JP6440658B2 - 薬理ゲノミクスバイオマーカーを発見するための方法 - Google Patents
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Description
本願は、2011年1月31日に出願された米国仮特許出願第61/437,788号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体は、すべての図面、および引用された公報および文献も含めて、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、治療剤に対する様々な個体応答(効能、有害作用など)を予測するためのコンパニオン診断試験へと開発され得る薬理ゲノミクスバイオマーカーを発見する方法に関する。
製薬産業界は、何十年間にもわたり、「1つの薬物が万人に適合する」のパラダイムの下で動いてきている。しかし、全ての患者集団において汎用的な効能を提供する薬物はほんの僅かであり、いくつかは、特定の患者群において深刻な有害作用を引き起こしすらする。これらの障害は、研究開発費用の暴騰および厳しいFDA審査基準に加えて、市場に出回らない多くの新規開発薬物をもたらしている。したがって、薬物についての潜在的応答者を予測できる薬理ゲノミクスバイオマーカーの同定が、他の方法では失敗であった多くの薬物の秘められた価値を明るみに出すための、理想的な解決法となる。
公表されたGWASのほとんどは、充分に計画された研究において、専用の試料(例えば、全血)由来の高品質のDNAを用い、一般的な疾患の原因となる遺伝的変異体を発見することに焦点を当てており、この強力な技術の用途は、新規薬物についての臨床試験に組み込まれることは滅多になく、したがって、薬理ゲノミクス研究においては、非常に限られた成功しか収めていない。現在のコンセンサスは、成功裏のGWASは、豊富な高品質ゲノムDNAを用いてのみ実施でき、最適以下のゲノムDNAおよび/または全ゲノムの増幅DNAは、GWASにおいて非常に望み薄であるかまたは捨てられる。本発明は、最適以下のゲノムDNA、例えば保存された臨床試料から抽出されたゲノムDNAを利用して薬物応答を予測するための、GWASによる薬理ゲノミクスバイオマーカーの発見の方法を記載する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
1つまたは複数の薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定する方法であって、
a)関連の表現型において異なる値を示す少なくとも2人の患者の保存された臨床試料からDNAを単離する工程と、
b)該単離されたDNAを増幅する工程と、
c)該増幅されたDNAの高密度ジェノタイピングデータを得る工程と、
d)該ジェノタイピングデータおよび該関連の表現型における該異なる値に基づいてアソシエーション解析を行う工程であって、
ここで、該薬理ゲノミクスバイオマーカー(複数可)が同定される工程とを含む、
方法。
(項目2)
前記保存された臨床試料が、血漿試料、血清試料、乾燥血液スポット、尿試料、組織試料、腫瘍細胞および口腔スワブからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記保存された臨床試料が、血漿試料である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記単離されたDNAが、最適以下のゲノムDNAである、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記増幅が、全ゲノム増幅(WGA)であり、得られたDNAが、全ゲノム増幅DNA(wgaDNA)である、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記高密度ジェノタイピングが、全ゲノムジェノタイピングである、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記高密度ジェノタイピングが、一塩基多型(SNP)を用いることによる、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
約1,000〜5,000,000以上のSNPが使用される、項目7に記載の方法。(項目9)
約1,000,000のSNPが使用される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記高密度ジェノタイピングが、アレイベース、ビーズベースまたはハイスループット配列決定ベースである、項目1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記ジェノタイピングデータが、ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムを使用することによって得られる、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
e)前記ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムのコール率カットオフ値を調整する工程
をさらに含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
工程d)および工程e)を複数回繰り返して、試料を含めかつ/または除外する、項目12に記載の方法。
(項目14)
最適な組み入れ基準が同定される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ジェノタイプコールが、高品質ゲノムDNAの全ゲノムジェノタイピングに使用される典型的なコール率カットオフよりも低いコール率カットオフを用いて作製される、項目11〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
使用される前記コール率カットオフが、約50〜95%である、項目12に記載の方法。
(項目17)
