KR20180089389A - 인산칼슘 조성물의 제조 - Google Patents

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KR20180089389A
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루페르씨오 타르씨시오 드 올리베이라
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클린 월드 테크놀로지스 엘티디.
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Abstract

본 개시내용은, 제1 농도의 칼슘 이온을 포함하는 제1 수산화칼슘 용액 및 제2 농도의 칼슘 이온을 포함하는 제2 수산화칼슘 용액을 얻고, 제1 수산화칼슘 용액에 인산 용액을 첨가하여 인산이수소칼슘 입자의 수성 현탁액을 특징으로 하는 조합 용액을 생성하고, 조합 용액에 제2 수산화칼슘 용액을 첨가하여 인산칼슘 조성물의 입자의 수성 현탁액을 포함하는 생성물 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.

Description

인산칼슘 조성물의 제조
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 하기 미국 가특허출원을 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다: 62/232,961 (2015년 9월 25일 출원); 62/232,999 (2015년 9월 25일 출원); 및 62/246,796 (2015년 10월 27일 출원).
기술분야
본 개시내용은 인산칼슘 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
인산칼슘은 칼슘 (II) 및 오르토포스페이트 이온을 포함하는 화합물의 패밀리이다. 수산화물 이온과 같은 다른 이온이 존재할 수도 있다. 인산칼슘은 중요한 산업적 물질이고, 비료 제조, 베이킹, 영양 보충물, 치과학, 및 의약을 포함한 다양한 응용을 위해 사용된다.
요약
인산칼슘 화합물은 직접적 회수 작업 및 산업적 제조를 통해 얻을 수 있다. 채광과 같은 직접적 회수 작업은 상당한 도전을 갖는다. 이들 중, 인산칼슘은 조성에 있어 다양하기 때문에, 요망되는 조성의 인산칼슘 화합물을 찾고 회수하는 어려움이 있다. 다른 난점은, 실질적으로 모든 천연 발생 인산칼슘 공급원에 존재하는 불순물을 감소시키기 위한 회수된 생성물의 정련을 포함한다.
종래의 산업적 제조 방법은 또한 많은 방식으로 제한된다. 인산칼슘 조성물은 조성에 있어 특정 범위의 가변성으로 생성될 수 있고, 이는 폭넓은 범위의 조성에 대한 재현가능한 제어를 어렵게 한다. 또한, 종래의 산업적 방법은 유용한 생성물을 생성하기 위한 다량의 시약에 의존하며, 그의 일부는 비교적 고가이다. 또한, 히드록시아파타이트와 같은 특정 유형의 경제적으로 가치있는 인산칼슘 화합물의 제조에 사용되는 조건으로는 높은 경제적 비용으로 생성물이 수득된다.
본 개시내용은, 비교적 간단한 제조 방법으로의 폭넓게 다양한 인산칼슘 조성물의 제어된 저비용 제조 방법을 특징으로 한다. 방법을 체계적으로 변화시켜 예측가능한 조성을 갖는 생성물을 수득할 수 있다. 추가로, 방법을 조정하여 비표면적, 결정화도, 및 입자 크기와 같은 물리적 특성에 있어 제어된 변동을 갖는 생성물을 수득할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 경제적으로 실현가능하고 제어가능한 폭넓게 다양한 인산칼슘 조성물의 산업적 규모의 합성을 제공한다.
일반적으로, 제1 측면에서, 본 개시내용은, 8 mm 내지 12 mm의 크기 분포를 갖는, 탄산칼슘을 포함하는 복수의 제1 입자를 얻고, 복수의 제1 입자를 적어도 1시간의 기간 동안 900℃ 내지 1200℃의 온도로 가열하여 산화칼슘을 포함하는 복수의 제2 입자를 생성하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.
방법의 실시양태는 하기 특징 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
입자의 평균 최대 치수는 약 10 mm일 수 있고, 입자의 최대 치수 분포의 반치전폭(full width at half maximum)은 4 mm 이하일 수 있다. 복수의 제1 입자 중의 탄산칼슘의 농도는 적어도 94% (예를 들어, 적어도 98%)일 수 있다. 복수의 제2 입자 중의 탄산칼슘의 농도는 0.5% 미만 (예를 들어, 0.1% 미만)일 수 있다.
복수의 제1 입자 중의 탄산칼슘에서 복수의 제2 입자 중의 산화칼슘으로의 전환의 효율은 95% 이상 (예를 들어, 99% 이상)일 수 있다. 복수의 제1 입자를 1100℃ 내지 1200℃의 온도로 (예를 들어, 1000℃ 초과의 온도로) 가열하여 복수의 제2 입자를 생성할 수 있다.
방법은, 일정 기간 동안 복수의 제1 입자를 가열하는 온도를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 방법은, 일정 기간 동안 일련의 단계로 온도를 증가시키는 것을 포함할 수 있고, 여기서 각각의 연속 단계에서는, 복수의 제1 입자를 일정 기간의 일부 동안 직전 단계의 온도 초과인 일정 온도에서 가열한다. 일련의 단계는 적어도 3개의 단계를 포함할 수 있고, 여기서 순서에서 제1 단계는 복수의 제1 입자를 900℃ 내지 1000℃의 온도로 가열하는 것을 포함하고, 순서에서 제2 단계는 복수의 제1 입자를 1000℃ 내지 1100℃의 온도로 가열하는 것을 포함하고, 순서에서 제3 단계는 복수의 제1 입자를 1100℃ 내지 1200℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다.
방법은, 일정 기간 동안 복수의 제1 입자를 가열하는 온도를 연속적으로 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 방법은, 온도를 900℃ 내지 1000℃의 제1 온도와, 1100℃ 내지 1200℃의 제2 온도 사이에서 선형 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
일정 기간은 1시간 내지 2시간 (예를 들어, 2시간 내지 3시간)일 수 있다.
복수의 제1 입자의 최대 치수 분포의 반치전폭은 3 mm 이하 (예를 들어, 2 mm 이하)일 수 있다. 복수의 제2 입자의 비표면적은 적어도 10.0 m2/g일 수 있다. 복수의 제2 입자의 비다공도(specific porosity)는 적어도 15.0 cm3/g일 수 있다.
방법의 실시양태는 또한, 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 임의의 조합으로, 다른 실시양태와 관련하여 개시된 특징을 포함하는, 본원에 개시된 다른 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 8 mm 내지 12 mm의 평균 최대 치수를 가지며 적어도 99%의 산화칼슘 농도를 특징으로 하는 복수의 입자를 포함하며, 여기서 입자의 표면적은 적어도 10.0 m2/g이고 입자의 비다공도는 적어도 15.0 cm3/g인 조성물을 특징으로 한다.
조성물의 실시양태는 하기 특징 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
입자의 표면적은 적어도 14.0 m2/g (예를 들어, 적어도 20.0 m2/g)일 수 있다. 입자의 비다공도는 적어도 20.0 cm3/g (예를 들어, 적어도 30.0 cm3/g)일 수 있다.
조성물의 실시양태는 또한, 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 임의의 조합으로, 다른 실시양태와 관련하여 개시된 특징을 포함하는, 본원에 개시된 다른 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은, 제1 농도의 칼슘 이온을 특징으로 하는 제1 수산화칼슘 용액 및 제2 농도의 칼슘 이온을 특징으로 하는 제2 수산화칼슘 용액을 얻고, 제1 수산화칼슘 용액에 인산 용액을 첨가하여 인산이수소칼슘 입자의 수성 현탁액을 포함하는 조합 용액을 생성하고, 조합 용액에 제2 수산화칼슘 용액을 첨가하여 인산칼슘 물질의 입자의 수성 현탁액을 포함하는 생성물 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.
방법의 실시양태는 하기 특징 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
칼슘 이온의 제1 및 제2 농도는 상이할 수 있다.
제1 수산화칼슘 용액을 얻는 것은, 산화칼슘을 포함하는 복수의 제1 입자를 물과 조합하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 입자는 적어도 10.0 m2/g의 비표면적을 갖는다. 제2 수산화칼슘 용액을 얻는 것은, 복수의 제2 입자를 물과 조합하는 것을 포함할 수 있다. 입자는 적어도 15.0 cm3/g의 비다공도를 가질 수 있다.
방법은, 조합 용액의 pH가 1 내지 2가 될 때까지 제1 수산화칼슘 용액에 인산 용액을 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 조합 용액의 pH는 약 1.66일 수 있다.
방법은, 제1 수산화칼슘 용액에 인산 용액을 세 부분으로 나누어 첨가하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 세 부분 중 제1 부분의 첨가 후, 제1 수산화칼슘 용액의 pH는 8.5 내지 9.5이다. 제1 수산화칼슘 용액 및 인산 용액의 제1 부분의 조합은 인산염 이온 및 이인산염 이온의 제1 완충 용액을 형성할 수 있다.
세 부분 중 제2 부분의 첨가 후, 제1 수산화칼슘 용액의 pH는 3.5 내지 4.5일 수 있다. 제1 수산화칼슘 용액 및 인산 용액의 제1 및 제2 부분의 조합은 이인산염 이온 및 인산이수소염 이온의 제2 완충 용액을 형성할 수 있다.
생성물 용액의 pH는 6.5 내지 7.5일 수 있다. 생성물 용액의 pH는 11.5 내지 12.5일 수 있다.
방법은, 생성물 용액으로부터 인산칼슘 물질을 분리하고, 인산칼슘 물질을 적어도 1시간 (예를 들어, 1.5시간 내지 2.5시간)의 기간 동안 적어도 700℃ (예를 들어, 적어도 800℃, 적어도 900℃)의 온도로 가열하는 것을 포함할 수 있다.
방법은, 인산칼슘 물질의 온도를 15분 미만의 기간 동안 적어도 450℃만큼 증가시켜 인산칼슘 물질로부터 수증기를 축출함으로써 인산칼슘 물질을 열 충격 처리에 적용하는 것을 포함할 수 있다.
인산칼슘 물질은, 각각 상이한 인산칼슘 화합물에 상응하는 2개의 상을 포함할 수 있다. 상들 중 제1 상은 히드록시아파타이트에 상응할 수 있고, 상들 중 제2 상은 β-인산삼칼슘에 상응할 수 있다. 상들 중 제1 상은 히드록시아파타이트에 상응할 수 있고, 상들 중 제2 상은 비정질 인산칼슘에 상응할 수 있다. 상들 중 제1 상은 β-인산삼칼슘에 상응할 수 있고, 상들 중 제2 상은 비정질 인산칼슘에 상응할 수 있다.
인산칼슘 물질은, 각각 상이한 인산칼슘 화합물에 상응하는 3개의 상을 포함할 수 있다. 상들 중 제1 상은 히드록시아파타이트에 상응할 수 있고, 상들 중 제2 상은 β-인산삼칼슘에 상응할 수 있고, 상들 중 제3 상은 비정질 인산칼슘에 상응할 수 있다. 상들 중 제1 상은 인산수소칼슘 이수화물에 상응할 수 있고, 상들 중 제2 상은 무수 인산수소칼슘에 상응할 수 있고, 상들 중 제3 상은 β-인산삼칼슘 일수화물에 상응할 수 있다.
인산칼슘 물질의 입자는 80% 이상 (예를 들어, 95% 이상)의 결정화도를 가질 수 있다. 인산칼슘 물질의 입자는 60 m2/g 이상 (예를 들어, 80 m2/g 이상)의 비표면적을 가질 수 있다.
방법의 실시양태는 또한, 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 임의의 조합으로, 다른 실시양태와 관련하여 개시된 특징을 포함하는, 본원에 개시된 다른 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 하나 이상의 고체 일체 단위(integral unit)를 형성하는 3개의 인산칼슘 상을 특징으로 하는 물질을 포함하며, 여기서 3개의 상 중 제1 상은 히드록시아파타이트로 형성된 하나 이상의 영역을 특징으로 하고, 3개의 상 중 제2 상은 β-인산삼칼슘으로 형성된 하나 이상의 영역을 특징으로 하고, 3개의 상 중 제3 상은 비정질 인산칼슘으로 형성된 하나 이상의 영역을 특징으로 하고, 여기서 제1, 제2, 및 제3 상에 상응하는 영역 중 적어도 일부는 하나 이상의 고체 일체 단위 내에서 서로 접촉하는 것인 조성물을 특징으로 한다.
조성물의 실시양태는 하기 특징 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
조성물 중의 히드록시아파타이트의 농도 백분율은 5% 내지 95% (예를 들어, 20% 내지 80%)일 수 있다. 조성물 중의 β-인산삼칼슘의 농도 백분율은 10% 내지 80% (예를 들어, 20% 내지 60%)일 수 있다. 비정질 인산칼슘의 농도 백분율은 10% 내지 80% (예를 들어, 20% 내지 60%)일 수 있다.
물질의 결정화도는 적어도 90% (예를 들어, 적어도 95%)일 수 있다. 물질의 비표면적은 적어도 50 m2/g (예를 들어, 적어도 70 m2/g)일 수 있다. 물질의 비다공도는 적어도 25 cm3/g (예를 들어, 적어도 30 cm3/g)일 수 있다.
하나 이상의 일체 단위는, 평균 최대 치수가 100 nm 내지 500 nm일 수 있고, 평균 종횡비가 50:1 이상일 수 있는 입자를 포함할 수 있다. 입자의 평균 종횡비는 100:1 이상일 수 있다.
조성물의 실시양태는 또한, 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 임의의 조합으로, 다른 실시양태와 관련하여 개시된 특징을 포함하는, 본원에 개시된 다른 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은, 하나 이상의 고체 일체 단위를 형성하는 3개의 인산칼슘 상을 특징으로 하는 물질을 포함하며, 여기서 3개의 상 중 제1 상은 히드록시아파타이트로 형성된 하나 이상의 영역을 특징으로 하고, 3개의 상 중 제2 상은 인산수소칼슘 이수화물로 형성된 하나 이상의 영역을 특징으로 하고, 3개의 상 중 제3 상은 무수 인산수소칼슘으로 형성된 하나 이상의 영역을 특징으로 하고, 여기서 제1, 제2, 및 제3 상에 상응하는 영역 중 적어도 일부는 하나 이상의 고체 일체 단위 내에서 서로 접촉하는 것인 조성물을 특징으로 한다.
조성물의 실시양태는 하기 특징 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
조성물 중의 히드록시아파타이트의 농도 백분율은 10% 내지 60% (예를 들어, 20% 내지 50%)일 수 있다. 조성물 중의 인산수소칼슘 이수화물의 농도 백분율은 10% 내지 75% (예를 들어, 20% 내지 60%)일 수 있다. 무수 인산수소칼슘의 농도 백분율은 5% 내지 70% (예를 들어, 10% 내지 60%)일 수 있다.
물질의 결정화도는 적어도 90% (예를 들어, 적어도 95%)일 수 있다. 물질의 비표면적은 적어도 50 m2/g (예를 들어, 적어도 70 m2/g)일 수 있다. 물질의 비다공도는 적어도 25 cm3/g (예를 들어, 적어도 30 cm3/g)일 수 있다.
하나 이상의 일체 단위는, 평균 최대 치수가 100 nm 내지 500 nm일 수 있고, 평균 종횡비가 50:1 이상일 수 있는 입자를 포함할 수 있다. 입자의 평균 종횡비는 100:1 이상일 수 있다.
조성물의 실시양태는 또한, 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 임의의 조합으로, 다른 실시양태와 관련하여 개시된 특징을 포함하는, 본원에 개시된 다른 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 하나 이상의 고체 일체 단위를 형성하는 2개의 인산칼슘 상을 특징으로 하는 물질을 포함하며, 여기서 2개의 상 중 제1 상은 히드록시아파타이트로 형성된 하나 이상의 영역을 포함하고, 3개의 상 중 제2 상은 β-인산삼칼슘으로 형성된 하나 이상의 영역을 포함하고, 여기서 제1 및 제2 상에 상응하는 영역 중 적어도 일부는 하나 이상의 고체 일체 단위 내에서 서로 접촉하는 것인 조성물을 특징으로 한다.
조성물의 실시양태는 하기 특징 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
조성물 중의 히드록시아파타이트의 농도 백분율은 8% 내지 95% (예를 들어, 20% 내지 80%)일 수 있다. 조성물 중의 β-인산삼칼슘의 농도 백분율은 5% 내지 92% (예를 들어, 20% 내지 80%)일 수 있다.
물질의 결정화도는 적어도 90% (예를 들어, 적어도 95%)일 수 있다. 물질의 비표면적은 적어도 50 m2/g (예를 들어, 적어도 70 m2/g)일 수 있다. 물질의 비다공도는 적어도 25 cm3/g (예를 들어, 적어도 30 cm3/g)일 수 있다.
하나 이상의 일체 단위는, 평균 최대 치수가 100 nm 내지 500 nm일 수 있고, 평균 종횡비가 50:1 이상일 수 있는 입자를 포함할 수 있다. 입자의 평균 종횡비는 100:1 이상일 수 있다.
조성물의 실시양태는 또한, 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 임의의 조합으로, 다른 실시양태와 관련하여 개시된 특징을 포함하는, 본원에 개시된 다른 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은, 히드록시아파타이트로 형성된 복수의 입자를 포함하며, 여기서 입자의 평균 최대 치수는 100 nm 내지 500 nm이고, 입자의 평균 종횡비는 50:1 이상이고, 입자의 비표면적은 70 m2/g 이상인 조성물을 특징으로 한다.
조성물의 실시양태는 하기 특징 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
입자의 평균 최대 치수는 150 nm 내지 400 nm (예를 들어, 200 nm 내지 400 nm, 200 nm 내지 350 nm)일 수 있다. 입자의 평균 종횡비는 75:1 이상 (예를 들어, 100:1 이상, 150:1 이상, 200:1 이상)일 수 있다.
