KR20170138437A - 신경질환 치료용 푸마레이트를 정맥투여하는 방법 및 조성물 - Google Patents

신경질환 치료용 푸마레이트를 정맥투여하는 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

신경질환, 이를 테면 뇌졸중, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴 (Huntington) 질환, 알츠하이머 (Alzheimer) 질환, 파킨슨 (Parkinson) 질환, 및 다발성 경화증의 치료용 푸마레이트의 정맥내 투여 방법 및 조성물을 본 명세서에서 공개한다.

Description

신경 질환 치료용 푸마레이트를 정맥내로 투여하는 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 교차-참조물
본 출원은 2015년 3월 20일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 62/136,431의 혜택을 청구하며, 이의 전문은 전체가 참고자료에 편입 된다
1. 발명의 분야
신경질환, 이를 테면 뇌졸중, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴 (Huntington) 질환, 알츠하이머 (Alzheimer) 질환, 파킨슨 (Parkinson) 질환, 및 다발성 경화증의 치료용 푸마레이트의 정맥내 투여 방법 및 조성물을 본 명세서에서 공개한다.
2. 배경
신경질환은 중추신경계, 가령, 뇌와 척수에 있는 뉴런에 일반적으로 영향을 준다. 이러한 질환을 안전하고 효과적인 화합물로 치료하는 것이 바람직하다.
뇌졸중
뇌졸중은 미국에서 네 번째로 큰 사망 원인이다. 뇌졸중은 뇌로 가는 혈류를 차단하는 혈관의 응고 (허혈성 뇌졸중) 또는 뇌로 가는 혈관 파열 및 혈류의 방해 (출혈성 뇌졸중)에 의해 발생할 수 있다. 제3 유형의 뇌졸중은 일시적인 혈전에 의해 유발되는 ＂미니 뇌졸중＂이라고 불리는 일시적인 허혈성 뇌졸중이다. 허혈성 (ischemic) 뇌졸중은 인간에서 발생하는 대부분의 뇌졸중의 원인이다.
뇌로 가는 혈류가 붕괴되면 포도당과 산소가 결핍되고, 이로 인하여 영향을 받는 부위의 세포는 사멸하게 된다. 뇌졸중으로부터의 회복은 부분적이며, 생존자는 장기간 또는 영구적인 운동, 감각 및 인지 장애로 힘들어 한다. 대개, 뇌졸중 생존자는 영원한 신경 장애 및 감각 장애를 겪고, 종종 뇌졸중 생존자의 15-30 %가 영구적으로 장애를 겪는다 (Roger et al., Circulation 2012; 125:22-e220).
현재까지 허혈성 뇌졸중의 직접적인 약제 관리는 뇌졸중 후 급성기, 즉, 상해 발생 시점으로부터 상해 후 약 6 시간 안에 투여된 약물에 국한되어 있다. 현재, 출혈성 (hemorrhagic) 뇌졸중 치료제로 알려진 약물은 없다.
현재, 조직 플라스미노겐 활성제 (tPA) 및 뇌졸중의 급성기에 사용되는 다른 외과적 방법 이외의 뇌졸중 치료용으로 미국에서 승인된 치료법은 없다. 이용가능한 치료가 끝나면, 환자는 어느 정도의 기능 장애를 보통 갖게 된다. 환자는 잃어버린 감각운동 기능을 되찾기 위해 다양한 물리 치료법을 사용해야 하는데, 재활에서 성공 정도는 가변적이다 (Sun et al., 2014, Ann. Transl. Med., 2 (8): 80).
뇌졸중 치료를 위해 현재 조사되고 있는 대부분의 약물은 급성 세포 사멸, 염증 및 세포 자멸사 (apoptosis)를 줄이는데 중점을 두고 있으며, 따라서 허혈성 사건 이후 수 시간 내에 전달되어야 한다 (Prakash et al., 2013 Pharmacology, 92:324-334).
근위축성 측색 경화증 ( ALS )
근위축성 측색 경화증 (ALS)은 성인-발병형 신경퇴생성 질환이다. ALS는 치명적이며, 짧은 질병 경과를 가지며, 대부분의 경우 진단 후 약 5 년 이내에 사망한다 (Mitchell et al., 2007, Lancet 369: 2031-41). 질병의 발병은 일반적으로 40 세에서 70 세 사이에 발생한다. ALS CARE Database에 따르면,데이터베이스에 있는 ALS 환자의 60 %가 남성이며,데이터베이스의 ALS 환자의 93 %는 백인이다.
ALS는 운동 피질, 척수 및 뇌간에서 위쪽 및 아래쪽 운동 뉴런의 점진적 퇴화 (progressive degeneration)가 특징이다. 이로 인해 근육 운동 제어 및 개시를 못하게 된다. 사망은 횡격막과 늑간근이 무력화되어 호흡 부전이 대개 원인이 된다.
ALS의 원인은 잘 알려져 있지 않다. 이 질병은 두 가지 형태 중 하나로 발생하는 것으로 알려져 있는데; 산발적 형태 (sporadic form)-환자의 약 90 %에 영향을 미치고, 다른 하나는 가족형 형태 (familial form)-환자의 약 10 %에 영향을 미치고, 이는 ALS 환자의 특정 유전자 변이와 관련있다. 지금까지, ALS는 C9ORF72, 슈퍼옥시드 디스무타제 1 (SOD1), TAR DNA 결합 단백질 43 (TDP-43), 및 육종 융합된 (FUS) 유전자에 돌연변이와 연관되어 있다 (Baloh et al., 2013, Neurol. Clin. 31:4). 이 질환의 산발형 및 가족형은 유사한 임상 현시를 나타낸다.
현재, ALS에 대한 알려진 치료법은 없으며, 질병의 진행을 늦추는 시도는 거의 성공하지 못했다.
헌팅턴 질환
헌팅턴 질환은 유전적 돌연변이에 의해 야기되는 유전되는 신경 퇴행성 장애이다. 이 질환을 앓고 있는 환자는 헝틴턴 단백질을 인코드하는 HTT 유전자에서 비정상적인 수의 CAG 삼뉴클레오티드 (trinucleotide) 반복을 갖는다 (Cabouche et al., 2013, Frontiers in Neurology 4:127), 및 A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011), page 16.
헌팅턴 질환은 미국에 거주하는 10,000 명 중 대략 1 명에 영향을 준다. 현재, 대략 30,000명이 헌팅턴 질환을 가지고, 추가 200,000 명이 이 질환 발병 위험에 처해있다 (Shannon, Hersch & Lovecky, Huntington's Disease, A Guide for Families, (2009) Huntington's Disease Soc'y of America, 웹사이트 hdsa.org/images/content/1/4/14765.pdf). 질환 발명은 대략 30세 또는 40 세에 시작 된다. 일부 환자는 20 대 (청소년 헌팅턴 병)의 증상을 보이기 시작하는데, 이것은 또한 질병의 빠른 진행과 관련이 있다.
현재 헌팅턴 병을 치료하고, 질병의 발병을 예방할 수 있는 치료법은 없지만, 약물 치료는 운동과 정신 질환의 증상에 도움이 될 수 있다. 치료 옵션은 도파민-감손제 (예: 레서핀, 테트라베나진) 및 도파민-수용체 길항제 (예: 신경 이완제)를 포함하지만, 이들 약물은 장기간 사용시 특히 부작용 위험이 높다 (Kori et al., 2010, Global J. Pharmacology 4 (1): 06-12). 신경 이완제는 운동성 및 강직과 같은 질병의 다른 특징을 악화시켜 기능적 쇠퇴를 더 유도하는 것으로 나타났다 (Kori et al., 2010, Global J. Pharmacology 4 (1): 06-12).
일부 연구에서는 벨프로산와 클로나제팜이 무도병 치료에 효과적일 수 있다고 제안했으나, 다른 연구 결과에 따르면 결정적이지는 못하였다 (Kim et al., 2014 J. Mov. Disord. 7 (1): 1-6). 도파민을 감손시키는 테트라베나진은 FDA의 승인을 받아 헌팅턴병과 관련된 비자발적인 경련과 몸부림을 억제한다. 테트라베나진은 무도병 치료에 있어 리서핀보다 효과적이며 저혈압을 일으키지는 않을 것으로 생각되지만, 약물의 심각한 부작용은 우울증이나 기타 정신과적 상태의 악화 또는 유발시킨다. (Xenazine® Drug Label, 웹사이트accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021894lbl.pdf에서 이용가능).
알츠하이머 질환
알츠하이머 질환은 65 세 이상의 사람중 전체 치매 사례의 대략 50 %-60 %를 차지하는, 점점 더 많이 발생하는 신경퇴행이다. 알츠하이머 질환은 현재 전 세계적으로 추정하기에 약 1,500 만 명의 사람들에게 영향을 미치고 있으며, 인구의 고령자가 상대적으로 증가함에 따라 앞으로 2 ~ 30 년 동안 유병률이 증가할 것이다. 진행 속도가 다를 수 있지만, 진단 후 평균 수명은 약 7 년이다. 진단 후 14 년 이상 생존한 사람은 3 % 미만이다. 고차원적 정신 기능과 관련된 뇌 영역에서 피라미드 뉴런의 사멸과 연결 시냅스의 상실은 인지 기능의 총체적 및 진행성 장애를 특징으로 하는 전형적인 증상을 초래한다 (Francis et al., 1999, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 66:137-47). 알츠하이머 질환은 세계적으로 노년기와 노인성 치매의 가장 흔한 형태이며, 기억력, 지적 기능 및 언어 장애의 증가로 인해 지속적으로 진행되는 치매이다 (Merritt, 1979, A Textbook of Neurology, 6th edition, pp. 484-489 Lea & Febiger, Philadelphia). 이 질환 자체는 일반적으로 남녀 모두에게 대등하게 영향을 미치며, 서서히 은밀하게 진행 된다. 이 질환은 가벼운 부적절한 행동, 무판적인 성명, 과민 반응, 호기심 성향, 행복감 및 업무 능력 저하로 시작되며; 업무 판단 저하, 통찰력 상실, 우울증 및 최근 기억 상실을 통해 진행되며; 심각한 방향감각 상실 및 혼동, 보행 실행증 (apraxia of gait), 일반화된 경직 및 요실금으로 끝난다 (Gilroy & Meyer, 1979, Medical Neurology, pp. 175-179 MacMillan Publishing Co.).
알츠하이머 질환의 원인은 모른다. 가족 발병률, 가계도 분석, 일란성 쌍생아와 이란성 쌍생아 연구 및 이 질환과 다운 증후군 (Down's syndrome)의 연관성을 토대로 알츠하이머 질환 발병에 유전적 기여가 있는 것으로 보고 있다 (검토를 위하여 Baraitser, 1990, The Genetics of Neurological Disorders, 2nd edition, pp. 85-88 참고). 뇌의 알루미늄 농도 증가, 조직 내의 망간의 농도 증가와 같은 추가 요인들도 알츠하이머 질환의 발달에 중요한 역할을 한다 (Crapper et al., 1976, Brain, 99:67-80, Banta & Markesberg, 1977, Neurology, 27:213-216). 미세소관 연합된 단백질의 tau 복합체를 코딩하는 mRNA의 전사 접합의 결함 발생 (검토를 위하여 Kosik, 1990, Curr. Opinion Cell Biol., 2:101-104 참고) 및/또는 이들 단백질의 부적절한 인산화가 존재 (Grundke-Igbak et al., 1986, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:4913-4917; Wolozin & Davies, 1987, Ann. Neurol. 22:521-526; Hyman et al., 1988, Ann. Neurol., 23:371-379; Bancher et al., 1989, Brain Res., 477:90-99) 등이 알츠하이머 질환 발달에 또한 역할을할 것이라고 제안되었다. 또한, 아세틸콜린의 합성에 관여하는 효소의 감소로 인해 알츠하이머 질환은 콜린성 계통 장애로 간주되었다 (Danes & Moloney, 1976, Lancet, ii: 1403-14).
현재 알츠하이머 질환에 대한 입증된 치료법은 없으며, 이 질환의 진행을 막는데 효과적인 약물도 없다. 대부분의 치료법은 알츠하이머 질환의 증상 관리에 중점을 둔다. 현재의 치료법에는 신경 정신병 약물뿐만 아니라 신경 이완제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제가 포함 된다. 이러한 약물의 부작용 및 매력적이지 못한 투여 요건으로 인해, 알츠하이머 질환 및 그 증상을 치료할 수 있는 새로운 방법 및 화합물이 절실히 요구되고 있다.
파킨슨 질환
파킨슨 질환은 도파민을 생성하는 뉴런의 손실로 인한 운동 장애의 일종이다. 파킨슨 질환은 떨림 (이를 테면, 손, 팔, 다리, 턱 및 얼굴에 떨림); 강직 (예를 들어, 사지 및 몸통의 강직; 운동완만 (bradykinesia) (예를 들어, 움직임의 느린) 및 자세 불안정성 (예를 들어, 균형 및 조정 장애)을 비롯한 4 가지 주요 증상을 특징으로 할 수 있다. 파킨슨 질환이 진행됨에 따라 환자는 걷거나 말하거나 다른 간단한 작업을 끝내는데 어려움을 겪을 수 있다. 파킨슨 질환은 통상 50세 이상의 사람들이 걸린다. 어떤 사람들에게는 파킨슨 병의 초기 증상이 미묘하고 점차적으로 나타날 수 있다. 다른 사람들에서는 이 질병이 더 빨리 진행될 수 있다. 파킨슨 질환이 진행되고, 증상이 심각해지면, 떨림이나 진전 (tremor)과 같은 증상이 일상 생활을 방해하기 시작할 수 있다. 파킨슨 질환 증상에는 우울증 및 기타 감정적 변화와 같은 행동 증상이 포함될 수도 있다. 또한, 파킨슨 질환자는 삼킴, 씹기 및 말하기가 어려울 수 있다. 추가로, 파킨슨 질환 증상은 배뇨 문제 또는 변비; 피부 문제; 수면 장애를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. What is Parkinson's Disease?, NINDS Parkinson's Disease Information Page, National Institute of Neurological Disorders and Stroke at ninds.nih.gov. 참고
현재 파킨슨 질환의 치료법은 없지만, 현재의 치료법은 하나 또는 그 이상의 증상을 완화시킨다. 현재 치료법으로는 카르비도파와 복합된 레비도파, 항콜린제, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 및 로피니롤이 있다. 아만타딘과 같은 항바이러스제도 파킨슨 질환 치료에 사용되어왔다. 레보도파가 파킨슨 질환자의 파킨슨 질환 증상을 완화시키는데 도움이 될 수 있지만, 모든 증상이 이 약물에 동등하게 반응하는 것은 아니다. 운동완만증 및 강직과 같은 일부 증상은 반응을 잘 하지만, 진전과 같은 다른 증상은 미미하게 감소될 수도 있다. What is Parkinson's Disease?, NINDS Parkinson's Disease Information Page, National Institute of Neurological Disorders and Stroke at ninds.nih.gov. 참고
현재의 약물 요법에 반응이 없는 일부 파킨슨 질환 환자들은 수술로 치료받는 경우도 있다. 수술은 두뇌 심부 자극 (DBS)을 수반할 수 있다. DBS에서, 뇌에 전극이 이식되고, 이 전극에 외부에서 프로그래밍할 수 있는 펄스 발생기라고 하는 소형 전기 장치에 연결 된다. DBS는 올바르게 작동하려면 자극 장치의 신중한 프그래밍이 필요하다. What is Parkinson's Disease?, NINDS Parkinson's Disease Information Page, National Institute of Neurological Disorders and Stroke at ninds.nih.gov. 참고
다발성 경화증
다발성 경화증 (MS)은 중추 신경계 (CNS) 항원에 대한 자가면역 활동을 갖는 자가 면역 질환이다. 이 질환은 CNS의 일부분의 염증을 특징으로 하며, 뉴런의 축색 돌기 주변 미엘린 덮개의 상실 (탈수초), 축삭 손상 및 뉴런, 희소 돌기 아교 및 신경아 교세포의 궁극적 사멸로 이어진다. MS 및 현재 치료법에 대한 포괄적 검토를 위하여 이를 테면, McAlpine's Multiple Sclerosis, by Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006 참고.
세계에서 210 만명이 넘는 사람들이 MS에 걸리고, 그중 미국에 거주하는 사람들의 수는 어림잡어 40 만 명이다. (이를 테면, Hanson et al., Patient Prefer Adherence, 2014, 8:415-422 참고). 젊은 성인에서 중추 신경계의 가장 흔한 질병 중 하나이다. MS는 만성적이고 진행성이며 신체 장애가 있는 질병으로, 청소년기 이후 어느 시기에 피해자를 공격하며, 진단은 일반적으로 20 세에서 40 세 사이에 이루어지지만 발병은 이 보다 더 일찍 발생할 수 있다. 여성은 남성보다 이 질환에 걸릴 확률이 더 높으며, MS 자체는 증상과 심각도가 환자마다 다양하다 (이를 테면, Ruggieri et al., Ther. Clin. Risk Manag., 2014, 10:229-239 참고). 비록 유전적인 감수성이 이 질환 발달에 영향을 미치지만, 이 질환은 유전성이 아니다. MS는 이질적인 임상적, 병리학적 및 면역학적 표현형을 갖는 복잡한 질환이다.