使用される前記コール率カットオフが、約80〜90%である、項目13に記載の方法。
(項目18)
使用される前記コール率カットオフが、約90%である、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記ジェノタイプコールが、Affymetrix Genotyping Console(商標)ソフトウェアを用いて生成される、項目11〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記ジェノタイプコールが、BRLMMアルゴリズムを用いて生成される、項目1〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記ジェノタイプコールが、帰属アルゴリズムを用いて作製される、項目1〜20のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
HapMapが、前記帰属アルゴリズムに使用される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記アソシエーション解析が、ゲノムワイドなアソシエーション研究(GWAS)である、項目1〜22のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記アソシエーション解析が、前記関連の表現型との各SNPの関連p値を計算することによって実施される、項目1〜23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記計算が、アレル頻度および/またはジェノタイプベースの試験に基づく、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記関連の表現型が、分類形質、定量的形質、または他の関連の表現型である、項目1〜25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記保存された臨床試料が、約2〜1,000人以上の患者に由来する、項目1〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記同定された薬理ゲノミクスバイオマーカーを用いて、追加のジェノタイピングデータに基づくアソシエーション解析を実施する工程をさらに含む、項目1〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
約1〜500以上の前記同定された薬理ゲノミクスバイオマーカーが、前記追加のジェノタイピングに使用される、項目28に記載の方法。
(項目30)
工程a)からのいくつかもしくは全ての前記保存された臨床試料および/または追加の臨床試料が、前記追加のジェノタイピングに使用される、項目28または29に記載の方法。
(項目31)
前記追加のジェノタイピングデータが、検証ジェノタイプコーリングアルゴリズムを使用することによって得られる、項目28〜30のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記検証ジェノタイプコーリングアルゴリズムの前記コール率カットオフ値を調整する工程をさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
ジェノタイピングおよび前記コール率カットオフの調整を複数回繰り返して、試料を含めかつ/または除外する、項目32に記載の方法。
(項目34)
最適な組み入れ基準が同定される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記検証ジェノタイプコーリングアルゴリズムを用いて得られた前記追加のジェノタイピングデータを前記ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムを用いて得られた前記ジェノタイピングデータと比較する工程をさらに含む、項目28〜34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
工程d)からの前記薬理ゲノミクスバイオマーカーのサブセットが同定される、項目28〜35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
項目36に記載の方法であって、以前に行われた臨床試験からの保存された臨床試料の遡及的研究に使用される、方法。
(項目38)
薬理ゲノミクスバイオマーカーのde novo同定に使用される、項目36または37に記載の方法。
(項目39)
項目36〜38のいずれか1項に記載の方法によって同定される、薬理ゲノミクスバイオマーカー。
(項目40)
項目36〜38のいずれか1項に記載の方法によって同定される、薬理ゲノミクスバイオマーカーの群。
(項目41)
前記バイオマーカーが、1つまたは複数のSNPである、項目39または40に記載の薬理ゲノミクスバイオマーカー。
(項目42)
1つまたは複数のさらなる薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定するために使用される、項目39〜41のいずれか1項に記載の薬理ゲノミクスバイオマーカー。
(項目43)
コンパニオン診断試験を開発するために使用される、項目39〜41のいずれか1項に記載の薬理ゲノミクスバイオマーカー。
(項目44)
項目39〜41のいずれか1項に記載の薬理ゲノミクスバイオマーカーを用いるコンパニオン診断試験。
(項目45)
項目44に記載のコンパニオン診断試験を用いて処置に対する被験体の応答性を予後診断する方法。
(項目46)
項目39〜41のいずれか1項に記載の薬理ゲノミクスバイオマーカーを用いて新規薬物標的を同定する方法。
(項目47)
項目36〜38のいずれか1項に記載の方法によって同定される薬理ゲノミクスバイオマーカーを評価するための試薬を含むキット。
(項目48)
前記薬理ゲノミクスバイオマーカーを使用してコンパニオン診断試験を実施するための指示をさらに含む、項目47に記載のキット。
(項目49)