입자의 비표면적은 75 m2/g 이상 (예를 들어, 80 m2/g 이상, 85 m2/g 이상)일 수 있다. 입자의 결정화도는 85% 이상 (예를 들어, 90% 이상, 95% 이상)일 수 있다.
조성물의 실시양태는 또한, 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 임의의 조합으로, 다른 실시양태와 관련하여 개시된 특징을 포함하는, 본원에 개시된 다른 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 상호교환가능하게 사용되며, 수치를 수식하기 위해 사용되는 경우, 수치의 ± 10%의 범위를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "모폴로지(morphology)"는, 화학적 화합물 중의 원자의 구조 또는 분포를 지칭한다. 예를 들어, 모폴로지는 물질의 결정 구조 또는 마이크로구조, 물질 내의 상이한 조성 상의 공간 분포, 및/또는 물질 내의 구조에서의 다른 변화를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "산화칼슘"은, 공칭 화학식 CaO를 갖는 화합물을 지칭한다. 용어 "산화칼슘"은, 고체 CaO, 용매화된 CaO (즉, 물과 같은 용매 중에 용해된 CaO), 및 CaO를 포함하며 유체 중에 현탁되거나 다른 방식으로 분산된 입자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 논의되는 바와 같은 산화칼슘은, 반응성 산화칼슘일 수 있다 (이는 본원에서 "반응성 산화칼슘"으로서 언급될 수 있음).
본원에서 사용되는 용어 "수산화칼슘"은, 공칭 화학식 Ca(OH)2를 갖는 화합물을 지칭한다. 용어 "수산화칼슘"은, 고체 Ca(OH)2, 용매화된 Ca(OH)2 (즉, 물과 같은 용매 중에 용해된 Ca(OH)2), 및 Ca(OH)2를 포함하며 유체 중에 현탁되거나 다른 방식으로 분산된 입자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "인산칼슘 조성물"은, 하나 이상의 인산칼슘 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "인산칼슘", "인산칼슘 화합물", 및 "인산칼슘 물질"은, 적어도 하나의 칼슘 (II) 이온 및 오르토포스페이트 이온, 메타포스페이트 이온, 및 피로포스페이트 이온 중 하나 이상을 포함하는 화학식을 갖는 물질을 지칭한다. 이들 이온의 일부 또는 전부는 또한 인산칼슘, 인산칼슘 화합물, 및 인산칼슘 물질 내에서 조합되어 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "오르토포스페이트 이온"은 하기 화학 구조의 PO3 3- 음이온을 지칭한다:
Figure pct00001
.
본원에서 사용되는 용어 "메타포스페이트 이온"은 하기 화학 구조의 P3O9 - 음이온을 지칭한다:
Figure pct00002
.
본원에서 사용되는 용어 "피로포스페이트 이온"은 하기 화학 구조의 P2O7 4- 음이온을 지칭한다:
Figure pct00003
.
본원에서 사용되는 용어 "비정질 인산칼슘 (ACP)"은, 화학식 Ca3(PO4)2·nH2O를 가지며, 화합물 내의 원자 또는 이온의 분포에서 주기성의 상당한 부족을 특징으로 하는 인산칼슘 화합물을 지칭한다. ACP에서 Ca:P 비율은 1.5:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "β-인산삼칼슘 (β-TCP)"은, 화학식 Ca3(PO4)2를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, β-TCP 화합물은 능면정 구조를 갖는다. β-TCP에서 Ca:P 비율은 1.5:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "β-인산삼칼슘 일수화물 (β-TCPM)"은, 화학식 Ca3(PO4)2·H2O를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 1.5:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시아파타이트 (HA)"는, 화학식 Ca10(PO4)6(OH)2를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 히드록시아파타이트 화합물은 육방정 구조를 갖는다. HA에서 Ca:P 비율은 1.67:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "인산사칼슘"은, 화학식 Ca4O(PO4)2를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 2:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "α-인산삼칼슘 (α-TCP)"은, 화학식 Ca3(PO4)2를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭한다. α-TCP에서 Ca:P 비율은 1.5:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "α'-인산삼칼슘 (α'-TCP)"은, 화학식 Ca3(PO4)2를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭한다. α'-TCP에서 Ca:P 비율은 1.5:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "γ-인산삼칼슘 (γ-TCP)"은, 화학식 Ca3(PO4)2를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭한다. γ-TCP에서 Ca:P 비율은 1.5:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "인산팔칼슘 (OCP)"은, 화학식 Ca8H2(PO4)6·5H2O를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 1.33:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "인산수소칼슘 이수화물 (DCPD)"은, 화학식 CaHPO4·2H2O를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 1:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "인산수소칼슘", "모네타이트", 및 "무수 인산수소칼슘 (DCPA)"은, 화학식 CaHPO4를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 1:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "칼슘 피로포스페이트 (CPP)"는, 화학식 Ca2P2O7을 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 1:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "칼슘 피로포스페이트 이수화물 (CPPD)"은, 화학식 Ca2P2O7·2H2O를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 1:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "인산칠칼슘 (HCP)"은, 화학식 Ca7(P5O16)2를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 0.7:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "인산이수소사칼슘 (TDHP)"은, 화학식 Ca4H2P6O20을 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 0.67:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "인산이수소칼슘 일수화물"은, 화학식 Ca(H2PO4)·H2O를 갖는 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 Ca:P 비율은 0.5:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "α-칼슘 메타포스페이트 (α-CMP)", "β-칼슘 메타포스페이트 (β-CMP)", 및 "γ-칼슘 메타포스페이트 (γ-CMP)"는, 각각 동일한 화학식 Ca(PO3)2를 갖는 상이한 인산칼슘 화합물을 지칭하며, 여기서 여기서 Ca:P 비율은 0.5:1이다.
본원에 개시된 인산칼슘 조성물은 하나 이상의 상을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "상"은, 인산칼슘 조성물 내의 인산칼슘 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 상이한 상은 조성물의 상이한 공간 영역에 분포되어, 조성물은 개개의 인산칼슘 화합물에 상응하는 뚜렷한 공간 영역을 특징으로 한다. 상이한 공간 영역은 분리되고, 서로 접촉되고, 또한 다른 방식으로 다양한 방식으로 분포될 수 있지만, 일반적으로 하나 이상의 고체 일체 단위 (예컨대 입자)를 형성한다. 예를 들어, 인산칼슘 조성물 내의 상은 조성물 내의 별도의 도메인을 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 도메인은 상이한 크기를 갖고 화학 조성에 추가로 상이한 다른 특성을 가질 수 있다 (예를 들어, 도메인은 결정화도, 융점, 표면 구조, 비표면적, 및 다른 물리적 특성에 있어 상이할 수 있음). 용어 "단상"은 그 안에 단지 단일 상을 갖는 조성물을 지칭하고; "2상" 및 "3상"은 각각 2개 및 3개의 상을 갖는 조성물을 지칭한다. "다상"은 2개 이상의 상을 갖는 조성물을 지칭한다. 2개 이상의 상을 갖는 모든 조성물에서, 조성물은 각각의 상에 상응하는 다수의 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 상에 상응하는 다수의 영역 (즉, 제1 인산칼슘 화합물) 및 제2 상에 상응하는 다수의 영역 (즉, 제2 인산칼슘 화합물)을 갖고, 다른 인산칼슘 화합물을 갖지 않는 조성물은, 2상 조성물일 것이다.
본원에서 사용되는 물질의 "결정화도"라는 용어는, 결정 상태에 있는, 즉 원자 수준에서 일부 장거리 질서를 갖는 물질의 부분이다. 물질의 결정화도는 물질의 분말 x선 회절 피크로부터 피크 폭을 표준 피크 폭과 비교함으로써, 또한 리트벨트(Rietveld) 정련을 사용하여 물질의 결정화도를 정량화함으로써 측정할 수 있다. 결정화도는 0% 내지 100% 범위의 수일 수 있다.
본원에서 사용되는 물질의 "비표면적"이라는 용어는, 단위 질량 당 물질의 총 표면적이다. 비표면적은 브루나우어-에멧-텔러(Brunauer-Emmett-Teller (BET)) 방법을 사용하여 물질의 표면적에 대한 질소 흡착을 측정함으로써 구할 수 있다.
본원에서 사용되는 물질의 "비다공도" 또는 "비 세공 부피" (동일한 것을 의미하도록 상호교환가능하게 사용됨)이라는 용어는, 물질 구조 내의 세공, 채널, 및 다른 공극에 상응하는 단위 질량 당 물질의 부피이다. 물질의 비다공도는, BET 방법 및/또는 바렛-조이너-할렌다(Barrett-Joyner-Halenda (BJH)) 세공 부피 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "반응"은 화학 시약이 화학적 또는 물리적 변형을 달성하는 분자 수준에서의 상호작용을 가능하게 하는 방식으로 함께 작용하는 것을 지칭한다. 반응은 2종의 시약을 포함할 수 있고, 여기서는 제1 시약에 대하여 1 당량 이상의 제2 시약이 사용된다. 반응은 또한 2종 초과의 시약을 포함할 수 있다.
본 개시내용에서, 탄산칼슘, 산화칼슘, 및 인산칼슘 조성물 등의 물질이 다양한 제조 단계에서 특정 온도로 또는 특정 범위 내의 온도로 가열되는 것으로 언급된다. 일반적으로, 물질을 특정 온도로 가열하는 것은, 오븐, 가열로, 또는 다른 가열 장치의 내부 온도를 특정 온도로 셋팅하는 것을 포함한다. 오븐, 가열로, 또는 다른 가열 장치 내에서 가열되는 물질은 특정 온도로 균일하게 (즉, 물질의 전체 두께를 통해) 가열될 수 있거나, 또는 예를 들어, 물질의 외부 표면의 적어도 일부가 특정 온도의 ± 10% 내로 가열되면서 물질의 내부 영역은 특정 온도 미만으로 가열될 수 있도록, 물질 내에 열 구배가 존재할 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 물질을 특정 온도로 가열한다는 것은, 물질의 적어도 일부 (즉, 물질의 외부 표면의 적어도 하나의 영역)를 특정 온도의 ± 10% 내로 가열하는 것을 의미하지만, 이는 반드시 전체 물질을 특정된 온도로 가열하는 것이나 전체 물질을 구배가 없는 균일한 온도로 가열하는 것을 의미하지는 않음을 이해하여야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본원에서의 청구 대상의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적인 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
하나 이상의 실시양태의 상세사항을 하기 첨부 도면 및 설명에 기재한다. 다른 특징 및 이점은 설명, 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은, 인산칼슘 조성물의 제조를 위한 일련의 단계의 개략도이다.
도 2는, 반응성 산화칼슘으로부터 생성된 수산화칼슘 용액에 대한 시간의 함수로서의 중화된 HCl 용액의 부피를 나타내는 플롯이다.
도 3은, 인산칼슘 조성물 생성에 사용되는 중간체 용액 중의 H3PO4 농도의 함수로서의 pH를 나타내는 플롯이다.
도 4는, 인산칼슘 조성물에 대한 각도의 함수로서의 산란 x선 강도를 나타내는 플롯이다.
도 5a 및 5b는, 2개의 상이한 확대율에서의 비정질 인산칼슘의 샘플의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 6은 3상 인산칼슘 조성물의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 7a 및 7b는, 2개의 상이한 확대율에서의 2상 인산칼슘 조성물의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 8a 내지 8c는, 상이한 확대율에서의 인산칼슘 조성물의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 9a 및 9b는, 상이한 확대율에서의 또 다른 인산칼슘 조성물의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 10a 및 10b는, 상이한 확대율에서의 추가의 인산칼슘 조성물의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 11은, 또 다른 인산칼슘 조성물의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 12는, 추가의 인산칼슘 조성물의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 13은, 인산칼슘 조성물에 대한 각도의 함수로서의 x선 산란 강도를 나타내는 플롯이다.
도 14는, 도 13의 조성물에 대한 파수의 함수로서의 적외선 투과도 (즉, 적외선 흡수 스펙트럼)를 나타내는 플롯이다.
다양한 도면에서 동일한 참조 부호는 동일한 요소를 나타낸다.
상세한 설명
I. 도입
인산칼슘은 폭넓게 사용되는 산업적 화합물이다. 특히, 히드록시아파타이트와 같은 단상 인산칼슘은, 치과용 및 의료용 생성물, 비료 제조, 식품 제조 및 생성물, 및 산업적 화학약품 제조에서 응용성을 갖는다. 그러나, 단상 화학 인산염 화합물의 제조와 관련된 경제적 및 환경적 비용은 이들 화합물의 사용을 제한하였다.
2상 및 3상 화학 인산염 조성물은, 이러한 조성물의 특성이 다양한 응용에서 유리한 사용을 위해 더욱 더 특정적으로 고려가능하게 맞춤화(tailoring)될 수 있음에 따라, 더욱 더 큰 유용성을 갖는다. 그러나, 현재, 잘 제어된 화학적 및 물리적 특성을 갖는 2상 및 3상 화학 인산염 조성물의 재현가능한 제조를 위한 산업적 규모의 방법은 존재하지 않는다. 실행가능한 대규모 제조 경로의 이러한 부재는 이러한 조성물의 가능성을 만족스럽지 않게 남겨둔다.
본 개시내용은, 화학 인산염 조성물의 제어된, 재현가능한, 대규모 제조 방법을 기재한다. 관련된 시약 및 조건을 조정함으로써, 조성물의 화학적 및 물리적 특성이 체계적인 방식으로 제어될 수 있다. 이는, 종래의 제조 방법에 비해 현저히 낮은 비용으로, 요망되는 생성물이 요구에 따라 큰 부피로 제조될 수 있게 한다. 또한, 본원에 개시된 방법은, 다른 대규모 제조 경로가 존재하지 않는 특정 생성물 (예컨대 특정 조성 범위 내의 2상 및 3상 인산칼슘 조성물)이 제조될 수 있게 한다.
하기 섹션에서는, 제조 방법의 개관이 먼저 논의되며, 그 후 방법의 개개의 스테이지(stage)의 논의가 이어진다. 본 개시내용은 또한, 화학적 및 물리적 특성의 다양한 조합을 갖는 폭넓게 다양한 상이한 인산칼슘 조성물의 제어된, 요구에 따른 제작을 나타내는 다수의 예를 제공한다.
II. 개관
본원에 개시된 방법은 수성 수산화칼슘 용액을 사용한 2-스테이지 반응으로 인산칼슘 조성물을 생성한다. 또한, 수성 수산화칼슘 용액은 반응성 산화칼슘 생성물을 물 중에 용해시킴으로써 제조된다. 이들의 반응성으로 인해, 산화칼슘은, 산업적 규모의 제조 부피로의 기존 합성 반응식에 비해 현저히 낮은 비용이 드는 인산칼슘으로의 합성 경로를 제공한다. 추가로, 본원에 개시된 방법은, 동등한 기간 내에, 종래의 합성 방법에 비해, 훨씬 더 많은 양의 인산칼슘 조성물을 제공한다.
인산칼슘 조성물의 합성에 대한 일반적 방법론은 하기와 같다. 먼저, 반응성 산화칼슘 (CaO) 전구체 물질을 물에 첨가하여 수산화칼슘 용액을 형성한다:
반응성 CaO + H2O → Ca(OH)2 [1]
이어서, 수산화칼슘 용액의 일부를 인산과 조합하여 용액 또는 슬러리 중의 중간체 인산이수소칼슘 생성물을 수득한다:
Ca(OH)2 + H3PO4 → Ca(H2PO4)2 [2]
마지막으로, 인산이수소칼슘 중간체 생성물을, 식 (1)에 나타낸 것과 동일한 방식으로 제조된 또 다른 수산화칼슘 용액과 조합하여, 인산칼슘 생성물을 수득한다:
Ca(H2PO4)2 + Ca(OH)2 → Ca3(PO4)2 [3]
식 (3)에서, 인산칼슘 생성물은 예시 목적상 공칭 화학식 Ca3(PO4)2로 나타내었다. 그러나, 식 (1) 내지 (3)에서의 반응 조건에 따라, 생성된 인산칼슘 조성물은 인산염 이온 (즉, 오르토포스페이트 이온), 메타포스페이트 이온, 및/또는 피로포스페이트 이온 (이들 음이온 종의 혼합물 포함)을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다. 반응 조건을 조정함으로써, 생성된 인산칼슘 조성물의 조성, 구조, 및 물리적 특성의 제어가 달성될 수 있다.
또한, 본원에서 논의된 방법은 통상의 반응성 CaO 전구체로부터 생성된 Ca(OH)2 용액에 관한 것이지만, 상이한 CaO 전구체 물질 (비-반응성 CaO 전구체 물질 포함)로부터 생성된 Ca(OH)2 용액이 사용될 수도 있음을 이해하여야 한다. 반응성 CaO 전구체 물질의 사용은 높은 수율 및 전환 속도, 및 물 중에서의 반응성 CaO의 빠른 용해로 인한 감소된 제조 시간을 보장한다. 그러나, 본원에 개시된 것들 이외의 제조 방법 (즉, 반응성 CaO를 생성하지 않는 방법)으로부터 유래된 CaO 물질을 사용하여, 본원에 개시된 방법을 사용하여, 식 (2) 및 (3)에 따른 인산칼슘 조성물의 제조에 사용될 수 있는 Ca(OH)2 용액을 제조할 수도 있다. 따라서, 비-반응성 산화칼슘 물질로 출발하는 인산칼슘 조성물의 제조도 본 개시내용의 범주 내에 있다.