MS에는 네 가지 주요 임상 유형이 있다: 1) 재발-이장 MS (RR-MS), 이는 완전한 회복 또는 회복시 후유증 및 잔류 결함을 가지는 명백하게 나타난 재발을 특징으로 하며; 질환 재발 간의 기간은 질환 진행이 결여되는 것 특징으로 한다; 2) 속발 진행형 MS (SP-MS), 이는 초기 재발성 이장 과정에 이어서 간헐적 (occasional) 재발, 미미한 차도, 및 정점지속 (plateaus)을 가진, 또는 없는 진행이 이어지는 것을 특징으로 한다; 3) 원발 진행성 MS (PP-MS), 이는 간헐적 정점지속 및 일시적 미미한 개선이 있는 개시부터 질환 진행이 있는 것을 특징으로 한다; 그리고 4) 진행형 재발성 MS (PR-MS), 이는 분명한 급성 재발이 있으며, 완전한 회복이 있거나 또는 없는 진행형 질환 개시를 특징으로 하고; 재발 간의 기간들도 지속적 진행이 특징적이다.
임상적으로, 상기 질환은 대부분 재발-이장 질환으로 흔히 나타나고, 그리고 보다 적게는 신경학적 장애의 꾸준한 진행으로 나타난다. 재발-이장 MS (RR-MS)는 국소 (focal) 또는 다국소적 (multifocal) 신경학적 기능이상의 반복 발작 형태로 나타난다. 발작은 수년간에 걸쳐 무작위로 경감되고, 그리고 재발될 수 있다. 완화는 대개 불완전한 것이며, 하나의 발작에 이어서 또다른 발작이 이어지고, 영구적인 신경학적 결함의 증가와 함께 단계별로 악화 (downward) 진행이 뒤따른다. RR-MS의 보통 과정은 환자의 대다수에 있어서 질환 진행의 궁극적 개시와 함께 반복되는 재발을 특징으로 한다. 재발-이장 질환을 가진 대부분의 환자들에게 있어서 영구적인 속발 진행형 질환이 발생하기는 하지만, 이 질환의 후속적 과정은 예측불가능하다. 상기 재발-이장 단계에서, 재발은 임상적 비활성 기간과 교대로 발생되고, 사건 간에 신경학적 결함들의 존재에 따라 후유증이 있거나 또는 없을 수 있다. 재발-이장 단계 동안 재발의 기간은 임상적으로 안정적이다. 다른 한편, 진행형 MS 환자들은 상기에서 정의된 바와 같이 개시로부터 또는 사건 기간 이후 결합의 꾸준한 증가를 나타내지만, 이 명칭은 신규 재발의 추가 발생을 배제하지 않는다.
MS 병리학은 부분적으로 급성 및 재발성 질환자들의 특징이기도 한, 백질 안에서 국소 염증성 탈수초화 병소들의 형성이 반영 된다. 진행형 질환을 가진 환자들에 있어서, 뇌는 더욱 포괄적 영향을 받는데, 정상적으로 보이는 백질에서 광범위한 (주로 축색) 확산과 회백질, 특히 피질에서 상당한 탈수초화가 또한 있다.
디메틸 푸마레이트 (DMF)와 복합된 푸마르산 에스테르 염, 이를테면 FUMADERM®에 존재하는 것과 같은 염이 MS 치료로 제안되었다 (이를 테면, Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13 (6):604-610; Drugs R&D, 2005, 6 (4):229-30; 미국 특허 번호6,436,992 참고). FUMADERM®는 디메틸 푸마레이트, 에틸 수소 푸마레이트의 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트의 마그네슘 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트의 아연 염을 포함한다 (가령, Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13 (6):604-610).
현재 MS에 대한 치료는 없지만,이 질환을 가진 환자에게 치료 옵션을 제공한다. 현재 이용할 수 있는 치료법은 일반적으로 시간의 흐름에 따라 질병의 진행 속도를 늦추고, 삶의 질을 향상시키며, MS의 증상의 수와 중증도를 줄이는데 초점을 맞추고 있다. 재발 MS가 있는 환자의 경우, 일반적인 초기 치료법으로 인터페론-베타 (IFN-β)와 글라티라머 아세테이트가 포함 된다 (이를 테면, Fox et al., N. Engl. J. Med., 2012, 367 (12):1087-1097; Erratum in: N. Engl. J. Med., 2012, 367 (17):1673 참고). 추가 치료에는 나탈리주마브 (natalizumab)가 포함되어 있다. 지난 몇 년 동안, 핑고리모드 (fingolimod), 테리플루노미드 및 지연 방출 DMF는 구강 치료법으로 개발되어 치료법의 순응도를 향상시킬 것으로 기대 된다 (이를 테면, Cree B. A., Neurohospitalist, 2014, 4 (2):63-65).
TECFIDERA®, 경구용 디메틸 푸마레이트 지연-방출형 캡슐이 재발성 형태의 다발 경화증을 가진 개체의 치료용으로 미국 식약청 (Food and Drug Administration)에서 2013년 승인받았다. TECFIDERA®는 디메틸 푸마레이트 (DMF)를 포함한다.
결론적으로, 신경질환, 이를 테면 뇌졸중, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 및 다발성 경화증의 치료 영역에 새로운 요법 및 좀더 효과적인 치료 섭생을 개발 요구가 있다.
3. 발명의 간단한 요약
신경 질환 치료를 요하는 인간 환자의 신경 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭 (prodrug), 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 그리고 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체 (tautomer), 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 정맥으로 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트와 모노메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 집단에서 선택된 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트와 선택적으로, 전술한 투여에 앞서 약학 조성물에 있는 디메틸 푸마레이트의 분해에 의해 생성된 하나 또는 그 이상의 화합물이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 상기 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 매일 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 주당 일회 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 2주에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 한 달에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한달 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자에게 전술한 정맥내 투여는 상기 푸마레이트를 상기 환자에게 경구로 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계를 번갈아 한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg이다.
한 구체예에서, 상기 환자는 상기 푸마레이트에 대한 알려진 과민반응을 가지지 않는다.
한 구체예에서, 이 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 푸마레이트와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 가지고 있지 않는다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액이다.
한 구체예에서, 상기 질환은 뇌졸중이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트와 모노메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 집단에서 선택된 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트와 선택적으로, 전술한 투여에 앞서 약학 조성물에 있는 디메틸 푸마레이트의 분해에 의해 생성된 하나 또는 그 이상의 화합물이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 상기 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 매일 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 주당 일회 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 2주에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 한 달에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주 기간에 걸쳐 반복 된다.
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한 구체예에서, 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 가지고 있지 않는다.
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한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위다.
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한 구체예에서, 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트와 모노메틸 푸마레이트이다.
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한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 상기 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 매일 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 주당 일회 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 2주에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 한 달에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한달 기간에 걸쳐 반복 된다.
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한 구체예에서, 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자에게 전술한 정맥내 투여는 상기 푸마레이트를 상기 환자에게 경구로 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계를 번갈아 한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg이다.
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한 구체예에서, 이 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 푸마레이트와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 가지고 있지 않는다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액이다.
한 구체예에서, 상기 질환은 헌팅턴 질환이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트와 모노메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 집단에서 선택된 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트와 선택적으로, 전술한 투여에 앞서 약학 조성물에 있는 디메틸 푸마레이트의 분해에 의해 생성된 하나 또는 그 이상의 화합물이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 상기 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 매일 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 주당 일회 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 2주에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 한 달에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한달 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자에게 전술한 정맥내 투여는 상기 푸마레이트를 상기 환자에게 경구로 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계를 번갈아 한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg이다.
한 구체예에서, 상기 환자는 상기 푸마레이트에 대한 알려진 과민반응을 가지지 않는다.
한 구체예에서, 이 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 푸마레이트와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 가지고 있지 않는다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액이다.
한 구체예에서, 상기 질환은 알츠하이머 질환이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위다.
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한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 집단에서 선택된 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트와 선택적으로, 전술한 투여에 앞서 약학 조성물에 있는 디메틸 푸마레이트의 분해에 의해 생성된 하나 또는 그 이상의 화합물이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 상기 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 매일 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 주당 일회 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 2주에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 한 달에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한달 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자에게 전술한 정맥내 투여는 상기 푸마레이트를 상기 환자에게 경구로 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계를 번갈아 한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg이다.
한 구체예에서, 상기 환자는 상기 푸마레이트에 대한 알려진 과민반응을 가지지 않는다.
한 구체예에서, 이 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 푸마레이트와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 가지고 있지 않는다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액이다.
한 구체예에서, 상기 질환은 파킨슨 질환이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트와 모노메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 집단에서 선택된 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트와 선택적으로, 전술한 투여에 앞서 약학 조성물에 있는 디메틸 푸마레이트의 분해에 의해 생성된 하나 또는 그 이상의 화합물이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 상기 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 매일 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 주당 일회 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 2주에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 한 달에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한달 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자에게 전술한 정맥내 투여는 상기 푸마레이트를 상기 환자에게 경구로 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계를 번갈아 한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg이다.
한 구체예에서, 상기 환자는 상기 푸마레이트에 대한 알려진 과민반응을 가지지 않는다.
한 구체예에서, 이 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 푸마레이트와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 가지고 있지 않는다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액이다.
한 구체예에서, 상기 질환은 다발성 경화증이다.
한 구체예에서, 다발성 경화증은 진행형 다발성 경화증이다.
한 구체예에서, 진행형 다발성 경화증은 일차 진형형 다발성 경화증 (PP-MS) 또는 이차 진행형 다발성 경화증 (SP-MS)이다.
한 구체예에서, 상기 다발성 경화증은 재발형 다발성 경화증이다.
한 구체예에서, 상기 재발형 다발성 경화증은 재발-이장성 (relapsing-remitting) 다발성 경화증 (RR-MS)이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트와 모노메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 집단에서 선택된 하나의 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트와 선택적으로, 전술한 투여에 앞서 약학 조성물에 있는 디메틸 푸마레이트의 분해에 의해 생성된 하나 또는 그 이상의 화합물이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 상기 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 매일 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 주당 일회 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 2주에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 한 달에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한달 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자에게 전술한 정맥내 투여는 상기 푸마레이트를 상기 환자에게 경구로 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계를 번갈아 한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg이다.
한 구체예에서, 상기 환자는 상기 푸마레이트에 대한 알려진 과민반응을 가지지 않는다.
한 구체예에서, 이 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 푸마레이트와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 가지고 있지 않는다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액이다.
디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 150 mg/ml이다.
한 구체예에서, 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 150 mg/ml이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 소분자 안정제, 중합체 안정제, 및 완충액에서 선택된 하나 또는 그 이상의 부형제를 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 소분자 안정제는 황산 도데실 나트륨이다.
한 구체예에서, 상기 중합체 안정제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)이다.
한 구체예에서, 상기 완충액은 인산염 완충액이다.
한 구체예에서, 상기 조성물의 pH 범위는 약 4 내지 약 7이다.
한 구체예에서, 상기 조성물의 pH는 약 5.0이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 약 100 nm 내지 약 250 nm의 평균 입자 크기 (D50)를 갖는다.
한 구체예에서, D50는 약 180 nm이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 이때 상기 약학 조성물은 황산 도데실 나트륨; HPMC, 및 인산염 완충액을 더 포함하며, 이때 상기 약학 조성물의 pH는 약 5.0이며, D50는 약 180nm이다.
디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 집단에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 본 명세서에서 제공하며, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린이다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 16 mg/ml이다.
한 구체예에서, 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml이다.
한 구체예에서, 상기 시클로덱스트린은 치환된 베타 시클로덱스트린이다.
한 구체예에서, 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 약 5 % (w/v) 내지 약 40% (w/v)으로 존재한다.
한 구체예에서, 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 약 20% (w/v)으로 존재한다.
한 구체예에서, 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린이다.
한 구체예에서, 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 화학식 XX의 하나 또는 그 이상의 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린을 포함한다:
Figure pct00001
이때 R은 독립적으로 H 또는 -CH2CH2CH2CH2SO3Na에서 선택되는데, 단서조항으로 R이 -CH2CH2CH2CH2SO3Na인 6 또는 7개 경우엔 R은 H이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 캡티솔 (CAPTISOL)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 이때 상기 수성 용액은 20% (w/v) 캡티솔을 포함하고, DMF의 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 나노현탁액 (nanosuspension)이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 수성 용액, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하며, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린이다.
3.1 용어
명세서 및 청구범위의 명확하고, 일관된 이해를 제공하지 위하여, 다음의 정의들이 제공 된다:
본 명세서에서 이용된 용어 ＂알칸디일 (alkanediyl)＂은 이가선형 또는 분기된 알킬 쇄, 예를 들면 1 내지 6개의 탄소 원자를 지칭한다. 알칸디일 기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: -CH2-, - (CH2)2, -CH (CH3)-, - (CH2)3-, -CH2CH (CH3)-, -CH (CH3)CH2-, -CH (C2H5)-, -C (CH3)2-, - (CH2)4-, - (CH2)2CH (CH3)-, -CH2CH (CH3)CH2-, -CH (CH3) (CH2)2-, -CH (C2H5)CH2-, -CH2CH (C2H5)-, -C (CH3)2CH2-, -CH2C (CH3)2-, -CH (CH3)CH (CH3), -CH (C3H7)-, - (CH2)5, - (CH2)3CH (CH3), - (CH2)2CH (CH3)CH2-, -CH2CHCH3 (CH2)2-, -CH2C (CH3)2CH2-, - (CH2)2C (CH3)2-, - (CH2)6-, - (CH2)4CH (CH3)-, - (CH2)3CH (CH3)CH2-, -CH2CHCH3 (CH2)3-, - (CH2)3C (CH3)2-, 및 - (CH2)2C (CH3)2CH2-.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂알케닐 (alkenyl)＂은 2 내지 6개의 탄소 그리고 최소한 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 보유한 단가 (monovalent)의 직쇄 또는 분기된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH3, 또는 -CH (CH3)-CH=CH-CH3.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂알킬＂은 완전하게 포화된 단가의 분기된 또는 미분기된 탄화수소 모이어티를 말한다. 한 구체예에서, 상기 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 또는 n-데실.
본 명세서에서 시용된 용어 ＂알키닐 (alkynyl)＂은 2 내지 6개의 탄소와 최소한 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 단가 직쇄 또는 분기된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂아릴 (aryl)＂은 환의 일부분에 예를 들면 5 내지 14개의 탄소 원자를 보유한 단일환, 이환 또는 삼환 방향족 탄화수소를 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 보유한 단일환 및 이환 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 아릴 기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트라세닐.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂아릴알킬＂은 비환 (acyclic) 알킬기를 지칭하는데, 이때 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자들중 하나가 아릴기로 대체 된다. 아릴알킬기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 또는 2-나프토페닐에탄-1-일. 특정 구체예들에 있어서, 아릴알킬기는 C7-30 아릴알킬이며, 가령, 아릴알킬기의 알킬 모이어티는 C1 - 10 이며, 그리고 아릴 모이어티는 C6 -20이다. 특정 구체예들에 있어서, 아릴알킬기는 C6 -18 아릴알킬이며, 가령, 아릴알킬기의 알킬 모이어티는 C1 -8이며, 아릴 모이어티는 C6 -10이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 아릴알킬기는 C7 -12 아릴알킬이다.
본 명세서에서 사용된 용어 ＂알킬 링커＂는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄 (선형) 포화된 지방족 탄화수소기들, 그리고 C3, C4, C5 또는 C6 분기된 포화된 지방족 탄화수소기들을 지칭한다. 한 구체예에서, C1 -6 알킬 링커는 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 알킬 링커기이다. 알킬 링커의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티들, 이를테면, 메틸 (-CH2-), 에틸 (-CH2CH2-), n-프로필 (-CH2CH2CH2-), i-프로필 (-CHCH3CH2-), n-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-), s-부틸 (-CHCH3CH2CH2-), i-부틸 (-C (CH3)2CH2-), n-펜틸 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-펜틸 (-CHCH3CH2CH2CH2-), 또는 n-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-). 용어 ＂치환된 알킬 링커＂는 탄화수소 기본골격의 하나 또는 그 이상의 탄소 상에 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체하는 치환체들을 보유한 알킬 링커들을 지칭한다. 이러한 치환체들은 이들이 부착된 탄소 원자의 sp3-혼성체화 (hybridization)를 변경시키지 않으며, 용어 ＂치환된＂의 정의에서 아래에 열거된 치환체들을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂탄소환 (carbocycle)＂은 명시된 탄소 수를 가진 임의의 안정적인 단일환, 이환 또는 삼환을 의미하며, 이때 상기 탄소는 포화되거나, 또는 포화되지 않을 수 있다. 한 구체예에서, C3-14 탄소환이란 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 단일환, 이환, 삼환, 또는 스피로사이클 (단일-또는 다중환)을 포함하는 것으로의도 된다. 탄소환의 대표적인 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 테트라히드로나프틸, 옥타히드로펜탈렌, 옥타히드로-1H-인덴, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 스피로[3.4]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[4.5]데카-1,6-디엔, 및 디스피로[2.2.4.2]도데칸. 한 구체예에서, 삼환 고리를 형성하기 위하여 비-인접 탄소 원자에 연계되는 다리 (bridge)는 C1 또는 C2 다리이다. 고리가 다리연결될 때, 고리용 열거된 치환체들은 또한 다리 상에 존재할 수 있다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂시클로알킬 (cycloalkyl)＂은 포화된 또는 부분적으로 포화안된 사이클릭 알킬기를 지칭한다. 시클로알킬기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산. 한 구체예에서, 시클로알킬기는 C3 -15 시클로알킬, C3 -12 시클로알킬, 또는 C3 -8 시클로알킬이다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂시클로알킬알킬 (cycloalkylalkyl)＂은 비환 알킬기이며, 이때 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자들중 하나가 시클로알킬기로 대체 된다. 특정 구체예들에 있어서, 시클로알킬알킬기는 C4 -30 시클로알킬알킬이며, 예를 들면, 시클로알킬알킬기의 알킬 모이어티는 C1 -10이며, 그리고 시클로알킬 모이어티는 C3 -20이다. 또다른 구체예에서, 시클로알킬알킬기는 C3 -20 시클로알킬알킬이며, 예를 들면, 시클로알킬알킬기의 알킬 모이어티는 C1-8이며, 그리고 시클로알킬 모이어티는 C3 -12이다. 특정 구체예에서, 시클로알킬알킬기는 C4 -12 시클로알킬알킬이다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂중수소 풍족 (enrichment) 인자＂는 화합물의 주어진 시료에서 중수소의 동위원소 풍도 (abundance)와 자연 풍도 사이의 비율을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂중수소 통합 (incorporation) 백분율＂은 중수소화된 것과 비-중수소화된 것이 포함된 분자의 총 량에서 화합물의 주어진 시료에 특정 위치에서 중수소를 보유하는 분자의 백분율을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂중수소화된 (deuterated) 메틸＂과 ＂중수소화된 에틸＂은 최소한 한 개의 중수소 원자를 포함하는 차례로 메틸기와 에틸기를 지칭한다. 중수소화된 메틸의 예로는 -CDH2, -CD2H, 및 -CD3을 포함한다. 중수소화된 에틸의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: -CHDCH3, -CD2CH3, -CHDCDH2, -CH2CD3.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂할로겐 (halogen)＂은 플루오르, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 지칭한다.
