JP2019506367A - 疼痛を治療するためのkv3チャネルのモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、疼痛の予防又は治療に使用するための化合物及びそのような化合物を含有する医薬組成物、並びに関連する方法及び使用に関する。
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、及びKv3.4がある。これらのサブタイプのそれぞれの遺伝子は選択的スプライシングにより多数のアイソフォームを生み出すことがあり、C末端領域の異なるバージョンが生じる。現在までに13種のアイソフォームが哺乳動物において同定されているが、これらのバリアントにより発現される電流は類似であるように見える(Rudyらの文献2001)。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより高い電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高頻度で発火するそれらの能力に貢献している(Rudyらの文献2001)。Kv3.1〜Kv3.3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは骨格筋及び交感神経細胞に主として見られる(Weiserらの文献1994)。Kv3.1〜Kv3.3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献1999;Martinaらの文献1998;McDonaldらの文献2006;Changらの文献2007)、視床において(例えば、Kastenらの文献2007)、小脳において(Saccoらの文献2006;Puenteらの文献2010)、及び聴性脳幹核において(Liらの文献2001)差次的に発現されている。
ナトリウムチャネル(とりわけNaV1.7)−Sunらの文献2014;Dib-Hajjらの文献2013
N型カルシウムチャネル−Zamponiらの文献2015
Kv7カリウムチャネル−Devulderの文献2010;Wickendenらの文献2009
SLACK−Luらの文献2015
が挙げられる。
・向上したエフィカシー;
・向上したポテンシー;
・より使いやすい投与管理体制;
・低減された副作用負荷;
・低減された耐性又はタキフィラキシー;及び
・低減された乱用傾向及び/又は依存症リスク
のうちの1つ以上を示し得る、疼痛の予防又は治療のための代替モジュレーターの特定の必要性が依然存在する。
本発明は、疼痛の予防又は治療に使用するためのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーター(本明細書では、「Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3」又は「Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3」と称する)を提供する。
Wは、(Wa)基、(Wb)基、(Wc)基、又は(Wd)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい);
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
R22は、H、Cl、F、又はC1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;かつ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
ここで、R22〜R26について、C1-4アルキルは、O-メチルによって置換されていてもよく;
但し:
R22〜R26の全てがHであってはならず;
R4がHの場合には、R23は、メチル又はCF3であり、かつR22、R24、R25、及びR26の全てが、Hであり;
R22、R24、R25、又はR26のうちの1つがFである場合、R22〜R26のうちの少なくとも1つを、H又はFとすることはできず;かつ
R24が、Hではない場合、R22又はR23のうちの少なくとも1つは、Hではない;
ことを条件とする);
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基である場合、Zは(Za)基であり:
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであるか;又は
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができる);
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wd)基である場合、Zは、(Zb)基である:
R4は、H又はC1-4アルキルである))。
本発明は、疼痛の予防又は治療に使用するためのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターを提供する。
Wは、(Wa)基、(Wb)基、(Wc)基、又は(Wd)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい);
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
R22は、H、Cl、F、又はC1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;かつ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
ここで、R22〜R26について、C1-4アルキルは、O-メチルによって置換されていてもよく;
但し:
R22〜R26の全てがHであってはならず;
R4がHの場合には、R23は、メチル又はCF3であり、かつR22、R24、R25、及びR26の全てが、Hであり;
R22、R24、R25、又はR26のうちの1つがFである場合、R22〜R26のうちの少なくとも1つを、H又はFとすることはできず;かつ
R24が、Hではない場合、R22又はR23のうちの少なくとも1つは、Hではない
ことを条件とする);
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基である場合、Zは(Za)基であり:
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであるか;又は
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができ;
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wd)基である場合、Zは、(Zb)基である:
R4は、H又はC1-4アルキルである))。
R4は、CH3又はHであり;
R22は、H、Cl、F、又はC1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;かつ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
ここで、C1-4アルキルは、O-メチルによって置換されていてもよく;
但し:
R22〜R26が全てHであってはならず;
R4がHの場合には、R23は、メチル又はCF3であり、かつR22、R24、R25、及びR26が全てHであり;
R22、R24、R25、又はR26のうちの1つがFである場合、R22〜R26を、H又はFとすることはできず;かつ
R24が、Hではない場合、R22又はR23のうちの少なくとも1つは、Hではない
ことを条件とする)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R22は、Clである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R22は、Fである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、Hである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、C1-4アルキルである。式(IFa)の化合物の別の実施態様において、R23は、メチルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、クロロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、メトキシである。式(IFa)の化合物の別の実施態様において、R23は、エトキシである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、トリフルオロメチルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、トリフルオロメトキシである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R23は、N(CH3)2である。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R24は、Hである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R24は、メチルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R24は、クロロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R24は、フルオロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R25は、Hである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R25は、メチルである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R25は、クロロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R25は、フルオロである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R26は、Hである。
