KR20180094922A - 암 치료 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하나 이상의 WT1 펩타이드 또는 WT1-발현성 암에 대한 세포독성 T 세포 (CTL)와 하나 이상의 체크포인트 저해제의 조합을 투여함으로써, WT1-발현성 암을 치료하거나, 발병을 감소시키거나, 또는 WT1-발현성 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 하나 이상의 물질을 개체에게 투여함으로써 하나 이상의 WT1 펩타이드가 개체에게 투여될 수 있으며, 이로써 하나 이상의 WT1 펩타이드를 전달하고, WT1-발현성 암에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. 이러한 WT1 전달 물질에 대한 예로는, (i) 단리된 WT1 펩타이드, (ii) 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 (iii) 하나 이상의 WT1 펩타이드 또는 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산을 포함하거나 또는 제시하는 면역 세포 등이 있다.
Description
본 발명은 WT1-발현성 암의 치료, WT1-발현성 암의 발병 감소 및 WT1-발현성 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법과, 이러한 목적으로 유용한 조성물을 제공한다.
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본 발명은 WT1-발현성 암을 치료하는 방법, WT1-발현성 암의 발병을 감소시키는 방법, 및 WT1-발현성 암에 대해 면역 반응을 유도하는 방법과, 이러한 목적으로 유용한 면역학적 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 WT1 펩타이드, 또는 WT1-발현성 암에 대한 세포독성 T 세포 (CTL), 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 저해제를 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 하나 이상의 물질을 개체에게 투여함으로써, 하나 이상의 WT1 펩타이드가 개체에게 투여되며, 이로써 하나 이상의 WT1 펩타이드를 전달하고, WT1-발현성 암에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. 사용될 수 있는 이러한 WT1 전달 물질의 예로는, (i) 단리된 WT1 펩타이드, (ii) 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 (iii) 하나 이상의 WT1 펩타이드 또는 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산을 포함 또는 제시하는 면역 세포 등이 있다.
하나 이상의 WT1 펩타이드는 WT1 단백질의 단편인 천연 펩타이드이거나, 또는 이의 면역원성을 강화할 수 있는 하나 이상의 변형을 가진 상기한 펩타이드일 수 있다. 이러한 변형은 아미노산 변형 (예, 헤테로글리시티 펩타이드 (heteroclitic peptide)) 또는 임의의 다른 변형일 수 있다. CTL는 시험관내 또는 생체외에서 생산된 WT1-특이적인 CTL을 포함하거나 또는 공여체로부터 수득할 수 있다. WT1 전달 물질 또는 CTL은 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 특히 보강제와 함께 조성물 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 구현되는 방법 및 조성물에 사용되는 펩타이드 성분에 대한 선택은 본원의 하기에서 기술되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
하나 이상의 체크포인트 저해제 (면역 체크포인트 저해제라고도 함)는 면역 체크포인트 단백질을 차단 또는 저해하는 화합물 또는 물질이다. 체크포인트 저해제 화합물 또는 물질에 대한 예로는 소형 분자, 펩타이드 및 항체 등이 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 항체에 대한 예로는 니볼루맵 (nivolumab) (OPDIVO), 펨브롤리주맵 (pembrolizumab) (KEYTRUDA), 피딜리주맵 (pidilizumab) (CT-011), MEDI0680 (AMP-514), AMP-224, AUNP-12, BMS 936559, 아테졸리주맵 (atezolizumab) (MPDL3280A), 두르발루맵 (durvalumab) (MEDI4736), 아벨루맵 (avelumab) (MSB0010718C), BMS935559 (MDX-1105), rHIgM12B7, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, 리릴루맵 (lirilumab) (BMS-986015), IPH2101 (1-7F9), 인독시모드 (Indoximod) (NLG 9189), NLG 919, INCB024360, PF-05082566, 우렐루맵 (Urelumab) (BMS-663513) 및 MEDI6469 등이 있으며, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 방법은, 하나 이상의 WT1 전달 물질 또는 CTL, 및 하나 이상의 체크포인트 저해제가 각각 개체에게 가장 유익한 스케줄에 따라 개체에게 투여되는 방식으로 구현된다. 따라서, 하나 이상의 WT1 전달 물질 또는 CTL 및 하나 이상의 체크포인트 저해제는 동시에, 또는 심지어 동일한 조성물 형태로, 또는 각각 동일한 지속 기간 동안, 또는 각각 동일한 경로에 의해 반드시 투여되는 것은 아니다. 각각의 WT1 펩타이드는, 각 체크포인트 저해제와 같이, 특정 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드의 투여 스케줄과 하나 이상의 체크포인트 저해제의 투여 스케줄은 동시에 이루어진다. 일 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드의 투여 스케줄과 하나 이상의 체크포인트 저해제의 투여 스케줄은 겹친다. 일 구현예에서, 하나 이상의 WT1 전달 물질 또는 CTL과 하나 이상의 체크포인트 저해제는 동일 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 본원의 방법은, WT1-발현성 암을 치료, 발병을 감소 및 면역 반응을 유도하는데 있어, WT1 전달 물질(들) 또는 CTL 및 체크포인트 저해제(들) 단독에 비해, 강화된 또는 증가된 활성을 제공한다. 일 구현예에서, 본원의 방법에 의해 제공되는 WT1-발현성 암을 치료, 발병을 감소 및 면역 반응을 유도하는 능력은 WT1 전달 물질(들) 또는 CTL 단독의 효과와 체크포인트 저해제(들) 단독의 효과를 합한 것 보다 우수하다.
WT1 전달 물질 또는 CTL의 투여량 수준 및 투여 스케줄, 체크포인트 저해제의 투여량 수준 및 투여 스케줄, 투여 경로, 및 그외 투여 측면들이 개체에 최대한으로 유익하게 최적화된다. 본원의 구현예는 WT1-발현성 암을 치료, 발병을 감소 및 면역 반응을 유도하는 개선된 방법과 동일 목적으로 사용가능한 개선된 조성물을 제공한다.
본원에서 구현되는 방법이 적용가능한 암은 WT1 단백질 또는 이의 단편을 발현하는 모든 암이다. 일 구현예에서, 암은 난소암이다. 다른 구현예에서, 암은 중피종이다. 다른 구현예에서, 암은 백혈병이다. 다른 구현예들에서, 암은 윌름 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 흑색종, 위암, 전립선암, 담관계암, 비뇨계 암, 교모세포종, 연조직 육종, 골육종 또는 비-소 세포성 폐암 (NSCLC)이다.
본 발명은 WT1-발현성 암을 치료, 발병을 감소 및 면역 반응을 유도하는 방법과, 동일한 목적으로 사용가능한 면역원성 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 WT1 펩타이드 또는 이에 대한 세포독성 T 세포 (CTL), 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 저해제를 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상기한 이용 방법을 제공한다. 하나 이상의 물질을 개체에게 투여함으로써 하나 이상의 WT1 펩타이드가 개체에 투여될 수 있으며, 이로써 하나 이상의 WT1 펩타이드를 전달하고, WT1-발현성 암에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. 사용될 수 있는 이러한 WT1 전달 물질의 예로는, (i) 단리된 WT1 펩타이드, (ii) 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산, 및 (iii) 하나 이상의 WT1 펩타이드 또는 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산을 포함 또는 제시하는 면역 세포 등이 있다.
난소암은 가장 흔한 부인과 종양 중 하나로, 미국에서 여성의 암 사망 요인의 5번째를 차지한다. 해마다 22,000건 넘게 진단되고 있으며, 해당 사망 건수는 15,500명인 것으로 추산된다 [1]. 환자 대부분은 증상이 나타났을 때에는 널리 퍼진 상태이다 [2]. 말기 (advanced-stage)인 경우 질환의 5년 생존율이 30% 미만에 불과하다 [1]. 초기 화학요법에 따른 완전한 임상적인 관해가 다수 환자들에서 달성될 수 있지만, 일상적인 관리로서 흔히 수행되는 2차 확인 개복 결과, 환자들 중 50% 미만만 실제 질환이 없는 것으로 확인된다 [3]. 또한, 2차 확인 시술에서 음성인 환자의 거의 절반에서 재발하여, 추가적인 치료가 필요하다 [4]. 다수 환자들이 추가적인 화학요법에서 2차 완전 임상 반응을 나타낼 수 있을 것이다. 그러나, 거의 모든 환자들이 9-11개월의 짧은 관해 기간 이후에 다시 재발한다 [5]. 이후의 관해는 화학요법 내성이 광범위하게 발현하기까지 점차적으로 그 기간이 짧아지고 있어, 관해를 연장하거나 또는 재발을 방지하기 위한 효과적인 전략들이 요구되고 있다 [2].
항체 및 T 세포 작동자 둘다 난소암 모델에 효과가 있는 것으로 입증된 바 있다. 항체는 초기 조직 침입을 줄이는 것으로 개시되어 있다 [6]. 전임상 모델에서도, 수동적으로 투여된 항체 및 백신 유발성 항체 둘다의 사용을 통해, 순환성 종양 세포의 소거와 전신성 마이크로 전이의 제거가 확인되었다. T 세포 작동자와 관련해, 전반적으로 활성화된 면역 반응이 진행성 난소암 환자에서의 개선된 임상 성과와 관련성이 있는 것으로 나타났다. Zhang 등은, 종양 세포 섬 (tumor cell islet)내 종양 침윤성 T 세포의 존재가 무-진행 (progression free) 및 전체 생존율의 개선과 관련있음을 입증하였다 [7]. 역으로, T-조절성 세포의 침윤은 예후를 악화시킨다 [8].
2차 이상의 관해 상태 (second or greater remission)인 난소암 환자로부터 수득한 데이타는, 예측가능한 방식으로 재발한다는 것을 검증해 준다 [9]. 최근 수년간, 난소암은 새로운 다양한 면역 기반의 접근법의 타겟이 되고 있다. 항체 요법으로는 CA125 항원을 표적하는 단일클론 항체 요법인 오레고보맴 (oregovomab) [10]; CA-125를 표적하는 항-이디오타입 항체인 아바고보맵 (abagovomab) [11]; 및 단일클론 인간화된 항-HER2 항체인 트라스투주맵 (trastuzumab) [12] 등이 있다. 그외 전략으로는 인터페론-γ [13, 14] 및 IL-2 [15]와 같은 사이토카인 요법 등이 있다. Lewis y [16], MUC1 [17], HLA-제한된 펩타이드 NY-ESO-1b [18] 및 KH-1-KLH 접합체와 같은 다른 항원을 이용한 활성 면역화도 평가된 바 있다. 그러나, 이전 전략들은 효과적이지 않아, 난소암 뿐만 아니라 현재 이용가능한 요법으로 효과적으로 치료할 수 없는 다수의 기타 암에 대한 요법의 효과를 높이기 위한 새로운 치료학적 방식 (therapeutic modality)이 필요한 실정이다.
WT1은 윌름 종양 1 (Wilms' tumor 1) 또는 WT1 유전자의 유전자 산물을 지칭한다. 윌름 종양 억제 유전자인 WT1은 어린이 신장 종양에서 최초로 동정되었지만, 복수의 여러 혈액암 및 종피종 등의 고형 종양에서도 높은 수준으로 발현된다 [19, 20]. WT1은 염색체 11p13 영역에서 cDNA 맵핑에 의해 처음으로 동정되었다. WT1 cDNA는 크루펠 징거 핑거 (Kruppel zinc finger) 4개를 포함하는 단백질을 코딩하며, 4가지 전사 인자를 합성하는 복잡한 얼터너티브 스플라이싱 (alternative splicing) 패턴을 가지고 있다. 각각의 WT1 이소형은 서로 다른 DNA에 결합하여 전사하는 활성을 가지고 있으며 [21], 세포 증식, 분화, 세포자살, 장기 발달 및 성 결정에 참여하는 다양한 유전자들의 전사를 높이거나 또는 억제하는 방식으로 조절할 수 있다. WT1은 신장, 생식샘, 심장, 중피 및 비장 등의 배아 발생기의 중배엽 기원의 조직들에서 정상적으로 발현된다 [22]. 정상적인 성체 조직에서, WT1 발현은 정상적인 CD34+ 조혈 줄기 세포, 근상피성 전구체 세포, 신장 족세포 (renal podocyte) 및 고환과 난소의 일부 세포의 핵에서 낮은 수준으로 제한된다 [23]. WT1은 마우스 및 인간 간에 상동성이 높고 (아미노산 수준에서는 96%), 비슷한 조직 분포 및 기능을 가진다 [24, 25]. WT1 단백질은 처음에 종양 억제인자 유전자로 언급되었지만, 종양 발생에 관여하는 것으로 보인다.
난소암에서 WT1 단백질의 강한 발현은, 이의 예상된 작용 기전과 더불어, 비-배타적인 예로, 중피종, 백혈병, 윌름 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 흑색종, 위암, 전립선암, 담관계암, 비뇨계 암, 교모세포종, 연조직 육종, 골육종 및 비-소 세포성 폐암 (NSCLC) 등의, WT1 단백질을 발현하는 여러가지 암에서, 면역요법의 합리적인 타겟이 된다. 난소암에서, 이의 발현은 병리학적으로 일상적으로 면역조직화학적 WT1 염색을 이용할 만큼 빈번한 편이다 (발현을 보기 위한 표준화된 관례이며, 상피 난소암을 다른 종양과 구별할 수 있도록 "양성" 또는 "음성"으로 결정됨). WT1은 특히 장액성 난소암의 매우 민감하고 특이적인 마커이다 [26]. 난소 조직에 대한 마이크로어레이에 따르면, 장액 난소암의 70-80%가 WT1을 발현하여, 대부분의 환자가 타겟이 되며, 실험 참여에 적격이다.
본원의 목적으로 유용한 하나 이상의 WT1 펩타이드는, WT1 단백질의 단편인, 천연 펩타이드일 수 있다. 일 구현예에서, WT1 펩타이드는 RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2), LVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 3) 또는 NKRYFKLSHLQMHSR (서열번호 4)이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 SGQARMFPNAPYLPSCLES (서열번호 5) 또는 QARMFPNAPYLPSCL (서열번호 6)이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 RMFPNAPYL (서열번호 7), SLGEQQYSV (서열번호 8), ALLPAVPSL (서열번호 9), NLGATLKGV (서열번호 10), DLNALLPAV (서열번호 11), GVFRGIQDV (서열번호 12), KRYFKLSHL (서열번호 13), ALLLRTPYS (서열번호 14), CMTWMQMNL (서열번호 15), NMHQRNMTK (서열번호 16), QMNLGATLK (서열번호 17), FMCAYPGCNK (서열번호 18) 또는 KLSHLQMHSR (서열번호 19)이다.
다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 NQMNLGATL (서열번호 20), NLMNLGATL (서열번호 21), NYMNLGATL (서열번호 22), CMTWNQMNLGATLKG (서열번호 23), CMTWNLMNLGATLKG (서열번호 24), WNQMNLGATLKGVAA (서열번호 25), WNLMNLGATLKGVAA (서열번호 26), MTWNQMNLGATLKGV (서열번호 27), TWNQMNLGATLKGVA (서열번호 28), CMTWNLMNLGATLKG (서열번호 29), MTWNLMNLGATLKGV (서열번호 30), TWNLMNLGATLKGVA (서열번호 31), WNLMNLGATLKGVAA (서열번호 32), MTWNYMNLGATLKGV (서열번호 33), TWNYMNLGATLKGVA (서열번호 34), CMTWNQMNLGATLKGVA (서열번호 35), WNQMNLGAT (서열번호 36), TWNQMNLGA (서열번호 37), MTWNQMNLG (서열번호 38), CMTWNLMNLGATLKGVA (서열번호 39), WNLMNLGAT (서열번호 40), MNLGATLKG (서열번호 41), MTWNQMNLG (서열번호 42), CMTWNYMNLGATLKGVA (서열번호 43), MNLGATLKG (서열번호 44), MTWNQMNLG (서열번호 45), GALRNPTAC (서열번호 46), GYLRNPTAC (서열번호 47), GALRNPTAL (서열번호 48), YALRNPTAC (서열번호 49), GLLRNPTAC (서열번호 50), RQRPHPGAL (서열번호 51), RYRPHPGAL (서열번호 52), YQRPHPGAL (서열번호 53), RLRPHPGAL (서열번호 54), RIRPHPGAL (서열번호 55), GALRNPTAC (서열번호 56), GALRNPTAL (서열번호 57), RQRPHPGAL (서열번호 58), RLRPHPGAL (서열번호 59), RIRPHPGAL (서열번호 60), QFPNHSFKHEDPMGQ (서열번호 61), QFPNHSFKHEDPMGQ (서열번호 62), HSFKHEDPM (서열번호 63), HSFKHEDPY (서열번호 64), HSFKHEDPK (서열번호 65), KRPFMCAYPGCYKRY (서열번호 66), SEKRPFMCAYPGCNK (서열번호 67), KRPFMCAYPGCNK (서열번호 68), FMCAYPGCN (서열번호 69), FMCAYPGCY (서열번호 70), 또는 FMCAYPGCK (서열번호 71)이다.
다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 특히 RQRPHPGAL (서열번호 72), GALRNPTAC (서열번호 73), PLPHFPPSL (서열번호 74), HFPPSLPPT (서열번호 75), THSPTHPPR (서열번호 76), AILDFLLLQ (서열번호 77), PGCLQQPEQ (서열번호 78), PGCLQQPEQQG (서열번호 79), KLGAAEASA (서열번호 80), ASGSEPQQM (서열번호 81), RDLNALLPAV (서열번호 82), GGCALPVSGA (서열번호 83), GAAQWAPVL (서열번호 84), LDFAPPGAS (서열번호 85), LDFAPPGASAY (서열번호 86), SAYGSLGGP (서열번호 87), PAPPPPPPP (서열번호 88), ACRYGPFGP (서열번호 89), SGQARMFPN (서열번호 90), RMFPNAPYL (서열번호 91), PSCLESQPA (서열번호 92), NQGYSTVTF (서열번호 93), HHAAQFPNH (서열번호 94), HSFKHEDPM (서열번호 95), CHTPTDSCT (서열번호 96), CTGSQALLL (서열번호 97), TDSCTGSQA (서열번호 98), RTPYSSDNL (서열번호 99), NLYQMTSQLE (서열번호 100), WNQMNLGAT (서열번호 101), NQMNLGATL (서열번호 102), WNQMNLGATLK (서열번호 103), CMTWNQMNLGATLKG (서열번호 104), NLGATLKGV (서열번호 105), LGATLKGVAA (서열번호 106), TLGVAAGS (서열번호 107), GYESDNHTT (서열번호 108), FMCAYPGCNK (서열번호 109), KRPFMCAYPGC (서열번호 110), RKFSRSDHL (서열번호 111), LKTHTTRTHT (서열번호 112), NMHQRNHTKL (서열번호 113), LLAAILDFL (서열번호 114), CLQQPEQQGV (서열번호 115), DLNALLPAV (서열번호 116), ALLPAVPSL (서열번호 117), VLDFAPPGA (서열번호 118), CMTWNQMNL (서열번호 119), QARMFPNAPY (서열번호 120), ALRNPTACPL (서열번호 121), YPGCNKRYF (서열번호 122) 또는 APVLDFAPPGASAYG (서열번호 123)이다.
다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 WO2005053618, WO2007047763, WO2007047764, WO2007120673, US20060084609, WO2014113490 및 WO2013106834에 기술된 임의의 천연 WT1 펩타이드이다. 이들 문헌은 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 US20110070251A1, US7063854B1, US7063854, US7901693, US7662386, US7,063,854, US7115272, US7368119, US7329410, US7144581, US7323181, US7655249, US7,553,494, US7608685, US7380871, US7030212, US7807792, US7517950, US2010/0166738, US2011/0070251, US2009/0143291 및 WO2003037060에 기술된 임의의 천연 WT1 펩타이드이다.
다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 US7666985B2, US20080070835A1, US20070128207A1, US7915393B2, US20110136141A1, US7598221B2, US20100111986A1, US20100092522A1, US20030082194A1 및 WO2001025273A2에 기술된 임의의 천연 WT1 펩타이드이다. 이들 문헌은 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
하나 이상의 WT1 펩타이드는, 천연 펩타이드 서열에 대한 면역원성을 강화하는 하나 이상의 헤테로클리틱 변형 (heteroclitic modification)을 포함하는 등의, 변형된 WT1 펩타이드일 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 WT1 펩타이드는 YMFPNAPYL (서열번호 124)이다. 다른 구현예에서, 이러한 펩타이드는 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)이다. 다른 구현예에서, 이러한 펩타이드는 QAYMFPNAPYLPSCL (서열번호 126)이다. 다른 구현예에서, 이러한 펩타이드는 YLGEQQYSV (서열번호 127), YLLPAVPSL (서열번호 128), YLGATLKGV (서열번호 129), YLNALLPAV (서열번호 130), GLRRGIQDV (서열번호 131), KLYFKLSHL (서열번호 132), ALLLRTPYV (서열번호 133), YMTWNQMNL (서열번호 134), NMYQRNMTK (서열번호 135), NMHQRVMTK (서열번호 136), NMYQRVMTK (서열번호 137), QMYLGATLK (서열번호 138), QMNLGVTLK (서열번호 139), QMYLGVTLK (서열번호 140), FMYAYPGCNK (서열번호 141), FMCAYPFCNK (서열번호 142), FMYAYPFCNK (서열번호 143), KLYHLQMHSR (서열번호 144), KLSHLQMHSK (서열번호 145) 및 KLYHLQMHSK (서열번호 146) 중 어느 하나이다.
다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 NQMNLGATL (서열번호 147), NLMNLGATL (서열번호 148), NYMNLGATL (서열번호 149), CMTWNQMNLGATLKG (서열번호 150), CMTWNLMNLGATLKG (서열번호 151), WNQMNLGATLKGVAA (서열번호 152), WNLMNLGATLKGVAA (서열번호 153), MTWNQMNLGATLKGV (서열번호 154), TWNQMNLGATLKGVA (서열번호 155), CMTWNLMNLGATLKG (서열번호 156), MTWNLMNLGATLKGV (서열번호 157), TWNLMNLGATLKGVA (서열번호 158), WNLMNLGATLKGVAA (서열번호 159), MTWNYMNLGATLKGV (서열번호 160), TWNYMNLGATLKGVA (서열번호 161), CMTWNQMNLGATLKGVA (서열번호 162), WNQMNLGAT (서열번호 163), TWNQMNLGA (서열번호 164), MTWNQMNLG (서열번호 165), CMTWNLMNLGATLKGVA (서열번호 166), WNLMNLGAT (서열번호 167), MNLGATLKG (서열번호 168), MTWNQMNLG (서열번호 169), CMTWNYMNLGATLKGVA (서열번호 170), MNLGATLKG (서열번호 171), MTWNQMNLG (서열번호 172), GALRNPTAC (서열번호 173), GYLRNPTAC (서열번호 174), GALRNPTAL (서열번호 175), YALRNPTAC (서열번호 176), GLLRNPTAC (서열번호 177), RQRPHPGAL (서열번호 178), RYRPHPGAL (서열번호 179), YQRPHPGAL (서열번호 180), RLRPHPGAL (서열번호 181), RIRPHPGAL (서열번호 182), GALRNPTAC (서열번호 183), GALRNPTAL (서열번호 184), RQRPHPGAL (서열번호 185), RLRPHPGAL (서열번호 186), RIRPHPGAL (서열번호 187), QFPNHSFKHEDPMGQ (서열번호 188), QFPNHSFKHEDPMGQ (서열번호 189), HSFKHEDPM (서열번호 190), HSFKHEDPY (서열번호 191), HSFKHEDPK (서열번호 192), KRPFMCAYPGCYKRY (서열번호 193), SEKRPFMCAYPGCNK (서열번호 194), KRPFMCAYPGCNK (서열번호 195), FMCAYPGCN (서열번호 196), FMCAYPGCY (서열번호 197) 또는 FMCAYPGCK (서열번호 198)로부터 선택되는 임의의 변형된 WT1 펩타이드이다.