그 자체 또는 또다른 치환제의 일부로써 본 명세서에서 이용된 용어 ＂헤테로알킬 (heteroalkyl)＂은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자 (및 특정 연합된 수소 원자들)가 독립적으로 헤테로원자 기들에 의해 대체되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로원자기들의 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-,-NR', =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PR'-, -P (O)2-, -POR'-, -O-P (O)2-, -SO-, -SO2-, 및 -Sn (R')2-, 여기에서 각 R'은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C6 -12 아릴, 치환된 C6 -12 아릴, C7 -18 아릴알킬, 치환된 C7 -18 아릴알킬, C3 -7 시클로알킬, 치환된 C3 -7 시클로알킬, C3 -7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3 -7 헤테로시클로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 치환된 C1 -6 헤테로알킬, C6 -12 헤테로아릴, 치환된 C6 -12 헤테로아릴, C7 -18 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 C7 -18 헤테로아릴알킬이다. 한 구체예에서, C1-6 헤테로알킬은 예를 들면, 최소한 한 개의 탄소 원자 (및 특정 연합된 수소 원자들)가 헤테로원자로 대체된, C1 -6 알킬기이다. 특정 구체예에서, C1 -6 헤테로알킬은 예를 들면, 5개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자를 갖는 기들, 4개의 탄소 원자와 2개의 헤테로원자를 갖는 기들, 등등을 포함한다. 한 구체예에서, 각 R'는 독립적으로 수소 또는 C1 -3 알킬이다. 또다른 구체예에서, 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NH-, -N (CH3)-, 또는 -SO2-이다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로원자기는 -O-이다.
본 명세서에서 사용된 용어 ＂헤테로아릴 (heteroary)＂은 예를 들면, N, O, 또는 S으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5-14개 원 (membered) 단일환-, 이환-, 또는 삼환-고리계를 말하며, 이때 N 및 S는 임의선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있으며, 이때 고리계에서 최소한 한 개의 고리는 방향족이다. 한 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 단일환이며, 5 또는 6개 고리 구성원을 갖는다. 단일환 헤테로아릴기의 대표적인 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 피리딜, 티에닐, 퓨라닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일 및 테트라졸일. 또다른 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 이환이며, 8 내지 10개 고리 구성원을 갖는다. 이환 헤테로아릴기의 대표적인 예로는 인돌일, 벤조퓨라닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일 인다졸일, 인돌리닐, 이소인돌일, 인돌리지닐, 벤자미나졸일, 퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂헤테로아릴알킬＂은 비환 (acyclic) 알킬기를 지칭하는데, 이때 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자들중 하나가 헤테로아릴기로 대체 된다. 특정 구체예들에 있어서, 헤테로아릴알킬기는 C7 -12 헤테로아릴알킬이며, 예를 들면, 헤테로아릴알킬기의 알킬 모이어티는 C1-2이며, 그리고헤테로아릴 모이어티는 C6 -10이다.
본 명세서에서 사용된 용어 ＂헤테로사이클 (heterocycle)＂은 최소한 한 개의 고리 헤테로원자 (가령, N, O 또는 S)를 포함하는 임의의 고리 구조 (포화된 또는 부분적으로 포화안된)를 지칭한다. 헤테로사이클의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 몰포린, 피리딘, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로퓨란.
본 명세서에서 사용된 용어 ＂헤테로시클로알킬＂은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자 (그리고 특정 연합된 수소 원자들)는 독립적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체된 포화된 또는 포화안된 사이클릭 알킬기; 또는 하나 또는 그 이상의 탄소 원자 (그리고 특정 연합된 수소 원자들)가 독립적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체되어, 이 고리계는 더 이상 최소한 한 개의 방향족 고리도 포함하지 않게 되는 부모 방향족 고리계를 지칭한다. 탄소 원자 (들)을 대체하는 헤테로 원자의 대표적인 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: N, P, O, S, 및 Si. 헤테로시클로알킬기의 대표적인 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 에폭시드, 아지린, 티우라닌, 이미다졸린, 몰포린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피리딘, 및 퀴누클리딘. 한 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 C5 -10 헤테로시클로알킬, C5 -8 헤테로시클로알킬이다. 특정 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 C5 -6 헤테로시클로알킬이다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂헤테로시클로알킬알킬 (heterocycloalkylalkyl)＂은 비환 알킬이며, 이때 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자들중 하나가 헤테로시클로알킬기로 대체 된다. 특정 구체예들에 있어서, 헤테로시클로알킬알킬기는 C7 -12 헤테로시클로알킬알킬이며, 예를 들면, 헤테로시클로알킬알킬기의 알킬 모이어티는 C1 -2이며, 헤테로시클로알킬 모이어티는 C6 -10이다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂이소토플로그 (isotopologue)＂는 동위원소적으로 풍부한 푸마레이트를 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂동위원소적으로 풍부한 (isotopically enriched)＂이란 이 원자의 자연적 동위 원소 조성물이 아닌 동위원소 조성물을 갖는 원자를 지칭한다. 한 구체예에서, ＂동위원소적으로 풍부한＂ 푸마레이트는 이 원자의 자연적 동위 원소 조성물이 아닌 동위원소 조성물을 갖는 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂동위원소 조성물＂은 주어진 원자에 대하여 존재하는 각 동위원소의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂약학적으로 수용가능한 염＂이란 무기 산과 염기 그리고 유기 산과 염기를 포함한, 약학적으로 수용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 준비된 염을 지칭한다. 본 명세서에서 제공된 상기 푸마레이트의 적합한 약학적으로 수용가능한 염기 첨가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만든 금속 염들, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만든 금속 염들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 적합한 비-독성 산들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 무기 및 유기 산들, 이를테면 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 퓨론산, 갈락투로닌산, 글루코닌산, 글루쿠로닌산, 글루타민산, 글리콜산, 히드로브롬산, 히드로콜린산, 이세티오닌산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 니트르산, 파모인산, 판토테닌산, 페닐아세트산, 포스포린산, 프로피온산, 살리실산, 스테아린산, 숙신산, 술파닐산, 술푸린산, 타르타르산, 그리고 p-톨루렌술폰 산. 특정 비-독성 산은 염산, 브롬산, 인산, 황산 그리고 메탄술폰산을 포함한다. 다른 것들은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
본 명세서에서 이용된 용어 ＂입체이성질체 (stereoisomer)＂는 푸마레이트의 다른 입체이성질체들이 실질적으로 없는 푸마레이트의 한 가지 입체이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 갖는 ＂입체적으로 순수한 (stereomerically pure)＂ 푸마레이트는 상기 푸마레이트의 반대 거울상체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 ＂입체적으로 순수한＂ 푸마레이트는 상기 푸마레이트의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 ＂입체적으로 순수한＂ 푸마레이트는 상기 푸마레이트의 한 가지 입체 이성질체가 중량의 80% 이상, 상기 푸마레이트의 다른 입체 이성질체가 중량의 약 20% 미만, 푸마레이트의 한 가지 입체 이성질체가 중량의 90% 이상, 상기 푸마레이트의 다른 입체 이성질체가 중량의 약 10% 미만, 푸마레이트의 한 가지 입체 이성질체가 중량의 95% 이상, 상기 푸마레이트의 다른 입체 이성질체가 중량의 약 5% 미만, 또는 푸마레이트의 한 가지 입체 이성질체가 중량의 97% 이상, 상기 푸마레이트의 다른 입체 이성질체가 중량의 약 3% 미만을 포함한다. 상기 푸마레이트는 키랄 (chiral) 중심들을 보유할 수 있으며, 라셈체, 개별적 거울상체 또는 부분입체이성질체, 및 이의 혼합물로 발생될 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태들은 이의 혼합물을 포함하여 본 명세서에서 공개된 구체예들 안에 포함 된다. 이러한 푸마레이트의 입체적으로 순수한 형태들의 용도 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 용도는 본 명세서에서 개시된 구체예들에 포괄 된다. 예를 들면, 특정 푸마레이트의 거울상체들의 대등한 또는 비-대등한 양을 포함하는 혼합물은 본 명세서에서 개시된 방법들과 조성물들에서 이용될 수 있다. 이들 이성질체들은 표준 기술을 이용하여, 이를테면 키랄 컬럼 또는 키랄 분해 물질을 이용하여 비대칭적으로 합성 또는 해리될 수 있다. 가령, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); 그리고 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참고.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂치환된 (substituted)＂이란 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일한 또는 상이한 치환체기 (들)로 대체된 기들을 지칭한다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, 벤질, -C (O)NH2, -R＂, -OR＂, -C (O)R＂, -COOR＂, -S (O)2R＂ 또는 -NR2＂이며, 이때 각 R＂는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NO2, 벤질, -R＂, -OR＂, 또는 -NR2＂이며, 이때 각 R＂는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, 벤질, -C (O)NR2＂, -R＂, -OR＂, -C (O)R＂, -COOR＂, 또는 -NR2＂이며, 이때 각 R＂는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 -OH, C1 -4 알킬, 및 -NH2이다.
기에서 탄소 원자의 수는 본 명세서에서 접두사 ＂Cx - xx＂로 명시되며, 이때 x 및 xx는 정수다. 예를 들면, ＂C1 -4 알킬＂은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이며; ＂C1 -6 알킬＂은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이며; 그리고 ＂C6-10 아릴＂은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기이다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 PET 촬상된 마우스 (도 1a)와 MR 촬상된 (도 1b) 마우스 뿐만 아니라, 마우스 구강으로 투여된 (11C)-DMF, 0.5mg/kg에 대한 PET와 MR 촬상의 병합된 이미지 (도 1c)의 시상 (sagittal) 단면, 관상 (coronal) 단면, 및 횡단면을 나타낸다.
도 2는 PET 촬상된 마우스 (도 2a)와 MR 촬상된 (도 2b) 마우스 뿐만 아니라, 마우스 구강으로 투여된 (11C)-DMF, 200mg/kg에 대한 PET와 MR 촬상의 병합된 이미지 (도 2c)의 시상 단면, 관상 단면, 및 횡단면을 나타낸다.
도 3은 PET 촬상된 마우스 (도 3a)와 MR 촬상된 (도 3b) 마우스 뿐만 아니라, 마우스 정맥으로 투여된 (11C)-DMF, 0.5mg/kg에 대한 PET와 MR 촬상의 병합된 이미지 (도 3c)의 시상 단면, 관상 단면, 및 횡단면을 나타낸다.
도 4는 마우스에게 0.5mg/kg 농도로 (정맥내)투여된 (11 C)-DMF의 PET 촬상으로부터 다양한 마우스 조직에서의 정량화된 신호를 보여준다.
도 5는 마우스에게 0.5mg/kg 농도로 (구강)투여된 (11 C)-DMF의 PET 촬상으로부터 다양한 마우스 조직에서의 정량화된 신호를 보여준다.
도 6은 마우스에게 200mg/kg 농도로 (구강)투여된 (11 C)-DMF의 PET 촬상으로부터 다양한 마우스 조직에서의 정량화된 신호를 보여준다.
도 7은 마우스에게 0.5mg/kg 농도로 (정맥내)투여된 (11 C)-DMF의 PET 촬상으로부터 다양한 마우스 뇌 영역에서의 정량화된 신호를 보여준다.
도 8은 마우스에게 0.5mg/kg 농도로 (구강)투여된 (11 C)-DMF의 PET 촬상으로부터 다양한 마우스 뇌 영역에서의 정량화된 신호를 보여준다.
도 9는 마우스에게 200mg/kg 농도로 (구강)투여된 (11 C)-DMF의 PET 촬상으로부터 다양한 마우스 뇌 영역에서의 정량화된 신호를 보여준다.
도 10은 마우스에게 0.5mg/kg (정맥내) 농도로 투여된 (11C)-DMF의 PET 촬상 결과를 시간대별로 나타낸다. 회색 색표 (Grey Scale): 0 내지 12%의 %ID/g.
도 11은 마우스에게 0.5mg/kg (경구) 농도로 투여된 (11C)-DMF의 PET 촬상 결과를 시간대별로 나타낸다. 회색 색표 (Grey Scale): 0 내지 12%의 %ID/g.
도 12는 마우스에게 200mg/kg (경구) 농도로 투여된 (11C)-DMF의 PET 촬상 결과를 시간대별로 나타낸다. 회색 색표 (Grey Scale): 0 내지 12%의 %ID/g
도 13은 마우스에게 정맥으로 투여된 0.5 mg/kg의 농도로 (14C)DMF를 투여하고, 투여 후 10 분 (도 13a 및 b) 또는 60 분 (도 13c 및 d)에 시상 단면에서 나타난 결과를 보여준다.
도 14는 마우스에게 구강으로 투여된 0.5 mg/kg의 농도로 (14C)DMF를 투여하고, 투여 후 10 분 (도 14a 및 b) 또는 60 분 (도 14c 및 d)에 시상 단면에서 나타난 결과를 보여준다.
도 15는 박스 (box) 및 위스커 (whisker) MMF 노출 플롯을 보여준다. DMF 약물 투여 후 10분과 2시간에서 혈장 (도 15a), 공장 (jejunum) (도 15b), 전뇌 (도 15c), 소뇌 (도 15d), 신장 (도 15e), 및 비장 (도 15f). 검정 막대는 PO 투여 (dosing) (100 mg/kg)을 나타내고, 회색 막대는 IV 투여 (30 mg/kg)을 나타낸다. 도 15g는 IV 및 PO 투여 후 다양한 조직에 혈장에 대한 조직 비율 (조직 [MMF]/혈장 [MMF]*100)을 보여준다. 박스 및 위스커 플롯의 경우: 박스는 제1 및 제3 사분위 값을 나타내며, 중앙은 박스에서 수평선을 나타내고; 막대는 최소 및 최대값을 나타낸다; n=5. 통계학적 비교는 만-휘트니 (Mann-Whitney) U 검사로 실행되었다 (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001).
도 16은 DMF의 IV 및 PO 투여 후 2시간과 6 시간 시점에서 전뇌에서 전사 (transcriptional) 변화를 나타낸다. NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 16a); 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 16b); 알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 16c); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 16d); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 16e); 티오데록신 환원효소 1 (Txnrd1) (도 16f). 막대는 대조 비이클과 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타낸다 (n=5). 빗금으로 표시된 막대는 비이클 대조를 나타내며, 검정 막대는 2 시간 지점과 회색 막대는 6 시간 지점을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 동일한 투여 요법에서 비이클 또는 DMF를 투여받는 동물 간의 차이를 평가하기 위해, 투키 (Tukey)의 다중 비교와 ANOVA를 사용하여 통계학적 비교를 실시하였다 (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001).
도 17은 DMF의 IV 및 PO 투여 후 2시간과 6 시간 시점에서 소뇌에서 전사 변화를 나타낸다. NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 17a); 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 17b); 알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 17c); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 17d); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 17e); 티오데록신 환원효소 1 (Txnrd1) (도 17f). 막대는 대조 비이클과 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타낸다 (n=5). 빗금으로 표시된 막대는 비이클 대조를 나타내며, 검정 막대는 2 시간 지점과 회색 막대는 6 시간 지점을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 동일한 투여 요법에서 비이클 또는 DMF를 투여받는 동물 간의 차이를 평가하기 위해, 투키 (Tukey)의 다중 비교와 ANOVA를 사용하여 통계학적 비교를 실시하였다 (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001).
도 18은 DMF의 IV 및 PO 투여 후 2시간과 6 시간 시점에서 신장에서 전사 변화를 나타낸다. NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 18a); 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 18b); 알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 18c); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 18d); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 18e); 티오데록신 환원효소 1 (Txnrd1) (도 18f). 막대는 대조 비이클과 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타낸다 (n=5). 빗금으로 표시된 막대는 비이클 대조를 나타내며, 검정 막대는 2 시간 지점과 회색 막대는 6 시간 지점을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 동일한 투여 요법에서 비이클 또는 DMF를 투여받는 동물 간의 차이를 평가하기 위해, 투키 (Tukey)의 다중 비교와 ANOVA를 사용하여 통계학적 비교를 실시하였다 (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001).
