KR20180041623A

KR20180041623A - 소마토스타타틴 수용체를 과발현하는 신경내분비 종양의 치료방법

Info

Publication number: KR20180041623A
Application number: KR1020177037167A
Authority: KR
Inventors: 스테파노 부오노; 마리벨 로페라 시에라
Original assignee: 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 에스.에이.
Priority date: 2015-06-25
Filing date: 2016-06-24
Publication date: 2018-04-24
Also published as: EP3313888A1; CN108137690A; CO2017013041A2; CA2989266A1; WO2016207732A1; JP2018518526A; HK1254404A1; IL256543A; MX2017016863A; EP4286008A2; US20180185524A1; IL256543B; JP2023002792A; SG10201913964QA; EP4286008A3; US20220143227A1; JP2020040992A

Abstract

본 발명은 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 펩타이드 수용체 방사성핵종 요법(PRRT)과 면역 종양학 요법(I-O 요법)의 병용을 신경내분비 종양의 치료를 위해 투입하는 병용 요법을 제공한다.

Description

소마토스타타틴 수용체를 과발현하는 신경내분비 종양의 치료방법

관련 출원

[해당 사항 없음]

발명의 분야

본 발명은 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 신경내분비 종양의 치료를 위해 펩타이드 수용체 방사성핵종 요법(Peptide Receptor Radionuclide Therapy; PRRT)과 면역-종양학 요법(Immuno-Oncology therapy; I-O 요법)의 병용을 투입하는 병용 요법을 제공한다.

신경내분비 신생물은 다양한 장기 부위 및 조직 유형에서 발생한다. 신경내분비 종양(NET)은 내분비(호르몬) 및 신경계의 세포로부터 발생하는 종양이다. 신경내분비 종양(NET)은 다양한 형태적, 기능적, 및 행동적 특징을 갖는 종양의 한 그룹을 포함한다. 이들 종양은 일반적으로 느리게 성장한다. 그러나, 이들은 주로 간으로 확산될 가능성을 가지며, 그렇게 되는 경우, 생명을 위협할 수 있고 현재의 치료 양식으로는 치료하기 어려울 수 있다.

NET는 신체 전반에 걸쳐 분포되어 있는 분산된 신경내분비 세포로부터 생기는 희귀하고, 이질적인 종양이다. 용어 "신경내분비"는 이들 세포가 내분비 및 신경계 둘 다에 의해 생산되는 신경-호르몬, 신경-전달 물질 또는 신경-조절 물질을 합성, 저장 및 분비하는 능력과 관련된다.

NET를 가진 대부분의 환자는 증상을 나타내지 않으며 이들의 종양은 단지 관련없는 수술 또는 검사시에 발견된다. 특정 호르몬 및 기타 화학물질을 생산하는 기능성 NET로 인해 종종 환자가 증상을 나타내지만, 이러한 증상들의 비특이적 성질이 진단을 지연시키거나 심지어 오진을 야기할 수 있다. NET를 가진 환자가 정확하게 진단될 무렵에는, 암이 대개 전이되었으며, 대개 거의 50%의 경우에서 지역 전이 및 원격 전이가 관찰되었다. 일단 NET가 전이되었다면, NET는 수술만으로는 효과적으로 치료될 수 없으며 일반적으로 치유할 수 없다.

따라서, NET에 대한 요법이 상당히 요구되지만, 진행된 NET의 치료를 위해 현재 이용 가능한 옵션의 수는 제한되어 있다.

NET의 치료를 위한 초석은 산도스타틴(Sandostatin)(Novartis) 또는 소마툴린(Somatuline®)(Ipsen)과 같은 소마토스타틴 유사체(SSA)의 사용이다. 전통적으로, SSA는 대증 요법을 위해 사용되어 왔으며, 심지어, 일부 항종양 활성이 확인되었다. 화학요법 및 표적 요법이 췌장 NET(pNET)에 대해서만 등록된 반면, 위장(GI) 또는 폐 NET에 대해서는 SSA만이 제한된 사용 승인을 갖는다. 그 결과로서, 여러 환자들이 특히 진행된 질환 상태에서 모든 이용 가능한 치료 옵션으로 지쳐 있으며, 이것이 전이성 NET의 전신 치료에 대한 충족되지 않은 높은 의학적 요구를 나타내고 있는 것이 사실이다.

증상을 보이는 수준에서, SSA가 심한 설사, 홍조(flushing episode) 및 전이성 카르시노이드 종양과 관련된 심장 질환을 포함한 특정의 임상 증후군(통틀어 카르시노이드 증후군이라고 함)을 조절하는데 사용된다.

대부분의 NET는 소마토스타틴 수용체(SSTR)를 과발현한다. 세포의 바깥쪽 분자를 감지하고 호르몬 소마토스타틴에 반응하여 세포이하 사건들(sub-cellular event)을 활성화시키는 이러한 단백질 G 연관 수용체가 인간 세포에서 발현된다. 이러한 단기-지속 내인성 호르몬은 내분비계의 중요한 조절인자이며, 이의 활성을 모방하는 소마토스타틴 유사체가 성장 호르몬, 글루카곤 및 인슐린의 활성의 억제를 초래하여, 카르시노이드 증후군 관련 증상들을 조절하는데 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 성장 호르몬, 글루카곤 및 인슐린은 종종 카르시노이드 종양에 의해 생산되기도 한다.

그러나, 카르시노이드 증후군의 대증 요법은 전이성 NET 자체를 치료하는 것과는 완전히 다르다. 부분적인 항증식 효과에 기초하여, Ipsen의 Somatuline® Depot®(이안레오타이드)가 위-소장-췌장 관(GEPNET)에 절제 불가능한, 고-분화된 또는 중간-분화된, 국소 진행성 또는 전이성 NET를 갖는 성인 환자의 치료를 위해 2014년 12월에 FDA에 의해 승인되었다. 에베로리무스(Everolimus)(Afinitor^®, 라파마이신의 포유동물 표적의 경구 억제제(mTOR))가 췌장 기원의 진행성 신경내분비 종양, 및 위장(GI) 또는 폐 기원(3상 시험에서 관찰된 11개월의 PFS)의 고-분화된 비-기능성, 절제 불가능한, 국소 진행성 또는 전이성 NET의 치료를 위해 미국에서 승인되었다. 이들은 지금까지 중장 종양(midgut tumor)에 대해 이제껏 승인된 유일한 "항종양" 요법이다. 그러나, 종양이 이의 효과에 대해 내성이 되거나 무반응성으로 되는 경우, 대개 치료를 개시한지 약 6 내지 18개월 후에는¹ ^,2,3, GI 및 폐 NET에서 중재를 위한 다른 승인된 요법이 없다. 따라서 이러한 종양은 현재 이용 가능한 요법으로는 치료할 수 없다.

화학요법제 및 몇몇 표적 요법이 pNET에 대한 치료 기준이 되어 왔지만, 반응률이 종양 공격성에 따라 달라지며 대략 30% 내지 50% 사이인 것으로 추정된다. 두 가지 표적 요법이 진행성 비기능 pNET의 치료를 위해 승인되었으며, 제한된 생존 이익을 갖는다.

[0010]에서 상기 논의된 바와 같이, 이러한 표적 요법의 첫번째는 Afinitor®(에베로리무스), 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 억제제의 사용이지만, Afinitor®로의 치료는 심각한 피부 및 위장 장애, 신장 및 간 독성 및 골수 손상을 야기할 수 있다.

유일한 다른 요법은 3상 시험에서 관찰된 11.4개월의 PFS에 기초하여 성인에서 질환 진행을 갖는 절제 불가능 또는 전이성, 고-분화된 pNET의 치료를 위해 2011년에 FDA 및 EMA에 의해 승인된, Sutent®(수니티닙), 다중 표적 수용체 티로신 키나제 억제제, 또는 RTK의 사용이다. 다시, 이것은 Sutent®로의 치료가, 가장 흔한 불리한 약물 반응 중에서 신부전, 심부전, 위장 장애, 출혈 및 혈액 장애(예를 들어, 호중구감소증, 혈소판감소증, 및 빈혈)와 같은 심각한 부작용을 유발할 수 있기 때문에 이상적인 중재법이 아니다.

따라서, 종래의 화학요법은 고분화된 NET의 치료에 있어서 여지가 거의 없는데, 그 이유는 이들 종양 중의 대부분이 느리게 성장하고 치료하기가 어렵기 때문이다. 문헌에서 화학요법의 효능의 엄격한 평가는 다인종 환자에 대한 후향적 연구의 만연에 의해 방해를 받으며, 여기서는 독성이 관련되고, 반응이 오래가지 못하고 산발적인데, "중장 카르시노이드"에서 특히 그러하다. 단일 또는 다중 제제를 포함한 여러 계획들이 시도되어 왔다.

스트렙토조토신 기반 계획은 췌장 종양에서 상당한 객관적 반응을 산출하였지만, "중장 카르시노이드"에 사용되는 계획들 중 어떤 것도 NET의 치료에서 활성을 보이지 않았다. 테모졸로미드와 카페시타빈의 조합의 경우 소집단에 대해 일부 보다 양호한 초기 반응이 보고되었지만⁴, 다시, 이러한 초기 데이터는 NET에 대해 현재 이용 가능한 요법들이 불충분하며 상당한 치료 성과를 야기할 수 있는 추가의 강력한 요법에 대해 오랫동안 필요를 느껴 왔음을 명확히 한다.