式(IFa)の化合物の一実施態様において、R26は、メチルである。
R4は、H又はMeであり;
R23は、C3-C4アルキル又はOC2-C4アルキルであり、かつR22は、Hであるか、又は
R22、及びR23は、双方ともメチルであり;
R24、R25、及びR26は、Hであり;
R15は、H又はメチルである)
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R4は、メチルである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R22は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R22は、メチルである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R23は、C3-C4アルキルである。式(IFb)の化合物の別の実施態様において、R23は、プロピルである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R23は、メチルである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R23は、OC2-C4アルキルである。式(IFb)の化合物の別の実施態様において、R23は、エトキシである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R24は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R25は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R26は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R15は、Hである。
式(IFb)の化合物の一実施態様において、R15は、メチルである。
3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシ-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシ-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-5-メチル-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-メチル-6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;及び
(5R)-3-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルオキシ)フェニル]-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/又はその誘導体。
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
(5R)-3-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イルオキシ)フェニル]-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-{4-[(3-メチル-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3,6-ジメチル-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{4-[(3-メチル-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)-1,2-ベンゾイソキサゾール-4-イル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
7-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-(1,1-ジメチルエチル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[(3S/R)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-メチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体1及び2);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体1及び2);
5,5-ジメチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物);
5,5-ジメチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(エナンチオマー1及びエナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-{6-[(1a-メチル-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{6-[(1a-メチル-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(エナンチオマー1及びエナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(1H-スピロ[2-ベンゾピラン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-(1-メチルエチル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(1H-スピロ[2-ベンゾピラン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-[2-(2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-5-ピリミジニル]-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{6-[(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物、エナンチオマー1、エナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物、エナンチオマー1、エナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(4-メチルクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(2,4,4-トリメチル-4H-3,1-ベンゾキサジン-5-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシ-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[(2,4,4-トリメチル-3,1-ベンゾキサジン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
(5R)-5-メチル-3-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-(4-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5S)-3-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-[6-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,5-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2-エチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[2-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5S)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(2-エチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1-メチルエチル)-3-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(2-{[3-(エチルオキシ)-4-メチルフェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1,1-ジメチルエチル)-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
7-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{6-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1-メチルエチル)-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(6-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(2-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(2-{[3-(エチルオキシ)-4-メチルフェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-エチルベンゾニトリル;
2-クロロ-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
