바와 같은 이의 효력에 의해서 정량화된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.1과 Kv3.3 채널의 조절 사이의 비교 가능한 활성을 입증하고, 예를 들어, 하나의 채널에 대한 활성은 다른 채널의 경우보다 2 배 미만, 예컨대, 1.5 배 미만 또는 1.2 배 미만이다. 조절제의 활성은 적합하게는 EC50 값에 의해서 나타낸 바와 같은 이의 효력에 의해서 정량화된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 유도체)는 Kv3.2와 Kv3.3 채널의 조절 사이의 비교 가능한 활성을 입증하고, 예를 들어, 하나의 채널에 대한 활성은 다른 채널의 경우보다 2 배 미만, 예컨대, 1.5 배 미만 또는 1.2 배 미만이다. 조절제의 활성은 적합하게는 EC50 값에 의해서 나타낸 바와 같은 이의 효력에 의해서 정량화된다.
적합하게는, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 통증과 관련된 다른 채널에 비해서 선택적이다. 예를 들어, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 50 마이크로몰 N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아에 의해서 관찰되는 적어도 평균 20%의 증가의 전세포 전류의 증가를 제공할 수 있는 반면에, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 Kv3.4, Kv7.2/7.3, 및/또는 Nav 1.7 전류에 대한 주목할 만한 효과가 없다. 본원에서의 실시예는 Kv3.1, Kv3.2, Kv3.3, Kv 3.4, Kv7.2/7.3, 및 Nav 1.7 전류의 시험에 적합한 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 Kv3.4에 비해서 선택적이다. 즉, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 50 마이크로몰 N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아에 의해서 관찰되는 적어도 평균 20%의 증가의 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 전세포 전류의 증가를 제공할 수 있지만, 동일한 농도(예, 10 μM)에서의 Kv3.4 전류에서 10% 미만(예컨대, 5% 미만, 특히 1% 미만 또는 적합하게는 증가 없음)의 증가를 제공한다.
일 실시형태에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 Kv7.2/7.3에 비해서 선택적이다. 즉, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 50 마이크로몰 N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아에 의해서 관찰되는 적어도 평균 20%의 증가의 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 전세포 전류의 증가를 제공할 수 있지만, 동일한 농도(예, 10 μM)에서의 Kv7.2/7.3 전류에서 10% 미만(예컨대, 5% 미만, 특히 1% 미만 또는 적합하게는 증가 없음)의 증가를 제공한다.
일 실시형태에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 Nav1.7에 비해서 선택적이다. 즉, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 50 마이크로몰 N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아에 의해서 관찰되는 적어도 평균 20%의 증가의 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 전세포 전류의 증가를 제공할 수 있지만, 동일한 농도(예, 10 μM)에서의 Nav1.7 전류에서 10% 미만(예컨대, 5% 미만, 특히 1% 미만 또는 적합하게는 증가 없음)의 증가를 제공한다.
통증 징후
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 상태 또는 그 증상의 제어, 완화, 감소 또는 조절를 포함한다.
용어 "예방"은 본원에서 대상(subject)에서의 질환 또는 질병의 증상을 방지하거나 고통을 받고 있는 대상에서의 질환 또는 질병의 증상의 재발을 방지하는 것을 의미하기 위해서 사용되며, 고통의 완전한 방지로 제한되지 않는다.
발명의 일 실시형태에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제에 의해서 중재될 수 있는 통증은 만성 통증이다. 발명의 또 다른 실시형태에서, 통증은 급성 통증이다.
본 발명의 실시형태에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제에 의해서 중재될 수 있는 통증 징후는 통각수용기성, 신경병성, 염증성 또는 기타 통증이다.
통각수용기성 통증은 조직, 예컨대, 피부, 근육, 내장 기관, 관절, 힘줄, 또는 뼈의 유해 충격 또는 손상에 대한 정상적인 반응을 나타낸다. 본 발명의 일부를 형성하는 통각수용기성 통증의 예는 몸 통증(somatic pain): 흔히 잘 국소화된 근골격(관절 통증, 근막 통증) 또는 피부 통증; 또는 내장 통증: 속빈 장기(hollow organ) 또는 평활근육 통증을 포함한다.
신경병성 통증은 신체감각 신경계(somatosensory nervous system)에서의 일차 병변 또는 질환에 의해서 개시되거나 그를 원인으로 하는 통증이다. 감각 이상은 착감각(무감각)으로 인지되는 결핍(deficit)으로부터 과민증(통각과민증 또는 이질통증), 및 감각이상(저림 및 그 밖의 감각)에 이르는 범위이다. 본 발명의 일부를 형성하는 신경병성 통증의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 당뇨병 신경병증(diabetic neuropathy), 대상포진후신경통(post-herpetic neuralgia), 척수 손상 통증(spinal cord injury pain), 환상사지(절단후) 통증(phantom limb (post-amputation) pain), 및 뇌졸중 후 중추 통증(post-stroke central pain)이다. 신경병성 통증의 그 밖의 원인은 외상, 화학치료 및 중금속 노출을 포함한다.
염증성 통증은 조직 염증화의 부위에서 방출되는 다양한 매개체에 의한 통각수용기 통증 경로의 활성화 및 감작화의 결과로서 발생한다. 염증성 통증에서 중요한 역할인자로서 연루되는 매개체는 염증유발 시토카인(pro-inflammatory cytokine), 예컨대, IL-1-알파, IL-1-베타, IL-6 및 TNF-알파, 케모카인(chemokine), 반응성 산소종(reactive oxygen species), 혈관작용 아민(vasoactive amine), 지질, ATP, 산, 및 백혈구, 혈관내피 세포 또는 조직 거주 비만 세포(tissue resident mast cell)를 침투함으로써 방출되는 그 밖의 인자이다. 본 발명의 일부를 형성하는 염증성 통증의 원인의 예는 충수염(appendicitis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 및 헤르페스 조스터(herpes zoster)를 포함한다.
그 밖의 통증은 용이하게 분류 가능하지 않은 통증 상태 또는 질병을 의미한다. 이들의 근간을 이루는 기전에 대한 현재의 이해는, 비록, 이들 질환에 대한 특이적 치료법이 잘 공지되어 있지만, 아직 기초단계이며; 이들은 암 통증, 편두통 및 그 밖의 일차 두통 및 섬유근육통(fibromyalgia) 유형의 일반적인 통증을 포함한다.
적합하게는, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제에 의해서 중재될 수 있는 특별한 통증 징후는 신경병성 통증 및/또는 염증성 통증이다.
Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제에 의해서 완화될 수 있는 신경병성 통증은 중추 또는 말초 신경병성 통증일 수 있다. 중추 신경병성 통증은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 뇌, 뇌간(brainstem), 및 척수를 포함하는 중추신경계(CNS)의 손상 또는 기능이상(dysfunction)에 의해서 유발된다. 말초 신경병성 통증은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 감각신경, 운동신경 및 자율신경을 포함하는 말초신경계의 손상 또는 기능이상에 의해서 유발된다. 일 실시형태에서, 신경병성 통증은 중추 신경병성 통증이다. 또 다른 실시형태에서, 신경병성 통증은 말초 신경병성 통증이다.
통증은 주관적인 상태이고, 임상적 현장에서, 환자 자신의 평가에 의해서 측정되는 경향이 있다. 따라서, 통증 역치(pain threshold)를 측정하고 정량화하기가 어려울 수 있다. 만성 통증의 경우에, 전형적으로는 주관적인 11-점 평가 점수가 사용되며, 여기에서, 0은 통증 없음이고, 10은 상상할 수 있는 최악의 통증이다. 대상자는 일반적으로는 주어진 기간, 일반적으로는 하루에 걸친 그들의 최악의 통증을 기록한다. 최소 평균 기준 점수가 또한 기록되고. 기준에 비한 투약에 대한 반응이 측정되고, 예를 들어, 기준으로부터의 통증의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%의 감소가 관찰될 수 있다.
투약에 대한 개별적인 반응이 다를 수 있으므로, 모든 개인이 기준 점수로부터 통증의 감소를 경험할 수는 없다. 결과적으로, 적합하게는, 감소는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 시험된 모든 개인에서 관찰된다.
따라서, 발명의 일 실시형태에서, 기준 점수로부터 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%의 통증의 감소가 이를 필요로 하는 대상에게 Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예컨대, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체를 투여할 때에 관찰된다.
Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제의 투여는 통증의 예상되는 개시 전에 또는 통증의 개시 후에 수행될 수 있다. 질환 또는 질병이 대상에 의해서 경험되는 통증의 증가를 유도할 수 있는 것으로 예상되는 경우에, Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예컨대, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체가 투여될 수 있다. 대상이 이미 통증을 경험하고 있는 경우에는, Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예컨대, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체가 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다.
이를 필요로 하는 대상의 치료는 치료가 필요한 기간 동안, 예를 들어, 1 일, 1 주일, 2 주일, 3 주일, 1 개월, 6 개월, 1 년, 1 년 초과, 2 년 초과, 5 년 초과 또는 10 년 초과 동안 계속될 수 있다. 따라서, 발명의 일 실시형태에서, 치료 유효량의 Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예컨대, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체가 이를 필요로 하는 대상에게 1 일 내지 1 개월, 1 주일 내지 3 개월, 1 개월 내지 6 개월, 3 개월 내지 1 년 또는 1 년 초과 동안 투여될 수 있다.
대상에서의 통증의 감소는 외부 자극, 예컨대, 기계적 또는 열적(예, 차가운) 자극(예컨대, 실험 부분에서 기재된 바와 같음)에 대한 반응을 평가함으로써 측정될 수 있다. 감소는 전환 백분율(실험 부분에서 데이터 분석하에 더욱 상세히 기재된 바와 같은, 영향이 미치지 않은 통증 부위와 함께 영향을 받은 통증 부위의 투약 전후 역치를 측정함으로써 계산됨)로서, 또는 영향을 받은 통증 부위의 통증 역치(withdrawal threshold)를 측정함으로써 고려될 수 있다. 바람직하게는, 전환 백분율 계산법(percentage reversal calculation)이 이용된다.
따라서, 발명의 일 실시형태에서, 통증(예컨대, 신경병성 통증 또는 염증성 통증)에 대한 감도는, 치료 유효량의 Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예컨대, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체의 투여 시에, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과 또는 90% 초과까지 전환된다. 적합하게는, 통증에 대한 감도는 80% 초과 또는 90% 초과까지 전환된다.
Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제가 투여된 대상은 이차적인 효과, 예컨대, 개선된 기능, 기분, 수면, 삶의 질, 감소된 휴가(time off work)를 경험할 수 있다.
적합하게는, 통증의 예방 또는 치료는 신경병성 통증으로 인한 수면 장애의 예방 또는 치료를 포함하지 않는다. 적합하게는, 통증의 예방 또는 치료는 통증으로 인한 수면 장애의 예방 또는 치료를 포함하지 않는다.