도 19은 DMF의 IV 및 PO 투여 후 2시간과 6 시간 시점에서 비장 에서 전사 변화를 나타낸다. NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 19a); 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 19b); 알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 19c); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 19d); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 19e); 티오데록신 환원효소 1 (Txnrd1) (도 19f). 막대는 대조 비이클과 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타낸다 (n=5). 빗금으로 표시된 막대는 비이클 대조를 나타내며, 검정 막대는 2 시간 지점과 회색 막대는 6 시간 지점을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 동일한 투여 요법에서 비이클 또는 DMF를 투여받는 동물 간의 차이를 평가하기 위해, 투키 (Tukey)의 다중 비교와 ANOVA를 사용하여 통계학적 비교를 실시하였다 (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001).
도 20은 DMF의 IV 및 PO 투여 후 2시간과 6 시간 시점에서 공장에서 전사 변화를 나타낸다. NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 20a); 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 20b); 알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 20c); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 20d); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 20e); 티오데록신 환원효소 1 (Txnrd1) (도 20f). 막대는 대조 비이클과 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타낸다 (n=5). 빗금으로 표시된 막대는 비이클 대조를 나타내며, 검정 막대는 2 시간 지점과 회색 막대는 6 시간 지점을 나타낸다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 동일한 투여 요법에서 비이클 또는 DMF를 투여받는 동물 간의 차이를 평가하기 위해, 투키 (Tukey)의 다중 비교와 ANOVA를 사용하여 통계학적 비교를 실시하였다 (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001).
도 21은 PO (100 mg/kg, 검정 원) 및 IV (30 mg/kg, 회색 사각)로 투여된 DMF와 비교하여, 2시간 또는 6시간에 약물역학적 반응 (평균 ± 표준편차, n=5, Y-축)에서 표준화된 (normalized) 배수 변화에 대하여 그래프로 만든 10분 시점에서의 MMF 노출 (평균 ± 표준편차, n=5, X-축)의 분석을 나타낸다. 도 21a-c: 전뇌에서 2시간 시점에서 Osgin1 (도 21a), 6시간 시점에서 Akr1b8 (도 21b), 그리고 6시간 시점에서 Hmox1 (도 21c)에 대한 노출-약물역학적 상관관계. 도 21d-f: 신장에서 6시간 시점에서 Nqo1 (도 21d), 2시간 시점에서 Homx1 (도 21e), 그리고 6시간 시점에서 Txnrd1 (도 21f)에 대한 노출-약물역학적 상관관계. 도 21g-i: 비장에서 6시간 시점에서 Nqo1 (도 21g), 2시간 시점에서 Osgin1 (도 21h), 그리고 2시간 시점에서 Akr1b8 (도 21i)에 대한 노출-약물역학적 상관관계.
도 22는 비이클 또는 DMF PO (100 mg/kg, 검정 막대) 또는 IV (17.5 mg/kg, 투명 막대, 또는 30 mg/kg, 회색 막대) 투여 후 10분 시점에서 혈장 (도 22a), 뇌 ( 도 22b), 공장 (도 22c), 및 신장 (도 22d)에서 측정된 MMF 수준을 나타낸다. 막대는 평균 값을 나타내고 (n=4), 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 뇌 (도 22e), 신장 (도 22f), 및 공장 (도 22g)에서 DMF PO 또는 IV 투여후 10분 시점에서 MMF 조직 침투 평가. 막대는 (조직 [MMF]/혈장 [MMF]*100)의 평균 값을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다 (n=4). 투여 경로와 IV 투여분량 수준간의 변화를 평가하기 위하여 투키 (Tukey) 다중 비교와 분산 분석 (ANOVA)을 이용하여 통계학적 비교를 시행하였다. * p < 0.05; **, p < 0.01; ****, p < 0.0001.
도 23은 비이클 대조와 비교하여, DMF의 구강 위관법 (PO, 100 mg/kg, 검정 막대) 또는 정맥내 주입 (IV, 17.5 mg/kg, 투명 막대, 또는 30 mg/kg, 회색 막대)에의한 투여 후 2시간 시점에서 뇌에서 특정 유전자들의 전사 수준의 배수-변화를 나타낸다 (알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 23a); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 23b); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 23c); NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 23d); 및 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 23e)) 빗금-표시된 막대는 비이클 대조 수준을 나타낸다. 막대는 대조 비이클과 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타내고 (n=4), 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. PO 그룹에 대한 통계학적 비교는 학생의 t-검정을 사용하여 수행되었다. 비이클, DMF 17.5 mg/kg과 DMF 30 mg/kg 집단 간의 차이를 평가하기 위하여, 투키 (Tukey)의 다중 비교와 ANOVA를 사용하여 IV 집단을 분석하였다. *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001.
도 24는 비이클 대조와 비교하여, DMF의 구강 위관법 (PO, 100 mg/kg, 검정 막대) 또는 정맥내 주입 (IV, 17.5 mg/kg, 투명 막대, 또는 30 mg/kg, 회색 막대)에의한 투여 후 2시간 시점에서 신장에서 특정 유전자들의 전사 수준의 배수-변화를 나타낸다 (알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 24a); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 24b); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 24c); NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 24d); 및 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 24e)) 빗금-표시된 막대는 비이클 대조 수준을 나타낸다. 막대는 대조 비이클과 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타내고 (n=4), 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. PO 그룹에 대한 통계학적 비교는 학생의 t-검정을 사용하여 수행되었다. 비이클, DMF 17.5 mg/kg과 DMF 30 mg/kg 집단 간의 차이를 평가하기 위하여, 투키 (Tukey)의 다중 비교와 ANOVA를 사용하여 IV 집단을 분석하였다. *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001.
도 25는 비이클 대조와 비교하여, DMF의 구강 위관법 (PO, 100 mg/kg, 검정 막대) 또는 정맥내 주입 (IV, 17.5 mg/kg, 투명 막대, 또는 30 mg/kg, 회색 막대)에의한 투여 후 2시간 시점에서 공장에서 특정 유전자들의 전사 수준의 배수-변화를 나타낸다 (알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 25a); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 25b); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 25c); NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 25d); 및 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 25e)) 빗금-표시된 막대는 비이클 대조 수준을 나타낸다. 막대는 대조 비이클과 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타내고 (n=4), 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. PO 그룹에 대한 통계학적 비교는 학생의 t-검정을 사용하여 수행되었다. 비이클, DMF 17.5 mg/kg과 DMF 30 mg/kg 집단 간의 차이를 평가하기 위하여, 투키 (Tukey)의 다중 비교와 ANOVA를 사용하여 IV 집단을 분석하였다. *, p < 0.05; **, p < 0.01.
도 26은 DMF PO (100 mg/kg, 닫힌 검정 원) 및 IV (17.5 mg/kg, 투명 회색 사각 또는 30 mg/kg, 투명 회색 삼각)에 대하여 10분간 조직 MMF 노출 평가를 뇌 ( 도 26a, b), 신장 (도 26c, d), 및 공장 (도 26e, f)에서 표시된 약물역학적 전사 변화에 대하여 그래프를 그린 것을 보여준다 (± 표준 편차, x-축) . Osgin1 (도 26a), Akr1b8 (도 26b, e), Hmox1 (도 26c, f) 및 Nqo1 (도 26d)에 대하여 2 시간 시점에서 측정된 평균 배수-변화를 Y-축 상에 ± 표준 편차로 그래프로 나타낸다. Y=1에서 점선은 비이클 대조에서 관찰된 기저 유전자 발현 수준을 나타낸다.
도 27은 DMF (30 mg/kg, 검정 막대) 또는 MMF (27 mg/kg, 회색 막대)의 IV 투여 후 10 분 시점에서 혈장 (도 27a), 뇌 (도 27b), 신장 (도 27c), 공장 (도 27d), 및 비장 (도 27e)에서 측정된 MMF 수준을 나타낸다. 막대는 평균 값을 나타내고 (n=4), 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. 도 27f는 뇌, 신장, 공장 및 비장에서 DMF 또는 MMF의 IV 투여후 10분 시점에서 MMF 조직 침투 평가를 나타낸다. 막대는 ( 조직 [MMF]/혈장 [MMF]*100)의 평균 값을 나타낸다, n=4. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. MMF IV 투여에 대한 DMF를 비교하기 위한 개별 조직에 대하여 t-테스트를 이용한 통계학적 비교를 실행하였다. * p < 0.05.
도 28은 비이클 대조와 비교하여, DMF, MMF 및 비이클 (차례로30 mg/kg, 검정 막대 또는 27 mg/kg, 회색 막대, 비이클, 빗금친 막대)의 IV 투여 후, 2시간 또는 6시간 시점에서 뇌에서 특정 유전자들의 전사 수준의 배수-변화를 나타낸다 (알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 28a); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 28b); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 28c); NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 28d); 및 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 28e)) 막대는 비이클 대조 (빗금친 막대)와 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타내고 (n=4), 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. 비이클, DMF 또는 MMF를 수령한 동물들간의 변화를 평가하기 위하여 투키 (Tukey) 다중 비교와 분산 분석 (ANOVA)을 이용하여 통계학적 비교를 시행하였다. 2시간 및 6시간 시점이 별도 분석되었다. *, p < 0.05; **, p < 0.01.
도 29은 비이클 대조와 비교하여, DMF, MMF 및 비이클 (차례로30 mg/kg, 검정 막대 또는 27 mg/kg, 회색 막대, 비이클, 빗금친 막대)의 IV 투여 후, 2시간 또는 6시간 시점에서 신장에서 특정 유전자들의 전사 수준의 배수-변화를 나타낸다 ( 알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 29a); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 29b); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 29c); NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 29d); 및 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 29e)) 막대는 비이클 대조 (빗금친 막대)와 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타내고 (n=4), 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. 비이클, DMF 또는 MMF를 수령한 동물들간의 변화를 평가하기 위하여 투키 (Tukey) 다중 비교와 분산 분석 (ANOVA)을 이용하여 통계학적 비교를 시행하였다. 2시간 및 6시간 시점이 별도 분석되었다. *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001.
도 30은 비이클 대조와 비교하여, DMF, MMF 및 비이클 (차례로30 mg/kg, 검정 막대 또는 27 mg/kg, 회색 막대, 비이클, 빗금친 막대)의 IV 투여 후, 2시간 또는 6시간 시점에서 공장에서 특정 유전자들의 전사 수준의 배수-변화를 나타낸다 ( 알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 30a); 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 30b); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 30c); NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 30d); 및 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 30e)) 막대는 비이클 대조 (빗금친 막대)와 비교하여 표시된 유전자의 배수 변화의 평균 측정을 나타내고 (n=4), 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. 비이클, DMF 또는 MMF를 수령한 동물들간의 변화를 평가하기 위하여 투키 (Tukey) 다중 비교와 분산 분석 (ANOVA)을 이용하여 통계학적 비교를 시행하였다. 2시간 및 6시간 시점이 별도 분석되었다. *, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001; ****, p < 0.0001.
도 31은 DMF의 IV (30 mg/kg, 닫힌 검정 원) 및 MMF의 IV (27 mg/kg, 회색 사각)에 대하여 10분간 조직 MMF 노출 평가를 뇌 (도 31a, b), 신장 (도 31c, d, e), 및 공장 (도 31f, g, h)에서 표시된 약물역학적 전사 변화에 대하여 그래프를 그린 것을 보여준다 (평균 ± 표준 편차, n=4, x-축) . Osgin1 (도 31a, e), Akr1b8 (도 31f), Hmox1 (도 31c), 및 Nqo1 (도 31b, d, g) (n=4)에 대하여 2 시간 시점에서 측정된 평균 배수-변화를 Y-축 상에 ± 표준 편차로 그래프로 나타낸다. Y=1에서 점선은 비이클 대조에서 관찰된 기저 유전자 발현을 나타낸다.
도 32는 DMF (30 mg/kg, 검정 막대), MMF (27 mg/kg, 회색 막대) 또는 비이클 (20% 캡티솔, 투명 막대)의 IV 투여 후 10분, 2시간 및 6시간 (Hr)에서 백혈구 계수 분석을 나타낸다. 백혈구 (도 32a), 호중구 (도 32b), 림프구 (도 32c), 단핵구 (도 32d), 호산구 (도 32e) 및 호염기구 (도 32f). 막대는 세포 계수를 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다 (n=4, 각 집단).
도 33은 DMF (30 mg/kg, 검정 막대), MMF (27 mg/kg, 회색 막대) 또는 비이클 (20% 캡티솔, 투명 막대)의 IV 투여 후 10분, 2시간 (Hr) 및 6시간에서 적혈구 및 혈소판 분석을 나타낸다. 적혈구 (도 33a), 헤모글로빈 수준 (도 33b), 헤마토크리트 (도 33c), 평균적혈구용적 (도 33d), 및 혈소판 (도 33e). 막대는 세포 계수 및 값을 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다 (n=4, 각 집단).
도 34는 비이클 대조와 비교하여 DMF 30 mg/kg 또는 비이클의 최종 (5번째) IV 투여 후 2시간 시점에서, 다양한 조직 안에 특정 유전자 (알도-케토 환원효소 패밀리 1, 멤버 b8 (Akr1b8) (도 34a); 헴 옥시게나제 1 (Hmox1) (도 34b); NADP (H) 탈수소효소 퀴논 1 (Nqo1) (도 34c); 산화 스트레스 유도된 성장 억제제 1 (Osgin1) (도 34d); 및 글루탐산염-시스테인 리게이즈, 촉매 아단위 (Gclc) (도 34e))의 전사체 수준의 배수-변화를 나타낸다. 회색 막대는 비이클 대조 (검정 막대)와 비교하여 DMF-유도된 배수 변화의 평균 측정을 나타내고 (n=4 비이클, n=5 DMF), 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. 각 조직 안에 비이클에 대한 DMF를 비교하기 위하여 학생 t-테스트를 이용하였다. * p < 0.05, ** p < 0.01, **** p < 0.0001.
도 35는 DMF (30 mg/kg, 회색 막대) 또는 비이클 (20% 캡티솔, 검정 막대)의 최종 (5번째) IV 투여 후 10분 시점에서 백혈구 세포 계수 분석을 나타낸다. 막대는 세포 계수를 나타내고, 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다 (n=4 비이클, n=5 DMF). 각 표시된 세포 유형에 대하여 비이클에 대한 DMF 비교를 위하여 학생 t-테스트를 이용하여 통계학적 비교를 시행하였다. * p < 0.05.
도 36은 SOD1-G93A 마우스의 로타로드 (rotarod) 수행에 있어서 구강으로 투여된 DMF (일일 100 mg/kg)의 영향을 보여준다.
도 37은 SOD1-G93A 마우스의 비이클 및 DMF 집단에서 증상 개시 (도 37a) 및 생존 (도 37b)에서 구강으로 투여된 DMF (일일 p.o. 100 mg/kg)의 영향을 보여준다.
도 38은 비이클 및 DMF 집단에서 체중 증가에서 체중 감소로 변이를 나타내는 중단점 (break point) 분석을 보여준다
도 39 는 말로네이트-유도된 선소체 병소 모델에서 실험 1 (도 39a) 및 실험 2 (도 39b)에 있어서 비이클과 비교하여 DMF (p.o.)의 효과를 보여준다.
도 40은 아포모르핀 (1.0 mg/kg, s.c.) 투여 후 레트 (rats)의 회전 거동상에 DMF (p.o.) 효과를 보여준다
도 41은 면역형광 착색된 병소를 가진 레트의 뇌 단편의 대표 영상을 보여준다 (성상세포, 도 41a, b; 뉴우런, 도 41c, d). 비이클 (도 41a, c) 및 DMF (p.o., 100 mg/kg) (도 41b, d).
도 42는 말로네이트 모델의 혈장, 뇌, 및 뇌척수액 (CSF)에서 DMF의 최종 구강 투여 (mg/kg) 후 30분 시점에서 MMF 노출을 보여준다.
도 43은 1일차 (도 43a; t=3.829 분 (MMF) 및 t=7.196 분 (DMF)와 7 일차 (도 43b; t=3.819 분 (MMF); t=7.163 분 (DMF))의 나노현탁액의 HPLC를 나타낸다.
도 44는 1일차 (도 44a)와 7일차 (도 44b)에서 나노현탁액의 입자 크기 분포를 나타낸다.
5. 상세한 설명
신경 질환 치료를 요하는 인간 환자의 신경 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭 (prodrug), 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 그리고 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체 (tautomer), 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 정맥으로 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다. 한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트이다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트와 모노메틸 푸마레이트이다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 집단에서 선택된 하나의 푸마레이트이다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트와 선택적으로, 전술한 투여에 앞서 약학 조성물에 있는 디메틸 푸마레이트의 분해에 의해 생성된 하나 또는 그 이상의 화합물이다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트이다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 상기 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자에게 전술한 정맥내 투여는 상기 푸마레이트를 상기 환자에게 경구로 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계를 번갈아 한다.
본 명세서에서 설명된 다양한 측면들, 구체예들 그리고 임의 선택들은 모두 임의의 그리고 모든 변이에 의해 조합될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 조성물들과 방법들은 청구된 구체예의 범위를 제한시키려는의도는 아니다.
