KR20180044426A - 고요산혈증 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 화합물 - Google Patents

고요산혈증 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고요산혈증 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 화합물을 공개하였으며, 이는 식(I)에서 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 요산 배설을 촉진하여 고요산혈증 또는 통풍을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

Description

고요산혈증 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 화합물
본 발명은 약물화학분야에 관한 것이며, 구체적으로, (4-히드록시페닐)(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤류 유도체 및 그 조성물과 약물분야에서의 용도에 관한 것이다.
통풍(Gout)은 인체 내의 푸린대사 혼란 및/또는 요산 배설 장애에 의해 생기는 고요산혈증(Hyper-uricemia)으로 인한 만성대사성 질환이며, 주요특징은 요산염이 관절 등 부위에 쌓여서 심한 통증을 일으키는 것이다. 인체 내의 혈정 요산의 수치가 6.8mg/dL을 초과할 경우, 요산염은 인체조직의 관절 윤활액, 관절 외주의 연골, 귀의 귓바퀴 및 팔꿈치의 주두낭 등 부위에서 모노나트륨 요산염(monosidium urate) 결정의 침적 현상이 나타나게 된다. 이러한 증상이 있을 경우, 통풍으로 바로 진단할 수 있다(Terkeltaub RA. Crystal Deposition Diseases. In: Goldman L, Aus-iello D, eds. The Cecil Textbook of Medicine, 23rd ed. Philadelphia, PA:Saunders Elsevier Co; 2008:2069- 2075) (Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010, 375(9711):318-328).
일반 사람들 중에서 통풍의 발병율은 약 1% 내지 2% 이고, 선진국의 발병율은 상대적으로 높으며, 2007-2008년의 조사보고에 의하면, 미국 통풍 환자는 830만명에 이르렀다. 중국은 최근 십년동안 통풍 발병율이 직선으로 증가하였으며, 보도에 의하면 중국 통풍환장의 수가 5000만명을 넘었으며, 남성 통풍환자의 수가 여성환자보다 훨씬 많은 것으로 나타났다.
현재 통풍을 치료하는 약물로서, 주로 항급성 통풍 관절염 약, 요산 생성 억제제 및 요산 배설 촉진제가 있다. 항급성 통풍 약으로, 주로 콜히친(colchicine), 비스테로이드 항염증약(nonsteroidal anti-inflammatory drug), 부신 피질 호르몬(adrenocortical hormone) 및 글루코코티코이드(glucocorticoid) 등이 있다. 요산 생성 억제제로, 주로 알로퓨리놀(allopurinol) 및 페북소스타트(febuxostat)가 있다. 그 약리작용은 푸린이 요산으로 전환하는데 필요한 크산틴산화효소(xanthine oxidase)을 억제함으로써 요산의 생성을 줄인다. 요산 배설 촉진제로는 주로 프로베네시드(probenecid), 벤조이미다졸론(benzimidazolone) 및 벤조브로마론(benzbromarone) 등이 있다.
급성 통풍의 발작에 대한 치료는 증상을 통제하여, 환자의 고통을 줄일 뿐, 체내의 혈요산수치를 낮출 수 없다. 여기서 콜히친의 독성이 심하여, 설사, 구토, 복통성 경련 등 부작용이 자주 동반한다. 임상에서 자주 사용하는 크산틴산화효소 억제제는 알로퓨리놀(allopurinol)의 함량이 높으므로 일부 환자에게 치명적인 Stevens Johnson종합증(피부 중증 다형 홍반)을 일으킬 수 있으며, 위장의 불편, 속이 메스꺼움, 설사, 두통, 발열, 식욕부진, 체중감소, 배뇨통, 혈뇨 등 부작용도 자주 동반하게 된다. 다른 크산틴산화효소 억제제로는 페북소스타트가 있다. 이는 2009년에 유럽과 미국 사장에 출시되었으며, 비록 알로퓨리놀보다 효과가 우수하나, 심혈관 및 위장에 불편함을 일으키는 심각한 부작용이 있으며, 동시에 두통과 일정한 간 해상을 일으키게 된다. 벤조브로마론은 요산 배설 촉진 효과가 아주 우수하나, 간에 대한 독성이 매우 크다. 프로베네시드와 벤조이미다졸론은 요산 배설 촉진 작용이 매우 약하며, 대량으로 사용할 경구 부작용이 크다.
요산 배설을 촉진하는 메커니즘은 근위 세뇨관(proximal tubule)에서 요산이 재흡수되는 것을 억제하여, 요산의 신장 배설을 증가하여 혈요산의 농도를 낮추는 것이다. 인체 중 약 70%의 요산은 신장을 통해 배설되나, 고요산혈증 환자 중 약 80-85%은 요산 배설 장애로 인해 발병된다 (Cheeseman C. Solute carrier family 2, member 9 and uric acid homeostasis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2009, 18(5):428-432). 요산 배설촉진 약물은 고요산혈증과 통풍의 치료에 있어서, 아주 중요한 위치에 있다. 근위 세뇨관 상피 세포막에 위치한 인체 요산 음이온 수송단백1(human urate anion transporter 1, hURAT1)은 유기 음이온 수송자(OAT) 상과 구성원이며, SLC22A12 유전자로 코딩되며, 그 cDNA은 다양한 돌변이 존재하며, 이상 요산 대사를 쉽게 일으킨다. 한 Meta분석에 의하면, 상기 유전자는 혈중 요산수치에 대하여 0.13%를 기여한다(So A, Thorens B. Uric acid transport and disease. Journal of Clinical Investigation. 2010, 120(6):1791-1799). 상기 유전자 코딩의 URAT1은 요산이 세포 내에서 신세관 내로 재흡수하는 과정에서 중요한 역할을 발휘하게 되며, 인체 내의 주된 요산 재흡수 단백이며, 약 90% 이상의 신장 사구체(glomerulus)로 여과한 후의 요산의 재흡수를 제어한다. 따라서, URAT1의 작동을 억제하여 요산의 재흡수를 낮추어, 요산이 신장에서 배설되는 것을 촉진하여 인체 내 혈뇨산수치를 낮추는 효과를 얻게 된다 (Michael FW, Jutabha P, Quada B. Developing potent human uric acid transporter 1(hURAT1) inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2011,54:2701-2713).
현재 시중에 주로 사용하는 URAT1억제제는 벤조브로마론이고, 그의 화학명칭은 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-3-멘조퓨란)메틸케톤이며, 프랑스 Snaofi-Synthelabo회사에서 연구 제조하였으며, 1976년에 출시되었다. 이 약은 현재 세계 시장에서 가장 효과적인 요산 배설 촉진 약물이며, 약 40년 동안 사용되어 왔다. 그러나, 벤조브로마론은 간장 독성이 아주 강하기 때문에 미국시장에 진입하지 못하였으며, 2003년에 대부분의 유럽 국가로부터 퇴출되었다. (Jansen TL, Reinders MK, van Roon EN, et al. Benzbromarone withdrawn from the European market: another case of "absence of evidence is evidence of absence". Clinical Experimental Rheumatology, 2004, 22(5): 651). 이 약의 또 다른 단점은 간 CYP2C9효소에 대하여 강력한 억제작용이 있다는 것이다. 그러나 시장에 좋은 항통풍 약물이 없으므로, 중국, 독일, 일본, 브라질, 뉴질랜드 등 20여개의 국가에서 여전히 광범위하게 사용되고 있다.
Figure pct00001
벤조브로마론
연구에 의하면, 벤조브로마론의 간독성은 주로 인체내의 간장대사에 의해 발생한 것이다. 이 약물은 간장의 CYP2C9에 의해 산화되어 6-히드록시 벤조브로마론으로 대사되며, 더 나가서 P450s효소계에 의해 두 종류의 o-벤조퀴논 생성물로 대사된다. 이물질은 화학성질이 활발하여, 단백질 또는 폴리펩티드 시스테인 잔기(cysteine residues)상의 설피딜(sulfydryl)와 콘쥬게이션 첨가(conjugated addition)하여, 단백질이 변질되어 활성을 잃게 함으로써, 간독성을 일으킨다. (Matthew G. McDonald, Rettie AE. Sequential metabolism and bioactivation of the hepatotoxin benzbromarone: formation of glutathione adducts from a catechol intermediate. Chemical Research in Toxicology. 2007, 20 (12): 1833-1842). 벤조브로마론은 또한 다른 부작용들, 예를 들어 설사, 장위 불편함, 속 메스꺼움 등 소화계 증상; 반진, 홍조, 가려움 등 피부과민 증상들이 발생한다.
요산 배설 촉진 약물이든 요산 생성 억제 약물이든 임상 응용에 모두 부작용이 많다. 따라서, 효율이 높고 독성이 적은 항통풍 약물을 연구 개발하는 것은 아주 큰 의미를 갖고 있다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 기초위에서, 일종의 URAT1의 요산 수송 능력을 억제하고, 요산 배설을 촉진하는 (4-히드록시페닐)(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤류 유도체를 설계하여 제공하는데 있다. 체내와 체외 실험결과에 의하면, 벤조브로마론에 비해, 본 발명에서 제공한 화합물은 URAT1에 대한 억제효과를 현저하게 향상시키는 동시에 마우스 체내의 요산 배설을 현저하게 증가할 수 있으며, 또한, 정상적인 간장세포에 대한 독성도 낮출 수 있다. 래트 급성 독성 실험의 경구복용 최대 내약용량의 실험결과에 의하면, 본 발명에서 제공한 화합물의 독성은 벤조브로마론보다 현저하게 낮다. 이는 본 발명에서 제공한 화합물이 더욱 우수한 요산 배설 촉진 효과와 더욱 높은 안전성이 있다는 것을 말한다.
또한, 본 발명의 다른 한 목적은 (4-히드록시페닐)(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤류 유도체를 함유한 약물 조성물을 제공하는데 있다.
그리고, 본 발명의 세번째 목적은 상기 (4-히드록시페닐)(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤류 유도체가 고요산혈증, 신장병 또는 통풍을 예방 또는 치료하는 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 아래 수단을 통해 달성한다.
식(I)에 표시한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00002
여기서,
R1 또는 R2는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1- 5알킬기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알콕실기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이며;
R3은 치환 또는 비치환된 C1- 4알킬기 또는 C3- 4시클로알킬기로부터 선택되고, 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 2알킬기 또는 C3- 4시클로알킬기로부터 선택되며;
R4 또는 R5는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, C2- 3알켄닐기, C2- 3알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알콕실기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이며;
R1, R2, R4 또는 R5중의 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 3알킬기, C3- 4시클로알킬기 또는 C1- 3알콕실기로부터 선택된다.
본 발명에서 R1, R2, R4 또는 R5 그룹은, 각각 한정된 그룹 중에서 하나를 선택할 수 있으며, 한정된 그룹 중에서 두개 또는 두개 이상을 선택할 수도 있다. R1, R2, R4 또는 R5 그룹이 두개 또는 두개 이상을 선택할 경우, 이 두개 또는 두개 이상의 그룹은 각각 대응된 페닐기 또는 이미다조[1,2-a]피리딘기의 서로 다른 위치에 있게 된다. 예를 들어, R4가 두개 그룹을 사용할 경우, 이 두개 그룹은 각각 4-히드록시페닐의 2위(位)와 3위(位)에 위치된다.
바람직한 일 방안에서, R1 또는 R2는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1- 5알킬기, C1- 3알콕실기 또는 C1- 3알킬티오로부터 독립적으로 선택된다. 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 3알킬기, C3- 4시클로알킬기 또는 C1- 3알콕실기로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 일 방안에서, R1 또는 R2는 각각 수소, 듀테륨, 플루오로, 염소, 브롬, 시안기, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알콕실기로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이다. 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 3알킬기, C3- 4시클로알킬기 또는 C1-3알콕실기로부터 선택된다.
더욱 바람직한 일 방안에서, R1 또는 R2는 각각 수소, 듀테륨, 플루오로, 염소, 브롬, 시안기, C1- 3알킬기, C1- 3할로알킬기 또는 C1- 3알콕실기로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이다.