투여
치료에 사용하는 경우에, 조절제는 일반적으로는 약제학적 조성물로서 투여된다. 본 발명은 또한 Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제(예컨대, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 어떠한 통상의 방법에 의해서, 예를 들어, 경구, 비경구, 구강, 설하, 비강, 직장, 경막내(intrathecal) 또는 경피 투여에 의해서 투여될 수 있고, 약제학적 조성물이 그에 따라서 조절될 수 있다.
경구 투여되는 경우에 활성인 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 액체 또는 고체로서, 예를 들어, 시럽, 현탁액, 에멀션, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제형화될 수 있다.
액체 제형은 일반적으로는 적합한 액체 담체(들), 예를 들어, 수성 용매, 예컨대, 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중의 활성 성분의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 제형은 또한 현탁제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제형을 제조하기 위해서 통상적으로 사용되는 어떠한 적합한 약제학적 담체(들), 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토오스, 수크로오스, 및 셀룰로오스를 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐의 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 이용하여 제조될 수 있고, 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 펠릿은 표준 담체를 사용하여 제조되고, 이어서 경질 젤라틴 캡슐내로 충전되고; 대안적으로는, 분산액 또는 현탁액이 적합한 약제학적 담체(들), 예를 들어, 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조될 수 있고, 분산액 또는 현탁액이 이어서 연질 젤라틴 캡슐내로 충전될 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 무균의 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 땅콩 기름 또는 참기름 중의 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 대안적으로는, 용액은 동결 건조될 수 있고, 이어서, 투여 직전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다.
비강 투여를 위한 조성물은 편리하게는 에어로졸, 적하제(drop), 겔 및 분말로서 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 활성 성분의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 일반적으로는 분무 장치와 함께 사용하기 위한 카트리지(cartridge) 또는 리필(refill)의 형태를 취할 수 있는 밀봉 컨테이너에 무균 형태로 단일 또는 복수투여 양으로 존재한다. 대안적으로는, 밀봉 컨테이너는 일회용 분배 장치, 예컨대, 단일 투여 비강 흡입기 또는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서(aerosol dispenser)일 수 있다. 용량형이 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우에, 그것은 압축 가스, 예를 들어, 공기, 또는 유기 추진제, 예컨대, 플루오로클로로하이드로카본 또는 하이드로플루오로카본일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 용량형은 또한 펌프식-분무기의 형태를 취할 수 있다.
구강 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 활성 성분이 당 및 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제형화되는 정제, 로젠지 및 패스틸(pastille)을 포함한다.
직장 투여를 위한 조성물은 편리하게는 코코아 버터와 같은 통상의 좌제 베이스(suppository base)를 함유하는 좌제의 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다.
조성물은 투여 방법에 따라서 0.1 중량% 내지 100 중량%, 예를 들어, 10 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 0 중량% 내지 99 중량%, 예를 들어, 40 내지 90 중량%의 담체를 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 0.05mg 내지 lOOOmg, 예를 들어, l.Omg 내지 500mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 투여 방법에 따라서 50mg 내지 lOOOmg, 예를 들어, l00mg 내지 400mg의 담체를 함유할 수 있다. 상기 언급된 질병의 치료에 사용되는 화합물의 투여량(dose)는 질병의 중증도, 환자의 체중, 및 그 밖의 유사한 인자에 따라서 일반적인 방법으로 변화될 것이다. 그러나, 일반적인 안내로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 더욱 적합하게는 1.0 내지 500mg일 수 있으며, 그러한 단위 투여량은 하루에 한 번 이상, 예를 들어, 두 번 또는 세 번 투여될 수 있다. 그러한 치료는 많은 주(week) 또는 개월 동안 연장될 수 있다.
발명의 일 실시형태에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제는 추가의 치료제 또는 치료제들과 함께 사용된다. 조절제가 다른 치료제들과 조합으로 사용되는 경우에, 화합물은 어떠한 통상적인 경로에 의해서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로는, 화합물은 별도로 투여될 수 있다.
상기 언급된 조합은 편리하게는 약제학적 제형의 형태로의 사용을 나타낼 수 있다. 그러나, 그러한 조합의 개별적인 성분들이 별도의 또는 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 조합의 개별적인 성분들은 또한 동일 또는 상이한 경로를 통해서 별도로 투여될 수 있다.
본 발명과 조합으로 사용될 수 있는 치료제는 NSAIDS (예컨대, 아스피린, 나프록센(naproxen), 이부프로펜(ibuprofen), 파레콕시브(parecoxib), 디클로페낙(diclofenac)), 파라세타몰(paracetamol), 프레가발린(pregabalin), 가바펜틴(gabapentin) 또는 오피오이드(예컨대, 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil), 옥시코돈(oxycodone), 몰핀(morphine), 트라마돌(tramadol), 코데인(codeine))을 포함한다.
신경병성 통증에 조합으로 사용될 수 있는 치료제는 프레가발린, 둘로섹틴(duloxetine) 및 캡사이신(capsaicin)을 포함한다.
적절한 투여량은 당업자에 의해서 용이하게 인식될 것이다. Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 조절제, 예컨대, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 유도체는 적합하게는 과도한 부작용 없이 요망되는 의료 결과를 달성하는 투여량 수준, 즉, 안전하고 효과적인 투여량으로 투여될 것이다. 예시적인 투여량은 일일 lOmg 내지 3g, 예컨대, 일일 200mg 내지 1.5g의 범위일 수 있다.
혼합에 의해서 적합하게는 주위 온도 및 대기압에서 제조될 수 있는 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로는 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위해서 조절되며, 그에 따라서, 정제, 캡슐, 경구용 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성 가능한 분말, 주사 또는 주입 가능한 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여 가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
실시예
본 발명이 이하 기재된 화합물을 사용하여 예시된다:
화합물 1
5,5-디메틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온-WO2012/076877호에서의 실시예 58
Figure pct00059
화합물 2
(5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온-WO2011/069951호에서의 실시예 64
Figure pct00060
화합물 3
5-메틸-4-{6-[(7-메틸스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시]피리딘-3-일}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온-WO2013/175215호에서의 실시예 14
Figure pct00061
화합물 4
(5R)-5-에틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온-WO2013/083994호에서의 실시예 6
Figure pct00062
실시예 1: Kv3 채널 조절의 측정
전압-게이트 나트륨 채널 서브타입 Kv3.3/Kv3.2/Kv3.1를 조절하는 본 발명의 화합물의 능력이 하기 분석법을 이용하여 측정될 수 있다. 유사한 방법이 사용되어 다른 채널 서브타입을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력을 조사할 수 있다.
세포 생물학
인간 Kv3.3 채널(hKv3.3)에 대한 화합물 효과를 분석하기 위해서, 인간 Kv3.3 채널을 발현하는 안정한 세포주를 차이니즈 햄스터 난소(CHO)-K1 세포를 pBacMire_KCNC-3 벡터로 형질주입시킴으로써 생성시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청 (Gibco), 1X 비-필수 아미노산(Invitrogen) 및 게네티신(geneticin)(G418) 400 microg/mL으로 보충된 DMEM/F12(Gibco)에서 배양하였다. 세포를 성장시키고, 공기 중에서 5% C02를 함유하는 가습 환경 내의 37℃에서 유지시켰다.
인간 Kv3.2 채널(hKv3.2)에 대한 화합물 효과를 분석하기 위해서, 인간 Kv3.2 채널(hKv3.2)을 발현하는 안정한 세포주를 CHO-K1 세포를 pCIH5-hKv3.2 벡터로 형질주입시킴으로써 생성시켰다. 세포를 10% 소태아 혈청, 1X 비-필수 아미노산(Invitrogen) 및 lOOμg/ml의 Hygromycin-B (Invitrogen)으로 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양하였다. 세포를 성장시키고, 공기 중에서 5% C02를 함유하는 가습 환경 내의 37℃에서 유지시켰다.
인간 Kv3.1 채널(hKv3.1)에 대한 화합물 효과를 분석하기 위해서, CHO/Gam/E1A-클론22 가칭 CGE22 세포를 hKv3.1 BacMam 시약을 사용하여 형질도입시켰다. 이러한 세포주를 야생형 CHO-K1에 비해서 향상된 재조합 단백질 발현을 위한 개선된 CHO-K1-기반 숙주이도록 설계하였다. 세포주를, 아데노바이러스-Gam1 단백질을 발현하는 BacMam 바이러스에 의한 CHO-K1 세포의 형질도입 및 게네티신-G418에 의한 선택 후에, 생성시켜서 안정한 세포주, CHO/Gam-A3을 생성시켰다. CHO/Gam-A3 세포를 pCDNA3-E1A-Hygro로 형질주입한 후에, 하이그로마이신-B 선택 및 FACS 분류를 수행하여 단일-세포 클론을 얻었다. 이어서, BacMam-루시페라제 및 BacMam-GFP 바이러스를 일시적인 형질도입 연구에서 사용하여 가장 높은 BacMam 형질도입 및 재조합 단백질 발현을 기반으로 하여 클론을 선택하였다. CGE22 세포를 300μg/ml 하이그로마이신-B 및 300μg/ml G418의 첨가와 함께 hKv3.2 CHO-K1 안정한 세포주를 위해서 사용된 배지와 동일한 배지에서 배양하였다. 다른 모든 조건은 hKv3.2 CHO-K1 세포에 대한 것과 동일하였다. 실험 전날에, 천만 개의 CGE22 세포를 T175 배양 플라스크에 평판시켰고, hKv3.1 BacMam 시약(pFBM/인간 Kv3.1)을 첨가하였다(50의 MOI). 형질도입된 세포를 24 시간 후에 사용하였다.
IonWorks Quattro™ 실험을 위한 세포 제조
실험일에, 세포를 인큐베이터로부터 제거하고, 배양 배재를 제거하였다. 세포를 칼슘 및 마그네슘이 없는 5 ml의 둘베코의 PBS(DPBS)로 세척하고, 3 ml Versene(Invitrogen, Italy)의 첨가에 의해서 탈착시킨 후에, 37℃에서 5분 동안 간단한 인큐베이션을 수행하였다. 플라스크를 탭핑(tapping)하여 세포를 이탈시키고, 칼슘 및 마그네슘을 함유하는 10 ml의 DPBS를 첨가하여 세포 현탁액을 제조하였다. 이어서, 세포 현탁액을 15 ml 원심분리 튜브내로 넣고 1200 rpm에서 2 분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후에, 상등액을 제거하고, 세포 펠릿을 5ml 피펫을 사용하여 칼슘 및 마그네슘을 함유하는 4 ml의 DPBS에 재현탁시켜 펠릿을 파괴하였다. 이어서, 세포 현탁액 부피를 ml당 약 3 백만 세포의 분석을 위한 세포 농도가 되도록 보완하였다.
세포에 첨가된 모든 용액을 37℃로 재-가온하였다.