다른 구현예에서, 상기한 WT1 펩타이드는 WO2005053618, WO2007047763, WO2007047764, WO2007120673, US20060084609, WO2014113490 및 WO2013106834에 언급된 임의의 변형된 WT1 펩타이드이다. 이들 문헌은 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 US20110070251A1, US7063854B1, US7063854, US7901693, US7662386, 7,063,854, US7115272, US7368119, US7329410, US7144581, US7323181, US7655249, US7,553,494, US7608685, US7380871, US7030212, US7807792, US7517950, US2010/0166738, US2011/0070251, US2009/0143291 및 WO2003037060에 언급된 임의의 변형된 WT1 펩타이드이다. 이들 문헌은 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 US7666985B2, US20080070835A1, US20070128207A1, US7915393B2, US20110136141A1, US7598221B2, US20100111986A1, US20100092522A1, US20030082194A1 및 WO2001025273A2에 언급된 임의의 변형된 WT1 펩타이드이다. 이들 문헌은 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원의 목적에 따라 이용가능한 하나 이상의 WT1 펩타이드는 단일 펩타이드이거나 또는 펩타이드들의 조합일 수 있다. 각각의 펩타이드는 천연 WT1 펩타이드 또는 변형된 WT1 펩타이드일 수 있다. 2 이상의 펩타이드가 사용되는 경우, 그 각각은 개별적으로 (별개의 제형으로서) 또는 하나 이상의 펩타이드와의 조합 (동일 제형)으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 펩타이드는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 펩타이드는 보강제와 조합하여 투여된다. 각 펩타이드는 서로 다른 보강제 또는 보강제들의 조합과 함께 투여될 수 있거나, 또는 펩타이드는 2 이상의 펩타이드의 조합으로, 보강제들의 조합과 함께 투여될 수 있다. 하나 이상의 펩타이드를 포함하는 면역원 또는 조성물은 본원에서 백신, 펩타이드 백신, WT1 백신 등으로 지칭될 수 있다.
보강제는 알럼 염 및 그외 미네랄 보강제, 박테리아 산물 또는 박테리아 유래 보강제, 계면활성제 (예, 사포닌), 수중유 (o/w) 및 유중수 (w/o) 에멀젼, 리포좀 보강제, 사이토카인 (예, IL-2, GM-CSF, IL-12 및 IFN-gamma), 및 α-갈락토실세라마이드 유사체 등의 임의 유형의 것일 수 있다. 보강제에 대한 예로는, Montanide 에멀젼, QS21, 프로인트 완전 또는 불완전 보강제, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 하이드록사이드, 바실러스 칼메트-게렝균 (BCG) 및 알럼 등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 보강제는 WT1 펩타이드에 대한 면역계의 CTL 반응을 강화하는 물질이며, 예를 들어, 올리브 오일 유래의 식물성 (VG) 올레산을 함유한 계면활성제 만니드 모노올리에이트 (Montanide ISA 51 VG w/o 에멀젼) 등이 있다. 보강제는 하나 이상의 WT1 펩타이드와 동일 조성물로, 또는 하나 이상의 체크포인트 저해제와 동일 조성물로, 또는 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제 둘다와 동일 조성물로, 또는 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제와 다른 별개의 조성물로, 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 목적으로 유용한 하나 이상의 WT1 펩타이드는 YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)로부터 선택되는 임의의 2가지 펩타이드들의 조합이다. 일 구현예에서, 본 목적으로 유용한 하나 이상의 WT1 펩타이드는 YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)로부터 선택되는 임의의 3가지 펩타이드들의 조합이다. 일 구현예에서, 본 목적으로 유용한 하나 이상의 WT1 펩타이드는 다음과 같은 4가지 펩타이드들의 조합이다: YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125). 일 구현예에서, 임의의 하나 이상의 펩타이드는 본원의 목적으로 전술한 조합물과 함께 사용될 수 있다.
일 구현예에서, WT1 펩타이드는 아미노산 서열 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)을 포함하며, 여기서 펩타이드는 HLA 클래스 I 또는 클래스 II 결합 모티프의 제1 또는 제2 앵커 (anchor) 잔기에 하나 이상의 점 돌연변이를 가진다. 일 구현예에서, WT1 펩타이드는 아미노산 서열 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)와 83% 이상의 서열 동일성을 가진다. 일 구현예에서, WT1 펩타이드는 20-26개의 아미노산 길이이고, 아미노산 서열 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)를 포함한다. 다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 17 또는 18개 아미노산 길이이고, 아미노산 서열 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)의 단편을 포함한다. 다른 구현예에서, WT1 펩타이드는 아미노산 서열 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)과 88% 이상 또는 93% 이상의 서열 동일성을 가진다. 다른 구현예에서, 전술한 펩타이드들 중 임의의 펩타이드는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 제1 또는 제2 앵커 잔기에 하나 이상의 점 돌연변이를 가진다. 일 구현예에서, 펩타이드는 클래스 I 결합 모티프의 2번 또는 9번 위치에, 또는 클래스 I 결합 모티프의 제2 앵커 잔기의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번에 점 돌연변이를 가진다. 일 구현예에서, 펩타이드에서, HLA 클래스 I 결합 모티프의 1번 위치는 글리신, 트레오닌 또는 페닐알라닌으로 변형되고; 일 구현예에서, HLA 클래스 I 결합 모티프의 2번 위치는 루신 또는 이소루신으로 변형되고; 일 구현예에서, HLA 클래스 I 결합 모티프의 6번 위치는 발린, 글루타민 또는 히스티딘으로 변형되고; 또는 일 구현예에서, HLA 클래스 I 결합 모티프의 9번 위치는 발린, 알라닌, 트레오닌, 이소루신 또는 시스테인으로 변형된다.
일 구현예에서, 본원의 목적으로 유용한 하나 이상의 WT1 펩타이드는, YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 125) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 2) 중에서 선택되는 2가지, 3가지 또는 4가지 펩타이드들의 조합이며, WO2014113490에 기술된 서열들 중에서 선택되는 하나 이상의 천연 또는 변형된 WT1 펩타이드와의 조합된 형태이며, 그 예로는 NQMNLGATL (서열번호 147), NLMNLGATL (서열번호 148), NYMNLGATL (서열번호 149), CMTWNQMNLGATLKG (서열번호 150), CMTWNLMNLGATLKG (서열번호 151), WNQMNLGATLKGVAA (서열번호 152), WNLMNLGATLKGVAA (서열번호 153), MTWNQMNLGATLKGV (서열번호 154), TWNQMNLGATLKGVA (서열번호 155), CMTWNLMNLGATLKG (서열번호 156), MTWNLMNLGATLKGV (서열번호 157), TWNLMNLGATLKGVA (서열번호 158), WNLMNLGATLKGVAA (서열번호 159), MTWNYMNLGATLKGV (서열번호 160), TWNYMNLGATLKGVA (서열번호 161), CMTWNQMNLGATLKGVA (서열번호 162), WNQMNLGAT (서열번호 163), TWNQMNLGA (서열번호 164), MTWNQMNLG (서열번호 165), CMTWNLMNLGATLKGVA (서열번호 166), WNLMNLGAT (서열번호 167), MNLGATLKG (서열번호 168), MTWNQMNLG (서열번호 169), CMTWNYMNLGATLKGVA (서열번호 170), MNLGATLKG (서열번호 171), MTWNQMNLG (서열번호 172), GALRNPTAC (서열번호 173), GYLRNPTAC (서열번호 174), GALRNPTAL (서열번호 175), YALRNPTAC (서열번호 176), GLLRNPTAC (서열번호 177), RQRPHPGAL (서열번호 178), RYRPHPGAL (서열번호 179), YQRPHPGAL (서열번호 180), RLRPHPGAL (서열번호 181), RIRPHPGAL (서열번호 182), GALRNPTAC (서열번호 183), GALRNPTAL (서열번호 184), RQRPHPGAL (서열번호 185), RLRPHPGAL (서열번호 186), RIRPHPGAL (서열번호 187), QFPNHSFKHEDPMGQ (서열번호 188), QFPNHSFKHEDPMGQ (서열번호 189), HSFKHEDPM (서열번호 190), HSFKHEDPY (서열번호 191), HSFKHEDPK (서열번호 192), KRPFMCAYPGCYKRY (서열번호 194), SEKRPFMCAYPGCNK (서열번호 194), KRPFMCAYPGCNK (서열번호 195), FMCAYPGCN (서열번호 196), FMCAYPGCY (서열번호 197) 또는 FMCAYPGCK (서열번호 198) 등이 있다.
조합물의 각 펩타이드는 자체 제형 (formulation)으로 별개로 투여되거나, 또는 조합물을 구성하는 2종, 3종, 4종, 5종 또는 6종 이상의 펩타이드들이 동일 제형으로 함께 투여될 수 있다.
각 펩타이드의 투여량 수준, 각 펩타이드의 또는 펩타이드들의 조합의 투여 빈도, 투여 기간 및 그외 WT1 펩타이드를 이용한 면역화는 환자의 임상 증상, 질병 기간 또는 코스, 동반 질환 및 그외 임상 관리 측면에 따라 최적화될 수 있다. 본 발명은 본원에서 구현되는 방법의 면역화 구성 요소에 대한 구체적인 측면으로 한정되지 않는다.
일 구현예에서, WT-1 백신은 전술한 4가지 펩타이드 (YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125))를 각각 280 mcg 씩 총 부피 0.7 ml (각 펩타이드 mg/ml)로 조합하여 포함한다. 일 구현예에서, 각 펩타이드 200 mcg이 각각의 투여시 (0.5 ml) 투여된다. 일 구현예에서, 각 펩타이드 100 내지 2000 mcg이 각각의 투여시 투여된다. 일 구현예에서, 상기 투여량은 10주에 걸쳐 2주에 1회로 투여된다 (즉, 6회 투여). 일 구현예에서, 투여는 피하 투여이다. 일 구현예에서, 보강제는 투여하기 전에, 백신과 혼합 (에멀젼화)된다. 일 구현예에서, 백신의 0.5 mL (즉, 각 펩타이드 200 mcg)을 투여하기 전, 보강제 1.0 mL과 에멀젼화된다. 다른 구현예에서, 보강제는 백신과 동일 부위에 백신 주사 전 또는 주사 후에 주사된다. 일 구현예에서, 보강제는 에멀젼 형태이다. 일 구현예에서, 에멀젼은 몬타니드 에멀젼 (Montanide emulsion)이다. 일 구현예에서, 몬타니드 에멀젼은 면역 보강제 Montanide ISA 51 VG이다. 본 발명의 실시에서, 체크포인트 저해제는 후술한 바와 같이 WT1 백신과 함께 개체에 투여된다.
전술한 바와 같이, 하나 이상의 WT1 펩타이드는 WT1을 발현하는 암에 대한 면역 반응을 유발하기 위한 면역원성 조성물로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드는 시험관내 또는 생체외 방법을 이용해 WT1-특이적인 CTL을 제조하는데 사용될 수 있으며, CTL은 환자에 투여시 WT1 발현성 암을 겨냥할 것이다. 일 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드는, 예를 들어, 세포주 유래 세포를 사용해 CTL의 시험관내 생산을 유도하는데 사용된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드는 환자에서 수집한 세포 샘플에서 CTL 생산을 유도하기 위해 사용되며, 여기서 생체외 유도된 CTL은 이를 필요로하는 동일 환자에게 다시 주입된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드는 공여체에서 수집된 세포 샘플에서 CTL 생산을 유도하는데 사용되며, 여기서 생체외에서 유도된 CTL은 공여체가 아닌 필요로 하는 환자에게 주입된다. 다른 구현예에서, 요법을 필요로 하는 환자가 아닌 개체에게 본원에 기술된 하나 이상의 WT1 펩타이드를 투여하여 CTL의 형성을 유도하고, 이를 공여체에서 환자에게로 전달한다. 이러한 구현예들 각각은 본 발명의 다른 측면들이며, 본원에 기술된 바와 같이 암 치료 또는 암 발병 감소 또는 재발을 감소시키기 위해 이용가능한 WT1 특이적인 세포의 소스이다.
전술한 모든 방법들에서, WT1 발현성 암에 대한 CTL 반응을 유도하기 위한 환자의 백신 접종, 또는 공여체로부터 WT1 특이적인 CTL 수득, 세포주, 환자 또는 환자가 아닌 공여체로부터 유래된 면역 세포를 이용한, 시험관내 또는 생체외 WT1 특이적인 CTL 수득, 체크포인트 저해제의 조합 사용이 본원에서 구현예로 간주되며, 암 치료, 발병 또는 재발 저해 방법은 필요한 개체를 하나 이상의 WT1 펩타이드로 면역화하거나 또는 시험관내, 생체외 또는 공여체 개체에서 CTL을 생산함으로써, 구현된다. 이러한 모든 방법들에서, 하나 이상의 체크포인트 저해제의 조합 사용이 본원에 포함된다. 하나 이상의 체크포인트 저해제는 하나 이상의 WT1 펩타이드로 면역화 중인 환자에게 투여될 수 있다. 체크포인트 저해제는 환자에게 향후 주입되는 WT1 특이적인 CTL의 형성을 강화하기 위해 시험관내 또는 생체내에서 사용될 수 있다. 하나 이상의 체크포인트 저해제는 향후 환자에게 주입되는 WT1 특이적인 CTL의 형성을 강화하기 위해 공여체 개체에 사용될 수 있다. 체크포인트 저해제는, 시험관내에서, 생체외에서 또는 공여체에서 제조된 CTL을 투여받을 환자에게, 시험관내, 생체외 또는 공여체에의 체크포인트 저해제의 투여와 상관없이, 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 동일한 또는 서로 다른 하나 이상의 체크포인트 저해제가 시험관내, 생체외 또는 공여체 개체, 그리고 환자에게 사용될 수 있다.
면역 체크포인트는 면역계에서 T 세포 기능을 조절한다. T 세포는 세포-매개 면역에 중요한 역할을 수행한다. 체크포인트 단백질은 특이적인 리간드와 상호작용하여, T 세포에 신호를 보내 기본적으로 T 세포 기능을 중단 (switch off) 또는 저해한다. 암 세포는, 표면에 체크포인트 단백질이 다량 발현되도록 유도하여 종양 미세환경에 진입한 T 세포의 표면 상에 체크포인트 단백질을 발현하는 T 세포를 제어하고, 따라서 항암 면역 반응을 억제함으로써, 이러한 시스템을 이용한다. 이와 같이, 체크포인트 단백질을 저해하면, T 세포의 기능이 회복되고, 암 세포에 대한 면역 반응이 회복된다. 면역 체크포인트 저해제 (또는 체크포인트 저해제)는 면역 체크포인트 단백질을 차단 또는 저해 (즉, 체크포인트 수용체 또는 체크포인트 수용체의 리간드를 차단 또는 저해)하는 화합물 또는 물질이다. 체크포인트 단백질의 예로는, CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, IDO, KIR, 2B4 (CD2 패밀리 분자에 속하며 모든 NK 세포 및 기억 CD8+ T 세포 상에서 발현됨), CD160 (BY55라고도 함), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나제, A2aR, 및 다양한 B-7 계열의 리간드 등이 있으나, 이들로 한정되진 않는다. PD-1 (Programmed Death-1)은 T 세포 활성화의 조절에 관여하는 분자의 면역글로불린 슈퍼패밀리 (IGSF)에 속한다. PD-1은 세포 사멸 중인 T 세포 하이브리도마에서 상향 조절되는 유전자로서 1992년에 동정되었을 때 '예정된 죽음 (programmed death)'으로 명명되었다. PD-1의 구조는 IGSF 도메인, 막관통 도메인 및 면역수용체 티로신계 저해 모티프 (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM) 및 면역수용체 티로신계 스위치 모티프 (immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM)를 포함하는 세포내 도메인으로 구성된다 [38]. PD-1은 2개의 결합 파트너를 가진다: PD-L1 (B7-H1, CD274) 및 PD-L2 (B7-DC, CD273). PD-L1은 조혈 계통 및 비-조혈 계통 전체에서 광의적으로 발현된다 [39, 40]. 이는 T 세포, B 세포, 대식세포, NK 세포, DC 및 비만 세포 뿐만 아니라 말초 조직 상에서도 발견된다 [41, 42]. PD-1 결합 (engagement)은 종양이 면역 감시 및 제거를 회피하는 한 수단이다 [43]. PD-1 경로의 차단이 면역적격 (immunocompetent) 마우스 암 모델에서 활성을 나타낸 니볼루맵에 의해 입증된 바 있다 [44].
체크포인트 저해제에 대한 예로는 소형 분자, 펩타이드 및 항체가 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 항체에 대한 예로는 니볼루맵 (nivolumab) (OPDIVO), pembrolizumab (KEYTRUDA), 피딜리주맵 (pidilizumab) (CT-011), MEDI0680 (AMP-514), AMP-224, AUNP-12, BMS 936559, 아테졸리주맵 (atezolizumab) (MPDL3280A), 두르발루맵 (durvalumab) (MEDI4736), 아벨루맵 (avelumab) (MSB0010718C), BMS935559 (MDX-1105), rHIgM12B7, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, 리릴루맵 (lirilumab) (BMS-986015), IPH2101 (1-7F9), 인독시모드 (Indoximod) (NLG 9189), NLG 919, INCB024360, PF-05082566, 우렐루맵 (Urelumab) (BMS-663513) 및 MEDI6469 등이 있으며, 이들로 제한되지 않는다.
니볼루맵 (OPDIVO)은 활성화된 T 림프구 및 B 림프구 상의 PD-1 수용체를 타겟으로 하는 완전한 인간 IgG4 단일클론 항체이다 [47]. 펨브롤리주맵 (KEYTRUDA)은 PD-1을 타겟으로 하는 항체의 또 다른 비-배타적인 예이다. 체크포인트 단백질을 차단, 저해 또는 타겟화하는 그외 화합물 및 물질은, 검사 중이며 아직 시판되지 않은 화합물이다. 본 발명은 구체적인 체크포인트 저해제들로 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 체크포인트 저해제에 대한 예들이 표 1에 열거되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
표 1. 체크포인트 저해제의 예
| 명칭 | 물질의 유형 | 표적 |
| 이필루무맵 (a.k.a. MDX-010; MDX-101; BMS-734016; Yervoy으로 시판됨) | IgG1 인간 mAb | 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4) |
| 트레멜리무맵 (a.k.a. ticilimumab; CP-675-206) | IgG2 인간 mAb | CTLA-4 |
| 니볼루맵 (a.k.a. ONO-4538; BMS-936558; MDX1106; Opdivo로 시판됨) | IgG4 인간 mAb | PD-1 (Programmed death-1) |
| 펨브롤리주맵 (a.k.a., MK-3475; lambrolizumab; Keytruda로 시판됨) | IgG4 인간화된 mAb | PD-1 |
| 피들리주맵 (a.k.a. CT-011) | IgG1 인간화된 mAb | PD-1 |
| MEDI0680 (a.k.a. AMP-514) | IgG4 인간화된 mAb | PD-1 |
| AMP-224 | Fc-PD-L2 융합 단백질 | PD-1 |
| AUNP-12 | 분지형, 29-아미노산 펩타이드 | PD-1 |
| BMS-936559 | IgG4 인간 mAb | PD-L1 (Programmed death ligand-1) |
| 아테졸리주맵 (a.k.a. MPDL3280A; RG7446) | IgG1 인간화된 mAb | PD-L1 |
| 두르발루맵 (a.k.a. MEDI4736) | IgG1 인간 mAb | PD-L1 |
| 아벨루맵 (a.k.a. MSB0010718C) | IgG1 인간 mAb | PD-L1 |
| BMS935559 (a.k.a. MDX-1105) | IgG4 인간 mAb | PD-L1 |
| rHIgM12B7 | IgM 인간 mAb | PD-L2 (Programmed death ligand-2) |
| BMS-986016 | mAB | 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3; a.k.a. CD223) |
| GSK2831781 | 인간화된 afuscated mAb | LAG-3 |
| IMP321 | 용해성 LAG-3 | LAG-3 |
| 리릴루맵 (a.k.a. BMS-986015) | IgG4 인간 mAb | 살상 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR) |
| IPH2101 (a.k.a. 1-7F9) | 항-저해제 단일클론 Ab | KIR |
| 인독시모드 (a.k.a. NLG 9189; CAS # 110117-83-4) | 소형 분자 (D 이성질체 of 1-메틸-트립토판) | 인돌아민-2,3-다이옥시게나제 1 (IDO1) |
| NLG 919 (CAS # 1402836-58-1) | 소형 분자 | IDO1 |
| INCB024360 (CAS # 914471-09-3) | 소형 분자 | IDO1 |
| PF-05082566 | IgG2 인간 mAB | 4-1BB (a.k.a. CD137) |
| 우렐루맵 (a.k.a. BMS-663513) | IgG4 인간화된 mAb | 4-1BB |
| MEDI6469 | IgG1 마우스 항-인간 Ab | OX40 (a.k.a. CD134) |
일 구현예에서, 2가지 이상의 체크포인트 저해제들의 조합이 개체에 투여된다. 일 구현예에서, 체크포인트 저해제의 조합은 표 1에 기술된 것으로부터 선택된다. 2가지 이상의 체크포인트 저해제들은 서로 간에, 그리고 하나 이상의 WT1 펩타이드와, 동시에 또는 연속적으로 투여된다. 다른 구현예에서, 2가지 이상의 체크포인트 저해제들의 조합은 PD-1 (예, 니볼루맵 또는 그외 PD-1 저해제) 및 CTLA-4 (예, 이필루무맵 또는 그외 CTLA-4 저해제) 등의 2가지 이상의 서로 다른 체크포인트 단백질을 타겟으로 하며, 이는 서로 간에, 그리고 하나 이상의 WT1 펩타이드와, 동시에 또는 연속적으로 개체에 투여된다. 일 구현예에서, 2가지 이상의 체크포인트 저해제들의 조합은, CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1 키나제, CHK2 키나제, A2aR 및 B-7 패밀리 리간드 중에서 선택되는 2종 이상의 서로 다른 체크포인트 단백질을 타겟으로 한다. 일 구현예에서, 2종 이상의 서로 다른 체크포인트 단백질을 타겟으로 하는 2가지 이상의 체크포인트 저해제들의 조합은 표 1에 열거된 것으로부터 선택된다.
체크포인트 저해제의 투여량 수준, 투여 빈도, 투여 기간 및 그외 투여 측면들은 환자의 임상 증상, 질병 기간 또는 코스, 동반 질병 및 그외 임상 관리 측면에 따라 최적화될 수 있다. 본 발명은 본원에서 구체화된 체크포인트 저해제 구성 요소들의 특정 측면으로 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 니볼루맵 투여량 및 스케줄은 12주에 걸쳐 2주 당 3 mg/kg으로 선택된다. 일 구현예에서, 투여는 정맥내 투여이다. 일 구현예에서, 체크포인트 저해제의 투여 코스는 WT1 백신의 투여 코스와 동일하다. 일 구현예에서, 체크포인트 저해제의 투여 코스는 WT1 백신의 투여 코스와 중첩된다. 일 구현예에서, 체크포인트 저해제의 투여 코스는 WT1 백신의 투여 코스와 거의 동시에 시작된다.
일 구현예에서, WT1 백신은 펩타이드 YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)를 각각 200 mcg 씩 총 부피 0.5 ml에 조합하여 포함하며, 이는 1.0 mL Montanide ISA 51 VG를 첨가하여 에멀젼화되고, 6회 투여로 2주 간격으로 피하 투여되며; 니볼루맵 3 mg/kg은 WT1 백신과 동시에 시작해 2주 간격으로 60분 주입으로 7회 정맥내 투여된다.
일 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제는 각각 환자에게 가장 유익한 스케줄에 따라 개체에 각각 투여된다. 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제는, 따라서, 동시에 또는 심지어 동일한 조성물로, 또는 각각 동일한 기간 동안에, 반드시 투여되는 것은 아니다. 각각의 WT1 펩타이드는, 각각의 체크포인트 저해제와 같이, 특정 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 비-배타적인 일 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드와 하나 이상의 체크포인트 저해제는 동일 조성물로 존재한다.
본원에 언급된 바와 같이, WT1 펩타이드 또는 펩타이드들 (개별적으로 또는 함께 투여됨) 및 하나 이상의 체크포인트 저해제 (개별 또는 함께 투여됨)의 투여량 수준 및 빈도 및 기간 등의 투여 스케줄, 투여 경로 및 그외 투여 측면들은, 환자 개체에 가장 유익하도록 최적화된다. 이러한 동일한 측면들은, 또한, 공여체 개체가, 환자에게 투여하기 위한 WT1 특이적인 CTL을 생성하기 위한 목적으로 WT1 펩타이드 또는 펩타이드들 및 체크포인트 저해제 또는 저해제들의 수여체인 경우도, 고려된다.
