KR101971105B1 - PPAR-α를 포함하는 결핵 진단용 바이오마커 조성물 - Google Patents

PPAR-α를 포함하는 결핵 진단용 바이오마커 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자에게 심리적, 육체적 부담이 없이 결핵을 조기에 빠르게 진단하는데 유용하게 이용될 수 있는 새로운 바이오마커를 포함하는 결핵 진단용 바이오마커 조성물과, 상기 바이오마커를 이용한 결핵 진단 키트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 결핵 감염에 의해 발현이 감소되는 PPAR-α를 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 바이오마커 조성물과 상기 바이오마커를 이용한 결핵 진단 키트에 관한 것이다.

Description

PPAR-α를 포함하는 결핵 진단용 바이오마커 조성물{Biomarker Composition for Diagnosing Tuberculosis Comprising PPAR-α}
본 발명은 환자에게 심리적, 육체적 부담이 없이 결핵을 조기에 빠르게 진단하는데 유용하게 이용될 수 있는 새로운 바이오마커를 포함하는 결핵 진단용 바이오마커 조성물과, 결핵 진단 키트에 관한 것이다.
결핵(tuberculosis)은 미코박테륨, 특히 결핵균의 감염에 의해 발생하는 전염성 질환이다. 세계적으로 전체 인구의 1/3이 결핵균에 감염되어 있는 것으로 추정되며 매년 약 800백만명의 새로운 환자가 발생한다. 대부분의 감염자들은 증상이 없고 그 중 1/10 정도가 발병하며, 발병 시 적절한 치료를 하지 않으면 그 중 절반 이상이 사망에 이르게 된다. 전형적인 증상은 피가 섞인 가래를 동반한 기침, 오한, 식은땀, 체중 감소로 몸의 어느 기관에나 감염될 수 있기 때문에 감염된 기관에 따라 다양한 증상을 초래한다.
결핵의 초기 진단은 결핵의 확산을 방지하고 적절한 치료를 위하여 필수적이나 결핵은 진단이 어려운 질병중의 하나다. 결핵 진단의 가장 표준적인 방법(gold standard)은 선택된 배지에서 결핵균의 성장을 확인하는 것이다. 그러나 미코박테륨은 성장 속도가 느리기 때문에 검체 내에서 이러한 배양에는 3~12주의 오랜 시간이 소요된다. 객담 도말(sputum smear)은 빠른 결말을 얻을 수 있어 임상 실험실에서 널리 이용되고 있지만, 민감도가 낮다. PCR 기반의 핵산 증폭 방법과 면역학적 방법은 결핵의 초기 진단 및 빠른 진단에 커다란 진전을 가져왔다. 그러나 위양성 또는 위음성의 결과를 초래하는 결핵균의 내생성 증폭 저해 인자(endogenous amplification inhibition factor)나 신뢰도 낮은 품질관리(quality control) 등은 PCR 방법의 임상적 사용에 방해요소로 작용한다. 이에 결핵의 진단을 위한 새로운 바이오마커나 새로운 진단방법이 요구되고 있다. 본 발명자들은 등록특허 제10-1643748호, 등록특허 제10-1476781호에서 결핵 진단을 위한 바이오마커로서 마이크로RNA를 사용할 수 있음을 개시한 바 있다.