전기 생리학
PatchPlate™ PPC와 함께 IonWorks Quattro™ 평탄 어레이 전기 생리학 기술(Molecular Devices Corp.)을 이용하여 실온에서 실험을 수행하였다. 자극 원안 및 데이터 획득을 마이크로컴퓨터(Dell Pentium 4)를 사용하여 수행하였다. 각각의 웰을 가로질러 10 mV 전압 스텝(voltage step)을 인가함으로써 평탄 전극 홀 저항(planar electrode hole resistance: Rp)을 측정하였다. 이들 측정을 세포 첨가 전에 수행하였다. 세포 첨가 및 밀봉 형성 후에, 160 밀리초 동안 -80 mV으로부터 -70 mV까지의 전압 스텝을 인가함으로써 밀봉 시험을 수행하였다. 그 후에, 암포테리신-B 용액을 세포내 전극면에 첨가하여 세포내 접근을 달성시켰다. 세포를 -70mV에서 유지시켰다. 시험 펄스 전에 50 밀리초 과분극화(10 mV) 프리펄스(prepulse)을 인가하여 누설 전류를 유발시킨 후에 유지 전위(holding potential)에서 20 밀리초 기간을 수행함으로써 모든 실험에서 누설 공제(leak subtraction)를 수행하였다. hKv3.2 및 hKv3.1 분석을 위해서, -70 mV의 유지 전위로부터, -15 mV로의 첫 번째 시험 펄스를 100 밀리초 동안 인가하고, -70 mV에서 추가의 100 밀리초 후에, 40 mV로의 두 번째 펄스를 50 밀리초 동안 인가하였다. 이어서, 세포를 -100 mV에서 추가의 100 밀리초 동안 유지시킨 다음에, -100 mV으로부터 40 mV까지의 전압 램프(voltage ramp)를 200 밀리초에 걸쳐서 인가하였다. hKv3.3 분석의 경우에, -70 mV의 유지 전위로부터, 0 mV로의 첫 번째 시험 펄스를 500 밀리초 동안 인가하였고, -70 mV에서 추가의 100 밀리초 후에, 40 mV로의 두 번째 펄스를 200 밀리초 동안 인가하였다. 이들 더 긴 시험 펄스를 이용하여 hKv3.3 채널의 불활성화를 연구하였다.
시험 펄스 원안은 시험 화합물의 부재(프리-리드(pre-read) 및 존재(포스트-리드(post-read))하에 수행될 수 있다. 프리- 및 포스트-리드는 화합물 첨가에 이어진 3-분 인큐베이션에 의해서 분리될 수 있다.
용액 및 약물
세포내 용액은 (mM로) K-글루코네이트 100, KCl 54, MgCl2 3.2, HEPES 5를 함유하였고, KOH로 pH 7.3으로 조절되었다. 암포테리신-B 용액을 DMSO 중의 50mg/ml의 원액으로서 제조하고, 세포내 용액 중에 0.1 mg/ml의 최종 작업 농도로 희석시켰다. 외부 용액은 둘베코의 포스페이트 완충된 염수(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline: DPBS)이었으며, (mM로) CaCl2 0.90, KCl 2.67, KH2P04 1.47, MgCl.6H20 0.493, NaCl 136.9, Na3P04 8.06을 함유하였고 pH는 7.4이었다.
본 발명에서 사용되는 화합물(또는 참조 화합물, 예컨대, N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아)을 10mM의 원액 농도의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. 이들 용액을 추가로 384 화합물 플레이트 내의 Biomek FX(Beckman Coulter)을 사용하여 DMSO로 희석시켰다. 각각의 희석액(1μL)을 또 다른 화합물 플레이트에 옮기고, 0.05% 플루론산(66μL)을 함유하는 외부 용액을 첨가하였다. 본 발명의 화합물을 함유하는 각각의 플레이트로부터의 3.5μL를 첨가하고, IonWorks Quattro™ 실험 동안 세포와 함께 인큐베이션하였다. 최종 분석 희석액은 200이었고, 최종 화합물 농도는 50 μM 내지 50 nM의 범위이었다.
데이터 분석
기록들을 분석하고, 화합물의 부재하의 밀봉 저항((>20 MΩ) 및 최대 전류 진폭(40 mV의 전압 단계에서의 >500pA) 둘 모두를 시용하여 여과하여 추가의 분석으로부터 부적합한 세포를 제거하였다. hKv3.2 및 hKv3.1 분석의 경우에, -15 mV 전압 단계에 대해서 측정된 약물 첨가 전 및 후 사이의 유발 전류의 쌍을 이룬 비교를 이용하여 각각의 화합물의 양성 조절 효과를 측정하였다. Kv3 채널-중재된 외향 전류를 -15mV 전압 펄스의 최종 10밀리초에 걸친 전류의 평균 진폭에서 -15mV 단계 직전의 10밀리초 기간에 걸친 -70mV에서의 평균 기준선 전류를 감산하여 측정하였다. 이어서, 시험 화합물의 첨가 후의 이들 Kv3 채널 전류를 화합물 첨가 전에 기록된 전류와 비교하였다. 데이터를 참조 화합물(50microM의 N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아)의 최대 효과에 대해서 그리고 비히클 대조군(0.5% DMSO)의 효과에 대해서 표준화(normalize)하였다. 표준화된 데이터를 ActivityBase 또는 Excel 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 참조 화합물에 의해서 생산되는 최대 증가의 50%까지 전류를 증가시키기에 필요한 화합물의 농도(EC50)를 ActivityBase 내의 4 개의 파라미터 로지스틱 함수를 사용하여 농도-반응 데이터의 피팅(fitting)에 의해서 측정하였다. hKv3.3 분석의 경우에, 약물 첨가 전과 후 사이의 유발 전류의 쌍을 이룬 비교는, Omv 시험 펄스(500밀리초) 기간에 걸친 최대 전류 및 전류의 감쇄(불활성화)를 고려하여, OmV 단계에 대해서 측정되었다.
N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아는 ASINEX(등록번호: 552311-06-5)로부터 얻었다.
실시예 화합물의 모두를 Kv3.1 또는 Kv3.2 또는 Kv3.1와 Kv3.2의 강화를 측정하는 상기 hKv3.1 및 hKv3.2 분석에서 시험하였다. Kv3.1 및/또는 Kv3.2 양성 조절제는 상기 분석에서 50 마이크로몰 N-사이클로헥실-N-[(7,8-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-퀴놀리닐)메틸]-N'-페닐우레아에 의해서 관찰되는 적어도 평균 20%의 증가의 전세포 전류의 증가를 생성시킨다.
화합물 1은 5.17의 Kv3.3에 대한 pEC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 2는 4.93의 Kv3.3에 대한 pEC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 3은 4.76의 Kv3.3에 대한 pEC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
12.5 마이크로몰에서의 화합물 2는 OmV에서의 인간 Kv3.3 최대 전류에서 평균 113% 증가를 생성시켰다(n=4). 12.5 마이크로몰에서의 화합물 1은 OmV에서의 인간 Kv3.3 최대 전류에서 평균 192% 증가를 생성시켰다(n=2).
12.5 마이크로몰에서의 화합물 4는 OmV에서의 인간 Kv3.3 최대 전류에서 평균 365% 증가를 생성시켰다(n=2).
실시예 1에 기재된 hKv3.1, hKv3.2 및 hKv3.3 분석으로부터의 데이터의 이차 분석을 이용하여 분극화 전압 펄스의 시작으로부터의 전류의 상승율에 대한 화합물의 효과를 조사할 수 있다. 화합물의 효과의 진폭은 -15mV 탈분극 전압 펄스의 시작 후에 Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3 전류에서의 상승의 비선형 접합(non-linear fit)으로부터 하기 주어진 식을 사용하여 얻은 시간 상수(Tauact)로부터 측정될 수 있다.
Y = (Y0-Ymax) * exp(-K*X) + Ymax
상기 식에서,
Y0는 탈분극 전압 펄스의 시작에서의 전류값이고;
Ymax는 평탄한 전류(plateau current)이고;
K는 속도 상수이고, Tauact는 K의 역수인 활성화 시간 상수(activation time constant)이다.
유사하게, -15mV 탈분극화 전압 펄스의 마지막에서의 채널의 폐쇄시에 감쇄하는 Kv3.1, Kv3.2 또는 Kv3.3 전류에 대해서 취한 시간에 대한 화합물 효과가 또한 조사될 수 있다. 이러한 후자의 경우에, 채널 폐쇄에 대한 화합물의 효과의 진폭이 탈분극 전압 펄스의 마지막 직후의 전류("꼬리 전류")의 감쇄의 비선형 접합의 시간 상수(Taudeact)로부터 측정될 수 있다.
Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3 채널은 뉴런이 고주파수에서 활동 전위를 발화시키게 하기 위해서 매우 신속하게 활성화 및 탈활성화되어야 한다(Rudy et al., 2001). 느린 활성화는 활동 전위 재분극의 개시를 지연시키는 듯하고; 느린 탈활성화는 과분극화 전류를 유도할 수 있으며, 그러한 과분극화 전류는 뉴런의 흥분성을 감소시키고, 뉴런이 추가의 활동 전위를 발화시킬 수 있기 전에, 시간을 지연시킨다. 이들과 함께, 채널 활성화 및 탈활성화에 대해서 효과를 나타내는 두 개는 높은 주파수에서 발화하는 뉴런 능력의 촉진이 아닌 감소를 유도하는 듯하다. Kv3.1 및/또는 Kv3.2, 및/또는 Kv3.3 채널에 대한 효과를 나타내는 이를 갖는 화합물은 채널의 음성 조절제로서 효과적으로 거동하여, 느린 뉴런 발화를 유도할 것이다. 이러한 후자 효과는 WO2011/069951호에 개시된 화합물 중 특정의 화합물에 대해서 밝혀졌으며, 여기에서, Tauact에서의 두드러진 증가는, 시험관내 전기 생리학적 기술을 이용하여, 래트 뇌의 피질에서의 "신속-발화(fast-firing)" 중간뉴런으로부터 얻은 기록으로부터 관찰될 수 있다. 관련 화합물의 첨가는 300Hz에서의 탈분극 펄스의 트레인(train)들에 대한 반응로 발화하는 뉴런의 능력을 감소시킨다.
따라서, 비록, 특정의 화합물이 실시예 1의 재조합 세포 분석에서 양극 조절제로서 작용하는 것으로 확인될 수 있지만, Tauact의 값을 두드러지게 증가시키는 이들 화합물은 높은 주파수에서 발화하는 본래의 조직에서의 뉴런의 능력을 감소시킬 수 있다.
실시예 2: 래트에서의 신경병성 및 염증성 통증의 모델에서의 기계적 및 냉 자극에 대한 감도에 대한 Kv3.1/Kv3.2 채널의 조절제의 효과 평가
화합물 1, 2, 3 및 4의 효능을 신경병성 및/또는 지속성 염증성 통증의 래트 모델을 사용하여 조사하였다.
물질 및 방법
대상은 웅성 위스타 하노버 래트(Wistar Hanover rat), 그룹당 6 마리의 동물을 포함하였다(화합물 1 연구 및 화합물 2 연구를 위한 225 ± 2g; 화합물 3 연구를 위한 214 ± lg; 화합물 4 연구를 위한 236 ± lg).
비히클(12% Captisol®; 0.5% w/v HPMC 및 0.1% w/v Tween-80; 복강내 경로를 통한 5 ml/kg)을 사용 1주 이하 전에 오토클레이브 처리된(autoclaved) 탈이온수를 사용하여 제조하였다.