도 1은, 다양한 상이한 인산칼슘 조성물의 제조를 위한 일련의 일반적 단계를 나타내는 흐름도(100)이다. 제1 단계(102)에서, 전구체 탄산칼슘 (CaCO3) 물질로부터 CaCO3 입자의 열 처리에 의해 반응성 CaO를 제조한다. 단계(104)에서는, 제1 양의 반응성 CaO를 물 중에 용해시켜 수성 Ca(OH)2 용액을 형성하고, 이어서 이를 단계(106)에서 인산 (H3PO4)과 같은 인산염 공급원과 조합하여 수성 Ca(H2PO4)2의 슬러리를 형성한다. 이어서, 단계(108)에서, 제2 양의 반응성 CaO를 물 중에 용해시켜 제2 수성 Ca(OH)2 용액을 형성하고, 이를 수성 Ca(H2PO4)2와 반응시켜 인산칼슘 조성물을 형성한다. 방법은 단계(112)에서 종료된다.
본 개시내용의 후속 섹션에서는 도 1에 나타낸 단계, 및 도 1에 나타낸 절차에 따라 제조된 인산칼슘 조성물의 화학적 및 물리적 특성을 보다 상세히 논의한다.
III. 반응성 산화칼슘의 제조
흐름도(100)의 제1 단계(102)는 탄산칼슘 전구체 물질로부터 반응성 산화칼슘의 제조를 포함한다. 일반적으로, 제조 방법은, 식 (1)에 나타낸 바와 같이, 탄산칼슘의 열 분해로부터 CaO 및 CO2를 수득하는 것을 포함한다. 탄산칼슘의 천연 공급원은 석회석 및 조개껍질과 같은 물질을 포함한다. 원칙적으로, 임의의 공급원으로부터 유래된 탄산칼슘을 열 분해시켜 반응성 CaO를 수득할 수 있다. 그러나, 생성된 반응성 CaO가 낮은 불순물을 갖고, 비교적 균일한 크기 분포를 갖도록 보장하기 위해, 또한 비교적 낮은 부피의 부산물이 생성되면서 높은 전환 속도를 보장하기 위해, 고품질 석회석이 CaCO3의 공급원으로서 전형적으로 사용된다.
열 분해에 의해 CaO로 전환되는 석회석의 입자에 대하여, 분해 공정은 입자의 표면 상에서 시작되고, 추가의 열이 흡수됨에 따라 입자의 중심을 향해 내부로 진행된다. 실온에서, 고체 석회석 (CaCO3) 입자는 안정적이다. 적합한 온도로 가열함에 따라, CO2가 제거되며, 고체 CaO 입자가 남는다. 가열은, 열 분해 시작 후 특정 시간에, 입자 내에서 열 구배를 확립하기 때문에, 입자는 CaO의 소성 층으로 둘러싸인 석회석 코어를 함유할 것이다. 반응 대역에서, 두 영역 사이의 좁은 경계 상에서, 활발한 제거 반응이 일어난다.
2개의 공정이 반응 동안 일어난다. CaCO3에서 CaCO3 입자 표면으로의 열 전달이 일어나 CaCO3의 온도를 상승시켜 CO2 해리를 개시한다. CO2의 해리가 일어나고 있는 대역에서, 온도는 대략 일정하다. 반응 대역이 입자 내로 보다 깊이 이동함에 따라, 후속되는 열의 양이 CaCO3 입자의 이미 전환된 부분 (이것은 이제 CaO로 이루어짐)을 투과하여 반응 대역에 도달하고, 제거 반응을 유지한다.
물질 전달이 또한 CaCO3 입자 내에서 일어난다. 반응 대역에서 생성된 CO2 기체는, 새로 형성된 CaO 층을 통해, 입자의 내부로부터 입자의 외부 표면으로 확산된다.
CaCO3이 해리되어 CaO를 형성하는 온도는 반응 대역과 접촉된 CaO 층에서의 CO2 압력/농도에 따라 달라진다. 식 (1)에 나타낸 반응은 평형 반응이기 때문에, 반응 대역과 접촉된 CO2의 높은 농도 또는 부분 압력은 식 (1)에서 반응물 (즉, CaCO3)측으로 치우치게 하는 경향이 있어, CaO의 전환 속도 및 수율을 제한한다. 반면, CaO 층에서의 CO2의 농도/압력이 낮을수록, 식 (1)에서 생성물 (즉, CaO)측으로 치우치는 정도가 커진다. 또한, 식 (1)에서 CaO측으로 치우치는 정도가 클수록, CaCO3에서 CaO로의 전환을 유도하기 위해 필요한 온도가 낮아진다.
전형적인 석회석 소성 가열로에서, 총 기체 압력은 대략 1 atm이고, CO2는 가열로 내의 기체 부피의 약 30%를 나타낸다. 이 CO2 농도에서, 석회석 입자의 외부 표면에서의 CaCO3은 약 830℃의 온도에서 해리될 것이다.
입자의 내부에서, 반응 대역으로부터 CaO 층을 통해 외부 입자 표면으로의 CO2 해리는, 반응 대역에서의 CO2 압력이 가열로에서의 입자 외부의 CO2 부분 압력을 초과하는 경우에만 일어난다. 가열로 내에서의 CO2 압력/농도를 감소시킴으로써, 식 (1)로부터의 CaO의 수율이 증가할 수 있고/거나 반응이 수행될 수 있는 온도가 감소한다. 상기에 언급된 바와 같이, 가열로에서의 CO2의 부분 압력이 대략 0.33 atm인 경우, CaCO3 해리는 대략 830℃ 이상의 온도에서 일어난다. 가열로에서의 CO2의 부분 압력이 대략 1 atm인 경우, CaCO3 해리는 대략 902℃ 이상의 온도에서 일어난다.
식 (1)에서의 반응을 개시하고 유지하기 위해, 열이 입자의 외부로부터 둘러싸고 있는 CaO 층 (이는 시간에 따라 두께가 성장함)을 통해 내부로 전달된다. 효율적인 열 전달을 위해, 입자의 외부 표면과 반응 대역 사이에 온도 구배가 존재하여야 한다. CaO로의 효율적인 전환을 위한 구배 크기는, CaO가 비교적 불량한 열 전도체이기 때문에 초기 CaO 층이 형성되면 입자 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 입자의 외부 표면과 반응 대역 사이의 온도차가 클수록, 반응 대역으로의 열 전파가 빨라진다.
그러나, 표면 CaO 층이 가열되는 경우, 층에서의 모세관의 수축이 결정 성장 및 재-성장, 및 결정 융합의 부산물로서 일어난다. CaO 층의 다공도 감소는, 항상 보다 깊은 반응 대역으로부터 입자로부터의 CO2의 확산을 방해한다. CO2가 입자의 내부 영역으로부터 확산되는 것이 방해됨에 따라, 반응 대역에 인접한 입자의 영역에서의 CO2의 부분 압력/농도가 증가하고, 이는 상기에서 논의된 바와 같이, 식 (1)에서 반응물 CaCO3측으로 치우치게 한다. 따라서, 입자의 내부로부터의 CO2 확산이 방해됨에 따라, CaCO3에서 CaO로의 전환을 유지하기 위해 반응 대역에서의 온도를 증가시킬 필요가 있을 수 있다.
매우 고온 (예를 들어, 1300 내지 1400℃)에서는, 열 분해에 놓이는 입자 상의 표면 CaO가 소결될 수 있고, 이는 CaO 층 내의 세공의 수 및 크기의 현저한 감소를 초래한다. 또한, 반응 대역에서 생성된 CO2가 CaO 층을 통해, 또한 입자로부터 확산되는 것이 훨씬 더 어려워지고, 이는 CaCO3에서 CaO로의 전환 속도를 감소시킨다 (또는 심지어 중단시킴). 소결은, 폭넓게 다양한 입자 크기를 갖는 공급원으로부터의 석회석을 사용하는 경우, 극복해야 할 도전적 문제이다. 예를 들어, 30 mm 내지 120 mm의 크기를 갖는 CaCO3 입자의 분포가 사용되는 경우, 최대 크기의 입자에서 모든 CaCO3을 CaO로 전환시키기 위해, 1300 내지 1400℃의 온도가 적절하다. 그러나, 이들 온도에서는, 많은 보다 작은 입자가 소결되어 이들 입자에서 CaO로의 완전한 전환이 방해될 것이다. 대안으로, 보다 저온에서는, 보다 작은 CaCO3의 소결을 피할 수 있고, 이는 이들 입자에서의 보다 높은 CaO 전환 속도를 제공한다. 그러나 보다 저온에서는, 반응 대역이 입자의 중심을 향해 더욱 이동함에 따라 입자 내부에서의 열 구배가 식 (1)에서의 반응을 유도하기에 충분하지 않아, 보다 큰 입자에서의 CaCO3의 모두가 CaO로 전환되지는 않는다.
고온에서의 큰 CaCO3 및 작은 CaCO3 둘 다에서의 세공 부피의 손실 또한, 생성되는 CaO 입자의 반응성에 부정적 영향을 줄 수 있다. 다양한 시약 (물 포함)과의 CaO 반응성은 세공의 존재에 의해 강하게 영향받는다. 일반적으로, 생성되는 CaO 입자 내의 세공의 수 및 직경이 클수록, 입자의 표면적이 커진다. 입자의 표면 상에서 화학 반응이 일어나기 때문에, 많은 반응의 속도는, 이들이 일어나는 입자의 유효 표면적에 따라 달라진다. 모든 다른 조건이 동등하다면, 보다 큰 표면적을 갖는 입자가 전형적으로 보다 빠른 반응에 놓인다 (반응이 단위 시간 당 보다 많은 수의 자리에서 일어나기 때문).
따라서, CaCO3 입자가 세공 부피를 현저히 감소시키는 온도로 가열되는 경우, 세공 부피 감소는 CaCO3에서 CaO로의 전환을 약화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 세공 부피 감소는 생성된 CaO 입자가 물 중의 용해와 같은 후속 공정에서 보다 덜 반응성이 되게 할 수 있다.
천연-유래 CaCO3 입자 (예를 들어, 석회석 입자 등) 중에 존재할 수 있는 특정 유형의 불순물 또한 보다 높은 가공 온도에서 더욱 문제가 될 수 있다. 예를 들어, 특정 불순물과 CaO 사이의 반응이 보다 고온에서 증가한다. 따라서, 반응물 물질에서의 천연 발생 불순물과의 반응 및 부산물 형성으로 인해 특정 백분율의 CaO 생성물이 이용불가능하게 될 수 있다. 이는 전체 전환 속도를 감소시키고, 보다 덜 "반응성"인 CaO 생성물을 생성한다.
상기 고려사항은, CaCO3으로부터 CaO로의 높은 전환 속도를 보장하기 위해, 또한 반응성 CaO 생성물을 제조하기 위해, 출발 물질 (CaCO3 입자)의 특성 및 반응 조건이 주의깊게 제어되어야 함을 의미한다. 다시 말해서, 거의 100% 전환 속도로 고도로 반응성인 생성물을 생성하는 것은 이들 인자의 조합이다.
입자 크기 제어와 관련하여, 전형적으로 폭넓은 범위의 크기를 갖는 원료 석회석 덩어리를 얻고, 보다 작은 입자를 생성하도록 충격 파쇄한다. 이어서, 보다 작은 입자를 순차적 체를 사용하여 일정 범위의 크기로 분리한다. 이러한 선별 공정은 비교적 좁은 범위의 크기를 갖는 입자의 분포를 제공한다. 일반적으로, 입자 분포의 수는 충격 파쇄 후에 입자 선별에 사용되는 체의 수 및 구성에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 각각 상이한 평균 입자 크기에 상응하는, 3개의 상이한 입자 분포가 얻어진다.
열 분해에 의해 가공되는 입자의 분포는 전형적으로 주의깊게 선택된 범위의 입자 크기를 갖는다. 상기에서 논의된 바와 같이, 입자 크기는 전환 공정의 성공에 있어 중요한 역할을 한다. 지나치게 큰 입자는 CaO로 완전히 전환되지 않아, 상당량의 CaCO3을 여전히 포함하는 불순한 생성물을 제공할 수 있다. 지나치게 작은 입자 또한, 소결이 입자의 내부로부터의 CO2의 효율적인 확산을 방해할 수 있음에 따라, CaO로 완전히 전환되지 않을 수 있다. 추가로, 소결은, 소결의 부산물인 세공 부피 감소로 인해 기대보다 낮은 반응성을 갖는 CaO 생성물을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, CaO 생성에 사용되는 CaCO3 입자의 평균 크기는 약 6 mm이다. 약 6 mm의 평균 크기를 갖는 입자의 분포에 있어, 입자 크기 분포의 반치전폭 (FWHM)은 약 4 mm 이하 (예를 들어, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하)이다. 특정 실시양태에서, CaO 생성에 사용되는 CaCO3 입자의 평균 크기는 약 10 mm이다. 약 10 mm의 평균 크기를 갖는 입자의 분포에 있어, 입자 크기 분포의 반치전폭 (FWHM)은 약 4 mm 이하 (예를 들어, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하)이다. 일부 실시양태에서, CaO 생성에 사용되는 CaCO3 입자의 평균 크기는 약 14 mm이다. 약 14 mm의 평균 크기를 갖는 입자의 분포에 있어, 입자 크기 분포의 반치전폭 (FWHM)은 약 4 mm 이하 (예를 들어, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하)이다.
일부 실시양태에서, CaO 생성에 사용되는 CaCO3 입자는 4 mm 내지 8 mm의 크기 분포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 입자는 8 mm 내지 12 mm의 크기 분포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 12 mm 내지 16 mm의 크기 분포를 갖는다.
또 다른 중요한 고려사항은 CaCO3 반응물 입자 중의 불순물의 존재이다. 상기에서 설명된 바와 같이, CaCO3 중의 특정 불순물은 CaO 생성물과 반응하여, CaO가 결합되어 있어 후속 반응에 대해 더 이상 이용가능하지 않은 생성물을 형성할 수 있다. 일례로서, 특정 석회석은 비교적 높은 석영 (즉, SiO2) 농도를 갖는다. 석영은 CaO와 반응하여, 규산칼슘 생성물, 2CaO·SiO2를 제공한다. 다시 말해서, 각각의 SiO2 분자는 2개의 CaO 분자와 반응하여, 비교적 불활성인 규산염 생성물을 제공하고, 여기서 CaO는 물을 포함한 대부분의 시약과 반응하기에 더 이상 이용가능하지 않다.
이러한 방식으로 낮은 반응성 CaO 생성물의 생성을 피하기 위해, 일반적으로 반응성 CaO의 생성을 위해 식 (1)에서 사용되는 CaCO3 입자는 CaCO3의 농도가 적어도 94%인 화학 조성을 가져야 하는 것으로 나타났다. 심지어 보다 높은 반응성 CaO 생성물을 생성하기 위해, 시약 입자 중의 CaCO3의 농도는 95% 이상 (예를 들어, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.9% 이상)이다.
CaCO3 입자로부터 CaO 입자를 생성하기 위해, CaCO3 입자를 가열로에서 비교적 높은 온도로 가열한다. 이를 위해 다양한 상이한 가열로가 사용될 수 있으며, 이는 수평 회전 가열로, 수직 가열로, 천연 통풍 가열로, 강제 대류 가열로, 강제 통풍 가열로, 응축 가열로, 1-스테이지 또는 다중-스테이지 가열로, 조절형 가열로, 블라스트 가열로, 퍼들링 가열로, 반사 가열로, 평로 가열로, 및 유도 가열로를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가열로는, 전환 공정 동안 내부 가열로 온도를 측정하기 위한 하나 이상의 온도 측정 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는, 서미스터, 열전쌍, 저항 온도계, 및 규소 밴드갭 온도 센서를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
효율적으로 CaCO3 입자를 CaO 입자로 전환시키기 위해, CaCO3 입자를 비교적 높은 온도로 가열한다. 일반적으로, CaCO3 입자의 균일한 가열은 소결을 피하고 높은 전환 속도를 달성하기 위해 중요하다. 상기에서 논의된 바와 같이, 최소 온도 이상의 온도로의 CaCO3 입자의 가열은 CaCO3의 열 분해를 개시한다. 일부 실시양태에서는, 예를 들어, CaCO3 입자를 900℃ 초과 (예를 들어, 950℃ 초과, 1000℃ 초과, 1050℃ 초과, 1100℃ 초과, 1150℃ 초과)의 온도로 가열하여 열 분해를 개시한다. 특정 실시양태에서, 온도는 1000℃ 내지 1200℃ (예를 들어, 1050℃ 내지 1200℃, 1100℃ 내지 1200℃, 1150℃ 내지 1200℃)이다.
CaO 입자의 다공도가 실질적으로 감소하지 않도록 보장하기 위해, CaCO3 입자의 온도는 최대 온도 미만으로 유지될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 열 분해 공정 전반에 걸친 CaCO3 입자의 온도는 1200℃의 온도 미만 (예를 들어, 1150℃ 미만, 1100℃ 미만, 1050℃ 미만, 1000℃ 미만)으로 유지된다.
CaCO3 입자의 열 분해 동안, 입자의 온도는 900℃ 내지 1200℃ (예를 들어, 950℃ 내지 1200℃, 900℃ 내지 1150℃, 950℃ 내지 1150℃, 1000℃ 내지 1150℃, 1000℃ 내지 1100℃, 약 1150℃)로 유지될 수 있다. CaCO3 입자를 열 분해가 일어나면서 동시에 다공도의 유의한 감소를 피하는 온도로 가열함으로써, 반응성 CaO 입자를 형성하는 입자의 전환이 비교적 빠르게 일어난다. 일부 실시양태에서는, 예를 들어, CaCO3 입자를 3.0시간 이하 (예를 들어, 2.75시간 이하, 2.50시간 이하, 2.25시간 이하, 2.0시간 이하, 1.75시간 이하, 1.5시간 이하, 1.25시간 이하, 1.0시간 이하)의 기간 동안 가열하여 CaO 입자를 형성한다. 특정 실시양태에서는, CaCO3 입자를 적어도 1.0시간 (예를 들어, 적어도 1.5시간, 적어도 2.0시간, 적어도 2.5시간)의 기간 동안 가열하여 CaO 입자를 형성한다. 일부 실시양태에서는, CaCO3 입자를 1.0시간 내지 3.0시간 (예를 들어, 1.5시간 내지 3.0시간, 2.0시간 내지 3.0시간)의 기간 동안 가열한다.