PPAR(퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체, peroxisome proliferator-activated receptor)은 유전자의 발현을 조절하는 전사인자로 작용하는 고아 핵 수용체의 하나이다. PPAR은 알파, 감마, 델타의 세가지 아이소폼(isoform)이 알려져 있으며, 각각 표적 유전자의 특정 영역에 결합하여 유전자의 종류에 따라 전사과정을 활성화하거나 억제한다. 이 중 PPAR-α는 다양한 표적 유전자의 프로모터 영역에 결합하는 전사인자로 에너지 대사와 미토콘드리아 및 퍼옥시좀의 주요 조절자로서 근육 염증반응과 함께 글루코스와 지질의 대사에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다. 또한 PPAR-α는 지방산의 β-산화(FAO, fatty acid β-oxidation)와 케톤체의 형성을 활성화하는 동시에 해당 작용 및 지방산의 합성을 억제하는 것이 보고되었다. 본 발명자들은 PPAR-α를 마커로 하여 자가포식 조절제를 스크리닝할 수 있음을 확인하고, 이를 특허출원 제10-2017-0010609호로 출원한 바 있다. 본 발명자들은 PPAR-α과 관련한 추가적인 연구에서, 결핵의 감염시 PPAR-α의 발현 수준이 유의적으로 변화함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
등록특허 제10-1643748호 등록특허 제10-1476781호 특허출원 제10-2017-0010609호
본 발명은 결핵의 조기 진단 및 빠른 진단에 유용한 결핵 진단용 바이오마커 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 결핵의 진단을 위한 정보 제공방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 데 사용될 수 있는 결핵진단용 진단 키트를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 결핵 감염에 의해 발현이 감소되는 PPAR-α를 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
"바이오마커"는 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료반응을 예측할 수 있고 객관적 측정이 가능한 표지자를 말한다. 하기 실시예에 기재한 바와 같이 결핵균에 감염된 골수유래 대식세포나 마우스의 폐 조직에서의 PPAR-α의 발현은 정상군에 비해 크게 감소하였다. 결핵환자로부터 채취한 혈액의 말초혈액 유래 단핵세포에서도 PPAR-α의 발현 수준은 결핵에 감염되지 않은 정상군에서의 발현 수준에 비해 유의적으로 감소하였다. 이로부터 진단하고자 하는 개체의 생물학적 시료에서 발현량을 측정함으로써 결핵균의 감염 여부를 유의적으로 진단할 수 있음을 확인할 수 있었다.
이에 본 발명은, 검사대상자로부터 채취한 시료로부터 PPAR-α의 농도를 정량분석하는 것을 특징으로 하는 결핵의 진단을 위해 필요한 정보의 제공 방법을 제공한다. 상기 시료는 결핵균 감염 의심환자의 혈액 또는 결핵균 감염 의심 조직일 수 있으나, 채취의 용이성과 잠재 환자에게 주는 심적·육체적 부담감을 고려하면 혈액을 시료로 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 PPAR-α의 농도는 PPAR-α 단백질 또는 PPAR-α 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준으로부터 측정될 수 있으며, 단백질 또는 유전자의 발현 수준을 측정하기 위하여 당업계에서 사용되는 어떤 방법을 사용하여도 무방하다. 예를 들면, 상기 PPAR-α 단백질의 발현 수준은 면역형광 이미지 분석이나 웨스턴블랏, 유세포분석 등의 방법을 이용하여 측정할 수 있으며, PPAR-α 단백질을 암호화하는 mRNA의 발현 수준은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR, 실시간 RT-PCR, RNase 보호 분석법, 노던 블랏팅 또는 DNA 마이크로어레이 등을 활용할 수 있다. 상기 유전자 분석을 위하여 종래 기술에 의해 알려진 PPAR-α 단백질을 암호화하는 유전자를 특이적으로 증폭시키는 프라이머나 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프로브를 사용할 수 있음은 당연하며, 종래 알려진 서열 이외에도 새로운 서열의 프라이머나 프로브를 디자인하는 것 역시 당업자라면 용이할 것이다. 상기 방법에 의해 PPAR-α의 발현 수준을 측정하였을 때, 결핵에 감염되지 않은 정상군에 비해 발현 수준이 낮다면 결핵으로 진단할 수 있다.
또한 본 발명은 PPAR-α의 발현 수준을 측정하기 위한 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 진단 키트에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 제제는 PPAR-α 단백질 또는 해당 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 프로브나 프라이머를 포함하는 것이다. 이에 본 발명의 진단 키트는 상기 PPAR-α 단백질 또는 단백질을 암호화하는 유전자의 분석 방법에 따라 적절한 형태로 구성되며, 각 분석 방법에 적합한 한 종류 이상의 다른 구성을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, PPAR-α 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하기 위한 RT-PCR용 키트는 상기 유전자를 증폭하기 위한 프라이머 이외에 테스트 튜브, 완층액, 데옥시 뉴클레오타이드(dNTPs), 각종 효소, 사용 매뉴얼 등을 포함할 수 있다.