본 발명은 아래에 보다 상세하게 기술되며 NET를 효과적으로 치료하는 병용요법 접근법을 제공한다.

본 발명은 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 종양에 걸린 환자에게 펩타이드 수용체 방사성핵종 요법(PRRT)과 I-O 요법의 병용을 투입함을 포함하여, 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 종양에 걸린 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

특정 양태에서, PRRT는 [177]루테튬-DOTA[O]-Tyr[3]-옥트레오테이트이다.

특정 양태에서 I-O 요법은 PD-1/PD-L1 및 CTLA-4 경로를 억제하는 억제제를 투여함을 포함한다. 다른 양태에서, PD-1/PD-L1 및 CTLA-4 경로의 억제제는 PD-1/PD-L1 축 또는 CTLA-4/B7 수용체 복합체를 표적으로 하는 항체이다. 추가의 양태에서, PD-1/PD-L1 경로의 억제제는 PD-1 및 PD-L1 둘 다를 표적으로 하는 억제제의 조합이다.

특별한 양태에서, PD-1/PD-L1 또는 CTLA-4/B7 경로는 니볼루맙(Nivolumab), MK-3475, MPDL3280A, MED14736, 이필리무맙(ipilimumab), 및 트레멜리무맙(tremelimumab)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.

본 발명은 암이 신경내분비 종양인 양태들에 의해 특히 정의된다. 보다 구체적으로, 상기 치료는 신경내분비 종양의 성장 억제, 신경내분비 종양 세포의 증식 억제, 신경내분비 종양 전이 억제, 신경내분비 종양 세포의 종양형성성(tumorigenicity) 감소 및 신경내분비 종양에서 암 줄기 세포 또는 종양 개시 세포의 빈도를 감소시키는 방법 중 하나 이상을 포함한다.

소마토스타틴 수용체를 발현 또는 과발현하는 임의의 신경내분비 종양은 본 발명의 방법으로 치료될 수 있다. 예시적인 이러한 종양은 위소장췌장 신경내분비 종양, 카르시노이드 종양, 크롬친화세포종, 부신경절종, 갑상선 수질암, 폐 신경내분비 종양, 흉선 신경내분비 종양, 카르시노이드 종양 또는 췌장 신경내분비 종양, 뇌하수체 선종, 부신 종양, 머켈 세포 암종, 유방암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 두경부 종양, 요로상피 암종(방광), 신세포 암종, 간세포 암종, GIST, 신경아세포종, 담도 종양, 자궁경부 종양, 유잉 육종, 골육종, SCLC, 전립선암, 흑색종, 수막종, 신경교종, 수모 세포종 혈관모 세포종, 천막위 원시, 신경외배엽 종양, 및 감각신경모 세포종으로 이루어지는 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

특정 예에서, 신경내분비 종양은 기능성 카르시노이드 종양, 인슐린종, 가스트린종, 혈관 활성 장 펩타이드(VIP)종, 글루카곤종, 세로토닌종, 히스타민종, ACTH종, 크롬친화세포종, 및 소마토스타틴종으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.

본 발명에 의해 치료되는 신경내분비 종양은 등급에 의해 정의될 수 있으며, 낮은 등급, 중간 등급, 또는 높은 등급 신경내분비 종양일 수 있다. 특정 양태에서, 종양은 기능성 신경내분비 종양이다. 대안적으로, 신경내분비 종양은 비기능성 신경내분비 종양이다.

특히 바람직한 양태에서, 암은 소세포 폐암이다. 다른 바람직한 양태에서, 암은 진행성 중장 신경내분비 종양이다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 산도스타틴(Sandostatin)(Novartis) 또는 소마툴린(Somatuline)®(Ipsen)에 반응하지 않는 이러한 신경내분비 종양에 대한 요법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 신경내분비 종양은 PD-1/PD-L1 경로의 억제제에 무반응성이거나 낮은 반응성을 갖는다.

본 발명은 신경내분비 종양의 성장을 억제하는 방법, 신경내분비 종양 세포의 증식을 억제하는 방법, 신경내분비 암을 치료 또는 안정화시키는 방법, 신경내분비 종양 전이를 억제하는 방법, 신경내분비 종양 세포의 종양형성성을 감소시키는 방법 및 신경내분비 종양에서 암 줄기 세포 또는 종양 개시 세포의 빈도를 감소시키는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 본원에 제공된 방법은 펩타이드 수용체 방사성핵종과 면역-종양학 요법의 병용을 투입함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 펩타이드 수용체 방사성핵종 요법(PRRT)은 전체 구조 내에 Lu-177과 같은 방사성 동위원소를 지니는 소마토스타인 수용체(sstr)에 대해 높은 친화도를 갖는 방사표지된 SSA 펩타이드를 사용하는 요법이다. 본 발명에서, PRRT는 PD-1 및/또는 PD-L1/CDLA-4 억제제와 병용된다.

루타테라(Lutathera):

SSA는 야생형 내인성 소마토스타틴 호르몬보다 긴 반감기를 갖는 소마토스타틴 내인성 호르몬의 합성 버전이다. 특정 양태에서, 사용되는 바람직한 분자 PRRT는 루타테라([177]루테튬-DOTA[O]-Tyr[3]-옥트레오테이트)이고, 이것은 Lu-177-표지된-SSA의 바로 주사할 수 있는 용액(ready-to-inject solution)이다.

루타테라는 3가지 성분으로 이루어진다. 제1 성분은 SSA 옥트레오테이트이다. 이 성분은 NET 세포를 표적화하는 펩타이드이다. 제2 성분은 DOTA이며, 이것은 금속(예를 들면, Lu-177)을 환 구조를 통해 복합체로 조합할 수 있는 화합물이며; 제3 성분은 Lu-177, 방사성 동위원소이다.

루타테라는 세 가지 타입의 종양 상에 가장 흔히 발현되는 수용체인 SSTR2 수용체에 선택적으로 결합함으로써 특정 NET를 치료한다. 루타테라는 그후 고에너지 전자의 국소 방출을 전달함으로써 표적화되는 방식으로 NET 세포를 파괴한다. 루타테라는 또한 감마선을 방출하기 때문에, 이것은 또한 이러한 종류의 방출이 SPECT 카메라로 캡쳐될 수 있기 때문에 질환 관리 도구로서 유용할 수 있으며, 따라서 약물의 분포 및 약물-동력학을 결정하는데 그리고 또한 선량측정 평가(dosimetric estimation)에 사용될 수 있다.

전반적인 NET의 치료를 위한 현재의 제한된 옵션과 유효성 및 특히 진행성 중장 NET에 대한 치료의 부족을 고려하여, 루타테라가 진행성 중장 NET 뿐만 아니라 다른 소마토스타틴-수용체-양성 종양의 치료에서 환자 성과를 잠재적으로 개선시킴으로써 상당한 의학적 요구를 충족시킬 수 있다.

루타테라는 수술이 불가능한, 진행성의, 고-분화된, SSTR2-양성, 중장 NET의 치료를 위한 3상 시험에서 시험된 사상 최초의 PRRT(펩타이드 수용체 방사성핵종 요법) 방사성 의약품이다.

최근의 3상 시험은 Sandostatin® LAR 60mg과 비교한 (29.6 GBq의 총 누적 투여된 방사능을 사용한) 루타테라의 효능 및 안전성을 평가하는 다중심, 무작위, 컴퍼레이터-조절된, 수평-그룹 연구이다.

면역-종양학 요법

면역-종양학 요법(또는 I-O 요법)은 질환과 싸우는 신체 자체의 면역계를 이용하는 최근 생겨난 암 치료 분야이다. I-O 요법의 목표는 면역계를 직접적으로 활성화시킴으로써, 또는 종양에 의한 저해 메카니즘을 억제함으로써 면역계가 암 세포를 없애는 능력을 회복하는 것이다.

면역계는 건강한 세포에 대한 면역계의 과활성화를 피하기 위해 다중 체크포인트 또는 "면역 브레이크"에 의존한다^5,6. T-세포의 활성화를 방지함으로써 면역계를 하향조절하는 것은 자기면역을 감소시키고 자가내성을 촉진시킨다. 종양 세포는 종종 면역계에 의한 감지를 피하기 위해 이러한 체크포인트를 이용한다. CTLA-4 및 PD-1은 암 요법에 대한 표적으로서 연구되어온 체크포인트이다^5,6.

PD-1로도 알려져 있는 예정 세포사 단백질 1은 T 세포 상에 발현되는 세포 표면 수용체이다. PD-1은 PD-L1에 결합하며, 이것은 다수의 종양 세포를 포함한 신체의 다양한 세포 상에서 발현되고; 이것은 종양이 면역계를 피하는 능력에 기여하는 T-세포 기능을 억제한다^5,6.