일부 실시양태에서는, CaCO3 입자를 일정한 온도로 가열하여 CaO 입자의 전환을 수행한다. 그러나, 상기에서 논의된 바와 같이, CaO "쉘(shell)"이 입자 상에 형성되고 반응 대역이 입자 중심을 향해 내부로 이동함에 따라, 반응 대역에서의 온도가 분해 반응을 위한 최소 온도에 도달하도록 보장하기 위해 보다 큰 열 구배가 필요할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 가열은 2개 이상의 스테이지로 수행되고, 여기서 각각의 스테이지에서의 온도는 직전 스테이지에서보다 높고, 각각의 스테이지는 총 가열 기간의 일부 동안 수행된다. 예를 들어, 2-스테이지 가열 공정에서는, CaCO3 입자를 먼저 5분 내지 1시간의 기간 동안 900 내지 1150℃ 범위의 온도로 가열하고, 이어서 5분 내지 1시간의 기간 동안 1150 내지 1200℃ 범위의 온도로 가열한다. 또 다른 예로, 3-스테이지 가열 공정에서는, CaCO3 입자를 먼저 900℃ 내지 1000℃의 온도로 가열하고, 이어서 1000℃ 내지 1100℃의 온도로 가열하고, 이어서 1100℃ 내지 1200℃의 온도로 가열한다. 각각의 스테이지는 5분 내지 2시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
일반적으로, 임의 수의 단계, 각각의 단계에 대해 900℃ 내지 1200℃의 임의의 온도 범위, 및 각각의 단계에 대해 5분 내지 3시간의 임의의 기간을 포함하는 다중-스테이지 가열 공정이 실행될 수 있다. 다중-스테이지 가열 공정을 사용함으로써, 반응 대역이 입자 내에서 이동함에 따라 CaCO3 입자 내에서의 열 구배가 조정될 수 있고, 이는 보다 높은 전환 속도를 가능하게 할 수 있고, 전체 전환 시간을 단축시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 가열 공정은 온도 하한으로부터 온도 상한으로의 연속적 온도 증가로서 실행될 수 있다. 일반적으로, 이를 위해 900℃ 내지 1200℃의 온도 하한 및 온도 상한이 사용될 수 있다. 예를 들어, 온도는, 가열 기간 내에, 900 내지 1000℃ 범위의 제1 온도와 1100 내지 1200℃ 범위의 제2 온도 사이에서 선형 증가할 수 있다.
온도의 단계적 증가와 유사하게, 연속적 온도 증가를 사용하여 CaCO3 입자 내에서의 온도 구배를 반응 대역의 이동에 매칭시킬 수 있다. 온도는 일부 실시양태에서 선형 변화 (즉, 증가)할 수 있다. 그러나, 비-선형 온도 변동이 또한 사용될 수 있다. 특히, 예를 들어, 반응 대역의 이동이 CaCO3 입자를 통해 시간에 따라 비-선형적으로 일어날 것으로 예상되는 경우, 온도 또한 시간에 따라 비-선형 증가할 수 있다.
상기 방법에서, 온도는 온도 측정 장치로부터의 측정에 기초하여 가열로 내에서 확립되고 유지된다. 이러한 측정은 특정 온도의 달성, 및 열 분해 공정 동안 가열로 내에서의 온도의 모니터링을 가능하게 한다. 온도 측정은 임의의 공정 스테이지에서의 가열로 가열을 제어하기 위한 피드백 신호로서 사용될 수 있다.
상기에 개시된 방법을 사용하여, 반응성 CaO가 CaCO3으로부터 생성된다. "반응성" CaO는 물과 빠르게 반응하여, 보다 빠른 용해를 제공하는 것이다. 보다 빠른 용해는, 생성된 수성 Ca(OH)2 용액이 조성물의 제조에 있어 핵심 시약이기 때문에, 산업적 규모의 인산칼슘 조성물의 제조에 있어 중요하다.
상기에서 논의된 바와 같이 생성된 CaO의 물과의 반응성은 CaO의 표면적, 다공도, 입자 크기, 및 순도의 산물이다. 상기에서 논의된 방법은, 고도로 반응성일 것을 보장하는, 각각에 면에 있어서 유리한 속성을 갖는 CaO 생성물을 수득하도록 설계된다. 예를 들어, 상기에 개시된 방법의 사용시, CaO 입자의 표면적은 적어도 6.0 m2/g (예를 들어, 적어도 8.0 m2/g, 적어도 10.0 m2/g, 적어도 12.0 m2/g, 적어도 14.0 m2/g, 적어도 20.0 m2/g)이다.
방법은 또한 비교적 높은 다공도를 갖는 CaO 입자를 제공한다. 예를 들어, 상기에서 논의된 바와 같이 생성된 CaO 입자는 적어도 15.0 cm3/g (예를 들어, 적어도 20.0 cm3/g, 적어도 25.0 cm3/g, 적어도 30.0 cm3/g, 적어도 35.0 cm3/g, 적어도 40.0 cm3/g, 적어도 50.0 cm3/g)의 비다공도를 갖는다.
상기에서 논의된 바와 같이 생성된 CaO 입자는, CaO 입자의 생성에 사용되는 CaCO3 입자 크기 분포에 매칭되는 비교적 좁은 크기 분포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, CaO 입자의 분포는 6 mm의 평균 입자 크기, 및 4 mm 이하 (예를 들어, 3 mm 이하, 2 mm 이하, 1 mm 이하)의 FWHM을 갖는다. 특정 실시양태에서, CaO 입자의 분포는 10 mm의 평균 입자 크기, 및 4 mm 이하 (예를 들어, 3 mm 이하, 2 mm 이하, 1 mm 이하)의 FWHM을 갖는다. 일부 실시양태에서, CaO 입자의 분포는 14 mm의 평균 입자 크기, 및 4 mm 이하 (예를 들어, 3 mm 이하, 2 mm 이하, 1 mm 이하)의 FWHM을 갖는다.
일부 실시양태에서, 생성된 CaO 입자는 4 mm 내지 8 mm의 크기 분포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 입자는 8 mm 내지 12 mm의 크기 분포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 12 mm 내지 16 mm의 크기 분포를 갖는다.
비교적 순수한 CaCO3 입자로 출발하여 입자를 비교적 높은 온도로 가열함으로써 (이는 존재할 수 있는 특정 불순물을 열화(thermalizing)시킴), 고순도 CaO 입자가 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같이 생성된 CaO 입자 중의 CaO 농도는 97% 이상 (예를 들어, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.9% 이상)이다.
CaO 중의 잔류 CaCO3의 농도는 전형적으로 매우 낮다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기에서 논의된 바와 같은 가열 후의 CaO 입자 중의 CaCO3의 농도는 0.5% 이하 (예를 들어, 0.3% 이하, 0.1% 이하, 0.05% 이하, 0.01% 이하, 0.005% 이하, 0.001% 이하)이다.
전환 공정의 전체 효율은 일반적으로 매우 높다. 효율은, 생성물 입자 중의 CaO로 전환된 CaCO3 입자 중의 CaCO3의 백분율로서 정의된다. 전형적으로, 전환의 효율은 95% 이상 (예를 들어, 97% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.9% 이상, 99.99% 이상)이다.
산화칼슘의 반응성은 뷔러(Wueher) 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 뷔러 방법은 산화칼슘이 수화되는 능력을 측정한다. CaO 샘플의 반응성은 물과의 점진적 반응 (수산화칼슘을 형성함) 및 생성된 염기성 용액의 4N 염산에 의한 중화에 의해 측정된다. 물과의 반응은 고체 CaO 입자와 수용액 사이의 계면에서 일어나기 때문에, CaO 입자의 비표면적은 측정된 반응성 지수에 대하여 상당한 영향을 준다.
시험 동안, CaO와 물의 반응에 따라 형성된 알칼리 Ca(OH)2를 염산으로 중화시키고, 사용된 염산의 부피를 기록한다. 반응의 개시로부터의 경과 시간을 또한 기록한다. 보다 반응성인 CaO 샘플은 보다 조기에 중화를 위해 보다 큰 부피의 염산을 필요로 하고, 이는 이들이 물과 보다 빠르게 반응함을 나타낸다.
도 2는, 본원에 개시된 바와 같이 생성된 반응성 산화칼슘 물질 50 g (곡선 (202))에 대한, 또한 2종의 상업적으로 입수가능한 산화칼슘 물질의 샘플 50 g (곡선 (204) 및 (206))에 대한 뷔러 시험 결과를 나타내는 그래프이다. 그래프에서 나타나는 바와 같이, 반응성 산화칼슘 물질의 반응성은 상업적으로 입수가능한 산화칼슘 물질의 반응성에 비해 현저히 더 높다. 순수 CaO 50 g을 중화시키기 위해 필요한 4N 염산의 최대 이론 부피는 약 446 mL이다. 곡선 (202)에 나타낸 반응성 CaO는 418 mL를 필요로 하고, 이는 이론치에 매우 가까운 것이다.
IV. 인산칼슘 조성물의 제조
도 1로 돌아가서, 다음 단계(104)는, 단계(102)로부터의 반응성 CaO 입자를 물 중에 용해시켜 수성 Ca(OH)2 용액을 제조하는 것을 포함한다. 단계(108) 또한 단계(102)에서 제조된 반응성 CaO 입자로부터의 수성 Ca(OH)2 용액의 제조를 포함함을 인지하여야 한다. 2종의 Ca(OH)2 용액이 전형적으로 동시에 제조되며, 여기서는 적합한 양의 반응성 CaO를 물 중에 용해시켜 각각의 용액을 제조한다. 반응성 CaO 입자를 물 중에 용해시킴으로써, 완전 용매화된 칼슘 이온의 알칼리 pH에서의 균질 용액이 수득된다. 이러한 이유로, 보다 빠른 제조 시간과 관련하여 특정 이점을 갖는 용액을 제조하기 위해 반응성 CaO를 사용하지만, 다른 CaO 입자로부터 제조된 Ca(OH)2 용액이 본원에 개시된 바와 같은 인산칼슘 조성물의 제조에 사용될 수도 있음을 또한 인지하여야 한다.
2종의 용액 중의 칼슘 이온 (Ca2+)의 농도는 동일하거나 상이할 수 있다. 농도가 상이한 경우, 생성되는 인산칼슘 조성물의 성질에 따라, 제1 Ca(OH)2 용액 중의 칼슘 이온 농도는 제2 Ca(OH)2 용액 중의 칼슘 이온 농도보다 높거나 낮을 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 용액 중의 칼슘 이온의 농도는 1.0 mol/L 이상 (예를 들어, 1.25 mol/L 이상, 1.5 mol/L 이상, 1.75 mol/L 이상, 2.0 mol/L 이상, 2.5 mol/L 이상, 3.0 mol/L 이상)이다. 특정 실시양태에서, 제2 용액 중의 칼슘 이온의 농도는 1.0 mol/L 이상 (예를 들어, 1.25 mol/L 이상, 1.5 mol/L 이상, 1.75 mol/L 이상, 2.0 mol/L 이상, 2.5 mol/L 이상, 3.0 mol/L 이상)이다.
다음으로, 단계(106)에서, 제1 Ca(OH)2 용액에 인산 (H3PO4)의 수용액을 첨가하여 결국 Ca(H2PO4)2의 수성 슬러리를 생성한다. 용액 중의 안정한 중간체 종으로서의 이 화합물의 생성은, Ca(H2PO4)2 중간체 종이 폭넓게 다양한 최종 인산칼슘 조성물이 생성될 수 있게 하는 공통의 "기준선" 화합물로서 작용함에 따라, 전체 합성 방법에 있어 핵심 단계이다.
Ca(H2PO4)2 중간체 생성물을 생성하기 위해, 제1 Ca(OH)2 용액에 H3PO4 용액을 교반 하에 서서히 첨가한다. 교반은, 예를 들어, 용액 중에서 2개의 역-회전 블레이드를 사용하여 실행될 수 있다. H3PO4 용액이 지나치게 빠르게 첨가되지 않거나, 비정질 Ca3(PO4)2가 용액으로부터 침전될 것임이 중요하다. 이러한 비교적 불활성인 형태로 침전되면, 칼슘 및 인산염 이온은 합성 방법에서 추가의 단계에 대해 더 이상 이용가능하지 않다. 일부 실시양태에서, H3PO4 용액 중의 인산의 농도는 4.0 mol/L 이상 (예를 들어, 4.5 mol/L 이상, 5.0 mol/L 이상, 5.25 mol/L 이상, 5.50 mol/L 이상, 5.75 mol/L 이상)이다.
H3PO4 용액이 서서히 첨가된다는 요건은, 인산염 이온의 다가 성질로부터 유래된다. 상이한 pH 값에서의 수용액에서, 인산염 이온은 그의 완전히 탈양성자화된 형태 PO4 3-, 그의 이중 탈양성자화된 형태 HPO4 2-, 및 그의 단일 탈양성자화된 형태 H2PO4 -로 다양하게 존재할 수 있다. 용액의 pH가 제어된 방식으로 서서히 변하는 경우, 인산염 이온의 이들 음이온 형태 각각이 생성될 수 있다. 그러나, 용액의 pH가 빠르게 변하고, pH 변화의 결과로 용액 중에 비교적 불용성인 인산염의 반대이온이 존재하는 경우, 염의 침전이 일어나는 경향이 있다.
사실상, pH 변화가 지나치게 빠르지 않은 경우, 다양한 형태의 인산염 음이온은 다중-스테이지 완충 용액을 형성한다. 그러나, 예를 들어, 용액에 다량의 산이 첨가되는 경우, 용액의 완충 성질이 극복되고, 염의 침전 (가능한 경우)이 일어나는 경향이 있다.
교반 하에 H3PO4 용액을 느리게 첨가하는 것은, Ca(OH)2 용액의 pH가 서서히 변하도록, 또한 불용성 인산염이 용액으로부터 침전되지 않도록 보장한다. 용액의 pH가 서서히 감소됨에 따라, 중간체 인산이수소염 생성물, Ca(H2PO4)2이 슬러리로서 생성될 때까지, 자연 완충된 용액 중에서 각각의 중간체 인산염 이온 종이 생성될 수 있다.
조합된 Ca(OH)2 및 H3PO4 용액의 pH가 변하는 방식을 도 3의 그래프에 개략적으로 나타내었다. 초기에, 제1 Ca(OH)2 용액은 약 12의 pH를 갖는다. 조합 용액의 pH가 일련의 스테이지에서 감소되도록 H3PO4 용액이 첨가된다. 제1 스테이지에서, H3PO4 용액의 첨가는, 용액 pH가 8.5 내지 9.5의 값에 도달할 때까지, 교반 하에 서서히 계속되고, 이는 도 3에서 평탄역(302)으로 나타나 있다. 용액 pH는 이 값에서 안정화되고, PO4 3-와 HPO4 2- 이온 사이의 완충에 의해 유지된다.
제1 스테이지 pH에 도달하고, 용액 pH가 적어도 1분 동안 안정화된 후, 용액 pH가 3.5 내지 4.5에 도달할 때까지, 제2 스테이지에서 H3PO4 용액의 첨가가 교반 하에 서서히 재개되며, 이는 도 3에서 평탄역(304)으로 나타나 있다. 이 pH 값에서, 용액 pH가 안정화되고, HPO4 2-와 H2PO4 - 이온 사이의 완충에 의해 유지된다.
제2 스테이지 pH에 도달하고, 적어도 1분 동안 안정화된 후, 조합 용액의 pH가 1 내지 2 (또한 특히, 1.4 내지 1.7)의 값에 도달할 때까지, 조합 용액에 추가의 H3PO4 용액이 교반 하에 서서히 첨가되며, 이는 도 3에서 평탄역(306)으로 나타나 있다. 이 pH 값에서, 인산염 이온에서 H2PO4 - 이온으로의 전환이 최적화되고 (또는 대략 최적이 되고), 염 Ca(H2PO4)2가 이것이 약간 불용성임에 따라 용액으로부터 약하게 침전된다.
예를 들어 H3PO4 용액이 지나치게 빠르게 첨가되었기 때문에, 3개 스테이지(302, 304, 및 306) 각각에서 용액 pH의 안정화가 일어나지 않으면, 상기에서 논의된 바와 같이 불활성 및 비정질 Ca3(PO4)2가 용액으로부터 침전될 것이며, 이는 생성되는 관심있는 인산칼슘 조성물의 전체 수율을 현저히 감소시킨다. 즉, 수성 H3PO4가 큰 과잉 농도의 PO4 3-가 순간적으로 용액 중에 존재하도록 지나치게 빠르게 첨가되는 경우, 그 결과로 비교적 불용성인 고체 Ca3(PO4)2의 빠른 침전이 일어난다.
특정 실시양태에서는, H3PO4가 첨가됨에 따라 용액의 pH가 변하는 속도를 조정하기 위해, H3PO4 용액의 온도를 제어할 수 있다. 예를 들어, H3PO4 용액의 온도는 0℃ 내지 40℃ (예를 들어, 5℃ 내지 15℃, 5℃ 내지 30℃, 10℃ 내지 40℃, 15℃ 내지 25℃, 15℃ 내지 40℃, 20℃ 내지 40℃, 25℃ 내지 40℃, 30℃ 내지 40℃)이다.