이상과 같이 본 발명의 바이오마커 조성물에 의하면 검체로부터 PPAR-α의 발현량을 측정하는 것에 의해 종래 결핵 감염검사에 비해 환자에게 심적·육체적·시간적 부담을 주지 않고 빠르고 안전하게 결핵을 진단할 수 있으므로 결핵의 진단에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 결핵균 감염 골수유래 대식세포 및 정상군에서 PPAR-α의 발현량을 보여주는 그래프.
도 2는 결핵균 감염 마우스 및 정상군의 폐 조직에서 PPAR-α의 발현량을 보여주는 그래프.
도 3은 결핵환자 및 정상군의 말초혈액 유래 단핵세포에서 PPAR-α의 발현량을 보여주는 그래프.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
[실시예]
실시예 1 : 마우스의 골수유래 대식세포의 결핵균 감염 시 PPAR-α의 발현 분석
야생형 C57BL/6 마우스(Koatech, Korea)의 골수로부터 Cell Host Microbe 11: 457-68, 2012에 기재된 방법에 따라 대식세포(macrophage)를 수집하였다. 수집한 골수세포는 배양액[DMEM(Gibco-BRL, Grand Island, NY, USA) with 10% fetal bovine serum (Gibco- BRL), penicillin G (100 IU/ml)-streptomycin (100 mg/ml)-Amphotericin B]에 1×105/ml의 농도로 부유시켜 37℃, 5% CO2 조건에서 100파이 petri dish에 부착시켰다. 2시간 후에 세포를 수집하고 원심분리하였다. 세포 배지에 대식세포 집락 인자(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)를 25 ng/ml의 농도로 첨가하여 배양액에 4~5일 동안 대식세포로 분화하여 실험에 사용하였다. 분화한 대식세포가 아닌 림프구들은 기계적인 파괴로 제거하였다.
상기 방법에 의해 준비한 골수유래 대식세포에 병원성 결핵균인 Mycobacterium tuberculosis(Mtb, M. tuberculosis H37Rv, 아리조나 대학 R L Friedmann으로부터 제공받아 사용)를 배양세포 1개당 감염된 균의 개체 평균수(multiplicity of infection, MOI)가 1:10이 되도록 첨가하여 37℃에서 24시간 배양하였다. 비교를 위하여 결핵균이 감염되지 않은 세포를 별도로 동일한 조건에서 배양하였다.
배양 후 골수유래 대식세포로부터 TRIzol 시약(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 제조사의 방법에 따라 전체 RNA를 분리하였다. 분리한 RNA로부터 제조사 방법에 따라 Superscript II reverse transcriptase (Invitrogen, 18064)을 사용하여 cDNA를 합성하였다.
cDNA와 하기 표 1의 프라이머 및 PCR Kits(Qiagen, 204074)를 사용하여 Real-time PCR cycler Rotor-Gene Q 2plex system(Qiagen GmbH, 9001620, Hilden, Germany)에서 qPCR을 수행하였다. qPCR은 95℃ 10초, 60℃ 20초의 사이클을 40회 반복하여 증폭하였으며, PCR 데이터의 분석은 내부 대조 유전자로서 Gapdh를 사용하여 2ΔΔCt method로 정량하여 상대적인 비율의 차이로 나타내었다.
Figure 112018000833300-pat00001
도 1은 골수유래 대식세포의 결핵균 감염에 따른 세포 내 PPAR-α의 상대적 발현량을 나타내는 그래프로, U는 대조군(결핵균 무처리군), Mtb는 실험군(결핵균 처리군)을 나타낸다. 도 1에서 결핵균의 감염에 의해 대조군에 비하여 대식세포에서 PPAR-α의 발현량이 현저하게 감소함을 알 수 있다.
