KR20180032062A

KR20180032062A - 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물

Info

Publication number: KR20180032062A
Application number: KR1020160120762A
Authority: KR
Inventors: 이지연; 김경미
Original assignee: 사회복지법인 삼성생명공익재단
Priority date: 2016-09-21
Filing date: 2016-09-21
Publication date: 2018-03-29
Also published as: KR101977351B1

Abstract

본 발명은 유전자 돌연변이 마커를 이용한 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물 및 이를 이용한 항암제 저항성 또는 민감성 예측 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유전자 돌연변이 마커는 신경내분비계 종양 환자에서 항암제, 특히 파조파닙에 대한 저항성 또는 민감성과 높은 상관관계를 가지고 있는바, 이를 이용하여 특정 항암제에 대한 저항성 또는 민감성이 높은 환자를 조기에 효과적으로 예측할 수 있다. 따라서 이를 이용하여 환자에게 적합한 약물을 투여하여 최적의 치료 효과를 달성할 수 있는 환자 맞춤형 치료를 효율적으로 수행할 수 있다.

Description

항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물 {Composition for predicting resistance or susceptibility to anticancer drugs}

본 발명은 유전자 돌연변이 마커를 이용한 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물 및 이를 이용한 항암제 저항성 또는 민감성 예측 방법에 관한 것이다.

바이오마커(Biomarker)란 외부적인 영향으로 인해 생명체 내부에서 유발된 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미하며, 각종 질병을 진단하거나 특정 치료제의 효능을 예측하거나 모니터링하기 위한 용도로 연구가 활발해 지고 있다. 약물 개발과 관련한 바이오마커로는 약물의 생체 내 작용 여부를 확인하기 위한 효능 검정 마커 (Pharmacodynamic marker; PD 마커), 생체 내 투여 이전에 약물의 반응성을 미리 예측하여 투여할 수 있는 효능 예측 마커(Predictive marker) 등이 있다. 이러한 마커의 활용은 약물의 임상전략을 수립하는데 도움이 되는데, 가령 약물의 작용을 통해 효능이 예상되는 효능 예측 마커의 경우에는 환자 선별 과정에 활용하여 보다 효과적인 약물 치료가 가능하게 하며, 효능 검증 마커의 경우에는 약물이 개별 환자에서 잘 작용하고 있는지 여부 또는 저항성 획득 여부 등을 모니터링하여 보다 효과적인 치료 전략을 수립할 수 있도록 한다. 또한, 효능 예측 마커가 없는 경우라도, 효능 검정 마커가 존재한다면 약물 치료에 있어서 개별 환자의 약물에 대한 반응을 좀 더 초기에 모니터링하는 것이 가능하기 때문에, 약물의 효능이 나타나는 군과 그렇지 않은 군의 조기 선별을 가능하게 하여, 결론적으로 보다 효과적이고 성공적인 약물 치료가 가능하게 한다. 또한, 효과 검증 마커는 투여농도에 따른 약물 반응성 정도를 모니터링 하여 약물의 적정 투여량 산정의 지표로도 이용 가능하다.

한편, 암은 현재까지 주요 사망원인 중의 하나이다. 의료기술의 발달로 암의 치료 기술에 눈에 띄는 변화가 나타나고 있지만, 5년 생존률 수치는 지난 20년 동안 10% 정도 향상에 그쳤을 뿐이다. 이는 암의 급속한 성장, 전이 등의 특성으로 적정시기의 진단과 치료가 어렵기 때문이라고 할 수 있다. 적절한 바이오마커를 암 치료에 도입함으로써, 암의 특성을 파악하여 적절한 치료제를 적기에 사용할 수 있는 기회를 증대시켜 암 치료의 성공률을 크게 높일 수 있다. 가령, 동일한 폐암 환자라도 폐암 분류별, 유전자별, 분비하는 단백질별 특성이 상이하고 이에 따른 적합한 치료제도 상이하다. 따라서 특정 치료제를 사용하는 화학요법에 있어서, 상기 치료제에 상응하는 바이오마커가 존재한다면, 시행착오를 줄이고 성공 확률을 보다 높일 수 있다. 이러한 취지로 항암 치료제의 효능 예측 또는 검정을 위한 바이오마커 탐색이 매우 중요하며, 적합한 바이오마커가 성공적으로 도출된다면, 항암제의 효용과 가치 및 이를 사용하는 치료의 성공률을 크게 상승시킬 수 있을 것이다.