세포독성 T-림프구-관련 항원 4(CTLA-4; CD152로도 알려짐)는 T 세포의 표면 상에 발현되며, 여기서 이것은 억제성 다운스트림 T-세포 수용체(TCR) 신호전달을 유도하고 T-세포 공동자극 수용체, CD28의 활성을 상쇄시킴으로써 활성화의 초기 단계를 주로 억제한다.^19,20 CTLA-4는 보다 높은 친화도 및 결합능으로 결합함으로써 항원-제시 세포의 표면 상에서 B7 리간드(CD80 및 CD86)에 대해 CD28보다 더 잘 경쟁하는 것으로 생각된다.²¹ 전임상 연구에서, CTLA-4의 차단은 T-세포 증식에 있어서 1.5배 내지 2배 증가 및 인터류킨-2 생산에 있어서 6배 증가를 야기하였다.²²

CTLA-4의 생리학적 역할은 효과기 T 세포(Teffs)를 억제하는 것 뿐만 아니라 면역억제성 CD4+FoxP3+ 조절성 T 세포(Tregs)의 기능을 증가시키는 것이다. Treg-특이 CTLA-4 결핍은 세포 배양물에서 Tregs의 억제 성능을 감소시켜, 수지상 세포(DCs) 상에서의 CD80 및 CD86 발현의 상향조절을 야기하는 것으로 나타났다.²³ CTLA-4 차단은 T-세포 활성화를 촉진시키고, 전임상적 모델에서, 종양 미세환경 내의 Fcγ 수용체-발현 대식세포의 존재에 의존적인 프로세스에서 종양내 Tregs를 감손시키는 것으로 나타났다.²⁴ ^,25

2011년 3월 25일에, 미국 식품의약국은 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위해 이필리무맙 주사(YERVOY, Bristol-Myers Squibb Company)를 승인하였다. 승인은 흑색종에 대해 적어도 하나의 이전 전신 치료를 받았던 절제 불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자를 대상으로 한 무작위(3:1:1), 이중-맹검, 이중-더미 임상 시험(MDX010-20)에 기초하였다. 전체 생존률(OS)이 시험의 일차 종점이었다. 무진행 생존 및 및 최고 전체 반응률을 또한 평가하였다.

이필리무맙은 2011년 7월 13일 유럽 연합(EU)에서 마케팅 허가를 승인받았으며 "이전 요법을 제공받았던 성인에서 진행성 (절제 불가능한 또는 전이성) 흑색종의 치료"라는 표시에 대해 최근 승인되었다. 위원회 규정(EC) No 1234/2008 제16조항에 따라, 브리스톨-마이어스 스큅 파마(Bristol-Myers Squibb Pharma) EEIG는 2012년 8월 2일에 유럽 의약청에 표시의 연장을 포함한 변동에 대한 신청서를 제출하였다. 2013년 10월에, MAH는 진행성 (절제 불가능한 또는 전이성) 흑색종을 가진 이전에 치료받지 않은 성인 환자의 치료를 위해 여보이(Yervoy)의 표시의 연장을 제안하였다.

이필리무맙은 전이성 CRPC 및 흑색종을 가진 환자에서 RT와 함께 평가되었다. 관리 가능한 내성(manageable tolerability)을 갖는 유망한 활성이, 항-안드로겐 요법 후 진행된, CRPC를 갖는 환자에서 I/II상 시험에서 관찰되었다²⁶; 그러나, III상 시험으로부터의 결과는 포스트-도세탁셀(post-docetaxel) CRPC에서 RT로의 이필리무맙의 첨가를 포함하는 OS에서 상당한 개선을 나타내지 않았다. 하위그룹 분석은 덜 진행된 질환을 갖는 환자에 대해서는 이익을 시사하지 않았다²⁷. 이탈리아 확대 접근 프로그램(Italian Expanded Access Program)에서 이필리무맙 진행 후 RT를 제공받은 진행성 흑색종을 갖는 21명의 환자로부터의 임상 데이터의 분석은 이필리무맙 처리 후의 RT는 이의 효과를 더욱 강화시킬 수 있음을 나타내었다²⁸. RT에 대한 국소 반응은 13명의 환자(62%)에서 검출된 반면, 8명의 환자(38%)는 어떠한 국소 퇴행도 보이지 않았다. 21명의 모든 환자에 대한 OS 중간값은 13개월이었다(6 내지 26개월 범위). 국소 반응을 갖는 13명의 환자 중 11명(85%)은 압스코팔 효과(abscopal effect)를 보였으며, 이는 RT에 대한 국소 반응이 압스코팔 반응 및 성과를 예측할 수 있음을 시사한다. 압스코팔 반응을 갖는 그리고 갖지 않는 환자에 대한 OS 중간값은 각각 22.4개월(2.5 내지 50.3개월 범위) 및 8.3개월(7.6 내지 9.0개월 범위)이었다. 이필리무맙 + RT를 평가하기 위해 현재 15개 이상의 임상 시험이 진행중이다.

PD-1 및 PD-L1 억제제 둘 다는 PD-1과 PD-L1 간의 상호작용을 표적화한다. PD-L1과 PD-1 간의 상호작용은 면역 반응을 약화시킨다. PD-1 또는 PDL-1과 같은 체크포인트를 억제하는 것은 면역계의 "브레이크를 풀고" 항-종양 T-세포 반응을 향상시킬 수 있다. 이러한 종류의 요법이 암에서 효능을 나타내었다. 이전에 시험된 다른 면역요법에 비해, PD-1/PD-L1 억제제는, 단일요법으로서 사용되는 경우, 훨씬 더 높은 비율의 환자에서, 광범위한 종양 유형에 걸쳐 보다 낮은 비율의 고등급 독성, 주로 면역-매개된 부작용을 가지면서 종양을 축소시키는 것으로 보인다. 화학요법 및 "표적" 요법을 포함한 표준 요법에 비해, PD-1/PD-L1 억제제를 포함한 면역요법은 또한 더 긴 반응 지속을 초래하는 것으로 보인다.

PD-1 수용체를 표적화하는 니볼루맙(옵디보, Bristol-Myers Squibb)이 전이성 흑색종(2차 치료)을 치료하기 위해 2014년 7월에 일본에서 그리고 2014년 12월에 미국 FDA에 의해 승인되었다. 2015년 4월에는 전이성 흑색종을 위한 단일요법으로서의 승인에 대해 EMA에서 긍정 의견을 받았다. 최근에는 비-소세포 폐암(NSCLC, 평편 3차 치료) 및 호지킨 림프종(3차 치료)에서 조사되고 있다.

전립선, 결장직장 및 췌장 암을 포함한 일부 종양 유형들은 초기 임상 시험에서 항-PD-1/PD-L1 단일요법에 거의 반응을 나타내지 않았다. 이러한 질환에 대해서 뿐만 아니라 보다 면역반응성인 종양 유형의 그룹 내의 무반응자(non-responder)에 대해, 병용 요법이 면역 반응을 끌어내는데 도움이 될 수 있다. 어떠한 임상 시험도 신경 내분비 종양에 대해 제안된 바 없었다.

PD-L1 및 PD-1 단백질 발현이 소세포 암종의 94개의 임상 케이스에서 분석되었다⁷. 소세포 암종 중 어느 것도 종양 세포에서 PD-L1 단백질 발현을 나타내지 않았다. PD-L1 및 PD-1 발현은 기질(stroma)에서 주지되었으며: 면역조직화학을 사용하여, 케이스의 18.5%가 종양-침투 대식세포에서 PD-L1 발현을 나타내었고 48%가 PD-1 양성 림프구를 나타내었다. RNA-seq는 37.2%에서 중간 정도의 PD-L1 유전자 발현을 나타내었다. PD-L1은 대식세포 및 T-세포 마커와 상관성이 있었다. 제2 PD-1 리간드 PD-L2가 27.9%에서 발현되었으며 유사한 상관성을 보였다. 따라서, PD-1/PD-L1 경로는 소세포 암종의 일부에서 활성화되는 것으로 보인다. 샤리테 병원(Charite' Hospital)(베를린) 및 바드베르카로부터의 첸트리클리닉(Zentrlklinic)(독일)로부터의 다른 경험들은⁸, 또한 고 분화된 NET에 비해 저 분화된 NET에서 더 높은 CD3 양성 림프구의 존재 및 PD-L1 발현을 시사한다. 따라서, 저자는 PD-1/PD-L1이 특히 저 분화된 NET에서의 면역요법을 위한 유망한 표적일 수 있다고 결론내렸다.

그럼에도 불구하고, PD-L1 IPD-L2 발현을 갖는 환자는 항-PD-1 치료에 반응할 수 있다. 그러나, 종양에 의한 PD-L1 발현은, 이들이 단일요법으로서 사용되는 경우, PD-1/PD-L1 억제제에 대한 반응의 완벽한 예측변수(predictor)가 아니다. 사실상, PD-L1 음성 종양은 보다 낮은 비율로 여전히 반응할 수 있는 반면, PD-L1 종양은 비록 이들이 더 많이 반응할 것이더라도 모든 PD-L1 양성 종양이 반응하는 것은 아니다.

소세포 폐암 및 폐외 소세포 암종은 가장 공격적인 유형의 신경내분비 암종(G3)이며, 저 분화된 신경내분비 암종(Poorly Differentiated Neuroendocrine Carcinomas; PDNEC)으로도 불린다. 다른 장기에서 기원하는 G1 및 G2(고 분화된 또는 중간 분화된 종양으로도 불림)와 같은 보다 무통성인(indolent) 형태의 신경 내분비 종양에 대해서는 PD-1/PD-L1 경로에 대한 어떠한 연구도 수행되지 않았다.