수행된 연구의 상세사항이 표 1에 개괄된다.
표 1: 신경병성 및 염증성 통증 모델을 위한 투약 처방.
Figure pct00063
1(i.p.) 복강내 투여
신경병성 통증 모델에 대한 대조군은 경구 전달을 통해서 30 mg/kg으로 투여된 라모트리진(lamotrigine)이었다. 염증성 통증 모델에 대한 대조군은 경구 전달을 통해서 30 mg/kg으로 투여된 디클로페낙이었다. 통계학적 분석을 일방향 ANOVA를 사용하여 수행하였으며, Tukey's HSD 시험을 사용하여 시간-매칭된 비히클 군과의 비교를 수행하였으며, 여기에서, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001.
실험 원안
모든 실험 절차는 동물의 사용에 대한 기관윤리위원회(institutional ethics committee)가 조사하는 검토 후에 승인되었으며, UK Home Office Animal Procedures Act (1986)에 따라서 수행되었다.
치료군을 무작위로 나누고 맹검법으로 실험하였다. 6 마리의 래트의 그룹들이 사용되었다.
신경병성 통증
신경병성 통증을 좌골신경의 부분 결찰에 의해서 유도하였다. 간략하게는, 래트를 마취시키고(이소플루란/O2 흡입), 좌측 좌골신경을 작은 절개를 통해서 중간-허벅지 수준에서 그리고 7.0 실크 봉합 내에 단단히 결찰된 신경 두께의 1/3 내지 1/2에서 노출시켰다. 상처를 수술용 접착제로 봉합하였다. 동물을 회복되게 하여 수술 12 내지 15일 후에 시험하였다.
통증 역치 또는 잠복시간을 약물 또는 비히클 투여 전(투여 전) 및 투여 24시간 후까지, 동층(결찰됨) 및 반대쪽(비-결찰됨) 발 모두에서 측정하였다.
투여 전 행동 측정을 신경 결찰 14일 후에; 약물 처리 개시 전에 발 움츠림를 측정함으로써 얻었다. 치료 후에, 추가의 판독을 투여 후 1, 3, 6 및 24 시간에 취하였다.
염증성 통증
지속성 염증성 통증의 모델에서 기계적인 통각과민증을 검사하였다. 통각과민증을 좌측 뒷다리 내로의 Freund's Complete Adjuvant(FCA)의 발다닥 내 주사(25 μl)에 의해서 유도하였다.
시험 화합물의 효과를 분석하기 위해서, 발 움츠림 역치 또는 잠복시간을 FCA 주사 전(나이브: naive) 및 FCA 주사 24 시간 후(투여전), 및 이어서 약물 또는 비히클 투여 후 1, 3, 6 및 24 시간에 동층(FCA-주사됨) 및 반대쪽(비-주사됨) 발 모두에서 측정하였다.
행동 시험
쐐기-모양 프로브(면적 1.75 mm2)가 구비된 아날게시미터(Analgesymeter)(Ugo-Basile, Milan)를 사용하여 래트 발의 뒷 표면에 적용된 증가하는 기계적 힘에 대한 발 움츠림 역치(PWT)를 측정함으로써 신경병성 통증의 모델에서 기계적인 통각과민증을 검사하였다. 컷-오프를 250 g으로 설정하였고, 종점을 뒷발의 움츠림로서 취하였다. 동측 및 반대쪽 둘 모두의 발 움츠림 판독값을 취하였다.
냉 감도(cold sensitivity)를 상업적으로 구입 가능한 냉각-플레이트(Ugo Basile, Milan)를 사용하여 분석하였다. 냉 플레이트를 시험 전에 설정 온도에서 5 분 동안 안정화시켰다. 발 움츠림 잠복시간(PWL)을 10℃로 설정된 냉각-플레이트로 측정하였다. 동물을 가볍게 구속하고, 각각의 뒷발을 이어서 냉-플레이트의 표면 상에 놓었다. 종점을 발의 움츠림로서 취하고, 동측 및 반대쪽 발에 대한 움츠림 잠복시간으로서 기록하였다. 30초의 최대 컷-오프를 각각의 발에 대해서 사용하였다.
일반적인 관찰
행동 통증 판독에 추가로, 각각의 래트를 일반적인 행동에서의 변화에 대한 연구 전체에 걸쳐서 관찰하였다.
데이터 분석
신경병성 통증
데이터를 움츠림 역치(g) 또는 움츠림 잠복시간(초)으로서 발현되었고, 역전 백분율을 하기 식에 따라서 계산하였다:
염증성 통증
데이터를 움츠림 역치(g) 또는 움츠림 잠복시간(초)로서 발현되었고, 역전 백분율을 하기 식에 따라서 계산하였다:
Figure pct00065
통계학적 분석을 반복된 측정에 이어진 Tukey's HSD 시험으로 ANOVA를 사용하여 움츠림 역치 판독값에 대해서 수행하였다. 통계하적 유의성에 대한 수준을 p < 0.05로서 설정하였다.
결과
화합물 1
신경병성 통증 연구 1
좌골신경의 부분적 결찰은 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 발생시켰다. 신경 결찰 14일 후에, 반대쪽 발에서의 106 ± lg에 비해서 66 ± lg의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 la, 도 lb). 반대쪽 발에서의 10.9 ± 0.2초에 비해서 동측 발에서 측정하였다(도 2a, 도 2b).
화합물 1은 신속한 활동의 개시 및 우수한 투여량 분리와 함께 기계적(도 la, 도 1c) 및 냉 감도(도 2a, 도 2c) 둘 모두의 역전을 생성시켰다.
기계적 감도의 최대 역전은 투여 후 3 시간에 나타났다(30mg/kg에서 51% 및 60mg/kg에 의해서 68%). 냉 감도는 투여 후 3 시간에서 30 mg/kg 및 60mg/kg에 의해서 각각 52% 및 125%까지 역전되었다. 화합물의 낮은 투여량은 기계적인 통각과민증에 대해서 단지 통계적으로 활성이었다. 60mg/kg에서, 화합물은 투여 후 6 시간에 여전히 효율적이었다. 양성 대조군, 라모트리진은 기계적 및 냉 감도에서 각각 65% (투여 후 3 시간에서) 및 58% (투여 후 1 시간에서)의 최대 역전을 생성시켰다.
60mg/kg에서의 화합물 1에 의한 반대쪽 발 움츠림 및 잠복시간에서의 유의한 변화가 있었으며, 화합물 1로 처리된 래트는 투여 후 1 및 3 시간 시점(투여 둘 모두)에서 약간 무기력하였다.
신경병성 통증 연구 2
좌골신경의 부분적 결찰은 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 생성시켰다. 신경 결찰 14일 후에, 반대쪽 발에서의 104 ± lg에 비해서 66 ± lg의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 3a, 도 3b). 반대쪽 발에서의 10.8 ± 0.2초에 비해서 6.8 ± 0.1(s)의 냉각 잠복시간을 동측 발에서 측정하였다(도 4a, 도 4b).
화합물 1은 신속한 활동의 개시 및 장기간 활동과 함께 기계적(도 3a, 도 3c) 및 냉 감도(도 4a, 도 4c)의 용량-관련된 역전을 생성시켰다.
기계적 감도의 최대 역전은 투여 후 3 시간에 나타났다(10mg/kg에서 31%, 30mg/kg에서 73% 및 60mg/kg에 의해서 81%). 냉 감도는 투여 후 3 시간에서 10, 30 및 60mg/kg에 의해서 각각 39%, 68% 및 76%까지 역전되었다. 양성 대조군, 라모트리진은 기계적 및 냉 감도에서 각각 67% 및 67%의 투여 후 3 시간에서의 최대 역전을 생성시켰다.
기계적 역치에 대한 3 시간에서 단지 유의성을 얻은 화합물 1에 의한 반대쪽 발 움츠림 및 잠복시간에서의 작은 변화가 있었으며, 화합물 1로 처리된 래트 중 일부에서 관찰된 일부 약간의 무기력이 있었다(30mg/kg에서 1/6 및 60mg/kg에서 2/6).
염증성 통증 연구
FCA의 발바닥 내 주사는 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 생성시켰다. 평균 나이브 역치 판독값은 105 ± lg이었다. FCA 주사 24 시간 후에, 반대쪽 발에서의 104 ± lg에 비해서 65 ± l.Og의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 5a, 도 5b). 평균 나이브 냉각 잠복시간 판독값은 11.8 ± 0.2초이었다. FCA 주사 24 시간 후에, 반대쪽 발에서의 11.5 ± 0.2초에 비해서 7.3 ± 0.1초의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 6a, 도 6b).
화합물 1은 투여 후 1 내지 3 시간에서의 신속한 활동의 개시 및 최대 역전과 함께 기계적(도 5a, 도 5c) 및 냉 감도(도 6a, 도 6c)의 용량-관련된 역전을 생성시켰다. 기계적 감도의 최대 역전은 30mg/kg 및 60mg/kg(각각 74% 및 92%)에 대해서 투여 후 1 시간에 나타냈고, lOmg/kg(64% 역전)에 대해서 투여 후 3 시간에 나타냈다. 냉 감도의 최대 역전은 투여 후 3 시간에서 lOmg/kg 및 30mg/kg (각각 45% 및 65%)에 대해서 및 투여 후 1 시간에서 60mg/kg(92% 역전)에 대해서 나타냈다. 역전은 길게 지속되었고 유의한 활성이 투여 후 6 시간에서도 여전히 입증되었다: 기계적 감도 및 냉 감도는 둘 모두 60mg/kg에 의해서 45%까지 역전되었다. 양성 대조군, 디클로페낙은 각각 기계적(투여 후 1 시간) 및 냉 감도(투여 후 3 시간)에서 각각 64% 및 79%의 최대 역전을 생성시켰다.
반대쪽 발 움츠림/잠복시간에서의 뚜렷한 증가가 60mg/kg의 화합물 1에 의해서 나타났다. 그러나, 이들 변화는, 오차 막대에 의해서 나타낸 바와 같이, 가변적이었고, 단지 3/6 동물이 효과를 나타냈다. 30mg/kg에서의 2/6 래트 및 60mg/kg에서의 4/6 래트(투여 후 l-6 시간)에서 나타난 주목할 만한 무기력이 있었다.
화합물 2
신경병성 통증 연구 1
좌골신경의 부분적 결찰은 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 발생시켰다. 신경 결찰 14일 후에, 반대쪽 발에서의 106 ± lg에 비해서 67 ± lg의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 7a, 도 7b). 반대쪽 발에서의 11.3 ± 0.3초에 비해서 7.0 ± 0.2초의 냉 잠복시간을 동측 발에서 측정하였다(도 8a, 도 8b).
화합물 2는 라모트리진과 유사한 신속한 활동의 개시 및 효능과 함께 기계적(도 7a, 도 7c) 및 냉 감도(도 8a, 도 8c) 둘 모두의 역전을 생성시켰다.