위소장이자 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GET-NETs)은 소화기계에 생기는 종양을 의미하는 것으로, 발생학적 위치에 따라 구분하며 흔한 종양은 아니나 계속해서 발생률이 증가하고 있다.

본 발명자들은 위소장이자 신경내분비 종양과 그 치료제인 파조파닙에 대한 연구를 계속하던 중, 특정 유전자 돌연변이 마커와 파조파닙의 저항성/민감성과의 상관관계를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

대한민국 공개특허 : 10-2005-0004491 대한민국 공개특허 : 10-2013-0086898

본 발명의 목적은 유전자 돌연변이 마커를 이용한 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 상기 조성물을 포함하는 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 유전자 돌연변이 마커 부위의 서열을 확인하는 단계를 포함하는 항암제 저항성 또는 민감성 예측에 대한 정보제공방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드 또는 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드 부위를 포함하는, 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 키트를 제공한다.

또한, 본 발명은 시료 DNA로부터 서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드 또는 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드 부위를 확인하는 단계를 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측에 대한 정보제공방법을 제공한다.

본 발명에 따른 유전자 돌연변이 마커는 신경내분비계 종양 환자에서 항암제, 특히 파조파닙에 대한 저항성 또는 민감성과 높은 상관관계를 가지고 있는바, 이를 이용하여 특정 항암제에 대한 저항성 또는 민감성이 높은 환자를 조기에 효과적으로 예측할 수 있다. 따라서 이를 이용하여 환자에게 적합한 약물을 투여하여 최적의 치료 효과를 달성할 수 있는 환자 맞춤형 치료를 효율적으로 수행할 수 있다.

도 1은 BRAF V600E 돌연변이를 가지고 있는 환자를 대상으로 파조파닙 치료 전후 CT 촬영 결과를 나타낸 도이다.

이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.

일 양태로, 본 발명은 본 발명은 서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드 또는 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드 부위를 포함하는, 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, '항암제 저항성 또는 민감성 예측'이란 환자가 항암제 치료에 대해 선호적으로 또는 비선호적으로 반응할지 여부를 예측하는 것, 또는 항암제 내성의 위험성을 예측하는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, '예측'은 환자가 환자가 항암제 치료에 대해 선호적으로 또는 비선호적으로 반응할 가능성을 지칭하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 예측은 이러한 반응의 정도에 관한 것이다. 예컨대, 예측은 환자가 처치 후, 예를 들어 특정한 치료제의 처치 및/또는 원발성 종양의 수술적 제거 및/또는 특정 기간 동안의 화학요법 후에 암 재발 없이 생존할 지의 여부 및/또는 그러할 확률에 관한 것이다. 본 발명의 예측은 환자에 대한 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료를 결정하는데 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측은 환자가 치료 처치, 예컨대 주어진 치료적 처치, 예를 들어 주어진 치료제의 투여, 수술적 개입, 화학요법 등에 유리하게 반응할 것인지 또는 치료적 처치 후에 환자의 장기 생존이 가능한 지의 여부를 예측하는데 있어서 유용한 도구이다.

본 발명에 있어서, '저항성'은 특정 약물(항암제)에 의해 쉽게 영향을 받지 않으며, 특정 약물(항암제)에 노출 시 질병 진행 상태, 예를 들어, 암세포 증식에 거의 변화가 없는 상태를 말한다.

본 발명에 있어서, '민감성'은 특정 약물(항암제)에 의해 쉽게 영향을 받으며, 특정 약물(항암제)에 노출 시 질병 진행 상태, 예를 들어, 암세포 증식에 변화를 보이는 상태를 말한다.

본 발명에 있어서, '항암제'는 암의 치료를 위해 이용되는 모든 형태의 약물을 총칭하는 단어이다.

본 발명의 조성물에 의한 대상 질병인 "암(cancer)"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다.

상기 항암제는 바람직하게는 신경내분비계 종양(neuroendocrine tumors)에 대한 치료제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 위소장이자 신경내분비계 종양(Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GET-NETs)에 대한 치료제일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 항암제로서 하기 화학식 1로 표시되는 파조파닙을 이용하였으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 "서열번호 1 내지 서열번호 2"는 항암제 저항성 또는 민감성과 관련된 마커 유전자를 의미한다.

구체적으로, 서열번호 1(NM_004333.4 중 CDS 부분)의 1799번째 뉴클레오티드의 T가 A로 변한 경우, BRAF 유전자의 600번째 아미노산인 발린(V)이 글루탐산(E)으로 치환되며, 본 명세서에서는 이를 BRAF V600E 돌연변이라고 기재하였다.

