JP2022189827A - 癌を治療するための免疫調節剤と組み合わせた低酸素活性化型プロドラッグの投与 - Google Patents

癌を治療するための免疫調節剤と組み合わせた低酸素活性化型プロドラッグの投与 Download PDF

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Abstract

【課題】癌を治療する。【解決手段】免疫調節物質と組み合わせてＴＨ－３０２を投与する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３６９，６９１号に係る優先権の利益を主張するものであり、該仮特許出願を全体として参照により本明細書に援用する。
発明の分野
本発明は、癌を治療するための方法、ならびにそれらの方法に有用な医薬製剤および単位投与形態を提供する。そのため、本発明は、医学および薬理学の分野に関する。
発明の背景
低酸素性癌細胞を標的化することによって癌を治療するための特定の剤が作られた（例えば、低酸素活性化型プロドラッグ（ＨＡＰ）を開示する米国特許第７，５５０，４９６号；同第８，２９９，０８８号；同第８，００３，６２５号；同第８，５０７，４６４号；同第８，６６４，２０４号；同第９，２２６，９３２号；同第８，５５２，０４８号；および同第８，９４６，２７５号、ならびに米国特許出願第１３／８０６，０８８号；同第１３／８０９，１３５号；同第１４／００９，０６８号；同第１４／１１０，８１９号；同第１４／０３３４９１号；同第１４／３６７，１８８号；同第１４／３６７，１５２号；同第１４／３７５，４１７号；同第１４／３８０，０５４号；同第１４／７８３７７６、号；および同第１４／９０７，１９０号、ならびにＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２５３２号；同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２９２９７号；同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４０６４２号；同第ＰＣＴ／ＵＳ１５／４１１００号；および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／６１２４８号（そのそれぞれを参照により本明細書に援用する）を参照）。斯かるＨＡＰの一例は、ＴＨ－３０２またはエボフォスファミドである。
多くの癌が、Ｔ細胞シグナルを阻害することによって免疫系から我が身を守っている。ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４、通称ＣＤ１５２）、ＰＤ－１（プログラム細胞死１）およびＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）受容体は、同様に免疫系が下方調整される免疫チェックポイントである。Noman et al. J. Exp. Med. 211(5): 781-790 (2014); Corzo et al. J. Exp. Med. 207(11): 2439-2453 (2010); Marotta et al. Cancer Res., 71(3): 779-789 (2011)（参照により本明細書に援用する）を参照。近年、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１阻害剤は、進行性黒色腫に関して最初に示された２つのチェックポイント阻害薬の有効性により、次第に癌の免疫療法向けの新たな標的とみなされるようになった。イピリムバブ（商品名Ｙｅｒｖｏｙ）は、ＣＴＬＡ－４を標的化することによって免疫系を活性化するように機能するモノクローナル抗体である。ペムブロリズマブ（商品名Ｋｅｙｔｒｕｄａ）は、ＰＤ－１受容体を標的化した癌の免疫療法に使用されるヒト抗体である。ＰＤ－１には、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の２つのリガンドがある。ニボルマブ（商品名Ｏｐｄｉｖｏ）は、ＰＤ－Ｌ１を標的化することによって免疫系を活性化するために開発された抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であるヒトＩｇＧ４である。別のストラテジーは、免疫系を上方調節する免疫チェックポイントの作動薬を標的化するためのもの、例えば４－１ＢＢ受容体（ＣＤ１３７）である。作動性４－１ＢＢモノクローナル抗体は、４－１ＢＢを標的化することによって免疫系を活性化するように機能する。４－１ＢＢ作動薬は、単独または別の抗癌剤と組み合わせた癌または免疫治療に関して承認されていない。
黒色腫の治療におけるＴ細胞免疫チェックポイント遮断の成功にもかかわらず、他の癌腫、例えば、前立腺や膵臓における腺癌は、動物モデルおよびヒトにおいてＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１抗体療法に対して大部分が抵抗性である。これらの腫瘍の低酸素区域は、同じ腫瘍の正常酸素圧領域におけるＴ細胞の健常な浸潤という状況下（例えば、Ｔ細胞チェックポイント遮断という状況下）でさえＴ細胞による浸潤に対して抵抗性である。そのため、より効果的で、かつ、より安全な癌療法の必要性が依然として残っている。本発明は、そうした治療法を提供する。
発明の概要
第一の態様において、本発明は、癌を治療する方法を提供するものであり、前記方法は、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の免疫調節剤または免疫調節物質、例えば、これだけに限定されるものではないが、イピリムバブ、ペムブロリズマブおよびニボルマブを含めた抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－Ｌ２抗体または作動性４－１ＢＢ抗体など、と組み合わせた治療的有効量のＨＡＰを投与すること含む。
様々な実施形態において、ＨＡＰは、以下に示したＴＨ－３０２として知られている化合物；および医薬的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤である。ＴＨ－３０２は、生体内において、以下に示したようにアルキル化剤／ナイトロジェンマスタード化合物Ｂｒ－ＩＰＭに変換される：
Figure 2022189827000001
様々な実施形態において、ＴＨ－３０２は、米国特許第７，５５０，４９６号；同第８，２９９，０８８号；同第８，００３，６２５号；同第８，５０７，４６４号；同第８，６６４，２０４号；同第９，２２６，９３２号；同第８，５５２，０４８号；および同第８，９４６，２７５号、ならびに米国特許出願第１３／８０６，０８８号；同第１３／８０９，１３５号；同第１４／００９，０６８号；同第１４／１１０，８１９号；同第１４／０３３４９１号；同第１４／３６７，１８８号；同第１４／３６７，１５２号；同第１４／３７５，４１７号；同第１４／３８０，０５４号；同第１４／７８３７７６号；および同第１４／９０７，１９０号、ならびにＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２５３２号；同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２９２９７号；同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４０６４２号；同第ＰＣＴ／ＵＳ１５／４１１００号；および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／６１２４８号（これらを参照により本明細書に援用する）に記載の用量および頻度にて投与する。