다음으로, 단계(108)에서, 인산칼슘 조성물이 Ca(H2PO4)2 중간체 생성물로부터 계내에서 제조된다. 인산칼슘 조성물을 제조하기 위해, Ca(H2PO4)2 슬러리에 제2 Ca(OH)2 용액을 교반 하에 서서히 첨가한다. 제2 Ca(OH)2 용액의 첨가는 Ca(H2PO4)2 슬러리의 pH를 증가시킨다. 상기에서 논의된 바와 같이, 제2 Ca(OH)2 용액 중의 칼슘 이온의 농도는 제1 Ca(OH)2 용액 중의 칼슘 이온의 농도와 상이하다. 칼슘 및 인산염 이온의 상대적 몰비 뿐만 아니라 조합된 Ca(H2PO4)2 슬러리 및 제2 Ca(OH)2 용액의 pH는 생성되는 인산칼슘 조성물의 화학량론을 제어하고, 또한 조성물의 물리적 특성에 영향을 준다.
일반적으로, 슬러리 중의 칼슘 이온 대 인산이수소염 이온의 몰비는 생성물 인산칼슘 조성물 중의 상의 수 및 상의 화학 조성에 영향을 준다. 일부 실시양태에서, 인산이수소칼슘 이온 대 수산화칼슘 이온의 몰비는 약 0.25:1 내지 약 4:1 (예를 들어, 약 0.4:1 내지 약 1.17:1, 약 0.5:1 내지 약 1.1:1, 약 1:1.7, 약 1:1)이다.
모든 제2 Ca(OH)2 용액이 첨가된 후, 생성물 용액의 최종 pH는, 제2 Ca(OH)2 용액의 농도 및 부피에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, 최종 pH는 6.0 내지 8.0 (예를 들어, 6.5 내지 7.5, 약 7.0)이다. 특정 실시양태에서, 최종 pH는 9.0 내지 13.0 (예를 들어, 10.0 내지 13.0, 11.0 내지 13.0, 11.5 내지 12.5, 약 12.0)이다.
농후 Ca(H2PO4)2 슬러리로의 제2 Ca(OH)2 용액의 첨가는 전형적으로, 반-고체 물질의 형성을 피하기 위해 서서히 수행된다. 최종 생성물 인산칼슘 조성물은 약 12:1의 물:생성물 비율로 수성 슬러리로서 얻어진다. 단계(110)에서, 생성물 인산칼슘 조성물이 슬러리로서 형성된 후, 슬러리를 단리 및 정제한다. 생성물 조성물을 단리하기 위해, 슬러리를 회전 가열로에서 가열하여 물의 일부를 제거하여, 약 4:1의 물:생성물 비율을 갖는 감소된 혼합물을 수득한다. 이어서, 감소된 혼합물을 제2 가열로에서 가열하여 잔류 물을 제거하여, 고체 형태의 인산칼슘 조성물을 수득한다. 이 2-스테이지 단리 및 정제 공정은 전형적으로, 기계적으로 가공이 어려운 경질 블록 형태의 고체 인산칼슘 조성물의 생성을 피하기 위해 사용된다. 두 건조 단계 동안 증발된 공정 용수를 회수하고 합성 방법에서의 상류에서 재사용하여 추가량의 제1 및 제2 Ca(OH)2 용액을 생성할 수 있다.
요망되는 입자 크기를 갖는 인산칼슘 생성물을 수득하기 위해, 고체 인산칼슘 조성물을 요망되는 크기 분포를 갖는 입자로 기계적으로 분쇄할 수 있다. 미분쇄기에서의 추가의 처리를 사용하여 특정 응용에 사용하기 위한 매우 작은 입자를 생성할 수 있다. 동일한 생성물 인산칼슘 조성물의 상이한 배치를 분쇄하고 체질하여 상이한 평균 크기 및 크기 분포의 입자를 수득하고, 이어서 배치를 조합하여 바이모달(bimodal) 또는 다른 멀티모달(multimodal) 입자 크기 분포를 갖는 인산칼슘 조성물을 수득함으로써, 입자 크기의 바이모달 및 다른 멀티모달 분포를 갖는 인산칼슘 조성물을 생성할 수 있다.
생성물을 열 충격 처리에 적용함으로써 훨씬 더 작은 입자 (예를 들어, 마이크로미터- 및/또는 나노미터 크기의 입자)를 생성할 수 있다. 열 충격 처리를 사용하여 생성물 인산칼슘 조성물 중의 세공의 분포 및 크기를 도입 및/또는 증대시킬 수도 있다. 이 절차에서는, 생성물 조성물의 온도를 상기에서 논의된 단리 및 정제의 제2 스테이지 동안 빠르게 증가시킨다. 온도가 다른 방식의 고체 생성물 조성물 중에 트랩핑된 물의 비점 초과로 상승함에 따라, 물은 스팀으로 전환된다. 스팀이 생성물 조성물의 입자로부터 빠져나옴에 따라, 입자의 내부 구조가 붕괴되어, 입자 내에 세공 및 채널을 생성한다.
열 충격 처리는 하기와 같이 수행될 수 있다. 오븐을 약 500℃의 온도로 가열하고, 오븐 내의 온도가 약 450℃ 초과로 유지되도록, 생성물의 일부 (이는 20 내지 30℃의 온도에 있음)를 서서히 도입한다. 생성물의 각각의 부분을 약 15분 동안 450 내지 500℃의 오븐 내에서 가열하여 열 충격을 수행한다.
열 충격 처리로부터 유래된 생성물 조성물의 다공도 증가는, 생성물 조성물의 입자가 가열되는 온도에 따라 현저히 달라진다. 일부 실시양태에서는, 생성물 입자를 200℃ 이상 (예를 들어, 300℃ 이상, 400℃ 이상, 500℃ 이상, 600℃ 이상, 700℃ 이상, 800℃ 이상, 900℃ 이상)의 온도로 가열한다. 열 충격 처리 동안 생성물 입자의 온도 증가는 전형적으로 적어도 400℃ (예를 들어, 적어도 450℃, 적어도 500℃, 적어도 550℃, 적어도 600℃, 적어도 700℃)이다. 입자를 전형적으로 5분 내지 30분 (예를 들어, 5분 내지 20분, 10분 내지 30분, 10분 내지 20분, 30분 이하, 20분 이하, 15분 이하, 10분 이하)의 지속기간 동안 가열한다.
인산칼슘 조성물을 단리 및 정제한 후, 조성물을 추가의 열 처리에 적용하여 생성물 조성물의 상의 분포 및/또는 모폴로지를 조정할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 예를 들어, 생성된 인산칼슘 조성물을 약 40℃ 내지 약 1200℃ (예를 들어, 약 40℃ 내지 약 1200℃, 약 75℃ 내지 약 1200℃, 약 100℃ 내지 약 1200℃, 약 150℃ 내지 약 250℃, 약 150℃ 내지 약 1200℃, 약 180℃ 내지 약 220℃, 약 250℃ 내지 약 1200℃, 약 350℃ 내지 약 1200℃, 약 450℃ 내지 약 1200℃, 약 550℃ 내지 약 1200℃, 약 600℃ 내지 약 1200℃, 약 650℃ 내지 약 1200℃, 약 700℃ 내지 약 1200℃, 약 750℃ 내지 약 1200℃, 약 775℃ 내지 약 1200℃, 약 800℃ 내지 약 1200℃, 약 850℃ 내지 약 950℃, 약 850℃ 내지 약 1200℃, 약 900℃ 내지 약 1200℃, 약 950℃ 내지 약 1200℃, 약 1000℃ 내지 약 1200℃, 약 1050℃ 내지 약 1200℃, 약 1100℃ 내지 약 1200℃)의 온도에서 가열할 수 있다. 상기 온도 범위 중 임의의 온도에서의 가열을 약 0.25시간 내지 약 5시간 (예를 들어, 약 1.5시간 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 3시간, 약 1.5시간 내지 약 2.5시간)의 기간 동안 수행할 수 있다.
V. 인산칼슘 조성물
본원에 개시된 합성 방법을 사용하고, 상기에서 논의된 다양한 반응 조건 및 시약에 대한 적합한 제어를 실행함으로써 폭넓게 다양한 인산칼슘 조성물을 생성할 수 있다. 일반적으로, 비-관능화된 인산칼슘 생성물 조성물의 생성에 추가로, 본원에 개시된 방법을 사용하여, 할라이드 기 및 히드록시드 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 치환체를 특징으로 하는 치환된 인산칼슘 조성물을 생성할 수도 있다. 적합한 할라이드는, 예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드를 포함할 수 있다. 인산칼슘 조성물은 일반적으로 하나 이상의 할라이드 치환체 및/또는 하나 이상의 히드록시드 치환체를 포함할 수 있다. 하기 논의는, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 치환된 인산칼슘 조성물 및 비-치환된 인산칼슘 조성물에 동등하게 적용됨을 이해하여야 한다.
본원에 개시된 방법을 사용하여 생성될 수 있는 인산칼슘 조성물의 예는, 인산이수소칼슘, 인산수소칼슘, 인산삼칼슘, 히드록시아파타이트, 플루오르아파타이트, 클로르아파타이트, 아파타이트, 인산팔칼슘, 2상 인산칼슘, 인산사칼슘, β-인산삼칼슘, 및 비정질 인산칼슘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 생성된 인산칼슘 조성물은 히드록시아파타이트, β-인산삼칼슘, 및 비정질 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 인산칼슘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 생성된 인산칼슘 조성물은 0% 내지 100% (예를 들어, 0% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 70%, 약 70% 내지 100%, 약 45% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 35%)의 비정질 인산칼슘의 몰 백분율을 갖는다. 특정 실시양태에서, 인산칼슘 조성물은 전적으로 비정질 인산칼슘으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 생성된 인산칼슘 조성물은 0% 내지 100% (예를 들어, 0% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 70%, 약 70% 내지 100%, 약 5% 내지 약 15%, 약 25% 내지 약 35%, 약 30% 내지 약 40%, 약 45% 내지 약 55%)의 β-인산삼칼슘의 몰 백분율을 갖는다. 특정 실시양태에서, 인산칼슘 조성물은 전적으로 β-인산삼칼슘으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 생성된 인산칼슘 조성물은 0% 내지 100% (예를 들어, 0% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 70%, 약 70% 내지 100%, 약 5% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 약 55% 내지 약 65%, 약 85% 내지 약 90%, 약 95% 내지 100%)의 히드록시아파타이트의 몰 백분율을 갖는다. 특정 실시양태에서, 인산칼슘 조성물은 전적으로 히드록시아파타이트로 이루어진다.
(1) 단상 인산칼슘
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 생성된 인산칼슘 조성물은 단상 인산칼슘 조성물 (MpCP)이다. 단상 인산칼슘 조성물은, 인산이수소칼슘, 인산수소칼슘, 인산삼칼슘, 히드록시아파타이트, 플루오르아파타이트, 클로르아파타이트, 아파타이트, 인산팔칼슘, 2상 인산칼슘, 인산사칼슘, β-인산삼칼슘, 및 비정질 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 인산칼슘 화합물을 포함할 수 있다.
(2) 2상 인산칼슘
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 생성된 인산칼슘 조성물은 2상 인산칼슘 조성물 (BpCp)이다. 일부 실시양태에서, 2상 인산칼슘 조성물은, 인산이수소칼슘, 인산수소칼슘, 인산삼칼슘, 히드록시아파타이트, 플루오르아파타이트, 클로르아파타이트, 아파타이트, 인산팔칼슘, 2상 인산칼슘, 인산사칼슘, β-인산삼칼슘, 및 비정질 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 2종의 인산칼슘 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2상 인산칼슘 조성물은 히드록시아파타이트 및 β-인산삼칼슘을 포함한다. 히드록시아파타이트 대 β-인산삼칼슘의 몰비는 약 1:100 내지 약 50:50 (예를 들어, 약 10:90 내지 약 50:50, 약 20:80 내지 약 50:50, 약 30:70 내지 약 50:50, 약 40:60 내지 약 50:50)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시아파타이트 대 β-인산삼칼슘의 몰비는 약 100:1 내지 약 50:50 (예를 들어, 약 90:10 내지 약 50:50, 약 80:20 내지 약 70:30, 약 60:40 내지 약 50:50, 약 80:20 내지 약 95:5, 약 55:45 내지 약 75:25, 약 90:10, 약 60:35)이다.
일부 실시양태에서, 2상 인산칼슘 조성물은 히드록시아파타이트 및 비정질 인산칼슘을 포함한다. 히드록시아파타이트 대 비정질 인산칼슘의 몰비는 약 1:100 내지 약 50:50 (예를 들어, 약 10:90 내지 약 50:50, 약 20:80 내지 약 50:50, 약 30:70 내지 약 50:50, 약 40:60 내지 약 50:50)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시아파타이트 대 비정질 인산칼슘의 몰비는 약 100:1 내지 약 50:50 (예를 들어, 약 90:10 내지 약 50:50, 약 80:20 내지 약 70:30, 약 60:40 내지 약 50:50)이다.
일부 실시양태에서, 2상 인산칼슘 조성물은 β-인산삼칼슘 및 비정질 인산칼슘을 포함한다. β-인산삼칼슘 대 비정질 인산칼슘의 몰비는 약 1:100 내지 약 50:50 (예를 들어, 약 10:90 내지 약 50:50, 약 20:80 내지 약 50:50, 약 30:70 내지 약 50:50, 약 40:60 내지 약 50:50)일 수 있다. 일부 실시양태에서, β-인산삼칼슘 대 비정질 인산칼슘의 몰비는 약 100:1 내지 약 50:50 (예를 들어, 약 90:10 내지 약 50:50, 약 80:20 내지 약 70:30, 약 60:40 내지 약 50:50)이다.
(3) 3상 인산칼슘
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 생성된 인산칼슘 조성물은 3상 인산칼슘 조성물 (TpCP)이다. 일부 실시양태에서, 3상 인산칼슘 조성물은, 인산이수소칼슘, 인산수소칼슘, 인산삼칼슘, 히드록시아파타이트, 플루오르아파타이트, 클로르아파타이트, 아파타이트, 인산팔칼슘, 2상 인산칼슘, 인산사칼슘, β-인산삼칼슘, 및 비정질 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 3종의 인산칼슘 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 3상 인산칼슘 조성물은 히드록시아파타이트, β-인산삼칼슘, 및 비정질 인산칼슘을 약 10:35:55, 약 10:40:50, 약 20:30:50, 약 20:35:45, 약 15:30:55, 약 15:40:45, 약 15:35:50, 약 5:65:30, 약 5:60:35, 약 15:55:30, 약 15:60:25, 약 10:55:35, 약 10:65:25, 또는 약 10:60:30의 몰비로 포함한다.
3상 인산칼슘 조성물이 히드록시아파타이트, β-인산삼칼슘, 및 비정질 인산칼슘을 포함하는 특정 실시양태에서, 조성물 중의 각각의 화합물의 분율은 0% 내지 약 95% (예를 들어, 10% 내지 약 80%, 20% 내지 약 70%, 30% 내지 약 60%, 30% 내지 약 90%, 20% 내지 약 90%, 10% 내지 약 90%, 30% 내지 약 70%, 20% 내지 약 70%, 10% 내지 약 70%, 20% 내지 약 50%, 10% 내지 약 50%)일 수 있다.
(4) 물리적 특성
일반적으로, 본원에 개시된 방법을 사용하여, 비교적 폭넓은 범위의 비표면적을 갖는 인산칼슘 조성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 30 m2/g 내지 약 90 m2/g (예를 들어, 약 40 m2/g 내지 약 90 m2/g, 약 50 m2/g 내지 약 90 m2/g, 약 60 m2/g 내지 약 90 m2/g, 약 70 m2/g 내지 약 90 m2/g, 약 80 m2/g 내지 약 90 m2/g)의 비표면적을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 비표면적은 50 m2/g 이상 (예를 들어, 60 m2/g 이상, 70 m2/g 이상, 80 m2/g 이상, 85 m2/g 이상, 90 m2/g 이상)이다.
주사 전자 현미경측정을 사용하여 측정된, 생성된 인산칼슘 조성물의 평균 입자 크기 (즉, 최대 입자 치수의 평균 크기)는, 약 100 nm 내지 약 50 ㎛ (예를 들어, 약 500 nm 내지 약 50 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 15 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 50 ㎛)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같이 생성된 인산칼슘 조성물의 비다공도는 약 0.1 cm3/g 내지 약 0.25 cm3/g (예를 들어, 약 0.1 cm3/g 내지 약 0.17 cm3/g, 약 0.15 cm3/g 내지 약 0.25 cm3/g, 약 0.15 cm3/g 내지 0.17 cm3/g, 약 0.15 cm3/g 초과)이다.
본원에 개시된 바와 같이 생성된 인산칼슘 조성물의 입자는, 최대 전체 입자 치수에 대해 직교하는 임의의 방향으로의 최대 입자 치수에 대한 임의의 방향으로의 최대 전체 입자 치수의 비율로서 정의되는 종횡비를 갖는다. 단계(108)에서 생성물 슬러리의 최종 pH를 조정하고, 생성된 인산칼슘 조성물을 가열함으로써, 폭넓게 다양한 상이한 종횡비를 갖는 입자가 생성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 생성된 인산칼슘 조성물의 평균 종횡비는 5:1 이상 (예를 들어, 10:1 이상, 25:1 이상, 50:1 이상, 100:1 이상, 200:1 이상, 300:1 이상, 500:1 이상, 750:1 이상)이다.