또한, 서열번호 2(ENST00000202788, NM_003668.3 중 Exon 부분)의 47번째 뉴클레오티드인 T의 결손이 있는 경우 c.(46-48)ATTfs 격자이동 돌연변이가 발생하는데, 본 명세서에서는 이를 MAPKAPK5 돌연변이라고 기재하였다.

본 발명에서 상기 두 개의 유전자 돌연변이가 항암제 저항성 또는 민감성 예측에 이용될 수 있다는 것은, 신경내분비계 종양 환자에 대하여 항암제, 특히 파조파닙의 투여 시 치료 효과가 다르게 나타날 확률이 높다는 것에 근거한 것이다.

다른 양태로, 본 발명은 서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드 또는 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드 부위를 포함하는, 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 키트를 제공한다.

상기 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드는 돌연변이 부위의 염기를 특이적으로 구별할 수 있도록 혼성화하는 것을 말한다.

상기 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드는 프로브 또는 프라이머일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

상기 "프로브"는 mRNA외 특이적으로 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 라벨링되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무, 발현양을 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single strand DNA) 프로브, 이중쇄DNA(double strand DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 적절한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.

상기 "프라이머"는 짧은 자유 3-말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로서 작용하는 짧은 핵산서열을 말한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응을 위한 시약(즉, DNA 폴리머라제 또는 역전사효소) 및 상이한 4 가지의 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재 하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택될 수 있다.

상기 키트는 상기 폴리뉴클레오티드를 사용하는 방법에 따라 다양한 형태의 키트일 수 있으며, 예를 들어, PCR 키트, DNA 칩 키트, 마이크로어레이 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 키트에는 상기 변이체를 포함하는 유전자의 발현; 또는 상기 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제뿐만 아니라, 면역학적 분석에 사용되는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 도구, 시약 등이 포함될 수 있다.

상기 도구 또는 시약의 일 예로, 적합한 담체, 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 표지 물질, 발색단(chromophores), 용해제, 세정제, 완충제, 안정화제 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 표지물질이 효소인 경우에는 효소 활성을 측정할 수 있는 기질 및 반응 정지제를 포함할 수 있다. 담체는 가용성 담체, 불용성 담체가 있고, 가용성 담체의 일 예로 당 분야에서 공지된 생리학적으로 허용되는 완충액, 예를 들어 PBS가 있고, 불용성 담체의 일 예로 폴리스틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리아크릴로니트릴, 불소 수지, 가교 덱스트란, 폴리사카라이드, 라텍스에 금속을 도금한 자성 미립자와 같은 고분자, 기타 종이, 유리, 금속, 아가로오스 및 이들의 조합일 수 있다.

또 다른 양태로, 본 발명은 시료 DNA로부터 서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드 또는 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드 부위를 확인하는 단계를 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측에 대한 정보제공방법을 제공한다.

이때 상기 방법은 서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드의 T가 A로 변하여 BRAF 유전자의 600번째 아미노산인 발린이 글루탐산으로 치환되는 BRAF V600E 돌연변이가 있을 경우, 항암제에 대한 저항성이 있다고 판단하는 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 방법은 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드인 T의 결손이 있어 c.(46-48)ATTfs 격자이동 돌연변이, 즉, MAPKAPK5 돌연변이가 있을 경우 항암제에 대한 감수성이 있다고 판단하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 정보제공방법은 시료 DNA를 수득하기 위하여, 생물학적 시료로부터 DNA를 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 DNA 분리는 당업계에서 통상적으로 사용되는 페놀/클로로포름 추출법, SDS 추출법, CTAB 분리법(Cetyl Trimethyl AmmoniumBromide; Murray et al., Nuc. Res., 4321-4325, 1980)등을 이용하거나, 상업적으로 판매되는 DNA 추출 키트를 이용하여 수행할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

상기 생물학적 시료에는 대상의 혈액, 타액, 뇨, 피부세포, 점막 세포 및 모발 등 모든 조직이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.

