KR20180044153A - 바이오마커 마이크로rna-144를 이용한 결핵 진단용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결핵균의 감염에 의해 발현이 증가하는 마이크로 RNA를 바이오마커로 하여 상기 바이오마커의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 결핵 진단용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 miRNA-144의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 결핵균의 감염에 의해 발현이 증가하는 마이크로 RNA를 바이오마커로 하여, 상기 바이오마커의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 결핵 진단용 조성물에 관한 것이다.
결핵(tuberculosis)은 미코박테륨, 특히 결핵균의 감염에 의해 발생하는 전염성 질환이다. 세계적으로 전체 인구의 1/3이 결핵균에 감염되어 있는 것으로 추정되며 매년 약 800백만 명의 새로운 환자가 발생한다. 대부분의 감염자들은 증상이 없고 그 중 1/10 정도가 발병하며, 발병 시 적절한 치료를 하지 않으면 그 중 절반 이상이 사망에 이르게 된다. 전형적인 증상은 피가 섞인 가래를 동반한 기침, 오한, 식은땀, 체중 감소로 몸의 어느 기관에나 감염될 수 있기 때문에 감염된 기관에 따라 다양한 증상을 초래한다.
결핵의 초기 진단은 결핵의 확산을 방지하고 적절한 치료를 위하여 필수적이나 결핵은 진단이 어려운 질병중의 하나다. 결핵 진단의 가장 표준적인 방법은 선택된 배지에서 결핵균의 성장을 확인하는 것이다. 그러나 미코박테륨은 성장 속도가 느리기 때문에 검체 내에서 이러한 배양에는 3~12주의 오랜 시간이 소요된다. 객담 도말(sputum smear)은 빠른 결말을 얻을 수 있어 임상 실험실에서 널리 이용되고 있지만, 민감도가 낮은 단점이 있다. PCR 기반의 핵산 증폭 방법과 면역학적 방법은 결핵의 초기 진단 및 빠른 진단에 커다란 진전을 가져왔다. 그러나 위양성 또는 위음성의 결과를 초래하는 결핵균의 내생성 증폭 저해 인자(endogenous amplification inhibition factor)나 신뢰도 낮은 품질관리(quality control) 등은 PCR 방법의 임상적 사용에 방해요소로 작용한다. 이에 결핵의 진단을 위한 새로운 바이오마커나 새로운 진단방법이 요구되고 있다.
miRNA는 소형의 비암호화(noncoding) RNA로 숙주세포에서 면역반응을 포함한 다양한 생리활성의 조절에 중요한 역할을 담당한다. 최근 들어, miRNA는 암, 심장질환, 임신, 당뇨, 정신질환 등 다양한 분야의 진단에서 새로운 형태의 바이오마커로서 심도 깊게 연구되어 지고 있다. 본 발명자들도 miRNA-302f와 miRNA-17-5p를 사용하여 결핵을 조기 진단할 수 있음을 확인하고 이를 등록특허 10-1643748과 10-1476781로 각각 등록받은 바 있다. 이외에도 결핵과 관련된 miRNA는 주로 miR-155 및 miR-155*가 보고되어 있다. miRNA-144 군은 조현병과 양극성 정동 장애의 치료에 이용될 수 있는 잠재적인 miRNA 타겟의 하나로 분류되어 있으며, 허혈성 심장 질환에 대한 잠재적인 치료제로 알려져 있으나, 아직까지 그 역할에 대한 연구는 미흡한 상태이다. 이에 더하여 miRNA와 타깃 유전자 조합에 대한 상호연구는 초기 진단 및 치료기간 내 효능을 관찰함으로서 치료 기간을 단축할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해소하기 위하여 결핵의 조기 진단 및 빠른 진단에 유용한 결핵 진단용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 결핵의 진단을 위하여 상기 조성물을 포함하는 결핵 진단용 키트를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 결핵 감염 의심 환자의 생체시료로부터의 결핵 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것이다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 결핵 감염에 의해 발현이 증가되는 하기 miRNA-144(서열번호 1)의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 조성물에 관한 것이다.