안토니아 등(Antonia et al)[AdRef.11]은 니볼루맙 + 이필리무맙의 조합으로 치료된 49명의 환자에 대해 2014년 ASCO에 예비 데이터를 보고하였다. 환자들은 니볼루맙 1mg/kg + 이필리무맙 3mg/kg, 또는 니볼루맙 3mg/kg + 이필리무맙 1mg/kg을 4회 사이클 동안 제공받은 다음 니볼루맙 단독을 제공받았다. 치료-관련, 3-4 등급 AE가 환자의 49%에서 발생하였으며 환자의 35%는 치료-관련 AE로 인해 연구 약물을 중단하였다. 가장 흔한 3-4 등급 치료-관련 AE는 설사(n = 5, 10%), ALT 증가(n = 4, 8%), AST 증가(n = 4, 8%), 결장염(n = 4, 8%), 리파제 증가(n = 4, 8%), 피로(n = 3, 6%), 및 폐렴(n = 3, 6%)을 포함하였다. 약물-관련 AE로 인한 중단률은 니볼루맙-1-mg/kg/이필리무맙-3-mg/kg-비평편 군(nonsquamous arm)에서 가장 높았으며, 대부분의 중단은 치료의 병행 단계(concurrent phase) 동안 발생하였다. 반응률은 11% 내지 33%에 이르렀으며, 일부 환자에서는 반응 지속시간이 연장되었다.

안토니아 등(Antonia et al)[AdRef.11]은 트레멜리무맙 + MEDI4736의 병용에 대해 2015년 ASCO에 보고하였다. 종양-증가 단계(dose-escalation phase)에 MEDI4736-플러스-트레멜리무맙 병용 요법으로 치료된 102명의 환자들 중에서, 40%는 3 등급 이상의 치료-관련 AE를 가졌으며, 가장 흔한 치료-관련 3-4 등급 사례는 결장염(n = 9, 9%), 설사(n = 8, 8%), 폐렴(n = 4, 4%), AST 증가(n = 4, 4%), 및 ALT 증가(n = 3, 3%)이었다. 관찰된 반응률은 모든 코호트에 걸쳐 27%이었으며, 41% 비율은 질환 조절을 나타내었다(적어도 16주의 CR, PR, 및 SD).^28,29

최근 연구들은 방사선요법이 면역요법에 대한 강력한 보조책으로서 적용될 수 있으며, 사실상, 조사된 종양을 발생부위 백신(in situ vaccine)으로 전환시키는데 기여할 수 있어, 종양 세포에 대해 특이 면역을 야기할 수 있음을 시사한다⁹ ^,10.

그러나, 외부 방사선요법에 의한 항종양 면역의 유도를 가장 잘 입증하는 임상적 관찰은 (동시 방사선요법으로 치료된 환자에서 비-조사된 병변의 퇴행을 나타내는) 압스코팔 효과이다. 수 년에 걸쳐 다중 종양 유형에서 보고되었지만, 압스코팔 효과는 드물다⁹. 이들의 드문 발생은 방사선요법에 의한 성공적인 면역화에 대해 존재하는 장벽을 반영한다.

방사선의 전면역원성 효과(proimmunogenic effect)를 이용하는데 사용되는 최적의 방사선 섭생이 정의되어야 한다. 외부 방사선 및 체크포인트 억제제 요법의 상승 효과가 다양한 연구들에서 시험되었다. 그러나, 분할 및 선량이 방사선 및 체크포인트 억제제 치료의 상승 효과의 유도에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다¹¹.

분할된다 하더라도, 항종양 면역을 증가시키는데 있어서의 외부 방사선요법의 효과는 일시적이다.

이러한 결점은 놀랍게도 펩타이드 수용체 방사성핵종 요법의 사용에 의해 해결될 수 있다.

따라서, 본 발명은 개별 약물에 비해 독성 프로파일을 증가시키지 않으면서 암 세포 성장을 상승작용적으로 감소시킬 수 있는 PRRT와 I-O의 신규한 병용물에 관한 것이다.

PRRT는 이온화 방사선의 전달을 통해 종양 세포 사이클링을 교란시키는 능력 이외에 항-종양 면역 반응을 유도할 수 있다. 예를 들면 NET의 인간 이종이식 종양 모델에서 루타테라 PRRT로의 치료가 이들 세포에서 증가된 CD86 + APC 침윤 및 CD86의 증가된 발현을 초래하는 것으로 관찰되었다¹².

수용체 매개된 작용 메카니즘으로 인해, PRRT 제제는 연속적인 안정한 내부 방사선요법을 가능케 하여, 증가되고, 일정하며, 지속성있는 항원 노출을 야기한다.

이러한 맥락에서, 방사선요법의 전-면역원성 효과는, 일단 종양이 확립되면 면역억제 네트워크가 제자리에 마련되도록 교정하기 위한 PRRT의 사용에 의해 향상될 수 있다. 항 PD-1/PD-L1/CTLA-4와 같은 현대의 I-O 제제는 효과적인 종양-특이 면역 반응을 회복하기 위해 점차 암에 대한 확립된 내성을 물리치려는 도전을 감행하고 있다. 제안된 배합물은 신규한 메카니즘을 통해 세포사를 유도한다: 대사 경로(종양에 의한 소마토스타틴 수용체의 과발현)를 사용하는 세포에 대한 내부 방사선 및 종양 항원을 방출하는 종양에 대한 손상을 야기하여, 그 자체가 면역계에 더 잘 보이도록 만듦. 면역 체크포인트 차단제(예를 들어, PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제를 위한)와 같은 면역요법은 예상치 못한 상승작용적인 방식으로 면역 항-종양 T-세포 반응을 개선시키고 방사선의 효과를 향상시킬 것이다.

PRRT와 SSA 효능제의 사용은 건강한 조직을 보존하면서 전체 요법 동안 이들의 인지된 안정한 내재화에 기초한 지속성있는 반응을 위해 추가로 유리할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 종양 세포에 의해 내재화되는 특성을 갖는 특이 PRRT의 사용이 바람직할 수 있다(예를 들어, 루타테라의 경우).

림프구 독성이 PRRT 후 흔히 관찰된다¹³ ^,14. 이러한 독성은 의사 및 종양학자가 PRRT와 I-O의 병용을 추천하지 못하게 막는 주 요인이다. 예를 들면, 드노이어 등(Denoyer et al)(2015)은 Lu-DOTATATE가 말초 혈액 림프구에 대해 독성을 갖는 것에 주목하였다. T 및 B 림프구 둘 다가 암에 대한 면역반응에 있어서 결정적인 역할을 한다는 것은 일반적으로 인정되고 있다(Linnebacher et al.). 그러나, 본 발명자들은 또한 루타테라의 독성이 B-림프구에 대해 더욱 특이적임을 알아내었다¹⁶. 이러한 발견은, T- 림프구가 가장 풍부한 종양 침윤물이며 따라서 암과의 싸움에 가장 연관되어 있기 때문에 중요하다.

면역학적 반응을 감소시킬 수 있는 PRRT 후 림프구감소증은 Lu177보다는 Y90 방사성 핵종에서 더욱 심각하다¹⁶.

Milan³¹ 그룹으로부터의 보데이 등(Bodei L, et al, 2014)은 1997년에서 2013년까지 177Lu-기반 PRRT, 90Y-기반 PRRT 또는 조합된 두 화합물로 치료된 807명의 환자에서 PRRT 후 독성의 후향적 분석을 발표하였다. 심각한 혈액학적 독성 3-4 등급이 90Y PRRT로 치료된 케이스의 14.1%에서, 그리고 177Lu의 경우 3.1%에서 관찰되었으며, 이것은 Y90에 비해 Lu-DOTATATE(루타테라)에서의 PRRT의 보다 양호한 혈액학적 안전성 프로파일을 보여준다.

마지막으로, 두 가지 치료(PRRT 및 I-O)의 독성 프로파일이 상이하므로, 이들이 환자에게 상당히 증가된 부작용을 유발할 것으로 예상되지 않는다.

예를 들면, 루타테라의 투여가 본질적으로 B 세포에는 영향을 주지만 T 세포에는 영향을 주지 않는 혈액독성을 야기할 수 있기 때문에, 루타테라는 T 세포에 기초하는 항-PD1/PDL 1/CTLA-4 치료의 면역 반응에는 영향을 주지 않을 것이다.

상기한 바에 비추어, 루타테라와 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로를 억제하는 억제제와의 배합물은 종래에는 치료하기가 어려웠던 NET에 대한 효과적이면서도 새로운 치료를 제공할 것으로 고려된다.

이러한 병용 효과는 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 모든 암에서 발생할 것이다. 배합물은 I-II 등급 NET(루타테라가 적절한 것으로 간주되는 징후)에 대한 PRRT(예를 들어 루타테라의 경우)의 효과를 연장시킬 뿐만 아니라, III 등급 NET와 같이 I-II상 임상 연구 또는 개념 입증 연구에서 루타테라에 대해 상당한 반응을 보이지 않았던 암에 대해서도 상당한 치료 효과를 허용할 것이다. 소세포 폐암 및 폐외 소세포 암종이 가장 공격적인 유형의 신경내분비 암종이며, 이것이 상기 배합물로부터 예상치 못한 결과로 혜택을 받을 수 있다.