칼슘 및 인산이수소염 이온의 몰비, 생성물 슬러리의 최종 pH, 및 생성된 인산칼슘 조성물의 정제-후 가열은 또한 조성물의 결정화도에 영향을 준다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 인산칼슘 조성물의 결정화도는 50% 초과 (예를 들어, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과)이다.
실시예
하기 구체적 실시예는 본원에 개시된 방법 및 조성물의 측면을 추가로 예시하도록 의도되지만, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다.
실시예는 생성된 인산칼슘 조성물의 다양한 물리적 특성의 측정을 포함한다. 물리적 특성을 측정하기 위해, 다양한 기술 및 기기를 사용하였다. 조성물의 분석은 X선 회절 (XRD)을 사용하여 열 처리 전과 열 처리 후의 조성물 중의 상의 비율을 측정함으로써 수행하였다. 조성물을, 0.06°/sec의 주사 속도로, 40 kW 및 20 mA에서 작동되는 방사선 Cu-Kα를 사용하여, 필립스(Philips) 회절계 상에서 분석하였다. 인산칼슘 (예를 들어, BpCP 및 TpCP 조성물 중의 히드록시아파타이트, β-인산삼칼슘, 및 비정질 인산칼슘)의 백분율의 계산은, XRD 스펙트럼의 곡선 하의 면적의 적분에 기초하여 수행하였다. 결정화도 측정 또한 XRD 분석을 사용하여 측정하였다.
레이저 회절, 주사 전자 현미경측정, 및 질소 피크노미터법(pycnometry) 측정을, 분자 체를 사용하여 단리된, 38 ㎛ 내지 53 ㎛의 공칭 입자 크기를 갖는 조성물 상에서 수행하여, 입자 크기 분포를 측정하였다. 입자 크기 분포의 측정은 또한 레이저 회절 방법을 입자 크기 분석기 (실라스(CILAS, 프랑스 오를레앙 소재)로부터 입수가능한 실라스 1064 기기)와 조합하여 사용하여 특정 조성물에 대해 수행하였다.
입자 모폴로지의 분석을 또한, 25 kV에서 작동하는 주사 전자 현미경측정 (SEM) (제올 유에스에이(JEOL USA, 미국 매사추세츠주 피보디 소재)로부터 입수가능한 제올 6300 주사 전자 현미경)을 사용하여 수행하였다. 에너지 분산 X선 분석 (EDXA)을 사용하여 조성물 중의 Ca/P 비율을 측정하고, 가능한 오염물을 확인함으로써, 화학 미량분석을 수행하였다. 인산칼슘의 비표면적을 퀀타크롬 오토소르브(Quantachrome Autosorb) 기기 (퀀타크롬(Quantachrome, 미국 플로리다주 보인톤 비치 소재)으로부터 입수가능함)에서 질소 흡착에 의해 측정하였다.
실시예 1. 2상 인산칼슘 조성물 (90% 히드록시아파타이트, 10% β-인산삼칼슘)의 제조
단계 1: 수산화칼슘 혼합물의 제조
물 (2 L)을 약 20 내지 26℃의 온도로 냉각시키고, 이어서 반응성 산화칼슘 (509.3 g, 9.08 mol, 95% 순도, 본원에서 논의된 바와 같이 제조됨)을 교반 하에 첨가하였다. 반응 완료 후, 생성된 수산화칼슘 혼합물을 100 메쉬 (0.149 mm) 필터를 통해 여과하고, 22℃로 냉각시켰다.
단계 2: 인산이수소칼슘 혼합물의 제조
인산 (29%, 2 L)을 10℃의 온도로 냉각시키고, 단계 1의 수산화칼슘 혼합물의 일부에 30 g/min의 속도로 분 당 200 회전으로의 교반 하에 첨가하였다. 생성된 인산이수소칼슘 혼합물은 3의 pH를 가졌다.
단계 3: 비정질 인산칼슘의 제조
인산이수소칼슘 혼합물을 수산화칼슘 혼합물의 또 다른 부분에 30 g/min의 속도로 분 당 200 회전으로의 교반 하에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물은 12의 pH를 가졌다. 이어서, 반응 혼합물을 200℃에서 건조시켜 비정질 인산칼슘을 생성하였다. 응집된 입자를 기계적으로 파쇄하고, 생성된 입자를 X선 회절 분석을 위해 325 메쉬 (0.044 mm)에서 체질하였다.
단계 4: 2상 인산칼슘 조성물 (90% 히드록시아파타이트, 10% β-인산삼칼슘)의 제조
비정질 인산칼슘의 부분을 900℃에서 4.0시간 동안 소성시켜 2상 인산칼슘 (90% 히드록시아파타이트, 10% β-인산삼칼슘)을 생성하였고, 이를 X선 회절을 사용하여 분석하였다.
실시예 2. 3상 인산칼슘 (15% 히드록시아파타이트, 35% β-인산삼칼슘, 50% 비정질 인산칼슘)의 제조
단계 1: 수산화칼슘 혼합물의 제조
물 (2 L)을 20 내지 26℃의 온도로 냉각시키고, 이어서 반응성 산화칼슘 (509.3 g, 9.08 mol, 95% 순도, 미국 특허 출원 번호 62/232,999에 제공된 절차에 따라 제조됨)을 강한 휘저음 하에 첨가하였다. 반응 완료 후, 생성된 수산화칼슘 혼합물을 100 메쉬 (0.149 mm) 필터를 통해 여과하고, 22℃로 냉각시켰다.
단계 2: 인산이수소칼슘 혼합물의 제조
22℃의 온도에서 인산 (31.6%, 2 L)을 단계 1로부터의 수산화칼슘 혼합물의 일부에 30 g/min의 속도로 분 당 200 회전으로의 교반 하에 첨가하였다. 생성된 인산이수소칼슘 혼합물은 2의 pH를 가졌다.
단계 3: 3상 인산칼슘 (15% 히드록시아파타이트, 35% β-인산삼칼슘, 50% 비정질 인산칼슘)의 제조
인산이수소칼슘 혼합물을 수산화칼슘 혼합물의 또 다른 부분에 30 g/min의 속도로 분 당 200 회전으로의 교반 하에 11의 pH에서 첨가하였다. 생성물을 200℃에서 건조시켜 3상 인산칼슘 (15% 히드록시아파타이트, 35% β-인산삼칼슘, 50% 비정질 인산칼슘)을 생성하였다. 응집된 입자를 기계적으로 파쇄하고, 생성된 입자를 X선 회절 분석을 위해 325 메쉬 (0.044 mm)에서 체질하였다.
실시예 3. 2상 인산칼슘 (65% 히드록시아파타이트, 35% β-인산삼칼슘)의 제조
비정질 인산칼슘의 부분 (실시예 2, 단계 1 내지 3의 절차에 따라 제조됨)을 900℃에서 4.0시간 동안 소성시켜 2상 인산칼슘 (90% 히드록시아파타이트, 10% β-인산삼칼슘)을 생성하였고, 이를 x선 회절을 사용하여 분석하였다.
실시예 4. 3상 인산칼슘 (10% 히드록시아파타이트, 60% β-인산삼칼슘, 30% 비정질 인산칼슘)의 제조
단계 1: 수산화칼슘 혼합물의 제조
물 (4 L)을 40 내지 60℃의 온도로 냉각시키고, 이어서 반응성 산화칼슘 (509.3 g, 9.08 mol, 95% 순도, 본원에서 논의된 절차에 따라 제조됨)을 강한 휘저음 하에 첨가하였다. 반응 완료 후, 생성된 수산화칼슘 혼합물을 100 메쉬 (0.149 mm) 필터를 통해 여과하고, 22℃로 냉각시켰다.
단계 2: 인산이수소칼슘 혼합물의 제조
22℃의 온도에서 인산 (34.0%, 3 L)을 단계 1로부터의 수산화칼슘 혼합물의 일부에 30 g/min의 속도로 분 당 200 회전으로의 교반 하에 첨가하였다. 생성된 인산이수소칼슘 혼합물은 1의 pH를 가졌다.
단계 3: 3상 인산칼슘 (10% 히드록시아파타이트, 60% β-인산삼칼슘, 30% 비정질 인산칼슘)의 제조
단계 2로부터의 인산이수소칼슘 혼합물을, 단계 1의 수산화칼슘 혼합물의 또 다른 부분에 30 g/min의 속도로 분 당 200 회전으로의 교반 하에 첨가하였고, 생성된 반응 혼합물은 10의 pH를 가졌다. 이어서, 반응 혼합물을 200℃에서 건조시켜 3상 인산칼슘 (10% 히드록시아파타이트, 60% β-인산삼칼슘, 30% 비정질 인산칼슘)을 생성하였다. 응집된 입자를 기계적으로 파쇄하고, 생성된 입자를 X선 회절 분석을 위해 325 메쉬 (0.044 mm)에서 체질하였다.
표 1은 3상 인산칼슘 (10% 히드록시아파타이트, 60% β-인산삼칼슘, 30% 비정질 인산칼슘)의 특성을 나타낸다. 입자 크기 분포는 프라운호퍼(Fraunhofer) 방법 및 주사 전자 현미경측정을 사용하여 레이저 회절에 의해 측정하였다. 최소 입자의 크기는 X선 회절을 사용하여 쉐러(Scherrer) 방법에 의해 계산하였다. 종횡비는 주사 전자 현미경측정에 의해 측정하였다. 비표면적, 마이크로세공 및 메소세공 부피, 및 세공의 평균 직경은 질소 피크노미터법에 의해 측정하였다.
표 1. 3상 인산칼슘 (10% 히드록시아파타이트, 60% β-인산삼칼슘, 30% 비정질 인산칼슘)의 특성
Figure pct00004
실시예 5. 히드록시아파타이트 조성물의 대안적 제조
단계 1: 수산화칼슘 혼합물의 제조
물 (5 L)을 40 내지 60℃의 온도로 냉각시키고, 이어서 반응성 산화칼슘 (436.7 g, 7.79 mol, 95% 순도, 미국 특허 출원 번호 62/232,999에 제공된 절차에 따라 제조됨)을 강한 휘저음 하에 첨가하였다. 반응 완료 후, 생성된 수산화칼슘 혼합물을 100 메쉬 (0.149 mm) 필터를 통해 여과하고, 22℃로 냉각시켰다.
단계 2: 인산이수소칼슘 혼합물의 제조
22℃의 온도에서 인산 (30.5%, 5 L)을 수산화칼슘 혼합물에 30 g/min의 속도로 분 당 200 회전으로의 교반 하에 첨가하였다. 생성된 인산이수소칼슘 혼합물은 1의 pH를 가졌다.
단계 3: 히드록시아파타이트 조성물의 제조
단계 2의 인산이수소칼슘 혼합물을 단계 1의 제1 수산화칼슘 혼합물에 30 g/min의 속도로 분 당 200 회전으로의 교반 하에 첨가하였고, 생성된 반응 혼합물은 7의 pH를 가졌다. 이어서, 반응 혼합물을 200℃에서 건조시켰다. 생성된 응집된 입자를 기계적으로 파쇄하고, 입자를 325 메쉬 (0.044 mm)에서 체질하였다. 이어서, 입자를 950℃에서 4시간 동안 소성시켜 히드록시아파타이트 조성물을 생성하였고, 이를 X선 회절을 사용하여 분석하였다.
실시예 6. 비정질 인산칼슘
비정질 인산칼슘의 또 다른 샘플을 실시예 1과 관련하여 상기에서 논의된 바와 같이 제조하였고, 그의 특성을 측정하였다. 표 2에 측정 결과를 요약하였다. 입자 크기 분포는 프라운호퍼 방법 및 주사 전자 현미경측정을 사용하여 레이저 회절에 의해 측정하였다. 최소 입자의 크기는 X선 회절을 사용하여 쉐러 방법에 의해 계산하였다. 종횡비는 주사 전자 현미경측정에 의해 측정하였다. 비표면적, 마이크로세공 및 메소세공 부피, 및 세공의 평균 직경은 질소 피크노미터법에 의해 측정하였다.
표 2. 비정질 인산칼슘의 특성
Figure pct00005
도 4는, 산란각 (2θ)의 함수로서의 강도 (CPS)로서 나타낸 이산화탄소 포화 후 비정질 인산칼슘의 X선 회절도 (곡선 (402))와 중첩된 비정질 인산칼슘의 샘플의 X선 회절도 (곡선 (400))이다. 플롯(400) 및 (402)에서의 피크 강도 사이에 유의차가 나타난다.
도 5a 및 5b는, 각각 확대 계수 500 및 확대 계수 1500에서의 비정질 인산칼슘의 SEM 현미경사진이다. 이미지는, 비정질 인산칼슘이 작은 불규칙 형상의 입자 및 응집물 형성 플레이트로 이루어짐을 보여준다. 나노미터 입자가 또한 관찰될 수 있고, 이들은 보다 큰 클러스터 형성 불규칙 입자에 부착된다. 이들 클러스터는, 관찰된 다공도와 함께, 비정질 인산칼슘의 높은 표면적에 기여하는 것으로 믿어진다.
실시예 7. 3상 인산칼슘
실시예 4와 관련하여 상기에서 논의된 방법을 사용하여, 10% 히드록시아파타이트, 60% β-인산삼칼슘, 및 30% 비정질 인산칼슘으로 이루어진 3상 인산칼슘의 샘플을 제조하였고, 그의 특성을 측정하였다. 표 3에 결과를 요약하였다. 입자 크기 측정 및 분포는 레이저 회절 (CILAS)에 의해 측정하고 SEM 측정에 의해 확인하였다. 최소 입자의 크기는 X선 회절을 사용하여 쉐러 방법에 의해 계산하였다. 종횡비는 주사 전자 현미경측정에 의해 측정하였다. 비표면적, 마이크로세공 및 메소세공 부피, 및 세공의 평균 직경은 질소 피크노미터법에 의해 측정하였다.
표 3. 3상 인산칼슘 (10% 히드록시아파타이트, 60% β-인산삼칼슘, 30% 비정질 인산칼슘)의 특성
Figure pct00006
표 3에 기록된 비표면적, 마이크로세공 및 메소세공의 부피 및 평균 직경은 BET 기술을 사용하여 측정하였다. 이들 데이터는, 3상 인산칼슘과 2상 인산칼슘 사이의 세공의 유의차 비표면적, 부피, 평균 직경 및 분포를 나타낸다. 3상 인산칼슘의 표면적은 BET 등식을 사용하여 측정하였다. 질소를 사용한 BET 방법은 이 샘플에 상응하는 유형의 등온선을 갖는 물질 상에서의 표면적의 계산에 대한 정확한 추정을 균일하게 제공하지 않음에 따라, 이들 결과는 입자가 큰 표면적을 가짐을 정성적으로 확인하는 것이다. 도 6은 주사 전자 현미경을 사용하여 생성된 현미경사진이고, 이는 생성된 3상 인산칼슘 조성물의 일부를 나타낸다.
실시예 8. 2상 인산칼슘
90% 히드록시아파타이트 및 10% β-인산삼칼슘으로 이루어진 2상 인산칼슘의 샘플을 측정하고, 측정 결과를 표 4에 요약하였다.
표 4. 2상 인산칼슘 (90% 히드록시아파타이트, 10% β-인산삼칼슘)의 특성
Figure pct00007
표 4에서 입자 크기 분포는 쉐러 식을 사용하여 SEM 이미지로부터, 또한 레이저 회절 (CILAS) 측정으로부터 구하였다. SEM과 레이저 회절에 의해 제공된 크기 분포 사이의 비교는, 가능하게는 입자 클러스터로부터 유래된 이들 두 결과 사이의 유의차를 나타내었다. 하나의 가능한 설명은, 제타 전위로 인한 입자 응집, 예를 들어, 표면 전하에 의한 교착 인자 및 개개의 입자보다는 응집물의 가능한 측정 크기로 인한 것이다. 입자의 밀도는 질소 피크노미터법에 의해 측정하였고, 이는, 다공도가 극히 낮은 경우, 히드록시아파타이트의 이론 밀도 (예를 들어, 3.2 g/cm3)에 접근하였다.
비표면적, 마이크로세공 및 메소세공의 부피 및 평균 직경은 BET 방법을 사용하여 측정하였다. 표면적은 BET 등식을 사용하여 계산하였다 (3개 샘플의 평균을 분석함). 질소로의 BET 방법은 모든 물질 상의 표면적의 계산에 대한 정확한 추정을 균일하게 제공하지 않음을 인지하여야 한다. 따라서, 이들 결과는 입자가 큰 표면적을 가짐을 확인하는 것이며, 이들은 정성적으로 해석시 가장 유용하다.
도 7a 및 7b는, 50X (도 7a) 및 5000X (도 7b)의 확대율에서의 2상 인산칼슘 샘플의 SEM 이미지이다. 이들 현미경사진은, 2상 인산칼슘 분말이 불규칙 형상을 갖는 클러스터를 형성하는 작은 플레이트 및 입자를 포함함을 나타낸다. 보다 큰 입자에 부착된 나노스케일 입자가 나타났고, 이는 입자의 표면적을 증가시킬 수 있다. 38 ㎛ 내지 53 ㎛의 스크리닝으로부터 얻은 2상 인산칼슘 조성물 입자의 크기 분포를 SEM에 의해 수행된 측정에 의해 확인하였다.
실시예 9. X선 회절 측정
표 5는, 실시예 1 내지 5에서 제조된 인산칼슘 조성물에 대한 θ 단위의 X선 회절 피크 값, 및 관련 강도를 나타낸다.