一実施形態において、本発明は、腫瘍細胞に（または腫瘍を有する患者に）、ＨＡＰと組み合わせて免疫調節物質を同時投与することを含む、患者に対するＨＡＰの抗腫瘍効果を増加させる方法を提供する。本明細書で使用する場合、免疫調節物質の同時投与によりＨＡＰの「抗腫瘍効果を増加させる」とは、（ｉ）免疫調節物質の同時投与の非存在下で殺滅される数と比較して、ＨＡＰにより殺滅される腫瘍細胞の数を増加させること；または（ｉｉ）アルキル化剤に対する腫瘍細胞の耐性に打ち勝つことの１つ以上をいう。本明細書で使用する場合、同時投与は、同時投与された２つの薬物が、腫瘍細胞においてそれらの薬理学的効果を同時に発揮し、斯かる同時投与が、２つの薬物の一斉の（simultaneous）、同時の（contemporaneous）または連続した投与により達成され得ることを企図する。一実施形態において、免疫調節物質は、イピリムバブ、ペムブロリズマブまたはニボルマブである。別の実施形態において、ＨＡＰは、ＴＨ－３０２である。一実施形態において、ＴＨ－３０２は、５週間にわたり週１回投与される。他の実施形態において、ＴＨ－３０２は、１週間に１回以下投与される。これらの実施形態のうち、いくつかの実施形態において、ＴＨ－３０２療法は、数週間継続されるか、またはいくつかの実施形態において、ＴＨ－３０２は、数週間のサイクルのうちの何週間か投与されない。
第二の態様において、本発明は、本発明の方法における使用に適した医薬製剤および単位投与形態を提供する。一実施形態において、低酸素活性化プロドラッグおよび免疫調節物質は、別個の単位投与形態において別々に製剤化される。別の実施形態において、低酸素活性化プロドラッグおよび免疫調節物質は、混合物中、または他の組み合わせ医薬製剤および組み合わせ単位投与形態で一緒に製剤化される。種々の実施形態において、製剤および単位投与形態中の低酸素活性化プロドラッグはＴＨ－３０２である。
発明の詳細な説明
本発明の実施は、当該分野の技術の範囲内の有機化学、分子生物学（組み換え技術など）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術の使用を含む。
定義
以下の明細書および特許請求の範囲において、以下の意味を有する多くの用語に対する参照がなされる。全ての数値指定、例えばｐＨ、温度、時間、濃度および重量（それらのそれぞれの範囲を含む）は、適切な場合に０．１、１．０または１０．０の増分により典型的に（＋）または（－）に変化し得る近似値である。全ての数値指定は、用語「約」が前につくと理解され得る。本明細書に記載される試薬は、当該技術分野で公知であり得るものの典型および同等物である。
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈において明確に記載されない限り複数の参照を含む。
用語「含む」は、任意の列挙された要素が必ず含まれ、他の要素が任意に含まれ得ることを意味する。「から本質的に成る」は、任意の列挙された要素が必ず含まれ、列挙された要素の基本的で新規な特徴に著しく影響を及ぼす要素が除外され、他の要素が任意に含まれ得ることを意味する。「から成る」は、列挙されたもの以外の全ての要素が除外されることを意味する。これらの用語のそれぞれで定義された実施形態は、本発明の範囲内にある。
本発明に使用される特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、斯かる化合物を構成する原子の一つ以上において、天然にはない割合の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば限定されないが、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）または炭素－１４（14Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体変更は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
本発明に関連する他の用語を以下に定義する。
「投与する」または患者への薬物の「投与」（およびこの文言の文法上の同等物）は、医学専門家による患者への投与であり得るかもしくは自己投与であり得る直接投与、および／または薬物を処方することの作用であり得る間接投与のことをいう。例えば、患者に薬物を自己投与することを指示し、および／または患者に薬物の処方箋を提供する医師は、患者に薬物を投与している。
「癌」は、浸潤により局所におよび転移により全身に広がり得る、無制限に増殖する可能性のある悪性の固形腫瘍、ならびに骨髄中の癌幹細胞起源であり得る種々の血液癌のことをいう。癌の例としては、これだけに限定されるものではないが、副腎、骨、脳、乳房、気管支、結腸および／または直腸、胆嚢、胃腸管、頭部および頸部、腎臓、咽頭、肝臓、肺、神経組織、膵臓、前立腺、副甲状腺、皮膚、胃ならびに甲状腺の癌が挙げられる。癌の他の例としては、腺癌、腺腫、基底細胞癌、子宮頸部形成異常およびその場所の（in situ）癌、ユーイング肉腫、類表皮癌、巨細胞腫、多形グリア芽腫、毛様細胞腫瘍、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫瘍、ランゲルハンス島細胞癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、白血病、リンパ腫、悪性カルチノイド、悪性黒色腫、悪性高カルシウム血症、マルファン症候群様体質腫瘍、髄様癌、転移性皮膚癌、粘膜神経腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽腫、骨肉腫、骨原性および他の肉腫、卵巣腫瘍、褐色細胞腫、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、小細胞肺腫瘍、潰瘍型および乳頭型の両方の扁平上皮癌、セミノーマ、軟部組織肉腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、腎細胞腫瘍または腎細胞癌、細網肉腫、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。また、癌の例としては、星状細胞腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠腫またはグリア芽腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、および膵臓神経内分泌癌が挙げられる。