이러한 이론을 뒷받침하여, PRRT와 다른 종류의 제제, 주로 화학요법의 병용을 사용한 몇몇 연구들이 매우 우수한 결과를 나타내었다.

sstr2를 과발현하는 몇몇 신경내분비 종양 조직에 대한 sstr2 및 PD-1/PD-L1, 및/또는 PD-L2 수용체의 동시-발현이 면역조직화학에 의해 평가되었다. 소세포 폐암 및 결장직장암(둘 다 신경내분비)으로부터의 인간 종양 조직 샘플이 이러한 평가를 위해 사용되었다. sstr2 발현과 CTLA-4 간의 관계는 충분히 덜 입증되어 있다.

포르말린-고정 파라핀 내장(FFPE) 조직 절편(5-6㎛ 두께)이 사용되었다. 절편을 건조시키고 탈-파라핀화하였다. 면역조직화학(IHC) 염색을 Thermo Fisher로부터의 항-PD-1(1:100으로 희석), 항-PD-L1(1:50으로 희석) 및 항-SSTR2(1:100으로 희석) 일차 항체를 사용하여 수행하였다. ImmunoCruz LSAB 염색 시스템으로부터의 항-토끼 및 항-마우스 이차 항체가 사용되었다. IHC 염색에 대한 표준 과정을 따르되, 일차 항체에 대한 항온처리 시간은 1시간 45분으로 하였다. 이차 항체에 대해서는 항온처리 시간이 30분이었다. IHC 과정의 말기에 조직을 탈수시키고 Leica DFC420C 및 Leica LAS 소프트웨어가 장착된 Olympus BX60을 사용하여 영상을 획득하였다.

IHC 염색의 예비 결과는, 두 가지 조직 유형 모두에서, PD-1 및 sstr2 수용체의 발현을 나타낸다. 분석된 조직 시료에서, PD-L1은 더 낮은 정도로 발현되는 것으로 보이지만, 추가의 분석이 진행중이다.

본 발명의 근거를 더욱 뒷받침하기 위해 다른 sstr2-발현 종양으로부터의 조직 샘플에 대한 추가의 면역조직화학 분석 및 mRNA 검정이 진행중이다. 게다가, 신경내분비 종양의 적합한 랫트 췌장 모델에서 177Lu-DOTATATE 및 항-PD1(또는 항-PDL-1 및 CTLA-4) 항체로의 병용 요법의 효능을 평가하기 위해 추가의 탐색적 전임상 시험이 계획된다.

치료방법

본 발명은 신경내분비 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 신경내분비 종양(NET)은 내분비(호르몬) 및 신경계의 세포로부터 발생하는 종양이다. 신경내분비 종양(NET)은 폭넓은 범위의 형태적, 기능적, 및 행동적 특징을 갖는 종양의 한 그룹을 포함한다. 이들 종양은 일반적으로 느리게 성장하지만, 주로 간으로 확산될 가능성을 가지며, 그렇게 되는 경우, 생명을 위협할 수 있고 현재의 치료 양식으로는 치료하기 어려울 수 있다.

신경내분비 종양은 통상적으로 이들의 출신 부위(site of origin)에 따라 분류되었다. 특정 양태에서, NET는 췌장 내분비 종양(pNET) 및 폐, 위, 십이지장, 공장, 회장, 결장 및 직장의 카르시노이드 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, NET는 난소, 흉선, 갑상선 수질, 부신(예를 들어, 크롬친화세포종) 및 부신경절(부신경절종)의 신경내분비 종양으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 방법으로 치료되는 NET는 소세포 폐암(SCLC)이다. 특정의 대안적인 양태에서, NET는 비-소세포 폐암이다. 특정 양태에서, NET는 췌장 신경내분비 종양(PET) 또는 카르시노이드 종양이다. 특정 양태에서, NET는 비-소세포 폐암, 췌장암, 또는 갑상선암이다.

신경내분비 종양은 또한 등급 및 분화에 의해 분류된다. 예를 들면, 문헌[Phan et aI., Pancreas, 39(6):784-798 (2012)]¹⁵을 참조. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 고 분화된 저 등급 종양이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 중간 분화된 중간 등급의 종양이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 저 분화된 고 등급 종양이다. 하나의 양태에서, 저 등급 종양은 10 HPF(고배율 시야)당 <2의 유사분열 및 괴사 없음을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 중간 등급 종양은 10 HPF(고배율 시야)당 2 내지 10의 유사분열 또는 괴사의 병소를 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 고 등급 종양은 10 HPF(고배율 시야)당 >10의 유사분열을 특징으로 한다.

다른 양태에서 신경내분비 종양은 WHO 분류 2000 및 2010에 기초하여 신경내분비 종양 1등급-2등급(또는 고-분화된 내분비 종양 또는 암종)(WDET/WDEC), 신경내분비 암종 3등급 또는 저 분화된 내분비 암종/소세포 암종(PDEC), 혼합 선신경내분비 암종(MANEC) 및 과형성성 및 전암성 병변으로 나눌 수 있다. ENETSIWHO/AJCC 분류 시스템에 따르면 종양 G1은 ≤ 2%의 Ki67 지수 또는 <2의 MI (유사분열 수)를 갖는 것이고, 종양 G2는 3 내지 20% 이내의 Ki67 지수 또는 MI = 2 내지 20을 갖는 것이며, 종양 G3은 ≥ 20%의 Ki67 지수 또는 >20의 MI을 갖는 것이다.

신경내분비 종양은 또한 기능성 및 비-기능성 NET로 분류된다. NET는 종양 세포에 의한 호르몬의 과도한 생산으로 인해 특정 임상 증후군이 유도되는 경우 기능성인 것으로 간주된다. 기능성 NET의 예는 카르시노이드 증후군을 초래할 수 있는 카르시노이드 종양, 및 기능성 pNET, 예를 들면, 인슐린종, 가스트린종, 혈관 활성 장 펩타이드(VIP)종, 글루카곤종, 및 소마토스타틴종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

비-기능성 NET는 종양 세포에 의한 호르몬의 과도한 생산으로 인한 임상 증후군과 관련되는 것은 아니지만, 종양 또는 이의 전이의 존재와 관련된 증상들(예를 들어, 복통 또는 팽만감)을 여전히 발생할 수 있다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 기능성 NET이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 비-기능성 NET이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 기능성 카르시노이드 종양, 인슐린종, 가스트린종, 혈관 활성 장 펩타이드(VIP)종, 글루카곤종, 세로토닌종, 히스타민종, ACTH종, 크롬친화세포종, 및 소마토스타틴종으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 NSCLC이다.

특정 양태에서, 신경내분비 종양은 원발성 종양이다. 대안적인 양태에서, 신경내분비 종양은 전이성 종양이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 일차 기관의 벽 바깥으로 확산되지 않는다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 일차 기관의 벽을 통해 지방, 근육, 또는 림프절과 같은 인근 조직으로 확산된다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 일차 조직으로부터 떨어진 조직 또는 기관으로, 예를 들면, 간, 뼈, 또는 폐로 확산된다.

특정 양태에서, 본 발명의 방법은 치료하기에 난치성인 신경내분비 암 또는 종양의 치료에 특히 유용할 것으로 고려된다. 비제한적인 예로서, 암 또는 종양은 화학요법난치성(chemorefractory)(즉, 하나 이상의 형태의 화학요법에 내성이 있는)일 수 있다. 특정 양태에서, 암 또는 종양은 소마토스타틴 유사체로의 치료에 내성이 있다. 특정 양태에서, 암 또는 종양은 키나제 억제제로의 치료에 내성이 있다. 여전히 다른 양태에서, 암 또는 종양은 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제로의 치료에 내성이 있다.

특정 양태에서, 신경내분비 암 또는 종양은 간으로 전이된다. 비제한적인 예를 들자면, 신경내분비 암 또는 종양은 간으로 전이된 카르시노이드 또는 췌장 신경내분비 종양이다.