5,5-ジメチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-メチルベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-エチルベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリミジニル]オキシ}-2-エチルベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾニトリル;
2-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
2-シクロプロピル-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリミジニル]オキシ}-3-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
2-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-{[4-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]オキシ}-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-{[4-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]オキシ}-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-({4-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]フェニル}オキシ)-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-({4-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]フェニル}オキシ)-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
2-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
2-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-3-メチルベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-エチル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)-3-メチルベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
4-{6-[(3,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー1);
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー2);
5-メチル-4-(6-{[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー1);
5-メチル-4-(6-{[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー2);
5-メチル-4-[6-(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1'-シクロブタン]-6-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[6-(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1'-シクロペンタン]-6-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
4-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[5-メチル-6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{5-メチル-6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;及び
5-メチル-4-{2-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
5-メチル-4-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-エチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,4-ジクロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[4-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,4-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,5-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,5-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{4-[(2-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2-エチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-(ジメチルアミノ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2-フルオロ-6-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[2-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-ジヒドロ-3H1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-[4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン;
5-メチル-4-(5-メチル-6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}-5-メチル-3-ピリジニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5メスリル(methly)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5-メチル-2,4,ジヒドロ-3H-1,2,4トラゾール(trazol)-3-オン;
5-メチル-4-{6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体。
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
本明細書で使用される「モジュレーター」は、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.1及び/又はヒトKv3.2及び/又はヒトKv3.3チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20%の増強を生じさせる能力を有する化合物を指す。本発明の化合物は、実施例1において提供されるもののようなアッセイで試験して、それらのモジュレーター性を決定してもよい。
本明細書で使用される「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患状態又はその症状の管理、緩和、低減、又は調節を含む。
療法に使用するために、前記モジュレーターは、通常医薬組成物として投与される。本発明はまた、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーター(例えば、式(I)の化合物又は医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体)、並びに医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明を、以下に記載の化合物を用いて説明する:
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン−WO2012/076877の実施例58
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン−WO2011/069951の実施例64
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン−WO2013/175215の実施例14
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン−WO2013/083994の実施例6
本発明の化合物の電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.3/Kv3.2/Kv3.1を調節する能力は、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物の他のチャネルサブタイプを調節する能力を調べることができる。
ヒトKv3.3チャネル(hKv3.3)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.3チャンネルを発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpBacMire_KCNC-3ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清(Gibco)、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び400μg/mLのジェネティシン(G418)を補ったDMEM/F12(Gibco)中で培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