일 구현예에서, 하나 이상의 WT1 펩타이드와 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 구현예에서, 조성물내 WT1 펩타이드 또는 펩타이드들은 본원에 기술된 것이다. 일 구현예에서, 체크포인트 저해제는 본원에 기술된 것이다. 일 구현예에서, 조성물은 WT1 펩타이드 YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125) 중 펩타이드 1, 2, 3개를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 체크포인트 저해제로서 니볼루맵, 펨브롤리주맵 또는 이들의 조합을 포함한다. 조성물은 부형제, 희석제 또는 담체를 더 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 하나 이상의 보강제를 포함할 수 있다.
전술한 구현예들은 WT1-발현성 암을 치료, 발병을 감소 및 면역 반응을 유도하는 개선된 방법 및 이러한 목적으로 유용한 조성물을 제공한다. 본 발명의 그외 측면들이 아래에서 추가로 설명된다.
일 구현예에서, 변형된 WT1 펩타이드는 본원에서 변이된 WT1 펩타이드로서 지칭되는 하나 이상의 변형된 아미노산을 가진다. 일 구현예에서, 변이된 WT1 펩타이드는, (a) 인간 백혈구 항원 (HLA) 클래스 II 분자의 결합 모티프; 및 (b) HLA 클래스 I 분자의 결합 모티프의 하나 이상의 앵커 잔기에 점 돌연변이를 포함하는 HLA 클래스 I 분자의 결합 모티프를 포함한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 11개 이상의 아미노산 길이이다. 다른 특정 구현예에서, 펩타이드는 11-22, 11-30, 16-22 또는 16-30개의 아미노산 길이이다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자의 결합 모티프의 앵커 잔기 1-3개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 1개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 2개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 1-2개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 2-3개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 1-4개에 존재한다. 각각의 가능성은 본 발명의 각각의 구현예이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 투여하여 WT1-발현성 암을 가진 개체를 치료하는 것을 포함하는, WT1-발현성 암을 가진 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 투여하여 개체에서 WT1-발현성 암의 발병 또는 재발을 감소시키는 것을 포함하는, WT1-발현성 암의 발병 또는 재발을 개체에서 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 림프구 집단을 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제와 접촉시켜 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 것을 포함하는, WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 림프구 집단을 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제와 접촉시켜 (a) WT1 단백질-특이적인 CD8+ 림프구; 및 (b) WT1 단백질에 특이적인 CD4+ 림프구의 생성 및 증식을 유도하는 것을 포함하는, (a) WT1 단백질-특이적인 CD8+ 림프구; 및 (b) WT1 단백질에 특이적인 CD4+ 림프구의 생성 및 증식을 유도하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 전술한 WT1 발현성 암의 치료 방법, WT1 발현성 암의 발병을 감소시키는 방법 또는 WT1 단백질 특이적인 T 세포 반응의 형성 및 증폭시키는 방법은, WT1 펩타이드(들) 단독 또는 체크포인트 저해제(들) 단독으로 이용한 경우에 비해, 우수한 효과가 달성된다. 일 구현예에서, WT1 백신의 투여 코스 및 하나 이상의 체크포인트 저해제의 투여 코스는, 백신에 대한 생물학적 반응이 하나 이상의 체크포인트 저해제의 투여에 의해 강화되도록, 병행되거나, 겹치거나 또는 동시에 이루어진다. 동시적인 투여는 WT1 특이적인 CTL을 유도하기 위한 WT1 백신 접종 코스 및 암에 대한 CTL 활성을 강화하기 위한 하나 이상의 체크포인트 저해제의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, WT1 백신의 투여 코스는, WT1 백신 투여에 의해 발생된 CTL의 효과가 체크포인트 저해제 요법에 의해 강화되는 한에서, 체크포인트 저해제 요법의 코스가 개시되기 전에 완료된다. 일 구현예에서, 체크포인트 저해제의 1차 투여는 WT1 백신의 마지막 투여와 동일한 날에 이루어진다. 일 구현예에서, WT1 백신 접종의 끝과 체크포인트 저해제 요법의 시작은 1-7일 또는 1-4주 간격으로 떨어져 있다.
본원에 언급된 바와 같이, WT1 펩타이드(들)는 WT1 단백질의 천연 단편 (native fragment) 또는 연속적인 아미노산 서열일 수 있거나, 또는 펩타이드의 면역원성 또는 임의의 다른 유익한 특성 강화 및 WT1 발현성 암에 대한 면역 발현을 강화하기 위한 하나 이상의 아미노산 서열 변형을 가질 수 있다. 특정 구현예들에서, 하나 이상의 아미노산이 면역원성을 강화하기 위해 변형된다. 일 구현예에서, 이용 방법은, (a) 인간 백혈구 항원 (HLA) 클래스 II 분자의 결합 모티프; 및 (b) HLA 클래스 I 분자의 결합 모티프의 하나 이상의 앵커 잔기에 점 돌연변이를 가진, HLA 클래스 I 분자의 결합 모티프를 포함하는, 단리된 돌연변이 WT1 펩타이드를 이용한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 11개 이상의 아미노산 길이이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, "점 돌연변이"는, 단백질의 천연 서열에서 단편이 변형되어, HLA 클래스 I 분자 결합 모티프를 형성하는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, "점 돌연변이"는 천연 서열에 존재하는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 결합력을 강화한다. 각각의 가능성은 본 발명의 이용 방법의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 1-3개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 1개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 2개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 1-2개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 2-3개에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기 1-4개에 존재한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 11-453개의 아미노산 (AA) 길이이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 12-453개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 13-453개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-453개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 15-453개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 16-453개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 17-453개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 18-453개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 19-453개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 20-453개이다.
다른 구현예에서, 그 길이는 AA 11-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 12-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 13-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 15-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 16-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 17-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 18-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 19-449개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 20-449개이다.
다른 구현예에서, 그 길이는 AA 11-30개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 16-22개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 19개이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 15-23개의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 15-24개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 15-25개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 15-26개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 15-27개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 15-28개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-30개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-29개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-28개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-26개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-24개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-22개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 14-20개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 16-30개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 16-28개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 16-26개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 16-24개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 16-22개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 18-30개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 18-28개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 18-26개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 18-24개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 18-22개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 18-20개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 20-30개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 20-28개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 20-26개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 20-24개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 22-30개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 22-28개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 22-26개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 24-30개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 24-28개이다. 다른 구현예에서, 그 길이는 AA 24-26개이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 이용가능한 펩타이드는, HLA 클래스 II 분자에 결합하기 위한 최소 길이 보다 길고, 다른 구현예에서, AA 약 12개이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II-결합성 펩타이드의 길이 증가로 1개 보다 많은 수의 HLA 클래스 II 분자에 결합할 수 있다. 다른 구현예에서, 길이 증가로 미정의 결합 모티프를 가진 HLA 클래스 II 분자에 결합할 수 있다. 다른 구현예에서, 길이 증가로 HLA 클래스 I 분자에 결합할 수 있다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자의 결합 모티프는 공지되어 있다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자의 결합 모티프는 알려져 있지 않다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
상기한 펩타이드 길이 각각이 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, 주 조직적합성 복합체 (major histocompatibility complex, MHC) 분자로 공지된, HLA 분자는, 펩타이드에 결합하여 이를 면역 세포에 제시한다. 따라서, 다른 구현예에서, 펩타이드의 면역원성은 HLA 분자에 대한 이의 친화성에 의해 부분적으로 결정된다. HLA 클래스 I 분자는 일반적으로 세포독성 T 림프구 (CTL) 상에 존재하는 CD8 분자와 상호작용한다. HLA 클래스 II 분자는 일반적으로 헬퍼 T 림프구 상에 존재하는 CD4 분자와 상호작용한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 면역원성 (immunogenic)이다. 다른 구현예에서, 이 용어는 "면역원성"은 면역 반응을 자극, 발현 또는 참여하는 능력을 의미한다. 다른 구현예에서, 발현되는 면역 반응은 세포-매개 면역 반응이다. 다른 구현예에서, 면역 반응은 세포-매개 반응과 체액성 반응의 조합이다.
다른 구현예에서, HLA 분자-펩타이드 복합체에 결합하는 T 세포는 펩타이드를 포함하는 단백질을 발현하는 세포를 증식 및 세포용해 (lyse)하도록 활성화 및 유도되게 된다. T 세포는, 전형적으로, 먼저 아네르기 (anergy) 또는 세포자살 보다는 T 세포 활성화를 촉진하는 공동-자극성 분자를 제시하는, "전문" 항원 제시 세포 ("APC"; 예, 수지상 세포, 단핵세포 및 대식세포)에 의해 활성화된다. 다른 구현예에서, 반응은, 본원에 기술된 바와 같이, CTL이 본 발명의 펩타이드나 또는 T 세포를 일차로 자극하기 위해 사용되는 다른 펩타이드에 상동성인 AA 서열을 가진 단백질을 발현하는 신생물 세포를 세포용해하는, 헤테로클리틱 반응이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드와 T 세포의 접촉 (encounter)은 작동자 및/또는 기억 T 세포로의 분화를 유도한다. 이후 작동자 또는 기억 T 세포와 동일 펩타이드 간의, 또는 다른 구현예에서, 본 발명의 헤테로클리틱 펩타이드와의 접촉은, 보다 빠르고 보다 강한 면역 반응을 유발한다. 이러한 반응은, 다른 구현예에서, 펩타이드에 노출된 T 세포 집단의 증식 정도를 측정함으로써, 측정된다. 다른 구현예에서, 이러한 반응은 후술한 임의의 방법을 통해 측정된다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같이, 개체는, 발현되는 천연 단백질과 다른, 본 발명의 펩타이드 또는 본 발명의 펩타이드를 포함하는 조성물/세포 집단에 노출되며, 후속적으로 천연 단백질/항원과 교차-반응하는 숙주 면역 반응이 발현된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드, 조성물 및 백신은 종양 세포의 세포용해를 야기하는 면역 반응을 자극한다. 전술한 모든 구현예들에서, 체크포인트 저해제의 동시적인 사용이 종양에 대한 면역 반응을 강화한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드의 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프는 펩타이드의 HLA 클래스 II 분자 결합 모티프 내에 포함된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자 결합 모티프는 HLA 클래스 II 분자 결합 모티프와 중첩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자 결합 모티프는 HLA 클래스 II 분자 결합 모티프와 중첩되지 않는다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
본 발명의 펩타이드에 포함되는 결합 모티프를 가진 HLA 클래스 II 분자는, 다른 구현예에서, HLA-DR 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DP 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DQ 분자이다.
다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DRB 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 DRB101이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 DRB301이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 DRB401이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 DRB701이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 DRB1101이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 DRB1501이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 HLA-DRB 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DRA 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DQA1 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DQB1 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DPA1 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DPB1 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DMA 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DMB 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DOA 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 HLA-DOB 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 기타 HLA 클래스 II-분자이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 2종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 3종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 4종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 5종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 6종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 7종 이상의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자에 결합한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드에 의해 결합되는 HLA 클래스 II 분자는 소정의 HLA 클래스 II 유전자좌에 위치한 2 이상의 서로 다른 대립유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 소정의 유전자좌에 위치한 3종의 서로 다른 대립유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 소정의 유전자좌에 위치한 4종의 서로 다른 대립유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 소정의 유전자좌에 위치한 5종의 서로 다른 대립유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 소정의 유전자좌에 위치한 6종의 서로 다른 대립유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 소정의 유전자좌에 위치한 7종 이상의 서로 다른 대립유전자에 의해 코딩된다.
다른 구현예에서, 펩타이드에 의해 결합되는 HLA 클래스 II 분자는 2종의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 2 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 3종의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 3종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 4종의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 4종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 5종의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 5종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 6종의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 6종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II 분자는 7종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 2종의 서로 다른 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 3종의 서로 다른 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 4종의 서로 다른 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 5종의 서로 다른 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 6종의 서로 다른 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 7종 이상의 서로 다른 HLA-DRB 분자에 결합한다.
다른 구현예에서, WT1 분자에 의해 결합되는 HLA 클래스 II 분자는 2 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, 결합되는 HLA 분자는 2종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, 결합되는 HLA 분자는 3종의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, 결합되는 HLA 분자는 3종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, 결합되는 HLA 분자는 4종의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, 결합되는 HLA 분자는 4종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예에서, 결합되는 HLA 분자는 5종 이상의 서로 다른 유전자좌에 위치한 HLA 클래스 II 유전자에 의해 코딩된다. 다른 구현예들에서, 상기한 유전자좌는 HLA-DRB 유전자좌로부터 선택된다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 II-결합 펩타이드는 HLA-DRA 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA-DQA1 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA-DQB1 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA-DPA1 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA-DPB1 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA-DMA 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA-DMB 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA-DOA 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA-DOB 결합성 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101 및 DRB 1501으로부터 선택되는 2종의 서로 다른 HLA-DRB 대립유전자에 의해 코딩되는 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101 및 DRB 1501으로부터 선택되는 3종의 서로 다른 HLA-DRB 대립유전자에 의해 코딩되는 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101 및 DRB 1501으로부터 선택되는 4종의 서로 다른 HLA-DRB 대립유전자에 의해 코딩되는 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101 및 DRB 1501으로부터 선택되는 5종의 서로 다른 HLA-DRB 대립유전자에 의해 코딩되는 HLA-DRB 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 다음과 같은 HLA-DRB 대립유전자 각각에 의해 코딩되는 HLA-DRB 분자에 결합한다: DRB 101, DRB 301, DRB 401, DRB 701, DRB 1101 및 DRB 1501. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
상기 HLA 클래스 II 분자, 타입, 클래스 및 이들의 조합들 각각이 본 발명의 개별 구현예이다.
본 발명의 펩타이드에 포함되는 결합 모티프를 가진 HLA 클래스 I 분자는, 다른 구현예에서, HLA-A 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA-B 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA-C 분자이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA-A0201 분자이다. 다른 구현예에서, 분자는 HLA A1이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA A2이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA A2.1이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA A3이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA A3.2이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA A11이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA A24이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA B7이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA B27이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA B8이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 HLA 클래스 I 분자-결합성 WT1 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자의 슈퍼패밀리에 결합한다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 A2 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 A3 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 A24 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 B7 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 B27 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 B44 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 C1 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 C4 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 기타 슈퍼패밀리이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드의 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프는, 펩타이드의 변이되지 않은 카운터파트와 비교해, HLA 클래스 I 분자에 대해 증가된 친화성을 나타낸다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 단리된 돌연변이 WT1 펩타이드의 HLA 클래스 I 분자에 대한 친화성을 증가시킨다. 다른 구현예에서, 친화성 증가는, 단리된 돌연변이 WT1 펩타이드가 유래되는, 단리된 비-돌연변이 WT1 펩타이드의 (동일한 HLA 클래스 I 분자에 대한) 친화성을 기준으로 한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 HLA 클래스 I 분자-결합성 WT 펩타이드는 9-13개의 AA 길이를 가진다. 다른 구현예에서, 길이는 AA 8-13개이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 본원에 열거된 본 발명의 펩타이드의 임의 길이이다.
다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자-결합성 WT 펩타이드는 8개의 AA 길이를 가진다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 9개의 AA 길이를 가진다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 10개의 AA 길이를 가진다. 본원에 제공된 바와 같이, 아미노산 9-10개로 된 천연 펩타이드 및 헤테로클리틱 펩타이드는, HLA 클래스 I 분자에 대한 상당한 결합성 (substantial binding)과, CTL에 의한 세포분해 (cytolysis) 및 사이토카인 방출을 유도할 수 있는 능력을 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 WT1 펩타이드에 포함되는 HLA 클래스 I 분자-결합성 WT1 펩타이드는 상기 길이들 중 하나의 길이를 가진다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다. 일 구현예에서, WT1 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자-결합성 WT1 펩타이드 보다 길이가 긴 펩타이드이다. 더 긴 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자에 의해 제시되는 적정 길이로 세포에 의해 분해된다.
다른 구현예에서, HLA 클래스 I 분자-결합성 WT1 펩타이드에 의해 결합되는 HLA 클래스 I 분자는 HLA-A 분자이다. 다른 구현예에서, 상기한 HLA 클래스 I-분자는 HLA-A2 분자이다. 다른 구현예에서, 상기한 HLA 클래스 I-분자는 HLA-A3 분자이다. 다른 구현예에서, 상기한 HLA 클래스 I-분자는 HLA-A11 분자이다. 다른 구현예에서, 상기한 HLA 클래스 I-분자는 HLA-B8 분자이다. 다른 구현예에서, 상기한 HLA 클래스 I-분자는 HLA-0201 분자이다. 다른 구현예에서, 상기한 HLA 클래스 I-분자는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 그외 HLA 클래스 I 분자에 결합한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는, 본 발명의 펩타이드가 유래되는 단리된 WT1 펩타이드에 의해 유발되는, 복수의 HLA 클래스 II 분자들에 결합하는 능력을 유지한다.
본원의 모든 측면들에서, 본원의 백신에 이용가능한 또는 시험관내, 생체외 또는 공여체에서 CTL을 형성하는데 이용가능한 하나 이상의 WT1 펩타이드, 환자 또는 공여체의 HLA 타입(들)과 매칭시키기 위한 천연 또는 변형된 펩타이드 서열 또는 펩타이드들 서열의 선택이 본원에서 구현된다.
본 발명의 펩타이드가 유래되는 WT1 분자는, 다른 구현예에서, 하기 서열을 가진다:
MGSDVRDLNALLPAVPSLGGGGGCALPVSGAAQWAPVLDFAPPGASAYGSLGGPAPPPAPPPPPPPPPHSFIKQEPSWGGAEPHEEQCLSAFTVHFSGQFTGTAGACRYGPFGPPPPSQASSGQARMFPNAPYLPSCLESQPAIRNQGYSTVTFDGTPSYGHTPSHHAAQFPNHSFKHEDPMGQQGSLGEQQYSVPPPVYGCHTPTDSCTGSQALLLRTPYSSDNLYQMTSQLECMTWNQMNLGATLKGVAAGSSSSVKWTEGQSNHSTGYESDNHTTPILCGAQYRIHTHGVFRGIQDVRRVPGVAPTLVRSASETSEKRPFMCAYPGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTGEKPYQCDFKDCERRFSRSDQLKRHQRRHTGVKPFQCKTCQRKFSRSDHLKTHTRTHTGKTSEKPFSCRWPSCQKKFARSDELVRHHNMHQRNMTKLQLAL (서열번호 199; GenBank Accession number AY245105).
다른 구현예에서, WT1 분자는 하기 서열을 가진다:
AAEASAERLQGRRSRGASGSEPQQMGSDVRDLNALLPAVPSLGGGGGCALPVSGAAQWAPVLDFAPPGASAYGSLGGPAPPPAPPPPPPPPPHSFIKQEPSWGGAEPHEEQCLSAFTVHFSGQFTGTAGACRYGPFGPPPPSQASSGQARMFPNAPYLPSCLESQPAIRNQGYSTVTFDGTPSYGHTPSHHAAQFPNHSFKHEDPMGQQGSLGEQQYSVPPPVYGCHTPTDSCTGSQALLLRTPYSSDNLYQMTSQLECMTWNQMNLGATLKGHSTGYESDNHTTPILCGAQYRIHTHGVFRGIQDVRRVPGVAPTLVRSASETSEKRPFMCAYPGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTGEKPYQCDFKDCERRFSRSDQLKRHQRRHTGVKPFQCKTCQRKFSRSDHLKTHTRTHTGEKPFSCRWPSCQKKFARSDELVRHHNMHQRNMTKLQLAL (서열번호 200; GenBank Accession number NM_000378).
다른 구현예에서, WT1 분자는 하기 서열을 가진다:
MQDPASTCVPEPASQHTLRSGPGCLQQPEQQGVRDPGGIWAKLGAAEASAERLQGRRSRGASGSEPQQMGSDVRDLNALLPAVPSLGGGGGCALPVSGAAQWAPVLDFAPPGASAYGSLGGPAPPPAPPPPPPPPPHSFIKQEPSWGGAEPHEEQCLSAFTVHFSGQFTGTAGACRYGPFGPPPPSQASSGQARMFPNAPYLPSCLESQPAIRNQGYSTVTFDGTPSYGHTPSHHAAQFPNHSFKHEDPMGQQGSLGEQQYSVPPPVYGCHTPTDSCTGSQALLLRTPYSSDNLYQMTSQLECMTWNQMNLGATLKGVAAGSSSSVKWTEGQSNHSTGYESDNHTTPILCGAQYRIHTHGVFRGIQDVRRVPGVAPTLVRSASETSEKRPFMCAYPGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTGEKPYQCDFKDCERRFSRSDQLKRHQRRHTGVKPFQCKTCQRKFSRSDHLKTHTRTHTGEKPFSCRWPSCQKKFARSDELVRHHNMHQRNMTKLQLAL (서열번호 201; GenBank Accession number NP_077742).
다른 구현예에서, WT1 분자는 하기 서열을 포함한다:
MGHHHHHHHHHHSSGHIEGRHMRRVPGVAPTLVRSASETSEKRPFMCAYPGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTGEKPYQCDFKDCERRFFRSDQLKRHQRRHTGVKPFQCKTCQRKFSRSDHLKTHTRTHTGEKPFSCRWPSCQKKFARSDELVRHHNMHQRNMTKLQLAL (서열번호 202).
다른 구현예들에서, WT1 단백질은 다음과 같은 유전자은행 서열 엔트리들 중 하나에 기술된 하나의 서열을 포함한다: NM_024426, NM_024425, NM_024424, NM_000378, S95530, D13624, D12496, D12497, AH003034, 또는 X77549. 다른 구현예들에서, WT1 단백질은 상기 유전자은행 서열 엔트리들 중 하나에 기술된 하나의 서열을 가진다. 다른 구현예에서, WT1 단백질은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 WT1 단백질이다. 다른 구현예에서, WT1 단백질은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 WT1 서열을 가진다.
다른 구현예에서, 본 발명의 목적으로 유용한 펩타이드는 WT1 단백질의 단편으로부터 유래된다. 다른 구현예에서, 유래하는 방법은 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기에 점 돌연변이를 도입하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 유래하는 방법은 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프의 앵커 잔기에 점 돌연변이를 도입하는 것으로 이루어진다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 WT1 단백질의 해당 단편과 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프 앵커 잔기내 점 돌연변이 차이만 존재한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드의 HLA 클래스 I 분자 결합 모티프는 앵커 잔기에 점 돌연변이가 존재한다는 점에서 해당 WT1 서열과 차이가 존재한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드의 유래 방법은 하나 이상의 아미노산 (AA)의 AA 유사체로의 변형을 더 포함한다. 다른 구현예에서, 유래 방법은 2 이상의 AA를 연결하는 하나 이상의 펩타이드 결합의 변형을 더 포함한다. 다른 구현예에서, AA 유사체 또는 펩타이드 결합의 변형은 아래 열거된 AA 유사체 또는 펩타이드 결합 변형 중 하나이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
본 발명의 펩타이드 (야생형 서열에서 "카운터파트")가 유래되는 WT1 단백질의 변이되지 않은 단편은, 다른 구현예에서, 서열 SGQARMFPNAPYLPSCLES (서열번호 5)을 가진다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 서열 QARMFPNAPYLPSCL (서열번호 6)을 가진다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 서열 LVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 3)을 가진다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 서열 RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1)을 가진다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 서열 NKRYFKLSHLQMHSR (서열번호 4)을 가진다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 서열 PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2)를 가진다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 HLA 클래스 II 분자 결합 모티프를 함유한 임의의 다른 WT1 단편이다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 HLA-DR 분자 결합 모티프를 함유한 임의의 다른 WT1 단편이다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 복수의 HLA-DR 분자 결합 모티프를 함유한다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 HLA-DRB 분자 결합 모티프를 함유한 임의의 다른 WT1 단편이다. 다른 구현예에서, 변이되지 않은 WT1 단편은 복수의 HLA-DRB 분자 결합 모티프를 함유한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 이의 카운터파트와 비교해 점 돌연변이가 존재하는 차이를 가진다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 이의 카운터파트와 비교해 HLA 클래스 I 앵커 잔기(들)의 돌연변이가 존재하는 차이가 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는, 펩타이드가 유래되는 변이되지 않은 WT1 단편에서 발현되는, HLA 클래스 II 분자에 대한 결합력을 유지한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는, 변이되지 않은 WT1 단편에서 발현되는, 복수의 HLA 클래스 II 분자들에 대한 결합력을 유지한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명은 AA 서열 GATLKGVAAGSSSSVKWT (서열번호 203) 및 LKGVAAGSSSSVKWT (서열번호 204)를 포함하는 단리된 펩타이드를 제공한다.