「併用療法」または「併用治療」は、癌を治療するための、治療における２つ以上の薬物の使用、すなわち本明細書に記載される低酸素活性化プロドラッグとの、１つ以上の免疫調節物質の使用のことをいう。「組み合わせ」での投与は、任意の様式により、両方の薬理学的効果が患者において同時に発現される２つ以上の薬剤（例えば、癌を治療するための低酸素活性化プロドラッグおよび免疫調節物質、ならびに任意に１つ以上の抗癌剤）の投与のことをいう。したがって、組み合わせにおける投与は、単一の医薬組成物、同じ剤型もしくは同じ投与経路が、両方の薬剤の投与のために使用されること、または２つの薬剤が正確に同時に投与されることを必要としない。例えば、これだけに限定されるものではないが、免疫調節物質は、本発明の低酸素活性化プロドラッグと共に、併用療法として投与され得ることが企図される。
「過剰増殖性疾患」は、細胞の過剰増殖（例えば、細胞増殖の速度または量の異常な増加）を特徴とする疾患のことをいう。癌は過剰増殖性疾患である。癌以外の過剰増殖性疾患の例としては、これだけに限定されるものではないが、アレルギー性血管炎および肉芽腫症（チャーグ－ストラウス病）、石綿肺症、喘息、萎縮性胃炎、良性前立腺過形成、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性気管支炎および慢性閉塞性気道疾患、慢性静脈洞炎、クローン病、脱髄神経障害、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎などの湿疹、エウスターキオ管疾患、巨細胞動脈炎、移殖片拒絶、過敏性肺炎、過敏性血管炎（ヘーノホ－シェーライン紫斑病）、刺激性皮膚炎、炎症性溶血性貧血、炎症性好中球減少症、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、鼻ポリープ、鼻涙管疾患、腫瘍性脈管炎、膵炎、尋常性天疱瘡、原発性糸球体腎炎、乾癬、歯周病、多発性嚢胞腎疾患、結節性多発動脈炎、多発血管炎重複症候群、原発性硬化性胆管炎、関節リウマチ、血清病、外科的癒着、狭窄または再狭窄、強膜炎、強皮症、胆管の狭窄、（十二指腸、小腸および結腸の）狭窄症、珪肺症およびじん肺症の他の形態、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、結合組織障害に関連する脈管炎、先天性の補体系欠陥に関連する脈管炎、中枢神経系の脈管炎、ならびにヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられる。
「低酸素活性化プロドラッグ」は、正常酸素下で低酸素または無酸素下よりも活性が低いかまたは不活性の薬物のことをいう。低酸素活性化プロドラッグとしては、多様な還元剤、例えば限定されないが、一電子転移酵素（シトクロムＰ４５０レダクターゼなど）および二電子転移（または水素化物イオン転移）酵素により活性化される薬物が挙げられる（米国特許第７，５５０，４９６号；同第８，２９９，０８８号；同第８，００３，６２５号；同第８，５０７，４６４号；同第８，６６４，２０４号；同第９，２２６，９３２号；同第８，５５２，０４８号；および同第８，９４６，２７５号、ならびに米国特許出願第１３／８０６，０８８号；同第１３／８０９，１３５号；同第１４／００９，０６８号；同第１４／１１０，８１９号；同第１４／０３３４９１号；同第１４／３６７，１８８号；同第１４／３６７，１５２号；同第１４／３７５，４１７号；同第１４／３８０，０５４号；同第１４／７８３７７６号、および同第１４／９０７，１９０号、ならびにＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２５３２号；同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２９２９７号；同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４０６４２号；同第ＰＣＴ／ＵＳ１５／４１１００号および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／６１２４８（そのそれぞれを参照により本明細書に援用する）を参照）。本発明の方法に有用な特定のＨＡＰの例としては、これだけに限定されるものではないが、ＴＨ－３０２が挙げられる。ＴＨ－３０２および他のＨＡＰの合成、製剤化および使用の方法は、上述の「発明の背景」に引用される、参照により本明細書に援用される種々の特許公報および特許出願に記載される。
「免疫調節物質」は、副刺激分子の活性化因子、免疫阻害分子の阻害物質、またはワクチンを指す。プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ－１）は、Ｔ細胞制御因子の拡大されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害メンバーである（Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol.170:711-8）。ＰＤ－１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および単球で発現される。ＰＤ－１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫阻害タンパク質であり（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745）、慢性感染で上方制御される。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができて、それは、例えば、浸潤するリンパ球の減少、Ｔ細胞受容体に媒介される増殖における減少、および／または癌細胞のまたは感染した細胞による免疫回避をもたらし得る（Dong et. al. (2003) J. Mol. Med. 81: 281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al., (2004) Clin. Cancer Res.10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより逆行させることができて；その効果は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２との相互作用が同様に遮断された場合に、加成性である（Iwai et.al., (2002) Proc.Nat’l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。免疫調節は、免疫阻害タンパク質（例えば、ＰＤ－１）に結合するか、または阻害タンパク質を調節するタンパク質（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２）に結合するかのいずれかにより達成することができる。一実施形態において、本発明の組み合わせ療法は、免疫チェックポイント分子の阻害分子の阻害剤またはアンタゴニストである免疫調節剤を含む。別の実施形態において、免疫調節剤は、免疫阻害チェックポイント分子を本来的に阻害するタンパク質に結合する。抗癌性化合物と組み合わせで使用された場合に、これらの免疫調節剤は、抗癌応答を強化して、したがって、抗癌性化合物単独による治療に比べて効力を強化することができる。