하나의 측면에서, 본 발명은 신경내분비 종양의 치료에 있어서의 PPRT와 I-O 요법의 병용을 제공한다. 이러한 치료의 병용은 신경내분비 종양 성장을 억제하고, 신경내분비 종양 체적을 감소시키고/감소시키거나, 신경내분비 종양의 종양형성성을 감소시키는데 유용하다. 사용하는 방법은 시험관내, 생체외, 또는 생체내 방법일 수 있다. 특정 양태에서, PPRT는 루타테라이다. PRRT는 표적 방사성핵종 요법의 일종이며, 즉, 예를 들면, 특정 세포를 찾아내도록 설계된 방사표지 분자의 투여에 의해, 악성 종양에 치료학적 선량의 방사선을 전달하는 치료의 한 형태이다. 특정 양태에서, PPRT는 루타테라이다. PRRT에 사용될 수 있는 다른 제제의 비-포괄적 목록은 ¹¹¹In-DTPA-옥트레오타이드, ⁹⁰Y-DOTATOC, ⁹⁰Y-DOTATATE, ¹⁷⁷Lu-DOTATOC, ⁹⁰Y-Lanreotide, ¹⁷⁷Lu-DOTACIN, ¹¹¹In-DOTA-BASS, ¹⁷⁷Lu-DOTA-JR11, 및 ¹³¹요오드, ¹⁵³사마륨, ²²³라듐, ²²⁵악티늄/²¹³비스무트, ²¹¹아스타틴, ¹⁶⁶홀뮴, ¹⁸⁶레늄, ¹⁸⁸레늄, ⁶⁷구리, ¹⁴⁹프로메튬, ¹⁹⁹금, ¹⁰⁵로듐, ⁷⁷브롬, ¹¹¹인듐 및 ^123/ ¹²⁵요오드와 같은(이에 제한되지 않는) 밀봉되지 않은 방사표지된 소스로 방사표지된 SSA 펩타이드를 사용하는 임의의 치료제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

루타테라는 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예시적인 이러한 방법은 US 5,804,157 또는 US 5,830,431에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명은 치료학적 유효량의 PPRT를 PD-1/PD-L1/CTAL-4 경로의 억제제와 함께 대상체(예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체)에게 투여함을 포함하여 신경내분비 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 췌장 신경내분비 종양이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 카르시노이드이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 폐의 신경내분비 종양이다. 비제한적인 예를 들자면, 폐에서의 신경내분비 종양은 SCLC일 수 있다. 본 발명은 뇌하수체 선종, 위장 및 췌장 내분비 암종(GEPNET 종양), 폐 NET, 부신경절종, 크롬친화세포종, 소세포 폐암, 갑상선 수질 암종, 유방암, 전립선암 및 악성 림프종과 같은(이에 제한되지 않는) 이들의 세포 표면에서 SSTR을 과발현하는 신경내분비 종양의 치료에 특히 유용하다. 특정 양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 양태에서, PPRT는 루타테라이다.

본 발명은 치료학적 유효량의 PPRT를 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제와 함께 대상체에게 사용하여 신경내분비 종양 성장을 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양 성장을 억제하는 방법은, 종양 세포를 치료학적 유효량의 PPRT와 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제 중 하나 또는 둘 다와 대상체를 시험관내에서 접촉시킴을 포함한다. 예를 들면, 불멸성 신경내분비 종양 세포주를 종양 성장을 억제하기 위해 PPRT가 첨가된 배지에서 배양한다. 몇몇 양태에서, 신경내분비 종양 세포는, 예를 들면, 조직 생검, 흉막 삼출액, 또는 혈액 샘플과 같은 환자 샘플로부터 분리하며, 종양 성장을 억제하기 위해 PPRT 및/또는 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제가 첨가된 배지에서 배양한다.

몇몇 양태에서, 신경내분비 종양 성장을 억제하는 방법은 신경내분비 종양 또는 종양 세포를 본 발명의 병용 요법과 생체내에서 접촉시킴을 포함한다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양 또는 종양 세포를 PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제와 접촉시키는 단계는 동물 모델에서 수행된다. 예를 들면, PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제는 신경내분비 종양 성장을 억제하기 위해 면역약화된 마우스(예를 들어 NOD/SCID 마우스)에서 성장된 신경내분비 종양 이종이식편에 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 신경내분비 종양 암 줄기 세포는, 예를 들면, 조직 생검, 흉막 삼출액, 또는 혈액 샘플과 같은 환자 샘플로부터 분리되며 면역약화된 마우스에 주사되고, 이후에 신경내분비 종양 세포 성장을 억제하기 위해 마우스에게 본 발명의 병용 요법(즉, PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제)이 투입된다. 몇몇 양태에서, PPRT 및/또는 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로 억제제는 신경내분비 종양 성장을 예방하기 위해 동시에 또는 동물에게 발암성 세포(tumorigenic cell)를 도입한 직후에 투여된다. 몇몇 양태에서, PPRT 및/또는 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제는 발암성 세포가 특정 크기로 성장한 후에 치료제로서 투여된다.

특정 양태에서, 신경내분비 종양 성장을 억제하는 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4의 억제제를 투여함을 포함한다. 특정 양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 양태에서, 대상체는 신경내분비 종양을 갖거나 종양을 제거했다.

특정 양태에서, 신경내분비 종양은 췌장 신경내분비 종양이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 카르시노이드이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 폐의 신경내분비 종양이다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 NSCLC이다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 PPRT 및 PD-1/PD-L1의 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 신경내분비 종양의 종양형성성을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양은 암 줄기 세포를 포함한다. 특정 양태에서, 신경내분비 종양에서의 암 줄기 세포의 빈도는 제제의 투여에 의해 감소된다. 특정 양태에서, PPRT는 루타테라이다

따라서, 본 발명은 또한 종양을 유효량의 PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제와 접촉시킴을 포함하여, 신경내분비 종양에서 암 줄기 세포의 빈도를 감소시키는 방법을 제공한다.

본원에 주지된 바와 같이, PPRT는 PD-1/PD-L1 경로의 억제제와 병용하여 투입된다. 이러한 방법에서, PPRT는 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제의 투여 전, 투여와 동시에, 그리고/또는 투여 후에 투여될 수 있다. PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. PPRT와 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제로의 병용 치료가 NET의 치료에 대해 상승 효과를 갖는 것으로 고려된다.

PPRT와 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제의 병용물은 임의의 순서로 또는 동시에 투입될 수 있음을 인지할 것이다. 선택된 양태에서, PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4는 다른 항암제로 이전에 치료를 받았던 환자에게 투여될 것이다. 특정의 다른 양태에서, PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제는 실질적으로 동시에 또는 함께 투여될 것이다. 예를 들면, 대상체는 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제로의 치료 과정을 겪으면서 PPRT를 제공받을 수 있다. 또한, 대상체는 다른 형태의 암 요법, 예를 들어, 화학요법을 이전에 받았거나 이를 동시에 받고 있을 수 있는 것으로 고려된다. 특정 양태에서, PPRT는 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제로의 치료의 1년 내에 투여될 것이다. 특정의 대안적인 양태에서, PPRT는 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제 및/또는 추가의 항암제로의 임의의 치료의 10, 8, 6, 4, 또는 2개월 내에 투여될 것이다. 특정의 다른 양태에서, PPRT는 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제 및/또는 추가의 항암제로의 임의의 치료의 4, 3, 2, 또는 1주일 내에 투여될 것이다. 몇몇 양태에서, PPRT는 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제 및/또는 추가의 항암제로의 임의의 치료의 5, 4, 3, 2, 또는 1일 내에 투여될 것이다. PPRT 및 PD-1 /PD-L1/CTLA-4 억제제 제제 및/또는 추가의 항암제 또는 치료는 겨우 몇 시간 또는 몇 분 내에(즉, 실질적으로 동시에) 대상체에게 투여될 수 있는 것으로 추가로 인지될 것이다.

PPRT 및 적어도 하나의 PD-1/PD-L1 억제제의 병용물의 투입 이외에, 추가의 항암제를 투여하는 것도 유용할 수 있다. 유용한 종류의 항암제는, 예를 들면, 항튜불린제, 오리스타틴, DNA 작은 홈 결합제, DNA 복제 억제제, 알킬화제(예를 들어, 백금 착물, 예를 들면, 시스-플라틴, 모노(백금), 비스(백금) 및 3핵 백금 착물 및 카보플라틴), 안트라사이클린, 항생제, 엽산길항제, 항-대사산물, 화학요법 증감제, 듀오카마이신, 에토포사이드, 불소화 피리미딘, 이오노포어, 렉시트롭신, 니트로소우레아, 플라티놀, 실행 화합물(performing compound), 퓨린 항 대사산물, 퓨로마이신, 방사선 증감제, 스테로이드, 탁산, 토포이소머라제 억제제, 빈카 알칼로이드 등을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 항대사산물, 항유사분열제, 토포이소머라제 억제제, 또는 혈관형성 억제제이다.

PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제와 병용하여 투입될 수 있는 항암제는 화학요법제를 포함한다. 따라서, 몇몇 양태에서, 방법 또는 치료는 PPRT와 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 및 화학요법제 또는 다수의 상이한 화학요법제의 칵테일의 병용 투여를 포함한다. PPRT로의 치료는 이러한 다른 요법의 투입 전, 투입과 동시에, 또는 투입 후에 일어날 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 화학요법은 겜시타빈, 이리노테칸, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노시드("Ara-C"), 사이클로포스파미드, 티오테파, 부설판, 사이톡신, TAXOL, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜팔란, 빈블라스틴 및 카보플라틴과 같은 당업계에 공지된 그리고 상업적으로 이용 가능한 화학 물질 또는 약물을 포함한다. 병용 투여는 단일 약제학적 제형으로 또는 별도의 제형을 사용하는 공동-투여, 또는 일반적으로 모든 활성제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘할 수 있도록 하는 시간내의 임의의 순서의 연속 투여를 포함할 수 있다. 이러한 화학요법제에 대한 제조 및 투약 스케줄은 제조자의 지침에 따라 또는 숙련의에 의해 경험적으로 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.

본 발명에서 유용한 화학요법제는 또한 알킬화제, 예를 들면, 티오테파 사이클로스포스파미드(CYTOXAN); 알킬 설포네이트, 예를 들면, 부설판, 임프로설판, 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들면, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤멜라민을 포함하는 에틸렌이민, 및 메틸라멜라민; 질소 머스타드, 예를 들면, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예를 들면, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예를 들면, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리키아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예를 들면, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예를 들면, 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들면, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들면, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU; 안드로겐, 예를 들면, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신, 예를 들면, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예를 들면, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 바이센트린; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK; 라족산; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀(TAXOL, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 독세탁셀(TAXOTERE, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들면, 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루로메틸오르니틴(OMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중의 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화학요법제는 또한 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 역할을 하는 항-호르몬제, 예를 들면, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, L Y117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(Fareston)을 포함한 항-에스트로겐; 및 항안드로겐, 예를 들면, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중의 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.

특정 양태에서, 치료제는 키나제 억제제이다. 특정 양태에서, 키나제 억제제는 다중-표적 수용체 티로신 키나제 억제제이다. 키나제 억제제는 수니티닙(Pfizer에 의해 Sutent로서 판매됨), 파조파닙, 크리조티닙, 다사티닙을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 수니티닙이다.

특정 양태에서, 치료제는 라파마이신의 포유동물 표적의 억제제(mTOR)이다. mTOR 억제제는 템시롤리무스, 시롤리무스, 데포롤리무스 및 에베롤리무스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 에베롤리무스이다.

특정 양태에서, 치료제는 소마토스타틴 유사체이다. 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴에 대한 특이적, 고친화성 막 수용체와의 상호작용을 통해 작용한다. 소마토스타틴 유사체는 옥트레오타이드, 소마툴린, 및 RC 160(옥타스타틴)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 옥트레오타이드이다.

특정 양태에서, 화학요법제는 토포이소머라제 억제제이다. 토포이소머라제 억제제는 토포이소머라제 효소(예를 들어, 토포이소머라제 I 또는 II)의 작용을 방해하는 화학요법제이다. 토포이소머라제 억제제는 독소루비신 HCl, 다우노루비신 시트레이트, 미톡산트론 HCl, 악티노마이신 0, 에토포시드, 토포테칸 HCl, 테니포시드(VM-26), 및 이리노테칸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 이리노테칸이다.

특정 양태에서, 화학요법제는 알킬화제이다. 특정 양태에서, 화학요법제는 테모졸로미드이다.

특정 양태에서, 화학요법제는 항-대사산물이다. 항-대사산물은 정상적인 생화학적 반응을 위해 필요한 대사산물과 유사하지만 세포 분열과 같은 세포의 하나 이상의 정상적인 기능을 방해하기에 충분할 정도로 상이한 구조를 갖는 화학물질이다. 항-대사산물은 겜시타빈, 플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트 나트륨, 랄리트렉세드, 페메트렉세드, 테가푸르, 사이토신 아라비노시드, THIOGUANINE (GlaxoSmithKline), 5-아자시티딘, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 6-티오구아닌, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 및 클라드리빈, 뿐만 아니라 상기 중의 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 겜시타빈이다. 특정 양태에서, 치료되는 종양은 췌장 신경내분비 종양이고 제2 항암제는 항-대사산물(예를 들어, 겜시타빈)이다.

특정 양태에서, 화학요법제는 튜불린에 결합하는 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 항유사분열제이다. 비제한적인 예를 들자면, 제제는 탁산을 포함한다. 특정 양태에서, 제제는 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 또는 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 특정 양태에서, 제제는 파클리탁셀(TAXOL), 도세탁셀(TAXOTERE), 알부민-결합 파클리탁셀(예를 들어, ABRAXANE), DHA-파클리탁셀, 또는 PG-파클리탁셀이다. 특정의 대안적인 양태에서, 항유사분열제는 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 또는 빈데신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 몇몇 양태에서, 항유사분열제는 Eg5 키네신의 억제제 또는 유사분열 키나제의 억제제, 예를 들면, Aurora A 또는 Plk1이다.

특정 양태에서, 치료는 본원에 기재된 PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제와 방사선 요법의 병용 투입을 포함한다. PPRT로의 치료는 방사선 요법의 투입 전에, 투입과 동시에, 또는 투입 후에 일어날 수 있다. 이러한 방사선 요법에 대한 투약 스케줄은 숙련의에 의해 결정되는 바와 같이 사용될 수 있다.

몇몇 양태에서, 제2 항암제는 항체를 포함한다. 따라서, 치료는 PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제와, EGFR, ErbB2, HER2, DLL4, Notch 및/또는 VEGF에 결합하는 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 종양-관련 항원에 대한 항체의 병용 투여를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 혈관형성 억제제인 항체(예를 들어, 항-VEGF 항체)이다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 Notch 신호전달의 억제제이다. 특정 양태에서, 제2 항암제는 AVASTIN(베바시주맙), Herceptin(트라스투주맙), VECTIBIX(파니투무맙), 또는 Erbitux(세툭시맙)이다. 병용 투여는 단일 약제학적 제형으로의 또는 별도의 제형을 사용하는 공동-투여, 또는 일반적으로 모든 활성제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘할 수 있도록 하는 시간내의 임의의 순서의 연속 투여를 포함할 수 있다.

게다가, 치료는 하나 이상의 사이토카인(예를 들어, 림포카인, 인터류킨, 종양 괴저 인자, 및/또는 성장 인자)의 투여를 포함할 수 있거나, 암 세포의 수술적 제거 또는 (화학-방사선)색전술, 고주파 열치료 및 고강도 집적 초음파(HIFU) 열치료 또는 담당의가 필요하다고 여기는 임의의 다른 요법과 같은 세포감퇴 치료를 동반할 수 있다.

질환의 치료를 위해, 본원에 기재된 치료의 적절한 투여량은, 담당의의 재량으로, 치료되는 신경내분비 종양의 유형, 신경내분비 종양의 중증도 및 경과, 신경내분비 종양의 반응성, PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4가 치료 목적으로 또는 예방 목적으로 투여되는지 여부, 이전의 요법, 환자의 임상 이력 등에 따라 좌우된다. PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제는 한 번에 투여될 수 있거나 수 일 내지 수 개월간 지속되는 일련의 치료에 걸쳐, 또는 치유가 이루어지거나 신경내분비 종양의 축소(예를 들어 종양 크기의 감소)가 달성될 때까지 투여될 수 있다. 최적의 투약 스케줄은 환자의 신체에서 약물 축적의 측정으로부터 계산될 수 있으며, 개별 투약 섭생의 상대적 효능에 따라 변할 것이다.

투약 의사는 최적 투여량, 투약 방법 및 반복률을 쉽게 결정할 수 있다. 특정 양태에서, 투여량은 체중 1kg당 0.01.mu.g 내지 100mg이며, 매일, 매주, 매달 또는 매년 1회 이상 제공될 수 있다. 특정 양태에서, PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제 제제는 2주에 한번 또는 3주에 한번 제공된다. 특정 양태에서, PPRT 및 PD-1 /PD-L1/CTLA-4 억제제 제제의 투여량은 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 20mg이다. 주치의는 측정된 체류 시간 및 체액 또는 조직 중의 약물의 농도에 기초하여 투약에 대한 반복률을 추정할 수 있다.

통상적으로 루타테라로의 PRRT는 주기적으로 제공되며, 여기서 각 주기는 정맥내 투여된 3.7-7.4GBq를 포함한다. 전형적으로, 대략 30GBq의 치료적 누적 활성(용량)은 4 내지 6 주기로 용이하게 나뉠 수 있으며, 각각 5 내지 12주마다 투여된다. 6개월 또는 심지어 수 년 정도로 보다 긴 주기간 간격(intercycle interval)이 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 환자는 치료의 첫번째 세트부터 수 개월 또는 수 년 후 4 내지 6 주기의 다중 라운드로 치료될 수 있다. 치료의 두번째 그리고 후속 세트는 동일한 활성(용량)을 사용할 수 있거나, 센터의 경험 및 각 환자의 특징 및 치료적 요구에 따라 상이한 활성(용량)을 사용할 수 있다.

항-PD-1 니볼루맙은 전형적으로 2년의 초기 기간 동안 매 2 내지 3주마다 약 3mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 그후, 초기 치료 후 매 12주마다 유지 요법이 흔히 사용된다. 이러한 투약 섭생은 치료에 대한 환자의 반응에 따라 그리고 주치의의 재량대로 변할 것으로 이해되어야 한다. 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위한 이필리무맙의 권장 용량은 총 4회 용량에 대해 3주마다 90분에 걸쳐 3mg/kg 정맥내 투여된다.

PPRT 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 억제제(예를 들어, 항체 및 가용성 수용체)는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다. 약제학적 조성물은 인간 환자에서 신경내분비 종양 성장의 억제 및 신경내분비 종양의 치료에서의 용도를 확인한다.

실시예

실시예 1: 루타테라는 환자에 의해 용인되는 누적 용량(최대 29.6GBq)까지 (12주마다) 7.4GBq의 고정 용량으로 투여된다. 니볼루맙은 3mg/Kg의 용량으로 각 루타테라 치료에 대해 2회 투여된다: 효과적인 PD-1/PD-L1 차단을 달성하기 위한 목적으로, 뿐만 아니라 루타테라의 림프구감소증-유도 효과와 관련된 예상되는 림프구 최저 수치(lymphocyte nadir)와 겹치지 않도록 할 필요성으로, 한 번의 투여는 루타테라를 투여하기 7일 전(d-7), 나머지 투여는 루타테라를 투여한지 7일 후(d+7).

연구에서는 아미노산의 정맥내 투여가 신장 보호 효과를 갖는 것으로 나타났다. (리신 및 아르기닌을 함유하는) 아미노산의 주입은 177Lu-DOTATATE의 투여 30 내지 45분 전에 이루어질 수 있으며 3 내지 4시간 동안 지속된다.

참조문헌

1. Ricci S. Long-acting depot lanreotide in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors. Am. J. Clin. Oncol. 23(4),412-415 (2000).

2. Wynick D. Resistance of metastatic pancreatic endocrine tumours after longterm treatment with the somatostatin analogue octreotide (SMS 201-995). Clin. Endocrinol. 30(4), 385-388 (1989).

3. Wynick D. The use of the long-acting somatostatin analog octreotide in the treatment of gut neuroendocrine tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73(1), 1-3 (1991).

4. Strosberg JR. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas. Cancer 001: 10.1 002/cncr.25425 (2010)

5. Pardoll OM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264.

6. Sharma P, Wagner K, Wolchok JD, Allison JP. Nat Rev Cancer. 2011 ;11 (11 ):805-812.

7. Schultei et al. , PD-L1 expression in small cell neuroendocrine carcinomas, Eur J Cancer, 2015 Feb;51 (3):421-6. doi: 10.1 016/j.ejca.2014.12.006. Epub 2015 Jan 9.

8. Grabowski P, Joehrens K, Arsenic R, et al. Tumor infiltrating lymphocytes and PD-L1 Epression Differ in Low and High grade Neuroendocrine Tumors. Abstract H11, presented at ENETS meeting, Barcelona 2015

9. Formenti S. et al. J.Natl.Cancer Inst., 105(4): 256-265, 2013

10. Bernstein M. et al. Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 29(4): 153161, 2014).

11. Berbstein M. and al., Cancer Biotherapy and radiopharmaceuticals, 29(4), 153-161, 2014

12. Wu Y. et al. Diagnostics, 3, 344-355, 2013

13. Denoyer D, Lobachevsky P, Jackson P, Thompson M, Martin OA, Hicks RJ. Analysis of 177Lu-DOTA-octreotate therapy-induced DNA damage in peripheral blood lymphocytes of patients with neuroendocrine tumors J Nucl Med. 2015 Apr;56(4):505-11.

14. Linnebacher M1, Maletzki C. Tumor-infiltrating B cells: The ignored players in tumor immunology. Oncoimmunology. 2012 Oct 1;1(7):1186-1188.

15. Nelson BH. CD20+ B cells: the other tumor-infiltrating lymphocytes. J Immunol. 2010 Nov 1;185(9):4977-82.

16. Sierra ML, Agazzi A, Bodei L, Pacifici M, Aric? D, De Cicco C, Quarna J, Sansovini M, De Simone M, Paganelli Lymphocytic toxicity in patients after peptide-receptor radionuclide therapy (PRRT) with 177Lu-DOTATATE and 90Y-DOTATOC. Cancer Biother Radiopharm. 2009 Dec;24(6):659-65.

17. Imhof A, et al., Response, Survival, and Long-Term Toxicity After Therapy With the Radiolabeled Somatostatin Analogue [90Y-DOTA]-TOC in Metastasized Neuroendocrine CancersJ Clin Oncol, 2011;29:2416-231

18. Phan AT, Oberg K, Choi J, Harrison LH Jr, Hassan MM, Strosberg JR, Krenning EP, Kocha W, Woltering EA, Maples WJ; North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS). NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: well-differentiated neuroendocrine tumors of the thorax (includes lung and thymus). Pancreas. 2010 Aug; 39(6):784-98.

19. Schwartz RH. Costimulation of T lymphocytes: the role of CD28, CTLA-4, and B7/BB1 in interleukin-2 production and immunotherapy. Cell. 1992;71:1065-8.

20. Krummel MF, Allison JP. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J Exp Med. 1995;182:459-65.

21. Linsley PS, Brady W, Urnes M, et al. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med. 1991;174:561-9.

22. Krummel MF, Allison JP. CTLA-4 engagement inhibits IL-2 accumulation and cell cycle progression upon activation of resting T cells. J Exp Med. 1996;183:2533-40.

23. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Science. 2008;322:271-5.

24. Peggs KS, Quezada SA, Chambers CA, et al. Blockade of CTLA-4 on both effector and regulatory T cell compartments contributes to the antitumor activity of anti-CTLA-4 antibodies. J Exp Med. 2009;206:1717-25.

25. Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, et al. Fcdependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4

26. Slovin SF, Higano CS, Hamid O, Tejwani S, Harzstark A, Alumkal JJ, et al. Ipilimumab alone or in combination with radiotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: results from an open-label, multicenter phase I/II study. Ann Oncol 2013;24:1813-21.

27. Kwon ED, Drake CG, Scher HI, Fizazi K, Bossi A, van den Eertwegh AJ, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, doubleblind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:700-12.

28. Grimaldi AM, Simeone E, Giannarelli D, et al. The abscopal effect: efficacy of radiotherapy in patients on progression after treatment with ipilimumab 3 mg/kg. Journal for Immunotherapy of Cancer. 2013;1(Suppl 1):O23.

29. Antonia SJ, Gettinger SN, Chow LQM, et al. Nivolumab and ipilimumab in first-line NSCLC: interim phase I results. J Clin Oncol. 2014;32(5s suppl; abstr 8023).

30. Antonia SJ, Goldberg S, Balmanoukian AS, et al. Phase Ib study of MEDI4736, a programmed cell death ligand-1 (PD-L1) antibody, in combination with tremelimumab, a cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA-4) antibody, in patients (pts) with advanced NSCLC. J Clin Oncol. 2015;33(suppl; abstr 3014).

31. Bodei L, Kidd M et al. (2014). Long-term tolerability of PRRT in 807 patients with neuroendocrine tumours: the value and limitations of clinical factors. Eur J Nucl Med Mol Imaging, ahead of publication, DOI 10.1007/s00259-014-2893-5

Claims

소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암을 갖는 환자에게 펩타이드 수용체 방사성핵종 요법(PRRT) 및 면역-종양학 요법의 병용을 투입함을 포함하고, 여기서, PRRT와 면역-종양학 요법의 병용 효과는 상기 암에 대해 치료 효과를 생성하는, 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암을 갖는 환자를 치료하는 방법.
소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암을 갖는 환자에게 펩타이드 수용체 방사성핵종 요법(PRRT) 및 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로를 억제하는 억제제의 병용을 투입함을 포함하고, 여기서, PRRT 및 PD-1 IPD-L1 경로의 억제제의 병용 효과는 상기 암에 대해 치료 효과를 생성하는, 소마토스타틴 수용체를 과발현하는 암을 갖는 환자를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 PRRT가 [177]루테튬-DOTA[O]-Tyr[3]-옥트레오테이트인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1/CTLA-4 경로의 억제제가 PD-L1을 표적으로 하는 항체인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1/PD-L1 경로의 억제제가 PD-1을 표적으로 하는 항체인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 PD-1 IPD-L1 경로의 억제제가 니볼루맙, MK-3475, MPDL3280A, MED14736, 이필리무맙, 및 트레멜리무맙으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 암이 신경내분비 종양인, 방법.
제6항에 있어서, 상기 치료가 신경내분비 종양의 성장 억제, 신경내분비 종양 세포의 증식 억제, 신경내분비 종양 전이 억제, 신경내분비 종양 세포 분화 유도, 신경내분비 종양 세포의 종양형성성 감소, 및 신경내분비 종양에서의 암 줄기 세포 또는 종양 개시 세포의 빈도를 감소시키는 방법 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 신경내분비 종양이 위소장췌장 신경내분비 종양, 카르시노이드 종양, 크롬 친화성 세포종, 부신경절종, 갑상선 수질암, 폐 신경내분비 종양, 흉선 신경내분비 종양, 카르시노이드 종양 또는 췌장 신경내분비 종양, 뇌하수체 선종, 부신 종양, 머켈 세포 암종, 유방암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 두경부 종양, 요로상피 암종(방광), 신세포 암종, 간세포 암종, GIST, 신경아세포종, 담도 종양, 자궁경부 종양, 유잉 육종, 골육종, SCLC, 전립선암, 흑색종, 수막종, 신경교종, 수모 세포종 혈관모 세포종, 천막위 원시, 신경외배엽 종양, 및 감각신경모 세포종으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 신경내분비 종양이 기능성 카르시노이드 종양, 인슐린종, 가스트린종, 혈관 활성 장 펩타이드(VIP)종, 글루카곤종, 세로토닌종, 히스타민종, ACTH종, 크롬친화세포종, 및 소마토스타틴종으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 신경내분비 종양이 저 등급, 중간 등급, 또는 고 등급 신경내분비 종양인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 암이 진행성 중장 신경내분비 종양인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 암이 산도스타틴(Sandostatin)(Novartis) 또는 소마툴린(Somatuline)®(Ipsen)에 무반응성인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 암이 PD-1/PD-L1 경로의 억제제에 무반응성이거나 낮은 반응성을 갖는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 신경내분비 종양이 기능성 신경내분비 종양인, 방법.
제6항에 있어서, 상기 신경내분비 종양이 비기능성 신경내분비 종양인, 방법.