또 다른 더욱 바람직한 방안에서, R1 또는 R2는 각각 수소, 듀테륨, 플루오로, 염소, 브롬, 시안기, 메틸, 에틸, 메톡실, 에록실, 트리풀루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 일 방안에서, R3은 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬기 또는 C3- 4시클로알킬기로부터 선택된다. 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 2알킬기 또는 C3- 4시클로알킬기로부터 선택된다.
더욱 바람직한 일 방안에서, R3은 C2- 3알킬기 또는 C3- 4시클로알킬기로부터 선택된다.
다른 더욱 바람직한 일 방안에서, R3은 에틸 또는 시클로프로필로부터 선택된다.
바람직한 일 방안에서, R4 또는 R5는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, C2-3알켄닐기, C2- 3알키닐기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬기, C1- 3알콕실기 또는 C1- 3알킬티오로부터 독립적으로 선택된다. 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 3알킬기, C3-4시클로알킬기 또는 C1- 3알콕실기로부터 선택된다.
다른 바람직한 일 방안에서, R4 또는 R5는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, 에테닐(ethenyl), 에티닐(ethynyl), 치환 또는 비치환된 C1- 2알킬기, 치환 또는 비치환된 C1- 2알콕실기, 치환 또는 비치환된 C1- 2알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이다. 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 2알킬기, C3- 4시클로알킬기 또는 C1- 3알콕실기에서 선택된다.
더욱 바람직한 일 방안에서, R4 또는 R5는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, C1- 2알킬기, C1- 2할로알킬기, C1- 2알콕실기 또는 C1- 2알킬티오 중에서 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이다.
다른 더욱 바람직한 일 방안에서, R4 또는 R5는 각각 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, 메틸, 에틸, 메톡실, 에록실, 트리풀루오로메틸, 메틸메르갑토, 에틸티오 중에서 선택된 1종 또는 복수종이다.
다른 더욱 바람직한 일 방안에서, R4는 할로겐 중의 1종 또는 복수종이고, R5는 시안기를 선택한다.
바람직한 일 방안에서, 본 발명의 화합물 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 초산염, 프로피온 에스테르, 아크릴산염, 수산염, (D) 또는 (L) 말산염, 푸마르산염, 말레인산염, 하이드록시벤조에이트, 감마-하이드록시블티레이트, 메톡시벤조에이트, 프탈산 디부틸, 메실레이트, 에실레이트, 나프탈렌술폰산염, 나프탈렌다이술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 살리실산염, 타르타르산염, 구연산염 등에서 선택된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, 상기 화합물은
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오도페닐)메틸케톤,
(3-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(3-클로로-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
3-클로로-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴,
(3-브로모-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3-요오드-5-메틸페닐)메틸케톤,
(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3-요오도페닐)메틸케톤,
5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴,
(3-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(3-브로모-5-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(3-클로로-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-메톡시벤조니트릴,
(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)[4-히드록시-3-(트리플루오메틸)페닐]케톤,
[3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오메틸)페닐](2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴,
5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-요도벤조니트릴,
5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(2-에틸티오-4-히드록시페닐)메틸케톤,
(3-브로모-5-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(3-브로모-5-플루오로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3-플루오로-4-히드록시-5-요오도페닐)메틸케톤,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(6-브로모-2-에틸-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤,
(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
3-(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴,
(2-듀테륨-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(2-듀테륨-3,5-다이브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤,
(6-듀테륨-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤,
(2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤,
3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴염산염,
5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-요도벤조니트릴염산염에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 아래 합성방법에 따라 조제될 수 있다.
일반식1:
Figure pct00003
이 일반식에서 2-아미노피리딘류 화합물을 염화 아실과 반응하여 아미드를 생성한 후, 치환된 브로모아세토페논과 반응하여 해당 이미다조[1,2-a]피리딘류 화합물을 얻으며, 이 화합물은 최종 생성물이 될 수 있다. 또는 탈메틸, 할로겐화 반응 또는 기타 반응을 통해 상응한 목표 생성물을 얻는다.
일반식2:
Figure pct00004
이 일반식에서 치환된 아세토페논을 상응한 에스테르와 반응시켜 1.3-디온류 화합물을 얻으며, 이 화합물은 상응한 2-아미노피리딘과 반응하여, 이미다조[1,2-a]피리딘류 화합물을 얻으며, 이 화합물은 탈메틸, 할로겐화 반응 또는 기타 반응을 통해 상응한 대상 생성물을 얻는다.
합성 방법 중 각 그룹의 정의는 위에서 설명한 바와 같다.
별도의 설명이 없는 한, 이하 특허청구범위 및 명세서의 용어는 다음과 같은 의미를 가진다.
“수소”는 수소원자(1H)를 의미하고, 이는 수소의 주된 안정 동위 원소이다.
“듀테륨”은 수소의 일종 안정 동위 원소를 의미하고, 중수소라고 부르기도 하며, 그 원소부호는 D이다.
“할로겐”은 불소 원자, 염소 원자, 브롬원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
“알킬기(Alkyl)”은 1 내지 20의 탄소원자의 포화 지방족 탄화수소을 의미하고, 이는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. (본 출원에서 언급된 수치범위, 예를 들어 “1-20”는 해당 그룹을 의미하고, 이때 알킬로서 1개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등을 포함할 수 있으며, 20 개의 탄소 원자까지 포함할 수 있다). 1 내지 4의 탄소 원자를 포함한 알킬은 저급 알킬이라고 부른다. 저급 알킬이 치환기가 없을 경우, 비치환된 저급 알킬이라고 부른다. 더욱 바람직하게는, 2 내지 5의 탄소 원자를 갖는 중등 사이즈의 알킬이다. 본 발명의 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 펜틸 등이다. 가장 바람직하게는, 2 내지 4의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 예를 들어, 에틸, 프로필, 2-프로필, N-부틸, iso-부틸 또는 tert-부틸 등이다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
“알콕실(Alkoxyl)”는 -O-(비치환된 알킬기)와 -O-(비치환된 시클로알킬기) 그룹을 의미한다. 더 나아가, -O-(비치환된 알킬기)을 의미한다. 대표적인 실시예는, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 부톡시(butoxy), 시클로프로필옥시(cyclopropyloxy), 시클로부틸옥시(cyclobutyloxy), 시클로펜틸옥시(cyclopentyloxy), 시클로헥실옥시(cyclohexyloxy) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
“알킬티오(Alkylthio)”는 -S-(비치환된 알킬기) 및 -S-(비치환된 시클로알킬기) 그룹을 의미하고, 더 나아가, -S-(비치환된 알킬기)을 의미한다. 대표적인 실시예는, 메틸티오(methylthio), 에틸티오(ethylthio), 프로필티오(propylthio), 부틸티오(butylthio), 시클로프로필티오(cyclopropylthio), 시클로부틸티오기(cyclobutylthio group), 시클로펜틸티오(cyclopentylthio), 시클로헥실티오 (cyclohexylthio) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
“알케닐(Alkenyl)”은 C=C 이중 결합을 갖는 비포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 이는 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함한다. 본 발명에서 바람직하게는 C2-7알켄닐을 사용하고, 더욱 바람직하게는, C2-6 알케닐 또는 C2- 4알케닐을 사용한다. 예를 들어, 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), 아릴기(allyl), 프로프-2-엔-1-일(prop-2-en-1-yl)등을 포함한다.
“알키닐(Alkynyl)”은 C≡C삼중 결합을 갖는 비포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 이는 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함한다. 본 발명에서 바람직하게는, C2-7알키닐을 선택하고, 더욱 바람직하게는, C2- 6알키닐 또는 C2- 4알키닐을 선택한다. 예를 들어, 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 프로파르길(propargyl), 프로프-1-인-2-일(prop-1-yn-2-yl)등이다.
“시클로알킬기(Cycloalkyl)”은 3개 이상의 C원자를 갖는 모노사이클로 알킬기 또는 바사이클로 알킬기를 의미하며, 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 바이시클로헵틸(bicycloheptyl)등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
“시아노(Cyano)”는 -CN 그룹을 의미한다
“약학적으로 허용가능한 염”은 일반식(I)의 화합물과 유기산 또는 무기산이 형성된 염을 포함하며, 모체 화합물의 생물학적 유효성과 성질을 보존하는 염들을 의미한다. 이러한 염들은 다음 것을 포함한다.
(1) 산과 결합하여 염을 생성하는데, 모체 화합물의 유리 알칼리(free alkali)와 무기산 또는 유기산이 반응하여 얻어진다. 무기산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 메타 인산, 황산, 아황산 및 과염소산 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 유기산은 예를 들면, 초산, 프로피온산, 아크릴산, 수산, (D) 또는 (L)사과산, 푸마르산, 말레산, 히드록시벤조산, 감마 히드록시부티르산, 메톡시벤조산, 프탈산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌 다이술폰산, 파라톨루엔술폰산, 살리실산, 타르타르산, 구연산, 젖산, 만델산, 호박산 또는 말론산 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
(2)모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속이온에 의해 대체 또는 유기 염기와 배위 화합하여 생성된 염, 금속이온은 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온이다. 유기 염기는 예를 들어, 에타놀아민, 디에탄놀아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카마인 등이 있다.
“약물조성물”은 여기서 설명한 1종 또는 복수종의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 프로드러그 그리고 기타 화학성분을 의미하며, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 매체 또는 보형제의 혼합물이다. 약물조성물은 화합물에 대한 생물체의 흡수를 촉진하는 것이 목적이다.
이하 설명에서, 특별한 한정이 없는 한, 치료제 활성 성분으로 하는 식(I)의 화합물은 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이는 본 발명의 보호범위에 속하는 것으로 이해해야 한다. 편의를 위하여 본 명세서에서 이들을 “식(I)의 화합물”로 약칭한다.
본 발명은 약물조성물을 포함하며, 이는 본 발명의 임의의 상기 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 쉽게 물에 용해하는 프로드러그 에스테르를 활성 성분으로 포함하며 약학적으로 허용가능한 부형제를 보조로 사용한다.
본 발명의 상기 식(I)의 화합물은 아래 설명한 실시예에서 증명한 것과 같이, URAT1에 대한 억제 효과를 현저하게 높일 수 있으며, 마우스 체내의 요산의 배설을 현저하게 증가시키고, 또한, 독성은 벤조브로마론보다 현저하게 낮다. 따라서, 본 발명에서 제공한 화합물은 더욱 우수한 요산 배설 촉진 효과와 더욱 높은 안정성이 있다. 이러한 성능에 의해, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 요산 배설 촉진 약물 조제에 사용할 수 있어, 요산 배설 장애와 관련된 질병의 치료에 사용가능하고, 특히 고요산혈증, 신장병 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 약물의 적용에 좋은 전망을 가지고 있다.
실시예1:(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(4)의 합성
Figure pct00005
단계A: 2-아미노피리딘(2.0g, 21.3mmol)과 트리에틸아민 (2.58g, 25.5mmol)을 디클로로메탄 (20mL)에 용해시킨 다음 빙수욕에서 염화프로피오닐(2.07g, 22.4mmol)을 떨어뜨린 후, 얻은 혼합물을 자연방식으로 실온까지 승온시키고 밤새도록 교반한다. 물(40mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (40mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시의 실리카 겔, 초산 에틸: 석유 에테르는 1:15 내지 1:10에서 용출)로 정화하여 N-(피리딘--2-일)프로판아미드(1)(2.74g)을 얻는다. 수율은 85.6%이다.
단계B: 화합물1(300mg, 2.0mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에틸 케톤(460mg, 2.0mmol)과 톨루엔 (10mL)을 함유한 혼합물을 환류 상태에서 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고, 물(30mL)을 첨가하여, 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH값을 8 내지 9로 조절한다. 디클로로메탄(dichloromethane) (40mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시의 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르는 1:30 내지 1:1에서 용리)에서 정화하여 (2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메틸케톤(2)(254mg)을 얻는다. 수율은 45.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 9.18 (d,J = 7.0Hz,1H),7.74-7.69 (m,3H),7.58-7.55 (m,1H),7.17-7.14 (m,1H),7.09 (d,J = 8.5Hz,2H),3.87 (s,3H),2.45 (q,J = 7.5Hz,2H),1.11 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):281.1 [M+H]+.