5.1 본 명세서에서 제시된 방법에 사용하기 위한 용도의 푸마레이트
본 명세서에서 공개된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 용도의 활성 물질 (가령, 약물)은 최소한 하나의 푸마레이트이다. 이러한 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트 (가령, 디메틸 푸마레이트), 모노알킬 푸마레이트 (가령, 모노메틸 푸마레이트), 디알킬 및 모노알킬 푸마레이트들의 조합 (가령, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트), 모노알킬 (가령, 모노메틸) 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 복합일 수 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들, 조성물들, 및 산물들에서 이용되는 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 (i) 모노알킬 푸마레이트 또는 이의 프로드럭, 또는 (ii) 디알킬 푸마레이트이다. 한 구체예에서, 상기 모노알킬푸마레이트는 모노메틸 푸마레이트 (＂MMF＂)이다. 또다른 구체예에서, 상기 디알킬 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트 (＂DMF＂)이다.
5.1. 1 모노- 및 디알킬 푸마레이트
구체적으로, 본 명세서에서 제공되는 방법들에서 이용하기 위하여 모노-및 디알킬 푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들, 또는 이의 입체이성질체들이 본 명세서에서 제공 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 화학식 I의 모노알킬 푸마레이트:
Figure pct00002
(I)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R1은 C1 -6 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R1은 메틸 (모노메틸 푸마레이트, ＂MMF＂)이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 4,959,389에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 푸마레이트는 화학식 (II)의 디알킬 푸마레이트:
Figure pct00003
(II)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 R2는 메틸 (디메틸 푸마레이트, ＂DMF＂)이다.
한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 4,959,389에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
5.1.2 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭
본 명세서에서 제공되는 방법들에서 이용하기 위하여 모노알킬 푸마레이트들 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들, 또는 입체이성질체들의 프로드럭들이 본 명세서에서 더 제공 된다.
구체적으로, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (III)의 화합물들:
Figure pct00004
(III)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이다.
R3은 C1 -6 알킬이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 또는 치환된 C1 -6 알킬이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 헤테로알킬, 치환된 C1 -6 헤테로알킬, C4 -12 시클로알킬알킬, 치환된 C4 -12 시클로알킬알킬, C7 -12 아릴알킬, 또는 치환된 C7 -12 아릴알킬이거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C5-10 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C5-10 헤테로시클로알킬에서 선택된 고리를 형성하고; 그리고
이때 각 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, 벤질, -C (O)NR8 2, -R8, -OR8, -C (O)R8, -COOR8, 또는 -NR8 2이며, 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3이 에틸인 경우; 그러면 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 또는 치환된 C1 -6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -R8, -OR8, 또는 -NR8 2이며, 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 -OH 또는 -COOH이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 =O, C1-4 알킬, 또는 -COOR8이며, 이때 R8은 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 C3 -6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 메틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 수소이며; 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 메틸이며; 그리고 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6은 수소이며; 그리고 R7은 C1 -4 알킬, 치환된 C1 -4 알킬이며, 이때 각 치환체는 독립적으로 =O, -OR8, -COOR8, 또는 -NR8 2이며, 그리고 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6은 수소이며; 그리고 R7은 C1 -4 알킬, 벤질, 2-메톡시에틸, 카르복시메틸, 카르복시프로필, 1,3,4-티아디아졸일, 메톡시, -COOCH3, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 2- (메틸에톡시)에틸, 2-에톡시에틸, (tert-부틸옥시카르보닐)메틸, (에톡시카르보닐)메틸, (메틸에틸)옥시카르보닐메틸, 또는 에톡시카르보닐메틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 함께 이들이 부착된 질소와 함께 C5 -6 헤테로시클로알킬, 치환된 C5 -6 헤테로시클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 및 치환된 C5 -6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 함께 이들이 부착된 질소와 함께 C5 헤테로시클로알킬, 치환된 C5 헤테로시클로알킬, C5 헤테로아릴, 및 치환된 C5 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C6 헤테로시클로알킬, 치환된 C6 헤테로시클로알킬, C6 헤테로아릴, 및 치환된 C6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 피페라진, 1,3-옥사졸리디닐, 피리딘, 및 몰포린 고리로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5 -10 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 C1 -6 알킬이며; R6은 수소이고; R7은 수소, C1 -6 알킬, 또는 벤질이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 C1 -6 알킬이며; R6은 수소이며; 그리고 R7은 수소, C1-6 알킬, 또는 벤질이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 각각 C1 -6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 각각 C1-6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R5는 메틸이며; R4과 R5는 각각 수소이며; 그리고 R6과 R7은 각각 C1 -6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1 - 4알킬이며; R6은 수소이고; 그리고 R7은 C1 -4 알킬 또는 치환된 C1 -4 알킬이며 이때 상기 치환체 그룹은 =O, -OR8, -COOR8, 또는 -NR8 2이며, 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 메틸이며; R6은 수소이고; 그리고 R7은 C1 -4 알킬 또는 치환된 C1 -4 알킬이며 이때 상기 치환체 그룹은 =O, -OR8, -COOR8, 또는 -NR8 2이며, 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5는 각각 수소이며; R6은 수소이고; 그리고 R7은 C1 -4 알킬 또는 치환된 C1 -4 알킬이며, 이때 상기 치환체 그룹은 =O, -OR11, -COOR11, 또는 -NR11 2이며, 이때 각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5 -10 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5 -6 헤테로시클로알킬, 치환된 C5 -6 헤테로시클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 및 치환된 C5 -6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 메틸이며; R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5 -6 헤테로시클로알킬, 치환된 C5 -6 헤테로시클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 및 치환된 C5 -6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5는 각각 수소이며; 그리고 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5 -6, 헤테로시클로알킬, 치환된 C5 -6 헤테로시클로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 및 치환된 C5 -6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 몰포린, 피페라진, 및 N-치환된 피페라진으로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 몰포린, 피페라진, 그리고 N-치환된 피페라진으로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이 아니다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4는 수소이며, 그리고 특정 구체예들에 있어서, R5는 수소이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C6 -10 아릴, 치환된 C6 -10 아릴, C4 -12 시클로알킬알킬, 치환된 C4-12 시클로알킬알킬, C7 -12 아릴알킬, 치환된 C7 -12 아릴알킬, C1 -6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C6 -10 헤테로아릴, 치환된 C6 -10 헤테로아릴, C4 -12 헤테로시클로알킬알킬, 치환된 C4 -12 헤테로시클로알킬알킬, C7 -12 헤테로아릴알킬, 치환된 C7 -12 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5 -10 헤테로아릴, 치환된 C5 -10 헤테로아릴, C5 -10 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C5 -10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
(N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸[N-벤질카르바모일]메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-몰포린-4-일-2-옥소에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N-부틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N- (2-메톡시에틸)카르바모일메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
2-{2-[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]아세틸아미노}아세트산;
4-{2-[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]아세틸아미노}부타논산;
메틸 (N- (1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)메틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
(N,N-디메틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N-메톡시-N-메틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
비스- (2-메톡시에틸아미노)카르바모일메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N- (메톡시카르보닐)카르바모일메틸 메틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
4-{2-[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]아세틸아미노}부타논산, 나트륨 염;
메틸 2-옥소-2-피페라지닐에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-옥소-2- (2-옥소 (1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
{N-[2- (디메틸아미노)에틸]카르바모일}메틸 메틸 (2E)부트-2엔-1,4 디오에이트;
메틸 2- (4-메틸피페라지닐)-2-옥소에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 {N-[ (프로필아미노)카르보닐]카르바모일}메틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
2- (4-아세틸피페라지닐)-2-옥소에틸 메틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
{N,N-비스[2- (메틸에톡시)에틸]카르바모일}메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2- (4-벤질피페라지닐)-2-옥소에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N,N-비스 (2-에톡시에틸)카르바모일메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
2-{ (2S)-2-[ (tert-부틸)옥시카르보닐]피롤리디닐}-2-옥소에틸 메틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
1-{2-[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]아세틸} (2S)피롤리딘-2-카르복실산;
(N-{[ (tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}-N-메틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
{N- (에톡시카르보닐)메틸]-N-메틸카르바모일}메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 1-메틸-2-몰포린-4-일-2-옥소에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N,N-비스 (2-메톡시에틸)카르바모일에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N,N-디메틸카르바모일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
2-{2-[ (2E)-3- (메톡시 카르보닐)프로프-2-에놀옥실]-N-메틸아세틸아미노}아세트산;
(N-{[ (tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(2E)부트-메틸-N-{[ (메틸에틸)옥시카르보닐]메틸}카르바모일)메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; {N-[ (에톡시카르보닐)메틸]-N-벤질카르바모일}메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
{N-[ (에톡시카르보닐)메틸]-N-벤질카르바모일}에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
{N-[ (에톡시카르보닐)메틸]-N-메틸카르바모일}에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(1S)-1-메틸-2-몰포린-4-일-2-옥소 에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(1S)-1-[N,N-비스 (2-메톡시에틸)카르바모일에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(1R)-1- (N,N-디에틸카르바모일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는
(1S)-1- (N,N-디에틸카르바모일)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
Figure pct00005
;
Figure pct00006
;
Figure pct00007
;
Figure pct00008
;
Figure pct00009
;
Figure pct00010
;
Figure pct00011
;
Figure pct00012
;
Figure pct00013
;
Figure pct00014
;
Figure pct00015
;
Figure pct00016
;
Figure pct00017
;
Figure pct00018
Figure pct00019
;
Figure pct00020
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
Figure pct00027
;
Figure pct00028
;
Figure pct00029
;
Figure pct00030
;
Figure pct00031
;
Figure pct00032
;
Figure pct00033
;
Figure pct00034
;
Figure pct00035
;
Figure pct00036
;
Figure pct00037
;
Figure pct00038
;
Figure pct00039
;
Figure pct00040
;
Figure pct00041
; 또는
Figure pct00042
; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
(N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸[N-벤질카르바모일메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 메틸 2-몰포린-4-일-2-옥소에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N-부틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N- (2-메톡시에틸)카르바모일메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
2-{2-[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]아세틸아미노}아세트산;
{2-[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]아세틸아미노}부타논산;
메틸 (N- (1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)메틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
(N,N-디메틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N-메톡시-N-메틸카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
비스- (2-메톡시에틸아미노)카르바모일메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N- (메톡시카르보닐)카르바모일메틸 메틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-옥소-2-피페라지닐에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-옥소-2- (2-옥소 (1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
{N-[2- (디메틸아미노)에틸]카르바모일}메틸 메틸 (2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
(N-[ (메톡시카르보닐)에틸]카르바모일)메틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는
2-{2-[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]아세틸아미노}프로파논산; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
Figure pct00043
;
Figure pct00044
;
Figure pct00045
;
Figure pct00046
;
Figure pct00047
;
Figure pct00048
;
Figure pct00049
;
Figure pct00050
Figure pct00051
;
Figure pct00052
;
Figure pct00053
;
Figure pct00054
;
Figure pct00055
;
Figure pct00056
Figure pct00057
;
Figure pct00058
; 또는
Figure pct00059
; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
Figure pct00060
. US 2014-0179778 A1 참고.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00061
.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00062
.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00063
.
단락 [00411] 및 [00413]에서 언급된 화합물들은 Chemistry 4-D Draw Pro, 버젼 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, California)을 이용하여 명명 된다.
한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,148,414 B2에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (IV)의 화합물들:
Figure pct00064
(IV)
; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R9는 C1 -6 알킬이며;
R10과 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 또는 치환된 C1 -6 알킬; 그리고
R12는 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, 치환된 C1 -6 알케닐, C1 -6 헤테로알킬, 치환된 C1 -6 헤테로알킬, C3 -8 시클로알킬, 치환된 C3 -8 시클로알킬, C6 -8 아릴, 치환된 C6 -8 아릴이거나, 또는
-OR13이며, 이때 R13은 C1 -6 알킬, 치환된 C1 -6 알킬, C3 -10 시클로알킬, 치환된 C3-10 시클로알킬, C6 -10 아릴, 또는 치환된 C6 -10 아릴이며;
이때 각 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, =O, -NO2, 벤질, -C (O)NR14 2, -R14, -OR14, -C (O)R14, -COOR14, 또는 -NR14 2이며, 이때 각 R14는 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -R14, -OR14, 또는 -NR14 2이며, 이때 각 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체는 독립적으로 =O, C1 -4 알킬, 및 -COOR14이며, 이때 R14는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 C1 -6 알킬이며; 특정 구체예들에 있어서, R9는 C1 -3 알킬이며; 그리고 특정 구체예들에 있어서, R9는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 메틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 C1 -6 알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 C1 -4 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다. 화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R10과 R11은 각각 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 C1 -6 알킬이며; R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 C1 -6 알킬이며; 그리고 R9는 C1 -6 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 -OR13이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R13은 C1 -4 알킬, 시클로헥실, 또는 페닐이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이며; R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 치환된 C1 -2 알킬이며, 이때 각 치환체는 독립적으로 -COOH, -NHC (O)CH2NH2, 또는 -NH2이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 에톡시, 메틸에톡시, 이소프로필, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실옥시, -CH (NH2)CH2COOH, -CH2CH (NH2)COOH,
-CH (NHC (O)CH2NH2)-CH2COOH, 또는 -CH2CH (NHC (O)CH2NH2)-COOH이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 메틸 또는 에틸이며; R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이며; 그리고 R12는 C1 -3 알킬, 치환된 C1 -2 알킬이며, 이때 각 치환체기는 -COOH, -NHC (O)CH2NH2, -NH2, 또는 -OR13이며, 이때 R13은 C1 -3 알킬, 시클로헥실, 페닐, 또는 시클로헥실이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다: 에톡시카르보닐옥시에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 메틸 (메틸에톡시카르보닐옥시)에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는
이의 (시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 입체이성질체.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00065
;
Figure pct00066
; 또는
Figure pct00067
; 또는 이의 입체이성질체.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
메틸 (2-메틸프로파노일옥시)에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 페닐카르보닐옥시에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
시클로헥실카르보닐옥시부틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는
메틸 2-메틸-1-페닐카르보닐옥시프로필 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 이의 입체이성질체.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00068
;
Figure pct00069
;
Figure pct00070
;
Figure pct00071
; 또는
Figure pct00072
; 또는 이의 입체이성질체.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
에톡시카르보닐옥시에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 (메틸에톡시카르보닐옥시)에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 (2-메틸프로파노일옥시)에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 페닐카르보닐옥시에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
시클로헥실카르보닐옥시부틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-메틸-1-페닐카르보닐옥시프로필 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 이의 입체이성질체.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
3- ({[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]메틸}옥시카르보닐) (3S)-3-아미노프로파논산, 2,2,2-트리플루오르아세트산;
3- ({[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]메틸}옥시카르보닐) (2S)-2-아미노프로파논산, 2,2,2-트리플루오르아세트산;
3- ({[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2-에놀옥시]메틸}옥시카르보닐) (3S)-3- (2-아미노아세틸아미노)프로파논산, 2,2,2-트리플루오르아세트산; 또는
3-{[ (2E)-3- (메톡시카르보닐)프로프-2에노일옥시]에톡시카르보닐옥시} (2S)-2-아미노프로파논산, 클로라이드; 또는 이의 입체이성질체이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00073
;
Figure pct00074
;
Figure pct00075
;
Figure pct00076
;
Figure pct00077
;
Figure pct00078
;
Figure pct00079
; 또는
Figure pct00080
; 또는 이의 입체이성질체.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00081
;
Figure pct00082
;
Figure pct00083
; 또는
Figure pct00084
; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체 .
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00085
;
Figure pct00086
;
Figure pct00087
; 또는
Figure pct00088
; 또는 이의 입체이성질체.
단락 [00437], [00439], [00441], 및 [00442]에서 언급된 화합물들은 Chemistry 4-D Draw Pro, 버젼 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, California)을 이용하여 명명 된다.
한 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,148,414 B2에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0057918에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (V)의 화합물들:
Figure pct00089
(V)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며, 이때
R15는 C1 -6 알킬이며; 그리고
m은 2 내지 6의 정수다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 메틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 C3 -6 알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
메틸 (2-몰포리노에틸)푸마레이트;
메틸 (3-몰포리노프로필)푸마레이트;
메틸 (4-몰포리노부틸)푸마레이트;
메틸 (5-몰포리노펜틸)푸마레이트; 또는
메틸 (6-몰포리노헥실)푸마레이트;
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00090
;
Figure pct00091
;
Figure pct00092
;
Figure pct00093
; 또는
Figure pct00094
; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
단락 [00454]에서 언급된 화합물들은 Chemistry 4-D Draw Pro, 버젼 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, California)을 이용하여 명명 된다.
한 구체예에서, 화학식 (V)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0057918에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (VI)의 화합물들:
Figure pct00095
(VI)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R16은 C1 -10 알킬, C5 -14 아릴, 히드록실, -O-C1 -10 알킬, 또는 -O-C5 -14 아릴이며;
R17, R18, 및 R19는 각각 독립적으로 C1 -10 알킬, C5 -14 아릴, 히드록실, -O-C1 -10 알킬, -O-C5 -14 아릴이거나, 또는
Figure pct00096
,
이며, 이때 R20은 C1 -6 알킬이며; 이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
n, p, 및 q는 각각 독립적으로 0-4이며;
단서조항으로 R17, R18, 및 R19중 최소한 하나는 다음의 것이다.
Figure pct00097
.
화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R20은 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R20은 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R20은 메틸이다.