"펩타이드"는, 본 발명의 방법 및 조성물에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드 결합에 의해 연결된 서브유닛 AA의 화합물을 지칭한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 AA 유사체를 포함한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 펩타이드 모방체이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 하기 열거된 AA 유사체들 중 하나를 포함한다. 서브유닛은, 다른 구현예에서, 펩타이드 결합에 의해 연결된다. 다른 구현예에서, 서브유닛은 다른 타입의 결합, 예를 들어, 에스테르, 에테르 등에 의해 연결된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 후술한 펩타이드 모방체 타입들 중 하나이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 펩타이드는 이에 함유된 결합 모티프를 가진 HLA 클래스 I 분자에 높은 친화성으로 결합한다. 다른 구현예들에서, HLA 클래스 I 분자는 후술한 임의의 HLA 클래스 I 분자이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 중간 수준의 친화성으로 HLA 클래스 I 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 유의한 친화성으로 HLA 클래스 I 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 측정가능한 친화성으로 HLA 클래스 I 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자에 안정적인 결합성을 나타낸다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 펩타이드는 이에 함유된 결합 모티프를 가진 HLA 클래스 II 분자에 높은 친화성으로 결합한다. 다른 구현예들에서, HLA 클래스 II 분자는 후술한 임의의 HLA 클래스 II 분자이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 하나 보다 많은 수의 HLA 클래스 II 분자에 높은 친화성으로 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 중간 수준의 친화성으로 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 하나 보다 많은 수의 HLA 클래스 II 분자에 중간 수준의 친화성으로 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 유의한 친화성으로 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 하나 보다 많은 수의 HLA 클래스 II 분자에 유의한 친화성으로 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 측정가능한 친화성으로 HLA 클래스 II 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 하나 보다 많은 수의 HLA 클래스 II 분자에 측정가능한 친화성으로 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA 클래스 II 분자에 안정적인 결합성을 나타낸다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 하나 보다 많은 수의 HLA 클래스 II 분자에 안정적인 결합성을 나타낸다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자와 HLA 클래스 II 분자 둘다에 유의한 친화성으로 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자와 HLA 클래스 II 분자 둘다에 높은 친화성으로 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자와 HLA 클래스 II 분자 둘다에 중간 수준의 친화성으로 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자와 HLA 클래스 II 분자 둘다에 측정가능한 친화성으로 결합한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
"단편"은, 다른 구현예에서, 11개 이상의 AA 길이의 펩타이드를 지칭한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 16개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 12개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 13개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 14개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 15개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 17개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 18개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 19개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 22개 이상의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 8-12개의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 약 8-12개의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 16-19개의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 약 16-19개의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 10-25개의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 약 10-25개의 AA 길이이다. 다른 구현예에서, 단편은 임의의 그외 길이를 가진다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 펩타이드를 하나 이상의 부가적인 WT1 펩타이드와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예들에서, 2 이상의 본 발명의 단리된 펩타이드를 포함하는 조성물이 제공된다. 특정 구현예들에서, 3종 이상 또는 4종 이상의 서로 다른 본 발명의 단리된 펩타이드를 포함하는 조성물이 제공된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다. 특정 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 백신이다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 펩타이드는 유의한 친화성으로 HLA 클래스 II 분자에 결합하고, 오리지날 펩타이드로부터 유래되는 펩타이드는 유의한 친화성으로 HLA 클래스 I 분자에 결합한다.
다른 구현예에서, "친화성"은 표준 펩타이드가 지정된 MHC 분자에 대한 결합을 50%까지로만 한정하는데 필요한 펩타이드의 양을 의미한다. 다른 구현예에서, "높은 친화성"은 표준 펩타이드의 결합을 50%까지로만 한정하는데 필요한 펩타이드의 농도가 약 500 나노몰 (nM) 이하인 친화성을 의미한다. 다른 구현예에서, 약 400 nM 이하 농도의 펩타이드가 요구된다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 300 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 200 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 150 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 100 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 80 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 60 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 40 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 30 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 20 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 15 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 10 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 8 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 6 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 4 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 3 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 2 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 1.5 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 1 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 0.8 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 0.6 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 0.5 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 0.4 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 0.3 nM이다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 0.3 nM 미만이다.
다른 구현예에서, "친화성"은 MHC 분자에 대한 결합 세기의 척도이다. 다른 구현예에서, 친화성은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용해 측정하여, 경쟁적인 결합 친화성을 결정한다. 다른 구현예에서, 친화성은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용해 측정하여, 상대적인 결합 친화성을 결정한다. 다른 구현예에서, 이러한 방법은 경쟁적인 결합 분석이다. 다른 구현예에서, 방법은 방사성면역분석 또는 RIA이다. 다른 구현예에서, 방법은 BiaCore 분석이다. 다른 구현예에서, 방법은 당해 기술 분야에 공지된 임의 다른 방법이다. 다른 구현예에서, 방법은 친화성이 공지된 기준 펩타이드의 IC50에 대하여 IC50을 산출한다.
각 타입의 친화성 및 친화성 측정 방법은 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, "높은 친화성"은 0.5-100 nM의 IC50이다. 다른 구현예에서, IC50은 1-100 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 1.5-200 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 2-100 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 3-100 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 4-100 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 6-100 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 10-100 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 30-100 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 3-80 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 4-60 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 5-50 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 6-50 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 8-50 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 10-50 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 20-50 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 6-40 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 8-30 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 10-25 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 15-25 nM이다. 각각의 친화성과 친화성 범위는 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, "중간 수준의 친화성"은 100-500 nM의 IC50을 의미한다. 다른 구현예에서, IC50은 100-300 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 100-200 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 50-100 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 50-80 nM이다. 다른 구현예에서, IC50은 50-60 nM이다. 각각의 친화성과 친화성 범위는 본 발명의 개별 구현예이다.
"유의한 친화성"은, 다른 구현예에서, MHC 분자-펩타이드 복합체를 인지하는 T 세포 수용체 (TCR)를 가진 T 세포에 의해, 타겟 세포의 인지를 매개할 정도의, 충분한 친화성을 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 MHC 분자-펩타이드 복합체를 인지하는 TCR을 가진 T 세포에 의해, 암 세포의 인지를 매개하기에 충분한 친화성을 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 펩타이드를 제시하는 수지상 세포에 의해 나이브 T 세포의 활성화를 매개하기에 충분한 친화성을 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 펩타이드를 제시하는 APC에 의해 나이브 T 세포의 활성화를 매개하기에 충분한 친화성을 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 펩타이드를 제시하는 수지상 세포에 의해 기억 T 세포의 재-활성화를 매개하기에 충분한 친화성을 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 펩타이드를 제시하는 APC에 의해 기억 T 세포의 활성화를 매개하기에 충분한 친화성을 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 펩타이드를 제시하는 체세포에 의해 기억 T 세포의 재-활성화를 매개하기에 충분한 친화성을 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
"측정가능한 친화성"은, 다른 구현예에서, 면역학적 분석으로 측정가능한 충분한 친화성을 의미한다. 다른 구현예에서, 면역학적 분석은 본원에 기술된 임의의 분석이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 펩타이드는 HLA 분자의 슈퍼패밀리에 결합한다. HLA 분자의 슈퍼패밀리는 매우 유사한 또는 동일한 결합 모티프를 공유하고 있다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 HLA 클래스 I 슈퍼패밀리이다. 다른 구현예에서, 슈퍼패밀리는 HLA 클래스 II 슈퍼패밀리이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
용어 "HLA-결합성 펩타이드", "HLA 클래스 I 분자-결합성 펩타이드" 및 "HLA 클래스 II 분자-결합성 펩타이드"는, 다른 구현예에서, 측정가능한 친화성으로 HLA 분자에 결합하는 펩타이드를 지칭한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 높은 친화성으로 HLA 분자에 결합하는 펩타이드를 지칭한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 T 세포 전구체를 활성화하기에 충분한 친화성으로 HLA 분자에 결합하는 펩타이드를 지칭한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 T 세포에 의한 인지를 매개하기에 충분한 친화성으로 HLA 분자에 결합하는 펩타이드를 지칭한다. HLA 분자는, 다른 구현예들에서, 본원에 기술된 임의의 HLA 분자이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 펩타이드는 헤테로클리틱 펩타이드이다. "헤테로클리틱"은, 다른 구현예에서, 헤테로클리틱 펩타이드가 유래되는 오리지날 펩타이드 (예, 앵커 잔기 돌연변이가 없는 펩타이드)를 인지하는, 면역 반응을 유발하는 펩타이드를 지칭한다. 다른 구현예에서, "오리지날 펩타이드"는 WT1 단백질의 단편을 지칭한다. 예를 들어, 서열 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 124)를 가진 "WT1 122A1"으로 지칭되는 펩타이드는, 잔기 5번의 아르기닌으로의 돌연변이에 의해, 야생형 WT1 펩타이드 SGQARMFPNAPYLPSCLES (서열번호 5)로부터 제조된다. 헤테로클리틱 돌연변이가 CD8+ WT1 펩타이드 RMFPNAPYL (서열번호 7)에 도입되어, 펩타이드 YMFPNAPYL (서열번호 124), 즉 WT1A1 펩타이드가 만들어진다. 다른 구현예에서, "헤테로클리틱"은 헤테로클리틱 펩타이드가 유래되는 오리지날 펩타이드를 인지하는 면역 반응을 유발하는 펩타이드를 지칭하며, 헤테로클리틱 펩타이드의 백신 접종에 의해 형성되는 면역 반응은 오리지날 펩타이드를 백신 접종하여 구축되는 면역 반응 보다 더 강력하다. 다른 구현예에서, "헤테로클리틱" 면역 반응은 개선된 펩타이드가 유래되는 오리지날 펩타이드 (예, 앵커 잔기 돌연변이가 없는 펩타이드)를 인지하는 면역 반응을 의미한다. 다른 구현예에서, "헤테로클리틱" 면역 반응은 헤테로클리틱 펩타이드가 유래되는 오리지날 펩타이드를 인지하는 면역 반응을 의미하며, 헤테로클리틱 펩타이드의 백신 접종에 의해 형성되는 면역 반응은 오리지날 펩타이드를 백신 접종하여 형성되는 면역 반응 보다 더 강력하다. 다른 구현예에서, 헤테로클리틱 펩타이드의 백신 접종에 의해 형성되는 면역 반응의 크기는 오리지날 펩타이드의 백신 접종에 따른 반응과 실질적으로 동일한 면역 반응 보다 크다. 다른 구현예에서, 헤테로클리틱 펩타이드의 백신 접종에 의해 형성되는 면역 반응의 크기는 오리지날 펩타이드의 백신 접종에 따른 반응 보다 낮은 수준의 면역 반응 보다 크다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 헤테로클리틱 펩타이드는 헤테로클리틱 펩타이드가 유래된 WT1 펩타이드 ("천연 펩타이드")를 기준으로 2배 이상 증가된 면역 반응을 유도한다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 3배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 5배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 7배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 10배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 15배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 20배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 30배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 50배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 100배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 150배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 200배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 300배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 500배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 1000배이다. 다른 구현예에서, 증가 수준은 천연 펩타이드를 기준으로 1000배 이상이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 헤테로클리틱 펩타이드는 HLA 클래스 I 헤테로클리틱 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 헤테로클리틱 펩타이드는 HLA 클래스 II 헤테로클리틱 펩타이드이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 헤테로클리틱 펩타이드는 클래스 II 결합 잔기에서 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 헤테로클리틱 펩타이드는 본원에 예시된 바와 같이 HLA 클래스 I 헤테로클리틱 펩타이드의 동정 및 테스트와 유사한 방식으로 동정 및 테스트한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
"앵커 모티프" 또는 "앵커 잔기"는, 다른 구현예에서, HLA-결합성 서열내 특정 위치에 위치한 바람직한 잔기들 중 하나 또는 잔기들의 세트를 의미한다. 예를 들어, 1, 2, 3, 6 및 9번 위치의 잔기들이 앵커 잔기로서 사용된다. 다른 구현예에서, HLA-결합성 서열은 HLA 클래스 II-결합성 서열이다. 다른 구현예에서, HLA-결합성 서열은 HLA 클래스 I-결합성 서열이다. 다른 구현예에서, 앵커 모티프에 대응되는 위치는 HLA 분자에의 결합에 중요한 역할을 수행하는 위치이다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 제1 앵커 모티프이다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 제2 앵커 모티프이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, "앵커 잔기"는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 1, 3, 6 및 9번 위치의 잔기들이다. 다른 구현예에서, 이 용어는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 1, 2, 6 및 9번 위치를 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 1, 6 및 9번 위치를 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 1, 2 및 9번 위치를 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 1, 3 및 9번 위치를 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 2 및 9번 위치를 의미한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 6 및 9번 위치를 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
MHC 클래스 II 에피토프를 동정하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 다른 구현예에서, MHC 클래스 II 에피토프는 TEPITOPE를 이용해 예측한다 (Meister GE, Roberts CG et al, Vaccine 1995 13: 581-91). 다른 구현예에서, MHC 클래스 II 에피토프는 EpiMatrix를 이용해 동정한다 (De Groot AS, Jesdale BM et al, AIDS Res Hum Retroviruses 1997 13: 529-31). 다른 구현예에서, MHC 클래스 II 에피토프는 Predict Method을 이용해 동정한다 (Yu K, Petrovsky N et al, Mol Med. 2002 8: 137-48). 다른 구현예에서, MHC 클래스 II 에피토프는 SYFPEITHI 에피토프 예측 알고리즘을 이용해 동정한다. SYFPEITHI는, 클래스 I 및 클래스 II MHC 분자에 결합하는 것으로 알려진 4500개 이상의 펩타이드 서열을 포함하는, 데이타베이스이다. SYFPEITHI는 MHC-결합성 그루브의 특정 위치내에서 특정 아미노산의 존재에 기초하여 스코어를 제시한다. 이상적인 아미노산 앵커는 10 포인트로 평가되며, 통상적인 앵커는 6-8 포인트에 해당되며, 보조 앵커 (auxiliary anchor)는 4-6 포인트에 해당되며, 바람직한 잔기는 1-4 포인트이고; 결합에 네거티브 아미노산 효과는 -1 내지 -3 스코어이다. HLA-A*0201에 대한 최고 스코어는 36이다.
다른 구현예에서, MHC 클래스 II 에피토프는 Rankpep을 이용하여 동정한다. Rankpep는 PSSM (position specific scoring matrice)을 이용하거나 또는 MHC-펩타이드 결합의 예측 인자로서 소정의 MHC 분자에 결합하는 것으로 알려진 정렬된 펩타이드 세트로부터 프로파일링된다. Rankpep는 펩타이드 스코어에 대한 정보와, 선택 프로파일에서 최고 값을 산출하는 컨센서스 서열의 스코어 대비 예측된 펩타이드의 최적값% 또는 백분위수를 포함한다. Rankpep는 MHC I 및 MHC II 분자 각각에 대한 펩타이드 결합성을 예측하기 위한 102 및 80 PSSM의 선택을 포함한다. 여러가지 크기의 펩타이드 결합인자를 예측하기 위한 수종의 PSSM들이 통상적으로 각 MHC I 분자에서 이용가능하다.
다른 구현예에서, MHC 클래스 II 에피토프는 SVMHC를 이용해 동정한다 (Donnes P, Elofsson A. Prediction of MHC class I binding peptides, using SVMHC. BMC Bioinformatics. 2002 Sep 11;3:25). 다른 구현예에서, MHC 클래스 II 에피토프는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 방법을 이용해 동정한다. 상기한 방법들은, 다른 구현예에서, WT1 서열에 앵커 잔기 돌연변이를 도입함으로써 구축할 수 있는 MHC 클래스 I 에피토프를 동정하는데 이용된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
MHC 클래스 I 에피토프를 동정하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 다른 구현예에서, MHC 클래스 I 에피토프는 BIMAS 소프트웨어를 사용해 예측한다. BIMAS 스코어는, 펩타이드-결합 친화성의 척도인, MHC-I/2-마이크로글로불린/펩타이드 복합체의 이론적 반감기의 계산에 기초한다. 프로그램은 8-10개 아미노산 길이의 HLA-I 펩타이드에 대한 정보를 이용한다. 펩타이드의 MHC에 대한 결합 친화성이 높을수록, 이 펩타이드가 에피토프일 가능성은 높아진다. BIMAS 알고리즘은, 펩타이드의 각각의 아미노산이 클래스 I 분자에의 결합에 독립적으로 기여하는 지를 추정한다. 결합에 중요한 도미넌트 앵커 잔기 (dominant anchor residue)는 표에서 1 보다 유의하게 높은 계수를 가진다. 비-선호 아미노산은 1 미만의 양의 계수를 가진다. 아미노산이 결합에 선호 또는 비-선호적으로 기여하는 것으로 알려져 있지 않다면, 수치 1이 배정된다. 아미노산에 부여되는 모든 수치를 곱하고, 수득되는 러닝 스코어를 상수와 곱하여 해리 반감기를 산출한다.
다른 구현예에서, MHC 클래스 I 에피토프는 SYFPEITHI을 이용해 동정한다. 다른 구현예에서, MHC 클래스 I 에피토프는 SVMHC를 이용해 동정한다 (Donnes P, Elofsson A. Prediction of MHC class I binding peptides, using SVMHC. BMC Bioinformatics. 2002 Sep 11;3:25). 다른 구현예에서, MHC 클래스 I 에피토프는 NetMHC-2.0을 이용해 동정한다 (Sensitive quantitative predictions of peptide-MHC binding by a 'Query by Committee' artificial neural network approach. Buus S, Lauemoller SL, Worning P, Kesmir C, Frimurer T, Corbet S, Fomsgaard A, Hilden J, Holm A, Brunak S. Tissue Antigens., 62:378-84, 2003). 다른 구현예에서, MHC 클래스 I 에피토프는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 방법을 이용해 동정한다. 상기한 방법은, 다른 구현예에서, WT1 서열에 앵커 잔기 돌연변이를 도입하여 구축할 수 있는 MHC 클래스 I 에피토프를 동정하는데, 이용된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, MHC 결합을 강화하는 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 1번 위치 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, 잔기는 티로신으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 글리신으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 트레오닌으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 페닐알라닌으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 잔기로 변형된다. 다른 구현예에서, 1번 위치에서 (예, 티로신으로의) 치환은 앵커 잔기 2번 위치의 결합을 안정화한다.
다른 구현예에서, 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 2번 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 잔기는 루신으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 발린으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 이소루신으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 메티오닌으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 잔기이다.
다른 구현예에서, 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 6번 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 잔기는 발린으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 시스테인으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 글루타민으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 히스티딘으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 잔기이다.
다른 구현예에서, 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 9번 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 돌연변이는 C-말단 위치에서 잔기가 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 발린으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 트레오닌으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 이소루신으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 루신으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 알라닌으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 시스테인으로 변형된다. 다른 구현예에서, 잔기는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 잔기이다.
다른 구현예에서, 점 돌연변이는 제1 앵커 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 제1 앵커 잔기는 2번 및 9번 위치이다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 제2 앵커 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 제2 앵커 잔기는 1번 및 8번 위치이다. 다른 구현예에서, HLA 클래스 I 제2 앵커 잔기는 1번, 3번, 6번, 7번 및 8번 위치이다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 4번, 5번 및 8번 위치들로부터 선택되는 위치에 존재한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 점 돌연변이는 1번, 2번, 8번 및 9번 위치로부터 선택되는 위치들 중 하나 이상의 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 1번, 3번, 6번 및 9번 위치로부터 선택되는 위치들 중 하나 이상의 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 1번, 2번, 6번 및 9번 위치로부터 선택되는 위치들 중 하나 이상의 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 1번, 2번 및 9번 위치로부터 선택되는 위치들 중 하나 이상의 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 1번, 3번 및 9번 위치로부터 선택되는 위치들 중 하나 이상의 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 2번 및 9번 위치로부터 선택되는 위치들 중 하나 이상의 잔기에 존재한다. 다른 구현예에서, 점 돌연변이는 6번 및 9번 위치로부터 선택되는 위치들 중 하나 이상의 잔기에 존재한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 4번 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 5번 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 7번 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 돌연변이는 HLA 클래스 I 결합 모티프의 8번 위치에 존재한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
상기 앵커 잔기들 및 치환들 각각이 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드내 HLA 클래스 II 결합부는 HLA 클래스 II 모티프 앵커 잔기의 돌연변이에 의해 생성되거나 또는 개선된다. 다른 구현예에서, 변형되는 앵커 잔기는 P1 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P2 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P6 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P9 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P1, P2, P6 및 P9 위치에서 선택된다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P3 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P4 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P5 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P6 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P8 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P10 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P11 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P12 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 P13 위치에 존재한다. 다른 구현예에서, 앵커 잔기는 당해 기술 분야에 공지된 HLA 클래스 II 분자의 임의의 다른 앵커 잔기에 위치한다. 다른 구현예에서, P1, P2, P6 및 P9 이외의 다른 잔기가 제2 앵커 잔기로서 사용되며; 따라서, 이의 돌연변이가 HLA 클래스 II 결합성을 개선할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 잔기들의 임의 조합이 돌연변이된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에, (a) WT1 단백질; (b) WT1 단백질의 단편; (c) WT1 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 분자; 또는 (d) WT1 단백질의 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 분자, 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 면역원성 조성물을 접촉시켜, 개체에서 항-중피종 면역 반응을 유도하는 것을 포함하는, 개체에서 항-중피종 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에, (a) WT1 단백질; (b) WT1 단백질의 단편; (c) WT1 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 분자; 또는 (d) WT1 단백질의 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 분자, 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 면역원성 조성물을 투여하여, 중피종 개체를 치료하는 것을 포함하는, 중피종 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에, (a) WT1 단백질; (b) WT1 단백질의 단편; (c) WT1 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 분자; 또는 (d) WT1 단백질의 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 분자, 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 면역원성 조성물을 투여하여, 개체에서 중피종 발병 또는 이의 재발을 감소시키는 것을 포함하는, 중피종 발병 또는 이의 재발을 감소시키는 방법을 제공한다.
용어 "상동성", "상동의" 등은, 임의의 단백질 또는 펩타이드에 사용되는 경우, 다른 구현예에서, 서열 정렬, 및 최대 %의 상동성을 달성하기 위해, 필요한 경우, 갭 도입 후, 대응되는 천연 폴리펩타이드의 잔기들과 동일한 후보 서열의 AA 잔기의 %를 의미하며, 서열 상동성의 일부로서 임의의 보존적인 치환은 고려되지 않는다. 정렬 방법 및 컴퓨터 프로그램은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다.
다른 구현예에서, 용어는 "상동성"은, 임의의 핵산 서열에 사용되는 경우, 마찬가지로 대응되는 천연 핵산 서열의 뉴클레오티드와 동일한 후보 서열의 뉴클레오티드의 %를 의미한다.
상동성은, 다른 구현예에서, 컴퓨터 서열 정렬 알고리즘에 의해, 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 결정된다. 다른 구현예들에서, 핵산 서열 상동성의 컴퓨터 알고리즘 분석은, 예를 들어, BLAST, DOMAIN, BEAUTY (BLAST Enhanced Alignment Utility), GENPEPT 및 TREMBL 패키지 등의 이용가능한 임의 수의 소프트웨어 패키지의 사용을 포함한다.
2종의 서열 간의 동일성 %는, 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입이 필요한, 갭의 개수 및 각 갭의 길이를 고려하여, 서열들 간에 공유되는 동일한 위치의 개수의 함수이다 (즉, 동일성 % = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100). 서열들의 비교 및 2가지 서열 간의 동일성 % 결정은 서열 분석 소프트웨어의 수학적 알고리즘을 사용해 달성할 수 있다. 단백질 분석 소프트웨어는, 다양한 치환, 결손 및 기타 변형, 예를 들어 보존적인 아미노산 치환에 지정된 유사성 척도를 이용해, 비슷한 서열들을 매칭한다.
2종의 아미노산 서열 간의 동일성 %는, 예를 들어, GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램에 통합된 Needleman and Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)) 알고리즘 (www.gcg.com에서 이용가능함)을, Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스 및 갭 웨이트 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4 및 길이 웨이트 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 이용해, 결정할 수 있다. 폴리펩타이드 서열은, 또한, 디폴트 또는 권고된 파라미터를 적용해 FASTA로 비교할 수 있다. GCG Version 6.1., FASTA의 프로그램 (예, FASTA2 및 FASTA3)은 쿼리와 검색 서열 간에 최적으로 중복되는 영역의 정렬 및 서열 동일성 %를 제공한다 (Pearson, Methods Enzymol. 1990; 183:63-98; Pearson, Methods Mol. Biol. 2000; 132:185-219). 2종의 아미노산 서열 간의 동일성 %는, 또한, ALIGN 프로그램 (version 2.0)에 통합된 E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 1988; 11-17)의 알고리즘으로, PAM120 웨이트 잔기 테이블, 갭 길이 패널티 12 및 갭 패널티 4를 적용하여 결정할 수 있다.