화합물의 2 가지 투여량 사이에서 효능에서 거의 차이가 없었다. 기계적 감도의 최대 역전은 투여 후 1 시간에 나타났다(30mg/kg에서 53% 및 60mg/kg에 의해서 47%). 냉 감도는 투여 후 1 시간에서 30 mg/kg 및 60mg/kg에 의해서 각각 42% 및 71%까지 역전되었지만, 최대 역전은 투여 후 3 시간에서 30 mg/kg(55% 역전)에 대해서 관찰되었다. 화합물의 투여량 둘 모두는 투여 후 6 시간까지가 아닌 3시간에서 효과적이었다. 양성 대조군, 라모트리진은 기계적 및 냉 감도에서 투여 후 3 시간에 각각 54% 및 58%의 최대 역전을 생성시켰다.
래트에서의 명백한 행동 변화는 없었다.
신경병성 통증 연구 2
좌골신경의 부분적 결찰은 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 생성시켰다. 신경 결찰 14일 후에, 반대쪽 발에서의 104 ± lg에 비해서 66 ± lg의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 9a, 도 9b). 반대쪽 발에서의 10.8 ± 0.2초에 비해서 6.8 ± 0.1초의 냉각 잠복시간을 동측 발에서 측정하였다(도 10a, 도 10b).
화합물 2는 신속한 활동의 개시와 함께 기계적(도 9a, 도 9c) 및 냉 감도(도 10a, 도 10c)의 용량-관련된 역전을 생성시켰다.
기계적 감도의 최대 역전은 투여 후 3 시간에 나타났다(lOmg/kg에서의 31%, 30mg/kg에서의 72% 및 60mg/kg에 의한 81%). 냉 감도는 투여 후 3 시간에서 10, 30 및 60mg/kg에 의해서 각각 35%, 70% 및 95%까지 역전되었다. 양성 대조군, 라모트리진은 기계적 및 냉 감도에서 투여 후 3 시간에 각각 67% 및 67%의 최대 역전을 생성시켰다.
기계적에 대한 3 시간에서 단지 유의성을 얻은 화합물 2에 의한 반대쪽 발 움츠림 및 잠복시간에서의 작은 변화가 있었다.
래트에서의 명백한 행동 변화는 없었다.
염증성 통증 연구
FCA의 발바닥 내 주사는 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 생성시켰다. 평균 나이브 역치 판독값은 106 ± lg이었다. FCA 주사 24 시간 후에, 반대쪽 발에서의 106 ± l.0g에 비해서 67 ± l.Og의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 11a, 도 11b). 평균 나이브 냉각 잠복시간 판독값은 11.1 ± 0.2초이었다. FCA 주사 24 시간 후에, 반대쪽 발에서의 10.7 ± 0.2초에 비해서 7.9 ± 0.2초의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 12a, 도 12b).
화합물 2는 투여 후 1 내지 3 시간에서의 신속한 활동의 개시 및 최대 역전과 함께 기계적(도 11a, 도 11c) 및 냉 감도(도 12a, 도 12c) 둘 모두의 용량-관련된 역전을 생성시켰다.
기계적 감도의 최대 역전은 투여 후 3 시간에 나타났다(10 mg/kg에서의 46% 및 60mg/kg에서의 67%). 냉 감도는 투여 후 1 시간에서 나타났으며(60 mg/kg에 의한 96%), 투여 후 3 시간에서 30mg/kg에 대해서 나타났다(58% 역전). 투여 후 3 시간에서, 화합물은 60 mg/kg에서 여전히 효과적이었다(81% 역전).
냉 감도가 본 연구에서 특히 우수하였다. FCA의 24 시간 후에, 발 부종이 흔히 가변적인 냉각 발 움츠림 잠복시간을 생성시킨다. 여기에서, 비록, 기계적 판독보다 가변적이지만, 냉각에 대한 상당히 일관된 발 움츠림 잠복시간이 있었다.
양성 대조군, 디클로페낙은 기계적 및 냉 감도에서 투여 후 3 시간에서의 각각 66% 및 69%의 최대 역전을 생성시켰다.
화합물 2에 의한 반대쪽 발 움츠림 또는 잠복시간에서의 변화는 나타나지 않았다.
래트에서의 명백한 행동 변화는 없었다.
화합물 3
신경병성 통증 연구
좌골신경의 부분적 결찰은 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 발생시켰다. 신경 결찰 14일 후에, 반대쪽 발에서의 104 ± lg에 비해서 64 ± lg의 투여전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 13a, 도 13b). 반대쪽 발에서의 11.2 ± 0.2초에 비해서 7.0 ± 0.2초의 냉각 잠복시간을 동측 발에서 측정하였다(도 14a, 도 14b).
화합물 3은 느린 활동의 개시와 함께 기계적(도 13a, 도 13c) 및 냉 감도(도 14a, 도 14c) 둘 모두의 용량-관련된 역전을 생성시켰다.
기계적 감도의 최대 역전은 투여 후 3 시간에 나타났으며(60mg/kg에서 46%), 그 후에, 그것은 감쇄되고 활성은 투여 후 6 시간에서도 여전히 입증되었다. 냉 감도는 투여 후 3 시간에서 60mg/kg에서 52%였다. 60mg/kg의 투여량 수준은 기계적 및 냉각 통각과민증에 대한 통계학적 유의성을 얻었다. 양성 대조군, 라모트리진은 기계적 및 냉 감도에서 투여 후 3 시간에서 각각 61% 및 74%의 최대 역전을 생성시켰다.
화합물 3에 의한 처리 후의 반대쪽 발 움츠림/잠복시간에서의 유의한 변화는 없었으며, 행동변화가 없었다.
염증성 통증 연구
FCA의 발바닥 내 주사는 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 생성시켰다.
유일하게 실시예 화합물 3의 최고 투여량이 기계적(도 15a, 도 15c) 또는 냉 감도(도 16a, 도 16c)의 역전을 생성시켰다. 화합물은 느린 활동의 개시를 나타냈으며, 투여 후 1 시간에서 역전의 증거가 거의 없었다. 최대 역전은 기계적 및 냉 감도 둘 모두에 대해서 투여 후 3 시간에서 나타났으며, 그 후에, 그것이 감쇄되었지만, 활성은 투여 후 6 시간에서 여전히 입증되었다(기계적인 역치에 대해서 유의함).
투여 후 3 시간에, 기계적 감도는 60mg/kg에서 67%까지 역전되었고, 냉 감도는 51%까지 역전되었다. 양성 대조군, 디클로페낙은 기계적 및 냉 감도에서 투여 후 3 시간에서의 각각 60% 및 45%의 최대 역전을 생성시켰다.
실시예 화합물 3에 의한 처리 후의 반대쪽 발 움츠림/잠복시간에서의 유의한 변화가 없었다(도 15b 및 도 16b). 유일한 행동 관찰은 30mg/kg 그룹에서의 4/6 래트 및 60mg/kg 그룹에서의 1/6 래트가 동료 케이지-메이트보다 더 기만하고 더 강경한 듯하였다는 것이다(투여 후 1 내지 6 시간).
화합물 4
염증성 통증 연구
FCA의 발바닥 내 주사는 기계적 자극에 대한 발 움츠림 역치에서의 및 영향받은 발의 냉 자극에 대한 발 움츠림 잠복시간에서의 현저한 감소를 생성시켰다. 평균 나이브 역치 판독값은 104 ± lg이었다. FCA 주사 24 시간 후에, 반대쪽 발에서의 104 ± l.0g에 비해서 64 ± l.Og의 투여 전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 17a, 도 17b). 평균 나이브 냉각 잠복시간 판독값은 11.1 ± 0.1초이었다. FCA 주사 24 시간 후에, 반대쪽 발에서의 11.0 ± 0.2초에 비해서 6.6 ± 0.2초의 투여 전 역치 판독값을 동측 발에서 측정하였다(도 18a, 도 18b).
화합물 4는 크게 투여량-관련된 기계적(도 17a, 도 17c) 및 냉각 통각과민증(도 18a, 도 18c)의 역전을 생성시켰다. 화합물은 투여 후 1 내지 3 시간에서 최대 역전을 나타냈으며, 그 후에, 그것은 감쇄되었지만, 유의한 활성은 투여 후 6 시간에서 여전히 입증되었다.
기계적 감도는 30mg/kg 투여량에 의해서 50%까지 역전되었고, 냉 감도는 55%까지 역전되었다. 양성 대조군, 디클로페낙은 기계적 및 냉 감도에서 각각 49% 및 50%의 역전을 생성시켰다. 30mg/kg에서, 화합물은 디클로페낙과 유사한 효능 및 효력을 가졌다.
화합물 4에 의한 처리 후의 반대쪽 발 움츠림/잠복시간에서의 유의한 변화는 없었으며, 행동변화가 없었다.
결론
신경병성 및 염증성 통증의 래트 모델에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 구조적으로 다양한 선택적 조절제인 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3은, 정상적인 행동에서의 유의한 변화를 유발시키기 않으면서, 급성으로 투여되는 때에, 통증의 행동 측정을 역전시키는데 모두 효과적이었다. 추가로, 염증성 통증의 래트 모델에서, Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 선택적 조절제인 화합물 4는, 정상적인 행동에서의 유의한 변화를 유발시키기 않으면서, 급성으로 투여되는 때에, 통증의 행동 측정을 역전시키는데 효과적이었다. 이들 데이터는 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절이 통증의 치료에 효능적이라는 제의를 강하게 지지한다.
실시예 3: Kv3.1 및/또는 3.2 및/또는 3.3의 강화제로서의 화합물의 특이성
화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4의 사용이 Kv3.1 및/또는 3.2 및/또는 3.3 채널 활성을 강화시키는 이들의 능력을 유도할 수 있음을 입증하기 위해서, 다른 통증 연관된 표적을 강화시키는 화합물의 능력을 조사하였다.
방법
Kv3.4 분석 1
HEK293 세포주에서 안정적으로 발현되는 인간 클로닝된 Kv3.4 채널에 대한 화합물의 효과를 자동 병렬 패치 클램프 시스템(parallel patch clamp system)인 QPatch HT®(Sophion Bioscience A/S, Denmark)를 사용하여 실온에서 평가하였다. 화합물을 3 가지 세포 내에서 10 μM에서 평가하였다. 각각의 시험 물품 농도에 대한 노출의 기간은 5 분이었다.
기록 세션을 위한 준비에서, 세포내 용액을 QPlate의 세포 내 구획 내로 넣고, 세포 현탁액을 세포외 구획 내로 피펫팅(pipetting)하였다. 전세포 구성의 확립 후에, 막 전류를 QPatch HT® 시스템 내의 최대 48개의 병렬 패치 클램프 증폭기를 사용하여 기록하였다. 전류 기록을 2000 Hz에서 샘플링하고 저역-통과 베셀(low-pass Bessel)은 400 Hz에서 여과되었다.
유효한 전세포 기록은 하기 기준과 부합하였다:
1. 밀봉 저항(Rseal) ≥ 200 MΩ.
2. 누설 전류 ≤ 25% 채널 전류.