화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 C1 -10 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 선택적으로 치환된 C5 -15 아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 임의선택적으로 치환된 C5-C10 아릴이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (VI')의 화합물들:
Figure pct00098
(VI')
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R16은 C1 -10 알킬, C6 -10 아릴, 히드록실, -O-C1 -10 알킬, 또는 -O-C6 -10 아릴이며;
R17, R18, 및 R19는 각각 독립적으로 C1 -10 알킬, C6 -10 아릴, 히드록실, -O-C1 -10 알킬, -O-C6 -10 아릴, 또는
Figure pct00099
이며,
이때 R20은 C1-6 알킬이며; 이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
n, p, 및 q는 각각 독립적으로 0-4이며;
단서조항으로 R17, R18, 및 R19중 최소한 하나는 다음의 것이다.
Figure pct00100
.
화학식 (VI')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R20은 메틸이다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (VI')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나: (디메틸실란에디일)디메틸 디푸마레이트; 메틸 ( (트리메톡시실일)메틸) 푸마레이트; 메틸 ( (트리히드록시실일)메틸) 푸마레이트; 또는 트리메틸 (메틸실레인트리일) 트리푸마레이트; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (VI')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서 , 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00101
;
Figure pct00102
;
Figure pct00103
; 또는
Figure pct00104
; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
한 구체예에서, 화학식 (VI) 및 화학식 (VI')의 화합물들은 예를 들면, WO2013/119677에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (VII)의 화합물들:
Figure pct00105
(VII)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
이때 R21은 C1 -6 알킬이며; 그리고
R22 및 R23은 독립적으로 C1 -10 알킬 또는 C5 -14 아릴이며;
이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R21은 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R21은 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R21은 메틸이다.
화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22와 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1 -10 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C5 -14 아릴이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C5 -10 아릴이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (VII')의 화합물들:
Figure pct00106
(VII')
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R21은 C1 -6 알킬이며; 그리고
R22 및 R23은 각각 독립적으로 C1 -10 알킬 또는 C6 -10 아릴이다.
한 구체예에서, 화학식 (VII) 및 화학식 (VII')의 화합물들은 예를 들면, WO2013/119677에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (VIII)의 화합물들:
Figure pct00107
(VIII)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R24는 C1 -6 알킬이며;
R25 , R26 , 및 R27은 각각 독립적으로 히드록실, C1 -10 알킬, C5 -14 아릴, -O-C1 -10 알킬, 또는 -O-C5 -14 아릴이며;
이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
s는 1 또는 2이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R24는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R24는 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R24는 메틸이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25, R26, 및 R27은 각각 히드록실이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25 ,R26 , 및 R27은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1 -10 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25, R26, 및 R27은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25 ,R26, 및 R27은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C5-14 아릴이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C5 -10 아릴이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (VIII')의 화합물들:
Figure pct00108
(VIII')
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R24는 C1 -6 알킬이며;
R25 , R26 , 및 R27은 각각 독립적으로 히드록실, C1 -10 알킬, C6 -10 아릴, -O-C1 -10 알킬, 또는 -O-C6 -10 아릴이며; 그리고
s는 1 또는 2이다.
한 구체예에서, 화학식 (VIII) 및 화학식 (VIII')의 화합물은 예를 들면, WO2013/119677에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (IX)의 화합물들:
Figure pct00109
(IX)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
각 R28은 독립적으로 C1 -6 알킬이며; 그리고
R29는 C1 -10 알킬이며;
이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 R28 은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 R28은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 R28은 메틸이다.
화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R29는 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R29는 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (IX')의 화합물들:
Figure pct00110
(IX')
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R28은 C1 -6 알킬이며; 그리고
R29는 C1 -10 알킬이다.
한 구체예에서, 화학식 (IX) 및 화학식 (IX')의 화합물은 예를 들면, WO2013/119677에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (X)의 화합물들:
Figure pct00111
(X)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R30은 치환안된 C1 -6 알킬이며;
La는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며; 그리고
R31 및 R32은 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3 - 10탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 그리고 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
또는 대안으로, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R30은 메틸이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R30은 에틸이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 치환된 또는 치환안된 C1 -3 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 디-메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 치환안된 C2 알킬 링커이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 C1 -3 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 C1 -2 알킬이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 C (O)ORa-치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 Ra는 수소 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 S (O) (O)Rb-치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 Rb는 치환안된 C1 -6 알킬이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R32는 수소이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R32는 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R32는 치환안된 C1 -6 알킬이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께,하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 몰포리닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 피페리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 피페리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께,할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4-할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 몰포리닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 피롤리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 C6-C10 아릴이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 페닐이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 벤질이다.
한 구체예에서, 화학식 (X)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (X')의 화합물들:
Figure pct00112
(X')
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R33은 치환안된 C1 -6 알킬이며;
La'는 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬 링커, 치환된 또는 치환안된 C3 -10 탄소환, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며; 그리고
R34는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3 - 10탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 그리고 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R33은 메틸이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R33은 에틸이다.
화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La'는 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬 링커이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La'는 치환된 또는 치환안된 C1 -3 알킬 링커이다.
화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La'는 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La'는 메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La'는 디-메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La'는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La'는 치환안된 C2 알킬 링커이다.
화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 메틸이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 치환안된 C1 -3 알킬이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 치환안된 C1 -2 알킬이다.
화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 C (O)ORa'-치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 Ra'는 H 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 S (O) (O)Rb'-치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 Rb는 치환안된 C1 -6 알킬이다.
한 구체예에서, 화학식 (X')의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (X")의 화합물들:
Figure pct00113
(X")
또는 이의 호변체 또는 입체이성질체이며, 이때
A-는 약학적으로 수용가능한 음이온이며;
R35는 치환안된 C1 -6 알킬이며;
La＂는 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬 링커, 치환된 또는 치환안된 C3 -10 탄소환, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
R36 및 R37은 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3 - 10탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 그리고 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
또는 대안으로, R36과 R37는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성하고; 그리고
R38은 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R35는 메틸이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R35는 에틸이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La"는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La"는 치환된 또는 치환안된 C1 -3 알킬 링커이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La"는 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La"는 메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La"는 디-메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La"는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La"는 치환안된 C2 알킬 링커이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36는 치환안된 C1-3 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 C1-2 알킬이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 C (O)ORa"-치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 Ra"는 수소 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 S (O) (O)Rb"-치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 Rb"는 치환안된 C1 -6 알킬이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께,하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 몰포리닐 고리를 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 피페리디닐 고리를 형성한다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 피페리디닐 고리를 형성한다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께,할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4-할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 몰포리닐 고리를 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 피롤리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 C6 -10 아릴이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 페닐이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 벤질이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R37은 수소이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R37은 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R37은 치환안된 C1-6 알킬이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R38은 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R38은 치환안된 C1 -3 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R38은 메틸이다.
한 구체예에서, 화학식 (X")의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XI)의 화합물들:
Figure pct00114
(XI)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R39는 치환안된 C1 -6 알킬이며;
R40 및 R41은 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3 - 10탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 그리고 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
R42, R43, R44, 및 R45는 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐 또는 C (O)ORb이고; 그리고 Rb는 H 또는 치환된 또는 치환안된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R39는 메틸이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R39는 에틸이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 C1 -3 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 C1 -2 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 C (O)ORb-치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 Rb는 수소 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 S (O) (O)Rb-치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 Rb는 치환안된 C1 -6 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환된 또는 치환안된 C6 -10 아릴이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 C6 -10 아릴이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 페닐이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 벤질이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R41은 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R41은 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R41은 치환안된 C1 -6 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42, R43, R44, 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42는 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R43, R44, 및 R45는 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R43, R44, 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R44 는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R42, R43, 및 R45는 각각 수소이다 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R44는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R42, R43, 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42 및 R44는 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R43과 R45는 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42 및 R44는 각각 독립적으로 치환안된 C1 -6 알킬이며, R43 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42 및 R43는 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R44와 R45는 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42 및 R43은 각각 독립적으로 치환안된 C1 -6 알킬이며, R44 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R44 및 R45는 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R42와 R43는 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R44 및 R45는 각각 독립적으로 치환안된 C1 -6 알킬이며, R42 및 R43은 각각 수소이다.
한 구체예에서, 화학식 (XI)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XII)의 화합물들:
Figure pct00115
(XII)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R46은 치환안된 C1 -6 알킬이며;
Figure pct00116
는
Figure pct00117
,
Figure pct00118
, 또는
Figure pct00119
이며;
X는 N, O, S, 또는 SO2이며;
Z는 C 또는 N이며;
t는 0, 1, 2, 또는 3이며;
y는 1 또는 2이며;
w는 0, 1, 2, 또는 3이며;
v는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이며;
R47, R48, R49, 및 R50은 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐 또는 C (O)OR52이며; 그리고
R52는 수소 또는 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며; 그리고
각 R51은 독립적으로 수소,할로겐, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2 -6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C3 -10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
또는, 대안으로, 동일한 탄소원자에 부착된 2개의 R51'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐, 치환된 또는 치환안된 C3 -10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 형성하며;
또는, 대안으로, 상이한 원자에 부착된 2개의 R51'는 이들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 C3-C10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R46은 메틸이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R46은 에틸이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서,
Figure pct00120
는
Figure pct00121
이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서,
Figure pct00122
는
Figure pct00123
이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서,
Figure pct00124
는
Figure pct00125
이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서,
Figure pct00126
는
Figure pct00127
이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47은 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R48, R49, 및 R50은 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47은 치환안된 C1 -6 알킬이며, R48, R49, 및 R50은 각각 수소이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R49는 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R47, R48, 및 R50은 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R49는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R47, R48, 및 R50은 각각 수소이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47 및 R49는 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R48 및 R49 는 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47 및 R49는 각각 독립적으로 치환안된 C1 -6 알킬이며, R48 및 R50은 각각 수소이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47 및 R48은 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R49 및 R50은 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47 및 R48은 각각 독립적으로 치환안된 C1 -6 알킬이며, R49 및 R50은 각각 수소이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R49 및 R50은 각각 독립적으로, 치환된 또는 치환안된 C1 -6 알킬이며, R47 및 R48 은 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R49 및 R50은 각각 독립적으로 치환안된 C1 -6 알킬이며, R47 및 R48은 각각 수소이다.
한 구체예에서, 화학식 (XII)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (X), (X'), (X"), (XI), 또는 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
, 또는
Figure pct00147
.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은
Figure pct00148
이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XIII)의 화합물들:
Figure pct00149
(XIII)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
L은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알칸디일기이며;
A는 SO, SO2 , 또는 NR53이며, 그리고
R53은 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로알킬이다.
화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, L은 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 또는 2 또는 4개의 탄소 원자, 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알칸디일기이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, L은 -CH2CH2 -이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, A는 SO 또는 SO2이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R53은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, sec-펜틸, 또는 헥실이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R53은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R53은 C1 -4 알킬, C3 또는 C4 또는 C5 시클로알킬이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R53은 메틸 또는 이소프로필이다.
한 구체예에서, 화학식 (XIII)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XIV)의 화합물들:
Figure pct00150
(XIV)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
한 구체예에서, 화학식 (XIV)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XV)의 화합물들:
Figure pct00151
.
(XV)
한 구체예에서, 화학식 (XV)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XVI)의 화합물들:
Figure pct00152
(XVI)
또는 입체이성질체이며, 이때
R54 및 R55는 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 또는 C3 -6 시클로알킬이며;
R56 및 R57은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이며; 그리고
c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R54 및 R55는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R54 및 R55는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R54 및 R55는 모두 수소이며; 또는 R54는 수소이고, R55는 메틸이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, c 및 d는 각각 독립적으로 0 또는 1이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, c 및 d는 모두 0이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R56 및 R57은 각각 독립적으로 C1 -5 알킬 또는 C1 -4 알킬이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R56 및 R57은 tert-부틸이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R56 및 R57은 동일하다.
한 구체예에서, 화학식 (XVI)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XVII)의 화합물들:
Figure pct00153
(XVII)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R58, R59, R61, 및 R62은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 또는 C3 -6 시클로알킬이며;
R60은 수소, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -6 알킬이며, 이때 상기 C1 -6 알킬은 아미노, NH-C (NH)NH2, 카르복사미드, 카르복실산, 히드록시, 이미다졸, 인돌, 멀캅토, 메틸티오, 페닐, 히드록시페닐로 또는 더 많은 것으로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 이때 R61과 R62중 하나는 R60과 함께 임의선택적으로 5 또는 6-원의 헤테로지방족 고리에 속하며; 그리고
f와 g는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 단서조항으로 f와 g는 모두 0이 아니다.
화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R61과 R62는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -2 알킬이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R61과 R62는 수소이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R61은 수소이며, R62는 메틸이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, f와 g중 최소한 하나는 0이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, g는 0이다.
화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R60은 치환된 C1 -6 알킬이며, 이때 상기 치환체는 다음의 것중 하나 또는 그 이상이다:할로겐, 니트로, 니트릴, 우레아, 페닐, 알데히드, 술페이트, 아미노, NH-C (NH)NH2, 카르복사미드, 카르복실산, 히드록시, 이미다졸, 인돌, 멀캅토, 메틸티오, 페닐, 및 히드록시페닐. 특정 구체예들에서, 상기 치환체들은 다음의 것중 하나 또는 그 이상이다: 아미노, NH-C (NH)NH2, 카르복사미드, 카르복실산, 히드록시, 이미다졸, 인돌, 멀캅토, 메틸티오, 페닐, 및 히드록시페닐. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R60은 -CH2-C6H5이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 화학식 XVII'의 화합물이다:
Figure pct00154
(XVII')
한 구체예에서, 화학식 (XVII) 또는 (XVII')의 화합물은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XVIII)의 화합물들:
Figure pct00155
(XVIII)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R63은 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 알케닐,할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 멀캅토, 그리고 메틸, tert-부틸, 히드록시, 메톡시,할로겐, 니트로, 니트릴, 아민, 및 카르복사미드중 하나 또는 그 이상으로 임의선택적으로 치환된 5 또는 6-원의 아릴 또는 헤테로 아릴이다.
화학식 (XVIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R63은 수소, C1 -2 알킬,할로겐, 시아노, 아미노, 또는 히드록시이다. 화학식 (XVIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R63은 수소, 히드록실, 또는 메틸이다. 화학식 (XVIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R63은 메틸이다.
한 구체예에서, 화학식 (XVIII)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (XIII), (XVI), (XVII), 또는 (XVIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
, 또는
Figure pct00163
.
5.1.3 중수소화된 푸마레이트
한 구체예에서, 중수소화된 푸마레이트는 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014-0179779 A1에서 공개된 화합물, 이를테면 화학식 (XIX)의 화합물:
Figure pct00164
(XIX)
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R64 및 R67은 각각 독립적으로 수소, 중소수, 중수소화된 메틸, 중수소화된 에틸, C1 -6 알킬, 페닐, 3-7 원의 포화된 또는 부분적으로 포화안된 단일환 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 3-7 원의 포화된 또는 부분적으로 포화안된 단일환 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원의 헤테로아릴 고리이며; 그리고
R65 및 R66은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이며, 단서조항으로 상기 화학식 (XIX)의 화합물은 최소한 한 개의 중수소 원자를 포함하며, 그리고 R64과 R67은 동시에 수소 또는 중수소가 아니다.
구체적으로, 푸마레이트 다형동위원소집단 (Isotopologues)은 US 특허 출원 공개 번호 US 2014-0179779 A1에 공개된 화합물들, 이를테면 화학식 (XIX')의 화합물:
Figure pct00165
(XIX')
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R64 및 R67은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소화된 메틸, 중수소화된 에틸, 또는 C1 -6 지방족이며, 그리고
R65 및 R66은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이며, 단서조항으로 화학식 (XIX')의 화합물은 최소한 한 개의 중수소 원자를 포함하며, 그리고 R64과 R67은 동시에 수소 또는 중수소가 아니다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는 수소 또는 -CH3이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는 -CD3이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는 -CD2CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R67은 -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R67은 H, -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는 수소 또는 -CH3이며, R67은 -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는 -CD3이며, R67은 -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R65과 R66중 최소한 하나는 중수소이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R65과 R66은 모두 중수소이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R65와 R66중 최소한 하나는 중수소이며, R67은 수소, -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R65와 R66은 모두 중수소이며, R67은 수소, -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는 -CD2CD3이며, R67은 H, -CH3, -CH2D, -CHD2, 또는 -CD3 이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 (2H6)디메틸 푸마르산 에스테르, (2H3)메틸 푸마르산 에스테르, (2H3)디메틸 푸마르산 에스테르, 디메틸 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, 메틸 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, 에틸 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, (2H3)메틸 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, (2H6)디메틸 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, 메틸 (2-몰포리노-2-옥소에틸) 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, 메틸 (4-몰포리노-1-부틸) 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, 2- (벤조일옥시)에틸 메틸 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, 2- (벤조일옥시)에틸 (2H3)메틸 푸마르산 에스테르, (S)-2- ( (2-아미노-3-페닐프로판오일)옥시)에틸 메틸 퓨마르 (2,3-2H2) 산 에스테르, 또는 (S)-2- ( (2-아미노-3-페닐프로판오일)옥시)에틸 (2H3)메틸 푸마르산 에스테르; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX')의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
Figure pct00166
;
Figure pct00167
;
Figure pct00168
;
Figure pct00169
;
Figure pct00170
;
Figure pct00171
;
Figure pct00172
;
Figure pct00173
;
Figure pct00174
;
Figure pct00175
;
Figure pct00176
;
Figure pct00177
;
Figure pct00178
; 또는
Figure pct00179
; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체이다.
한 구체예에서, 화학식 (XIX) 및 (XIX')의 화합물들은 예를 들면, US 특허 출원 공개 번호 US 2014-0179779 A1공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
중수소화된 푸마레이트는 본 명세서에서 제공되는 방법들, 이를테면, 신경 질환의 치료 또는 신경 질환과 연관된 손상을 치료하기 위한 활성 물질로써 유용하다.