서열을 데이타베이스에 포함된 다른 서열과 비교하는 또 다른 알고리즘으로는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 blastp이 있으며, 디폴트 파라미터가 적용된다. 예를 들어, Altschul et al., J. Mol. Biol. 1990; 215:403-410; Altschul et al., Nucleic Acids Res. 1997; 25:3389-402 (1997)을 참조하며; 각 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 단백질 서열은 "쿼리 서열"로서 사용하여, 예를 들어, 관련 서열을 동정하기 위해 공공 데이타베이스에서 검색을 수행할 수 있다. 이러한 검색은 Altschul, et al. 1990 (상기 문헌)의 XBLAST 프로그램 (version 2.0)을 이용해 수행할 수 있다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램에서, 스코어 = 50, 워드 길이 = 3로 수행하여, 본 발명의 WT1 펩타이드에 상동적인 아미노산을 수득할 수 있다. 비교 목적으로 갭이 적용된 정렬을 달성하기 위해, Gapped BLAST를 Altschul et al., 1997 (supra)에 기술된 바와 같이 이용하였다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용하는 경우, 각 프로그램 (예, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 적용될 수 있다.
다른 구현예에서, 상동적인 서열에 대한 "상동성"은 본원에 기술된 서열에 대해 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 보다 높은 상동성%를 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명은 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 보강제를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 본 발명의 펩타이드 2 이상을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 후술한 첨가제, 화합물 또는 부형제를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 보강제는 알럼 염 또는 그외 미네랄 보강제, 박테리아 산물 또는 박테리아-유래 보강제, 계면활성제 (예, 사포닌), o/w 또는 w/o 에멀젼, 리포좀 보강제, 사이토카인 (예, IL-2, GM-CSF, IL-12 및 IFN-gamma), 또는 α-갈락토실세라마이드 유사체이다. 다른 구현예에서, 보강제는 QS21, 프로인트 완전 보강제, 불완전 보강제, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 하이드록사이드, BCG 또는 알럼이다. 다른 구현예들에서, 담체는 본원에 열거된 임의의 담체이다. 다른 구현예들에서, 보강제는 본원에 열거된 임의의 보강제이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 백신을 제공한다. 다른 구현예에서, 백신은 담체를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 백신은 보강제를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 백신은 담체와 보강제의 조합을 더 포함한다. 다른 구현예에서, 백신은 APC를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 백신은 APC와 담체 또는 보강제의 조합을 더 포함한다. 다른 구현예에서, 백신은 세포성 조성물 (cell-based composition)이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 담체를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 보강제를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 담체와 보강제의 조합을 더 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 용어 "백신"은, 개체에 도입되었을 때, 특정 질환, 병태 또는 이의 증상에 대한 예방학적 또는 치료학적 반응을 제공하는, 물질 또는 조성물을 지칭한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 펩타이드성 백신 (peptide-based vaccine)을 포함하며, 이 펩타이드는 본원에 열거된 임의의 예를 포함하며, 선택적으로 사이토카인, 보강제 등과 같은 면역조절 화합물을 더 포함한다.
다른 구현예들에서, 본 발명에 따른 방법의 조성물 또는 백신 및 본 발명에 따른 조성물은 보강제를 더 포함한다. 다른 구현예에서, 보강제는 Montanide ISA 51이다. Montanide ISA 51은 대사가능한 천연 오일 및 정제된 유화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 보강제는 GM-CSF이다. 다른 구현예에서, 보강제는, 펩타이드 항원에 접합될 수 있거나 또는 펩타이드와 함께 투여될 수 있는, 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH)이다. 재조합 GM-CSF는, 다른 구현예에서, 효모 (사카로마이세스 세레비지애) 벡터에서 생산된 인간 단백질이다. GM-CSF는 조혈 전구체 세포 (hematopoietic progenitor cell), APC 및 수지상 세포와 T 세포의 클론 증폭 (clonal expansion) 및 분화를 촉매한다.
다른 구현예에서, 보강제는 사이토카인이다. 다른 구현예에서, 보강제는 성장인자이다. 다른 구현예에서, 보강제는 세포 집단이다. 다른 구현예에서, 보강제는 QS21이다. 다른 구현예에서, 보강제는 프로인트 불완전 보강제이다. 다른 구현예에서, 보강제는 알루미늄 포스페이트이다. 다른 구현예에서, 보강제는 알루미늄 하이드록사이드이다. 다른 구현예에서, 보강제는 BCG이다. 다른 구현예에서, 보강제는 알럼이다. 다른 구현예에서, 보강제는 인터루킨이다. 다른 구현예에서, 보강제는 케모카인이다. 다른 구현예에서, 보강제는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 타입의 보강제이다. 다른 구현예에서, WT1 백신은 상기 보강제 2종을 포함한다. 다른 구현예에서, WT1 백신은 상기 보강제 3종 이상을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 WT1 백신은 본 발명의 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 하나 이상의 핵산 분자 (DNA 또는 RNA)일 수 있다. 이 구현예의 실시시, 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 백신 (핵산 백신)이 환자에게 투여되며, 하나 이상의 체크포인트 저해제가 환자에게 투여된다. 본 발명의 그외 모든 구현예들에서, 핵신 백신이 펩타이드 백신 대신 사용될 수 있다. 핵산은 바이러스 담체의 일부로서 단독으로 또는 가능하게는 플라스미드로서 세포의 내부로 도입되거나, 또는 세포의 핵산에 삽입될 수 있다. 세포 담체는 환자로부터 수득된 환자의 세포, 또는 공여체 또는 세포주로부터 유래된 세포일 수 있다. 세포는 수지상 세포 또는 단핵세포/대식세포 계통 세포와 같은 항원 제시 세포일 수 있다. 세포성 벡터는 자가 세포, 동종이계 세포, 세포주, 수지상 세포 또는 항원 제시 세포와 같은 세포, 또는 하이브리드 세포로의 상기 임의 세포의 융합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
WT1 펩타이드 또는 이를 코딩하는 핵산, 또는 이의 담체는 본원에 기술된 임의 형태로 CTL에 생체외 또는 생체내로 노출될 수 있다. 시험관내 또는 생체외일 경우, 세포를 증식 또는 증폭시킨 다음 환자에게 도입할 수 있다.
본원에서, 용어 "핵산", "핵산 분자", "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호 호환적으로 단쇄 또는 이중가닥 형태의 2 이상의 뉴클레오티드로 된 RNA, DNA 또는 RNA/DNA 하이브리드 서열을 포함한다. 이들 용어는 하나 이상의 변형을 포함하는 "변형된 뉴클레오티드"를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다: (a) 얼터너티브 연결 기 (alternative linking group), (b) 퓨린의 유사 형태 (analogous form), (c) 피리미딘의 유사 형태, 또는 (d) 유사 당 (analogous sugar). 유사한 연결 기, 퓨린, 피리미딘 및 당에 대한 예로, PCT 공개번호 WO 95/04064를 참조한다. 본 발명의 핵산 서열은, 합성, 재조합, 생체외 제조 또는 이들의 조합 등의 임의의 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 당해 기술 분야에 공지된 임의의 정제 방법을 이용해 제조할 수 있다. 본원에서, 용어 "핵산 백신"은 DNA 백신 및 RNA 백신을 포함하는 의미이며, 백신은 바이러스성 벡터 또는 비-바이러스성 벡터를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명을 이용하여 핵산 분자 (DNA 또는 RNA)를 포함하는 백신을 제공한다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 실시에 사용되는 조성물 또는 백신은 본 발명의 WT1 펩타이드에 대한 임의 구현예 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 실시에 사용하기 위한 백신 또는 본 발명의 조성물은, 동일한 WT1 단편으로부터 유래되는 2종의 펩타이드를 포함하며, 이들 각각은 서로 다른 HLA 클래스 I 헤테로클리틱 펩타이드를 포함한다. 다른 구현예에서, 2종의 HLA 클래스 I 헤테로클리틱 펩타이드는 서로 다른 HLA 클래스 I 분자 앵커 잔기들에 돌연변이를 포함한다. 다른 구현예에서, 2종의 HLA 클래스 I 헤테로클리틱 펩타이드는 동일한 앵커 잔기(들)에 서로 다른 돌연변이를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명에 이용되는 조성물내 펩타이드는 2종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 3종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 4종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 5종의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 6종 이상의 서로 다른 HLA 클래스 II 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 조성물내 펩타이드는 동일한 HLA 클래스 II 분자들에 결합한다.
다른 구현예에서, 본 발명에 이용되는 조성물 및 방법에서 각각의 펩타이드는 HLA 클래스 II 분자들로 된 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 각각의 펩타이드는 서로 다른 HLA 클래스 II 분자 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 조성물내 펩타이드는 동일한 HLA 클래스 II 분자 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드 2종은 서로 다르지만 중첩되는 HLA 클래스 II 분자 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 2종 이상의 펩타이드는 동일한 HLA 클래스 II 분자 세트에 결합하고, 또 다른 펩타이드는 다른 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 2종 이상의 펩타이드는 중첩되는 HLA 클래스 II 분자 세트에 결합하고, 또 다른 펩타이드는 다른 세트에 결합한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 실시 또는 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 펩타이드는 서로 다른 HLA 클래스 I 분자에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 3종의 서로 다른 HLA 클래스 I 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 4종의 서로 다른 HLA 클래스 I 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 5종의 서로 다른 HLA 클래스 I 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 6종 이상의 서로 다른 HLA 클래스 I 분자들에 결합한다. 다른 구현예에서, 조성물내 펩타이드들은 동일한 HAL 클래스 I 분자에 결합한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 실시 또는 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 각각의 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자들로 된 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 각각의 펩타이드는 HLA 클래스 I 분자들로 된 별개 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 조성물내 펩타이드는 동일한 HLA 클래스 I 분자 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드들 중 2종이 서로 구분되지만, 중첩되는 HLA 클래스 I 분자 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 펩타이드들 중 2종 이상이 동일한 HLA 클래스 I 분자 세트에 결합하고, 또 다른 펩타이드는 별개의 세트에 결합한다. 다른 구현예에서, 2종 이상의 펩타이드이 중첩되는 HLA 클래스 I 분자 세트에 결합하고, 또 다른 펩타이드는 별개의 세트에 결합한다.
다른 구현예에서, "HLA 클래스 II 분자 세트" 또는 "HLA 클래스 I 분자 세트"는 특정 유전자좌에 위치한 서로 다른 대립유전자에 의해 코딩되는 HLA 분자들을 지칭한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 특정한 결합 특이성을 가진 HLA 분자들을 지칭한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 특정한 펩타이드 컨센서스 서열을 가진HLA 분자들을 지칭한다. 다른 구현예에서, 이 용어는 HLA 클래스 II 분자의 슈퍼패밀리를 지칭한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
상기한 조성물 각각 및 조성물의 타입 각각이 본 발명의 별개의 구현예이다.
본 발명의 펩타이드, 핵산, 조성물 및 백신에 대한 본원에 기술된 임의 구현예들은 본 발명의 임의 방법에 사용될 수 있다. 펩타이드, 핵산, 조성물 또는 백신의 방법과의 각 조합은 별개의 구현예이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 본원에 기술된 WT1 및 체크포인트 저해제를 개체에 투여하여, WT1-발현성 암을 가진 개체를 치료하는 단계를 포함하는, WT1-발현성 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 본 발명의 조성물을 개체에 투여하여 WT1-발현성 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 단계를 포함하는, WT1-발현성 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 백신과 같은 면역원성 조성물 및 체크포인트 저해제를 개체에 투여하여 WT1-발현성 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 단계를 포함하는, WT1-발현성 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 투여하여 WT1-발현성 암의 진행을 억제 또는 정지시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 진행을 억제 또는 정지시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 WT1-발현성 암의 진행을 억제 또는 정지시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 진행을 억제 또는 정지하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 본 발명의 백신과 같은 면역원성 조성물을 투여하여, WT1-발현성 암의 진행을 억제 또는 정지시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 진행을 억제 또는 정지시키는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 투여하여 개체에서 WT1-발현성 암의 발병을 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 조성물을 투여하여 개체에서 WT1-발현성 암의 발병을 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 발병을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 본 발명의 백신과 같은 면역원성 조성물을 투여하여 개체에서 WT1-발현성 암의 발병을 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 발병을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 조성물을 투여하여 개체에서 WT1-발현성 암의 재발 발생을 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 재발 발생을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 조성물을 투여하여 개체에서 WT1-발현성 암의 재발 발생을 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 재발 발생을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 본 발명의 백신과 같은 면역원성 조성물을 투여하여 개체에서 WT1-발현성 암의 재발 발생을 감소시키는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-발현성 암의 재발 발생을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 투여하여 WT1-발현성 암에 대한 T 세포 관용 (T cell tolerance)을 해소하는 단계를 포함하는, 개체의 WT1-발현성 암에 대한 T 세포 관용을 해소하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 조성물을 투여하여 WT1-발현성 암에 대한 T 세포 관용을 해소하는 단계를 포함하는, 개체의 WT1-발현성 암에 대한 T 세포 관용을 해소하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에게 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는 본 발명의 백신과 같은 면역원성 조성물을 투여하여 WT1-발현성 암에 대한 T 세포 관용을 해소하는 단계를 포함하는, 개체의 WT1-발현성 암에 대한 T 세포 관용을 해소하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, (a) 본 발명의 방법에 의해 암의 악성 세포를 인지하는 인간 세포독성 T 림프구 (CTL)의 증식 및 도너 (donor) 형성을 유도하는 단계; 및 (b) 인간 CTL을 개체에게 주입하여 암을 가진 개체를 치료하는 단계를 포함하는, WT1- 발현성 암을 가진 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 도너에 하나 이상의 WT1 펩타이드를 투여하고, 이러한 도너 유래의 CTL을 개체에 주입하고, 개체에 체크포인트 저해제를 투여하여 암을 가진 개체를 치료한다. 일 구현예에서, 도너에 하나 이상의 WT1 펩타이드 및 하나 이상의 체크포인트 저해제를 투여하고, 도너 유래 CTL을 개체에 주입하고, 개체에 체크포인트 저해제를 투여하여, 암을 가진 개체를 치료한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, (a) 본 발명의 방법에 의해 암의 악성 세포를 인지하는 인간 CTL의 생체외 형성 및 증식을 유도하고, 인간 면역 세포를 도너로부터 수득하는 단계; 및 (b) 인간 CTL을 개체에 주입하여 암을 가진 개체를 치료하는 단계를 포함하는, WT1- 발현성 암을 가진 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 체크포인트 저해제는 생체외 단계에서 투입된다. 다른 구현예에서, 체크포인트 저해제가 개체에 투여된다. 다른 구현예에서, 이들 생체외 단계들 모두 체크포인트 저해제를 포함하며, 개체에 또한 체크포인트 저해제가 투여된다.
생체외 면역요법 방법들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Davis ID et al (Blood dendritic cells generated with Flt3 ligand and CD40 ligand prime CD8+ T cells efficiently in cancer patients. J Immunother. 2006 Sep-Oct;29(5):499-511) 및 Mitchell MS et al (The cytotoxic T cell response to peptide analogs of the HLA-A*0201-restricted MUC1 signal sequence epitope, M1.2. Cancer Immunol Immunother. 2006 Jul 28)에 기술되어 있다. 각각의 방법은 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 림프구 집단을 본 발명의 백신과 같은 면역원성 조성물과 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 접촉시켜 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 단계를 포함하는, WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 본 발명의 펩타이드 및 체크포인트 저해제가 조합 (association)된 항원-제시 세포 (APC)를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 림프구 집단을 본 발명의 펩타이드 또는 조성물과 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 접촉시켜 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 단계를 포함하는, WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 림프구 집단을 본 발명의 백신과 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 접촉시켜 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 단계를 포함하는, WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, CTL은 WT1-발현성 세포에 특이적이다. 다른 구현예에서, 타겟 세포는 WT1-발현성 암의 세포이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에, 본 발명의 백신과 같은 면역원성 조성물을, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께, 접촉시켜 개체에서 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 단계를 포함하는, WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 개체에서 유도하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 본 발명의 펩타이드의 혼합물이 조합된 APC를 포함하며, 이는 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에, 펩타이드를 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께, 또는 본 발명의 조성물과 접촉시켜 개체에서 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에, 본 발명의 백신을, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께, 접촉시켜 개체에서 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1 단백질-특이적인 CTL의 형성 및 증식을 유도하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 타겟 세포는 WT1-발현성 암의 세포이다. 다른 구현예에서, 개체는 WT1-발현성 암을 가진 개체이다. 다른 구현예에서, CTL은 WT1-발현성 세포에 특이적이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에, 하나 이상의 헤테로클리틱 WT1 펩타이를, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께, 또는 본 발명의 조성물을 투여하여 헤테로클리틱 면역 반응을 구축하는 단계를 포함하는, WT1-발현성 암에 대한 헤테로클리틱 면역 반응을 개체에서 구축하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에, 본 발명의 백신과 같은 면역원성 조성물을, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여하여 헤테로클리틱 면역 반응을 구축하는 단계를 포함하는, WT1-발현성 암에 대한 헤테로클리틱 면역 반응을 개체에서 구축하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에 본 발명의 백신을 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여하여 헤테로클리틱 면역 반응을 구축하는 단계를 포함하는, WT1-발현성 암에 대한 헤테로클리틱 면역 반응을 개체에서 구축하는 방법을 제공한다.
각각의 방법이 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 만성 골수성 백혈병 (CML)이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 골수이형성 증후군 (MDS)과 관련있다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 MDS이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 비-소 세포성 폐암 (NSCLC)이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 식도 편평상피암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 골 또는 연조직 육종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 윌름 종양이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 백혈병이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 혈액 암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 림프종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 결합조직형성 소원형 세포 종양 (desmoplastic small round cell tumor)이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 중피종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 악성중피종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 위암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 대장암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 폐암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 유방암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 생식세포종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 악성 흉막 중피종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 다발성 골수종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 골수성 백혈병이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 성상세포 암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 교모세포종 (예, 다형성 교모세포종)이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 결장직장 선암종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 난소암 (예, 장액성, 상피성 또는 자궁내막)이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 유방암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 흑색종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 두경부 편평 세포암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 췌관 세포 암종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 신경모세포종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 자궁암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 갑상선암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 간세포암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 갑상선암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 간암이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 신장암 (예, 신장 세포 암종)이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 카포시 육종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 육종이다. 다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 임의의 다른 암종 또는 육종이다.
다른 구현예에서, WT1-발현성 암은 고형 종양과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 WT1-발현성 암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 골수이형성 증후군 (MDS)과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 비-소 세포성 폐암 (NSCLC)과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 폐암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 유방암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 결장직장암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 전립선암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 난소암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 신장암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 췌장암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 뇌암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 위장암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 피부암과 관련있다. 다른 구현예에서, 고형 종양은 흑색종과 관련있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료되는 암 또는 종양은 WT1을 발현할 것으로 추정된다. 다른 구현예에서, WT1 발현은 실제 종양 샘플의 검사에 의해 확인된 바 없다. 다른 구현예에서, 암 또는 종양은 다수 경우에 WT1을 발현하는 것으로 알려진 타입의 암 또는 종양이다.
각 타입의 WT1-발현성 암 또는 종양, 및 WT1을 발현하는 것으로 의심되는 암 또는 종양은 본 발명의 개별 구현예이다.
본 발명의 조성물 및 방법을 이용해 치료할 수 있는 대략적인 암 타입 리스트가 표 2에 제공된다.
표 2. 암 타입의 예
다른 구현예에서, 본 발명의 복수의 펩타이드들을 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 사용해, 본 발명의 방법으로 면역 반응을 자극한다.
본원에 제시된 바와 같이, 항원-특이적인 CD8+ T 세포 반응을 유발하는 헤테로클리틱 펩타이드는 본 발명의 방법을 이용해 만들 수 있다. 복수의 HLA 클래스 II 분자들에 대해 CD4+ T 세포 반응을 유발하는 WT1 펩타이드를 동정할 수 있다. CD4+ T 세포는 APC 상의 HLA 클래스 II 분자에 결합된 펩타이드를 인지한다. 다른 구현예에서, 항원-특이적인 CD4+ T 세포 반응은 CD8+ 세포독성 T 세포 (CTL) 반응을 유도 및 유지하는데 일조한다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여되는 본 발명의 펩타이드는, HLA 클래스 I 분자 및 HLA 클래스 II 분자 둘다에 결합할 수 있어, CTL 반응을 유발하는 강화된 능력을 나타낸다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여되는 본 발명의 펩타이드는, WT1 특이적인 CTL의 생존 및 증식을 증가시키는 체크포인트 저해제의 활성으로 인해, CTL 반응을 유발하는 강화된 능력을 나타낸다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여되는 본 발명의 백신은, WT1 항원을 인지하는 CD4+ 세포 및 CD8+ T 세포 둘다를 활성화 또는 유도하는 이점을 가진다. 다른 구현예에서, CD4+ 세포 및 CD8+ T 세포 둘다의 활성화 또는 유도는, 집단 단독의 활성화와 비교해, 상승적인 anti-WT1 면역 반응을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드의 강화된 면역원성은, 복수의 HLA 클래스 II 서브타입에 결합하는 본 발명의 펩타이드의 결합력으로 인해, 복수의 HLA 클래스 II 서브타입들 각각에 대해 발생된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 활성화된 CD4+ 세포는 수지상 세포를 허가 (licensing)함으로써 면역을 강화하여, 세포독성 T 세포의 활성화 및 생존을 지속시킨다. 다른 구현예에서, 활성화된 CD4+ T 세포는 세포자살 경로의 활성화 또는 종양 세포와의 직접 접촉에 의해 종양 세포의 사멸을 유도한다. 예를 들어, 중피종 종양 세포는 항원을 가공하여 HLA 클래스 I 분자 및 클래스 II 분자를 통해 제시할 수 있다.
본원에 기술된 방법이 HLA 클래스 I 분자 및 HLA 클래스 II 분자 둘다에 결합할 수 있는 다른 WT1-유래 펩타이드를 설계할 수 있음을 당해 기술 분야의 당업자라면 이해할 것이다. 본 방법은 또한 본 발명의 WT1-유래 펩타이드들을 조합하는 면역원성 조성물 및 백신을 설계할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 체크포인트 저해제와 함께 사용되는 방법, 펩타이드, 백신 및/또는 면역원성 조성물은 복수의 여러가지 HLA 클래스 II 대립유전자들을 보유한 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 활성화 또는 유도하는 이점을 가진다. 다른 구현예에서, 백신은 집단의 상당한 비율로 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 활성화 또는 유도하는 이점을 가진다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 집단의 10% 비율로 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 활성화한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 집단의 15% 비율로 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 활성화한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 집단의 20% 비율로 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 활성화한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 집단의 25% 비율로 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 활성화한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 집단의 30% 비율로 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 활성화한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 30% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 35% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 40% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 45% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 50% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 55% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 60% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 70% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 75% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 80% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 85% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 90% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 95% 비율로 활성화한다. 다른 구현에에서, 펩타이드는 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 집단의 95% 이상의 수준으로 활성화한다. 다른 구현예에서, 백신은 WT1-특이적인 CD4+ T 세포를 특정 집단 (예, American Caucasians)에서 상당한 비율로 활성화 또는 유도한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 개체에 이미 확립된 면역 반응에 대한 향상을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 펩타이드, 조성물 또는 백신을 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 1회 이상 또는 2회 이상 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 구성, 농도 또는 이의 조합 측면에서 다양한다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 체크포인트와 함께 투여되는 펩타이드는 대상 항원에 대한 면역 반응이 아직 개시되지 않은 개체에서 대상 항원에 대한 면역 반응의 개시를 제공한다. 다른 구현예에서, 유도된 CTL은 APC 또는 암 세포 상의 펩타이드의 제시에 반응하여 증폭한다. 다른 구현예들에서, 면역 반응의 조절은, Th2 및 Th1 헬퍼 세포 각각의 존재를 동반하는, 면역 시스템의 체액성 및 세포성 매개 범주 (arm)를 수반하거나 또는 각각의 범주를 수반한다.