표 5. X선 회절 피크 값 및 강도
Figure pct00008
실시예 10. 히드록시아파타이트-함유 조성물의 합성
본원에 개시된 방법을 사용하여 CP14 내지 CP28로 지정된 일련의 인산칼슘 조성물을 제조하였다. 2500 L의 탈이온수 중에 용해된 250 kg의 반응성 CaO의 용액을 완전 용해시까지 20분 동안 휘저으면서 제조하여, Ca(OH)2 용액을 형성하였다. 용액을 메쉬 체 #100 (149 ㎛), #170 (88 ㎛), 및 #270 (53 ㎛)을 사용하여 여과하였다. 406 kg의 고체 인산을 406 kg의 탈이온수 중에 용해시킴으로써 50% 인산 용액을 또한 제조하였다. 인산 용액을 6.8 kg/min의 속도로 120분의 총 기간에 걸쳐 지속적 휘저음 하에 Ca(OH)2 용액에 첨가하였다. 형성된 인산이수소칼슘 슬러리의 최종 pH는 1.66이었다.
250 kg의 반응성 CaO를 지속적 휘저음 하에 20분의 기간에 걸쳐 3000 kg의 탈이온수 중에 용해시킴으로써 제2 Ca(OH)2 용액을 제조하였다. 제2 Ca(OH)2 용액을 체 #100 (149 ㎛), #170 (88 ㎛), 및 #270 (53 ㎛)을 사용하여 여과하였다.
이어서, 제2 Ca(OH)2 용액을, 17.4 kg/min의 속도로 150분 동안 제어된 휘저음 하에 인산이수소칼슘 슬러리에 첨가하였다. 생성된 슬러리의 최종 pH는 7.4였다. 슬러리의 휘저음을, 레올로지 평형이 달성될 때까지 임의의 추가의 시약을 첨가하지 않으면서 추가의 30분 동안 계속하였다.
샘플을 상기에서 논의된 바와 같이 건조시켰다. 건조 동안, 샘플 CP14 내지 CP20을 열 충격에 적용하여 다공도 및 비표면적을 조정하였다. 샘플 CP14를 325 메쉬 필터를 사용하여 체질하여 44 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는 샘플을 수득하였다. 샘플 CP17 내지 CP19를 또한 체질하여 0.3 mm 내지 3.35 mm 범위 내의 입자 분포를 갖는 샘플을 수득하였다. 샘플 CP20을 분쇄에 적용하여 2 mm 내지 4 mm의 입자 크기를 갖는 샘플을 수득하였다. 모든 샘플을 먼저 기체 오븐 내에서 200℃에서, 이어서 전기 오븐 내에서 300℃에서 6시간 동안 건조시켰다. 이어서, 샘플 CP15 및 CP16을 추가의 열 처리에 적용하고; CP15를 1시간 동안 500℃의 온도로 가열하였으며, CP16을 1시간 동안 600℃의 온도로 가열하였다.
여러 샘플의 SEM 이미지를 얻었다. 도 8a 내지 8c는 상이한 확대율에서의 샘플 CP14의 SEM 이미지이고, 도 9a 및 9b는 샘플 CP15의 SEM 이미지이고, 도 10a 및 10b는 샘플 CP16의 SEM 이미지이고, 도 11은 샘플 CP19의 SEM 이미지이고, 도 12는 샘플 CP20의 SEM 이미지이다. 도 13은 샘플 CP14로부터의 x선 산란을 나타내는 플롯이고, 도 14는 샘플 CP14 상의 적외선 흡수 측정을 나타내는 플롯이다.
비표면적 측정을, BET 방법을 사용하여, 오토소르브-6B 기기 및 탈기 장치 (퀀타크롬 인스트루먼츠(Quantachrome Instruments, 독일 소재)로부터임)를 사용하여 샘플 CP14 내지 CP19 상에서 수행하였다. 질소를 흡착 및 탈착 측정에 사용하였다. 샘플 CP14 내지 CP19에 대해 측정된 비표면적 (m2/g의 단위)은 각각 62.4, 47.5, 39.7, 60.5, 61.5, 및 60.8이었다. 동일한 분석 방법을 사용하여 비다공도 측정을 또한 수행하였고, 샘플 각각에 대하여, 비다공도는 25 cm3/g 내지 35 cm3/g이었다.
표 6은 다양한 HA-함유 샘플에 대한 반응 조건 및 특성을 나타낸다. 표 6에서, "단리-후 처리" 열에서의 데이터는 샘플의 임의의 단리-후 가공의 온도 및 지속기간을 나타낸다. "상" 열에서의 데이터는 샘플에서의 확인된 상을 나타내고, "결정화도 (%)" 열에서의 데이터는 샘플에 대해 측정된 결정화도 값을 나타내고, "표면적 (m2/g)" 열에서의 데이터는, m2/g 단위의, 샘플에 대한 표면적 측정치에 상응한다.
표 6. 샘플 CP14 내지 CP27의 특성
Figure pct00009
실시예 11. 단상 및 다상 조성물의 합성
본원에 개시된 일반적 방법을 사용하여 CP02 내지 CP11 및 RWK03 내지 RWK21로 지정된 일련의 인산칼슘 조성물을 제조하였다.
샘플 CP02 내지 CP11을 제조하기 위해, 1800 L의 탈이온수 중에 용해된 163 kg의 반응성 CaO의 용액을 완전 용해시까지 20분 동안 휘저으면서 제조하여, Ca(OH)2 용액을 형성하였다. 용액을 메쉬 체 #100 (149 ㎛) 및 #140 (105 ㎛)을 사용하여 여과하였다. 512 kg의 고체 인산을 1536 kg의 탈이온수 중에 용해시킴으로써 50% 인산 용액을 또한 제조하였다. 인산 용액을 12.8 kg/min의 속도로 40분의 총 기간에 걸쳐 지속적 휘저음 하에 Ca(OH)2 용액에 첨가하였다. 형성된 인산이수소칼슘 슬러리의 최종 pH는 2.30이었다.
250 kg의 반응성 CaO를 지속적 휘저음 하에 20분의 기간에 걸쳐 3000 kg의 탈이온수 중에 용해시킴으로써 제2 Ca(OH)2 용액을 제조하였다. 제2 Ca(OH)2 용액을 체 #100 (149 ㎛) 및 #140 (105 ㎛)을 사용하여 여과하였다.
이어서, 제2 Ca(OH)2 용액을, 150분 동안 제어된 휘저음 하에 인산이수소칼슘 슬러리에 첨가하였다. 슬러리의 휘저음을, 제2 Ca(OH)2 용액의 첨가 후에 중단하였다.
샘플을 200℃ 내지 400℃의 온도에서 상기에서 논의된 바와 같이 건조시켰다. 이어서, 특정 샘플 (CP02, CP03, CP04, CP06, CP08, CP10, 및 CP11)을, 하기와 같이, 1 내지 2시간의 기간 동안 700 내지 800℃의 온도에서 단리-후 가열에 적용하였다: CP02, 700℃, 1.5시간; CP03, 800℃, 2시간; CP04, 700℃, 1시간; CP06, 800℃, 1시간; CP08, 800℃, 1시간; CP10, 700℃, 1시간; 및 CP11, 800℃, 2시간.
상기에서 논의된 바와 같이 측정된, 다양한 샘플의 특성을 표 7에 나타내었다. 표 7에서, "최종 pH" 열에서의 데이터는 제2 Ca(OH)2 용액 첨가 후 생성물 용액의 pH를 나타내고, "단리-후 처리" 열에서의 데이터는 단리 후에 인산칼슘 생성물이 적용되는 가열 온도 및 시간에 상응한다. "상" 열에서의 데이터는 다양한 샘플에서의 확인된 상을 나타내고, "결정화도 (%)" 열에서의 데이터는 샘플에 대해 측정된 결정화도 값에 상응한다.
표 7. 샘플 CP02 내지 CP11의 특성
Figure pct00010
샘플 RWK03 내지 RWK21를 제조하기 위해, 1630 L의 탈이온수 중에 용해된 163 kg의 반응성 CaO의 용액을 완전 용해시까지 20분 동안 휘저으면서 제조하여, Ca(OH)2 용액을 형성하였다. 용액을 메쉬 체 #100 (149 ㎛)을 사용하여 여과하였다. 458 kg의 고체 인산을 916 kg의 탈이온수 중에 용해시킴으로써 50% 인산 용액을 또한 제조하였다. 인산 용액을 11.45 kg/min의 속도로 40분의 총 기간에 걸쳐 지속적 휘저음 하에 Ca(OH)2 용액에 첨가하였다. 형성된 인산이수소칼슘 슬러리의 최종 pH는 2.65였다.
250 kg의 반응성 CaO를 지속적 휘저음 하에 20분의 기간에 걸쳐 2500 kg의 탈이온수 중에 용해시킴으로써 제2 Ca(OH)2 용액을 제조하였다. 제2 Ca(OH)2 용액을 체 #100 (149 ㎛)을 사용하여 여과하였다.
이어서, 제2 Ca(OH)2 용액을, 150분 동안 제어된 휘저음 하에 인산이수소칼슘 슬러리에 첨가하였다. 슬러리의 휘저음을, 제2 Ca(OH)2 용액의 첨가 후에 중단하였다. 샘플을 200℃ 내지 400℃의 온도에서 상기에서 논의된 바와 같이 건조시켰다.
상기에서 논의된 바와 같이 측정된, 다양한 샘플의 특성을 표 8에 나타내었다. 표 8에서, "최종 pH" 열에서의 데이터는 제2 Ca(OH)2 용액 첨가 후 생성물 용액의 pH를 나타내고, "상" 열에서의 데이터는 다양한 샘플에서의 확인된 상을 나타내고, "표면적 (m2/g)" 열에서의 데이터는, m2/g 단위의, 샘플에 대하여 측정된 표면 값에 상응한다.
표 8. 샘플 RWK03 내지 RWK21의 특성
Figure pct00011
실시예 12. 반응 조건의 제어된 변동
본원에 개시된 방법을 사용하여 생성된 인산칼슘 조성물의 화학적 및 물리적 특성에 대한 화학량론의 변동 효과를 조사하기 위해, 다양한 조건 하에 다수의 인산칼슘 조성물을 제조하였다. 시약 및 조건을 하기 표 6에 요약하였다.
표 9. 제어된 합성에 대한 시약 및 조건의 요약
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
샘플 1 내지 76 각각을 제조하기 위해, 물 중의 CaO의 2종의 용액을 상기에서 논의된 바와 같이 제조하였다. 제1 용액을 H3PO4 용액과 조합하여, 도 3에 나타낸 바와 같이 단계적으로 조합 용액의 pH를 감소시켰다. 이어서, 물 중의 CaO의 제2 용액을 첨가하여, 생성물 용액의 pH를 표 9의 열 2에 나타낸 값으로 상승시켰다.
표 9에서 샘플 1 내지 76 각각에 대하여, 표의 열에서의 데이터는 사용된 다양한 반응 조건 및 생성물 특성을 나타낸다. "최종 pH" 열에서의 데이터는 제2 Ca(OH)2 용액으로부터의 모든 Ca(OH)2를 Ca(H2PO4)2의 수성 슬러리에 첨가한 후 생성물 슬러리의 최종 pH를 나타낸다. "가열" 열에서의 데이터는 얻어진 인산칼슘 조성물의 임의의 단리-후 열 처리의 조건을 나타내고, 이는 조성물의 입자를 가열한 온도 및 그 온도에서의 열 처리의 지속기간을 포함한다.
"상" 열에서의 데이터는 합성된 생성물 인산칼슘 조성물 각각에서 나타난 상을 나타낸다. 조성물의 일부는 단상인 것으로 나타났으며, 다른 것들은 2상 또는 3상이었다. 백분율은 전체 조성물 중의 각각의 상 화합물의 상대적 양을 나타내고, 두문자어는 상의 화학적 성질을 나타낸다. 샘플 각각에서, x선 회절측정, 적외선 분광법, 및/또는 라만 분광법을 사용하여 다양한 상을 확인하였다. x선 회절 실험에서, 각각의 상은 상에 대한 "지문(fingerprint)"으로서 작용하는 산란 피크의 독특한 패턴을 생성한다. 유사하게, 적외선 및 라만 분광법 둘 다에서, 각각의 상은 상에서의 원자들 사이의 진동 공명을 나타내는 독특한 세트의 피크를 생성하고, 이것 또한 유사하게 상의 확인을 위한 지문으로서 기능한다.
"결정화도 (%)" 열에서의 데이터는 x선 회절 기술을 사용한 각각의 샘플에 대해 측정된 퍼센트 결정화도를 나타낸다. "SSA (m2/g)" 열에서의 데이터는, BET 방법을 사용한 건조 N2 흡착에 의해 측정된, m2/g 단위의, 샘플에 대한 비표면적의 측정치에 상응한다.
(1) 인산칼슘 조성물 상의 제어
상기 실시예에서 나타난 데이터로부터 명백한 바와 같이, 본원에 개시된 방법은 단상, 2상, 및 3상 인산칼슘 조성물의 제어된 합성을 제공한다. 방법은 또한, 다양한 상이한 인산칼슘 화합물이 2상 및 3상 조성물에서의 구성성분 상으로서 합성될 수 있게 한다. 또한, 방법은 상이한 상의 상대적 비율이 체계적인 방식으로 달라질 수 있게 한다.
예를 들어, 표 9에서 샘플 9, 10, 12 내지 15, 및 42 내지 44는 각각 순수 히드록시아파타이트로 형성된 인산칼슘 조성물에 상응한다. 이들 샘플 중에서, 최종 pH 및 단리-후 열 처리는 상이하였다. 그러나, 조성물 생성에 사용된 Ca2+ 이온 대 H2PO4 - 이온의 몰비는, 특정 물리적 특성은 상이하였지만, 공통의 단상 생성물을 제공하였다.
표 9에서 샘플 1 내지 4는 각각 순수 β-TCP로 형성된 인산칼슘 조성물에 상응한다. 이들 샘플 중에서도, 단리-후 열 처리는 상이하였지만, 조성물 생성에 사용된 Ca2+ 이온 대 H2PO4 - 이온의 몰비는 동일한 화학적 정체성을 갖는 단상 생성물을 제공하였고, 여기서는 특정 물리적 특성만 상이하였다.
상이한 상을 갖는 2상 인산칼슘 조성물이 또한 용이하게 형성될 수 있다. 예를 들어, 표 9에서 샘플 5 내지 7, 20, 21, 23, 25, 27, 33, 37, 및 40은 각각 β-TCP 및 HA의 상을 갖는 2상 인산칼슘 조성물에 상응한다. 이들 샘플 중에서, β-TCP의 비율은 5% 내지 78%로 다르고, HA의 비율은 95% 내지 22%로 다르다. 다양한 샘플 중에서의 상 조성의 이러한 변동은 주로, 조성물 생성에 사용된 Ca2+ 이온 대 H2PO4 - 이온의 몰비차로 인한 것이었다. 변동은 또한 부분적으로 승온에서의 샘플의 단리-후 가공에 기인하며, 이는 2상 및 3상 생성물의 상 조성을 약간 이동시키는 경향이 있다. 이들 샘플로부터의, 또한 상기에서 논의된 순수 단상 β-TCP 및 HA 조성물로부터의 데이터에 기초하면, β-TCP 및 HA의 상을 특징으로 하는 2상 인산칼슘 조성물은, 조성물 생성에 사용된 Ca2+ 이온 대 H2PO4 - 이온의 몰비, 및 승온에서의 조성물의 단리-후 가공의 적합한 변동을 통해, β-TCP 및 HA의 상대적 비율이 조성물에서 거의 0% 내지 거의 100%의 임의의 양일 수 있도록, 본원에 개시된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 표 9에서의 특정 실시예에 상응하는 값 사이에서의 이온 몰비의 내삽 및/또는 외삽은, 2상 인산칼슘 조성물에서의 β-TCP 및 HA의 임의의 요망되는 상 분포에 접근하는 조성을 공칭상 제공할 것이다.
표 9에서 샘플 30, 46, 49, 51, 53, 58, 60, 65, 및 70은 각각, 각각의 상의 상대적 비율이 샘플에 따라 다른, DCPA 및 HA의 상을 갖는 2상 인산칼슘 조성물에 상응한다. 샘플 중에서, DCPA의 상대적 비율은 5% 내지 70%로 다르고, HA의 상대적 비율은 95% 내지 30%로 다르다. 상기에서 논의된 2상 β-TCP 및 HA 조성물과 같이, DCPA 및 HA의 둘 다의 상대적 비율을, 조성물 생성에 사용되는 Ca2+ 이온 대 H2PO4 - 이온의 몰비에 대한 적합한 값을 선택함으로써, 또한 보다 작은 조정을 위해서는 단리-후 가공 온도를 변화시킴으로써, 체계적인 방식으로 조정할 수 있다. 표 9에서의 특정 실시예에 상응하는 값 사이에서의 이온 몰비의 내삽 및/또는 외삽은, 2상 인산칼슘 조성물에서의 DCPA 및 HA의 임의의 요망되는 상 분포에 접근하는 조성을 공칭상 제공할 것이며, 여기서 각각의 상의 상대적 비율은 거의 0% 내지 거의 100%의 임의의 양을 갖는다.
표 9에서 샘플 19 및 22는, DCPD 및 HA의 상을 갖는 2상 인산칼슘 조성물에 상응한다. 두 샘플에서 상의 상대적 비율은 거의 정확히 상반된다. 표 9에서 샘플 19 및 22의 조성물을 생성하는 데 사용된 Ca2+ 이온 대 H2PO4 - 이온의 몰비를 내삽 또는 외삽함으로써, 샘플 19 및 22에서 나타난 비율 사이의 중간 양으로, 또는 두 샘플에서의 비율보다 크거나 작은 양으로 DCPD 및 HA를 갖는 2상 조성물이 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 방식으로, DCPD 및 HA의 임의의 요망되는 상 분포에 접근하는 2상 조성물 (거의 0% 내지 거의 100%의 각각의 화합물)이 본원에 개시된 방법을 사용하여 생성될 수 있다.