한 구체예에서, 푸마레이트에서 특정 위치에 중수소를 갖는 것으로 지정될 때, 그 위치에서 중수소의 풍도는 중수소의 자연적 풍도, 0.015%보다 실질적으로 더 크다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로 전술한 화합물에서 중수소로 지정된 각각의 원자에서 최소한 3340 (50.1% 중수소 통합)의 최소 중수소 풍도 인자를 갖는다.
다른 구체예들에서, 본 명세서에서 제공된 푸마레이트는 각각 지정된 중수소 원자에 대하여 최소한 3500 (각각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 통합), 최소한 4000 (60% 중수소 통합), 최소한 4500 (67.5% 중수소 통합), 최소한 5000 (75% 중수소), 최소한 5500 (82.5% 중수소 통합), 최소한 6000 (90% 중수소 통합), 최소한 6333.3 (95% 중수소 통합), 최소한 6466.7 (97% 중수소 통합), 최소한 6600 (99% 중수소 통합), 또는 최소한 6633.3 (99.5% 중수소 통합)의 동위원소 풍도 인자를 갖는다.
5.1.4 염들
구체적으로 측면들에서, 본 명세서에서 설명된 푸마레이트들의 범위에는 본 명세서의 상기에서 설명된 상기 푸마레이트들의 약학적으로 수용가능한 비-독성 염들 (이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 복합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 복합)이 포함 된다. 산 추가 염들은 푸마레이트의 용액과 약학적으로 수용가능한 비-독성 산 이를테면 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 젠티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 그리고 파모에이트의 용액을 혼합시킴으로써, 형성 된다. 수용가능한 염기 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 그리고 디에탄올아민 염들을 포함한다.
5.2 본 명세서에서 제공되는 방법들에 따라 치료되는 신경질환 및 손상
신경 질환 치료를 요하는 인간 환자의 신경 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 그리고 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 정맥으로 투여하는 것을 포함한다.
신경질환, 예를 들면, 신경 질환과 연관된 손상을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 공개된 최소한 하나의 푸마레이트를 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 신경 질환은 Nrf2/ARE 경로를 상향조절함으로써 치료될 수 있는 질환이다. 특정 구체예에서, 상기 신경 질환은 뇌졸중이다. 특정 구체예에서, 상기 신경 질환은 근위축성 측색 경화증이다. 특정 구체예에서, 상기 신경 질환은 헌팅턴 질환이다. 특정 구체예에서, 상기 신경 질환은 알츠하이머 질환이다. 특정 구체예에서, 상기 신경 질환은 파킨슨 질환이다. 특정 구체예에서, 상기 신경 질환은 다발성 경화증이다.
한 구체예에서, 상기 신경 질환은 백질 관련된 질환이다. 또다른 구체예에서, 상기 신경 질환은 탈수초 관련된 질환이다. 특정 구체예에서, 상기 질환은 다발성 경화증은 아니다.
특정 구체예들에서, 용어 ＂치료하는＂ 및 ＂치료＂라는 의미는 질병 또는 장애의 개선, 치료 또는 이의 하나 이상의 증상 또는 손상의 감소를 포함하거나, 질병 또는 장애의 차도 유지 또는 진행을 억제하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 명세서에 개시된 치료 유효량의 푸마레이트는 이를 필요로 하는 환자의 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 상기 질환, 예를 들면, 이 질환과 관련된 손상을 치료하는 양의 상기 푸마레이트 또는 상기 푸마레이트를 포함하는 조성물을 이를 치료하는데 충분한 시간 동안 환자의 정맥으로 투여 된다.
특정 구체예에서, 상기 환자는 인간이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 신경질환의 치료에 있어서 푸마레이트의 구강 투여보다 더 효과적이다. 특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 뇌에 도달시키는데 있어서 푸마레이트 또는 이의 생체 내 전환 산물 (예를 들어, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트)의 경구 투여보다 효과적이며; 즉, 경구 투여와 비교하여, 정맥 내 투여시 뇌에서 보다 많은 양이 쌓이게 된다. 한 구체예에서, 생체 내 전환 산물은 이를 테면, 제 2 화합물에 접합된 푸마레이트이며, 이때 제 2 화합물은 이를 테면, 글루타티온, 시스테인, 또는 단백질이다. 특정 구체예들에서, 상기 푸마레이트는 구강과 정맥내로 모두 투여 된다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료는 환자의 신경계 질환과 관련된 손상의 개선, 지속 기간의 단축, 개선의 유지 또는 진행의 억제다. 이것은 하나 이상의 방법에서의 개선된 판독에 의해 입증될 수 있으며, 이러한 판독은 당업계에 공지되어 있고, 최소 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 신경계 질환과 관련된 손상을 평가하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 최소한 하나의 푸마레이트는 최소한 1 일, 2 일, 5 일, 1 주, 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간 동안 반복적으로 환자에게 투여 된다.
특정 구체예들에서, 상기 신경 질환과 연관된 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 다른 특이적 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 투여 단계 전 및/또는 이후 신경 질환과 연관된 손상의 평가를 더 포함하는데, 이때 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 본 명세서에서 푸마레이트의 반복 투여 후 전술한 손상 수준을 평가하는 것을 더 포함한다.
특정 구체예에서, 신경 질환의 치료, 예를 들면, 상기 신경 질환과 연관된 손상의 개선은 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 2 년의 치료 기간 동안 하나 또는 그 이상의 시점에서 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 평가 된다.
또다른 특이적 구체예에서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 신경 질환에 의해 손상된 기능의 복원, 회복 또는 개선 또는 신경 질환과 연관된 손상을 제거하는데 효과적이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 신경 질환과 연관된 손상의 진행 억제, 또는 발달 저해에 효과적이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 상기 환자에게 치료요법적으로 효과적인 양이 투여 된다. 특정 구체예에서, 치료요법적으로 효과량의 푸마레이트 투여는 하기에서 설명되는 방법들과 같이 당분야에 공지된 방법들에 의해 평가되었을 때, 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 환자의 상기 신경 질환과 연관된 손상의 최소한 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%를 개선시킨다. 이러한 방법에는 환자 또는 환자 그룹이 특정 작업을 수행하는 능력에 대하여 값을 부여하는 객관적 및 주관적 측정이 포함될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료는 대조군 값과 비교하여 통계적으로 유의적인 신경계 질환과 관련된 손상의 개선을 가져온다. 한 구체예에서, 대조 값은 치료가 시작되기 전에 특정 작업을 수행하는 것으로 평가된 환자 또는 환자 그룹에서 장애에 대한 기준값일 수 있다. 한 구체예에서, 대조 값은 위약을 받은 환자에 대한 값일 수 있으며, 특정 작업 수행에 대한 평가일 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 신경 질환과 관련된 손상의 개선의 통계적 유의성은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정 된다.
5.2.1 뇌졸중
뇌졸중, 예를 들면, 뇌졸중과 연관된 하나 또는 그 이상의 손상을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 공개된 최소한 하나의 푸마레이트를 정맥내로 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 명세서에 개시된 치료 유효량의 푸마레이트는 이를 필요로 하는 환자의 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 뇌졸중, 예를 들면, 뇌졸중과 관련된 손상을 치료하는 양의 상기 푸마레이트 또는 상기 푸마레이트를 포함하는 조성물을 이를 치료하는데 충분한 시간 동안 환자의 정맥으로 투여 된다.
특정 구체예에서, 상기 환자는 인간이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 뇌졸중의 치료에 있어서 푸마레이트의 구강 투여보다 더 효과적이다. 특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 뇌에 도달시키는데 있어서 푸마레이트 또는 이의 생체 내 전환 산물 (예를 들어, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트)의 경구 투여보다 효과적이며; 즉, 경구 투여와 비교하여, 정맥 내 투여시 뇌에서 보다 많은 양이 쌓이게 된다. 특정 구체예들에서, 상기 푸마레이트는 구강과 정맥내로 모두 투여 된다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료는 환자의 뇌졸중과 관련된 손상의 개선, 지속 기간의 단축, 개선의 유지 또는 진행의 억제이다. 이것은 하나 이상의 방법에서의 개선된 판독에 의해 입증 될 수 있으며, 이러한 판독은 당업계에 공지되어 있고, 최소 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 뇌졸중과 관련된 손상을 평가하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 최소한 하나의 푸마레이트는 최소한 1 일, 2 일, 5 일, 1 주, 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간 동안 반복적으로 환자에게 투여 된다.
특정 구체예들에 있어서, 최소한 하나의 푸마레이트는 뇌졸중이 발생된 후 최소한 1 시간, 3 시간, 5 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 5 일, 1 주, 2 주, 또는 1 달 이내에 환자에게 투여 된다.
특정 구체예들에서, 뇌졸중과 연관된 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 다른 특이적 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 투여 단계 전 및/또는 이후 뇌졸중과 연관된 손상의 평가를 더 포함하는데, 이때 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 본 명세서에서 푸마레이트의 반복 투여 후 전술한 손상 수준을 평가하는 것을 더 포함한다.
특정 구체예에서, 뇌졸중의 치료, 예를 들면, 상기 뇌졸중과 연관된 손상의 개선은 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 2 년의 치료 기간 동안 하나 또는 그 이상의 시점에서 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 평가 된다.
또다른 특이적 구체예에서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 뇌졸중에 의해 손상된 기능의 복원, 회복 또는 개선 또는 뇌졸중과 연관된 손상을 제거하는데 효과적이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 뇌졸중과 연관된 손상의 진행 억제, 또는 발달 저해에 효과적이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 상기 환자에게 치료요법적으로 효과적인 양이 투여 된다. 특정 구체예에서, 치료요법적으로 효과량의 푸마레이트 투여는 하기에서 설명되는 방법들과 같이 당분야에 공지된 방법들에 의해 평가되었을 때, 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 환자의 상기 뇌졸중과 연관된 손상의 최소한 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%를 개선시킨다. 이러한 방법에는 환자 또는 환자 그룹이 특정 작업을 수행하는 능력에 대하여 값을 부여하는 객관적 및 주관적 측정이 포함될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료는 대조군 값과 비교하여 통계적으로 유의적인 신경계 질환과 관련된 손상의 개선을 가져온다. 한 구체예에서, 대조 값은 치료가 시작되기 전에 특정 작업을 수행하는 것으로 평가된 환자 또는 환자 그룹에서 장애에 대한 기준값일 수 있다. 한 구체예에서, 대조 값은 위약을 받은 환자에 대한 값일 수 있으며, 특정 작업 수행에 대한 평가일 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 신경 질환과 관련된 손상의 개선의 통계적 유의성은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정 된다.
특정 구체예들에서, 뇌졸중과 연관된 장애 개선을 위하여 뇌졸중 치료 방법들을 본 명세서에서 제공하는데, 이때 장애는 감각 운동 장애, 상지 경직, 걷기 장애, 전신 통제 장애, 자기수용감각 (proprioception), 반사신경 손상, 손재주 손상, 사지 마비, 인내력 손상, 손 힘의 손상, 수작업 손상, 섬세한 손동작 상실, 반사항진, 근육 약화, 근긴장 손상, 걸음걸이 (gait) 손상, 운동 범위의 장애, 언어능력 장애, 운동 실조, 쇠약 또는 피로, 진전, 사지 기능 및 운동성 장애, 조정력 또는 균형 장애, 씹거나 연하 곤란, 시각 기능 손상, 손 기능 손상, 안면 마비 또는 상지 및 하체 운동 기능 장애이다.
뇌졸중-연관된 장애를 평가하기 위한 하기에 설명된 방법들은 Compendium of Instructions for Outcome Measure, StrokEDGE Taskforce (2011), American Physical Therapy Association, Neurology Section에서 논의 된다.
5.2.1.1. 시각 기능 장애 (Impairment of Visual Function)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 시각 기능 장애다. 특정 구체예에서, 시각 기능의 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 대조 민감도 테스트 (Contrast Sensitivity Testing)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 시각 기능 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
5.2.1.2. 안면 마비 (Facial Paralysis)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 안면 마비다. 특정 구체예에서, 안면마비는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.3. 자기수용감각 ( Proprioception )
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 자기수용감각이다. 특정 구체예에서, 자기수용감각은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.4. 전신 통제 장애 (Global Body Control Impairments)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 전신 통제 장애다. 특정 구체예에서,특정 구체예에서, 전신 통제 장애는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 일상생활동작지수 (FIMTM)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 전신 통제 장애 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 전신 통제 장애의 개선은 FIMTM의 투여에 의해 평가되는데, 이것은 전체적 지원 (또는 완전한 의존성)에서 완전한 독립에 이르는 7 가지 선서 측도 (ordinal scale)에서 평가되는 13 가지 운동 과제와 5 가지인지 과제를 포함한다.
5.2.1.5. 조정 또는 균형 장애 (Coordination or Balance Impairments)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 조정 및 균형 장애다. 특정 구체예에서, 조정 및 균형 장애는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 베르그 균형 척도 (Berg Balance Scale)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 균형 장애 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
5.2.1.6. 걸음걸이 장애 (Impairment in Gait)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 걸음걸이 장애다. 특정 구체예에서, 걸음걸이 장애는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 시간내 10-미터 걸음걸이 검사 (Timed 10-Meter Gait Test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 걸음걸이 장애 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 걸음걸이 장애의 개선은 환자가 도움없이 10 미터 (32.8 피트) 걷고, 환자가 중간 6 미터 (19.7 피트)를 걷는데 걸리는 시간을 측정함으로써 평가 된다. 가속 및 감속을 허용하기 위해, 환자가 2 미터에 도달하면 시간 재기를 시작하여, 환자의 발이 8 미터에 도달했을 때 중지 된다. 점수는 초당 걷는 미터로 나타낸다. 걸음 걸음 속도의 스냅 샷을 제공하는 10 미터 보행 타이밍은 환자의 이동 능력을 정확하게 측정할 수 있는 과학적으로 신뢰할 수 있고 유효한 테스트로 간주 된다.
5.2.1.7. 인내력 손상 (Impairment in Endurance)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 인내력 손상이다. 특정 구체예에서, 인내력 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 6분 보행 테스트를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 인내력 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 치료 전과 후 6분간 걸은 거리를 비교함으로써 뇌졸중과 관련된 인내력 손상의 개선이 평가 된다.
5.2.1.8. 운동 실조 (Ataxia)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 운동 실조이다. 특정 구체예에서, 운동 실조는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 손가락-코에 대기 검사 (Finger-to-Nose Test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 운동 실조 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)를 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 발꿈치정강이 검사 (Heel-To-Shin Test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 운동 실조 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)를 평가할 수 있다.
5.2.1.9. 보행 장애 (Walking Impairment)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 보행 장애다. 특정 구체예에서, 보행 장애는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 시간내 25-발자국 보행 검사 (Timed 25-Foot Walk)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 보행 검사 (푸마레이트 또는 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 25-발자국 보행을 끝내는데 걸리는 시간을 측정함으로써 뇌졸중과 연관된 보행 장애의 개선을 평가할 수 있다. 시간내 25-발자국 보행 검사는 보행 장애를 평가하는 잘 알려진 방법이다. 환자를 명확하게 표시된 25-발자국 코스의 한 방향으로 안내하고 가능한 빨리, 그러나 안전하게 25-발자국을 걷도록 지시하는 것으로 구성된다. 시지가 내려진 시점부터 환자가 25-발자국 지점에 도달하기까지 시간이 계산 된다. 이 작업은 환자가 동일한 거리만큼 뒤로 되돌아 오게함으로써 즉시 다시 수행 된다. 이 테스트의 점수는 두 번의 완성된 시도의 평균이다.
5.2.1.10. 손재주 손상 (Impairment in Dexterity)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 손재주 손상이다. 특정 구체예에서, 손재주 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.11. 손 기능의 손상 (Impairment in Hand Function)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 손 기능의 손상이다. 특정 구체예에서, 손 기능의 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 젭슨-테일러 손 기능 검사 (Jebsen-Taylor Hand Function test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 손 기능 상실 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 손 기능 상실의 개선은 치료 전과 후 젭슨-테일러의 7가지 과제를 각각 완수하는데 소요되는 시간을 비교함으로써 평가 된다.
젭슨-테일러 손 기능 검사는 고정적인 손 기능 손상을 가진 성인의 한측 손 기능의 테스트를 흔히 이용한다. 이 테스트는 다음과 같은 각 과제를 완수하는데 걸리는 시간을 측정한다: (1) 24-문자 문장 쓰기 (베껴쓰기), (2) 3＂ x 5＂ 카드 뒤집기 (페이지 넘기기를 모방함), (3) 작은 물건 집어올리기 (이를 테면, 종이 클립, 병 뚜껑, 및 동전) (4) 찻 숫가락을 이용하여 5알의 강낭콩 먹는 시늉하기, (5) 장기 말 쌓기, (6) 가벼운 큰 물건 들어올리기 (이를 테면, 빈 깡통) 그리고 (7) 크고 무거운 물건 들어올리기 (1 파운드의 채워진 깡통). 익숙하지 않은 (non-dominant) 손을 먼저 시험하고, 그 다음 익숙한 (dominant) 손을 시험한다.