前記試薬が、ポリヌクレオチド分子および/またはポリペプチド分子を検出するために使用される、項目47に記載のキット。
(項目50)
最適以下のゲノムDNA試料を用いる
ジェノタイピング方法であって、
a)該最適以下のゲノムDNA試料の配列情報を受け取る工程と、
b)該配列情報に基づいて組み入れ基準を最適化する工程と、
c)該配列情報および該最適化した組み入れ基準に基づいてジェノタイプを計算する工程と
を含む方法。
(項目51)
前記最適化を複数回繰り返して、試料を含めかつ/または除外する、項目50に記載の方法。
(項目52)
最適な組み入れ基準が同定される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記ジェノタイピングデータが、ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムおよび/または検証ジェノタイプコーリングアルゴリズムを用いることによって得られる、項目50〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記組み入れ基準が、前記ジェノタイプコーリングアルゴリズムのコール率カットオフ値である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記ジェノタイプコールが、高品質ゲノムDNAの全ゲノムジェノタイピングに使用される典型的なコール率カットオフよりも低いコール率カットオフを用いて作製される、項目54に記載の方法。
(項目56)
使用される前記コール率カットオフが、約50〜95%である、項目55に記載の方法。
(項目57)
使用される前記コール率カットオフが、約80〜90%である、項目56に記載の方法。
(項目58)
使用される前記コール率カットオフが、約90%である、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記ジェノタイピングデータが、複数のジェノタイピングプラットホームを用いることによって得られる、項目50〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
複数のジェノタイピングプラットホーム由来の前記ジェノタイピングデータが、前記最適化のために比較される、項目59に記載の方法。
(項目61)
項目50〜60のいずれか1項に記載のジェノタイピング方法を用いてアソシエーション解析を実施する方法。
(項目62)
前記アソシエーション解析が、前記最適化のために複数回繰り返される、項目61に記載の方法。
(項目63)
最適以下のゲノムDNA試料を用いるジェノタイピング方法のための複数の指示を含むコンピューター読み取り可能媒体であって、以下の工程:
a)該最適以下のゲノムDNA試料の配列情報を受け取る工程と、
b)項目50〜62のいずれか1項に記載の方法を用いて、該配列情報に基づいて組み入れ基準を最適化する工程と、
c)該配列情報および該最適化した組み入れ基準に基づいてジェノタイプを計算する工程と
を含む、媒体。
(項目64)
最適以下のゲノムDNAを用いてGWASを実施する方法。
(項目65)
前記最適以下のゲノムDNAが、保存された試料由来である、項目64に記載の方法。(項目66)
前記最適以下のゲノムDNAが、血漿試料由来である、項目64または65に記載の方法。
(項目67)
複数のジェノタイピングプラットホームが使用される、項目64〜66のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
同じ試料を前記複数のジェノタイピングプラットホームに使用する、項目67に記載の方法。
(項目69)
異なる試料を前記複数のジェノタイピングプラットホームに使用する、項目67に記載の方法。
(項目70)
高品質ゲノムDNAを提供する試料をさらに含む、項目64〜69のいずれか1項に記載の方法。
(項目71)
項目61または62に記載のアソシエーション解析方法を用いる、項目64〜70のいずれか1項に記載の方法。
(項目72)
項目64〜71のいずれか1項に記載の方法を用いる、1つまたは複数の薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定する方法。
本発明は、保存された臨床試料から単離されたゲノムDNAを用いる潜在的に低量であるジェノタイピング結果を、1種を超えるジェノタイピング技術またはプラットホームを適用することによって克服するための新規なアプローチを提供する。
本発明の実施は、他に示されていない限り、当該分野の技術範囲内の分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来技術を用いる。このような技術は、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」、第2版(Sambrookら、1989年);「Oligonucleotide Synthesis」(M. J. Gait編、1984年);「Animal Cell Culture」(R. I. Freshney編、1987年);「Methods in Enzymology」(Academic Press,
Inc.);「Current Protocols in Molecular Biology」(F. M. Ausubelら編、1987年および定期的な更新物);「PCR: The Polymerase Chain Reaction」(Mullisら編、1994年)などの文献において十分に説明されている。
他で定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者に通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての特許、出願、公開出願および他の出版物は、その全体が参考によって組み込まれる。この節に示される定義が、本明細書中で参考によって組み込まれる特許、出願、公開出願および他の出版物に示される定義に反するか、または他の点で矛盾する場合、この節に示される定義が、本明細書中で参考として組み込まれる定義より優先される。