用語「免疫チェックポイント」とは、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞の細胞表面にある分子の群を指す。これらの分子は、適応性のある免疫応答を下方に調節するかまたは阻害する「ブレーキ」として効果的に役立ち得る。免疫チェックポイント分子は、免疫細胞を直接阻害するプログラム細胞死１（ＰＤ－１）および細胞毒性のＴ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）を含むが、これらに限定されない。
本発明の方法で有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫療法剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、およびＣＴＬＡ４の阻害剤を含むが、これらに限定されない。阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルにおける阻害により実施され得る。いくつかの実施形態において、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を、阻害分子の発現を阻害するために使用することができる。他の実施形態において、阻害シグナルの阻害剤は、阻害分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド、または抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。
「患者」または「被験体」は、哺乳動物、特にヒトのことをいい、したがって、癌または別の過剰増殖性疾患を有する類人猿（simian）、畜牛、ウマ、イヌ、ネコおよびげっ歯動物などの獣医学目的および研究目的の動物を含む。
「薬学的に許容され得る塩」は、例示のみのために、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニアおよびテトラアルキルアンモニアを含む、当該技術分野において周知の種々の有機および無機の対イオン由来の薬学的に許容され得る塩のことをいい、該分子が塩基性の官能基を含む場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩を含む。適切な塩としては、Stahl and Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載される塩が挙げられる。
ＱｎＤまたはｑｎｄは、ｎ日毎に１回の薬物投与のことをいう。例えば、ＱＤ（またはｑｄ）は、１日毎に１回または毎日１回の投薬のことをいい、Ｑ２Ｄ（またはｑ２ｄ）は、２日毎に１回の投薬のことをいい、Ｑ７Ｄは、７日毎または１週間に１回の投薬のことをいい、Ｑ５Ｄは、５日毎に１回の投薬のことをいう。
症状（単数もしくは複数）の「低減」（およびこの文言の文法上の同義語）は、症状（１つまたは複数）の重症度もしくは頻度の低下、または症状（単数もしくは複数の）の除去のことをいう。
「再発または難治性（refractory）」は、免疫調節物質もしくは低酸素活性化プロドラッグなどの薬剤による治療に抵抗性であるか、または薬剤を用いた治療に応答するが、斯かる薬剤に抵抗性を有するかもしくは有することなく再発する癌の種類のことをいう。
薬物または薬剤の「治療的有効量」は、癌または別の過剰増殖性疾患を有する患者に投与された場合に、意図された治療効果、例えば患者における癌または別の過剰増殖性疾患の一つ以上の発現の軽減、改善、緩和または排除を有する薬物または薬剤の量のことをいう。一用量の投与によっては、治療効果は必ずしも生じるわけではなく、一連の用量の投与後のみに生じることがある。したがって、１回以上の投与において治療的有効量が投与され得る。
「治療する」または症状または患者の「治療」は、臨床結果を含む有益または所望の結果を得るための工程を行うことをいう。本発明の目的について、有益または所望の臨床結果としては、これだけに限定されるものではないが、条件的生存および腫瘍負荷もしくは体積の低減などの癌もしくは別の過剰増殖性疾患の一つ以上の症状の軽減もしくは改善、疾患の程度の低減、疾患の進行の遅延もしくは疾患の進行を遅らせること、疾患状態の改善、緩和もしくは安定化、または他の有益な結果が挙げられる。
本発明は部分的に、免疫チェックポイントの薬理学的な活性化は、本発明の方法にしたがって投与された場合、ＴＨ－３０２および他のＨＡＰの効力を増強し得るという発見から生じる。以下の実施例に説明されるように、ＴＨ－３０２と組み合わせた免疫調節物質は、高い抗癌効力を示す。合わせると、この結果により、ＴＨ－３０２などの腫瘍低酸素標的化ＨＡＰと組み合わせて、１つ以上の免疫調節物質を投与することで、効果的な癌の治療が達成され得ることが支持される。
特定の実施形態において、本明細書に記載されたＨＡＰは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の阻害剤、あるいは４－１ＢＢの作動薬である単数もしくは複数の免疫調節剤との組み合わせで投与される。そのような各阻害剤は、抗体、それらの抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであってもよい。そのような免疫調節剤の例は、当技術分野で知られており、さらに、本明細書中でより詳細に記載した。
低酸素活性化型薬物投与
一態様において、本発明は、癌の治療を必要とする患者に、治療的有効量のＨＡＰおよび治療的有効量の免疫調節物質を投与し、それにより癌を治療することを含む、癌の治療方法を提供する。一実施形態において、以前に免疫調節物質またはＨＡＰで治療されたが、治療にも関わらず癌が進行しているか、または癌の進行のために治療が中断された患者に併用療法が施与される。他の実施形態において、患者は、任意の抗癌薬で以前に治療されていない。他の実施形態において、患者は、免疫調節物質またはＨＡＰ以外の抗癌薬で以前に治療されている。
一実施形態において、ＨＡＰはＴＨ－３０２である。ＴＨ－３０２の治療用量は、おそらく１日あたり１ｍｇ～３０００ｍｇの範囲内にある。任意の特定の患者のために選択される特有の用量水準は、用いた特定の化合物、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、製剤の組み合わせ、および治療法を受ける病状の重症度を含めたさまざまな因子に依存する。
別の態様において、本発明は、斯かる治療を必要とする患者に約３２０ｍｇ／ｍ2未満の範囲でＴＨ－３０２の治療的有効量を投与することによって癌を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、約３２０ｍｇ／ｍ2のＴＨ－３０２を投与することによって癌を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、約４００ｍｇ／ｍ2のＴＨ－３０２を投与することによって癌を治療する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、約４２０ｍｇ／ｍ2のＴＨ－３０２を投与することによって癌を治療する方法を提供する。抗腫瘍効果を有するＴＨ－３０２の治療的に有効な投与を示す動物研究が、以下の実施例に記載されている。