단계C: 빙수욕에서, 1.0M삼브롬화붕소 톨루엔용액(0.6mL)을 화합물2(80mg, 0.285mmol)의 무수 디클로로메탄 (6mL)용액에 첨가하여, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 반응한 혼합물을 빙수(30mL)에 부어넣고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절한다. 초산 에틸(40mL×2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시의 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르는 1:20 내지 1:1에서 용리)에서 정화하여 (2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시페닐)메틸케톤(3)(67mg)을 얻는다. 수율은 88.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 10.29 (s,1H),9.11 (d,J = 6.6Hz,1H),7.71 (d,J = 9.0Hz,1H),7.62-7.51 (m,3H),7.15-7.11 (m,1H),6.90 (d,J = 8.4Hz,2H),2.45 (q,J = 7.5Hz,2H),1.12 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):267.2 [M+H]+.
단계D: 브롬(90mg, 0.563mmol)의 초산(1mL)용액을 화합물3(67mg, 0.252mmol)과 초산나트륨(62mg, 0.755mmol)의 초산(5mL)용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 색상이 사리질 때까지 포화 수소 나트륨 아황산 수용액을 첨가한다. 용제를 감압증류시킨, 다음 물(30mL)을 첨가하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절한다. 초산 에틸(40mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압 증류시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시의 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르는 1:10 내지 1:1에서 용리)에서 정화하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(4)(48mg)을 얻는다. 수율은 44.9%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.19 (d,J = 6.9Hz,1H),7.87 (s,2H),7.75 (d,J = 9.0Hz,1H),7.63-7.58 (m,1H),7.22-7.17 (m,1H),2.44 (q,J = 7.5Hz,2H),1.17 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):422.9 [M+H]+.
실시예2:(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오도페닐)메틸케톤(5)의 합성
Figure pct00006
화합물3(556mg, 2.09mmol), 메탄올(40mL), 초산나트륨(367mg, 4.58mmol) 및 요오드(1.17g, 4.61mmol)을 함유한 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음 수산화나트륨(151mg, 3.78mmol)을 함유한 수(20mL)용액을 첨가하고, 계속하여 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각하고, 포화 아황산 수소 나트륨 용액(50mL)을 첨가한 후, 필터링하여, 고체를 수집한다. 고체를 초산 에틸로 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류시키고, 생산물은 석유 에테르/초산 에틸로 재결정하여, (2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오도페닐)메틸케톤(5)(924mg)을 얻는다. 수율은 85.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 9.17 (d,J = 6.9Hz,1H),8.05 (s,2H),7.75 (d,J = 9.0Hz,1H),7.64-7.58 (m,1H),7.22-7.17 (m,1H),2.45 (q,J = 7.5Hz,2H),1.17 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):518.8 [M+H]+.
실시예3:(3-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(8)및 (3-클로로-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(9)의 합성
Figure pct00007
단계A: 0 ~ 5 ℃ 에서, 브로모아세틸 브로마이드(bromoacetyl bromide)(6.8g, 33.7mmol)의 디클로로메탄(10mL)용액을 약 20분 동안 2-클로로아니솔(4.0g, 28.1mmol)과 삼염화알루미늄 (4.12g, 30.9mmol)의 디클로로메탄(30mL)용액에 첨가한다. 첨가작업이 완료한 후, 얻은 혼합물을 위 온도에서 1.5시간 동안 계속하여 교반한다. 반응액을 차례대로 빙수(100mL)에 넣어, 디클로로메탄(60mL×3)으로 추출하고, 결합시킨 유기상을 물(30mL), 포화 탄산나트륨 수용액(30mL×2), 물(30mL) 및 포화식염수(30mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상은 또한 실리카 젤 짧은 컬럼을 통해 필터링한다. 용제를 감압증류시켜, 얻은 생성물을 석유 에테르/디클로로메탄으로 재결정시켜, 2-브롬-1-(3-염소-4-메톡시페닐)에틸케톤(6)(3.37g)을 얻는다. 수율은 45.5%이다.
단계B: 화합물1(780mg, 5.23mmol), 화합물6(1.37g, 5.20mmol) 및 톨루엔 (20mL)을 함유한 혼합물을 환류 상태에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고, 물(50mL)을 첨가하고, 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH값을 8 내지 9로 조절한다. 디클로로메탄(60mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시의 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르는 1:20 내지 1:5에서 용리)로 정화하여 (3-염소-4-메톡시페닐)(2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(7)(510mg)을 얻는다. 수율은 31.2%이다.
단계C: 빙수욕에서, 1.0M삼플루오르화붕소 톨루엔용액(3.2mL)을 화합물7(500mg, 1.59mmol)의 무수 디클로로메탄(15mL)용액에 떨어뜨린 다음 자연방식으로 실온으로 승온시켜 밤새도록 교반한다. 반응물을 빙수(40mL)에 붓어넣고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절한다. 초산 에틸(40mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시의 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르는 1:5 ~ 3:1에서 용리)로 정화하여 (3-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(8)(380mg)을 얻는다. 수율은 79.5%이다. MS (EI,m/z):301.7 [M+H]+.
단계D: 화합물8(378mg, 1.26mmol), 메탄올(30mL), 초산나트륨(114mg, 1.39mmol) 및 요오드(351mg, 1.38mmol)을 함유한 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음 수산화나트륨(45mg, 1.13mmol)을 함유한 수(13mL)용액을 첨가하고, 1시간 동안 계속하여 환류시킨다. 실온으로 냉각하고, 포화 아황산 수소 나트륨 용액(30mL)을 첨가하고, 필터링하여, 고체를 수집한다. 고체를 초산 에틸로 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류시키고, 생성물을 석유 에테르/초산 에틸로 재결정시켜 (3-클로로-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(9)(430mg)을 얻는다. 수율은 85.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 9.04 (d,J = 7.0Hz,1H),7.95 (d,J = 1.5Hz,1H),7.71-7.68 (m,2H),7.54-7.51 (m,1H),7.13-7.10 (m,1H),2.49-2.47 (m,2H),1.18 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):426.9 [M+H]+.
실시예4:3-클로로-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(10)의 합성
Figure pct00008
화합물9(393mg, 0.921mmol), 시안화제1동 (124mg, 1.38mmol) 및 DMF(5mL)를 함유한 혼합물을 130℃에서 밤새도록 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물(30mL)을 추가하고, 초산 에틸(30mL×3)으로 추출하고, 결합시킨 유기상을 물(20mL×2)과 포화 식염수(10mL)로 순차적으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시의 실리카 겔, 먼저 초산 에틸:석유 에테르＝2:1 ~ 5:1을 사용하고, 그런 다음 초산 에틸:메탄올＝30:1을 사용하여 용리)로 정화하여 3-클로로-5-(2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(10)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 9.11 (d,J = 6.3Hz,1H),7.94-7.90 (m,2H),7.80-7.77 (m,1H),7.68-7.63 (m,1H),7.26-7.21 (m,1H),2.50-2.48 (m,2H),1.17 (t,J = 7.2Hz,3H).MS (EI,m/z):324.0 [M-H]-.
실시예5:(3-브로모-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(11)의 합성
Figure pct00009
화합물11의 조제방법은 실시예3을 참조하기 바란다. 실시예3의 단계A 중의 2-클로로아니솔은 2-브로모아니솔으로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 9.16 (d,J = 6.9Hz,1H),8.03 (d,J = 1.8Hz,1H),7.87 (d,J = 1.8Hz,1H),7.74 (d,J = 8.7Hz,1H),7.62-7.56 (m,1H),7.20-7.16 (m,1H),2.43 (t,J = 7.5Hz,2H),1.18 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):470.9 [M+H]+.
실시예6:(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3-요오드-5-메틸페닐)메틸케톤(12)의 합성
Figure pct00010
화합물12의 조제 방법은 실시예3을 참조하기 바란다. 여기서 실시예3의 단계A 중의 2-클로로아니솔은 2-메틸아니솔(methylanisole)로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 9.91 (s,1H),9.14 (dd,J = 0.9,6.9Hz,1H),7.88 (s,1H),7.74-7.71 (m,1H),7.59-7.51 (m,2H),7.18-7.13 (m,1H),2.44 (t,J = 7.5Hz,2H),2.30 (s,3H),1.17 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):406.9 [M+H]+.
실시예7:(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3-요오도페닐)메틸케톤(13)의 합성
Figure pct00011
화합물13의 조제 방법은 실시예3의 단계A, B 및 C을 참조하기 바란다. 여기서 실시예3의 단계A의 2-클로로아니솔은 2-이오도아니솔(2-iodoanisole)로 대체된다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 11.16 (s,1H),9.13 (d,J = 7.0Hz,1H),8.02 (d,J = 1.5Hz,1H),7.71 (d,J = 8.5Hz,1H),7.61 (dd,J = 2.0,8.0Hz,1H),7.57-7.54 (m,1H),7.16-7.13 (m,1H),7.01 (d,J = 8.5Hz,1H),2.45 (q,J = 7.5Hz,2H),1.15 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):392.9 [M+H]+.
실시예8:5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(14)의 합성
Figure pct00012
화합물13과 시안화제1동(cuprous cyanide)은 DMF에서 반응하여 화합물14을 얻는다. 구체적인 실험은 실시예4를 참조하기 바란다.
1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 11.91 (s,1H),9.19 (d,J = 6.5Hz,1H),7.98 (d,J = 2.0Hz,1H),7.85 (dd,J = 2.0,8.5Hz,1H),7.74 (d,J = 9.0Hz,1H),7.61-7.57 (m,1H),7.19-7.15 (m,2H),2.43 (q,J = 7.5Hz,2H),1.13(t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):292.0 [M+H]+.
실시예9:(3-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(17)과 (3-브로모-5-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(18)의 합성
Figure pct00013
단계A: 2-아민-5-플루오로피리딘(2.5g, 22.3mmol)과 트리에틸아민(2.71g, 26.8mmol)을 디클로로메탄(25mL)에 용해시킨 다음 빙수욕에서 염화프로피오닐(2.17g, 23.5mmol)을 떨어뜨린 후 얻은 혼합물을 자연방식으로 실온까지 승온시키고 밤새도록 교반한다. 물(40mL)을 추가하고, 디클로로메탄 (40mL×3)으로 추출하고, 결합시킨 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르는 1:5에서 용리)로 정화하여 N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드(15)(3.04g)을 얻는다. 수율은 81.1%이다.
단계B: 화합물15(960mg, 5.71mmol), 화합물6(1.50g, 5.69mmol) 및 크실렌(30mL)을 함유한 혼합물을 환류 상태에서 밤새도록 교반한다. 실온으로 냉각하고, 물(30mL)을 추가하고, 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH값을 8 내지 9로 조절한다. 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피로(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:30 ~ 1:1용리)로 정화하여 (3-염소-4-메톡시페닐)(2-에틸 -6-플루오로 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(16)(270mg)을 얻는다. 수율은 14.3%이다.
단계C: 빙수욕에서, 1.0M삼플루오르화붕소 톨루엔용액(2.4mL)을 화합물16(262mg, 0.787mmol)의 무수 디클로로메탄 (10mL)용액에 떨어뜨린 후 얻은 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응한 혼합물을 빙수(30mL)에 붓어 넣고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절한다. 초산 에틸(40mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:6 ~ 4:1용리)로 정화하여 (3-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸 -6-플루오로 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(17)(90mg)을 얻는다. 수율은 35.9%이다. MS (EI,m/z):339.7 [M+H]+.