Kv3.4 분석 2
인간 Kv3.4 채널은 HEK293 세포주에서 안정적으로 발현되었다. 세포를 세포 제조 1 내지 4 시간 이내에 사용하였고, 내부 및 외부 생리학적 용액을 분석 전에 새롭게 제조하였다. 전기생리학적 기록을 자동 패치 클램프 플랫폼(QPatch, Sophion Biosciences)을 사용하여 생성시켰다. 세포외 용액은 145 mM NaCl, 4 mM KCl, 2mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES 및 10 mM 글루코오스를 함유하였고; pH는 NaOH에 의해서 7.4로 조절되었고, 오스몰농도는 313 mOsm/L로서 측정되었다. 135.6 mM CsCl, 5.37 mM CaCl2, 1.75 mM MgCl2, 10 mM EGTA, 15.6 mM KOH, 4 mM Na2ATP 및 10 mM HEPES를 함유하는 낮은 칼륨 세포내 용액을 사용하였고; pH는 CsOH로 7.2로 조절되었고, 오스몰농도는 303 mOsm/L로서 측정되었다.
호모머 hKv3.4 채널의 불활성화의 전압 의존성을 일련의 두 가지 스퀘어 전압 펄스(square voltage pulse)로 이루어진 원안을 사용하여 시험하였다. 펄스 1(P1=사전-펄스)는 1000밀리초이 길이이며, 500밀리초의 길이인 두 번째 펄스(P2= 시험 펄스)가 즉각적으로 이어진다. 펄스 1은 -60mV 내지 +40mV 사이의 유지 전위에서 변화되었고, 펄스 2는 -60mV의 유지 전위로 되돌아가기 전에 -60 내지 +40mV의 유지 전위로부터 단계적이었다.
정상-상태 전압-활성화 및 -분활성화 곡선은 단일 볼츠만 함수로 피팅(fitting)되었고, 여기에서, G/Gmax는 표준화된 전류 진폭으로부터 얻었고, V50은 절반-활성화 또는 불활성화 전압을 나타낸다.
hKv3.4 전류의 불활성화 단계의 시간 상수는 -80mV으로부터 +60mV까지의 피크 추적 펄스에 대한 모노(τ) 또는 이중(τ1 및 τ2) 표준 지수 피팅으로부터 유래되었다.
hKv3.4 칼륨 채널에 대항하는 화합물의 효과의 시간-과정은, +40mV에 대한 5초 마다 500밀리초 기간의 펄스로, -60mV의 유지 전위로부터 반복적인 전압 펄스로 측정되었다.
시험 화합물들의 하나의 농도(10 μM)는 활성화, 불활성화 및 최대 펄스 원안 동안에 분석되었다. 원안은 생리학적 용액의 첨가(조절 기간)에 이어서, 10 μM의 시험 화합물 및 10mM의 표준 차단제 TEA에 의해서 적용된다.
데이터를 곡선의 상부(최대 전류: 1.0)로서 기준선 전류 조절 값 및 곡선의 하부(최소 전류: 0.0)로서 제로 칼륨 전류를 이용하여 표준화시켰다.
직렬 저항 및 밀봉의 품질을 실험 동안 모니터링하였다. 분석을 Sophion QPatch Assay Software(version 5.2)를 사용하여 수행하였다.
표준 차단제 TEA의 원액(10 mM)을 e-phys 자동 플랫폼(e-phys automated platform)에 대한 시험 전에 새로운 생리학적 용액으로 제조하였다. 시험 화합물을 lOmM DMSO 원액으로 제조하고, 이어서, 생리학적 용액 1000 중의 1로 희석시켰다.
Kv3.4 분석 3
hKv3.4 채널을 시험관내 전사된 mRNA(mMessage mMachine kit, Ambion, Austin, TX)의 미세주입 후에 제노푸스 난모세포(Xenopus oocyte)에서 이종기원식으로 발현시켰다. 전체-난모세포 전류를 2-전극 전압-클랩프 조건(OC-725C, Warner, Hamden, CT)하에 실온(21-23℃)에서 미세주입 후 1 내지 4일에 기록하였다. ND-96 및 ND-96 플러스 시험 화합물을 중력 구동 관류 시스템을 사용하여 전달하였다.
hKv3.4 채널에 의해서 중재된 전체-난모세포 전류는 시험 화합물의 부재 및 이어진 존재 하의 -100 mV의 유지 전압으로부터 10 mV 증가로 -40로부터 60 mV까지의 400 밀리초 탈분극화 단계에 의해서 유발되었다. 전압-전도도 곡선을 각각의 전압 단계에서 유발된 누설 전류로부터 구성시켰으며, 데이터는 볼츠만 방정식에 대입하였다.
데이터 수집, 누설 감산 및 초기 분석을 pClamp 9.2/10.3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)을 사용하여 수행하였다. 거시 전류를 0.5-1 kHz에서 저대역 여과시키고, 1-2 kHz에서 디지털화시켰다. 누설 및 용량 전류를 p/4 감산 전략을 이용하여 온라인으로 감산하였다. 제노푸스 레비스 프로그(Xenopus laevis frog)를 IACUC 승인된 원안 및 규칙에 따라서 취급하였다.
Kv7.2/7.3
인간 Kv7.2/7.3 헤테로머 채널을 HEK293 세포주에서 안정적으로 발현시켰다. 세포를 13 mm 플라스틱 접시상에 플레이팅하고, 통상의 전세포 패치 클램프 실험을 위한 5% C02 인큐베이터에서 1 내지 3일 동안 인큐베이션하였다. 전기생리학적 기록을 자동 패치 클램프 플랫폼(QPatch, Sophion Biosciences)을 사용하여 생성시켰다. 내부 (피펫) 용액은 (mM로) K-아스파르테이트(130), KCl(15), MgCl2(5.5), Na2ATP(5), K2PCr(5), EGTA(20), HEPES(10), KOH에 의한 pH 7.25를 함유하였고, Kv7.2/7.3 전류를 연구하기 위해서 사용되었다. 세포를 (mM로) NaCl(140), KCl (4), CaCl2(2), MgCl2(1), 글루코오스(10), HEPES(10), NaOH에 의한 pH 7.35를 함유하는 표준 생리학적 용액으로 실온에서 과융해시켰다.
패치 피펫을 보로실리케이트 유리로부터 꺼냈고, 이는 상기 용액으로 충전되는 때에 2 내지 4 MW의 선단 저항(tip resistance)을 가졌다. 용량 과도전압을 기록으로부터 전자적으로 보완시켰다. 그러나, 직렬 저항을 가로지른 전압 강하 및 액체 접합 전위는 보완되지 않았다. 직렬 저항은 일반적으로 10 MG (n=5 세포) 미만이었고, 평균 세포 용량은 25±5 pF이었다.
일부의 경우에, Axon 200B 증폭기(Axon Instruments)를 사용하여 수동 패치 클램프를 수행하였다. Axon Instruments로부터의 소프트웨어 프로그램 pClamp (version 10)을 사용하여 전기적 활성을 자극하고 기록하였다. GraphPad Prism (version 5) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
Kv7.2/7.3 전류를 활성화시키기 위해서, 정상상태 전압 펄스(1초)를 10 mV 단계로 -80 mV 내지 +60 mV의 유지 전위로부터 10초 마다 적용시켰다. 적어도 3분의 조절 기간 후에, 화합물을 적어도 3 분 동안 관류시켰다. 화합물을 100% DMSO (10 mM에서)에 용해시키고, 후속하여 10 μM의 최종 농도에서 0.1% DMSO를 초과하지 않게 하면서 생리학적 용액으로 희석시켰다. 0.1% DMSO의 농도는, 전형적인 전세포 기록의 기간 동안 일반적으로 안정하게 유지되는, hKv7.2/7.3 채널의 완전히 활성화된 피크의 진폭에 대한 유의한 효과를 유도하지 않았다.
세포가 두 개의 완전한 I-V 제어 원안 내에서 10% 미만의 런-다운(run-down)을 가지면, 시험 화합물의 관류를 시작하였다. 더 높은 런-다운을 갖는 세포는 추가의 분석으로부터 배제되었다. 시험 화합물의 관류 후에, 효능제 레티가빈(Alomone Labs, Israel) 및 차단제 TEA(Sigma)를 동일한 세포에서 시험하였다. 레티가빈 및 TEA는 DMSO 및 물 중의 10 mM 및 100 mM 원액으로서 제조되었다. 원액은 후속하여 각각 10 μM 및 10 mM의 최종 농도로 생리학적 용액에 희석시켰다.
본 연구에서는, 제한된 수의 실험으로 인해서, 통계학적 분석은 양측 짝지은 t-시험(two-tailed paired t-test)을 이용하여 N=3인 때에만 적용되었다.
Nav1.7
인간 Nav1.7 채널을 HEK293 세포주에서 안정적으로 발현시켰다. 전기생리학적 기록을 자동 패치 클램프 플랫폼(QPatch, Sophion Biosciences)을 사용하여 생성시켰다.
QPatch 분석을 QPatch 플랫폼(Sophion)을 사용하여 실온에서 수행하였다. 실험 일에, 세포를 QPatch를 위한 표준 세포 제조에 따라서 배양하였다. 내부 및 외부 생리학적 용액을 분석 전에 새롭게 제조하였다. 표준 세포외 용액은 145mM NaCl, 4mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, lOmM HEPES 및 lOmM 글루코오스를 함유하였고; pH는 NaOH로 7.4로 조절되었으며, 오스몰농도는 314mOsm/L로서 측정되었다. 표준 세포내 용액은 140mM CsF, lOmM NaCl, 5mM CsOH, 1mM EGTA, lOmM HEPES을 함유하였고; pH는 CsOH에 의해서 7.25로 조절되었고, 오스말농도는 293mOsm/L로서 측정되었다.
일련의 40 번의 전압 펄스(-120mV로부터 OmV까지, 117Hz에서 2.4 밀리초 길이)를 대조군(2 번), 화합물(5 번), 표준 차단제(2 번), 및 세척물(2 번)에서 인가하였다. 억제 % 값은 첫 번째 펄스(P1)에 관한 데이터를 표준화시킴으로써 및 40 번째 펄스 대 첫 번째 펄스 사이의 비율(P40/1)을 계산함으로써 계산되었다. 직렬 저항 및 밀봉 품질을 실험 동안 모니터링하였다. Sophion QPatch Assay Software 5.0를 사용하여 모든 그래프를 분석하고 플로팅하였다. 10μM의 시험 화합물을 적용시킨 후에, 1μM TTX (표준 차단제)를 적용시키고, 이어서 염수(세척물)를 적용시켰다. 화합물들을, 최대 0.1%의 DMSO로, 요구되는 농도의 생리학적 용액에 희석시켰다.
BK
클로닝된 인간 BK (hKCa1.1/β1) 칼륨 채널(인간 KCNMA1 및 KCNMB1 유전자에 의해서 인코딩됨)에 대한 화합물의 효과를 QPatch HTS (Sophion Bioscience A/S, Denmark) 분석을 이용하여 CHO 세포주에서 검사하였다. hBK 전류의 개시 및 정상-상태 억제를 -80 mV의 유지 전위로부터 10초 간격으로 탈분극화 시험 펄스(+100 mV 진폭, 200 밀리초의 기간)에 의해서 전압 펄스 패턴을 이용하여 측정하였다. 지연된 외향 전류의 최대 진폭을 각각의 시험 펄스에 대해서 측정하였다. 화합물들을, 3분의 화합물 적용 후에, 각각의 화합물에 대한 세 개의 세포 내 10 μM에서 평가하였다. 각각의 화합물에 의해서 생산되는 정상 상태 억제를 계산하였다.