一実施形態において、少なくとも１週間に一度、少なくとも２週間に一度、最高１カ月に一度の頻度にて、ＴＨ－３０２の治療的有効量が投与される。一実施形態において、ＴＨ－３０２は、１～４０週間、少なくとも１週間、少なくとも２週間または最高少なくとも１２週間の期間にわたり投与される。他の実施形態において、より長期間の投与が採用される。
本方法による有効な癌治療のためのＴＨ－３０２投与の様々な頻度および期間が、以下の実施例に記載されている。
上記スケジュールのそれぞれは、治療の「サイクル」と考えられ得る。一般に患者は、１サイクルよりも多くの治療を受けるが、治療のそれぞれのサイクルの間に、少なくとも１日、より一般的には１週間以上の中断があり得る。他のＨＡＰは、一般的に、上記のスケジュールにしたがって、ＴＨ－３０２に比べて該化合物がどれほど活性であるかを考慮して調整された量で投薬される。
免疫調節物質を、本発明の低酸素活性化型プロドラッグと組み合わせる場合、免疫調節物質は、本明細書の以下に開示される量および投薬頻度、またはこの開示を考慮した当業者に対して明らかな量および頻度、または癌の治療における使用のためのＦＤＡもしくは他の規制当局により承認された量および頻度で投与されることを企図する。
種々の実施形態において、治療される患者の癌は、転移性の癌または第一、第二もしくは第三選択の治療に対して難治性である、難治性および／または再発性の癌である。別の実施形態において、治療は、第一、第二または第三選択の治療である。本明細書で使用する場合、句「第一選択」または「第二選択」または「第三選択」は、患者が受ける治療の順序のことをいう。第一選択の治療計画は、最初に与えられる治療であるが、第二または第三選択の治療は、それぞれ、第一選択の療法の後または第二選択の治療の後に与えられる。そのため、第一選択の治療は、疾患または条件についての第一の治療である。癌を有する患者において、第一の治療は、手術、化学療法、放射線療法またはこれらの治療の組み合わせであり得る。第一選択の治療はまた、第一の療法または第一の治療として当業者に呼ばれる。典型的に、患者は、第一選択の療法に対して陽性の臨床的な応答を示さなかったか、または準臨床的応答のみを示したか、または第一選択の治療が停止されたために、患者はその後の化学療法計画を受ける。この文脈において、「化学療法」は、古典的な細胞傷害性化学療法だけでなく、分子標的化療法および免疫療法も含む、その最も広い意味で使用される。
別の態様において、本発明の治療法は、癌以外の過剰増殖性疾患を治療するために使用される。
低酸素活性化型プロドラッグの調製方法および医薬組成物、ならびに種々のＨＡＰを投与することにより癌を治療する他の方法は、米国特許第７，５５０，４９６号；同第８，２９９，０８８号；同第８，００３，６２５号；同第８，５０７，４６４号；同第８，６６４，２０４号；同第９，２２６，９３２号；同第８，５５２，０４８号；および同第８，９４６，２７５号、ならびに米国特許出願第１３／８０６，０８８号；同第１３／８０９，１３５号；同第１４／００９，０６８号；同第１４／１１０，８１９号；同第１４／０３３４９１号；同第１４／３６７，１８８号；同第１４／３６７，１５２号；同第１４／３７５，４１７号；同第１４／３８０，０５４号；同第１４／７８３７７６号；および同第１４／９０７，１９０号、ならびにＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２５３２号；同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２９２９７号；同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４０６４２号；同第ＰＣＴ／ＵＳ１５／４１１００号；および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／６１２４８号（そのそれぞれを参照により本明細書に援用する）に記載される。
本発明の方法と組み合わせて使用され得る、癌を治療する他の方法は当業者に公知であり、例えばPhysician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJの２０１０年以降の最新版；Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics., Eds. Hardman et al., McGraw-Hill. New York. (US) 2011, 12th Ed.、ならびに米国食品医薬品局およびＮＣＣＮガイドライン（National Comprehensive Cancer Network）の公報に見られる製品記載に記載される。斯かる方法は、本発明の治療方法を実施するために、この開示を参照して、当業者により適切に改変され得る。
免疫調節物質およびその投与
以下の化合物は、本発明にしたがってＨＡＰと組み合わせた投与に有用である。
いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、イムノアドヘシン、例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）と融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。
いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、ＡＭＰ－２２４などのＰＤ－１阻害剤である。
いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１阻害剤である。
いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ－１１０５から選択される抗ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載された抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載された抗ＰＤ－Ｌ１である。
いくつかの実施形態においては、免疫調節剤は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブの別名には、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６～０４、ＯＮＯ－４５３８、またはＢＭＳ－９３６５５８が含まれる。ニボルマブは、ＰＤ－１を特異的に封鎖する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ－１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号、ＥＰ２１６１３３６およびＷＯ２００６／１２１１６８で開示されている。
いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ－１抗体ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも称される；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－１抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44、米国特許第８，３５４，５０９号、ＷＯ２００９／１１４３３５、およびＷＯ２０１３／０７９１７４で開示されている。
いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１；Cure Tech）、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１で開示されている。
本明細書で開示した方法で使用するための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ１抗体は、ＡＭＰ５１４（Amplimmune）、および米国特許第８，６０９，０８９号、ＵＳ２０１００２８３３０、および／またはＵＳ２０１２０１１４６４９で開示された抗ＰＤ１抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９－２４６－２とも称される；Merck Serono）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Genentech/Roche）、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ－Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号およびＵＳ２０１２００３９９０６で開示されている。本発明の方法のための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ－Ｌ１結合剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（ＷＯ２０１０／０７７６３４を参照）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９とも称される）、およびＷＯ２００７／００５８７４で開示された抗ＰＤ－Ｌ１結合剤を含む。
いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Amplimmune；例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２で開示されている）であり、ＰＤ１とＢ７－Ｈ１の間の相互作用を遮断するＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体である。
特定の実施形態において、免疫調節物質は、４－１ＢＢ作動性抗体である。
一実施形態において、使用される免疫調節剤は、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２またはＣＴＬＡ４に結合する可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ）、または抗体または抗体フラグメントである。例えば、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブとの組み合わせで投与することができる。例示的抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手できるＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６として知られていた）；およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ－４抗体、ＭＤＸ－０１０としても知られる、ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９）を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、本明細書に記載された本発明の化合物で治療後に投与される。
別の実施形態において、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それらの抗原結合フラグメントとの組み合わせで投与される。別の実施形態において、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それらの抗原結合フラグメントとの組み合わせで投与される。さらに他の実施形態において、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それらの抗原結合フラグメントとの組み合わせで投与される。ここで挙げた抗体の組み合わせは、別々に、例えば、別の抗体として、または連結されて、例えば、二重特異性または三重特異性抗体分子として投与することができる。一実施形態において、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子、またはそれらの抗原結合フラグメントを含む二重特異性抗体が投与される。特定の実施形態において、本明細書中に挙げた抗体の組み合わせは、これらの本明細書に記載された癌（例えば、固形腫瘍）を治療するのに使用される。先に述べた組み合わせの効力は、当技術分野で知られた動物モデルで試験することができる。例えば、抗ＰＤ－１の相乗効果を試験する動物モデルは、例えば、Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27に記載されている。
本発明の化合物との組み合わせで使用することができるそのような免疫調節剤の例示的用量は、約１から１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体分子の用量、および抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、約３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブの用量を含む。
本発明のＨＡＰを免疫調節剤との組み合わせで使用する方法の実施形態の例は、以下の方法を含む。
ｉ．対象の癌を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載されたＨＡＰおよび免疫調節剤を投与することを含む方法。
ｉｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、およびＣＴＬＡ４から選択される、先の実施形態ｉ～ｉｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｉｉｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、もしくはＣＴＬＡ４の阻害剤またはそれらの任意の組み合わせから選択される、実施形態ｉ～ｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである、実施形態ｉ～ｉｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｖ．抗体分子が、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する第１の結合特異性、およびＰＤ－Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体分子である、実施形態ｉ～ｉｖのいずれか一項に記載の方法。