다른 구현예들에서, 종양의 증식에 영향을 미치는 방법은, (1) 종양 세포 분열의 직접적인 저해, 또는 (2) 면역 세포 매개 종양 세포의 세포분해, 또는 이 둘다를 유발하며, 이는 종양 세포의 순 확장 (net expansion)을 억제한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다. 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여되는 펩타이드 또는 백신의 사용은 종양 세포 분열의 직접 저해, 면역 세포 매개의 세포분열 저해 또는 이 둘다를 체크포인트 저해제를 사용하지 않는 경우와 비교해 높은 수준으로 증가시킨다.
이러한 2가지 기전에 의한 종양 증식의 저해는 널리 공지된 여러 방법들에 기초하여 당업자라면 쉽게 확인할 수 있다. 다른 구현예에서, 종양 저해는 일정 기간 동안 실제 종양 크기를 측정함으로써 확인한다. 다른 구현예에서, 종양 저해는 당해 기술 분야의 당업자들에게 널리 공지된 방법을 이용해 (경시적인) 종양 크기를 추산함으로써 확인할 수 있다. 보다 구체적으로, 다양한 방사성 영상화 방법 (예, 싱글 광자 및 양전자 방출 컴퓨터 단층 촬영술; 일반적으로, "Nuclear Medicine in Clinical Oncology," Winkler, C. (ed.) Springer-Verilog, New York, 1986을 참조함)을 이용해 종양 크기를 추정할 수 있다. 이러한 방법은, 또한, 예를 들어, 통상적인 영상화 물질 (예, 갈륨-67 사이트레이트) 뿐만 아니라 대사산물 영상화, 수용체 영상화 또는 면역학적 영상화를 위한 특수 시약 (예, 방사성 표지된 단일클론 항체 특이적인 종양 마커) 등의, 다양한 영상화 물질을 이용할 수 있다. 또한, 초음파 ("Ultrasonic Differential Diagnosis of Tumors", Kossoff and Fukuda, (eds.), Igaku-Shoin, New York, 1984)와 같은 비-방사성 방법이 종양의 크기를 추정하는데 이용될 수도 있다.
전술한 종양 저해를 확인하기 위한 생체내 방법 외에도, 생체내 종양 저해를 확인하기 위해 다양한 시험관내 방법들이 활용될 수 있다. 대표적인 예로는, 예를 들어, 51Cr 방출 분석, 종양 의존적인 림프구 증식 (Ioannides, et al., J. Immunol. 146(5):1700-1707, 1991), 종양 특이적인 항체의 시험관내 생성 (Herlyn, et al., J. Immunol. Meth. 73:157-167, 1984), 세포 (예, CTL, 헬퍼 T-세포) 또는 체액 (예, 항체) 매개 시험관내 세포 증식 저해 (Gazit, et al., Cancer Immunol Immunother 35:135-144, 1992)에 의해 측정되는 림프구 매개 항-종양 세포용혈 활성 (anti-tumor cytolytic activity)이 있으며, 이러한 임의 분석의 경우, 세포 전구체 빈도 측정 (Vose, Int. J. Cancer 30:135-142 (1982) 등이 있다.
다른 구현예에서, 종양 증식을 억제하는 방법은, 본 발명의 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여되는 펩타이드와의 접촉 또는 펩타이드에의 노출없이 증식된 경우와 비교해, 감소된 증식 상태를 나타낸다. 증식된 종양 세포는, 비-배타적인 예로, 종양 크기 측정, 3H-티미딘 병합 분석을 이용한 종양 세포의 증식 유무 결정 또는 종양 세포 수 측정 등의, 당해 기술 분야에 공지된 임의 수단으로 평가할 수 있다. 종양 세포의 증식 "억제"는, 다른 구현예에서, 종양 증식의 서행, 지연 또는 정지, 또는 종양 축소 (tumor shrinkage)를 의미한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물에 대한 다른 구현예에서, WT1 발현은, 치료 실시 전, 치료 실시 후 또는 치료 실시 전과 실시 후에 측정한다. 다른 구현예에서, WT1 전사체 (transcript) 발현을 측정한다. 다른 구현예에서, 종양 또는 암 세포에서 WT1 단백질의 수준을 측정한다. 다른 구현예에서, 암 세포 또는 종양 세포에서 순환계 또는 기타 체액, 비-배타적인 예로, 뇨로의 WT1 단백질 또는 펩타이드 방출을 측정한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물에 대한 다른 구현예에서, 개체에게 투여되는 하나 이상의 체크포인트 저해제의 타겟이 체크포인트 단백질(들)의 발현을, 종양 또는 암 세포에서, 또는 전혈, 혈청 또는 혈장에서, 치료 실시 전 (베이스라인), 치료 실시 후 또는 치료 실시 전과 실시 후에 (전사체 수준 또는 단백질 수준에서) 측정한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 대한 일 구현예에서, 하나 이상의 체크포인트 단백질은 하기 중에서 선택된다: CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1 키나제, CHK2 키나제, A2aR 및 B-7 패밀리 리간드. 본 발명의 방법 및 조성물에 대한 일 구현예에서, PD1, PD2, CTLA4 또는 이들 2 이상의 조합의 발현을, 치료 실시 전, 치료 실시 후 또는 치료 실시 전과 실시 후 측정한다. 일 구현예에서, 체크포인트 단백질 발현을 원발성 종양 부위에서 측정한다. 다른 구현예에서, 암은 전이성 암이고, 체크포인트 단백질 발현은 전이성 부위에서 측정하거나, 또는 원발성 종양 부위, 또는 이 둘다에서 측정한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 대한 다른 구현예에서, 하기 마커들 중 하나 이상은 치료 실시 전 (베이스라인), 치료 실시 후 또는 치료 실시 전과 실시 후 측정한다: 단핵구성 골수성-유래 억제 세포 (m-MDSC), C-반응성 단백질 (CRP), 절대 림프구 (absolute lymphocyte), 절대 림프구 및 락테이트 데하이드로게나제 (LDH). 다른 구현예에서, 체크포인트 조절에 대한 반응성을 예측 또는 식별하기 위한 하나 이상의 마커의 사용이 본 발명에 포함된다.
면역 반응의 존재 또는 정도를 확인하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 다른 구현예에서, 방사성 물질, 예를 들어 3H-티미딘의 T 세포 흡수를 세포 증식에 대한 함수로서 측정하는, 림프구 증식 분석이 있다. 다른 구현예들에서, T 세포 증식 검출은 인터루킨-2 (IL-2) 생산 증가, Ca2 + 흐름 (flux) 또는 염료 흡수, 예를 들어 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐-테트라졸륨 흡수를 측정함으로써 달성된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, CTL 자극은 세포 증식 검출, 사이토카인 검출 등을 포함하여, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 수단으로 측정한다. 리간드-자극된 (pulsed) 타겟과 접촉하였을 때 T 세포에 의해 방출되는 사이토카인의 타입 및 양 분석은 기능성 활성의 측정일 수 있다. 사이토카인은 ELISA, ELISPOT 분석 또는 형광-활성화된 세포 분류 (FACS)에 의해 측정하여, 사이토카인 생산의 속도 및 총량을 측정할 수 있다 (Fujihashi K. et al. (1993) J. Immunol. Meth. 160:181; Tanguay S. and Killion J. J. (1994) Lymphokine Cytokine Res. 13:259).
다른 구현예에서, CTL 활성을 51Cr-방출 세포용해 분석으로 측정한다. 항원-특이적인 T 세포에 의한 펩타이드-자극된 51Cr-표지 타겟의 세포용해를 대조군 펩타이드로 자극된 타겟 세포와 비교할 수 있다. 다른 구현예에서, T 세포는 본 발명의 펩타이드로 자극하고, MHC에서 천연 펩타이드를 발현하는 타겟 세포의 세포용해를 측정할 수 있다. 지정된 시점 (예, 4시간)에 세포용해의 카이네틱스 뿐만 아니라 전체 타겟 세포용해를 이용해, 다른 구현예에서, 리간드 성능을 평가한다 (Ware C. F. et al. (1983) J Immunol 131: 1312).
HLA 분자에 대한 펩타이드의 친화성을 측정하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 다른 구현예에서, 친화성은 TAP 안정화 분석으로 측정한다.
다른 구현예에서, 친화성은 경쟁적인 방사성 면역분석으로 측정한다. 다른 구현예에서, 다음과 같은 프로토콜이 적용된다: 타겟 세포를 1% 소 혈청 알부민 (BSA; Fisher Chemicals, Fairlawn, NJ)이 첨가된 PBS로 2번 헹군다. 세포를 얼음 위에 둔 상태로 107/ml로 현탁하고, 3 mg/ml β2 마이크로글로불린의 존재 하에 사이트레이트-포스페이트 완충제를 사용해 0℃에서 2분간 천연 세포 표면에 결합된 펩타이드를 탈착 (stripping)시킨다. 펠렛을, 3 mg/ml β2 마이크로글로불린 및 30 mg/ml 데옥시리보뉴클레아제의 존재 하에 PBS/1% BSA 중에 5 x 106 세포/ml로 재현탁하고, 분액 200 ml를 HLA-특이적인 펩타이드의 존재 하 또는 부재 하에 20℃에서 10분간 인큐베이션하고, 125I-표지된 펩타이드를 첨가하여 20℃에서 30분간 인큐베이션한다. PBS/2% BSA로 2번, 그리고 PBS로 1번 헹군 후, 총 결합된 125I을 측정한다. 테스트 펩타이드의 농도를 증가시키면서 공지된 결합 펩타이드와 비교하여, 상대적인 친화성을 구한다.
다른 구현예에서, 살아있는 세포 (예, SKLY-16 세포)의 표면 상의 HLA에 대한 펩타이드 결합성을 분석하는 특이성 분석을 수행해, 적절한 HLA 분자에 결합한 것인지를 검증하고, 이의 제한을 규명한다. 이는, 다른 구현예에서, 동일한 또는 서로 다른 HLA 분자에 결합하는 것으로 알려진 과량의 비-표지된 펩타이드와의 경쟁 및 동일한 또는 서로 다른 HLA 타입을 발현하는 타겟 세포의 사용을 포함한다. 이러한 분석은, 다른 구현예로, 살아있는 세포 또는 또는 0.25% 파라포름알데하이드-고정된 인간 PBMA, 백혈병 세포주 및 특정 HLA 타입의 EBV-형질전환된 T 세포주에 대해 수행된다. 특정 세포 상의 MHC에 결합하는 것으로 확인된 펩타이드의 상대적인 결합활성 (avidity)은 해당 HLA 분자에 대해 공지된 높은 친화성의 125I-표지된 펩타이드, 예를 들어 티로시나제 또는 HBV 펩타이드 서열에 대한 경쟁 분석으로 분석한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 WT1 펩타이드는, 다음과 같은 하나 이상의 비-표준 (non-classical) 아미노산을 포함한다: 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (Kazmierski et al. (1991) J. Am Chem. Soc. 113:2275-2283); (2S,3S)-메틸-페닐알라닌, (2S,3R)-메틸-페닐알라닌, (2R,3S)-메틸-페닐알라닌 및 (2R,3R)-메틸-페닐알라닌 (Kazmierski and Hruby (1991) Tetrahedron Lett. 32(41): 5769-5772); 2-아미노테트라하이드로나프탈렌-2-카르복시산 (Landis (1989) Ph.D. Thesis, University of Arizona); 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (Miyake et al. (1984) J. Takeda Res. Labs. 43:53-76), 히스티딘 이소퀴놀린 카르복시산 (Zechel et al. (1991) Int. J. Pep. Protein Res. 38(2):131-138); 및 HIC (히스티딘 사이클릭 우레아) (Dharanipragada et al.(1993) Int. J. Pep. Protein Res. 42(1):68-77) 및 ((1992) Acta. Cryst., Crystal Struc. Comm. 48(IV):1239-124). 상기한 비-표준 아미노산이 본 발명의 변형된 펩타이드에 포함된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 펩타이드는, 다른 구현예에서, 특이적인 2차 구조를 유도 또는 유발하는, 하나 이상의 AA 유사체를 포함하거나, 또는 펩타이드 모방체이다. 이러한 펩타이드는, 다른 구현예에서, 하기를 포함한다: LL-Acp (LL-3-아미노-2-프로페니돈-6-카르복시산), ß-턴 유도성 다이펩타이드 유사체 (Kemp et al. (1985) J. Org. Chem. 50:5834-5838); ß-시트 유도 유사체 (Kemp et al. (1988) Tetrahedron Lett. 29:5081-5082); ß-턴 유도성 유사체 (Kemp et al. (1988) Tetrahedron Lett. 29:5057-5060); α-나선 유도 유사체 (Kemp et al. (1988) Tetrahedron Lett. 29:4935-4938); gamma-턴 유도 유사체 (Kemp et al. (1989) J. Org. Chem. 54:109:115); 다음의 문헌들에서 제공되는 유사체: Nagai and Sato (1985) Tetrahedron Lett. 26:647-650; 및 DiMaio et al. (1989) J. Chem. Soc. Perkin Trans. p. 1687; Gly-Ala 턴 유사체 (Kahn et al. (1989) Tetrahedron Lett. 30:2317); 아미드 결합 동배체 (amide bond isostere) (Jones et al. (1988) Tetrahedron Lett. 29(31):3853-3856); 트레트라졸 (Zabrocki et al. (1988) J. Am. Chem. Soc. 110:5875-5880); DTC (Samanen et al. (1990) Int. J. Protein Pep. Res. 35:501:509); 및 Olson et al. (1990) J. Am. Chem. Sci. 112:323-333 및 Garveyet al. (1990) J. Org. Chem. 55(3):936-940에 교시된 유사체. β 턴 및 β 벌지의 구조적으로 한정된 모방체 (conformationally restricted mimetic) 및 이를 포함하는 펩타이드는 Kahn의 1995년 8월 8일에 등록된 미국 특허 5,440,013에 기술되어 있다.
다른 구현예들에서, 본 발명의 방법에 사용되는 펩타이드는 본원에 후술한 다양한 그외 분자들 중 하나와 접합되며, 접합은 공유 또는 비-공유 결합 (착화됨)을 통해 이루어지며, 다른 구현예에서, 구체적인 목적에 따라 특성이 달라질 수 있다. 다른 구현예에서, 펩타이드는, 비-배타적인 예로, 천연 및 합성 폴리머, 단백질, 다당류, 폴리펩타이드 (아미노산), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 지질 등의, 마크로분자 담체 (예, 면역원성 담체)와 공유적으로 또는 비-공유적으로 복합체를 형성한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 기질에 결합된다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 리포좀으로의 도입을 위해 지방산과 접합된다 (미국 특허 5,837,249). 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 당해 기술 분야에 공지된 다양한 고체 지지체와 공유적으로 또는 비-공유적으로 복합체를 형성한다. 다른 구현예에서, 담체, 기질, 지방산 또는 고체 지지체에의 펩타이드 결합은 발생되는 면역 반응을 강화하기 위해 사용된다.
다른 구현예들에서, 담체는 티로글로불린 (thyroglobulin), 알부민 (예, 인간 혈청 알부민), 파상풍 톡소이드, 폴리아미노산, 예를 들어, 폴리(라이신: 글루탐산), 인플루엔자 단백질, B형 간염 바이러스 코어 단백질, 키홀 림펫 헤모시아닌, 알부민 또는 그외 담체 단백질 또는 담체 펩타이드; B형 간염 바이러스 재조합 백신 또는 APC이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 용어 "아미노산"은 천연, 또는 다른 구현예에서, 비-천연 또는 합성 AA를 지칭하며, 이는, 다른 구현예에서 글리신, D- 또는 L 광학 이성질체, AA 유사체, 펩타이드 모방체 또는 이들의 조합을 포함한다.
다른 구현예에서, 용어 "암", "신생물", "신생물성" 또는 "종양"은 상호 호환적으로 사용되며, 숙주 유기체에 병원성인 악성 변형이 진행된 세포를 지칭한다. 암은 병기 분류 시스템 (예, 0기, 1기, 2기, 3기 또는 4기)의 임의 기일 수 있으며, TNM 분류 시스템의 임의 단계일 수 있다. 원발성 암 세포 (즉, 악성 변형 부위 근처에서 수득한 세포)는 잘-확립된 기법, 특히 조직학적 검경을 통해 비-암성 세포와 쉽게 구별할 수 있다. 암 세포에 대한 정의는, 본원에서, 원발성 암 세포 뿐만 아니라 암 세포 선조 (ancestor)로부터 유래된 임의 세포를 포함한다. 이는 전이된 암 세포, 및 암 세포로부터 유래된 시험관내 배양물 및 세포주를 포함한다. 다른 구현예에서, 종양은 종양 덩어리를 기준으로 검출가능하며; 예를 들어, CAT 스캔, 자기 공명 영상 (MRI), X-레이, 초음파 또는 촉진에 의해 검출가능하며, 다른 구현예에서, 생화학적 또는 면역학적 결과를 통해 식별하고, 그 결과는 또한 다른 구현예에서 암성 세포를 동정하는데 이용된다. 종양은 고형 종양 또는 비-고형 종양일 수 있다.
펩타이드의 합성 방법은 펩타이드 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 적절한 고상 합성 고정을 이용해 합성한다 (예, Steward and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freemantle, San Francisco, Calif. (1968); Merrifield (1967) Recent Progress in Hormone Res 23: 451). 이들 펩타이드의 활성을, 다른 구현예에서, 본원에 기술된 분석을 이용해 테스트한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는, 크로마토그래피 (예, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 및 크기 분류 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 용해성 차이 또는 단백질을 정제하기 위한 임의의 다른 표준 방법 등의, 표준 방법으로 정제된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드 또는 관련 펩타이드에 대해 제조한 정지상 지지체에 고정된 항체를 포함하는 친화성 컬럼에 결합시켜, 에피토프를 분리하는, 면역-친화성 크로마토그래피가 사용된다.
다른 구현예에서, hexa-His (Invitrogen), 말토스 결합 도메인 (New England Biolabs), 인플루엔자 코트 서열 (Kolodziej et al. (1991) Meth. Enzymol. 194:508-509), 글루타티온-S-트랜스퍼라제 등과 같은 친화성 테그를 본 발명의 펩타이드에 부착하여, 적절한 친화성 컬럼을 통해 통과시킴으로써 쉽게 정제할 수 있다. 또한, 단리된 펩타이드는, 다른 구현예에서, 단백질 분해, 핵 자기 공명 및 X-선 결정학과 같은 기법을 이용해 물리적으로 규명할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는, 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 바와 같이, 공지된 기법을 통해 시험관내 번역으로 제조된다. 다른 구현예에서, 펩타이드는, 예를 들어, 인산화, 당화, 가교, 아실화, 단백질분해성 절단, 항체 분자에의 결합, 막 분자 또는 기타 리간드에 의해, 번역 중에 또는 번역 후에, 차별적으로 변형된다 (Ferguson et al. (1988) Ann. Rev. BioChem. 57:285-320).
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는, 다른 구현예에서, 형광성인, 다른 구현예에서, 발광성인, 다른 구현예에서, 방사성인, 또는 다른 구현예에서, 전자 밀도 (electron dense)인, 검출가능한 표지를 더 포함한다. 다른 구현예들에서, 검출가능한 표지는, 예를 들어, 그린 형광 단백질 (GFP), DS-Red (레드 형광 단백질), 방출된 알칼리 포스파타제 (SEAP), β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 32P, 125I, 3H 및 14C, 플루오레세인 및 이의 유도체, 로다민 및 이의 유도체, 단실 (dansyl) 및 움벨리페론 (umbelliferone), 루시페린 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 그외 임의의 개수의 표지를 포함한다. 사용되는 구체적인 표지는 사용되는 면역분석 유형에 따라 결정될 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는, 다른 구현예에서, 담체로 사용되는, 기질에 결합된다. 다른 구현예에서, 기질에 펩타이드의 결합은 유발된 면역 반응을 강화하기 위해 이용된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는, 본원에 기술된 바와 같이, 카르보디이미드와 같은 통상적인 가교제를 사용해, 다른 분자에 결합된다. 카르보디이미드의 예로는 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리닐-(4-에틸)카르보디이미드 (CMC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 및 1-에틸-3-(4-아조니아-44-다이메틸펜틸)카르보디이미드가 있다.
다른 구현예들에서, 가교제는 시아노겐 브로마이드, 글루타르알데하이드 및 무수 숙신산을 포함한다. 일반적으로, 호모-2 관능성 알데하이드, 호모-2 관능성 에폭사이드, 호모-2 관능성 이미도-에스테르, 호모-2 관능성 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 호모-2 관능성 말레이미드, 호모-2 관능성 알킬 할라이드, 호모-2 관능성 피리딜 다이설파이드, 호모-2 관능성 아릴 할라이드, 호모-2 관능성 하이드라지드, 호모-2 관능성 다이아조늄 유도체 및 호모-2 관능성 광반응성 화합물 등의 다수의 호모-2 관능성 물질들 중 임의의 물질이 사용될 수 있다. 또한, 다른 구현예에서, 헤테로-2 관능성 화합물, 예를 들어, 아민-반응성 기와 설프하이드릴-반응성 기를 가진 화합물, 아민-반응성 기와 광반응성 기를 가진 화합물, 및 카르보닐-반응성기와 설프하이드릴-반응성 기를 가진 화합물도 고려된다.
다른 구현예들에서, 호모-2 관능성 가교제로는, 2 관능성 N-하이드록시숙신이미드 에스테르 다이티오비스(숙신이미딜프로피오네이트), 다이숙신이미딜 서베레이트 및 다이숙신이미딜 타르타레이트; 2 관능성 이미도-에스테르 다이메틸 아디피미데이트, 다이메틸 피멜리미데이트 및 다이메틸 서베리미데이트; 2 관능성 설프하이드릴-반응성 가교제 1,4-다이-[3'-(2'-피리딜다이티오)프로피온아미도]부탄, 비스말레이미도헥산, 및 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄; 2 관능성 아릴 할라이드 1,5-다이플루오로-2,4-다이니트로벤젠 및 4,4'-다이플루오로-3,3'-다이니트로페닐설폰; 2 관능성 광반응성 물질, 예를 들어, 비스-[b-(4-아지도살리실아미도)에틸]다이설파이드; 2 관능성 알데하이드 포름알데하이드, 말론다이알데하이드, 숙신알데하이드, 글루타르알데하이드, 및 아디프알데하이드; 2 관능성 에폭사이드, 예를 들어, 1,4-부타노다이올 다이글리시딜 에테르; 2 관능성 하이드라지드 아디프산 이수화물, 카르보하이드라지드 및 숙신산 이수화물; 2 관능성 다이아조늄 o-돌리딘, 다이아조화 및 비스-다이아조화 벤지딘; 2 관능성 알킬할라이드 N1N'-에틸렌-비스(요오도아세트아미드), N1N'-헥사메틸렌-비스(요오도아세트아미드), N1N'-운데카메틸렌-비스(요오도아세트아미드), 뿐만 아니라 벤질할라이드 및 할로머스타드, 예를 들어, a1a'-다이요오도-p-크실렌 설폰산 및 트리(2-클로로에틸)아민 각각을 포함한다.
다른 구현예들에서, 본원에 기술된 바와 같이, 펩타이드를 다른 분자에 결합하기 위해 사용되는 헤테로-2 관능성 가교제로는, SMCC (숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트), MBS (m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르), SIAB (N-숙신이미딜(4-요오도아세틸)아미노벤조에이트), SMPB (숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트), GMBS (N-(.gamma.-말레이미도부티릴옥시)숙신이미드 에스테르), MPBH (4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 하이드라지드), M2C2H (4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카르복실-하이드라지드), SMPT (숙신이미딜옥시카르보닐-a-메틸-a-(2-피리딜다이티오)톨루엔) 및 SPDP (N-숙신이미딜 3-(2-피리딜다이티오)프로피오네이트) 등이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 이온성, 흡착성 또는 2중 특이성 상호작용을 통해 모노머의 비-공유 부착으로서 제조된다. 펩타이드 및 양으로 또는 음으로 고도로 하전된 분자로 된 복합체는, 다른 구현예에서, 탈이온수와 같은 저 이온 세기 조건에서 염 브릿지 형성을 통해, 수득할 수 있다. 다른 구현예에서, 폴리-(L-글루탐산) 또는 폴리-(L-라이신)와 같은 하전된 폴리머를 이용해, 각각 수개의 음 전하 또는 양 전하를 가진, 큰 복합체를 제조할 수 있다. 다른 구현예에서, 펩타이드는, 미세입자 라텍스 비드와 같은 표면 또는 그외 소수성 폴리머에 흡착되어, 가교된 또는 화학적으로 중합된 단백질을 효과적으로 모방하는, 비-공유적으로 결합된 펩타이드-슈퍼항원 복합체를 형성한다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 다른 분자들 간의 2중 특이성 상호작용을 이용하여 비-공유적으로 결합된다. 예를 들어, 아비딘 또는 스트렙타비딘 또는 이의 유도체와 같은 단백질에 대한 바이오틴의 강력한 친화성을 이용하여, 펩타이드 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 측면에서, 그리고 다른 구현예에서, 펩타이드는, 이용가능한 아민 기와 반응하는, D-바이오틴의 N-하이드록시숙신이미딜 에스테르 (NHS-바이오틴)와 같은 통상적인 바이오틴화 시약을 사용해 바이오틴 기를 가지도록 변형될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 담체와 결합된다. 다른 구현예에서, 담체는 KLH이다. 다른 구현예들에서, 담체는, 예를 들어, 티로글로불린, 알부민, 예로 인간 혈청 알부민, 파상풍 톡소이드, 폴리아미노산, 예를 들어 폴리(라이신:글루탐산), 인플루엔자, B형 간염 바이러스 코어 단백질, B형 간염 바이러스 재조합 백신 등을 비롯하여, 당해 기술 분야에 공지된 임의의 기타 담체이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 P3 CSS와 같은 지질에 접합된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 비드에 접합된다.