결과
hNav1.7
화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3을 Nav1.7 분석에서 10μM 농도(N=3)로 시험하였다. Nav1.7-중재된 전류에 대한 유의한 효과는 관찰되지 않았다.
hBK
화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3을 BK 분석에서 10μM 농도(N=3)로 시험하였다. 채널 전류에 대한 유의한 효과는 관찰되지 않았다.
hKv7.2/7.3
화합물 1 및 화합물 2를 Kv7.2/7.3 분석에서 10μM 농도(N=3)로 시험하였다. 두 화합물 어느 것도 Kv7.2/7.3-중재된 전류에 대한 유의한 효과를 갖는 것으로 나타나지 않았다.
hKv3.4
화합물 2을 Kv3.4 분석 1에서 10μM 농도(N=2)로 시험하였다. 화합물은 관찰된 전류를 강화시키지 않았다.
화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4를 Kv3.4 분석 2에서 10μM 농도(N≥2)로 시험하였다. 화합물들은 관찰된 전류를 강화시키지 않았으며, Kv3.4 전류의 활성화의 전압-의존성에서의 어떠한 주목할 만한 이동을 생성시키지 않았다. 그러나, 각각의 경우에, 화합물들은 최대 Kv3.4 전류의 감소(화합물 1: 40±5%; 화합물 2: 45.4±4%; 화합물 3: 36±3%; 화합물 4: 50.0±4%)와 연관되었지만, 이들 최대 전류는 화합물의 세척시에 기준선 수준으로 회복되지 않았다.
화합물 1은 Kv3.4 분석 3(일시적으로 형질주입된 난모세포를 사용한 수동 패치)에서 10μM 농도(N=6)로 시험하였다. Kv3.4 중재된 채널 전류에 대한 유의한 효과는 관찰되지 않았으며, 화합물 1은 hK3.4에 대해서 전압-전도도 곡선을 유의하게 이동시키지 않았다.
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌 모든 공보는, 마치 각각의 개별적인 공보가 완전히 기재된 것와 같이 본원에서 참조로 포함되는 것으로 명시적으로 그리고 개별적으로 나타낸 것처럼, 본원에서 참조로 포함된다.
문맥에서 달리 필요하지 않은 한, 명세서 및 이어지는 청구범위 전체에 걸쳐서, 용어 '포함한다' 및 이의 변형, 예컨대, '포함하는' 및 '포함한'은 언급된 정수, 단계, 정수들의 그룹 또는 단계들의 그룹을 포함하지만, 어떠한 다른 정수, 단계, 정수들의 그룹 또는 단계들의 그룹을 배제하지 않는 것이 이해될 것이다.
본 명세서 및 청구범위가 일부를 형성하는 출원은 어떠한 후속 출원과 관련하여 우선권의 기초로서 사용될 수 있다. 그러한 후속 출원의 청구범위는 본원에 기재된 어떠한 특징 또는 특징들의 조합으로 유도될 수 있다. 이들은 제품, 조성물, 공정 및 용도 청구항의 형태를 취할 수 있고, 예를 들어 및 제한 없이 하기 청구범위를 포함할 수 있다.
참고문헌
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072

Claims (49)

  1. 통증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제.
  2. 통증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제의 용도.
  3. Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제를 투여함으로써 대상(subject)에서의 통증을 예방 또는 치료하는 방법.
  4. 통증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    조성물이 하나 이상의 치료제 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    통증의 예방을 위한 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    통증의 치료를 위한 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    통증이 급성 통증인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    통증이 만성 통증인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    통증이 통각수용성 통증(nociceptive pain)인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    통각수용성 통증이 몸 통증(somatic pain) 또는 내장 통증(visceral pain)인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    통증이 신경병성 통증(neuropathic pain)인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    신경병성 통증이 중추 신경병성 통증(central neuropathic pain)인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  14. 청구항 12에 있어서,
    신경병성 통증이 말초 신경병성 통증(peripheral neuropathic pain)인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  15. 청구항 12 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    신경병성 통증이 당뇨병 신경병증(diabetic neuropathy), 대상포진후신경통(post-herpetic neuralgia), 척수 손상 통증(spinal cord injury pain), 환상사지(절단후) 통증(phantom limb (post-amputation) pain), 또는 뇌졸중 후 중추 통증(post-stroke central pain)인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  16. 청구항 12 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    신경병성 통증이 외상, 화학치료 및 중금속 노출에 기인하는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    통증이 염증성 통증인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서,
    염증성 통증이 충수염(appendicitis), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease) 및 헤르페스 조스터(herpes zoster)에 의해서 유발되는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  19. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    통증이 기타 통증(miscellaneous pain)인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서,
    기타 통증이 암통증(cancer pain), 편두통(migraine) 또는 다른 일차 두통, 또는 섬유근육통 유형의 일반적인 통증(wide-spread pain)인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    기준 통증 점수로부터 적어도 10%의 감소, 예컨대, 기준 통증 점수로부터 적어도 50%의 감소가 달성되는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서,
    통증 점수의 감소가 적어도 10%의 개별적인 대상, 예컨대, 적어도 50%의 개별적인 대상, 예컨대, 모든 개별적인 대상에서 달성되는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  23. 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    통증의 예방 또는 치료가 신경병성 통증으로 인한 수면 장애의 예방 또는 치료를 포함하지 않는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  24. 청구항 23에 있어서,
    통증의 예방 또는 치료가 통증으로 인한 수면 장애의 예방 또는 치료를 포함하지 않는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  25. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    조절제가 인간 대상을 위한 것인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  26. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    W는 기(Wa), 기(Wb), 기(Wc) 또는 기(Wd)이고:
    Figure pct00074
    (Wa);
    Figure pct00075
    (Wb);
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-4알킬, 할로, 할로C1-4알킬, CN, C1-4알콕시, 또는 할로C1-4알콕시이고;
    R2는 H, C1-4알킬, C3-5 스피로 카르보사이클릴, 할로C1-4알킬 또는 할로이고;
    R3은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R3은 부재하고;
    R13은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R13은 부재하고;
    R14는 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 할로이거나; R14은 부재하고;
    A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 헤테로사이클은 임의로 사이클로프로필 기, 또는 사이클로부틸 기, 또는 사이클로펜틸 기와 융합되어 페닐과 함께 고려되는 때에 트리사이클을 형성하고;
    여기에서, R2 및 R3은 동일하거나 상이한 고리 원자에 결합될 수 있고; R2는 융합된 고리 원자에 결합될 수 있고;
    여기에서, R13 및 R14는 동일하거나 상이한 고리 원자에 결합될 수 있고;
    Figure pct00076
    (Wc);
    상기 식에서,
    R16은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, 할로-C1-4알콕시, 또는 CN이고;
    R17은 H, 할로, 시아노, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고; 단, R17이 H인 경우에, R16은 파라 위치에 있지 않고;
    Figure pct00077
    (Wd);
    상기 식에서,
    R22는 H, Cl, F 또는 C1-4알킬이고;
    R23은 H, C1-4알킬, Cl, CF3, 0-C1-4알킬, OCF3 또는 N(CH3)2이고;
    R24는 H, Cl, F, C1-4알킬, 0-C1-4알킬, CN, OCF3 또는 CF3이고;
    R25는 H, Cl, F, 0-C1-4알킬 또는 C1-4알킬이고;
    R26은 H 또는 C1-4알킬이고;
    여기에서, R22 내지 R26의 경우에, C1-4알킬은 O-메틸에 의해서 치환될 수 있고;
    단, R22 내지 R26의 모두가 H는 아닐 수 있고;
    R4가 H인 경우에, R23은 메틸 또는 CF3이고 R22, R24, R25 및 R26는 모두 H이고;
    R22, R24, R25 또는 R26중 하나가 F인 경우에, R22 내지 R26중 적어도 하나는 H 또는 F일 수 없고;
    R24가 H가 아닌 경우에, R22 또는 R23 중의 적어도 하나는 H가 아니고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CR15 또는 N이고;
    R15는 H 또는 C1-4알킬이고;
    W가 기(Wa), 기(Wb) 또는 기(Wc)인 경우에, Z는 기(Za)이고:
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    R4는 C1-4 알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-4 알킬이거나;
    R4와 R5는 융합되어 C3-4 스피로 카르보사이클릴을 형성시킬 수 있고;
    W가 기(Wa), 기 (Wb) 또는 기(Wd)인 경우에, Z는 기(Zb)이고:
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    R4는 H 또는 C1-4 알킬이다.
  27. 청구항 26에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 화학식(IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00080
    .
  28. 청구항 27에 있어서,
    R1은 H, C1-4알킬, 할로, 할로C1-4알킬이고;
    R2는 H, C1-4알킬, C3-5스피로 카르보사이클릴, 또는 할로C1-4알킬이고;
    R3은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로이거나; R3은 부재하고;
    R13은 H이거나 부재하고;
    R14는 H이거나 부재하고;
    A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
    R4는 C1-4알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R4 및 R5는 하기 입체 화학 배열을 갖고:
    Figure pct00081

    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  29. 청구항 26에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 화학식(IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00082
  30. 청구항 29에 있어서,
    R1은 H, C1-4알킬, 할로, 할로C1-4알킬이고;
    R2는 H, C1-4알킬, C3-5스피로 카르보사이클릴, 또는 할로C1-4알킬이고;
    R3은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로이거나; R3은 부재하고;
    R13은 H이거나 부재하고;
    R14는 H이거나 부재하고;
    A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
    R4는 C1-4알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  31. 청구항 26에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 화학식(IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00083
  32. 청구항 31에 있어서,
    R1은 H, C1-4알킬, 할로, 할로C1-4알킬이고;
    R2는 H, C1-4알킬, C3-5스피로 카르보사이클릴, 또는 할로C1-4알킬이고;
    R3은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로이거나; R3은 부재하고;
    R13은 H이거나 부재하고;
    R14는 H이거나 부재하고;
    A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
    R4는 C1-4알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R4 및 R5는 하기 입체 화학 배열을 갖고:
    Figure pct00084

    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  33. 청구항 26에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 화학식(ID)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00085
    .
  34. 청구항 33에 있어서,
    R1은 H, C1-4알킬, 할로, 할로C1-4알킬이고;
    R2는 H, C1-4알킬, C3-5스피로 카르보사이클릴, 또는 할로C1-4알킬이고;
    R3은 H, C1-4알킬, 할로C1-4알킬 또는 할로이거나; R3은 부재하고;
    R13은 H이거나 부재하고;
    R14는 H이거나 부재하고;
    A는 적어도 하나의 O 원자와 함께 5 또는 6 원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
    R4는 C1-4알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  35. 청구항 26에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 화학식(IE)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00086
    .