단계D: 브롬(25mg, 0.156mmol)의 초산(1mL)용액을 화합물17(41mg, 0.129mmol)과 초산나트륨(26mg, 0.317mmol)의 초산(5mL)용액에 떨어뜨린 후 얻은 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 색상이 사라질 때까지 반응혼합물에 포화 수소 나트륨 아황산 수용액을 떨어뜨린다. 용제를 감압증류시킨 다음 물(20mL)을 추가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절한다. 초산 에틸(30mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:6 ~ 1:3용리)로 정화하여 (3-브로모-5-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(18)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 11.06 (s,1H),9.22-9.21 (m,1H),7.86-7.83 (m,2H),7.76-7.70 (m,2H),2.43 (q,J = 7.5Hz,2H),1.16 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):398.9 [M+H]+.
실시예10:(3-클로로-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(19)의 합성
Figure pct00014
화합물17(41mg, 0.129mmol), 메탄올(10mL), 초산나트륨(12mg, 0.146mmol) 및 요오드(36mg, 0.142mmol)을 함유한 혼합물을 환류상태에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음 수산화나트륨(5mg, 0.125mmol)을 함유한 수(3mL)용액을 첨가하고, 1시간 동안 계속하여 환류시킨다. 실온으로 냉각하고, 포화 아황산 수소나트륨 용액(10mL)을 첨가하고, 필터링하고, 고체를 수집한다. 고체를 초산 에틸로 용해하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 석유 에테르/초산 에틸로 재결정시켜, (3-클로로-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(19)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 9.13 (s,1H),7.97 (d,J = 2.0Hz,1H),7.83-7.80 (m,1H),7.71 (d,J = 2.0Hz,1H),7.69-7.65 (m,1H),2.46 (q,J = 7.5Hz,2H),1.17 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):444.9 [M+H]+.
실시예11:5 -(2- 에틸이미다조[1,2-a]피리딘 -3-카르보닐)-2-히드록시-3- 메톡시벤조니트릴(24)의 합성
Figure pct00015
단계A: 초산-(2-메틸)페닐 에스테르를 자리옮김반응(rearrangement reaction)하여 얻은 3-메틸-4-히드록시아세토페논(20)(4.95g, 33.0mmol), 메탄올(80mL), 초산나트륨(2.98g, 36.3mmol) 및 요오드(9.21g, 36.3mmol)의 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음 수산화나트륨(1.19g, 29.7mmol)을 함유한 수(55mL)용액을 추가하고, 계속하여 1시간 동안 환류시킨다. 대부분 용제를 감압증류하고, 필터링한 후 고체를 수집한다. 고체를 초산 에틸(200mL)로 용해시킨 다음 포화 아황산 수소나트륨 용액(40mL)과 포화 식염수(40mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용제를 감압증류하여, 1-(4-히드록시-3-요오드-5-메틸페닐)에틸케톤(21)(7.91g)을 얻는다. 수율은 86.8%이다.
단계B: 화합물21(3.90g, 14.1mmol), 시안화제1동 (1.90g, 21.2mmol) 및 DMF(25mL)을 함유한 혼합물을 130℃에서 밤새도록 교반한다. 실온으로 냉각하고, 물(100mL)을 추가하고, 초산 에틸(50mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 물(30mL×2)과 포화 식염수(30mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:15 ~ 1:3용리)로 정화하여 5-아세틸-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴(22)(2.07g)을 얻는다. 수율은 83.8%이다.
단계C: 브롬(548mg, 3.43mmol)의 메탄올(4mL)용액을 화합물22(500mg, 2.85mmol)의 메탄올(10mL)용액에 떨어뜨린 후, 얻은 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 물 (50mL)을 추가하고, 초산 에틸(40mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 포화 식염수(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 5-(2-브롬-아세틸)-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴(23)(800mg)을 얻는다. 이 화합물은 정화과정을 거치지 않고 다음 반응에 바로 사용된다.
단계D: 화합물23 조품(800mg), 화합물1(600mg, 3.99mmol) 및 톨루엔(15mL)을 함유한 혼합물을 환류 상태에서 밤새도록 교반한다. 실온으로 냉각하고, 메탄올(15mL)과 탄산칼륨(1.10g, 8.00mmol)을 추가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 물(40mL)을 추가하고, 초산 에틸(50mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸: 석유 에테르＝1:30 ~ 1:1용리)로 정화하여 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-메톡시벤조니트릴(24)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 10.99 (s,1H),9.15 (d,J = 6.9Hz,1H),7.79 (s,1H),7.74-7.72 (m,2H),7.60-7.55 (m,1H),7.19-7.14 (m,1H),2.43 (q,J = 7.5Hz,2H),2.26 (s,3H),1.14 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):306.1 [M+H]+.
실시예12:(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)[4-히드록시-3-(트리플루오메틸)페닐]케톤(28)과 [3-브롬-4-히드록시-5-(트리플루오메틸)페닐](2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(29)의 합성
Figure pct00016
단계A: 메톡사이드나트륨(288mg, 5.33mmol), 1-[4-플루오로-3-(트리플루오메틸)페닐]에틸케톤(1.0g, 4.85mmol) 및 DMF(5mL)을 함유한 혼합물을 빙수욕에서 2시간 동안 교반하고, 그런 다음 자연방식으로 실온으로 승온시켜 밤새도록 교반한다. 물(30mL)을 추가하고, 초산 에틸(30mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 포화 식염수(20mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸: 석유 에테르＝1: 40용리)로 정화하여 1-[4-메톡실-3-(트리플루오메틸)페닐]에틸케톤(25)(950mg)을 얻는다. 수율은 89.8%이다.
단계B와 단계C의 실험절차는 실시예11의 단계C와 단계D를 각각 참조하기 바란다.
단계D: 60%의 수소화 나트륨(69mg, 1.73mmol)을 여러 차례에 걸쳐 에탄티올(107mg, 1.73mmol)의 DMF(5mL)용액에 추가하고, 약 5분 동안 교반한 후 화합물27(200mg, 0.574mmol)의 DMF(3mL)용액을 상기 반응 혼합물에 떨어뜨린 후 얻은 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고, 물(40mL)을 추가하고, 2M 염산으로 pH값을 8 내지 9로 조절한다. 그런 다음 초산 에틸(40mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 물(30mL)과 포화 식염수(20mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸: 석유 에테르＝1: 1용리)로 정화하여 (2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)[4-히드록시-3-(트리플루오메틸)페닐]케톤(28)(120mg)을 얻는다. 수율은 62.6%이다.
1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 11.55 (s,1H),9.17 (d,J = 6.9Hz,1H),7.86 (d,J = 6.0Hz,2H),7.75 (d,J = 9.0Hz,1H),7.63-7.57 (m,1H),7.21-7.16 (m,1H),2.43 (q,J = 7.5Hz,2H),1.15 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):335.1 [M+H]+.
단계E: 브롬(55mg, 0.344mmol)의 초산(1mL)용액을 화합물28(96mg, 0.287mmol)과 초산나트륨(59mg, 0.719mmol)의 초산(5mL)용액에 떨어뜨리 후 얻은 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 색상이 사라질 때까지 반응혼합물에 포화 수소 나트륨 아황산 수용액을 첨가한다. 용제를 감압증류시킨 다음 물(20mL)을 추가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절한다. 초산 에틸(40mL×2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸: 석유 에테르＝1:5 ~ 3:2용리)로 정화하여 [3-브롬-4-히드록시-5-(트리플루오메틸)페닐](2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(29)(85mg)을 얻는다. 수율은 71.9%이다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 9.19 (d,J = 6.5Hz,1H),8.15 (s,1H),7.88 (s,1H),7.77 (d,J = 9.0Hz,1H),7.66-7.62 (m,1H),7.24-7.21 (m,1H),2.41 (q,J = 7.5Hz,2H),1.16 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):413.0 [M+H]+.
실시예13:(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-3-일)메틸케톤(30)의 합성
Figure pct00017
화합물30의 조제방법은 실시예1를 참조하기 바란다. 여기서 실시예1의 단계A 의 2-아미노피리딘은 2-아민-5-메틸피리딘으로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 9.04 (s,1H),7.87 (s,2H),7.69 (d,J = 9.0Hz,1H),7.52 (d,J = 9.0Hz,1H),2.42-2.38 (m,5H),1.15 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):436.9 [M-H]-.
실시예14:(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메톡시기이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(33)의 합성
Figure pct00018
단계A: 브롬(960mg, 6.0mmol)의 초산(5mL)용액을 2-브롬-1-(4-히드록시페닐)에틸케톤(639mg, 2.98mmol)과 초산나트륨(740mg, 9.02mmol)의 초산(10mL)용액에 첨가하고, 얻은 혼합물울 실온에서 10분 동안 교반한다. 물(40mL)을 추가하고, 필터링한 후 고체를 수집한다. 고체를 초산 에틸로 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하여 2-브롬-1-(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)에틸케톤(31)(890mg)을 얻는다. 수율은 80.1%이다.
단계B: 2-아민-5-메톡실피리딘(1.0g, 8.05mmol)과 트리에틸아민 (981mg, 9.69mmol)을 디클로로메탄 (8mL)에 용해시키고, 그런 다음 빙수욕에서 염화프로피오닐(propionyl chloride, 777mg, 8.40mmol)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 자연방식으로 실온까지 온도를 상승시킨 후 밤새도록 계속 교반한다. 물(40mL)을 추가하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 결합시킨 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:30 ~ 1:8용리)로 정화한 후 석유 에테르로 재결정시켜, N-(5-메톡실피리딘-2-일)프로판아미드(32)(349mg)을 얻는다. 수율은 24.1%이다.
단계C: 화합물31(790mg, 2.12mmol), 화합물32(340mg, 1.89mmol) 및 톨루엔 (20mL)을 함유한 혼합물을 환류 상태에서 48시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각하고, 물(50mL)을 추가하고, 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH값을 8 내지 9로 조절한다. 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:10 ~ 2:5용리)로 정화하여 (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메톡시기이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(33)(87mg)을 얻는다. 수율은 10.1%이다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 8.71 (s,1H),7.79(s,2H),7.64 (d,J = 10.0Hz,1H),7.34 (d,J =10.0Hz,1H),3.81 (s,3H),2.45 (q,J = 7.5Hz,2H),1.16 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):452.9 [M-H]-.
실시예15:3-브롬-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(38)의 합성
Figure pct00019
단계A: 빙수욕에서, 4-메토시아세토페논(44g, 293mmol)을 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자사이클로알칸[2.2.2]옥탄비스(사플루오르 붕산)염(104g, 294mmol), 요오드(38.6g, 152mmol) 및 아세토니트릴(440mL)의 혼합물에 추가한 후, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 반응 혼합물에 물(1350mL)을 추가하면 대량의 고체가 석출하게 된다. 이를 필터링하고, 건조하여, 3-요오드-4-메토시아세토페논(34)(70g)을 얻는다. 수율은 86.5%이다.
단계B: 화합물34(70.0g, 254mmol), 시안화제1동 (34.0g, 380mmol) 및 DMF(400mL)을 함유한 혼합물을 130℃에서 밤새도록 교반한다. 실온으로 냉각하고, 규조토로 필터링한 후, 물(1600mL)을 추가하고, 초산 에틸(800mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 물(400mL×2)과 포화 식염수(400mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하여 5-아세틸-2-메톡시벤조니트릴(35)(50.0g)을 얻는다. 이 화합물은 다른 처리과정을 거치지 않고 바로 다음 단계에 사용된다.
단계C: 브롬(49.0g, 307mmol)의 메탄올(50mL)용액을 화합물35 조품(45.0g)의 메탄올(250mL)용액에 떨어뜨린 후 얻은 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 물(900mL)을 추가하고, 필터링한 후 건조시켜, 5-(2-브롬-아세틸)-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴(36)(41.0g)을 얻는다. 단계B와 단계C 반응의 총 수율은 70.6%이다.
단계D: 화합물36(41.0g, 161mmol), 화합물1(24.0g, 161mmol) 및 톨루엔 (600mL)을 함유한 혼합물을 환류 상태에서 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고, 물(400mL)을 추가하고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절한다. 초산 에틸(600mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:30 ~ 2:1용리)로 정화하여 5-(2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴(37)(25.7g)을 얻는다. 수율은 52.3%이다.