実験当日に、細胞をインキュベーターから取り出し、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により脱着し、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を移動させ、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのために1mlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を得た。
実験は、室温で、PatchPlate(商標)PPCを用いたIonWorks Quattro(商標)平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistance)(Rp)は、各ウェルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、-80mVから-70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を-70mVに維持した。50msの過分極(10mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-70mVの保持電位から、-15mVへの第1の試験パルスを100ms印加し、さらに-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを50ms印加した。次いで、細胞を-100mVでさらに100ms維持し、次いで、-100mVから40mVへの電圧ランプを200msにわたり印加した。hKv3.3アッセイでは、-70mVの保持電位から、0mVへの第1の試験パルスを500ms印加し、-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを200ms印加した。これらのより長い試験パルスを、hKv3.3チャネルの不活性化の試験に利用した。
細胞内液は下記を含んでいた(mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1mg/mlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、下記を含んでいた(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
化合物の非存在下でのシール抵抗(>20MΩ)とピーク電流振幅(>500pA、40mVの電圧ステップで)の両方を使用して記録を分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-15mV電圧ステップで測定した薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定した。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を測定し、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定した。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物(50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5%DMSO)の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50%電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)は、ActivityBaseにおいて4パラメータロジスティック関数を利用して濃度-反応データのフィッティングにより決定した。hKv3.3アッセイでは、薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を、ピーク電流及び0mv試験パルスの期間(500ms)にわたる電流の減衰(不活性化)を考慮して0mVステップで測定した。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
(式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;
Ymaxはプラトー電流であり;
Kは速度定数であり、且つTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である)。
化合物1、2、3、及び4のエフィカシーを、神経障害性疼痛及び/又は持続性炎症性疼痛のラットモデルを用いて調査した。
対象は、1群あたり6頭の雄性Wistar Hanoverラット含んでいた(化合物1の試験及び化合物2の試験では225±2g;化合物3の試験では214±1g;化合物4の試験では236±1g)。
実験手順は全て、研究における動物の使用に関する施設内倫理委員会による審査の後に承認され、英国内務省動物処置法(UK Home Office Animal Procedures Act)(1986)に従い実施された。
神経障害性疼痛を、坐骨神経の部分的結紮によって誘導した。簡単に述べると、ラットを麻酔し(イソフルラン/O2吸入)、左坐骨神経を小さな切込みから大腿中央レベルで露出させ、神経の厚みの1/3〜1/2を、7.0絹縫合糸内にしっかりと結紮した。該創傷を、外科手術用接着剤で閉じた。動物を回復するに任せ、外科手術の12〜15日後に試験した。
機械的痛覚過敏を、持続性の炎症性疼痛モデルにおいて調査した。痛覚過敏を、Freundの完全アジュバント(FCA)の左後足内への足底内注入(25μl)によって誘導した。
機械的痛覚過敏を、くさび形のプローブ(面積1.75mm2)を取り付けた無痛覚計(Analgesymeter)(Ugo-Basile社、Milan)を用いてラットの足の背面に対して加えられた増加する機械的な力に対する足引っ込め閾値(PWT)を測定することにより、神経障害性疼痛のモデルにおいて調査した。カットオフは、250gに設定し、エンドポイントは、後足の引っ込めとした。同側及び対側双方の足引っ込め読み取り値を得た。
行動の疼痛読み取り値に加えて、試験全体にわたって各ラットを一般行動の変化について観察した。
(化合物1)
(神経障害性疼痛試験1)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における106±1gと比較して、66±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図1a、図1b)。対側の足における10.9±0.2sと比較して、7.0±0.2sの低温潜時が同側の足において測定された(図2a、図2b)。
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における104±1gと比較して、66±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図3a、図3b)。対側の足における10.8±0.2sと比較して、6.8±0.1sの低温潜時が同側の足において測定された(図4a、図4b)。
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。平均未処置閾値読み取り値は、105±1gであった。FCA注入の24時間後、対側の足における104±1.0gと比較して、65±1.0gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図5a、図5b)。平均未処置低温潜時読み取り値は、11.8±0.2sであった。FCA注入の24時間後、対側の足における11.5±0.2sと比較して、7.3±0.1sの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図6a、図6b)。
(神経障害性疼痛試験1)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における106±1gと比較して、67±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図7a、図7b)。対側の足における11.3±0.3sと比較して、7.0±0.2sの低温潜時が同側の足において測定された(図8a、図8b)。
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における104±1gと比較して、66±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図9a、図9b)。対側の足における10.8±0.2sと比較して、6.8±0.1sの低温潜時が同側の足において測定された(図10a、図10b)。
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。平均未処置閾値読み取り値は、106±1gであった。FCA注入の24時間後、対側の足における106±1.0gと比較して、67±1.0gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図11a、図11b)。平均未処置低温潜時読み取り値は、11.1±0.2sであった。FCA注入の24時間後、対側の足における10.7±0.2sと比較して、7.9±0.2sの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図12a、図12b)。
(神経障害性疼痛試験)
坐骨神経の部分的結紮は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。神経結紮の14日後、対側の足における104±1gと比較して、64±1gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図13a、図13b)。対側の足における11.2±0.2sと比較して、7.0±0.2sの低温潜時が同側の足において測定された(図14a、図14b)。
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。
(炎症性疼痛試験)