  36. 청구항 35에 있어서,
    R16은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-C1-4알킬, 할로-C1-4알콕시이고;
    R17은 H, 시아노 또는 C1-4알킬이고; 단, R17이 H인 경우, R16은 파라 위치에 있지 않고;
    R4는 C1-4알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R4 및 R5는 하기 입체 화학 배열을 갖고:
    Figure pct00087

    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  37. 청구항 26에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 화학식(IF)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00088
    .
  38. 청구항 37에 있어서,
    R23은 C1-4알킬, Cl, CF3, 0-C1-4알킬, OCF3 또는 N(CH3)2이고;
    R24는 H, Cl, F, C1-4알킬, 0-C1-4알킬, CN, OCF3이고;
    R22, R25 및 R26은 H이고;
    R4는 C1-4알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R4 및 R5는 하기 입체 화학 배열을 갖고:
    Figure pct00089

    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  39. 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가,
    5,5-디메틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]피리미딘 5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
    5,5-디메틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]피리미딘 5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
    (5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
    3-[6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
    3-[6-[(3-3차-부틸-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
    5,5-디메틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 1);
    5,5-디메틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (거울상이성질체 2);
    5,5-디메틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-3-[6-[(3,3-디메틸-1H-이소벤조푸란-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-에틸-이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-5-에틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
    (5R)-5-에틸-3-[6-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
    (5R)-5-에틸-3-(6-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시-3-피리딜)이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-5-에틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시]피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 1);
    (5R)-5-에틸-3-[2-[[3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-이소벤조푸란-5-일]옥시] 피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온 (부분입체이성질체 2);
    (5R)-5-에틸-3-(2-스피로[1H-이소벤조푸란-3,1'-사이클로부탄]-5-일옥시피리미딘-5-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-3-{4-[(3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)옥시]페닐}-5-에틸-5-메틸-2.4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-{2-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-3-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-5-에틸-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온;
    5.5-디메틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-5-에틸-3-[2-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시피리미딘-5-일]이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-5-에틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-5-에틸-3-{6-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-{2-[(3,3,7-트리메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-4-일)옥시]-5-피리미디닐}-2.4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
    5.5-디메틸-3-[6-(7-메틸스피로[2H-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시-3-피리딜]이미다졸리딘-2,4-디온;
    (5R)-5-에틸-5-메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    5,5-디메틸-3-[2-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-5-피리미디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    5,5-디메틸-3-[6-({4-메틸-3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}옥시)-3-피리디닐]-2,4-이미다졸리딘디온;
    (5R)-5-에틸-3-(6-{[4-메틸-3-(메틸옥시)페닐]옥시}-3-피리디닐)-2,4-이미다졸리딘디온;
    5-메틸-4-{6-[(7-메틸스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일)옥시]피리딘-3-일}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 및
    5-메틸-4-[6-(스피로[1-벤조푸란-3,1'-사이클로프로판]-4-일옥시)피리딘-3-일]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및/또는 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  40. 청구항 39에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00090
    .
  41. 청구항 39에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 하기 화합물인 조절제, 용도, 방법 또는 조성물:
    Figure pct00091
    .
  42. 화합물이 통증의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 확인하는 방법으로서, 화합물이 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제라는 것을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
  43. 통증 약제를 제조하는 방법으로서,
    (i) 화합물이 Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3 채널의 조절제라는 것을 측정하는 단계; 및
    (ii) 화합물을 포함하는 약제를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 청구항 1 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.1 채널에 의해서 중재된 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있고, 적합하게는 조절제의 pEC50이 4 내지 7의 범위에 있는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  45. 청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.2 채널에 의해서 중재된 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있고, 적합하게는 조절제의 pEC50이 4 내지 7의 범위에 있는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  46. 청구항 1 내지 청구항 45 중 어느 한 항에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 포유동물 세포에서 재조합식으로 발현되는 인간 Kv3.3 채널에 의해서 중재된 전세포 전류의 적어도 20% 강화를 생성시킬 수 있고, 적합하게는 조절제의 pEC50이 4 내지 7의 범위에 있는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  47. 청구항 1 내지 청구항 46 중 어느 한 항에 있어서,
    Kv3.1 및/또는 Kv3.2 및/또는 Kv3.3의 조절제가 동일한 농도, 예컨대, 10μM에서 Kv3.4 전류의 10% 미만의 증가를 제공하는 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  48. 청구항 1 내지 청구항 47 중 어느 한 항에 있어서,
    추가의 치료제, 예컨대, NSAID, 파라세타몰(paracetamol), 프레가발린(pregabalin), 가바펜틴(gabapentin) 또는 오피오이드(opioid)와 함께 사용하기 위한 조절제, 용도, 방법 또는 조성물.
  49. 하기 화합물:
    Figure pct00092
    .
KR1020187017088A 2015-12-10 2016-12-09 통증을 치료하기 위한 kv3 채널의 조절제 KR20180097549A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1521751.6A GB201521751D0 (en) 2015-12-10 2015-12-10 Novel uses
GB1521751.6 2015-12-10
PCT/GB2016/053879 WO2017098254A1 (en) 2015-12-10 2016-12-09 Modulators of kv3 channels to treat pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180097549A true KR20180097549A (ko) 2018-08-31

Family

ID=55274489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187017088A KR20180097549A (ko) 2015-12-10 2016-12-09 통증을 치료하기 위한 kv3 채널의 조절제

Country Status (18)

Country Link
US (2) US11147813B2 (ko)
EP (1) EP3386506B1 (ko)
JP (2) JP7149847B2 (ko)
KR (1) KR20180097549A (ko)
CN (1) CN108472288B (ko)
AU (1) AU2016367239B2 (ko)
BR (1) BR112018011700B1 (ko)
CA (1) CA3005302A1 (ko)
DK (1) DK3386506T3 (ko)
EA (1) EA038059B1 (ko)
FI (1) FI3386506T3 (ko)
GB (1) GB201521751D0 (ko)
IL (1) IL259717B (ko)
MX (1) MX2018007074A (ko)
PL (1) PL3386506T3 (ko)
PT (1) PT3386506T (ko)
SG (1) SG11201804123VA (ko)
WO (1) WO2017098254A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201521751D0 (en) 2015-12-10 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel uses
GB201613163D0 (en) 2016-07-29 2016-09-14 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
US20200039970A1 (en) 2016-12-16 2020-02-06 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin modulators of kv3 channels
WO2018220762A1 (ja) * 2017-05-31 2018-12-06 大塚製薬株式会社 ピリミジン化合物
TWI827706B (zh) * 2018-10-16 2024-01-01 英商奧堤凡尼治療股份有限公司 新穎化合物
US20200131156A1 (en) * 2018-10-30 2020-04-30 H. Lundbeck A/S ARYLSULFONYLPYROLECARBOXAMIDE DERIVATIVES AS Kv3 POTASSIUM CHANNEL ACTIVATORS
BR112022013339A2 (pt) 2020-02-06 2022-09-13 Autifony Therapeutics Ltd Moduladores de kv3
IL310160A (en) 2021-08-10 2024-03-01 Autifony Therapeutics Ltd potassium channel modulators
CN113788741B (zh) * 2021-09-28 2023-12-29 大连九信精细化工有限公司 一种制备2-环丙基苯酚衍生物的方法
WO2024121552A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Autifony Therapeutics Limited Compounds for the treatment of centra nervous system disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110033149A (ko) 2008-06-06 2011-03-30 유씨비 파마, 에스.에이. 시클로부톡시기를 포함하는 화합물
ES2575215T3 (es) * 2009-12-11 2016-06-27 Autifony Therapeutics Limited Derivados de imidazolidindiona
DK2649066T3 (en) * 2010-12-06 2016-01-11 Autifony Therapeutics Ltd Hydantoin derivatives using as KV3 inhibitors.
US9193704B2 (en) 2011-06-07 2015-11-24 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as KV3 inhibitors
GB201209986D0 (en) 2012-06-06 2012-07-18 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
DK2788339T3 (en) * 2011-12-06 2016-05-23 Autifony Therapeutics Ltd HYDANTOIN DERIVATIVES, USEFUL AS QU3 INHIBITORS
EP2852588B8 (en) 2012-05-22 2018-01-10 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
CN104334547B (zh) * 2012-05-22 2017-06-06 奥蒂福尼疗法有限公司 作为kv3抑制剂的三唑类
WO2013182851A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Autifony Therapeutics Limited Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required
GB201521751D0 (en) 2015-12-10 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel uses
GB201522179D0 (en) 2015-12-16 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022141699A (ja) 2022-09-29
EA038059B1 (ru) 2021-06-30
BR112018011700A2 (pt) 2018-11-27
GB201521751D0 (en) 2016-01-27
CA3005302A1 (en) 2017-06-15
US20190000848A1 (en) 2019-01-03
US11944623B2 (en) 2024-04-02
WO2017098254A1 (en) 2017-06-15
PL3386506T3 (pl) 2024-06-03
US20220071998A1 (en) 2022-03-10
AU2016367239B2 (en) 2020-07-09
US11147813B2 (en) 2021-10-19
EA201891377A1 (ru) 2019-01-31
CN108472288B (zh) 2024-05-28
EP3386506A1 (en) 2018-10-17
PT3386506T (pt) 2024-03-28
MX2018007074A (es) 2018-12-12
JP2019506367A (ja) 2019-03-07
DK3386506T3 (da) 2024-05-06
CN108472288A (zh) 2018-08-31
IL259717A (en) 2018-07-31
EP3386506B1 (en) 2024-01-24
IL259717B (en) 2021-05-31
AU2016367239A1 (en) 2018-06-07
BR112018011700B1 (pt) 2023-12-26
FI3386506T3 (fi) 2024-04-23
SG11201804123VA (en) 2018-06-28
JP7149847B2 (ja) 2022-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180097549A (ko) 통증을 치료하기 위한 kv3 채널의 조절제
US9890145B2 (en) Heterocyclic compound
JP6535022B2 (ja) ヘテロアリールｓｙｋ阻害剤
EP3390394B1 (en) Hydantoin modulators of kv3 channels
US8637510B2 (en) Morpholinothiazoles as alpha 7 positive allosteric modulators
CN103271906A (zh) 螺-吲哚酮化合物作为治疗剂的用途
US11384076B2 (en) Synthesis, pharmacology and use of new and selective FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) FLT3 inhibitors
US20080255203A1 (en) Heterocyclic compounds and their methods of use
EP3490977B1 (en) Cyclobutane derivatives as modulators of voltage-gated potassium channels
WO2013182851A1 (en) Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required
EA031104B1 (ru) Пиразольные соединения и их применение в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа
JP6427192B2 (ja) 位相変位睡眠障害を処置するためのＶ１ａアンタゴニスト
AU2012279416A1 (en) Dihydropyrazoles, pharmaceutical compositions thereof and their use for the treatment of fertility disorders
CN102666552A (zh) 作为mglur5受体的变构调节剂的双环噻唑
WO2022014707A1 (ja) 眼疾患の治療薬としてのｔｒｐｖ４阻害薬

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal