KR20170139966A - 흡습성이 개선된 고협압 및 발기부전 치료제를 함유한 약제학적 복합 조성물 - Google Patents

흡습성이 개선된 고협압 및 발기부전 치료제를 함유한 약제학적 복합 조성물 Download PDF

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강재훈
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Abstract

본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어 및 코어의 표면에 형성되며 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 복합 조성물은 고혈압과 발기부전 치료제를 동시에 포함하는 복합 조성물로서 환자의 복약순응도를 높일 수 있을 뿐만 아니라 기존의 텔미사르탄 제형이 가지고 있는 흡습성을 개선함으로써 제품의 환자 투여를 위한 조제시 발생할 수 있는 불편 및 포장 손상으로 인한 변질을 막을 수 있는 효과를 거둘 수 있다.

Description

흡습성이 개선된 고협압 및 발기부전 치료제를 함유한 약제학적 복합 조성물{Pharmaceutical composition having improved hygroscopicity for the treatment of hypertension and impotence}
본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어 및 코어의 표면에 형성되며 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
텔미사르탄(Telmisartan)은 안지오텐신 II 길항제로서 고혈압의 치료에 사용되는 약물이며, 화학명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산이다. 텔미사르탄은 특히 안지오텐신 II 수용체 중 AT1을 선택적으로 차단함으로써 안지오텐신 II에 의한 혈관수축을 억제하는 한편 알도스테론의 분비를 억제함으로써 수분의 재흡수를 억제하여 강압효과를 나타낸다. 또 24시간 지속적인 강압효과를 나타내며, 긴 작용시간으로 인하여 혈압이 급상승하는 다음날 아침 시간대까지도 혈압을 안전하게 조절해 주는 특징을 가지고 있다. 2008년 4월 발표된 온타깃(Ontarget) 연구 결과에 따르면, 텔미사르탄이 심혈관 질환 발생위험이 높은 광범위한 환자군에서 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생, 울혈성 심부전으로 인한 입원의 위험을 줄이는데 있어 표준치료제로 인정되는 ACE 억제제 (acetylcholine esterase inhibitor) ramipril과 동등한 효과를 나타냄으로써 안지오텐신 II 길항제 중 유일하게 심장과 혈관보호 효과까지 보유한 약물임을 입증하고 있다.
타다라필(Tadalafil)은 가역적 PDE-5 억제제 (Phosphodiesterase-5 inhibitor)로서 발기부전 및 양성 전립선 비대증의 치료에 사용되는 약물이며, 화학명은 [(6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-피라지노[1', 2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온)]이다. 타다라필은 릴리사의 시알리스®라는 상품명으로 국내에서 시판되고 있으며, 다른 발기부전치료제에 비해 단시간 내에 효과가 시작되는 특징을 가지고 있다. 또한 저용량(5mg) 제품의 경우에는 발기부전치료제 중 처음으로 발기부전치료에 데일리 요법(1일 1회 복용)으로 사용이 가능하다는 장점이 있다.
그리스에서 대규모로 시행된 연구(n=634)에 따르면 고혈압환자에서 발기부전질환 동반율은 35.2%로 정상 대조군의 14.1%보다 2배 이상 높았으며, 고혈압을 앓은 기간이 길고 정도가 심할수록 발기부전 유병률이 높게 나타났다. 대한남성과학회가 진행한 '국내 발기부전 대규모 역학조사'에서 발기부전으로 응답(IIEF-5 17점 이하)한 남성의 49%가 고혈압이 있는 것으로 조사되었다. 전문가들 사이에서는 고혈압과 발기부전은 밀접한 관련이 있다고 여겨져 왔으며, 최근에는 이를 뒷받침하는 통계자료들이 발표되고 있는 추세이다.
이러한 동반질환의 치료를 위해 고혈압 치료약물과 발기부전 치료약물의 다양한 조합에 대한 연구가 진행되었다. 그 중에서도 2003년 공지된 논문(Am J Cardiol 2003 ; 92(suppl):47-57M)에 따르면 텔미사르탄과 타다라필을 병용투여 할 경우 추가 혈압감소효과가 있는 것으로 확인되었으며, 중대한 부작용은 없는 것으로 발표되었다. 2013 대한고혈압학회 진료지침에 의하면 PDE-5 억제제는 고혈압 치료약물과 병용투여 가능하다고 명시하고 있다. 또한 타다라필은 1일 1회로 복용하는 데일리 요법으로 사용이 가능하기 때문에 통상 1일 1회 투여되는 텔미사르탄과의 조합은 고혈압과 발기부전의 동반치료에 효율적인 조합이 될 것으로 기대할 수 있다.
한편, 동반질환의 치료를 위해 2종 이상의 약물을 개별단위로 각각 투여하는 병용투여의 경우에는 환자의 복약 순응도가 높지 않은 경향이 있으며, 특히 장기간 지속적으로 치료받는 환자들에게 있어서 더욱 불편함을 유발시킬 수 있다. 따라서 동반 질환에 대하여 적절히 치료할만한 복합제제의 개발은 이러한 복약 순응도 문제를 대폭 해결할 수 있을 것으로 기대된다.
텔미사르탄 함유 제제는 쉽게 인습되어 접촉 시 끈적이거나 녹는 단점이 있는 것으로 알려져 있다. 대한민국 등록특허 10-0851770에 따르면 난용성 약물인 텔미사르탄의 적절한 용해도를 확보하기 위해 제제 내에 필수적으로 염기성 제제를 포함하고 있으며, 이러한 염기성제제의 조해성으로 인해 쉽게 흡습 되는 특징을 보인다. 또한 제제의 대부분을 차지하는 글루코스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨 등의 인습성 부형제들도 흡습성의 원인이 될 수 있다. 이런 제제 특성으로 인해 현재 시판되는 텔미사르탄 함유 제제들은 수분차단이 용이한 알루미늄 블리스터 포장을 사용하고 있는데, 알루미늄 필름의 손상이 발생될 경우 제품의 품질이 급속히 저하될 가능성이 존재한다.
이에 본 발명자들은 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 복합 조성물에 관한 연구를 진행하는 과정에서 제제 특유의 흡습성을 개선하기 위해 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 도입하는 방법을 적용하여 흡습성 문제를 현저히 개선할 수 있었다.
본 발명의 목적은, 고혈압과 발기부전의 동반치료에 효과를 가지면서 흡습성이 개선된 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 복합 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어 및 코어의 표면에 형성되며 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물을 제공한다.
하나의 단위 제형에 고혈압과 발기부전 치료약물을 동시에 포함하는 약제학적 복합 조성물로서 환자의 복약 순응도를 높일 수 있으며, 기존 텔미사르탄 제형이 가지고 있는 흡습성을 개선함으로써 손에 묻는 등의 취급 및 조제상의 불편함을 개선할 수 있다. 또한 알루미늄 포장의 불량이나 취급과정에서 포장이 손상된 상황에서도 흡습으로 인한 변질을 막을 수 있는 효과를 거둘 수 있다.
도 1은 25°C 상대습도 60%에서 실시예 1 및 실시예 8 내지 11의 복합 정제 조성물의 중량증가율을 나타낸 것이다.
도 2은 25°C 상대습도 85%에서 실시예 1 및 실시예 8 내지 11의 복합 정제 조성물의 중량증가율을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 하고자 한다.
본 발명의 약제학적 복합 조성물은, 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어 및 코어의 표면에 형성되며 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 약제학적 복합 조성물에서, 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어는 통상적인 약학 제형일 수 있으며, 예를 들어 정제 또는 경질캡슐의 제형일 수 있다. 상기 경질캡슐은 캡슐기제 내부에 통상적인 약학 제형의 충전부를 포함할 수 있다. 예컨대 상기 충전부는 산제, 과립제, 펠렛, 정제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 코어는 유효성분 이외에도 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어 부형제, 붕해제, 결합제, 염기성 제제, 습윤제, 활택제 및 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 저치환도미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 락토스, 글루코스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 인산일수소칼슘, 침강탄산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 알칼리화제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 리신, 메글루민, 에글루민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 습윤제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 도큐세이트 나트륨, 에톡실화 피마자유, 아세틸화 모노글리세리드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 콜로이드성이산화규소, 탤크, 규산칼슘, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 코어는 주성분으로서 텔미사르탄 40 내지 80mg, 타다라필 5 내지 20mg을 함유하면서, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 부형제 40 내지 80중량%, 붕해제 1 내지 10 중량%, 결합제 1내지 10 중량%, 습윤제 0.05 내지 1 중량%, 알칼리화제 1 내지 10 중량%, 활택제 1 내지 5 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 복합 조성물에서, 코어의 표면에 형성되는 필름 코팅층은 폴리비닐알코올 이외에도 제피보조제, 착색제 및 이들의 혼합물 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름코팅층은 단일층에 국한되는 것은 아니며, 당 업자들로부터 고안될 수 있는 여러 층으로 구성될 수도 있다.
상기 제피보조제는 탤크, 레시틴, 산탄검, 폴리에틸린글리콜 및 이들의 혼합물, 상기 착색제는 산화티탄, 산화철류, 약제학적으로 허용 가능한 타르색소류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 필름 코팅층의 폴리비닐알코올은 상기 약제학적 복합 조성물의 코어 총 중량을 기준으로 1.0 내지 4.0 중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1.5 내지 3.0 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 상기 필름 코팅층이 폴리비닐알코올을 상기 범위로 포함할 경우, 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어의 흡습성이 현저히 개선되고, 수분 차단으로 인해 제제의 물리 화학적으로 안정한 약제학적 복합 조성물을 얻을 수 있다.
상기 필름 코팅층의 폴리비닐알코올은 코어를 제외한 필름 코팅층의 총 중량을 기준으로 30 내지 60 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 40 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 필름 코팅층 내의 코팅기제로서 폴리비닐알코올의 비율은 필름의 여러 물리적 특성에 영향을 줄 수 있으며, 제피보조제, 착색제 및 이들의 혼합물과 배합에 있어서 상기의 비율로 구성되었을 경우 필름의 형성이 용이하였고, 성상이 우수하였다.
또한, 본 발명의 약제학적 복합 조성물은 a) 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하여 코어를 제조하는 단계, b) 상기 코어의 표면에 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 형성하는 코팅단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 약제학적 복합 조성물의 제조방법 즉, 코어를 제조하는 단계 및 필름코팅층을 형성하는 모든 단계는 당 업자로부터 통상적으로 선택되는 방법 혹은 임의의 방법을 사용하여 진행될 수 있다.
하기의 실시예에 따라 보다 구체적으로 설명한다. 하지만 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 텔미사르탄 , 타다라필 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 복합 코어 정제 조성물의 제조
대한민국약전 제제총칙 정제 항에 준하여, 하기 표1의 함량 및 조성에 따라서 복합 코어 정제 조성물을 제조하였다.
성분명 함량(mg)
텔미사르탄 80.0
타다라필 5.0
만니톨 300.0
수산화칼륨 9.5
메글루민 24.0
미결정셀룰로오스 90.0
유당 73.0
크로스포비돈 30.0
히드록시프로필셀룰로오스 8.0
라우릴황산나트륨 0.5
스테아르산마그네슘 10.0
<실시예 2 내지 7> 폴리비닐알코올을 함유하는 필름코팅층을 포함하는 약제학적 복합 조성물의 제조 및 평가
하기 표 2의 필름코팅층 구성성분의 비율에 따라 폴리비닐알코올과 기타성분(폴리에틸렌글리콜, 산화티탄, 탤크, 산화철의 혼합물)을 혼합하여 최종농도 20% w/w가 되도록 정제수에 분산시킨 코팅용액을 제조하였다. 각기 제조된 코팅용액을 상기 복합 코어 정제 조성물(실시예 1)의 표면에 당 업자로부터 통상적으로 사용되는 코팅기를 이용하여 복합 필름코팅 정제 조성물(실시예 2 내지 실시예 7)을 제조하였다. 단, 각 실시예의 코팅량은 폴리비닐알코올이 상기 복합 코어 정제 조성물(실시예 1)의 중량 대비 2.0 중량%가 되도록 조절하였다. 제조된 복합 필름 코팅 정제 조성물의 필름표면의 성상을 관찰한 결과 폴리비닐알코올의 비율이 30% 이상인 실시예 3 내지 7의 표면은 양호한 편이었으나, 폴리비닐알코올의 비율이 20%인 실시예 2의 표면은 거칠고 투박한 표면을 나타내었다. 또한 실시예 2의 경우는 복합 코어 정제 조성물 중량 대비 동일한 양의 폴리비닐알코올을 코팅하기 위해 소요되는 시간이 상대적으로 증가되어 생산성이 떨어진다. 실시예 7의 경우 코팅표면은 양호한 편이나 상대적으로 코팅액의 점도가 높아 코팅이 용이하지 않으며, 기타성분을 충분히 포함하지 못하는 측면이 존재하다. 따라서 필름코팅층 내의 폴리비닐알코올은 약 30 내지 60 중량%의 비율이 바람직하며, 약 40 내지 50 중량%의 비율이 좀 더 바람직하다.
필름코팅층의 구성성분의 비율(중량%)
폴리비닐알코올 기타성분
실시예 2 20 80
실시예 3 30 70
실시예 4 40 60
실시예 5 50 50
실시예 6 60 40
실시예 7 70 30
<실시예 8 내지 13> 폴리비닐알코올 또는 히프로멜로오스를 함유하는 필름코팅층을 포함하는 약제학적 복합 조성물의 제조