실시예 2 : 마우스의 결핵균 감염 시 PPAR-α의 발현 분석
C57BL/6 마우스(Koatech, Korea)를 결핵균에 감염시킨 후 폐 조직에서의 PPAR-α의 발현을 분석하였다. 실험동물들은 6~8주령으로 성별을 매치시켜 실험하였으며, 특정 무병소 조건(specific pathogen-free condition)에서 유지하였다. 모든 동물실험은 충남대학교 의과대학 동물실험윤리위원회에 의해 감독 및 승인되었다.
C57BL/6 마우스에 Mtb를 3×105 CFU 또는 1×105 CFU의 농도로 비강을 통하여 감염시켰다(n=8). 대조군에는 PBS만을 투여하였다. 결핵 감염 7일째에 마우스를 희생시킨 후 폐 조직을 채취하고, PBST(phophate nuffered salline with tween 20) 완충액에서 homogenizer를 이용하여 곱게 갈아주었다. 폐 조직 시료로부터 TRIzol 시약(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 제조사의 방법에 따라 전체 RNA를 분리하였으며, 분리한 RNA로부터 제조사 방법에 따라 Superscript II reverse transcriptase (Invitrogen, 18064)을 사용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 PPAR-α의 발현량을 측정하고, 그 결과를 도 2에 도시하였다. 도 2에서 좌측은 3×105 CFU, 우측은 1×105 CFU의 농도로 결핵균을 감염시킨 결과이다. 도 2는 결핵균 감염 마우스의 폐 조직에서 정상 대조군에 비해 PPAR-α의 발현량이 감소하였음을 보여준다.
실시예 3 : 결핵환자에서의 PAPR-α의 발현 분석
활성 폐결핵 감염 환자군(TB) 48명(연령 중앙값 52.82±23.91세, 남성 23명, 여성 25명)과, 결핵에 감염되지 않은 대조군(HC) 50명(연령 중앙값 48.92±29.26세, 남성 23명, 여성 27명)으로부터 정맥혈을 제공받았다. 환자의 활성 폐결핵 감염은 흉곽 X-ray, Ziehl-Neelsen 염색, 미코박테리아의 배양 및 PCR에 의해 다중 확인하였으며, 화학 치료 전의 정맥혈 시료를 사용하였다. 각 정맥혈 시료로부터 Histopaque-1077(Sigma-Aldrich)을 이용한 밀도구배 원심분리로 말초혈액단핵세포 (PBMCs, peripheral blood mononuclear cells)를 수집하였다.
수집된 말초혈액단핵세포로부터 실시예 1과 동일한 방법에 의해 PPAR-α의 발현량을 측정하고, 그 결과를 도 3에 도시하였다. 도 3은 결핵균 감염 환자에서도 PPAR-α의 발현 수준이 크게 감소하였음을 보여준다(p<0.001). 이는 정맥혈을 시료로 사용하여 PPAR-α의 발현량을 측정함으로써, 결핵균을 직접 배양하지 않고도 결핵균 감염을 빠르고 안전하게 진단할 수 있음을 나타낸다.
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Claims (6)

  1. 삭제
  2. 검사대상자로부터 채취한 시료로부터 PPAR-α의 농도를 정량분석하는 것을 특징으로 하는 결핵의 진단을 위해 필요한 정보의 제공 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 시료는 결핵균 감염 의심환자의 혈액 또는 결핵균 감염 의심 조직인 것을 특징으로 하는 정보의 제공 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 PPAR-α의 농도는 PPAR-α 단백질 또는 PPAR-α 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준에 의해 결정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    PPAR-α의 발현 수준이 정상 대조군에서 결정된 PPAR-α의 발현 수준에 비해 낮은 경우 결핵으로 진단되는 것을 특징으로 하는 정보의 제공 방법.
  6. PPAR-α의 발현 수준을 측정하기 위한 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 결핵 진단용 진단 키트.
KR1020180000723A 2018-01-03 2018-01-03 PPAR-α를 포함하는 결핵 진단용 바이오마커 조성물 KR101971105B1 (ko)

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조은경, 폐결핵 병인에 관련된 대식세포 유래 유전자 탐색 및 결핵 발병기전 연구, 목적기초연구사업 최종보고서 (2013 공개) *

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