本発明は、種々の供給源、例えば体液、組織、血液または血液の構成成分、例えば血漿由来の保存された臨床試料を用いて薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定する新規な方法を提供する。1つの態様では、本発明は、1つまたは複数の薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定する方法を提供し、この方法は、a)関連の表現型において異なる値を示す少なくとも2人の患者の保存された臨床試料からDNAを単離する工程と、b)上記単離されたDNAを増幅する工程と、c)上記増幅されたDNAの高密度のジェノタイピングデータを得る工程と、d)上記ジェノタイピングデータおよび上記関連の表現型における上記異なる値に基づきアソシエーション解析を行う工程であって、ここで上記薬理ゲノミクスバイオマーカー(複数可)が同定される工程、とを含む。
試料調製のために、哺乳動物(典型的には、ヒト患者)由来の組織試料または細胞試料が、使用され得る。試料の例としては、これらに限定されないが、組織生検、血液、肺吸引物、痰、リンパ液などが挙げられる。この試料は、当該分野で公知の種々の手順(外科的切除、吸引または生検が挙げられるが、これらに限定されない)によって得ることができる。この試料は、新鮮であっても凍結されていてもよく、例えば、保存された臨床試料であってもよい。いくつかの実施形態では、保存された臨床試料は、血漿試料、血清試料、乾燥血液スポット、尿試料、組織試料、腫瘍細胞および口腔スワブからなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、保存された臨床試料は、血漿試料であってもよい。いくつかの実施形態では、この試料は、固定されて、パラフィンなどの中に包埋されていてもよい。
単離されたゲノムDNAからジェノタイピングデータを得るために、任意の好適な方法が、使用され得る。ジェノタイピングの方法は、1つまたは複数の多型遺伝子座についての1以上の個体に関する情報を同時に得ることができる。いくつかの実施形態では、ジェノタイピングは、一塩基分析(single nucleotide resolution)において所定の遺伝子座におけるアレルを識別することと定義され得る。遺伝子座は、遺伝子マーカーもしくはDNAマーカーの染色体の位置と定義される。したがって、本発明の方法は、医学的決定のための根拠として使用され得る個体についてのスクリーニングおよび診断の情報を提供するために必要な精度を有する。
保存した試料からのDNAに由来するジェノタイピング結果は、異なる特徴を示し、標準的実施において使用される高品質のDNA由来のコール率よりも有意に低いコール率を示し得る。標準的GWASにおいて使用される典型的なコール率カットオフ(典型的には95%またはなおそれより高い)を適用するのとは対照的に、本発明において使用される解析は、この解析においてより多くの試料を含めるために、得たジェノタイピング結果に基づいてカットオフコール率を調整する、非従来型のアプローチを取り入れる。結果として、使用されるカットオフ値は、供給者によって推奨される標準的カットオフ値よりも実質的に低い場合がある。本発明から得られる結果の別の関連する特徴は、大容量のデータが失われている場合があり、これは、標準的すなわち「公知の」解析アルゴリズムを用いた際には、重大な難問を提示し得ることである。したがって、本発明はまた、失われたデータのいくらかを、ジェノタイピングされた多型遺伝子座における連鎖不平衡(LD)に基づいて置き換え得る帰属アルゴリズムを使用する。
得られたジェノタイピングデータは、関連の表現型に基づいてアソシエーション解析を実施し、薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定するために使用される(図1)。分類アルゴリズム(サポートベクターマシン(SVM)およびロジスティック回帰が挙げられるがこれらに限定されない)が、データセットに適用され得、最適なバイオマーカーおよびスコアリングアルゴリズムを同定する。いくつかの実施形態では、アソシエーション解析は、GWASである。いくつかの実施形態では、アソシエーション解析は、関連の表現型との各多型遺伝子座、例えばSNPの関連p値を計算することによって実施される。いくつかの実施形態では、この計算は、アレル頻度および/またはジェノタイプベースの試験に基づく。
高密度ジェノタイピングによって同定される薬理ゲノミクスバイオマーカーは、さらなるアソシエーション解析、すなわち「第II段階」分析に供され得る(図1)。さらなるアソシエーション解析は、高密度ジェノタイピングおよびアソシエーション解析、すなわち第I段階分析を通して同定された薬理ゲノミクスバイオマーカーの検証および/または反復に使用され得る。第I段階からの保存された臨床試料のいくつかまたは全て、および/またはさらなる臨床試料は、さらなるジェノタイピングに使用され得る。
なお別の態様では、最適以下のゲノムDNAを用いてGWASを実施する方法が、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態では、最適以下のゲノムDNAは、保存された試料に由来し得る。いくつかの実施形態では、最適以下のゲノムDNAは、血漿試料に由来し得る。いくつかの実施形態では、最適以下のゲノムDNAは、増幅されてもよい。最適以下のゲノムDNAを用いてGWASを実施する方法を用いて薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定するための方法が、本明細書中でさらに提供され得る。この方法は、遡及的方法であってもよい。
特定の処置レジメンは、被験体のジェノタイプに依存して異なる効果を発揮し得るので、薬理ゲノミクスは、被験体のジェノタイプにしたがって、該被験体に処置を適合させることを含む。例えば、予後試験の結果に基づき、臨床医または医師は、適切な情報および予防的処置もしくは治療的処置を、その情報または処置によって利益を受ける被験体に対し目標とすることができ、利益を受けない被験体(例えば、その処置が治療的効果を有さないか、および/またはその被験体が有害な副作用を経験する)にそのような情報および処置を指向することを避けることができる。本明細書中で記載される方法を用いて薬理ゲノミクスバイオマーカーから生成する情報は、個体のための適切な投薬および処置レジメンを決定するために使用され得る。この知見は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害反応または治療不成功を避けることができ、したがって、治療的組成物を投与した際の治療有効性を増強することができる。いくつかの実施形態では、薬理ゲノミクスバイオマーカーは、コンパニオン診断試験を開発するために使用され得る。
また、同定された薬理ゲノミクスバイオマーカーに近接する多型変異体を同定するための方法が提供される。したがって、本明細書は、同定された薬理ゲノミクスバイオマーカーに近接する多型変異を同定するための方法を特徴とする。別の実施形態では、時々同定される上記近接する多型変異体は、例えば、時々公に入手可能なデータベースにおいて公表される公に開示された多型変異体である。他の実施形態では、同定された上記多型変異体は、公には開示されず、公知の方法(核酸試料の群において同定された薬理ゲノミクスバイオマーカーを取り巻く領域を配列決定する工程が挙げられるが、これに限定されない)を用いて発見される。それゆえ、同定された薬理ゲノミクスバイオマーカーに近接の複数の多型変異体はこの方法を用いて同定される。
上で記載された薬理ゲノミクスバイオマーカーに基づく診断キットが開発され得、これらは、対応する薬物に対する個体の応答を予測するために使用され得る。このような試験キットは、被験体が試料(例えば、頬側細胞または血液)をヘルスケア供給者の補助なしで得るために使用し得るデバイスおよび指示を含み得る。
なお別の態様では、a)最適以下のゲノムDNA試料の配列情報を受け取る工程と、b)上記配列情報に基づき、組み入れ基準を最適化する工程と、c)上記配列情報および最適化した上記組み入れ基準に基づいてジェノタイプを計算する工程とを含む、上記最適以下のゲノムDNA試料を用いたジェノタイピング方法についての複数の指示を含むコンピューター読み取り可能媒体が本明細書中で提供される。
臨床試験由来の保存された血漿試料を用いた薬理ゲノミクスバイオマーカーの遡及的de novo同定
患者。この臨床試験に登録され、薬物によって処置される患者の中で、400人の個人からの血漿試料を利用可能である。症例は、この薬物処置から陽性の応答をした者と定義され、対照は、この薬物処置から応答しなかったかまたは陰性の応答をした者である。研究の前に、患者の確認および個々を同定可能な情報は除き、患者のアイデンティティを保護するために、全ての試料を、第三者によって再標識した。
Claims (3)
- 1つまたは複数の薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定および検証する方法であって、
a)関連の表現型において異なる値を示す5人以上の患者の、以前に行われた臨床試験からの保存された臨床試料からDNAを単離する工程と;
b)該単離されたDNAを増幅する工程であって、該増幅が全ゲノム増幅(WGA)であり、得られたDNAが、全ゲノム増幅DNA(wgaDNA)である、工程と;
c)ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムを使用することによって、該増幅されたDNAの高密度ジェノタイピングデータを得る工程であって、該ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムのコール率カットオフ値が、複数回調整され、試料を含めるか、または除外し、ここで、該コール率カットオフ値は、該増幅されたDNAからの配列情報に基づいて最適化され、該最適化されたコール率カットオフ値は、80〜90%であり、そして、ジェノタイプが、該配列情報と該最適化されたコール率カットオフ値に基づいて計算される、工程と;
d)該ジェノタイピングデータと、該関連の表現型における該異なる値に基づいてアソシエーション解析を行い、該関連の表現型の1つまたは複数の薬理ゲノミクスバイオマーカーを同定する工程と;
e)検証ジェノタイプコーリングアルゴリズムを使用することによって、該以前に行われた臨床試験からの追加の患者の保存された臨床試料から追加のジェノタイピングデータを得る工程であって、該検証ジェノタイプコーリングアルゴリズムのコール率カットオフ値が、複数回調整され、試料を含めるか、または除外する、工程と;
f)該検証ジェノタイプコーリングアルゴリズムを使用することによって得られた追加のジェノタイピングデータを、該ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムを使用することによって得られたジェノタイピングデータと比較する工程と;
g)該追加のジェノタイピングデータに基づいてアソシエーション解析を行い、工程d)において同定された該1つまたは複数の薬理ゲノミクスバイオマーカーと、該関連の表現型との間の関連性を検証する工程と
を包含し、
該以前に行われた臨床試験からの保存された臨床試料の遡及的研究のために、工程d)で同定された該薬理ゲノミクスバイオマーカーのサブセットが、工程g)において検証され、
該保存された臨床試料が、血漿試料であり、そして
該単離されたDNAが、全血から単離されたゲノムDNAよりも、品質および/または量において劣る最適以下のゲノムDNAである、
方法。 - 前記ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムの前記コール率カットオフ値が、前記保存された臨床試料をより多く含めるように調整される、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲノムワイドなジェノタイプコーリングアルゴリズムが、帰属アルゴリズムである、請求項1に記載の方法。
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