필름코팅조성 1 - 폴리비닐알코올 : 기타성분 = 50 : 50
필름코팅조성 2 - 히프로멜로오스 : 기타성분 = 50 : 50
*기타성분 - 폴리에틸렌글리콜, 산화티탄, 탤크, 산화철의 혼합물
필름코팅조성 1과 필름코팅조성 2를 각각 사용하여 최종농도 20% w/w가 되도록 정제수에 분산시킨 코팅용액을 이용하여 하기 표 3에 표시된 폴리비닐알코올과 히프로멜로오스의 양이 필름코팅층 내에 존재하도록 실시예 1의 복합 코어 정제 조성물 표면에 코팅을 실시하였다.
복합 코어 정제조성물의 중량 대비 해당성분의 비율(중량%)
코팅기제 폴리비닐알코올 히프로멜로오스
실시예 8 1.5 -
실시예 9 2.0 -
실시예 10 3.0 -
실시예 11 - 3.0
<시험예 1> 흡습성 및 성상변화 평가
필름코팅을 실시하지 않은 상기 복합 코어 정제 조성물(실시예 1)과 필름코팅을 실시한 복합 필름코팅 정제 조성물의 흡습성을 평가하기 위해서 보관조건 1(25°C 상대습도 60%)과 보관조건 2(25°C 상대습도 85%)에서 정제가 담겨있는 용기 포장의 뚜껑을 열어 둔 채 방치하면서 시간 경과에 따른 정제의 중량증가율을 측정하여 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다. 시험결과 필름코팅을 실시하지 않은 복합 코어 정제 조성물인 실시예 1 및 히프로멜로오스를 포함하는 필름코팅층이 적용된 복합 필름코팅 정제 조성물인 실시예 11에 비하여 폴리비닐알코올을 포함하는 필름코팅층이 적용된 복합 필름코팅 정제 조성물인 실시예 8 내지 10의 흡습성이 현저히 개선되었음을 확인할 수 있었다. 또한 실시예 1의 정제는 시간에 따른 뚜렷한 성상변화를 나타낸 반면에 폴리비닐알코올을 포함하는 필름코팅층이 적용된 복합 정제 조성물인 실시예 8 내지 10의 경우 보관 시간 경과에 따른 뚜렷한 성상변화가 관찰되지 않았다.
<시험예 2> 안정성 평가
상기 실시예 9의 복합 필름코팅 정제 조성물에 대한 안정성을 평가하기 위해 40°C 상대습도 75%의 조건에서 6개월 동안 보관하며 텔미사르탄과 타다라필 두 성분의 함량, 유연물질, 용출을 확인하여 각각 표 4, 표 5 및 표 6에 나타내었다. 시험 결과 USP Telmisartan tablets 항과 USP Tadalafil tablets 항의 각각의 기준에 적합하여 제제의 안정함을 확인할 수 있었다.
함량 0개월 3개월 6개월
텔미사르탄 (90 ~ 110 %) 99.3 % 98.9 % 99.7 %
타다라필 (90 ~ 110 %) 100.5 % 99.3 % 99.5 %
유연물질 0개월 3개월 6개월
텔미사르탄 (개개 0.2 % 이하) 0.049 % 0.063 % 0.071 %
타다라필 (개개 0.2 % 이하) 0.054 % 0.061 % 0.074 %
타다라필 (총 0.3 % 이하) 0.101 % 0.120 % 0.147 %
용출 0개월 3개월 6개월
텔미사르탄 (30분 75 % 이상) 90.3 % 89.5 % 92.7 %
타다라필 (10분 40 % 이상) 78.5 % 80.3 % 75.1 %
타다라필 (30분 80 % 이상) 95.3 % 97.6 % 94.5 %

Claims (8)

  1. 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코어 및 코어의 표면에 형성되며 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물
  2. 제 1항에 있어서, 상기 코어가 정제 또는 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물
  3. 제 1항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올이 필름코팅층의 총 중량을 기준으로 30 내지 60 중량%으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물
  4. 제 1항에 있어서, 상기 필름 코팅층에 폴리비닐알코올이 상기 코어 총 중량을 기준으로 1.0 내지 4.0 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물
  5. 제 1항에 있어서, 상기 필름 코팅층이 착색제, 제피보조제 및 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물
  6. 제 1항에 있어서, 상기 코어가 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물
  7. 제 6항에 있어서, 상기 첨가제가 부형제, 붕해제, 결합제, 알칼리화제, 습윤제, 활택제 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물
  8. a) 텔미사르탄 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 타다라필 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하여 코어를 제조하는 단계
    b) 상기 코어의 표면에 폴리비닐알코올을 함유하는 필름 코팅층을 형성하는 코팅단계를 포함하는, 약제학적 복합 조성물의 제조방법

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