ｖｉ．免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブから選択される抗ＰＤ－１抗体である、実施形態ｉ～ｖのいずれか一項に記載の方法。
ｖｉｉ．免疫調節剤が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ－１１０５から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態ｉ～ｘのいずれか一項に記載の方法。
ｖｉｉｉ．免疫調節剤が、注射（例えば、皮下にまたは静脈内に）により、約１から３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５から２５ｍｇ／ｋｇ、約１０から２０ｍｇ／ｋｇ、約１から５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、１週間に１回から２、３、または４週間ごとに１回投与される抗ＰＤ－１抗体分子である、実施形態ｉ～ｖｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｉｘ．抗ＰＤ－１抗体分子が、１週おきに約１０から２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｖｉｉｉの方法。
ｘ．抗ＰＤ－１抗体分子、例えばニボルマブが、２週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、実施形態ｉｘの方法。
ｘｉ．抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、ニボルマブが、静脈内に約２ｍｇ／ｋｇの用量で、３週間の間隔で投与される、実施形態ｘの方法。
したがって、本発明によると、ＴＨ－３０２または別のＨＡＰは、任意に他の治療と組み合されて、免疫調節物質と同時投与される。本発明の医薬組成物中の一つより多くの化合物を使用することにより全身性の効果が達成され得、すなわち、ＨＡＰは、別のＨＡＰ、または免疫調節物質、またはその両方、または別の抗癌剤のいずれかである、活性成分としての少なくとも別の薬剤と組み合される。本発明の方法に有用な活性成分は、同時に（混合製剤として）または連続してのいずれかで使用され得る。したがって、本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖または癌を阻害するための化合物または医薬組成物に関し、該化合物または医薬組成物は、ある量の別の免疫調節物質と組み合された、ある量のＨＡＰまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを含み、ここで、該化合物、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび免疫調節物質のある量は一緒になって、患者における異常な細胞増殖または癌の阻害に有効である。したがって、本明細書に記載される併用療法は、公知の抗癌剤と組み合わせた使用に適している。
本発明はまた、ＨＡＰおよび免疫調節物質（またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、例えば全ての割合のその混合物、ならびに任意に、有効量のさらなる医薬活性成分）の有効量の別々のパックから成る、キット中にパッケージ化され得る一連の品目に関する。該セットまたはキットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの適切な容器を含む。例えば、該セットは、それぞれが有効量のＨＡＰおよび免疫調節物質（またはその薬学的に許容され得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、例えば全ての割合のその混合物および任意に有効量のさらなる医薬活性成分）を含み、それぞれが溶解形態または凍結乾燥形態である、別々のアンプルを含み得る。本発明のセットまたはキットはまた、癌などの疾患を治療するために本発明にしたがって化合物をどのように投与するかを説明する、書面の指示書を含むかまたは書面の指示書にユーザーを案内する物品を含み得る。
本発明はまた、異常な細胞増殖活性により生じ、媒介され、および／または伝播される癌などの疾患の予防もしくは治療的処置のため、および／または該疾患のモニタリングのための、ＨＡＰおよび免疫調節物質および／またはその生理学的に許容され得る塩の使用に関する。
さらに、本発明は、異常な細胞増殖活性により生じ、媒介され、および／または伝播される癌などの疾患の予防的もしくは治療的処置のため、および／または該疾患のモニタリングのための医薬の製造のための、ＨＡＰおよび免疫調節物質および／またはその生理学的に許容され得る塩の使用に関する。
ＨＡＰおよび免疫調節物質および／またはその生理学的に許容され得る塩はまた、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として使用され得る。好ましくは、該医薬は、例えば活性成分と、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体担体もしくは賦形剤とを合わせることにより、および任意に適切な剤型の１つ以上の他の活性物質と組み合わせて、非化学的な様式で調製される。
本発明の別の目的は、異常な細胞増殖活性により生じ、媒介され、および／または伝播される癌などの疾患の予防的もしくは治療的処置、および／または該疾患のモニタリングにおける使用のための、本発明によるＨＡＰおよび免疫調節物質および／またはその生理学的に許容され得る塩である。本発明の別の好ましい対照は、癌などの過剰増殖性障害の予防的もしくは治療的処置および／または該障害のモニタリングにおける使用のための、本発明のＨＡＰおよび免疫調節物質および／またはその生理学的に許容され得る塩に関する。
ＨＡＰおよび免疫調節物質に関する、その任意の好ましい実施形態を含む本明細書のこれまでの教示は、過剰増殖性障害の予防的もしくは治療的処置および／または該障害のモニタリングにおける使用のためのＨＡＰおよび免疫調節物質およびそれらの塩に限定されることなく、有効かつ適用可能である。
以下の実施例により、本発明の種々の態様および実施形態を説明する。
実施例１．マウス異種移殖における免疫調節剤によるＴＨ－３０２の抗腫瘍活性の促進
５×１０5～１×１０6個のＴＲＡＭＰ－Ｃ２、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、Ｂ６、ＦＶＢ Ｆ１細胞、および／またはルシフェラーゼを発現するＰａｎｃ０２膵管腺癌細胞を、アルビノまたはＯＤＤ－Ｌｕｃレポーターマウスの右側の皮下に同所移殖する。マウスを、合間に１週間の安静を伴った、ＴＲＡＭＰ細胞移殖の１週間、３週間または１６週間後のいずれかにＴＨ－３０２単独（５０ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．、５日間にわたり毎日）を用いて治療される。一部のマウスもまた、１～３サイクルにわたる１、４、７日目および１３、１６および１９日目にｉ．ｐ．で与えられるＣＴＬＡ－４遮断抗体９Ｈ１０、ＰＤ－１遮断抗体ＲＭＰ１－１４、および／または作動性４－１ＢＢ抗体を用いて治療する。マウスを、生存率（ログ－ランク、マンテル－コックス検定）を観察し、さらに腫瘍増殖を、腫瘍移殖後最長１４０日間、１週間に一度ＩＶＩＳによって観察した。次いで、マウスを屠殺し、それらの臓器を計量し、そして、腫瘍を、単離し、パラホルムアルデヒドまたはアセトンにより固定し、ＯＣＴ内に包埋／封入し、凍結させ、薄片にし、抗ピミニダゾールＦＩＴＣ、ＧＲ－１ Ｖ４５０、ＣＤ１１ｂ Ａｌｅｘａ５４６、および／またはＦ４／８０ Ａｌｅｘａ６４７を用いて低酸素状態について染色した。データは、ＴＨ－３０２単独または免疫調節物質単独と共に、増殖遅延を生じたこと、およびＴＨ－３０２と免疫調節物質の組み合わせにより、いずれかの薬物単独と比較して、腫瘍体積倍加に必要な時間が有意に延長されたことを実証した。