서열번호 1 : GGAUAUCAUCAUAUACUGUAAG
miRNA-144는 결핵 감염에 대한 바이오마커로서, "바이오마커"는 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료반응을 예측할 수 있고 객관적으로 측정이 가능한 표지자를 말한다. 말초혈액 유래 단핵세포에 결핵균을 감염시키면 miRNA-144는 급속한 발현 변화를 나타내며 결핵균이 감염되지 않은 정상 세포에 비하여 발현량이 5배 이상 크게 증가하였다. 실제 결핵환자와 결핵에 감염되지 않은 정상군의 말초혈액 유래 단핵세포나 감염조직에서도 miRNA-144의 발현 증가는 현저하였으며, 이로부터 진단하고자 하는 개체의 생물학적 시료에서 발현량을 측정함으로써 결핵균의 감염 여부를 유의적으로 진단할 수 있음을 확인할 수 있었다.
본 발명의 조성물은 DRAM2(DNA Damage Regulated Autophagy Modulator 2)의 발현 수준을 측정하는 제제를 추가로 포함할 수 있다. DRAM2는 결핵의 감염에 의해 발현이 크게 감소하여, 결핵의 진단에 유용한 바이오마커로 사용될 수 있음을 나타내었다.
이때, 상기 제제는 miRNA-144 ( 및 DRAM2)을 특이적으로 증폭시키거나, 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브의 형태일 수 있다. miRNA-144를 특이적으로 증폭시킬 수 있는 프라이머로는 서열번호 1의 서열을 갖는 프라이머를 예로 들 수 있으며, DRAM2(DNA Damage Regulated Autophagy Modulator 2)를 특이적으로 증폭시키는 프라이머로는 하기 서열번호 2 및 서열번호 3의 프라이머 쌍을 예로 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 공지되어 있는 miRNA-144 또는 DRAM2의 서열로부터 종래기술을 이용하여 이들 유전자 혹은 유전자의 특정영역을 특이적으로 증폭할 수 있도록 디자인할 수 있으며, 이러한 프라이머의 디자인은 당업자라면 용이할 것이다.
서열번호 2 : CCTTTCCTACCAAATGCAGCCC
서열번호 3 : GCCACTGTGCAAAACTGATGAGC
또한 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 결핵 진단용 키트를 제공한다. 상기 키트는 real-time PCR 또는 마이크로어레이 칩의 형태일 수 있다. 상기 진단 키트는 바이오마커인 miRNA-144 또는 DRAM2의 분석 방법에 따라 적절한 형태로 구성되며, 각 분석 방법에 적합한 한 종류 이상의 다른 구성을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, RT-PCR용 키트는 테스트 튜브, 완층액, 데옥시 뉴클레오타이드(dNTPs), 각종 효소, 사용 매뉴얼 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일양태는 (A) 결핵 의심 환자의 생체시료로부터 miRNA-144의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (B) 상기 측정된 miRNA-144의 발현 수준을 결핵 비감염 정상인의 대조구 시료로부터 측정한 miRNA-144의 발현 수준과 비교하는 단계;를 포함하는 결핵 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
상기 결핵 진단을 위한 정보 제공 방법은 상기 생체시료로부터 DRAM2의 발현 수준을 측정하여 대조구의 발현 수준과 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
상기 miRNA-144 또는 DRAM2의 발현 수준을 측정하는 방법으로는 당업계의 모든 방법이 포함될 수 있다. 즉, RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR, 실시간 RT-PCR, RNase 보호 분석법, 노던 블랏팅 또는 DNA 마이크로어레이를 활용하여 상기 바이오마커의 발현량을 측정할 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
이때 검체가 되는 생체 시료로는 혈액이나 감염 의심 조직을 사용할 수 있다.
이상과 같이 본 발명의 조성물에 의하면 결핵 감염 의심 환자의 생체시료로부터 결핵 miRNA-144 또는 miRNA-144 및 DRAM2의 발현량을 측정하는 것에 의해 종래 결핵 감염검사에 비해 환자에게 부담이 적은 방법으로 결핵을 조기에 빠르고 효율적으로 진단할 수 있다.
도 1은 결핵균 감염에 따른 말초혈액 유래 단핵세포 내 miRNA-144의 발현량 변화를 나타내는 그래프.
도 2는 결핵균 감염에 따른 말초혈액 유래 단핵세포 내 DRAM2의 발현량 변화를 나타내는 그래프.
도 3은 결핵환자의 말초혈액 유래 단핵세포에서 miRNA-144 및 DRAM2의 발현량의 변화를 보여주는 그래프.
도 4는 결핵환자의 결핵균 감염 조직에서 miRNA-144 및 DRAM2의 발현량의 변화를 보여주는 그래프.
도 2는 결핵균 감염에 따른 말초혈액 유래 단핵세포 내 DRAM2의 발현량 변화를 나타내는 그래프.
도 3은 결핵환자의 말초혈액 유래 단핵세포에서 miRNA-144 및 DRAM2의 발현량의 변화를 보여주는 그래프.
도 4는 결핵환자의 결핵균 감염 조직에서 miRNA-144 및 DRAM2의 발현량의 변화를 보여주는 그래프.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
실시예
실시예 1 : 정상인 말초혈액 유래 단핵세포에서의 결핵균 감염에 의한 miRNA-144 및 DRAM2의 발현 분석
1) 정상인 말초혈액 유래 단핵세포의 준비 및 배양
결핵균에 감염되지 않은 정상인의 정맥혈을 제공받아 Histopaque-1077(Sigma-Aldrich)을 이용한 밀도구배 원심분리로 말초혈액단핵세포 (peripheral blood mononuclear cells)를 수집하였다. 수집한 세포는 배양액 [RPMI 1640 (Gibco-BRL, 미국) with 10% human serum]에 2ㅧ106/ml의 농도로 부유시켜 37℃, 5% CO2 조건에서 48 well culture plate에 2시간 부착시킨 후 실험에 사용하였다. 분리된 단핵구의 순도는 항 CD14 항체를 이용한 유세포 측정으로 95% 이상임을 확인하였다.
2) 결핵균의 감염
1)에서 준비한 말초혈액 유래 단핵세포에 병원성 결핵균인 Mycobacterium tuberculosis(M. tuberculosis)를 배양 세포 1개당 감염된 균의 개체 평균수(multiplicity of infection, MOI)가 1:10이 되도록 첨가하여 37℃에서 2시간동안 감염시켰다. 결핵균이 감염된 단핵세포에 세포 외 결핵균을 제거하기 위하여 PBS 완충액으로 2회 세척한 후 추가적으로 37℃의 세포 배양기에서 배양하였다.
3) 결핵균 감염 말초혈액 유래 단핵세포에서의 miRNA-144의 발현 분석
2)에서 결핵균 감염 직후 또는 3, 6, 18시간 배양한 결핵균 감염 세포로부터, Qiazol lysis reagent 시약(Qiagen, USA)을 사용하여 miRNeasy mini kit(Qiagen)의 제조사 방법에 따라 전체 RNA를 분리하였다. 분리한 RNA를 제조사 방법에 따라 miScript II RT Kit(Qiagen)을 사용하여 mature miRNA를 합성하였다. 이후, miScript SYBR Green kit(Qiagen) 및 miRNA-144와 동일한 서열번호 1의 프라이머(Qiagen)로 real-time PCR에 의해 miRNA-144 발현을 정량하였다(normalization : small nuclear RNA(Rnu 6))
도 1은 결핵균 감염에 따른 세포 내 miRNA-144의 상대적 발현량 변화를 나타내는 그래프로, 도 1에서 결핵균이 감염된 정상인의 대식세포에서 miRNA-144의 발현량이 현저하게 증가하는 것을 관측할 수 있었다.
4) 결핵균 감염 말초혈액 유래 단핵세포에서의 DRAM2 발현 분석
2)에서 결핵균 감염 직후 또는 3, 6, 18시간 배양한 결핵균 감염 세포로부터, Trizol reagent 시약(Invitrogen, USA)을 사용하여 제조사 방법에 따라 전체 RNA를 분리하였다. 분리한 RNA를 제조사 방법에 따라 RT Kit(Qiagen)을 사용하여 RNA를 합성하였다. 이후, SYBR Green kit(Qiagen) 및 DRAM2와 서열번호 2와 서열번호 3의 프라이머(Bioneer)를 사용하여 real-time PCR에 의해 DRAM2의 발현을 정량하였다(normalization : GAPDH).
도 2는 결핵균 감염에 따른 세포 내 DRAM2의 상대적 발현량 변화를 나타내는 그래프로, 도 2에서 결핵균이 감염된 정상인의 대식세포에서 결핵균 감염 시간의 경과에 따라 DRAM2의 발현량이 현저하게 감소하는 것을 관측할 수 있었다.
실시예 2 : 결핵균 감염 환자의 말초혈액 유래 단핵세포에서의 miRNA-144 및 DRAM2의 발현 분석
결핵 감염에 의해 miRNA-144의 발현이 증가하는 것이 확인됨에 따라, 폐결핵 감염 환자군(TB) 32명과 결핵에 감염되지 않은 대조군(HC) 37명의 정맥혈을 제공받아 실시예 1과 동일한 방법에 의해 말초혈액 유래의 단백세포를 수집하고, 수집된 말초혈액 유래 단핵세포로부터 miRNA-144와 DRAM2의 발현을 각각 정량하였다.