상기 뉴클레오티드 부위를 확인하는 단계를 수행하기 위하여 유전자 서열 분석이 수행될 수 있다. 서열 분석은 당업계에 공지된 방법을 모두 이용할 수 있으며, 예를 들어, 자동염기서열분석기를 사용하거나, 파이로시 퀀싱(pyrosequencing), PCR-RELP법(restriction fragment length polymorphism), PCR-SSCP법(single strand conformation polymorphism), PCR-SSO법(specific sequence oligonucleotide), PCR-SSO법과 도트 하이브리드화 법을 조합한 ASO(allele specific oligonucleotide) 하이브리드화법, TaqMan-PCR법, MALDI-TOF/MS법, RCA법 (rolling circle amplification), HRM(high resolution melting)법, 프라이머 신장법, 서던 블롯 하이브리드화 법 및 도트 하이브리드화법 등의 공지의 방법을 이용할 수 있고, 이에 제한되지 않는다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예 1. 실험 대상의 선정 및 샘플 준비

12명의 위소장이자 신경내분비계 종양(GEP-NET tumor) 환자로부터 생체 시료를 수득하였다. 분석을 위해 종래 공지된 방법에 따라 암 조직(n=2)으로부터 DNA를 분리하고, 포르말린에서 고정한 파라핀-포매 암 조직(n=10)을 준비하였다. GEP-NETs의 주요 부위는 직장(rectum, n=3), 이자(pancreas, n=4), 소장(small intestine, n=2), 위(stomach, n=1), 및 미지의 주요 부위(n=2)를 포함하며, 모든 시료는 간 전이가 진행 중이었다. 숙련된 위장 병리학자에 의해 독립적으로 병리학적인 분석이 수행되었다. 조직학적 등급은 다음과 같이 구분된다: 유암종(Carcinoid tumors) 및 잘 분화된 NETs는 등급 1 종양, 이례적인 칼시노이드 및 잘 분화된 신경내분비 암종(neuroendocrine carcinomas)은 등급 2 종양, 저조하게 분화된 신경내분비 암종은 등급 3 종양. 또한, 독립적인 코호트에서 돌연변이의 검증을 위하여, 44개의 1차 GEP-NETs (>1cm in size or > Grade 2) 샘플로부터 DNA를 분리하였으며, Sanger 법에 의해 염기서열을 분석하였다.

모든 실험은 SMC IRB(Institutional Review Board)에 승인하에 수행되었다.

실시예 2. 전장 엑솜 시퀀싱( WES ) 및 데이터 분석

전장 엑솜 시퀀싱은 종래 공지된 방법에 따라 수행되었다. 보다 구체적으로, Agilent V2 capture probe set를 이용하여 엑손 부위를 확인하고, Illumina HiSeq2000 instrument를 이용하여 서열분석을 수행하였다.

실험예 1. 파조파닙 저항성(비-반응성) 환자에서 BRAF V600E 돌연변이 분석

전이 등급 I 신경내분비종양(neuroendocrine tumor)을 가지고 있는 환자의 DNA 서열분석 결과, BRAF V600E 돌연변이를 가지고 있음을 확인하였다. 상기 환자의 원발 덩어리는 십이지장으로부터 비롯되었고, 다수의 떨어져있는 림프절에 전이되었다. 상기 환자는 카페시타빈(capecitabine) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)을 일차적인 치료로서 처방받았다. 일차 치료에 따른 질병의 진행 후, 환자는 파조파닙 임상 실험에 등록하였다. 파조파닙 치료 전, 1차 암 조직의 돌연변이 분석을 수행하였다. 파조파닙 치료 2 사이클 이후, CT(computed tomography) 스캔을 통해 고형종양의 반응평가기준(RECIST) 1.1에 기초한 질병의 진행에 상응하는 암 조직의 성장을 나타내었다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타낸 바와 같이, BRAF V600E 돌연변이를 가지고 있는 소장 NET 환자는 파조파닙 치료 이후 종양 진행을 나타낸 것을 확인하였다. 상기 결과로부터 BRAF V600E 돌연변이를 가지고 있는 환자는 파조파닙에 대해 저항성을 가짐을 확인하였다.

실험예 2. 파조파닙에 대한 예외적 감수성(반응성) 환자에서 MAPKAPK5 돌연변이 분석

파조파닙에 대한 예외적 감수성(반응성) 환자의 전체 유전자 서열분석 결과, 272개의 반복 돌연변이 유전자는 확인되지 않았다. 상기 환자의 유전자 샘플을 대상으로 파조파닙 반응의 1차 메커니즘에 관여하는 4 가지 신호전달 과정 (hsa04010, MAPK signaling pathway; hsa04020, calcium signaling pathway; hsa04060, cytokine-cytokine receptor interaction; hsa05200, pathways in cancer)에 관여하는 유전자의 돌연변이 상태를 분석하였다. 그 결과 췌장 NET을 가진 환자에게서 신규한 p.I16fs MAPKAPK5 돌연변이(서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드인 T의 결손)를 확인하였으며, 상기 돌연변이를 가지고 있을 경우 파조파닙에 대한 감수성을 보임을 확인하였다.

이상의 실험 결과를 통해, 특정 유전자에 발생하는 돌연변이의 유무에 따라 파조파닙에 대한 저항성 또는 민감성이 다르게 나타남을 확인하였으며, 이를 이용하여 특정 항암제에 대한 저항성 또는 민감성이 높은 환자를 조기에 효과적으로 예측하고, 환자에게 적합한 약물을 투여함으로써 최적의 치료 효과를 달성할 수 있음을 확인하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

<110> SAMSUNG LIFE PUBLIC WELFARE FOUNDATION <120> Composition for predicting resistance or susceptibility to anticancer drugs <130> 1-33 <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 2301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggcggcgc tgagcggtgg cggtggtggc ggcgcggagc cgggccaggc tctgttcaac 60 ggggacatgg agcccgaggc cggcgccggc gccggcgccg cggcctcttc ggctgcggac 120 cctgccattc cggaggaggt gtggaatatc aaacaaatga ttaagttgac acaggaacat 180 atagaggccc tattggacaa atttggtggg gagcataatc caccatcaat atatctggag 240 gcctatgaag aatacaccag caagctagat gcactccaac aaagagaaca acagttattg 300 gaatctctgg ggaacggaac tgatttttct gtttctagct ctgcatcaat ggataccgtt 360 acatcttctt cctcttctag cctttcagtg ctaccttcat ctctttcagt ttttcaaaat 420 cccacagatg tggcacggag caaccccaag tcaccacaaa aacctatcgt tagagtcttc 480 ctgcccaaca aacagaggac agtggtacct gcaaggtgtg gagttacagt ccgagacagt 540 ctaaagaaag cactgatgat gagaggtcta atcccagagt gctgtgctgt ttacagaatt 600 caggatggag agaagaaacc aattggttgg gacactgata tttcctggct tactggagaa 660 gaattgcatg tggaagtgtt ggagaatgtt ccacttacaa cacacaactt tgtacgaaaa 720 acgtttttca ccttagcatt ttgtgacttt tgtcgaaagc tgcttttcca gggtttccgc 780 tgtcaaacat gtggttataa atttcaccag cgttgtagta cagaagttcc actgatgtgt 840 gttaattatg accaacttga tttgctgttt gtctccaagt tctttgaaca ccacccaata 900 ccacaggaag aggcgtcctt agcagagact gccctaacat ctggatcatc cccttccgca 960 cccgcctcgg actctattgg gccccaaatt ctcaccagtc cgtctccttc aaaatccatt 1020 ccaattccac agcccttccg accagcagat gaagatcatc gaaatcaatt tgggcaacga 1080 gaccgatcct catcagctcc caatgtgcat ataaacacaa tagaacctgt caatattgat 1140 gacttgatta gagaccaagg atttcgtggt gatggaggat caaccacagg tttgtctgct 1200 accccccctg cctcattacc tggctcacta actaacgtga aagccttaca gaaatctcca 1260 ggacctcagc gagaaaggaa gtcatcttca tcctcagaag acaggaatcg aatgaaaaca 1320 cttggtagac gggactcgag tgatgattgg gagattcctg atgggcagat tacagtggga 1380 caaagaattg gatctggatc atttggaaca gtctacaagg gaaagtggca tggtgatgtg 1440 gcagtgaaaa tgttgaatgt gacagcacct acacctcagc agttacaagc cttcaaaaat 1500 gaagtaggag tactcaggaa aacacgacat gtgaatatcc tactcttcat gggctattcc 1560 acaaagccac aactggctat tgttacccag tggtgtgagg gctccagctt gtatcaccat 1620 ctccatatca ttgagaccaa atttgagatg atcaaactta tagatattgc acgacagact 1680 gcacagggca tggattactt acacgccaag tcaatcatcc acagagacct caagagtaat 1740 aatatatttc ttcatgaaga cctcacagta aaaataggtg attttggtct agctacagtg 1800 aaatctcgat ggagtgggtc ccatcagttt gaacagttgt ctggatccat tttgtggatg 1860 gcaccagaag tcatcagaat gcaagataaa aatccataca gctttcagtc agatgtatat 1920 gcatttggaa ttgttctgta tgaattgatg actggacagt taccttattc aaacatcaac 1980 aacagggacc agataatttt tatggtggga cgaggatacc tgtctccaga tctcagtaag 2040 gtacggagta actgtccaaa agccatgaag agattaatgg cagagtgcct caaaaagaaa 2100 agagatgaga gaccactctt tccccaaatt ctcgcctcta ttgagctgct ggcccgctca 2160 ttgccaaaaa ttcaccgcag tgcatcagaa ccctccttga atcgggctgg tttccaaaca 2220 gaggatttta gtctatatgc ttgtgcttct ccaaaaacac ccatccaggc agggggatat 2280 ggtgcgtttc ctgtccactg a 2301 <210> 2 <211> 1422 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atgtcggagg agagcgacat ggacaaagcc atcaaggaaa cttccatttt agaagaatac 60 agtatcaatt ggactcagaa gctgggagct ggaattagtg gtccagttag agtctgtgta 120 aagaaatcta ctcaagaacg gtttgcgctg aaaattcttc ttgatcgtcc aaaagctaga 180 aatgaggtac gtctgcacat gatgtgtgcc acacacccaa acatagttca gattattgaa 240 gtgtttgcta acagtgtcca gtttccccat gagtccagcc ctagggcccg actcttaatt 300 gtaatggaga tgatggaagg gggagagcta tttcacagaa tcagccagca ccggcacttt 360 acagagaagc aagccagcca agtaacaaag cagatagctt tggctctgcg gcactgtcac 420 ttgttaaaca ttgcgcacag agacctcaag cctgaaaatc tgctttttaa ggataactct 480 ttggatgccc cagtgaagtt gtgtgacttt ggatttgcca agattgacca aggtgacttg 540 atgacacccc agttcacccc ttattatgta gcaccccagg tactggaggc gcaaagaagg 600 catcagaagg agaaatctgg catcatacct acctcaccga cgccctacac ttacaacaag 660 agctgtgact tgtggtccct aggggtgatt atctatgtga tgctgtgcgg ataccctcct 720 ttttactcca aacaccacag ccggactatc ccaaaggata tgcgaagaaa gatcatgaca 780 ggcagttttg agttcccaga ggaagagtgg agtcagatct cagagatggc caaagatgtt 840 gtgaggaagc tcctgaaggt caaaccggag gagagactca ccatcgaggg agtgctggac 900 cacccctggc tcaattccac cgaggccctg gataatgtgc tgccttctgc tcagctgatg 960 atggacaagg cagtggttgc aggaatccag caggctcacg cggaacagtt ggccaacatg 1020 agaatccagg atctgaaagt cagcctcaaa cccctgcact cagtgaacaa ccccattctg 1080 cggaagagga agttacttgg caccaagcca aaggacagtg tctatatcca cgaccatgag 1140 aatggagccg aggattccaa tgttgccttg gaaaaactcc gagatgtgat tgctcagtgt 1200 attctccccc aggctggtaa aggagagaat gaagatgaga aactgaatga agtaatgcag 1260 gaggcttgga agtataaccg ggaatgcaaa ctcctaagag atactctgca gagcttcagc 1320 tggaatggtc gtggattcac agataaagta gatcgactaa aactggcaga aattgtgaag 1380 caggtgatag aagagcaaac cacgtcccac gaatcccaat aa 1422