これらの実施例は、ＴＨ－３０２活性が免疫調節物質との同時投与により有意に増強されること；および免疫調節物質の同時投与により、異種移殖片におけるＴＨ－３０２媒介性抗腫瘍活性が有意に増強されることを実証した。
これらの実施例において示されたデータは、免疫調節物質が、ＴＨ－３０２などのＨＡＰと組み合わせて投与されてより効果的な療法を提供する、癌の治療のための新規のアプローチを支持するものである。
本発明は、特定の態様、実施形態および最適な特徴により具体的に開示されているが、斯かる態様、実施形態および最適な特徴の改変、改善および変更が、当業者によりなされ得ること、ならびに斯かる改変、改善および変更が、本開示の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。
本発明は、本明細書において広範に、かつ一般的に記載されている。一般的な開示の中に含まれる、より狭い種および下位の包括的な群のそれぞれも、本発明の一部を形成するものである。また、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群の表現で記載される場合、本発明はまた、マーカッシュ群の任意の個々の構成メンバーまたは構成メンバーの下位集団の表現で記載されることが、当業者には理解されよう。

Claims (24)

  1. 癌を治療する方法であって、斯かる治療を必要とする患者に、治療的有効量の免疫調節物質と組み合わせた治療的有効量の低酸素活性化型プロドラッグ（ＨＡＰ）を投与することを含む方法。
  2. 癌を治療する方法であって、以下のステップ：
    （ｉ）単独の免疫療法に対して不応性であるかまたは不応性であろう癌に罹患している患者を同定し；および
    （ｉｉ）単独の免疫療法に対して不応性であるかまたは不応性であろうと同定された患者に、治療的有効量の単独の免疫調節物質と組み合わせた治療的有効量の低酸素活性化型プロドラッグ（ＨＡＰ）を投与すること、
    を含む方法。
  3. 前記患者がヒトである、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記化合物がＴＨ－３０２である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記免疫調節物質が、ＣＴＬＡ－４抗体およびＰＤ－１抗体から成る群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記免疫調節物質が、イピリムバブ、ペムブロリズマブ、およびニボルマブから成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記免疫調節物質がイピリムバブである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記免疫調節物質がペムブロリズマブである、請求項６に記載の方法。
  9. 前記免疫調節物質がニボルマブである、請求項６に記載の方法。
  10. 前記ＴＨ－３０２が、約３２０ｍｇ／ｍ2未満の用量で投与される、請求項４～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記ＴＨ－３０２が１もしくは複数の投薬量サイクルにわたって投与されるものであり、それぞれのサイクルが、約３２０ｍｇ／ｍ2または４００ｍｇ／ｍ2～約４８０ｍｇ／ｍ2の範囲内のＴＨ－３０２の注入を含む、請求項４～９のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記ＴＨ－３０２が、約１～約６時間の注入時間をかけて投与される、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 前記ＴＨ－３０２が、５週間サイクルの１、８、２９および３６日目に一度投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記免疫調節物質が、イピリムバブであり、かつ、１もしくは複数の投薬量サイクルにわたって投与されるものであり、それぞれのサイクルが、１２週間サイクルの３週間ごとに一度の、約１～２時間の注入時間をかける約３ｍｇ／ｋｇの単位用量でのイピリムバブの注入を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記免疫調節物質が、ＴＨ－３０２の投与と異なった日に投与される、請求項３～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記免疫調節物質が、ＴＨ－３０２の投与と同じ日に投与される、請求項１４に記載の方法。
  17. 同じ日に投与される場合に、前記ＴＨ－３０２が、免疫調節物質の投与前に投与される、請求項１６に記載の方法。
  18. 同じ日に投与される場合に、前記ＴＨ－３０２が、免疫調節物質の投与後に投与される、請求項１６に記載の方法。
  19. 以下の：
    ａ）約３２０ｍｇ／ｍ2未満の範囲内での注入のために処方されたＴＨ－３０２の用量；および
    ｂ）免疫調節物質の用量、
    を含む医薬品組み合わせ物。
  20. 以下の：
    ａ）約３２０ｍｇ／ｍ2～約４８０ｍｇ／ｍ2の範囲の注入のために処方されたＴＨ－３０２の用量；および
    ｂ）約３ｍｇ／ｋｇの注入のために処方されたイピリムバブの用量、
    を含む医薬品組み合わせ物。
  21. 一緒にパッケージ化された、請求項１９または２０に記載の医薬品組み合わせ物。
  22. 前記癌が、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、および頭頸部癌から成る群から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ物。
  23. 前記頭頸部癌が、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）陰性頭頸部癌である、請求項２２に記載の方法または組み合わせ物。
  24. 前記パッケージ化された医薬品組み合わせ物が、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫および頭頸部癌から成る群から選択される癌を治療する際の組み合わせ物の取扱説明書を含んでいる、請求項１９または２０に記載の医薬品組み合わせ物。
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