전술한 모든 구현예들에서, 펩타이드, 가교된 펩타이드, 결합된 펩타이드 또는 임의 그외 형태의 펩타이드는 본 발명의 방법에서 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 사용된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은, 하나 이상의 체크포인트 저해제의 사용 외에도, 면역조절성 화합물을 더 포함한다. 다른 구현예들에서, 면역조절성 화합물은 사이토카인, 케모카인 또는 면역계 보조 또는 부착 분자, 이의 수용체 또는 이들의 조합의 발현을 강화하는 보체 성분이다. 일부 구현예에서, 면역조절성 화합물로는 인터루킨, 예를 들어 인터루킨 1-15, 인터페론 α, β 또는 γ, 종양 괴사 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 케모타인, 예를 들어, 호중구 활성화 단백질 (NAP), 대식세포 화학주성인자 및 활성화 인자 (MCAF), RANTES, 대식세포 염증성 펩타이드 MIP-1a 및 MIP-1b, 보체 성분 또는 이들의 조합 등이 있다. 다른 구현예들에서, 면역조절성 화합물은 OX40, OX40L (gp34), 림포탁틴 (lymphotactin), CD40, CD40L, B7.1, B7.2, TRAP, ICAM-1, 2 또는 3, 사이토카인 수용체 또는 이들 조합의 발현 또는 강화된 발현을 자극한다.
다른 구현예에서, 면역조절 화합물은 면역 반응에 참여하는 공동-자극 분자의 발현을 유도 또는 강화하며, 이는 일부 구현예에 포함된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 WT1 백신 및 체크포인트 저해제가 투여된 환자에, 또한 1차 백신 접종 전 또는 접종 당일에, 또는 이들의 조합에 GM-CSF가 투여된다. 일 구현예에서, 환자에게 1차 백신 투여 2일 전 및 백신 투여 당일에 피하로 GM-CSF 70 mcg이 투여된다.
다른 구현예에서, 본 조성물은 물, 분산 매질, 세포 배양 배지, 등장제 등과 같은 용매를 포함한다. 다른 구현예에서, 용매는 pH 약 7.0의 등장성의 완충화된 수용액이다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 물, 포스페이트 완충화된 식염수 또는 식염수와 같은 희석제를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 비-수성인 용매, 예를 들어, 프로필 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 식물성 오일을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 조성물은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 임의의 다수 기법을 통해 투여용으로 제형화된다. 예를 들어, 본 발명은 약학적 조성물의 비경구, 정맥내, 피하, 진피내, 경점막, 국소적, 경구 또는 흡입에 의한 투여를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드를 포함하는 백신의 사용에 있어, 백신은, 다른 구현예에서, 서로 자가, 동계 또는 동종이계인, 다른 구현예에서, 림프구, 단핵세포, 대식세포, 수지상 세포, 내피 세포, 줄기 세포 또는 이들의 조합을 포함하는, 세포 집단을 더 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 세포 집단은 본 발명의 펩타이드를 포함한다. 다른 구현예에서, 세포 집단이 펩타이드를 흡수한다. 일 구현예에서, 세포는 항원 제시 세포 (APC)이다. 추가적인 구현예에서, APC는 전문 (professional) APC이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 발명의 세포 집단은, 예를 들어, 말초혈, 백혈구성분채집술의 혈액 산물 (leukopheresis blood product), 성분채집술의 혈액 산물 (apheresis blood product), 말초 림프절, 장 관련 림프성 조질, 비장, 흉선, 제대혈, 장간막 림프절, 간, 면역학적 병변 부위, 예를 들어, 윤활액, 췌장, 뇌척수액, 종양 샘플, 육아종 조직과 같은 생체내 소스 또는 이러한 세포를 수득할 수 있는 임의의 다른 소스로부터 수득된다. 다른 구현예에서, 세포 집단은, 다른 구현예에서, 인간 태아, 신생아, 어린이 또는 성인 소스로부터 유래되는, 인간 소스로부터 수득된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 세포 집단은, 예를 들어, 돼지 또는 유인원과 같은 동물 소스로부터 또는 임의의 기타 대상 동물로부터 수득된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 세포 집단은 정상 개체, 또는 다른 구현예에서 병에 걸린 개체로부터, 또는 대상 질환에 취약한 개체로부터 수득된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 세포 집단은 친화성에 기초한 분리 방법을 통해 분리된다. 친화성에 기초한 분리 기법으로는, 다른 구현예에서, 항체-코팅된 자기 비드를 이용한 자기 분리, 친화성 크로마토그래피, 단일클론 항체에 연결된 세포독성 물질 또는 단일클론 항체와의 조합 사용, 예를 들어, 보체 및 세포독소 (cytotoxin), 및 플레이트와 같은 고체 매트릭스에 부착된 항체를 이용한 "패닝 (panning)", 또는 그외 임의의 간편한 기법 등이 있다. 다른 구현예에서, 분리 기법은, 멀티플 컬러 채널, 저각 및 둔각의 빛 산란 검출 채널, 임피던스 채널 등과 같이, 정교도를 달리할 수 있는, 형광 활성화된 세포 분류기의 사용을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 세포 집단을 분리할 수 있는 임의 기법들을 사용할 수 있으며, 본 발명의 일부로서 간주된다.
다른 구현예에서, 수지상 세포는, (Steinman (1991) Ann. Rev. Immunol. 9:271-296)에서와 같이 획득된, 다양한 림프성 및 비-림프성 조직에서 발견되는 형태적으로 비슷한 세포 타입들로 된 다양한 집단으로부터 유래된다. 다른 구현예에서, 본 발명에 사용되는 수지상 세포는 골수에서 분리되거나, 또는 다른 구현예에서, 골수 전구 세포로부터 유래되거나, 또는 다른 구현예에서, 말초혈로부터 분리 및/또는 유래되거나, 또는 다른 구현예에서, 세포주로부터 유래되거나 또는 세포주이다.
다른 구현예에서, 본원에 언급된 세포 집단은 뮤라인, 유인원 또는 인간과 같은 포유류의 백색 혈액 세포 분획으로부터 분리된다 (예, WO 96/23060). 백색 혈액 세포 분획은, 다른 구현예에서, 포유류의 말초혈로부터 분리될 수 있다.
수지상 세포를 분리하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 다른 구현예에서, DC는 하기 단계를 포함하는 방법을 통해 분리된다: (a) 백혈구 성분 채집술과 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 포유류 소스로부터 수득되는 백색 혈액 세포 분획을 제공하는 단계; (b) 단계 (a)의 백색 혈액 세포 분획을, 역방향 원심 세정 (countercurrent centrifugal elutriation)에 의해 4개 이상 하위 분획 (subfraction)으로 분리하는 단계; (c) 세포를 칼슘 이오노포어 (ionophore), GM-CSF 및 IL-13 또는 GM-CSF 및 IL-4와 접촉시켜, 단계 (b)의 하나 이상의 분획에서 수지상 세포로의 단핵세포의 변환을 자극하는 단계; (d) 단계 (c)로부터 수지상 세포-농화 분획 (dendritic cell-enriched fraction)을 식별하는 단계; 및 (e) 단계 (d)의 농화 분획을, 바람직하게는 약 4℃에서 수집하는 단계.
다른 구현예에서, 수지상 세포-농화 분획은, 다른 구현예에서, 마커들 HLA-DR, HLA-DQ 또는 B7.2 중 하나 이상과, 동시적인 마커 CD3, CD14, CD16, 56, 57 및 CD 19, 20의 부재를 식별하는, 형광-활성화된 세포 분류를 통해 동정한다.
다른 구현예에서, 세포 집단은, 다른 구현예에서, T 세포, 또는 다른 구현예에서, B 세포인, 림프구를 포함한다. T 세포는, 다른 구현예에서, NK 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 림프구 (CTL), TIL, 나이브 T 세포 또는 이들의 조합으로 특정된다. 일차일 수 있는 T 세포 또는 세포주, 클론 등은 본 발명의 일부로 간주되는 것으로 이해된다. 다른 구현예에서, T 세포는 CTL, 또는 CTL 계통, CTL 클론, 또는 종양 염증성 또는 기타 침윤물로부터 분리된 CTL이다.
다른 구현예에서, 조혈 줄기 또는 조기 전구 세포는 본 발명에 사용되는 세포 집단을 포함한다. 다른 구현예에서, 이러한 집단은 백혈구성분채집술에 의해 분리 또는 유래된다. 다른 구현예에서, 골수, 말초혈 (PB) 또는 신생아 제대혈로부터 유래된, 사이토카인의 투여 후, 백혈구성분채집술이 실시된다. 다른 구현예에서, 줄기 또는 전구 세포는 CD34+로 공지된 표면 항원 마커의 표면 발현과; 표면 계통 항원 마커 (surface lineage antigen marker) Lin-의 발현 부재로 특정된다.
다른 구현예에서, 개체에 본 발명의 펩타이드, 조성물 또는 백신을 골수 세포와 함께 투여한다. 다른 구현예에서, 골수 세포와의 조합 투여는, 치료 코스의 일환으로서, 개체에서 암을 억제, 저해 또는 치료하기 위해, 개체에 대한 방사선 조사 다음에 후속된다.
다른 구현예에서, "세포를 접촉시키는" 또는 "집단을 접촉시키는"과 같은 표현은, 다른 구현예에서, 직접 또는 간접일 수 있는, 노출 방법을 의미한다. 다른 구현예에서, 이러한 접촉은 미세주입법과 같이 당해 기술 분야에 잘 공지된 임의 수단을 통한 세포의 직접 주사를 포함한다. 또한, 다른 구현예에서, 세포를 둘러싼 배양 배지 중에 제공함으로써, 또는 개체로의 투여를 통해서와 같이 간접적으로, 또는 당해 기술 분야에 널리 공지된 임의의 경로를 통한, 본원에 기술된 바와 같이, 세포 공급이 고려된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 따른 CTL 형성은 생체내에서 달성되며, 본 발명의 펩타이드를 시험관내에서 접촉시킨 항원 제시 세포를 개체에 도입함으로써 구현되며 (예, Paglia et al. (1996) J. Exp. Med. 183:317-322), 하나 이상의 체크포인트 저해제가 함께 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 및 조성물의 펩타이드가 항원-제시 세포 (APC)에 전달된다.
다른 구현예에서, 펩타이드는 펩타이드를 코딩하는 cDNA 형태로 APC에 전달된다. 다른 구현예에서, 용어 "항원-제시 세포"는, 효율적으로 제시된 펩타이드의 T 세포 인지를 허용하는, 수지상 세포 (DC), 단핵세포/대식세포, B 림프구 또는 필수적인 MHC/공동-자극 분자를 발현하는 그외 세포 타입(들)을 지칭한다. 다른 구현예에서, APC는 암 세포이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다. 각각의 구현예에서, 백신 또는 APC 또는 환자 또는 개체에 임의의 펩타이드 전달 형태는, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여된다. 본원에 언급된 바와 같이, 하나 이상의 체크포인트 저해제의 투여가, WT1 백신 또는 이의 얼터네이트 형태와 동일한, 백신, 제형, 투여 부위 또는 투여 시간이어야 하는 것은 아니다. 본원에 기술된 바와 같이, WT1 백신과 동시적인 체크포인트 저해제의 투여는, 임의의 다양한 형태들에서, 필요한 개체에서 WT1-특이적인 CTL의 형성을 강화한다.
다른 구현예에서, CTL은, 2 이상의 항원-제시 세포 집단과, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께, 접촉된다. 다른 구현예에서, 2 이상의 항원 제시 집단은 서로 다른 펩타이드를 제시한다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, APC (예, DC)의 세포질에서 항원의 발현을 유도하는 기법을 사용해 펩타이드를 APC에 전달한다. APC 상에 항원을 발현하는 방법은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 다른 구현예에서, 그 기법으로는, (1) 본 발명의 펩타이드를 코딩하는 네이키드 DNA의 APC내 도입, (2) APC에 본 발명의 펩타이드를 발현하는 재조합 벡터의 감염, 및 (3) 리포좀을 이용한 APC 세포질로의 본 발명의 펩타이드 도입 등이 있다 (Boczkowski D. et al. (1996) J. Exp. Med. 184:465-472; Rouse et al. (1994) J. Virol. 68:5685-5689; and Nair et al. (1992) J. Exp. Med. 175:609-612).
다른 구현예에서, 세포 표면 MHC 클래스 I 분자와 내인성 펩타이드의 조합을 제한하는 항원 가공 경로에 돌연변이를 포함하는 (Zweerink et al. (1993) J. Immunol. 150:1763-1771), T2로 지칭되는 인간 세포주 174xCEM.T2로부터 유래되는 세포 등의 포스터 (foster) 항원 제시 세포가, 본원에 예시된 바와 같이, 이용된다.
다른 구현예에서, 본원에 언급된 임의 방법을 사용해 시험관내에서 CTL을 유도한다. 다른 구현예에서, CTL은 생체외에서 유도된다. 다른 구현예에서, CTL은 시험관내에서 유도된다. 형성된 CTL은, 다른 구현예에서, 개체에 투여되어, 펩타이드, 펩타이드를 포함하는 발현 산물 또는 이의 상동체와 관련된 병태를 치료하며, 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 투여된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
다른 구현예에서, 본 방법은 본 발명의 펩타이드를 코딩하는 유전자 서열의 도입을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 본 발명의 펩타이드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 개체에 투여하는 것을 포함한다 (Tindle, R. W. et al. Virology (1994) 200:54). 다른 구현예에서, 본 방법은 펩타이드, 또는 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드를 코딩하는 네이키드 핵산 (DNA 또는 RNA)를 개체에 투여하는 것을 포함한다 (Nabel, et al. PNAS-USA (1990) 90: 11307). 다른 구현예에서, 멀티-에피토프를 가진 유사체를 이용한 암 백신 (multi-epitope, analogue-based cancer vaccine)을 사용한다 (Fikes et al, ibid). 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
핵산 (DNA 또는 RNA)은, 비경구 또는 정맥내 투여 등의 당해 기술 분야에 공지된 임의 수단을 통해, 또는 다른 구현예에서, 유전자 총을 이용하여 개체에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 핵산은, 다른 구현예에서 본원에 기술된 임의 구현예에 따른, 조성물로 투여된다. DNA 또는 RNA는 개체에게 네이키드 핵산으로 투여될 수 있거나, 또는 벡터에 의해 운반될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 사용하기 위한 벡터는, 다른 구현예에서, 시험관내에서 세포에 또는 생체내에서 개체에서 본 발명의 펩타이드 (예, WT1 펩타이드)의 발현을 허용 또는 촉진하는 임의의 벡터를 포함할 수 있다. 용어 "벡터"는 세포 또는 개체에 코딩 서열의 정보 (예, WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산 서열)를 전달하기 위해 사용가능한 임의의 분자 (예, 핵산, 플라스미드, 바이러스, 입자)를 지칭하기 위해 사용된다. 수종의 암에 대한 핵산 백신들이 임상 실험 중에 있다 (Wahren B et al., "DNA Vaccines: Recent Developments and the Future," Vaccines, 2014, 2:785-796; Fioretti D. et al., "DNA Vaccines: Developing New Strategies Against Cancer, Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2010, 2010(938):174378). DNA 백신을 사용한 기능성의 WT1-특이적인 T 세포의 증폭 전략들이 공지되어 있다 (Chaise C et al., "DNA vaccination induces WT1-specific T-cell responses with potential clinical relevance," Blood, 2008, 112(7):2956-2964). 일 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 다른 구현예에서, 벡터는 비-바이러스성 벡터이다. 일 구현예에서, 비-바이러성 벡터는 플라스미드 DNA 또는 mRNA 벡터와 같은 핵산 벡터이다 (예, Weide B. et al, "Plasmid DNA- and messenger RNA-based Anti-Cancer Vaccination," Immunol Lett, 2008, 115(1):33-42); Kim H. et al., "Self-Assembled Messenger RNA Nanoparticles (mRNA-NPs) for Efficient Gene Expression," Sci Rep, 2015, 5:12737); Ulmer J.B. et al. "RNA-based Vaccines", Vaccine, 2012, 30:4414-4418). 다른 구현예에서, "벡터"는, 예를 들어, 미국 특허 4,722,848에 기술된 바와 같은 백시니아 또는 계두 바이러스 등의 약독화된 바이러스를 포함하며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 다른 구현예에서, 벡터는 Stover et al. (Nature 351:456-460 (1991))에 기술된 바와 같이 BCG (Bacille Calmette Guerin)이다. 본 발명의 펩타이드의 치료학적 투여 또는 면역화에 이용가능한 그외 벡터, 예를 들어, Salmonella typhi 벡터 등은 본원의 내용으로부터 당해 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 핵산 분자를 개체에게 생체내에, 그리고 세포에 시험관내에서 투여하기 위해 사용할 수 있는 벡터의 예로는 아데노바이러스, 아데노-부속 바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 폭스 바이러스, 헤르페스 바이러스, 바이러스-유사 입자 (VLP), 플라스미드, 양이온성 지질, 리포좀 및 나노입자 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"코딩 서열"은 mRNA로 전사되거나 및/또는 폴리펩타이드로 번역되는 핵산 서열이다. 코딩 서열의 경계는 5'-말단의 번역 개시 코돈과 3'-말단의 번역 정지 코돈에 의해 결정된다. 코딩 서열로는 mRNA, cDNA 및 재조합 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 변이체 또는 유사체는 코딩 서열의 일부를 결손함으로써, 서열의 삽입에 의해, 및/또는 서열내 하나 이상의 뉴클레오티드의 치환에 의해 제조될 수 있다. 부위-특이적인 돌연변이 유발과 같이 핵산 서열을 변형하는 기법들이 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다 (예, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, 1989; DNA Cloning, Vols. I and II, D. N. Glover ed., 1985). 선택적으로, 본 발명의 핵산 서열, 및 상기한 폴리뉴클레오티드를 이용하는 본 발명의 조성물 및 방법은 비-코딩 서열을 포함할 수 있다.
본원에서, 용어 "작동가능하게 연결된"은 기술된 측면 서열 (flanking sequence)들이 이의 통상적인 기능을 수행하도록 구성 또는 조립되는 측면 조절 서열들의 정렬을 의미한다. 따라서, 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 측면 조절 서열이 조절 서열에 적합한 조건 하에 코딩 서열의 복제, 전사 및/또는 번역에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 코딩 서열은, 프로모터가 코딩 서열의 전사를 지시할 수 있는 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 측면 서열은, 올바르게 기능하는 한, 코딩 서열과 인접하여야 하는 것은 아니다. 즉, 예를 들어, 번역되진 않지만 전사되는 서열의 개입 (intervening)이 프로모터 서열과 코딩 서열 사이에 존재할 수 있으며, 프로모터 서열이 여전히 코딩 서열에 "작동가능하게 연결된" 것으로 간주될 수 있다. 폴리펩타이드 (예, WT1 펩타이드)를 코딩하는 각각의 핵산 서열은 전형적으로 프로모터 서열에 작동가능하게 연결된 자신의 프로모터를 가질 것이다.
다른 구현예에서, 벡터는 본원에 기술된 바와 같이 면역조절성 화합물을 추가로 코딩한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드를 코딩하는 벡터를 개체에 투여하는 것과 동시에, 투여 전에 또는 투여 후에, 동일한 것을 코딩하는 부가적인 벡터가 개체에 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드, 조성물 및 백신은, 얼터네이트 암 항원 (alternate cancer antigen) 또는 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드에 해당되거나, 이의 일부이거나 또는 본 발명의 펩타이드가 유래되는 AA 서열로 구성되는 에피토프에 대한 단일클론 항체 등의, 그외 항암 화합물 및 화학치료제와 조합하여, 개체에게 투여되거나, 또는 본 발명의 방법에 이용된다. 이는, 하나 이상의 체크포인트 저해제의 사용과 더불어, 본 발명의 다양한 구현예들의 실시 예이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에 본 발명의 펩타이드, 백신 또는 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 WT1-특이적인 CD4+ T 세포 반응을 검출하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, WT1-특이적인 CD4+ T 세포 반응을 검출하기 위해 지연형 과민성 검사가 이용된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 개체에서 CD4+ T 세포 반응을 유도하는데 있어 충족되지 않은 카운터파트에 비해 우수하다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
본원에서, 용어 "환자", "개체" 및 "개인"은 상호 호환적으로 사용되며, 인간 및 인간을 제외한 동물 종을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 개체는 인간 또는 인간을 제외한 포유류일 수 있다. 일부 구현예에서, 개체는 인간을 제외한 동물 모델 또는 동물 환자이다. 개체는 임의 연령 또는 성별일 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및 조성물의 면역원성 조성물은, 다른 구현예에서, 본 발명의 펩타이드가 조합된 APC를 포함한다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 본 발명의 펩타이드들의 혼합물이 조합된 APC를 포함한다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 본 발명의 펩타이드가 조합된 APC로 구성된다. 다른 구현예에서, 면역원성 조성물은 본 발명의 펩타이드들의 혼합물이 조합된 APC로 구성된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물 및 방법의 조성물은, 다른 구현예에서, 면역원성 조성물이다. 다른 구현예에서, 조성물은 약학적 조성물이다. 다른 구현예에서, 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 조성물이다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다. 각 조성물은 하나 이상의 체크포인트 저해제를 더 포함한다.
투여량 범위에 대한 다양한 구현예들이 본 발명에서 고려된다. 다른 구현예에서, 투여량은 20 ㎍/펩타이드/일(day)이다. 다른 구현예에서, 투여량은 10 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 30 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 40 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 60 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 80 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 100 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 150 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 200 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 300 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 400 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 600 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 800 ㎍/펩타이드/일이다. 다른 구현예에서, 투여량은 1000 ㎍/펩타이드/일이다.
다른 구현예에서, 투여량은 10 ㎍/펩타이드/투여(dose)이다. 다른 구현예에서, 투여량은 30 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 40 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 60 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 80 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 100 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 150 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 200 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 300 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 400 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 600 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 800 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 1000 ㎍/펩타이드/투여이다.
다른 구현예에서, 투여량은 10-20 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 20-30 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 20-40 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 30-60 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 40-80 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 50-100 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 50-150 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 100-200 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 200-300 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 300-400 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 400-600 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 500-800 ㎍/펩타이드/투여이다. 다른 구현예에서, 투여량은 800-1000 ㎍/펩타이드/투여이다.
다른 구현예에서, 1회 투여 당 또는 1일 당 펩타이드의 총 양은 상기 양들 중 어느 하나이다. 다른 구현예에서, 1회 투여 당 펩타이드의 총 투여량은 상기 양들 중 하나이다.
상기한 용량들 각각이 본 발명의 개별 구현예이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드, 조성물 또는 백신을 하나 이상의 체크포인트 저해제와 함께 포함하는 키트를 제공한다. 다른 구현예에서, 키트는 라벨 또는 패키징 인서트를 더 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 키트는 지연형 과민성 검사를 통해 WT1-특이적인 CD4 반응을 검출하는데 사용된다. 다른 구현예에서, 키트는 본원에 열거된 임의의 다른 방법에 이용된다. 다른 구현예에서, 키트는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 다른 방법에 이용된다. 각각의 가능성은 본 발명의 개별 구현예를 나타낸다.