3개의 상 각각의 상대적 비율을 체계적으로 변화시킨 3상 인산칼슘 조성물 또한 본원에 개시된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 표 9에서 샘플 18, 26, 29, 31, 32, 34, 35 및 47은, 각각의 상의 상대적 비율이 샘플에 따라 다른, DCPD, DCPA, 및 HA의 상을 갖는 3상 인산칼슘 조성물에 상응한다. 다양한 샘플 중에서, DCPD 상의 상대적 분율은 10% 내지 75%로 다르고, DCPA 상의 상대적 분율은 5% 내지 70%로 다르고, HA 상의 상대적 분율은 10% 내지 60%로 다르다. 다양한 샘플 중에서, 3개 상 중 임의의 것은 최대 농도 (예를 들어, 샘플 18에서 75% DCPD, 샘플 31에서 70% DCPA, 및 샘플 32에서 60% HA)로 존재할 수 있다. 추가로, 조성물의 2개의 부수적 구성성분의 상대적 양 또한 체계적으로 변화시킬 수 있다. 예를 들어, DCPD가 주요 상인 샘플 18과 26을 비교하면, DCPA 또는 HA가 그 다음으로 가장 풍부한 상으로 형성될 수 있다. DCPA가 주요 상인 샘플 35와 47을 비교하면, DCPD 또는 HA가 그 다음으로 가장 풍부한 상으로 형성될 수 있다. 또한, HA가 비교적 고농도로 존재하는 샘플 29와 47을 비교하면, DCPD 또는 DCPA가 최고 농도로 존재할 수 있다.
3상 인산칼슘 조성물에서 DCPD, DCPA, 및 HA의 상대적 비율은, 조성물 생성에 사용되는 Ca2+ 이온 대 H2PO4 - 이온의 몰비에 의해 상당한 정도로 결정된다. 따라서, 조성물에서 3개 상의 상대적 비율을, 몰비에 대한 적합한 값을 선택함으로써, 또한 보다 작은 조정을 위해서는 단리-후 가공 온도를 변화시킴으로써, 체계적인 방식으로 조정할 수 있다. 표 9에서의 특정 실시예에 상응하는 값 사이에서의 이온 몰비의 내삽 및/또는 외삽은, 3상 인산칼슘 조성물에서의 DCPD, DCPA, 및 HA의 임의의 요망되는 상 분포에 접근하는 조성을 공칭상 제공할 것이며, 여기서 각각의 상의 상대적 비율은 거의 0% 내지 거의 100%의 임의의 양을 갖는다.
(2) 인산칼슘 조성물 표면적의 제어
본원에 개시된 방법에 따라 생성된 인산칼슘 조성물의 표면적을 다양한 방식으로 제어할 수 있다. 조성물의 비표면적은 조성물의 입자에서의 세공 및 채널의 존재와 직접 관련된다. 일반적으로, 이러한 세공 및 채널의 수가 많을수록, 생성물 조성물의 표면적이 커진다.
조성물의 다공도, 또한 그에 따라 표면적은 화학적으로 및 물리적으로 조정할 수 있다. 조성물의 표면적을 증가시키기 위해, 상기에서 논의된 바와 같은 물리적 열 충격 처리에 입자를 적용함으로써 (이는 입자 내부로부터 스팀이 방출됨에 따라 입자 구조 내로 세공을 도입함) 생성물 입자의 다공도를 증가시킬 수 있다. 다중 열 충격 처리를 사용하여 생성물 입자의 다공도를 증가시킬 수 있고, 따라서 생성물 조성물의 표면적을 폭넓은 범위에 걸쳐 체계적으로 제어할 수 있다.
또한, 인산이수소염 기재의 중간체 종에 첨가되는 Ca(OH)2 용액의 양을 제어함으로써, 생성물 슬러리의 최종 pH를 조정하여 생성물 조성물의 다공도 및 표면적을 제어할 수 있다. 일반적으로, 보다 높은 pH 값에서 형성된 조성물은 보다 작은 세공 및 보다 작은 응집물 표면적을 갖는다. 첨가되는 Ca(OH)2 용액의 양을 변화시키는 것에 의한 슬러리 pH의 조정은, 생성물 조성물의 비표면적을 제어하는 화학적 방법을 제공한다.
본원에 개시된 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 상기 방법을 사용하여 폭넓은 범위의 비표면적을 갖는 조성물이 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같이 생성된 인산칼슘 조성물의 표면적은 30 m2/g 이상 (예를 들어, 40 m2/g 이상, 50 m2/g 이상, 60 m2/g 이상, 70 m2/g 이상, 80 m2/g 이상, 85 m2/g 이상, 90 m2/g 이상)이다.
폭넓은 범위의 비다공도를 갖는 조성물이 또한 생성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같이 생성된 인산칼슘 조성물의 다공도는 20 cm3/g 이상 (예를 들어, 25 cm3/g 이상, 30 cm3/g 이상, 35 cm3/g 이상, 40 cm3/g 이상, 45 cm3/g 이상, 50 cm3/g 이상, 또는 심지어 그 이상)이다.
(3) 인산칼슘 조성물 결정화도의 제어
본원에 개시된 방법을 사용하여, 체계적으로 제어된 결정화도를 갖는 다양한 상이한 단상, 2상, 및 3상 인산칼슘 조성물을 생성할 수 있다. 일반적으로, 생성물 조성물의 결정화도는 조성물의 화학적 성질, 단리-후 가공 온도 (존재하는 경우), 및 단리-후 가공 시간에 따라 달라진다. 전형적으로, 단리-후 가공 온도가 증가함에 따라, 생성물 조성물의 결정화도가 증가한다. 유사하게, 가공 시간이 증가함에 따라, 조성물의 결정화도가 증가한다.
표 9에서 샘플은 다양한 상이한 생성물에서의 결정화도에 대한 제어 및 선택성을 나타낸다. 예를 들어, 샘플 1 내지 4는 순수 β-TCP로부터 형성된 단상 칼슘 조성물에 상응한다. 단리-후 가공 온도 및 시간을 증가시킴으로써, 생성물의 결정화도가 96.35% 내지 99.30%로 달라질 수 있다.
유사하게, 샘플 9, 10, 및 12 내지 14는 순수 HA로부터 형성된 단상 인산칼슘 조성물에 상응한다. 샘플 중에서, 단리-후 가공 온도 및 시간 증가는 생성물 결정화도를 49.94% 내지 91.48%로 체계적인 방식으로 변화시킨다.
생성물 결정화도는 또한, 다상 생성물 조성물에 대한 단리-후 가공 온도 및 시간의 제어를 통해 체계적으로 조정할 수 있다. 샘플 5 내지 8 및 39는 β-TCP 및 HA의 상을 갖는 2상 생성물 조성물에 상응한다. 이들 샘플의 결정화도는 78.31% 내지 96.74%로 제어된 방식으로 달라진다.
2상 및 3상 생성물 조성물에서는, 동일한 일반적 원리가 적용된다 (단리-후 가공 온도 및 가공 시간 증가는 전형적으로 생성물에서의 결정화도 증가를 제공함). 그러나, 이들 보다 복잡한 조성물에서, 생성물의 결정화도는 또한, 존재하는 다양한 상의 상대적 비율 및 이들 상의 화학적 성질에 따라 달라진다. 추가로, 단리-후 가열은 조성물 중에 존재하는 상의 화학적 성질 및 상대적 비율을 변화시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어, 샘플 26, 34, 및 35는 각각 DCPD, HA, 및 DCPA의 상을 갖는 3상 조성물에 상응한다. 200℃에서 가공된 샘플 26에서, DCPD:HA:DCPA의 비율은 60:30:10이었고, 결정화도는 40.46%였다. 200℃에서 가공된 샘플 34에서, DCPD:HA:DCPA의 비율은 60:15:25였고, 결정화도는 74.80%였다. 250℃에서 가공된 샘플 35에서, DCPD:HA:DCPA의 비율은 50:20:30이었고, 결정화도는 66.01%였다. 샘플 26과 34를 비교하면, 생성물 조성물 중의 HA의 상대적 분율 감소 및 DCPA의 분율 증가는 생성물의 결정화도 증가를 제공한다. 샘플 34와 35를 비교하면, 샘플 35에서는 생성물 조성물 중의 HA의 상대적 분율이 샘플 34에 비해 증가되었으며, DCPD의 상대적 분율은 감소되었다. 따라서, 샘플 35가 약간 더 고온에서 가공되었음에도 불구하고, 샘플 35의 결정화도는 샘플 34에 비해 감소되었다.
모든 다른 인자에서도 동등하고, 단리-후 가공 온도 및 가공 시간 증가는 보다 높은 결정화도를 갖는 생성물 조성물을 제공하며, 표 6에 나타낸 샘플에 대한 가공 조건들 사이의 내삽 및 이들로부터의 외삽에 의해, 폭넓게 다양한 단상, 2상, 및 3상 생성물 조성물에 대해 요망되는 수준의 결정화도를 갖는 생성물을 얻을 수 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 방법에 따라 생성된 인산칼슘 조성물에 대한 결정화도는 40% 이상 (예를 들어, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상)일 수 있다.
(4) 인산칼슘 조성물 입자 크기/종횡비의 제어
본원에 개시된 방법을 사용하여 높은 종횡비의 나노미터 크기의 개개의 입자로 형성된 인산칼슘 조성물을 생성할 수 있다. 나노미터 크기의 입자는, 입자가 다른 화학 작용제에 대해 호스트로서 작용하며, 생물 내로 주입되거나 다른 방식으로 도입시 분해되는, 다수의 응용에서 유리할 수 있다. 나노미터 체제의 제어된 범위의 크기를 갖는 입자를 생성함으로써, 입자의 생체내 분해 속도를 제어할 수 있다. 또한, 높은 종횡비의 인산칼슘 입자는, 보다 작은 종횡비를 갖는 보다 벌크형인 입자에 비해 체내강을 통해 보다 용이하게 입자가 유동하기 때문에 유리하다. 이와 같이, 이들은 다른 보다 낮은 종횡비의 입자에 비해 특정 생체내 응용에 대해 보다 잘 적합화될 수 있다.
특히, 높은 종횡비의 인산칼슘 입자는 치아 및 뼈와 같은 생체 구조에서의 특정 인산칼슘의 천연 모폴로지와 유사한 형상을 갖는다. 이와 같이, 높은 종횡비의 입자는 유리한 생체모방 특성을 갖고, 천연 발생 인산칼슘 화합물에 대한 대체물로서 사용될 수 있다. 높은 종횡비의 입자의 특성은 생물학적 구조에서의 이들의 천연 발생 대응물의 특성을 모방한다. 특히, 높은 종횡비의 형상은, 혈액 및 다른 체액 중의 유기 물질이 입자를 투과할 수 있으면서, 동시에, 입자가 세포 재생 및 성장에 대한 적합하게 치밀한 스캐폴드를 제공하도록, 특정 범위의 다공도를 갖는 입자를 제공한다. 이와 같이, 본원에 개시된 바와 같이 생성된 높은 종횡비의 인산칼슘 입자는, 생체-일체화가 중요한 고려사항인 응용에 있어 특히 유용하다.
본원에 개시된 인산칼슘 조성물의 입자는, 입자의 2차원 이미지에서 측정된, 입자 표면 상의 임의의 두 점 사이의 최대 선형 거리에 상응하는 이들의 최대 치수로 특성화된다. 본원에 기재된 샘플의 일부의 입자의 SEM 이미지의 예를 도 8a 내지 8c, 9a 내지 9b, 및 10a 내지 10b에 나타내었다. 이들 도에서, 입자는 일반적으로 세장형 형상을 갖는 미세 결정자로서 형성되어 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 방법에 따라 제조된 인산칼슘 조성물의 입자는 100 nm 내지 500 nm (예를 들어, 100 nm 내지 400 nm, 100 nm 내지 300 nm, 150 nm 내지 400 nm, 150 nm 내지 300 nm, 175 nm 내지 400 nm, 175 nm 내지 300 nm, 200 nm 내지 400 nm)의 평균 최대 치수를 가질 수 있다.
입자의 종횡비는, 입자의 2차원 이미지의 평면에서 최대 치수에 대해 직교하는 방향으로의 그의 최대 치수에 대한 입자의 최대 치수의 비율 (상기에서 논의된 바와 같이 측정됨)이다. 최대 입자 치수와 같이, 입자의 종횡비는 SEM 이미지와 같은 입자의 이미지로부터 측정될 수 있다. 도 8a 내지 8c, 9a 내지 9b, 및 10a 내지 10b에 나타낸 바와 같이, 본원에 개시된 방법을 사용하여 입자에 대한 평균 종횡비가 비교적 큰 입자 조성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법에 따라 제조된 인산칼슘 조성물의 입자는 50:1 이상 (예를 들어, 75:1 이상, 100:1 이상, 150:1 이상, 200:1 이상, 250:1 이상, 300:1 이상)의 평균 종횡비를 가질 수 있다. 승온에서의 단리-후 가공은 전형적으로 보다 높은 종횡비의 입자를 제공한다. 온도 및/또는 가공 시간을 증가시킴으로써, 보다 높은 평균 종횡비를 갖는 입자 조성물을 생성할 수 있다.
다른 실시양태
다수의 실시양태가 본원에 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 다른 실시양태도 하기 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (29)

  1. 제1 농도의 칼슘 이온을 포함하는 제1 수산화칼슘 용액 및 제2 농도의 칼슘 이온을 포함하는 제2 수산화칼슘 용액을 얻고;
    제1 수산화칼슘 용액에 인산 용액을 첨가하여 인산이수소칼슘 입자의 수성 현탁액을 포함하는 조합 용액을 생성하고;
    조합 용액에 제2 수산화칼슘 용액을 첨가하여 인산칼슘 물질의 입자의 수성 현탁액을 포함하는 생성물 용액을 형성하는
    것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 칼슘 이온의 제1 및 제2 농도가 상이한 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제1 수산화칼슘 용액을 얻는 것이, 산화칼슘을 포함하는 복수의 제1 입자를 물과 조합하는 것을 포함하며, 여기서 입자는 적어도 10.0 m2/g의 비표면적을 갖는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 제2 수산화칼슘 용액을 얻는 것이, 복수의 제2 입자를 물과 조합하는 것을 포함하는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 입자가 적어도 15.0 cm3/g의 비다공도를 갖는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 조합 용액의 pH가 1 내지 2가 될 때까지 제1 수산화칼슘 용액에 인산 용액을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 조합 용액의 pH가 약 1.66이 될 때까지 제1 수산화칼슘 용액에 인산 용액을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제1 수산화칼슘 용액에 인산 용액을 세 부분으로 나누어 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 세 부분 중 제1 부분의 첨가 후, 제1 수산화칼슘 용액의 pH는 8.5 내지 9.5인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 제1 수산화칼슘 용액 및 인산 용액의 제1 부분의 조합이 인산염 이온 및 이인산염 이온의 제1 완충 용액을 형성하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 세 부분 중 제2 부분의 첨가 후, 제1 수산화칼슘 용액의 pH가 3.5 내지 4.5인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제1 수산화칼슘 용액 및 인산 용액의 제1 및 제2 부분의 조합이 이인산염 이온 및 인산이수소염 이온의 제2 완충 용액을 형성하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 생성물 용액의 pH가 6.5 내지 7.5인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 생성물 용액의 pH가 11.5 내지 12.5인 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    생성물 용액으로부터 인산칼슘 물질을 분리하고;
    인산칼슘 물질을 적어도 1시간의 기간 동안 적어도 700℃의 온도로 가열하는
    것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 인산칼슘 물질을 적어도 800℃의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 인산칼슘 물질을 적어도 900℃의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 기간이 1.5시간 내지 2.5시간인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 인산칼슘 물질의 온도를 15분 미만의 기간 동안 적어도 450℃만큼 증가시켜 인산칼슘 물질로부터 수증기를 축출함으로써 인산칼슘 물질을 열 충격 처리에 적용하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 인산칼슘 물질이, 각각 상이한 인산칼슘 화합물에 상응하는 2개의 상을 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상들 중 제1 상이 히드록시아파타이트에 상응하고, 상들 중 제2 상이 β-인산삼칼슘에 상응하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상들 중 제1 상이 히드록시아파타이트에 상응하고, 상들 중 제2 상이 비정질 인산칼슘에 상응하는 것인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상들 중 제1 상이 β-인산삼칼슘에 상응하고, 상들 중 제2 상이 비정질 인산칼슘에 상응하는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 인산칼슘 물질이, 각각 상이한 인산칼슘 화합물에 상응하는 3개의 상을 포함하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상들 중 제1 상이 히드록시아파타이트에 상응하고, 상들 중 제2 상이 β-인산삼칼슘에 상응하고, 상들 중 제3 상이 비정질 인산칼슘에 상응하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상들 중 제1 상이 인산수소칼슘 이수화물에 상응하고, 상들 중 제2 상이 무수 인산수소칼슘에 상응하고, 상들 중 제3 상이 β-인산삼칼슘 일수화물에 상응하는 것인 방법.
  26. 제14항에 있어서, 인산칼슘 물질의 입자가 80% 이상의 결정화도를 갖는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 결정화도가 95% 이상인 방법.
  28. 제18항에 있어서, 인산칼슘 물질의 입자가 60 m2/g 이상의 비표면적을 갖는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 비표면적이 80 m2/g 이상인 방법.
KR1020187011708A 2015-09-25 2016-09-26 인산칼슘 조성물의 제조 KR20180089389A (ko)

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