도 3은 상기 실험결과를 도시한 그래프로, 결핵 감염 환자는 정상인에 비해 말초혈관 유래 단핵세포에서 miRNA-144의 발현은 크게 증가하는 한편, DRAM2의 발현은 현저하게 감소되어 있음을 확인할 수 있었다. 이는 검사대상이 되는 사람의 정맥혈을 활용하여 대식세포에서 발현된 miR-144 및 DRAM2의 발현 양을 측정함으로써 종래의 결핵 감염검사에 비해 환자에게 부담이 적고 빠른 시간 내 높은 효율로 결핵 진단이 가능하게 됨을 의미한다.
실시예 3 : 결핵균 감염 환자의 감염 조직에서의 miRNA-144 및 DRAM2의 발현 분석
폐결핵은 진단 시 폐와 관련된 종양 혹은 박테리아성 폐렴 등으로 오인될 가능성이 높으며, 오진으로 인하여 외과적 수술에 이르는 경우가 발생한다. 따라서 간단한 폐 조직 검사를 통한 진단의 가능성을 확인하기 위하여, 폐조직에서의 miRNA-144 및 DRAM2의 발현량을 조사하였다.
구체적으로 폐결핵 감염 환자군(TB) 44명과, 결핵에 감염되지 않은 대조군(Non-TB) 47명의 파라핀 고정 조직 또는 생검 조직으로부터 miRNeasy kit(Qiagen) 혹은 miRNeasy mini kit을 이용하여 제조사의 방법에 따라 전체 RNA를 분리하였다. 분리한 RNA로부터 실시예 1의 3) 및 4)와 동일한 방법에 의해 mature miRNA를 합성하고, real-time PCR에 의해 miRNA-114 및 DRAM2의 발현을 정량하고 그 결과를 도 4에 도시하였다.
도 4는 말초혈액 유래의 단핵세포에 대한 실시예 1과 실시예 2의 결과와 마찬가지로 폐결핵 감연 환자군의 폐조직에서도 miRNA-114의 발현은 크게 증가하는 한편, DRAM2의 발현은 크게 감소되어 있음을 보여준다.
<110> The Industry & Academic Cooperation in Chungnam National University (IAC)
<120> Composition for Diagnosing Tuberculosis Using Biomarker
MicroRNA-144
<130> P1016-617
<160> 3
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 22
<212> RNA
<213> Homo Sapiens
<400> 1
ggauaucauc auauacugua ag 22
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 2
cctttcctac caaatgcagc cc 22
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 3
gccactgtgc aaaactgatg agc 23
Claims (10)
- 결핵 감염에 의해 발현이 증가되는 miRNA-144의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 DRAM2(DNA Damage Regulated Autophagy Modulator 2)의 발현 수준을 측정하는 제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 제제는 프라이머 또는 프로브인 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 조성물.
- 제 3 항에 있어서,
상기 프라이머는 서열번호 1의 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 조성물.
- 제 4 항에 있어서,
상기 프라이머는 서열번호 2 및 서열번호 3의 프라이머쌍을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항의 조성물을 포함하는 결핵 진단용 키트.
- 제 6 항에 있어서,
상기 키트는 real-time PCR 또는 마이크로어레이 칩인 결핵진단용 키트.
- (A) 결핵 의심 환자의 생체시료로부터 miRNA-144의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(B) 상기 측정된 miRNA-144의 발현 수준을 결핵 비감염 정상인의 대조구 시료로부터 측정한 miRNA-144의 발현 수준과 비교하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 제 8 항에 있어서,
상기 생체시료로부터 DRAM2의 발현 수준을 측정하여 대조구의 발현 수준과 비교하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
상기 생체 시료는 혈액 또는 감염 의심 조직인 것을 특징으로 하는 결핵 진단을 위한 정보 제공 방법.
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| KR (1) | KR20180044153A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220084544A (ko) * | 2020-12-14 | 2022-06-21 | 충남대학교산학협력단 | 비결핵항산균 감염의 진단용 바이오마커 및 비결핵항산균 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
-
2016
- 2016-10-21 KR KR1020160137901A patent/KR20180044153A/ko not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220084544A (ko) * | 2020-12-14 | 2022-06-21 | 충남대학교산학협력단 | 비결핵항산균 감염의 진단용 바이오마커 및 비결핵항산균 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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