FCAの足底内注入は、該影響を受けた足の、機械的刺激に対する引っ込め閾値及び低温刺激に対する引っ込め潜時の顕著な低減をもたらした。平均未処置閾値読み取り値は、104±1gであった。FCA注入の24時間後、対側の足における104±1.0gと比較して、64±1.0gの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図17a、図17b)。平均未処置低温潜時読み取り値は、11.1±0.1sであった。FCA注入の24時間後、対側の足における11.0±0.2sと比較して、6.6±0.2sの投与前閾値読み取り値が同側の足において測定された(図18a、図18b)。
神経障害性疼痛及び炎症性疼痛のラットモデルにおいて、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの構造的に多様な選択的モジュレーターである化合物1、2、及び3は全て、急性投与した場合、疼痛の行動測定を反転させるのに効果的であったが、通常の行動に有意な変化をもたらさなかった。さらに、炎症性疼痛のラットモデルにおいて、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの選択的モジュレーターである化合物4は、急性投与した場合、疼痛の行動測定を反転させるのに効果的であったが、通常の行動に有意な変化をもたらさなかった。これらのデータは、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルの調節が、疼痛の治療において見込みがあるという命題を強く支持する。
化合物1、2、3、及び4の有用性が、それらがKv3.1及び/又は3.2及び/又は3.3チャネル活性を増強する能力に由来することを確認するために、化合物が他の疼痛関連標的を増強する能力を調査した。
(Kv3.4アッセイ1)
HEK293細胞系(HEK293 call line)に安定に発現させたヒトクローン化Kv3.4チャネルに対する化合物の作用を、自動パラレルパッチクランプシステムQPatch HT(登録商標) (Sophion Bioscience A/S社、Denmark)を用いて室温で評価した。化合物は、3個の細胞において10μMで評価した。各試験物品濃度への曝露時間は、5分間であった。
1.シール抵抗(Rseal)≧200MΩ。
2.リーク電流≦25%チャネル電流。
ヒトKv3.4チャネルを、HEK293細胞系に安定に発現させた。細胞は、細胞調製の1〜4時間以内に使用し、内部及び外部生理溶液は、アッセイの前に新たに調製した。電気生理学的な記録を、自動化パッチクランププラットフォーム(QPatch、Sophion Biosciences社)を用いて行った。細胞外溶液は、145mM NaCI、4mM KCI、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、及び10mMグルコースを含有しており;pHは、NaOHで7.4に調整され、モル浸透圧濃度は、313mOsm/Lと測定された。135.6mM CsCl、5.37mM CaCl2、1.75mM MgCl2、10mM EGTA、15.6mM KOH、4mM Na2ATP、及び10mM HEPESを含有する低カリウム細胞内液を用い;pHは、CsOHで7.2に調整され、モル浸透圧濃度は、303 mOsm/Lと測定された。
インビトロで転写したmRNA(mMessage mMachineキット、Ambion社、Austin、TX)のマイクロインジェクション後に、hKv3.4チャネルをアフリカツメガエル卵母細胞(Xenopus ooctyes)に異種発現させた。全卵母細胞電流を、マイクロインジェクションの1〜4日後に、室温で(21〜23℃)、2電極電圧クランプ条件(OC-725C、Warner社、Hamden、CT)下記録した。ND-96、並びにND-96及び試験化合物を、重力駆動型灌流システムを用いて送達した。
ヒトKv7.2/7.3ヘテロメリックチャネルを、HEK293細胞系に安定に発現させた。細胞を、13mmプラスチックディッシュ上に蒔き、従来の全細胞パッチクランプ実験用の5%CO2インキュベーター中で1〜3日間インキュベートした。電気生理学的な記録を、自動化パッチクランププラットフォーム(QPatch、Sophion Biosciences社)を用いて行った。内部(ピペット)溶液は:アスパラギン酸カリウム(130)、KCl(15)、MgCl2(5.5)、Na2ATP(5)、K2PCr(5)、EGTA(20)、HEPES(10)を含有しており(mM)、pHをKOHで7.25とした。これを、Kv7.2/7.3電流を試験するのに用いた。細胞を:NaCl(140)、KCl(4)、CaCl2(2)、MgCl2(1)、グルコース(10)、HEPES(10)を含有し(mM)、pHをNaOHで7.35とした標準生理溶液を用いて室温で灌流した。
ヒトNav1.7チャネルを、HEK293細胞系に安定に発現させた。電気生理学的な記録を、自動化パッチクランププラットフォーム(QPatch、Sophion Biosciences社)を用いて室温で行った。
クローン化ヒトBK(hKCa1.1/β1)カリウムチャネル(ヒトKCNMA1及びKCNMB1遺伝子によってコードされる)に対する化合物の作用を、QPatch HT(登録商標)(Sophion Bioscience A/S社、Denmark)アッセイを用いて、CHO細胞系において調査した。hBK 電流の開始及び定常状態阻害を、-80mVの保持電位から10s間隔の脱分極試験パルス(+100mV振幅、200ms継続時間)を伴う電圧パルスパターンを用いて測定した。各試験パルスについて、遅延外向き電流のピーク振幅を測定した。化合物は、3分間の化合物適用の後に、各化合物につき3個の細胞において10μMで評価した。各化合物によって生じた定常状態阻害を計算した。
(hNav1.7)
化合物1、2、及び3を、Nav1.7アッセイにおいて10μM濃度で試験した(N=3)。Nav1.7媒介性電流に対する有意な作用は、観察されなかった。
化合物1、2、及び3を、BKアッセイにおいて10μM濃度で試験した(N=3)。チャネル電流に対する有意な作用は、観察されなかった。
化合物1及び2を、Kv7.2/7.3アッセイにおいて10μM濃度で試験した(N=3)。どちらの化合物も、Kv7.2/7.3媒介性電流に対する有意な作用を有しないことが分かった。
化合物2を、Kv3.4アッセイ1において10μM濃度で試験した(N=2)。該化合物は、観察される電流を増強しなかった。
Claims (49)
- 疼痛の予防又は治療に使用するためのKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーター。
- 疼痛の予防又は治療のための薬品の製造におけるKv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターの使用。
- Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターを投与することによる対象における疼痛の予防又は治療の方法。
- 疼痛の予防又は治療に使用するための、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターを含む医薬組成物。
- 1種以上の治療薬剤及び/又は1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項4記載の医薬組成物。
- 疼痛の予防のための、請求項1〜5のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 疼痛の治療のための、請求項1〜5のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛が、急性疼痛である、請求項1〜7のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項1〜7のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛が、侵害受容性疼痛である、請求項1〜9のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記侵害受容性疼痛が、体性疼痛又は内臓痛である、請求項10記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項1〜9のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記神経障害性疼痛が、中枢神経障害性疼痛である、請求項12記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記神経障害性疼痛が、末梢神経障害性疼痛である、請求項12記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷疼痛、幻肢(切断後)痛、又は卒中後中枢性疼痛である、請求項12〜14のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記神経障害性疼痛が、外傷、化学療法、又は重金属曝露が原因のものである、請求項12〜14のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛が、炎症性疼痛である、請求項1〜9のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記炎症性疼痛が、虫垂炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、又は帯状疱疹によって引き起こされるものである、請求項17記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛が、種々の疼痛である、請求項1〜9のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記種々の疼痛が、がん性疼痛、片頭痛もしくは別の原発性頭痛、又は線維筋痛症型の広範囲にわたる疼痛である、請求項19記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- ベースライン疼痛スコアからの少なくとも10%の低減、例えば、ベースライン疼痛スコアからの少なくとも50%の低減が達成される、請求項1〜20のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛スコアの低減が、個体の少なくとも10%、例えば、個体の少なくとも50%、例えば、全個体において達成される、請求項21記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛の予防又は治療が、神経障害性疼痛を原因とする睡眠障害の予防又は治療を含まない、請求項1〜22のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記疼痛の予防又は治療が、疼痛を原因とする睡眠障害の予防又は治療を含まない、請求項23記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記モジュレーターが、ヒト対象用である、請求項1〜24のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、式(I):