단계E: 빙수욕에서, 60%의 수소화 나트륨(4.8g, 120mmol)을 여러 차례에 걸쳐 에탄티올(8.4mL)의 THF(30mL)용액에 첨가하고, 약 5분 동안 교반 후 필터링하여, 필터 케이크(filter cake)를 수집한다. 이 필터 케이크를 화합물37(9.0g, 29.5mmol)과 DMF(25mL)을 함유한 혼합물에 첨가하고, 얻은 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고, 규조토로 필터링한 후, 물(100mL)을 추가하고, 2M 구연산 수용액으로 pH값을 5 내지 6로 조절한다. 필터링하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 재결정시켜, 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(14)(7.2g)을 얻는다. 수율은 83.8%이다.
단계F: NBS(5.28g, 29.7mmol)을 화합물14(7.2g, 24.7mmol)의 DMF(70mL)용액에 여러 차례에 걸쳐 첨가한 후, 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(210mL)을 추가하고, 필터링하고, 필터 케이크를 물(100mL×3)로 세척하고, 아세토니트릴로 재결정시켜, 3-브롬-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴(38)(7.0g)을 얻는다. 수율은 76.8%이다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 9.01 (d,J = 6.9Hz,1H),8.02 (s,1H),7.83 (s,1H),7.78-7.75 (m,1H),7.65-7.59 (m,1H),7.22-7.17 (m,1H),2.58-2.50 (m,2H),1.19 (t,J = 7.2Hz,3H).MS (EI,m/z):368.0 [M-H]-.
실시예16:5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-요도벤조니트릴(39)의 합성
Figure pct00020
화합물14과 요오드를 메탄올에서 요오드화 반응시켜, 5-(2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-요도벤조니트릴(39)을 얻는다. 구체적인 실험절차는 실시예10을 참조하기 바란다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 9.04 (d,J = 7.0Hz,1H),8.23 (d,J = 1.5Hz,1H),7.87 (s,1H),7.77 (d,J = 8.5Hz,1H),7.66-7.63 (m,1H),7.23-7.21 (m,1H),2.56-2.50 (m,2H),1.20 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):416.0 [M-H]-.
실시예17:5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴(40)의 합성
Figure pct00021
화합물40의 조제방법은 실시예11의 단계A, B 및 C 그리고 실시예14의 단계C를 참조하기 바란다. 여기서 실시예11의 단계A의 3-메틸-4-히드록시아세토페논은 3-플루오로-4-히드록시아세토페논으로 대체하고, 실시예14의 단계C의 화합물32은 화합물1로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 9.18 (d,J = 6.9Hz,1H),7.83-7.75 (m,3H),7.64-7.59 (m,1H),7.23-7.18 (m,1H),2.46-2.41 (m,2H),1.15 (t,J = 7.2Hz,3H).MS (EI,m/z):310.1[M+H]+.
실시예18:(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(41)의 합성
Figure pct00022
화합물41의 조제방법은 실시예1을 참조하기 바란다. 여기서 실시예1의 단계A 의 염화프로피오닐은 염화부티릴으로 대체한다.
1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 10.81 (s,1H),9.18 (d,J = 6.5Hz,1H),7.86 (s,2H),7.73 (d,J = 9.0Hz,1H),7.61-7.58 (m,1H),7.19-7.17 (m,1H),2.38 (q,J = 7.5Hz,2H),1.68-1.63 (m,2H),0.76 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):436.9 [M-H]-.
실시예19:(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(2-에틸티오-4-히드록시페닐)메틸케톤(44)의 합성
Figure pct00023
화합물44의 조제방법은 실시예12 중의 단계B, C 및 D을 참조하기 바란다. 여기서 실시예12의 단계B 중의 화합물25은 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸케톤으로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 10.08 (s,1H),9.42 (d,J = 7.0Hz,1H),7.74 (d,J = 8.5Hz,1H),7.63-7.59 (m,1H),7.27-7.20 (m,2H),6.88 (d,J = 2.0Hz,1H),6.68 (dd,J = 2.0,8.0Hz,1H),2.88 (q,J = 7.5Hz,2H),2.26 (q,J = 7.5Hz,2H),1.16 (t,J = 7.5Hz,3H),1.05 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):325.1 [M-H]-.
실시예20:(3-브로모-5-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 메틸케톤(45)의 합성
Figure pct00024
화합물8을 원료로 하고, 화합물45의 조제방법은 실시예9의 단계D를 참조하기 바란다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 9.19 (d,J = 6.5Hz,1H),7.83 (d,J = 2.0Hz,1H),7.76-7.74 (m,2H),7.61-7.58 (m,1H),7.20-7.17 (m,1H),2.43 (q,J = 7.5Hz,2H),1.16 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):379.0 [M-H]-.
실시예21:(3-브로모-5-플루오로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(48)의 합성
Figure pct00025
단계A: NBS(977mg, 5.49mmol)을 여러 차례에 걸쳐서 3-플루오로-4-히드록시아세토페논(806mg, 5.23mmol)의 DMF(10mL)에 추가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 물(50mL)을 추가하고, 초산 에틸(50mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 물(30mL×3)과 포화 식염수(30mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고 얻은 생성물을 석유 에테르/초산 에틸로 재결정 시켜, 3-브롬-5-플루오로-4-히드록시아세토페논(46)(1.0g)을 얻는다. 수율은 82.0%이다.
단계B: 브롬(824mg, 5.16mmol)의 메탄올(5mL)용액을 화합물46(1.0g, 4.29mmol)의 메탄올(20mL)용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 물(60mL)을 추가하고, 초산 에틸(60mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 포화 식염수(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:5용리)로 정화하여 2-브롬-1-(3-브로모-5-플루오로-4-히드록시페닐)에틸케톤(47)(940mg)을 얻는다. 수율은 70.2%이다.
단계C: 화합물15(210mg, 1.25mmol), 화합물47(300mg, 0.962mmol) 및 N-메틸프롤리톤(10mL)를 함유한 혼합물을 150 ℃에서 밤새도록 교반한다. 실온으로 냉각하고, 물(50mL)을 추가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절하고, 다시 2M 구연산수용액으로 pH값을 5 내지 6로 조절한다. 초산 에틸(50mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:25 ~ 1:5용리)로 정화하여 (3-브로모-5-플루오로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(48)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,500MHz) δ 11.44 (s,1H),9.24-9.22 (m,1H),7.88-7.85 (m,1H),7.75-7.71 (m,2H),7.63-7.60 (m,1H),2.47 (q,J = 7.5Hz,2H),1.18 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):379.0 [M-H]-.
실시예22:(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3-플루오로-4-히드록시-5-요오도페닐)메틸케톤(51)의 합성
Figure pct00026
화합물15을 원료로 하고, 화합물51의 조제방법은 실시예9의 단계B와 단계C 그리고 실시예10을 참조하기 바란다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 11.44 (s,1H),9.19-9.17 (m,1H),7.86-7.81 (m,2H),7.73-7.66 (m,1H),7.60-7.56 (m,1H),2.49-2.41 (m,2H),1.16 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):427.1 [M-H]-.
실시예23:(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(52)의 합성
Figure pct00027
화합물33을 원료로 하고, 화합물52의 조제방법은 실시예1의 단계C을 참조하기 바란다. 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 10.00 (s,1H),8.92 (s,1H),7.84 (s,2H),7.63 (d,J = 9.6Hz,1H),7.31-7.29 (m,1H),2.37 (q,J = 7.6Hz,2H),1.13 (t,J = 7.6Hz,3H).MS (EI,m/z):441.0 [M+H]+.
실시예24:(6-브로모-2-에틸-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤(56)의 합성
Figure pct00028
단계A: -10 내지 0 ℃에서, 60%의 수소화 나트륨(1.68g, 42mmol)을 여러 차례에 걸쳐서 p-메톡시아세토페논(3.0g, 20.0mmol)의 DMF(15mL)용액에 추가한다. 추가작업이 완료되면 상기 온도에서 40분 동안 계속하여 교반하고, 그런 다음 프로피온산 에틸(2.04g, 20mmol)을 첨가한다. 첨가작업이 완료되면 자연방식으로 온도를 실온까지 상승시키고 밤새도록 교반한다. 물(60mL)을 추가하고, 초산 에틸(30mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 포화 식염수(20mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:30용리)로 정화하여 1-(4-메톡시페닐)펜탄-1.3-디온(53)(3.16g)을 얻는다. 수율은 76.6%이다.
단계B: 2-아민-5-브로모-4-메틸피리딘(187mg, 1.0mmol)과 화합물53(247mg, 1.20mmol)을 THF(6mL)에 용해시킨 다음 빙수욕에서 순차적으로 요오드벤젠 디아세테이트(Iodobenzene diacetate)(386mg, 1.20mmol)과 삼플루오르화붕소 디에틸에테르(28mg, 0.2mmol)을 첨가한다. 첨가작업이 완료되면 온도를 자연방식으로 실온까지 상승시키고 밤새도록 교반한다. 물(30mL)을 추가하고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 pH값을 7 내지 8로 조절한 다음 초산 에틸(30mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:30용리)로 정화하여 (6-브로모-2-에틸-7-메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메틸케톤(54)(120mg)을 얻는다. 수율은 32.2%이다.
단계C와 단계D의 실험절차는 실시예1의 단계C와 단계D을 참조하기 바란다. 단계C와 단계D를 거쳐 (6-브로모-2-에틸-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤(56)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.35 (s,1H),7.86 (s,2H),7.80 (s,1H),2.50-2.41 (m, 5H),1.16 (t,J = 7.6Hz,3H).MS (EI,m/z):518.9 [M+H]+.
실시예25:(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-트리플루오로메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(57)의 합성
Figure pct00029
화합물57의 조제방법은 실시예24의 단계B와 실시예1의 단계C과 단계D를 참조하기 바란다. 여기서 실시예24의 단계B의 2-아민-5-브롬-4-메틸피리딘은 2-아민-4-트리풀루오로메틸피리딘으로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.23 (d,J = 7.2Hz,1H),8.27 (s,1H),7.93 (s,2H),7.45 (dd,J = 2.0,7.2Hz,1H),2.50-2.48 (m,2H),1.20 (t,J = 7.2Hz,3H).MS (EI,m/z):492.9 [M+H]+.
실시예26:3-(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴(58)의 합성
Figure pct00030
화합물58의 조제방법은 실시예24 중의 단계B 그리고 실시예1 중의 단계C과 단계D를 참조하기 바란다. 여기서 실시예24의 단계B 중의 2-아민-5-브롬-4-메틸피리딘은 2-아민-5-시안기피리딘으로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.56-9.55 (m,1H),7.92-7.89 (m,3H),7.86-7.83 (m,1H),2.48-2.46 (m,2H),1.22-1.17 (m,3H).MS (EI,m/z):450.0 [M+H]+.
실시예27:(2-듀테륨-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(62)과 (2-듀테륨-3,5- 다이브로모 -4- 히드록시페닐 )(2- 에틸이미다조[1,2-a]피 리딘-3-일)메틸케톤(63)의 합성
Figure pct00031
단계A: 2-브롬-4-메토시아세토페논(1.28g, 5.59mmol), DMF(10mL) 및 중수(0.5mL)을 함유한 혼합물에 5%의 탄소부착팔라듐(100mg)을 추가하고, 얻은 혼합물을 듀테륨 가스 상압에서 밤새도록 교반한다. 규조토를 통해 필터링한 후, 물(40mL)을 추가하고, 초산 에틸(30mL×2)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 물(10mL×4)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 2-듀테륨-4-메토시아세토페논(59)(910mg)을 얻는다. 수율은 100%이다.