Claims

서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드 또는 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드 부위를 포함하는, 10 내지 100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 항암제는 하기 화학식 1로 표시되는 파조파닙인 것을 특징으로 하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물.
[화학식 1]
제1항에 있어서, 상기 항암제는 신경내분비계 종양(neuroendocrine tumors)에 대한 치료제인 것을 특징으로 하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물.
제3항에 있어서, 상기 신경내분비계 종양은 위소장이자 신경내분비계 종양(Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GET-NETs)인 것을 특징으로 하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측용 키트.
시료 DNA로부터 서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드 또는 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드 부위를 확인하는 단계를 포함하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측에 대한 정보제공방법.
제6항에 있어서, 상기 방법은 서열번호 1의 1799번째 뉴클레오티드가 A인 경우, 항암제에 대한 저항성이 있는 것으로 예측하는 것을 특징으로 하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측에 대한 정보제공방법.
제6항에 있어서, 상기 방법은 서열번호 2의 47번째 뉴클레오티드가 결손된 경우, 항암제에 대한 민감성이 있는 것으로 예측하는 것을 특징으로 하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측에 대한 정보제공방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제는 하기 화학식 1로 표시되는 파조파닙인 것을 특징으로 하는, 항암제 저항성 또는 민감성 예측에 대한 정보제공방법.
[화학식 1]