Wは、(Wa)基、(Wb)基、(Wc)基、又は(Wd)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は、存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は、存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は、存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
ここで、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよく;R2は、縮合した環原子に結合していてもよく;かつ、ここで、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合していてもよい);
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17が、Hである場合、R16は、パラ位にはないことを条件とする);
R22は、H、Cl、F、C1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;かつ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
ここで、R22〜R26について、C1-4アルキルは、O-メチルによって置換されていてもよく;
但し:
R22〜R26の全てがHであってはならず;
R4がHの場合には、R23は、メチル又はCF3であり、かつR22、R24、R25、及びR26の全てが、Hであり;
R22、R24、R25、又はR26のうちの1つがFである場合、R22〜R26のうちの少なくとも1つを、H又はFとすることはできず;かつ
R24が、Hではない場合、R22又はR23のうちの少なくとも1つは、Hではない
ことを条件とする);
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基である場合、Zは(Za)基であり:
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであるか;又は
R4及びR5は、縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができる);
Wが、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wd)基である場合、Zは、(Zb)基である:
R4は、H又はC1-4アルキルである))
の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項1〜25のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。 - R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキルであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;或いは、R3が、存在せず;
R13がHであるか、又は存在せず;
R14がHであるか、又は存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
R4が、C1-4アルキルであり;
R5が、H又はC1-4アルキルであり;
R4及びR5が、以下の立体化学配置を有し:
Yが、CH又はNである、
請求項27記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。 - R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキルであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;或いは、R3が、存在せず;
R13がHであるか、又は存在せず;
R14がHであるか、又は存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
R4が、C1-4アルキルであり;
Xが、CH又はNであり;かつ
Yが、CH又はNである、
請求項29記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。 - R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキルであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;或いは、R3が、存在せず;
R13がHであるか、又は存在せず;
R14がHであるか、又は存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
R4が、C1-4アルキルであり;
R5が、H又はC1-4アルキルであり;
R4及びR5が、以下の立体化学配置を有し:
Yが、CH又はNである、
請求項31記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。 - R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキルであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;或いは、R3が、存在せず;
R13がHであるか、又は存在せず;
R14がHであるか、又は存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
R4が、C1-4アルキルであり;
Xが、CH又はNであり;かつ
Yが、CH又はNである、
請求項33記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。 - 前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが:
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;及び
5-メチル-4-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/もしくは溶媒和物及び/もしくはその誘導体である、請求項1〜38のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。 - 化合物が疼痛の予防又は治療に有用であることを確認する方法であって、該化合物が、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターであることを決定する工程を含む、前記方法。
- 疼痛用薬品の製造のための方法であって:
(i)化合物が、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルのモジュレーターであることを決定する工程;及び
(ii)該化合物を含む薬品を製造する工程
を含む前記方法。 - 前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.1チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20%の増強を生じさせる能力を有する、好適には、該モジュレーターのpEC50が、4〜7の範囲である、請求項1〜43のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.2チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20%の増強を生じさせる能力を有する、好適には、該モジュレーターのpEC50が、4〜7の範囲である、請求項1〜44のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、哺乳動物細胞に組換えで発現させたヒトKv3.3チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20%の増強を生じさせる能力を有する、好適には、該モジュレーターのpEC50が、4〜7の範囲である、請求項1〜45のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- 前記Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3のモジュレーターが、10uMなどの同じ濃度で、Kv3.4電流の10%未満の増加を提供する、請求項1〜46のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
- NSAID、パラセタモール、プレガバリン、ガバペンチン、又はオピオイドなどのさらなる治療薬剤との組み合わせでの使用のための、請求項1〜47のいずれか1項記載のモジュレーター、使用、方法、又は組成物。
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