단계B의 실험절차는 실시예15의 단계C을 참조하기 바란다. 단계C, D 및 E의 실험절차는 실시예1의 단계B, C 및 D를 참조하기 바란다. (2-듀테륨-4-히드록시페닐)(2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(62), 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 11.20 (s,1H),9.16 (d,J = 6.8Hz,1H),7.85 (s,1H),7.74 (d,J = 8.8Hz,1H),7.61-7.56 (m,2H),7.19-7.15 (m,1H),7.11-7.09 (m,1H),2.46 (q,J = 7.2Hz,2H),1.15 (t,J = 7.2Hz,3H).MS (EI,m/z):268.2 [M+H]+; 및 (2-듀테륨-3,5-다이브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤(63), 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.19 (d,J = 6.8Hz,1H),7.88 (s,1H),7.76 (d,J = 8.8Hz,1H),7.63-7.59 (m,1H),7.21-7.18 (m,1H),2.44 (q,J = 7.2Hz,2H),1.17 (t,J = 7.2Hz,3H).MS (EI,m/z):426.0 [M+H]+을 얻는다.
실시예28:(6-듀테륨-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤(69)의 합성
Figure pct00032
단계A: 2-아민-5-브롬피리딘(5.19g, 30.0mmol), 디아이소프로필 에틸아민(diisopropylethylamine)(8.58g, 66.4mmol), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)(366mg, 3.0mmol), 디-Tert-부틸-디카르보네이트(14.4g, 66.0mmol) 및 디클로로메탄 (100mL)을 함유한 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:50용리)로 정화하여 석유 에테르로 재결정시켜, 디카본산(dicarbonic acid)[2-(4-브로모-2-파리딜)-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)]에스테르(64)(5.38g)을 얻는다. 수율은 48.0%이다.
단계B: 화합물64(5.59g, 15.0mmol)을 DMF(25mL)에 현탁시키고, 중수(0.5mL) 및 5%탄소부착팔라듐(200mg)을 추가하고, 얻은 혼합물을 듀테륨 가스 상압에서 48시간 동안 교반한다. 규조토를 통해 필터링한 후, 물(100mL)을 추가하고, 초산 에틸(50mL×3)로 추출하고, 결합시킨 유기상을 물(30mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:40 ~ 1:1용리)로 정화하여 디카본산(dicarbonic acid)[2-(4-듀테륨-2-파리딜)-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)]에스테르(65)(2.70g)을 얻는다. 수율은 60.9%이다.
단계C: 화합물65(2.69g, 9.11mmol), 트리플루오로아세트산(4mL), 물(0.5mL) 및 디클로로메탄 (20mL)을 함유한 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 물(30mL)을 추가하고, 2M 수산화나트륨용액으로 pH값을 8 내지 9로 조절한다. 그런 다음 초산 에틸(40mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용제를 감압증류하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(200 ~ 300메시 실리카 겔, 초산 에틸:석유 에테르＝1:10 ~ 1:1용리)로 정화하여 2-아민-4-듀테륨피리딘(66)(676mg)을 얻는다. 수율은 78.0%이다.
단계D, E 및 F의 실험절차는 실시예25의 단계B, C 및 D을 참조하기 바란다. 위 단계를 통해 (6-듀테륨-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤(69)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.20-9.19 (m,1H),7.88 (s,2H),7.77-7.75 (m,1H),7.64-7.59 (m,1H),2.43 (q,J = 7.6Hz,2H),1.16 (t,J = 7.6Hz,3H).MS (EI,m/z):426.0 [M+H]+.
실시예29:(2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤(73)의 합성
Figure pct00033
단계A와 단계B의 실험절차는 실시예24의 단계A와 단계B을 참조하기 바란다. 여기서 실시예24의 단계A의 프로피온산 에틸은 사이클로프로페인카복실릭(Cyclopropanecarboxylic)으로 대체하고, 단계B의 2-아민-5-브로모4-메틸피리딘은 2-아미노피리딘으로 대체하여, (2-사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)(4-메톡시페닐)메틸케톤(73)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.24-9.23 (m,1H),7.81-7.79 (m,2H),7.68-7.65 (m,1H),7.58-7.56 (m,1H),7.16-7.09 (m,3H),3.87 (s,3H),1.56-1.54 (m,1H),1.08-1.06 (m,2H),0.88-0.85 (m,2H).
단계C의 실험절차는 실시예15의 단계E을 참조하여 진행하며, (2-사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)(4-히드록시페닐)메틸케톤(72)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.17-9.16 (m,1H),7.72-7.70 (m,2H),7.66-7.64 (m,1H),7.55-7.51 (m,1H),7.14-7.10 (m,1H),6.91-6.89 (m,2H),1.62-1.60 (m,1H),1.07-1.05 (m,2H),0.88-0.85 (m,2H).
단계D의 실험절차는 실시예15의 단계F을 참조하여, (2-사이클로프로필 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤(73)을 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ 9.25-9.23 (m,1H),7.97 (s,2H),7.70-7.68 (m,1H),7.61-7.57 (m,1H),7.20-7.16 (m,1H),1.58-1.55 (m,1H),1.13-1.10 (m,2H),0.94-0.89 (m,2H).MS (EI,m/z):437.0 [M+H]+.
실시예30:3-브르모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴염산염(74)의 합성
Figure pct00034
화합물38(970mg, 2.62mmol)과 초산 에틸(200mL)을 함유한 혼합물이 환류될 때까지 가열하고 20분 동안 계속 교반하여, 맑은 용액을 얻는다. 그런 다음 실온으로 냉각하고, 염화 수소가스를 약 5분 동안 주입하면 대량의 불용성 물질이 석출하게 된다. 그런 다음 필터링하고, 필터 케이크를 수집하여, 흰색 고체인 3-브롬-5-(2-에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴염산염(74)(794mg)을 얻는다. 수율은 74.5%이다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 9.12 (d,J = 6.9Hz,1H),8.22 (d,J = 2.1Hz,1H),8.09 (d,J = 2.1Hz,1H),7.99-7.91 (m,2H),7.50-7.45 (m,1H),2.57 (q,J = 7.5Hz,2H),1.23 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):368.0 [M-H]-.
실시예31:5 -(2- 에틸이미다조[1,2-a]피리딘 -3-카르보닐)-2-히드록시-3- 요도벤 조니트릴염산염(75)의 합성
Figure pct00035
화합물39을 최초 원료로 하고, 화합물75의 조제방법은 실시예30을 참조하기 바란다. 1H NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 9.11 (d,J = 6.9Hz,1H),8.41 (d,J = 1.8Hz,1H),8.11 (d,J = 2.1Hz,1H),8.02-7.95 (m,2H),7.54-7.49 (m,1H),2.59 (q,J = 7.5Hz,2H),1.25 (t,J = 7.5Hz,3H).MS (EI,m/z):416.0 [M-H]-.
실시예32 : 화합물이 HEK293 형질감염 세포주 중에서 hURAT1가 요산 수송을 억제하는 시험
I. 시약 명칭 및 출처:
벤조브로마론은 Sigma-Aldrich Co. LLC에서 구입하고; 플라스미드 pCMV6-hURAT1은 Origene Technologies, Inc에서 구입하고; G418은 생공생물공정주식회사 (bio-engineering Co. Inc)에서 구입하고; HEK293세포주는 중국과학원 상하이 생명과학연구원 세포 자원센터(Center of a cell resource of ShangHai Life Science Institute of Sciences of Chinese Academy of Sciences)에서 구입하고; 폴리리신(polylysine)은 Sigma-Aldrich Co. LLC에서 구입하고; 14C-요산은 미국 American Radiolabeled Chemicals, Inc에서 구입하고; 글루콘산나트륨, 글루콘산칼륨, 글루콘산칼슘, KH2PO4, MgSO4, 포도당 및 HEPES은 차이나 메디슨 그룹 화학시약 주식회사(chinese medicine group chemical reagent co. ltd)에서 구입하고; DMEM배지, 우태혈청(fetal bovine serum)은 Thermo Fisher Scientific Inc에서 구입했다.
II. 실험방법과 결과:
1. hURAT1를 고발현하는 HEK293 안정적인 형질감염 세포주의 구축: 플라스미드pCMV6-hURAT1을 통해 형질감염하여 HEK293세포내에 진입하고, G418(최종 농도는 500 μg/mL)의 저항성 선별을 통해 안정적인 형질감염 세포주를 얻고, 이는 hURAT1를 고발현하여 막단밸질을 수송하여, 체외의 hURAT1의 요산 수송을 억제하는 실험에 사용할 수 있다 (Weaver YM, Ehresman DJ, Butenhoff JL, et al. Roles of rat renal organic anion transporters in transporting perfluorinated carboxylates with different chain lengths. Toxicological Sciences, 2009, 113(2):305-314).
2. 24홀판의 코팅: 200 μl/홀에 따라 0.1mg/mL폴리리신(polylysine)을 추가하여, 밤새도록 놓아둔다. 폴리리신을 제거하고, 소독수로 세척하여 완전히 말려서 준비한다.
3. HEK293-hURAT1 안정적인 형질감염 세포를 2×105 개/홀의 기준으로 코팅된 24홀판에 접입하여, 온도가 37 ℃인 5% CO2의 조건에서 3일 동안 배양한다.
4. HBSS의 조제: 125mM 글루콘산나트륨, 4.8mM 글루콘산칼륨, 1.3mM 글루콘산칼슘, 1.2mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 5.6mM포도당, 25mM HEPES의 최종농도로 각 시약을 취하고, 탈이온수를 주입하여 상응한 부피로 정용하고, 충분히 혼합시켜 균일하게 하면, pH 7.4의 HBSS용액을 얻게 되는데, 이를 냉장고에 넣고 -20℃에서 보관한다.
5. 실험당일, 냉장고에서 HBSS을 꺼내고, 수욕(水浴)을 37℃까지 가열한다. 24홀 세포배양판을 다시 꺼내어 HBSS로 세포를 2번 세척하고 깨끗이 흡수하고, 160μl/홀의 기준으로 HBSS을 다시 추가하고, 20μl/홀의 기준으로 최종농도가 500 nM인 실험용 화합물을 추가하여, 실험화합물 홀로 하고; 180μl/홀의 기준으로 HBSS을 추가하나 실험화합물을 추가하지 않고, 공백 대조 홀로 한다. 실온에서 10분 동안 방치한다.
6. 20μl/홀의 기준으로 최종농도가 50μM인 14C요산을을 추가하고, 실온에서 20분 동안 방치한다.
7. 각 홀의 용액을 깨끗이 흡수하고, 미리 냉각처리한 HBSS로 세포를 세척하고 깨끗이 흡수한다. 마지막으로 0.2M의 NaOH을 추가하여 세포를 용해시키고, 세포 파편을 수집하고, 적당량의 섬광 액체를 추가한 다음 PerkinElmer MicroBeta Trilux 1450액체 섬광 분석기에 놓아 동위 원소 14C요산의 방사강도 (CPM값)을 측정한다.
8. HEK293 형질감염 세포주에서, hURAT1의 요산 수송에 대한 화합물의 억제율을 계산하는 식은 이하 표시된 바와 같다. 실험화합물의 CPM값은 CPM(실험화합물)로 표시하고, 공백 대조의 CPM값은 CPM(공백대조)로 표시한다. 실험화합물은 3회 반복으로 설정되고, 실험결과는 평균값을 취하고, 표준편차SD을 산출한다. 실험결과는 표 1에 나타낸바와 같다.
Figure pct00036
III. 실험결과
실험화합물은 벤조브로마론에 비해, 농도가500 nM인 경우, 화합물 4, 5, 9, 11, 12, 18, 19, 29, 30, 33, 38, 39, 41, 45, 51, 52, 56, 69, 74 및 75가 HEK293 형질감염 세포에서 hURAT1가 요산을 수송하는데 있어 아주 양호한 억제 효과를 나타냈다.