실시예
난소암 환자에서
니볼루맵과
함께 투여된 WT1
펩타이드
백신의 효능 평가
난소암으로 진단된 적격 환자를 대상으로 화학요법 완료 4개월 이내에 백신 접종 스케줄을 개시한다. 먼저, 환자에 WT1 펩타이드를 12주에 걸쳐 5회 백신 접종하고, 14주에 걸쳐 면역 체크포인트 저해제인 니볼루맵을 7회 주입한다. 백신 각 용량에 대해 15주의 치료 완료 후 3주째에 독성 평가를 수행한다. 처치 후 최대 30분간 연구 직원이 환자를 관찰한다. 용량 증가는 계획하지 않는다. 일상적인 독성 평가를 실험 내내 계속 수행한다.
15주 평가시 질환 진행이 관찰되지 않은 환자는, 대략 8주 간격으로 백신을 추가적으로 4번 더 투여받게 허가한다. 이러한 유지 백신 코스는 19주에 개시한다.
면역 반응은 6번의 여러 시간대에 헤파린 처리된 혈액 샘플 40 ml에서 평가한다: 베이스라인 (베이스라인 편차를 확인하기 위해 동의시 및 1차 투여 전), 백신 5차 및 6차 전, 니볼루맵 마지막 주입 후 3주째. 실행가능할 경우, 3개월 간의 추적하는 동안에 추가적인 혈액 샘플을 수득한다.
ELISA를 이용해, 백신내 4종의 WT1 펩타이드에 대해 생성된 항체 수준을 측정한다. 항체는 일반적으로 4차 백신 접종 완료시 존재한다. T 세포 증식 반응 분석을 말초혈 림프구를 대상으로 수행한다: 예, 백혈구 서브세트 분석 등의 FACS를 이용한 표현형 분석용 유세포 측정, T 조절성 세포 분석 (CD3, CD4, CD8, FOXP3, ICOS 및 PD1 포함) 및 말초혈 및 종양 (선택적인 바이옵시가 수득되는 경우)에서 골수 유래 억제 세포 (MDSC, CD14+HLA-DRlow 세포). WT1 T 세포 특이적인 CD4 및 CD8 증식 반응을, 다기능성 세포내 사이토카인 염색 (ICS) 및 IFN-gamma 생산으로 기능적으로 측정하는, Meso Scale Discovery System을 이용한 유세포 측정에 기반한 세포독성 분석으로 측정한다. 혈액 샘플 처리, T 세포 모니터링, 항체 ELISA 및 다기능성 T 세포 분석에 대한 상세 공정은 [20]에 기술되어 있다.
베이스라인 수치 및 T 세포 반응 결과는 임상 관해 기간과 상관관계가 존재할 것이다.
환자가 15주 전에 실험에서 제외되면, 실험 후 면역학적 실험을 위해 혈액을 채혈한다. CT 스캔을 베이스라인 및 15주 (또는 의학적으로 필요한 경우에는 더 빨리), 그리고 그후 질환이 진행될 때까지 최대 1년간 3개월 마다 실시한다. CT 복부 및 골반 대신 MRI 복부 및 골반을 이용할 수 있다. 표준 방사선 전문가는 질환 진행을 결정하기 위해 면역-관련 반응 기준을 이용한다 [57]. CA125를 베이스라인, 6주 및 15주에 수득하고, 그후 질환이 진행될 때까지 최대 1년간 3개월 간격으로 수집한다. CA125는 백신 접종된 환자에서는 염증의 교란 가능성으로 인해 질환 진행을 결정하는데 이용할 수 없다. 환자는 진행, 허용불가한 독성의 발현, 백신 시퀀스 완료 또는 환자 배제시까지 실험을 진행 중인 상태로 유지된다.
WT1 백신: 본 실험에 사용되는 백신은 4종의 서로 다른 WT1 펩타이드들을 포함한다:
- YMFPNAPYL (서열번호 124; WT1-A1): CD8+ 반응을 자극하기 위해 아미노산 R126Y으로 변형된 HLA 클래스 I 펩타이드.
- SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125; WT1-122A1 long): 전임상 및 1기 실험의 데이타에 따라, CD4+ 및 CD8+ 반응을 자극하기 위해 더 긴 펩타이드에 WT1-A1 헤테로클리틱 서열을 가진 HLA 클래스 II 펩타이드.
- RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1; WT1-427 long) 및 PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2; WT1-331 long): 장기간 지속되는 CD8+ T 세포 반응에 도움이 될 수 있는 CD4+ 반응을 유도하는 HLA 클래스 II 펩타이드.
약물 제품: 백신 제품을 제조하기 위해, 4종의 펩타이드를 포스페이트 완충화된 식염수와 함께 멸균 용액 중에 제공한다 ("WT1 Vax"). 각 바이얼에는 총 부피 0.7 ml (각 펩타이드 0.4 mg/ml, 오버필 (overfill) 40%)로 각 펩타이드를 280 mcg 씩 넣는다. GMP 조건에서 바이얼에 충진하고, 무균성 검사를 수행하였다. 백신 에멀젼은 사용 직전에 각각 준비된다. 이를 위해 펩타이드 용액을 면역 보강제 Montanide ISA 51 VG와 혼합하여야 할 것이다.
계획된 용량 (Intended Dose): 타자가 사용하기 안전하고 활성인 용량 범위이므로, 각 펩타이드는 200 mcg로 정한다. 펩타이드 백신은, 용량-반응 관계에 대한 명확한 증거는 없지만, 광범위한 용량 (100-2000 mcg 주사) 범위에서 면역 및 임상적인 반응을 유발한다. 고 용량은 T 세포 상의 저 친화성 TCR을 자극하여 감소된 반응을 유발할 가능성이 이론적으로 존재한다 [30, 33, 34]. 바이얼 크기: 각각의 1회분 바이얼에 0.7 ml을 담는다. 투여 경로: 피하.
니볼루맵: 계획된 용량: 3 mg/kg; 바이얼 크기: 10 mL; 투여 경로: 정맥내. 니볼루맵은 3 mg/kg 투여량으로, 2주에 1번씩 60분 IV 주입으로서 정맥내 투여한다. 주입 후, 노르말 식염수를 충분히 사용해 라인을 세척한다. 개체의 체중이 필요 투여량을 계산하기 위해 사용된 이전 체중에서 >10%의 차이가 있을 경우, 필요 투여량, 교정된 투여량을 계산하여야 한다. 니볼루맵의 용량 증가 또는 감소는 허용되지 않는다. 1차 니볼루맵 처치를 위한 예비 투약은 권고되지 않는다.
개체에 니불로맵을 12일 간격 미만으로, 계획된 투여일 이후 3일 이하의 기간에 투여할 수 있다. 3일 윈도우 이후에 제공되는 투여는 투여 지연으로 간주한다. 처치는 이전 투여 후 최대 6주 지연될 수 있다.
CT 또는 MRI에 의한 종양 평가는 투여가 지연된 경우에도 프로토콜에 따라 계속 진행하여야 한다.
치료/개입 계획
- 환자는 외래환자로서 치료받는다.
- WT1 백신은 0, 2, 4, 6, 8 및 10주에 투여된다.
- 모든 주사는 사지의 회전되는 부위에 피하 투여된다.
- 환자들 모두에 사르그라모스팀 (Sargramostim) (GM-CSF) 70 mcg을 0일 및 -2일에 피하 주사한다. SQ 주사 투여에 대한 적절한 지시를 받은 경우 환자가 GM-CSF를 자가 투여할 수 있다. 환자에게 주사 부위 자극과 같이 예상되는 반응에 대한 정보를 제공한다. 환자는 주사 시간 및 부위에 대해 일지를 계속 작성한다.
- 환자에 또한 WT1 펩타이드와 Montanide의 에멀젼 1.0 ml을 투여한다. 이는 GM-CSF와 동일한 해부학적 위치에서 (자가-투여하지 않을 수 있음) 간호사에 의해 피하로 투여된다
- 백신 접종 후 약 30분간 환자를 관찰한다.
- 니볼루맵을 0, 2, 4, 6, 8, 10 및 12주에 60분 주입으로서 정맥내 주입한다. 개체에 니불로맵은 12일 간격 미만으로, 계획된 투여일 이후 3일 이하의 기간내 투여할 수 있다. 3일 윈도우 이후에 제공되는 투여는 투여 지연으로 간주된다. 처치는 이전 투여 후 최대 6주간 지연될 수 있다.
WT1 백신과 니볼루맵의 조합 치료는, WT1 백신 단독 또는 니볼루맵 치료 단독과 비교해, 환자에서 WT1 특이적인 CTL 집단을 증가시키고, WT1 발현성 종양에 대한 활성 증가를 유도할 것으로 예상된다.
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<213> Homo sapiens
<400> 100
Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu
1 5 10
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr
1 5
<210> 102
<211> 9
<212> PRT
<213> Mutated Homo sapiens
<400> 102
Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu
1 5
<210> 103
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys
1 5 10
<210> 104
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly
1 5 10 15
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val
1 5
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala
1 5 10
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Thr Leu Gly Val Ala Ala Gly Ser
1 5
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Gly Tyr Glu Ser Asp Asn His Thr Thr
1 5
<210> 109
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys
1 5 10
<210> 110
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys
1 5 10
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu
1 5
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Leu Lys Thr His Thr Thr Arg Thr His Thr
1 5 10
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Asn Met His Gln Arg Asn His Thr Lys Leu
1 5 10
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Leu Leu Ala Ala Ile Leu Asp Phe Leu
1 5
<210> 115
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Cys Leu Gln Gln Pro Glu Gln Gln Gly Val
1 5 10
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro Ser Leu
1 5
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala
1 5
<210> 119
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
1 5
<210> 120
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr
1 5 10
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Ala Leu Arg Asn Pro Thr Ala Cys Pro Leu
1 5 10
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe
1 5
<210> 123
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly
1 5 10 15
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Mutated Homo sapiens
<400> 124
Tyr Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu
1 5
<210> 125
<211> 19
<212> PRT
<213> Mutated Homo sapiens
<400> 125
Ser Gly Gln Ala Tyr Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys
1 5 10 15
Leu Glu Ser
<210> 126
<211> 15
<212> PRT
<213> Mutated Homo sapiens
<400> 126
Gln Ala Tyr Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu
1 5 10 15
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Tyr Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val
1 5
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Tyr Leu Leu Pro Ala Val Pro Ser Leu
1 5
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Tyr Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val
1 5
<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Tyr Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val
1 5
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Gly Leu Arg Arg Gly Ile Gln Asp Val
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Lys Leu Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu
1 5
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Val
1 5
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Tyr Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
1 5
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Asn Met Tyr Gln Arg Asn Met Thr Lys
1 5
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Asn Met His Gln Arg Val Met Thr Lys
1 5
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Asn Met Tyr Gln Arg Val Met Thr Lys
1 5
<210> 138
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Gln Met Tyr Leu Gly Ala Thr Leu Lys
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Gln Met Asn Leu Gly Val Thr Leu Lys
1 5
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Gln Met Tyr Leu Gly Val Thr Leu Lys
1 5
<210> 141
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Phe Met Tyr Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys
1 5 10
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Phe Met Cys Ala Tyr Pro Phe Cys Asn Lys
1 5 10
<210> 143
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Phe Met Tyr Ala Tyr Pro Phe Cys Asn Lys
1 5 10
<210> 144
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Lys Leu Tyr His Leu Gln Met His Ser Arg
1 5 10
<210> 145
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Lys
1 5 10
<210> 146
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Lys Leu Tyr His Leu Gln Met His Ser Lys
1 5 10
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu
1 5
<210> 149
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 149
Asn Tyr Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu
1 5
<210> 150
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 150
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly
1 5 10 15
<210> 151
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
Cys Met Thr Trp Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly
1 5 10 15
<210> 152
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Trp Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala
1 5 10 15
<210> 153
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala
1 5 10 15
<210> 154
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
<210> 155
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 155
Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala
1 5 10 15
<210> 156
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 156
Cys Met Thr Trp Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly
1 5 10 15
<210> 157
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
Met Thr Trp Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
<210> 158
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 158
Thr Trp Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala
1 5 10 15
<210> 159
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 159
Trp Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala
1 5 10 15
<210> 160
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
Met Thr Trp Asn Tyr Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
<210> 161
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
Thr Trp Asn Tyr Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala
1 5 10 15
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
Ala
<210> 163
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr
1 5
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 164
Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala
1 5
<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 165
Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly
1 5
<210> 166
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Cys Met Thr Trp Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
Ala
<210> 167
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 167
Trp Asn Leu Met Asn Leu Gly Ala Thr
1 5
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 168
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly
1 5
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 169
Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly
1 5
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Cys Met Thr Trp Asn Tyr Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
Ala
<210> 171
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 171
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly
1 5
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 173
Gly Ala Leu Arg Asn Pro Thr Ala Cys
1 5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 174
Gly Tyr Leu Arg Asn Pro Thr Ala Cys
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 175
Gly Ala Leu Arg Asn Pro Thr Ala Leu
1 5
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 176
Tyr Ala Leu Arg Asn Pro Thr Ala Cys
1 5
<210> 177
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
Gly Leu Leu Arg Asn Pro Thr Ala Cys
1 5
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 178
Arg Gln Arg Pro His Pro Gly Ala Leu
1 5
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
Arg Tyr Arg Pro His Pro Gly Ala Leu
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
Tyr Gln Arg Pro His Pro Gly Ala Leu
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
Arg Leu Arg Pro His Pro Gly Ala Leu
1 5
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 182
Arg Ile Arg Pro His Pro Gly Ala Leu
1 5
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 183
Gly Ala Leu Arg Asn Pro Thr Ala Cys
1 5
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 184
Gly Ala Leu Arg Asn Pro Thr Ala Leu
1 5
<210> 185
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 185
Arg Gln Arg Pro His Pro Gly Ala Leu
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Arg Leu Arg Pro His Pro Gly Ala Leu
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 187
Arg Ile Arg Pro His Pro Gly Ala Leu
1 5
<210> 188
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Gln Phe Pro Asn His Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln
1 5 10 15
<210> 189
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 189
Gln Phe Pro Asn His Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln
1 5 10 15
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
His Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Met
1 5
<210> 191
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 191
His Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Tyr
1 5
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
His Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Lys
1 5
<210> 193
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Tyr Lys Arg Tyr
1 5 10 15
<210> 194
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
Ser Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys
1 5 10 15
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 195
Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys
1 5 10
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 196
Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn
1 5
<210> 197
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 197
Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Tyr
1 5
<210> 198
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 198
Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Lys
1 5
<210> 199
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala
20 25 30
Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr
35 40 45
Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro
50 55 60
Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly
65 70 75 80
Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe
85 90 95
Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe
100 105 110
Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe
115 120 125
Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile
130 135 140
Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr
145 150 155 160
Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe
165 170 175
Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln
180 185 190
Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser
195 200 205
Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp
210 215 220
Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
225 230 235 240
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser
245 250 255
Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr Glu
260 265 270
Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile
275 280 285
His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro
290 295 300
Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys
305 310 315 320
Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys
325 330 335
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
340 345 350
Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp
355 360 365
Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln
370 375 380
Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys
405 410 415
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val
420 425 430
Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala
435 440 445
Leu
<210> 200
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200
Ala Ala Glu Ala Ser Ala Glu Arg Leu Gln Gly Arg Arg Ser Arg Gly
1 5 10 15
Ala Ser Gly Ser Glu Pro Gln Gln Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu
20 25 30
Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys
35 40 45
Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe
50 55 60
Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro
65 70 75 80
Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile
85 90 95
Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys
100 105 110
Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala
115 120 125
Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala
130 135 140
Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser
145 150 155 160
Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val
165 170 175
Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr Gly His Thr Pro Ser His His Ala
180 185 190
Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln
195 200 205
Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr
210 215 220
Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu
225 230 235 240
Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln
245 250 255
Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys
260 265 270
Gly His Ser Thr Gly Tyr Glu Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu
275 280 285
Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile
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Gln Asp Val Arg Arg Val Pro Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser
305 310 315 320
Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly
325 330 335
Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg
340 345 350
Lys His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu
355 360 365
Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His
370 375 380
Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser
385 390 395 400
Arg Ser Asp His Leu Lys Thr His Thr Arg Thr His Thr Gly Glu Lys
405 410 415
Pro Phe Ser Cys Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser
420 425 430
Asp Glu Leu Val Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys
435 440 445
Leu Gln Leu Ala Leu
450
<210> 201
<211> 514
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Met Gln Asp Pro Ala Ser Thr Cys Val Pro Glu Pro Ala Ser Gln His
1 5 10 15
Thr Leu Arg Ser Gly Pro Gly Cys Leu Gln Gln Pro Glu Gln Gln Gly
20 25 30
Val Arg Asp Pro Gly Gly Ile Trp Ala Lys Leu Gly Ala Ala Glu Ala
35 40 45
Ser Ala Glu Arg Leu Gln Gly Arg Arg Ser Arg Gly Ala Ser Gly Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Ala Val Pro Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val
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Ser Gly Ala Ala Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly
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Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro
130 135 140
Ser Trp Gly Gly Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe
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Thr Val His Phe Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 202
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<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
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Trp Thr
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
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1 5 10 15
Claims (29)
- WT1-발현성 암을 치료하거나, 발병을 감소시키거나, 또는 WT1-발현성 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 WT1 펩타이드 또는 WT1-발현성 암에 대한 세포독성 T 세포 (CTL), 및 (b) 하나 이상의 체크포인트 저해제를 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하며,
상기 하나 이상의 WT1 펩타이드는, 하기 (i) - (iii)의 WT1 전달 물질들 중 하나 이상을 투여함으로써, 상기 개체에게 투여되는, 방법:
(i) 단리된 WT1 펩타이드,
(ii) 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산, 또는
(iii) 하나 이상의 WT1 펩타이드 또는 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산을 포함하거나 또는 제시하는 면역 세포. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 WT1 펩타이드가 WT1 단백질의 단편이거나 또는 면역원성을 강화하는 하나 이상의 변형을 포함하는 WT1 단백질의 단편인, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 면역원성을 강화하는 변형이 헤테로클리틱 변형 (heteroclitic modification)인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 CTL이 시험관내 또는 생체외에서 형성되거나 또는 공여체로부터 수득되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 WT1 전달 물질이 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 WT1 전달 물질이 보강제와 함께 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 체크포인트 저해제가 CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1 키나제, CHK2 키나제, A2aR 및 B-7 패밀리 리간드로부터 선택되는 체크포인트 단백질을 차단 또는 저해하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 체크포인트 저해제가 니볼루맵 (nivolumab), 펨브롤리주맵 (pembrolizumab), 피딜리주맵 (pidilizumab), BMS 936559, MPDL328OA, MEDI0680 (AMP-514), AMP-224, AUNP-12, 아테졸리주맵 (atezolizumab) (MPDL3280A), 두르발루맵 (durvalumab) (MEDI4736), 아벨루맵 (avelumab) (MSB0010718C), BMS935559 (MDX-1105), rHIgM12B7, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, 리릴루맵 (lirilumab) (BMS-986015), IPH2101 (1-7F9), 인독시모드 (Indoximod) (NLG 9189), NLG 919, INCB024360, PF-05082566, 우렐루맵 (Urelumab) (BMS-663513) 또는 MEDI6469인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 WT1 전달 물질과 상기 체크포인트 저해제가 각각 동시에 투여되거나, 또는 중첩되는 스케줄로 투여되거나, 또는 상기 WT1 전달 물질의 마지막 투여가 상기 체크포인트 저해제의 1차 투여 전에 선행되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 암이 난소암, 중피종, 백혈병, 윌름 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS), 흑색종, 위암, 전립선암, 담관계암, 비뇨계 암, 교모세포종, 연조직 육종, 골육종 또는 비-소 세포성 폐암 (NSCLC)인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 WT1 펩타이드가 RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2), LVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 3), NKRYFKLSHLQMHSR (서열번호 4), SGQARMFPNAPYLPSCLES (서열번호 5), QARMFPNAPYLPSCL (서열번호 6), RMFPNAPYL (서열번호 7), SLGEQQYSV (서열번호 8), ALLPAVPSL (서열번호 9), NLGATLKGV (서열번호 10), DLNALLPAV (서열번호 11), GVFRGIQDV (서열번호 12), KRYFKLSHL (서열번호 13), ALLLRTPYS (서열번호 14), CMTWMQMNL (서열번호 15), NMHQRNMTK (서열번호 16), QMNLGATLK (서열번호 17), FMCAYPGCNK (서열번호 18) 또는 KLSHLQMHSR (서열번호 19)인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 WT1 펩타이드가 YMFPNAPYL (서열번호 124), SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125), QAYMFPNAPYLPSCL (서열번호 126), YLGEQQYSV (서열번호 127), YLLPAVPSL (서열번호 128), YLGATLKGV (서열번호 129), YLNALLPAV (서열번호 130), GLRRGIQDV (서열번호 131), KLYFKLSHL (서열번호 132), ALLLRTPYV (서열번호 133), YMTWNQMNL (서열번호 134), NMYQRNMTK (서열번호 135), NMHQRVMTK (서열번호 136), NMYQRVMTK (서열번호 137), QMYLGATLK (서열번호 138), QMNLGVTLK (서열번호 139), QMYLGVTLK (서열번호 140), FMYAYPGCNK (서열번호 141), FMCAYPFCNK (서열번호 142), FMYAYPFCNK (서열번호 143), KLYHLQMHSR (서열번호 144), KLSHLQMHSK (서열번호 145) 또는 KLYHLQMHSK (서열번호 146)인, 방법. - 제6항에 있어서,
상기 보강제가 QS21, 몬타니드 (Montanide), 프로인트 완전 보강제, 프로인트 불완전 보강제, 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 하이드록사이드, BCG, 사이토카인 또는 알럼 (alum)인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 WT1 펩타이드가 YMFPNAPYL (서열번호 124), RSDELVRHHNMHQRNMTKL (서열번호 1), PGCNKRYFKLSHLQMHSRKHTG (서열번호 2) 및 SGQAYMFPNAPYLPSCLES (서열번호 125)의 조합인, 방법. - 제14항에 있어서,
각각의 펩타이드가 200 mcg 씩 Montanide ISA 51 VG와 에멀젼화되어, 0주, 2주, 4주, 6주, 8주 및 10주에 피하로 투여되는, 방법. - 제8항에 있어서,
상기 체크포인트 저해제가 니볼루맵인, 방법. - 제15항에 있어서,
상기 니볼루맵이 3 mg/kg으로 0주, 2주, 4주, 6주, 8주 및 10주에 정맥내로 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 WT1-발현성 암을 치료하거나, 발병을 감소시키거나 또는 WT1-발현성 암에 대한 면역 반응을 유도하는 수준이 하나 이상의 WT1 펩타이드의 단독 투여 또는 체크포인트 저해제의 단독 투여에 의해 달성되는 수준 보다 높은, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 CTL이 시험관내 또는 생체외에서 형성되거나, 또는 공여체로부터 수득되고,
상기 체크포인트 저해제가 시험관내 또는 생체외에서 첨가되거나, 또는 공여체에게 투여되는, 방법. - 제19항에 있어서,
상기 체크포인트 저해제도 상기 개체에 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 WT1 펩타이드가 (i)에 개재된 단리된 펩타이드 형태로 상기 개체에게 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 하나 이상의 WT1 펩타이드가, (ii)에 기재된 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산을 상기 개체에게 투여함으로써, 상기 개체에게 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 (ii)의 핵산이 벡터에 의해 투여되는, 방법. - 제23항에 있어서,
상기 벡터가 아데노바이러스, 아데노-부속 바이러스 (adeno-associated virus), 레트로바이러스, 렌티바이러스, 폭스 바이러스 및 헤르페르 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스성 벡터인, 방법. - 제23항에 있어서,
상기 벡터가 플라스미드, 양이온성 지질, 리포좀 및 바이러스-유사 입자로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-바이러스성 벡터인, 방법. - 제23항에 있어서,
상기 벡터가 자가 세포, 동종이계 세포, 세포주, 수지상 세포 또는 항원 제시 세포와 같은 세포, 또는 이들 세포의 융합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-바이러스성 벡터인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 면역 세포가 항원 제시 세포 또는 전문 항원 제시 세포 (professional antigen presenting cell)인, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 항원 제시 세포 또는 전문 항원 제시 세포가 수지상 세포, 대식세포, 단핵세포 또는 B 세포인, 방법. - (i) 단리된 WT1 펩타이드, (ii) WT1-발현성 암에 대한 세포독성 T 세포 (CTL), (iii) 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산, (iv) 하나 이상의 WT1 펩타이드를 포함하거나 또는 제시하는 면역 세포, 또는 (v) 하나 이상의 WT1 펩타이드를 코딩하는 핵산을 포함하는 면역 세포; 및
하나 이상의 체크포인트 저해제를 포함하는, 조성물.
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