HEK293 형질감염 세포주에서 hURAT1의 요산 수송에 대한 실험화합물과 벤조브로마론의 억제율
화합물 이름 또는 번호 요산억제율 ± SD (%)
（화합물농도：500 nM）
벤조브로마론 55.57 ± 1.42
4 71.68 ± 1.84
5 63.00 ± 3.33
9 60.63 ± 0.82
11 63.55 ± 0.95
12 56.24 ± 0.12
18 65.44 ± 0.71
19 68.84 ± 2.83
29 64.35 ± 0.12
30 68.05 ± 1.49
33 65.06 ± 0.39
38 62.41 ± 0.72
39 64.12 ± 2.25
41 55.53 ± 1.02
45 62.93 ± 3.34
51 61.32 ± 1.10
52 57.50 ± 3.61
56 62.80 ± 9.34
69 71.10 ± 2.50
74 62.75 ± 5.73
75 62.58 ± 0.84
실시예33 : 인체 정상 간세포인 L-02과 WRL -68에 대한 화합물의 세포 독성실험
종래의 연구에 의하면, 벤조브로마론은 심각한 간장 독성이 있다. 따라서, 본 실시예는 벤조브로마론을 양성대조(positive control)로 하여 본 발명에서 제공한 화합물이 두 인체 정상 간세포인 L-02과 WRL-68에 대한 세포 독성 작용을 측정한다.
I. 실험재료의 명칭 및 출처:
인체 정상 간세포 L-02는 무한푸눠사이생물과기유한회사(武漢普賽諾生物科技有限公司)에서 구입했다. 인체 정상 간세포 WRL-68은 남경대학 생명과학원으로부터 증여받았다. 벤조브로마론, 레자주린(Resazurin), 메틸렌블루은 Sigma-Aldrich Co. LLC에서 구입하였다. 페리시안화칼륨, 페로시안화칼륨은 아라딩시약주식우한회사（阿拉丁試劑股分有限公司）에서 구입했다. DMEM배지, 페놀 레드 프리(phenol red free)DMEM, 우태혈청은 Thermo Fisher Scientific Inc에서 구입했다. 페니실린, 스트렙토마이신은 비윈탠생물기술유한회사(碧云天生物技術有限公司)에서 구입했다.
II. 실험방법
1. 인체 정상 간세포인 L-02와 WRL-68은 DMEM배지(10% 우태혈청, 100 U/mL페니실린, 0.1mg/mL을 함유)로 배양하여, 37℃이면서 5% CO2인 인큐베이터에 넣어 세포밀도가 약 90%에 도달할 때까지 배양한다.
2. 1×103/홀의 세포수에 따라 96홀판에 접종하여, 37℃이면서, 5% CO2의 인큐베이터에 넣어 24시간 동안 배양한다.
3. DMEM배지를 이용하여 다른 농도 기울기의 실험화합물 또는 대조약물 벤조브로마론을 조제하여, 100μl/홀의 기준으로 추가하여, 실험화합물 홀 또는 대조약물 홀로 한다. 100μl/홀의 기준으로 DMEM배양액을 추가하여, 음성대조 홀로 한다. 37℃이면서 5% CO2인 인큐베이터에 넣어 120시간 동안 배양한다.
4. 레사주린 (Resazurin) (15mg/50mL, 200×), 메틸렌블루(25mg/10mL, 1000×), 페리시안화칼륨 (0.329g/100mL, 100×) 및 페로시안화칼륨(0.422g/100mL, 100×)을 PBS(0.1M, pH=7.4)으로 희석 및 혼합하여, 10×Alamar Blue 용액을 조제하고, 페놀레드프리(phenol red free)DMEM배지를 이용하여 1×Alamar Blue 용액이 되도록 희석하고, 사용 직전에 조제한다.
5. L-02과 WRL-68 세포는 각각 PBS(0.1M, pH=7.4)로 2회 세척하고, 100μl /홀의 기준으로 Alamar Blue 용액을 추가한다; 세포가 없은 홀에 100μl/홀의 Alamar Blue용액을 추가하여, 공백 대조 홀로 한다. 96홀판을 37℃이면서 5% CO2인큐베인트에 넣어 3시간 동안 배양한다.
6. 마이크로 플레이트 판독기(microplate reader) Victor X4 (Perkin Elmer)을 이용하여 Ex 530/Em 590nm에서 세포 형광 값을 측정한다. 실험화합물 홀의 형광 값은 F(실험화합물)으로 표시하고, 공백 대조 홀의 형광 값은 F(공백 대조 )으로 표시하고, 음성대조 홀의 형광 값은 F(음성대조)으로 표시한다. 이하 식을 이용하여 다른 약물 농도인 경우의 세포 생존율을 산출하고, 각 농도에 대하여 3번 반복 측정하여, 평균값과 표준편차를 얻는다.
Figure pct00037
7. Prism Graph 소프트웨어를 이용하여 실험화합물이 L-02세포와 WRL-68세포에 대한 반수 억제농도(IC50)를 각각 산출한다.
III. 실험결과
화합물4, 5, 9, 18, 33, 38, 39, 45, 51, 52, 56, 69, 74 및 75은 정상 간세포인 L-02와 WRL-68에 대한 IC50은 모두 100μM보다 크다. 그러나 벤조브로마론이 L-02와 WRL-68 세포에 대한 IC50은 각각 40.17μM 및 45.54μM이다. 상기 결과에 의하면, 이러한 화합물들이 간세포에 대한 체외 독성은 벤조브로마론보다 현저하게 낮다.
실시예34: 화합물74가 고요산혈증 마우스의 요산 배설 촉진에 대한 실험연구
I. 실험재료
1. 실험약물
화합물74는 사용하기 전에 0.5% CMC-Na을 이용하여 연마하여 상응한 농도의 현탁액으로 조제한다. 벤조브로마론은 원료 약품이고, 면양카이신메디슨과학기술유한회사(soft-yang kong new pharmaceutical science and technology co. ltd)에서 구입하였고, 로트번호는 BXML-201506005이고, 사용하기 전에 0.5% CMC-Na을 이용하여 연마하여 상응한 농도의 현탁액으로 조제한다.
2. 실험대상 동물
동물: 청결 급 쿤명 종 마우스(Kunming mice of clean grade), 수컷, 25~30g, 4~5주령이다. 상하이 스라이크 동물실험 센터에서 제공한 것이며, 라이선스 번호는 SCXK(호)2012-2002, 실험동물의 품질보증 번호는 2015000522173이다.
3. 실험 시약
효모추출물 분말은 베이징오버싱생물주식회사(beijing oboa biological co. ltd)에서 구입하고; 아데닌, 오테라실칼륨은 아라틴시약주식회사(arlatin reagent co. ltd)에서 구입했고, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스 (CMC-Na)는 차이나 메디슨 그룹 화학 시약 주식회사(chinese medicine group chemical reagent co. ltd)에서 구입했고; 요산 에세이 키트 (포스포텅스텐산법)은 남경젠청생물공정유한회사(nanjing built-in biological engineering co. ltd)에서 구입했다.
II. 실험방법
1. 시약 준비
적당한 량의 아데닌과 효모추출물효모추출물 분말을 취하여, 일정한 재증류수(double-distilled water)를 추가하고, 가열 교반하여, 농도가 0.6g/mL인 효모추출물 분말과 12mg/mL아데닌의 모델링 혼합액을 얻는다. 사용하기전에 적당량의 오테라실칼륨(Oteracil potassium)을 취하고, 일정한 량의 0.5% CMC-Na을 추가하여, 균일하게 충분히 교반하여 농도가 20mg/mL의 오테라실칼륨 현탁액을 얻는다.
2. 시험군의 구성 및 투약방식
쿤밍 종의 수컷 마우스 24마리를 선택하여, 랜덤으로 공백 대조군, 모델군, 벤조브로마론군 및 화합물74군으로 나누고, 각 군에 6마리씩 분배한다. 2-3시간동안 금식시킨 후, 모델군, 벤조브로마론군 및 화합물74군은 10g/kg 체중의 효모추출물 분말과 200mg/kg 체중의 아데닌을 기준으로 모델링 혼합액(0.6g/mL 효모추출물 분말과 12mg/mL아데닌의 혼합액)을 위내 투여한다. 공백 대조군은 같은 부피의 생리식염수를 위에 투여한다. 2.5시간이 경과한 후, 벤조브로마론군, 화합물74군은 각각 15mg/kg체중으로 벤조브로마론 현탁액(1.5mg/mL)과 화합물74 현탁액(1.5mg/mL)을 위에 투여한다; 공백 대조군과 모델군은 같은 부피의 0.5% CMC-Na을 위에 투여하고, 7d 동안 연속 투여한다. 마지막 하루는, 상기와 같이 모델링 혼합제를 투여한 후 2시간이 경과한 다음, 모델군, 벤조브로마론군 및 화합물74군은 250mg/kg체중으로 오테라실칼륨 현탁액(20mg/ml)을 복강내에 주사한다; 공백 대조군도 같은 부피의 0.5% CMC-Na을 복강에 주사한다. 0.5시간이 경과한 후 상기와 같이 실험약물을 위에 투여한다.
3. 시료채취 및 분석
뇨시료의 채취: 마지막 날에 투약한 후 실험 마우스를 대사 틀에 갇혀 놓고, 정상 섭식하게 하고, 24 시간의 오줌을 수집한다. 수집관을 가져와서 오줌의 부피를 측정하고, 3000rpm에서 20분 동안 원심처리하고, 상청액을 수집하여, -20℃에서 보관한다. 뇨시료 중 요산수치의 측정은 요산 에세이 키트(Uric Acid Assay Kit, 포스포텅스텐산법)를 이용하여 샘플 중의 요산 농도를 측정한다.
III. 시험결과
마우스 요산 배설 촉진 결과는 표2를 참조한다. 화합물74와 벤조브로마론은 모두 고요산혈증 마우스의 요산 배설을 현저하게 촉진시켰고, 화합물74의 요산 배설 촉진 효과가 벤조브로마론보다 현저하게 높았다. 고혈요산 모델군에 비해, 화합물74의 요산 배설량은 약 46.77%가 증가하였고, 벤조브로마론의 요산 배설량은 약 25.35%가 증가하였다.
화합물74과 벤조브로마론을 위에 투여하여 마우스의 요산 배설 촉진에 대한 실험
시험 그룹 수량
（마리） 		투여량
（mg/kg） 		24시간의 뇨 중 요산함량±SD
(mmol) 		모델군과 비교했을 때의 요산배설비율（%）
공백대조군 6 / 6.80 ±2.17 63.61
모델군 6 / 10.69 ±1.48## 100
벤조브로마론군 6 15 13.40 ±1.59* 125.35
화합물74군 6 15 15.69 ±1.53** ▲ 146.77
공백대조군에 비해, ##P＜0.01이고; 모델군에 비해, *P＜0.05, **P＜0.01이다.
벤조브로마론군에 비해, ▲P＜0.05이다.
실시예35 : 화합물74의 래트(rat)래트의 일회량 투약시 급성 독성에 대한 실험연구
I. 실험재료
1. 실험 약물
화합물74은 사용하기 전에 0.5% CMC-Na으로 연마하여 상응한 농도의 현탁액으로 조제한다. 벤조브로마론은 원료 약품이고, 흰색 분말이며, 면양카이신메디슨과학기술유한회사(soft-yang kong new pharmaceutical science and technology co. ltd)에서 구입하였으며, 로트 번호는 BXML-201506005이고, 사용하기 전에 0.5% CMC-Na으로 연마하여 상응한 농도의 현탁액으로 조제한다.
래트 급성 독성 예비 실험에서, 화합물74의 최고 투약 량이 5.0g/kg에 도달했을 때, 죽지 않았다. 따라서, 화합물74의 정식 실험에서의 투약 량을 5.0g/kg으로 정한다. 벤조브로마론의 래트 급성 독성 예비 실험에서 투약 량을 0.14g/kg까지 실험하였으나, 래트트가 죽지 않았다. 따라서, 벤조브로마론의 정식 실험에서의 투약 량을 0.14g/kg으로 정한다.
2． 실험대상 동물 및 사육조건
SD래트는, SPF급이고, 체중이120~180g이고, 5~6주령이다. 우한대학 동물실험센터(武大物中心)에서 제공하였고, 실험대상 동물의 생산 라이선스 번호는 SCXK(어)2014-0004이고, 인증번호는 42000500007670이다.
II. 실험방법 및 결과
SD래트 30마리를 선택하고, 랜덤으로 투약군 A1, B1 및 공백 대조군으로 구분하고, 각 군에 10마리씩 분배하되, 암컷과 수컷을 각각 반으로 하며, 6시간동안 금식시킨 후 각각 20mL/kg체중의 투약 부피에 따라 일회량으로 투약한다. 투약군 A1, B1와 공백 대조군은 각각 화합물74 현탁액, 벤조브로마론 현탁액 및 0.5% CMC-Na용액을 위에 투여한다. 각 군의 래트트에 대한 투약 량과 사망률은 표 3을 참조한다. 각 투약군은 투약한 후 즉시 독성 반응이 보이지 않았으며, 24시간 후부터 14일까지 관찰하는 기간내에도 모두 지연성 독성반응이 보이지 않았으며, 동물의 상태도 양호하였고, 체중도 증가하였으며, 모든 래트가 생존하였다. 체중 변화는 표 4를 참조한다. 화합물74과 벤조브로마론의 래트 급성 독성 실험의 최대 내약 량은 각각 5.0g/kg과 0.14g/kg이다.
정식 실험에서 SD래트의 투약량과 사망률
군 위관(胃灌)
화합물 		동물수
(마리) 		투약량
（g/kg） 		시료채취량
（mg） 		부피
（mL） 		농도
（mg/mL） 		사망율
A1 화합물74 10 5.0 7520.9 30.0 250 0/10
B1 벤조브로마론 10 0.14 272.2 38.9 7 0/10
Figure pct00038
“증감율”은 제14일과 제0일을 비교하는 것으로, “+”은 체중의 증가를 의미한다.
실시예36 : 화합물74의 SD래트 체내의 약물 동력학(pharmacokinetics)에 대한 연구
I. 실험재료
1. 실험용 화합물74 용액의 조제
위내 투약하는 실험용 화합물의 조제: 적당량의 화합물74 고체분말을 취하여, 약 70%의 0.5% CMC-Na 추가하고, 현탁액이 균일하게 분산될 때까지 와류 교반하여, 최종적으로 상응한 부피로 정용한다.
정맥주사용 실험 화합물의 조제: 적절한 약의 화합물74고 체분말을 취하고, 일정한 양의 DMSO에 추가하고, 용해될 때까지 와류교반한 후, 히드록시프로필-베타-사이클로덱스프린(Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin)의 수용액(20%, w/v)을 추가하여, 균일하게 충분히 혼합하여, 상응한 부피로 정용한다.
2． 실험대상 동물
SD래트은, 수컷이고, SPF급이다. Sino-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd., (상하이)에서 구입했다.
II. 실험방법
1. 약물 투여량 및 방식
위에 투약하기 전에 실험동물을 10시~14시까지 금식시킨다. 투약한 후 4시간이 지나서 먹이를 주며, 그 기간 동안은 자유롭게 물을 마시게 한다. 구체적인 투약량 및 방식은 표 5를 참조한다.
SD래트에 대한 화합물 투약량 및 방식
화합물 군 체중(g) 투약량
(mg/kg) 		투약 농도
(mg/mL) 		투약 부피
(mL) 		투약 방법
74 A-1 188.2 10 1 1.9 위관(胃灌)
197.3 2.0
213.0 2.1
A-2 207.8 1 0.2 1.0 정맥주사
221.1 1.1
220.9 1.1
2. 조작
투약하기 전과 투약한 후 (5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간)에 각각 SD래트의 경부정맥 혈액 샘플(250μl/샘플)을 수집하여, 헤파린류 혈액 항응고제를 함유한 원심분리용 튜브에 넣어, 2-8℃에서, 8000rpm으로 6분 동안 원심 처리하여 형장을 분리한다. 50 μl의 형장샘플을 취하여, 250μL IS용액(200 ng/mL 톨부타미드 )에 넣는다. 1분 동안 와류시킨 후, 15000 rpm으로 5분 동안 원심처리하고, 200μL을 취하여 96홀판에 넣어 LC/MS/MS분석을 진행하여, 형장샘플 중 화합물74의 함량을 측정한다. 화합물74에 대한 분석방법의 선형범위는 1.0-1000ng/mL이고, 정량 한계는은 1.0ng/mL이다.
3. 약물 동력학 분석
비구획 모델(non-compartment model)관련 파라미터는 WinNonlin® Professional 5.2 소프트웨어를 이용하여 산출되었다.
생물 이용도 F% = (Dose(IV) × AUC(0-t)(PO) / (Dose(PO)× AUC (0-t)(IV) × 100%
III. 실험결과
상기 방법에 의해 얻은 화합물74의 SD래트의 약물 동력학 파라미터는 표 6에 도시한 바와 같다. 본 발명의 화합물74의 약물 동력학 파라미터는 우수하고, 생물 이용도가 높다.
경구투여 또는 정맥내 주사로 화합물74를 투여받은 SD래트의 약물 동력학 파라미터
위관 투약 - 10mg/kg
동물번호 t 1/2
(h) 		T max
(h) 		C max
(ng/mL) 		AUC (0-t)
(ng/mL*h) 		MRT (0-∞)
(h) 		F*
(%)
101 2.70 2.00 8251.74 89284.20 6.00 100.28
102 2.90 2.00 9205.06 89890.12 5.90 100.96
103 3.00 6.00 6976.14 96188.83 6.80 108.04
평균 값 2.90 3.30 8144.31 91787.72 6.30 103.09
SD 0.10 2.30 1118.34 3823.50 0.50 4.29
정맥주사 투약 - 1mg/kg
동물번호 t 1/2
(h) 		T max
(h) 		C max
(ng/mL) 		AUC (0-t)
(ng/mL*h) 		Vz
(mL/kg) 		Clz
(mL/hr/kg) 		MRT (0-∞)
(h)
201 5.40 0.10 5494.59 8786.13 858.55 110.23 5.40
202 6.00 0.10 6705.53 9076.84 917.79 105.66 5.60
203 6.00 0.10 6885.21 8847.27 934.49 108.65 5.40
평균 값 5.80 0.10 6361.78 8903.41 903.61 108.18 5.50
SD 0.30 0.00 756.36 153.27 39.90 2.32 0.10
*: AUC(0-t)을 통해 산출됨

Claims (10)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00039

    상기 일반식 (I)에서,
    R1 또는 R2는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1- 5알킬기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알콕실기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이며;
    R3은 치환 또는 비치환된 C1- 4알킬기 또는 C3- 4시클로알킬기에서 선택되고, 이 때 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1-2알킬기 또는 C3-4시클로알킬기에서 선택되며;
    R4 또는 R5는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, C2- 3알케닐기(alkenyl), C2- 3알키닐기(alkynyl), 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알콕실기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이며;
    R1, R2, R4 또는 R5 중의 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 3알킬기, C3- 4시클로알킬기 또는 C1-3알콕실기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 또는 R2는 각각 수소, 듀테륨, 플루오로, 염소, 브롬, 시안기, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬기, 치환 또는 비치환된 C1- 3알콕실기로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이며;
    상기 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 3알킬기, C3- 4시클로알킬기 또는 C1- 3알콕실기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 또는 R2는 각각 수소, 듀테륨, 플루오로, 염소, 브롬, 시안기, C1- 3알킬기, C1-3할로알킬기 또는 C1- 3알콕실기로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 복수종인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3은 치환 또는 비치환된 C1- 3알킬기 또는 C3- 4시클로알킬기로부터 선택되고;
    상기 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 2알킬기 또는 C3- 4시클로알킬기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R4 또는 R5는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, 에테닐기(ethenyl), 에티닐기(ethynyl), 치환 또는 비치환된 C1- 2알킬기, 치환 또는 비치환된 C1- 2알콕실기, 치환 또는 비치환된 C1- 2알킬티오로부터 독립적으로 선택된 1종 또는 복수종이며; 여기서 치환기는 듀테륨, 할로겐, C1- 2알킬기, C3- 4시클로알킬기 또는 C1- 3알콕실기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R4 또는 R5는 각각 수소, 듀테륨, 할로겐, 시안기, C1- 2알킬기, C1- 2할로알킬기, C1- 2알콕실기 또는 C1- 2알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 복수종인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3,5-디요오도페닐)메틸케톤{(2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) (4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) methyl ketone},
    (3-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3-chloro-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (3-클로로-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3-chloro-4-hydroxy-5-iodophenyl) (2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    3-클로로-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴{3-chloro-5-(2-ethyl imidazo) [1,2-a] pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile},
    (3-브로모-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3-bromo-4-hydroxy-5-iodophenyl) (2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3-요오드-5-메틸페닐)메틸케톤{(2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) (4-hydroxy-3-iodo-5-methylphenyl) methyl ketone},
    (2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-히드록시-3-요오도페닐)메틸케톤{(2-ethyl imidazo [1, 2-a ] pyridine-3-yl) (4-hydroxy-3-iodophenyl) methyl ketone},
    5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴{5-(2-ethyl imidazo[1, 2-a ] pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile},
    (3-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3-chloro-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl-6-fluoroimidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (3-브로모-5-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3-bromo-5-chloro-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl-6-fluoroimidazo[1, 2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (3-클로로-4-히드록시-5-요오도페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3-chloro-4-hydroxy-5-iodophenyl) (2-ethyl-6-fluoroimidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-메톡시벤조니트릴{5-(2-ethyl imidazo[1,2-a] pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxy-3-methylbenzonitrile},
    (2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)[4-히드록시-3-(트리플루오메틸)페닐]케톤{(2-ethyl imidazo [1, 2-a] pyridine-3-yl) [4-hydroxy-3-(trifluoromethyl) phenyl] methyl ketone},
    [3-브로모-4-히드록시-5-(트리플루오메틸)페닐](2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{[3-bromo-4-hydroxy-5-(trifluoromethyl) phenyl] (2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl-6-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl-6-methoxy-imidazo[1, 2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴{3-bromo-5-(2-ethyl imidazo[1, 2-a] pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile},
    5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-요도벤조니트릴{5-(2-ethyl imidazo[1, 2-a] pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxy-3-iodobenzonitrile},
    5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴{5-(2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-carbonyl)-3-fluoro-2-hydroxybenzonitrile},
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3, 5-dibromo-4-hydroxyphenyl) (2-propylimidazo[1,2-a ] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(2-에틸티오-4-히드록시페닐)메틸케톤{(2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) (2-ethylthio-4-hydroxyphenyl) methyl ketone},
    (3-브로모-5-클로로-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3-bromo-5-chloro-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (3-브로모-5-플루오로-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3-bromo-5-fluoro-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl-6-fluoroimidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3-플루오로-4-히드록시-5-요오도페닐)메틸케톤{(2-ethyl-6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-3-yl) (3-fluoro-4-hydroxy-5-iodophenyl) methyl ketone},
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-6-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) 2-ethyl-6-hydroxy imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (6-브로모-2-에틸-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤{(6-bromo-2-ethyl-7-methylimidazo[1,2-a] pyridine-3-yl) (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methyl ketone},
    (3,5-디브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸-7-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl-7-trifluoromethyl imidazole [1, 2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    3-(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보니트릴{3-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-6-carbonitrile},
    (2-듀테륨-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(2-deuterium-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (2-듀테륨-3,5-다이브로모-4-히드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸케톤{(2-deuterium-3, 5-dibromo-4-hydroxyphenyl) (2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) methyl ketone},
    (6-듀테륨-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤{(6-deuterium-2-ethyl imidazo[1,2-a] pyridine-3-yl) (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methyl ketone},
    (2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(3,5-디브로모-4-히드록시페닐)메틸케톤{(2-cyclopropyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-yl) (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) methyl ketone},
    3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시벤조니트릴 염산염{3-bromo-5-(2-ethyl imidazo[1, 2-a] pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile hydrochloride},
    5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-히드록시-3-요도벤조니트릴 염산염{5-(2-ethyl imidazo [1,2-a] pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxy-3-iodobenzonitrile hydrochloride} 중에서 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분 또는 주된 활성성분으로 포함하고, 약학적으로 허용가능한 부형제를 보조제로 포함하는, 약물 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 요산 배설 촉진약물 조제에서의 용도.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 고요산혈증, 신장질환 또는 통풍의 치료 또는 예방 약물 조제에서의 용도.
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