5.2.1.12. 반사신경 손상 (Impairment in Reflexes)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 반사신경 손상이다. 특정 구체예에서, 반사신경 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.13. 손의 힘 손상 (Impairment in Hand Strength)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 손의 힘 손상이다. 특정 구체예에서, 손의 힘 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 그립 테스트 (Grip test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 손의 힘 상실 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 치료 전과 후 악력계를 이용하여 뇌졸중과 관련된 손의 힘 상실의 개선이 평가 된다. 그립 테스트는 손의 힘을 확인하고, 치료 과정으로부터 발생될 수 있는 변화를 감지하기 위한 간단하고, 유효하며, 신뢰할 수 있는 방법이다. 각 손의 힘은 악력계를 이용하여 측정 된다.
한 구체예에서, 핀치 테스트 (Pinch test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 손의 힘 상실 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 치료 전과 후 핀치 강도를 비교함으로써 뇌졸중과 관련된 손의 힘 상실의 개선이 평가 된다. 핀치 테스트는 손의 힘을 확인하고, 치료 과정으로부터 발생될 수 있는 변화를 감지하기 위한 간단하고, 유효하며, 신뢰할 수 있는 방법이다. 각 손의 힘은 악력계를 이용하여 측정 된다. 상기 테스트는 세 가지 구성 요소로 구성됩니다 : 팁, 키 및 손바닥 핀치. 핀치 강도는 핀치 게이지를 사용하여 측정 된다.
5.2.1.14. 반사항진 ( Hyperreflexia )
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 반사항진이다. 특정 구체예에서, 반사항진은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.15. 수작업 손상 (Impairment in Manual Dexterity)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 수작업 손상이다. 특정 구체예에서, 수작업 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 상자와 나무토막 검사 (Box and Block test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 수작업 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 수작업 손상의 개선은 치료 전과 치료 후 1 분 안에 파티션의 한 측면으로부터 다른 측면으로 옮긴 나무 토막의 수를 비교하여 평가 된다. 상자와 나무토막 검사는 수작업의 표준 테스트이다. 상자의 가운데에 있는 파티션을 통해 한 측면으로부터 다른 측면으로 1 분 안에 옮길 수 있는 나무토막 수를 측정한다. 피험자는 한 번에 하나의 토막만 옮기도록 지시받는다.
5.2.1.16. 섬세한 손 조정력 상실 (Fine Hand Coordination Loss)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 섬세한 손 조정력 상실이다. 특정 구체예에서, 섬세한 손 조정력 상실은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.17. 근 긴장 손상 (Muscle Tone Impairment)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 근 긴장 손상이다. 특정 구체예에서, 근 긴장 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.18. 운동 범위 손상 (Muscle Tone Impairment)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 운동범위 손상이다. 특정 구체예에서, 운동범위 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.19. 쇠약 또는 피로 (Weakness or Fatigue)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 쇠약 또는 피로다. 특정 구체예에서, 쇠약 또는 피로는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.20. 근육 약화 (Muscle Weakness)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 근육 약화이다. 특정 구체예에서, 근육 약화는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 5회 앉았다 일어나기 검사 (Five Times Sit-to-Stand Test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 근육 약화 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)를 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 근육 약화는 치료 전과 후에 5회 앉았다 일어나기 검사를 완료하는데 걸리는 시간을 비교함으로써 평가 된다. 5회 앉았다 일어나기 검사는 기능성 하지의 근육 강도의 척도를 제공한다. 환자는 가슴 앞에서 팔짱을 끼고 의자에 등을 대고 앉는다. 환자는 의자 등받이를 집지 않고 가능한 한 빨리 5 번 일어서고 앉도록 한다.
5.2.1.21. 상지 경직 (Upper Limb Spasticity)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 상지 경직이다. 특정 구체예에서, 상지 경직은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 장애 평가 척도 (Disability Assessment Scale)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 운동 팔, 상지 경직 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 경직 평가 척도 (Modified Ashworth Scale)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 상지 경직 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 상지 경직의 개선은 사지의 전체 운동 범위를 통하여 치료 전후의 움직임으로 검사자가 인지한 저항 또는 분위기의 주관적 등급을 비교함으로써 평가 된다. 경직 평가 척도 (Modified Ashworth Scale)는 경직을 측정하기 위해 일상적으로 사용되는 광범위한 방법이다. 수동적 연조직 스트레칭 도중 저항을 측정한다.
5.2.1.22. 진전 (Tremors)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 진전이다. 특정 구체예에서, 진전은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.23. 사지 기능 및 운동성 손상 (Impairment In Limb Function And Mobility)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 사지 기능 및 운동성 손상이다. 특정 구체예에서, 사지 기능 및 운동성 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 울프 운동 기능 검사 (Wolf Function Motor Test)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 사지 기능 및 운동성 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 치료 전과 후 울프 운동 기능 검사를 실행하여 뇌졸중과 관련된 사지 기능 및 운동성 손상의 개선이 평가 된다. 울프 운동 기능 검사는 시한을 갖는 기능적 작업을 통해 상지 운동 능력을 정량화한다. 17 항목 또는 작업으로 구성된다. 작업은 근위 관절에서 부터 원위 관절까지 복잡성과 진행 순서로 배열 된다. 과제는 수행 시간과 운동 및 기능의 질에 대해 평가 된다. 각 과제는 시한이 정해져 있으며, 과도한 수행은 일반적으로 120 초에 잘린다. 성과 시간 평가에 대한 요약 점수는 모든 과제에 걸쳐 기록된 중간 시간이다.
5.2.1.24. 사지 마비 (Limb Paralysis)
한 구체예에서, 뇌졸중과 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 사지 마비이다. 특정 구체예에서, 사지 마비는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.25. 말하기 장애 (이를 테면, 구음장애, 말 실행증 , 또는 발성장애)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 말하기 장애이다. 특정 구체예에서, 상기 말하기 장애는 구음장애 (Dystharia), 말 실행증 (Apraxia), 또는 발성장애 (Dysphonia)이다. 특정 구체예에서, 말하기 장애는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
5.2.1.26. 씹기 또는 삼키기 장애 (Chewing or Swallowing Impairments)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 씹기 또는 삼키기 장애이다. 특정 구체예에서, 상기 씹기 또는 삼키기 장애는 연하곤란 (dysphagia)이다. 특정 구체예에서, 씹기 또는 삼키기 장애는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 인간 환자에서 뇌졸중과 관련된 씹기 또는 삼키기 장애는 바륨 엑스레이 (barium x-ray)와 같은 대조 물질을 갖는 엑스레이에 의해 (푸마레이트 또는 약제 학적으로 허용되는 염의 투여 전 및/또는 투여 후에) 평가 될 수 있다. 한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 씹거나 삼키는 장애의 개선은 치료 전후에 바륨 엑스레이를 투여함으로써 평가 된다. 바륨 엑스레이는 당업계에서 잘 알려진 방법이다. 환자는 식도를 덮는 바륨 용액을 삼켜의사가 식도 모양의 변화를 보고 근육 활동을 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 동적 연하 연구 (Dynamic Swallowing Study)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 씹기 또는 삼키기 장애 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)를 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 씹거나 삼키는 장애의 개선은 치료 전후에 동적 연하 연구에 의해 평가 된다. 동적 연하 연구는 당 업계에서 잘 정립된 방법입니다. 환자는 바륨이 코팅된 상이한 농도의 음식을 삼킨다. 이 검사는 입을 통해 목구멍을 통과할 때 이러한 음식의 이미지를 제공한다.
한 구체예에서, 식도 근육 검사 (압력측정)에 의해 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 씹기 또는 삼키기 장애 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 한 구체예에서, 뇌졸중과 관련된 씹거나 삼키는 장애의 개선은 치료 전후에 식도 근육 검사에 의해 평가 된다. 압력측정은 당업계에서 잘 알려진 방법이다. 작은 튜브가 환자의 식도에 삽입되고, 환자가 삼킬 때 식도의 근육 수축을 측정하기 위해 이 튜브에 압력 레코더가 연결 된다.
5.2.1.27. 사지 운동 기능 손상 (Upper And Lower Extremity Motor Function Impairment)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 뇌졸중과 관련된 장애는 사지 운동 기능 손상이다. 특정 구체예에서, 사지 운동 기능 손상은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후) 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 푸글-메이어 평가 (Fugl-Meyer Assessment)를 이용하여 인간 환자의 뇌졸중과 관련된 사지 운동 기능 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
5.2.1.28. 감각운동 손상을 측정하는 다양한 기타 시험
다른 구체예들에 있어서, 운동 기능 손상을 포함하는, 당분야에 또는 본 명세서에서 설명된 뇌졸중과 관련된 손상은 다음을 이용하여 평가될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다: 2 분 도보 테스트, 6 스폿 스텝 테스트, 하체 기능에 대한 손으로 하는 근육 테스트, 하지의 손으로 하는 근육 테스트 (LEMMT), 에쉬워스 (Ashworth) 점수, 9-홀 페그 테스트 (9-hole peg test), 미세한 손가락 움직임, 상지 기능을 위한 신속한 손가락 또는 감각 기능을 위한 기능적 시스템 득점. 특정 구체예들에서, 걷기를 측정하는데 2 분 도보 테스트를 사용할 수 있으며, 사지 근육 근력을 측정하기 위해 LEMMT를 사용할 수 있으며, 경직을 측정하기 위해 경직 평가 척도 (Modified Ashworth Scale)를 사용할 수 있다. GAITRite™ 기술 (이를 테면, 26 발자국 GAITRite™)을 이용하여 발걸음, 이를 테면, 걸음걸이 및 속도를 측정할 수 있다. NeuroCom SMART Balance Mastel®는 걸음걸이 및 한 걸음 길이와 같은 균형 매개 변수를 측정하는데 사용할 수 있다. Step Watch® 가속도계를 사용하여 걸음걸이를 측정할 수 있다. 알려진 다른 종류의 상지 기능 평가에는 수행 척도-자가 보고 측정, 휴대용 동력 계측 및 상지 지수 (UEI)가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 운동 기능을 측정하는데 사용할 수 있는 기타 평가 시험에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다: 케라 손발협조기능 시험 (Kela Coordination Test), 자세 안정성 검사, 어깨 잡아 당김 검사 (Shoulder Tug Test), 무릎 폄근의 최대 등속성 근력 평가 (Maximal isometric force of the knee extensors), 근육 내구성 테스트, 수동 하지직거상 검사 (passive straight leg raise), TEMP A (노인 상지 기능 검사), 팔, 어깨 및 손의 장애 (DASH) 설문지 및 수동 능력 측정-36 (MAM-36). 이러한 평가는 본원에 개시된 방법에 따라 환자에게 푸마레이트를 투여하기 전 후에 수행될 수 있다.
5.2.2 근위축성 측색 경화증 (Amyotrophic Lateral Sclerosis)
치료 근위축성 측색 경화증 (＂ALS＂), 또는, ALS와 연관된 하나 또는 그 이상의 손상, 예를 들면, 루게릭 (Lou Gehrig)병을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 공개된 최소한 하나의 푸마레이트를 정맥내로 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 명세서에 개시된 치료 유효량의 푸마레이트는 이를 필요로 하는 환자의 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, ALS, 예를 들면, ALS와 관련된 손상을 치료하는 양의 상기 푸마레이트 또는 상기 푸마레이트를 포함하는 조성물을 이를 치료하는데 충분한 시간 동안 환자의 정맥으로 투여 된다.
특정 구체예에서, 상기 환자는 인간이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 ALS의 치료에 있어서 푸마레이트의 구강 투여보다 더 효과적이다. 특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 뇌에 도달시키는데 있어서 푸마레이트 또는 이의 생체 내 전환 산물 (예를 들어, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트)의 경구 투여보다 효과적이며; 즉, 경구 투여와 비교하여, 정맥 내 투여시 뇌에서 보다 많은 양이 쌓이게 된다. 특정 구체예들에서, 상기 푸마레이트는 구강과 정맥내로 모두 투여 된다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료는 환자의 ALS와 관련된 손상의 개선, 지속 기간의 단축, 개선의 유지 또는 진행의 억제이다. 이것은 하나 이상의 방법에서의 개선된 판독에 의해 입증될 수 있으며, 이러한 판독은 당업계에 공지되어 있고, 최소 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 ALS와 관련된 손상을 평가하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 최소한 하나의 푸마레이트는 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간 동안 반복적으로 환자에게 투여 된다.
특정 구체예들에서, ALS와 연관된 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 다른 특이적 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 투여 단계 전 및/또는 이후 ALS와 연관된 손상의 평가를 더 포함하는데, 이때 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 본 명세서에서 푸마레이트의 반복 투여 후 전술한 손상 수준을 평가하는 것을 더 포함한다.
특정 구체예에서, ALS의 치료, 예를 들면, 상기 ALS와 연관된 손상의 개선은 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 2 년의 치료 기간 동안 하나 또는 그 이상의 시점에서 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 평가 된다.
또다른 특이적 구체예에서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 ALS에 의해 손상된 기능의 복원, 회복 또는 개선 또는 ALS와 연관된 손상을 제거하는데 효과적이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 ALS와 연관된 손상의 진행 억제, 또는 발달 저해에 효과적이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 상기 환자에게 치료요법적으로 효과적인 양이 투여 된다. 특정 구체예에서, 치료요법적으로 효과량의 푸마레이트 투여는 하기에서 설명되는 방법들과 같이 당분야에 공지된 방법들에 의해 평가되었을 때, 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 환자의 상기 ALS와 연관된 손상의 최소한 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%를 개선시킨다. 이러한 방법에는 환자 또는 환자 그룹이 특정 작업을 수행하는 능력에 대하여 값을 부여하는 객관적 및 주관적 측정이 포함될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료는 대조군 값과 비교하여 통계적으로 유의적인 신경계 질환과 관련된 손상의 개선을 가져온다. 한 구체예에서, 대조 값은 치료가 시작되기 전에 특정 작업을 수행하는 것으로 평가된 환자 또는 환자 그룹에서 장애에 대한 기준값 일 수 있다. 한 구체예에서, 대조 값은 위약을 받은 환자에 대한 값일 수 있으며, 특정 작업 수행에 대한 평가일 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 신경 질환과 관련된 손상의 개선의 통계적 유의성은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정 된다.
장애특정 구체예들에서, ALS와 연관된 장애 개선을 위하여 ALS 치료 방법들을 본 명세서에서 제공하는데, 이때 장애는 감각 운동 장애, 상지 경련, 걷기 장애, 전신 통제 장애, 자기수용감각, 반사신경 손상, 손재주 손상, 사지 마비, 인내력 손상, 손 힘의 손상, 수작업 손상, 섬세한 손동작 상실, 반사항진, 근육 약화, 근긴장 손상, 걸음걸이 손상, 운동 범위의 장애, 언어능력 장애, 운동 실조, 쇠약 또는 피로, 진전, 사지 기능 및 운동성 장애, 조정력 또는 균형 장애, 씹거나 연하 곤란, 시각 기능 손상, 손 기능 손상, 안면 마비 및 상지 및 하체 운동 기능 장애이다.
5.2.2.1. 하부 운동 뉴런 기능 손상
한 구체예에서, ALS와 관련되고, 본원에 기술된 방법에 따라 치료된 손상은 근력 약화, 근육 소모 및 근육 수축 또는 근육 연축 (twitching)과 같은 하부 운동 신경 기능 손상이다.
5.2.2.2. 상부 운동 뉴런 기능 손상
또다른 구체예에서, ALS와 관련되고, 본 명세서에 기술된 방법에 따라 치료된 장애는 하지, 얼굴 또는 턱의 경직; 심각한 보행 장애; 무게감 (heaviness), 피로, 뻣뻣함, 또는 영향을 받는 사지의 조정력 부족; 빠르거나 과장된 반사 작용과 같은 반사 작용의 장애와 같은 상부 운동 신경 기능 장애다.
5.2.2.3. 구근 (Bulbar) ALS 손상
또다른 구체예에서, ALS와 관련되고, 본 명세서에 기술된 방법에 따라 치료되는 손상은 뇌간에서의 운동 신경 세포의 퇴행 (구근 ALS)에 의해 야기되고, 예를 들어, 큰소리로 그리고 명확하게 말하기 능력의 장애 (구음 장애) 또는 입으로 소리를 내는 것이 전혀 안 되는 장애다. 다른 구근 ALS 손상에는 비음의 질 (nasal speech quality);. 말하기 근육의 손상으로 단어의 발음 곤란; 그리고 호흡 조절의 감소를 포함한다 (Wijesekera et al., 2009, Orphanet J Rare Dis. (2) 4:3).
또다른 구체예에서, ALS와 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법에 따라 치료하는 손상은 씹거나 삼키기가 어려우며 (연하곤란) 또는 최소한의 반응으로 웃음이 터지거나 울음이 터지는 것이다.
5.2.2.4. 척추 ALS 손상
또다른 구체예에서, ALS와 관련되고, 본 명세서에서 설명된 방법에 따라 치료하는 손상은 척수의 운동 뉴런이 영향을 받을 때 발생 된다 (척추 ALS). 이러한 손상은 걷거나 달릴 때 어색함과 넘어짐 (또는 결국 걷거나 걸을 수 없다); 물체를 들어 올리기 어려움; 수작업 기능 손상, 그리고 일상 생활의 수행 능력 부족이 될 수 있다 (Wijesekera et al., 2009, Orphanet J Rare Dis. (2) 4:3).
5.2.2.5. ALS 와 연관된 손상의 검사
본 명세서에 기술된 방법에 따라 치료되는 ALS와 관련된 증상 및 손상은 하기 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 평가할 수 있다.
TUFTS 정량적 신경근 검사 ( TQNE )
한 구체예에서, TUFTS 정량적 신경근 검사 (TQNE)를 이용하여 인간 환자의 ALS와 관련된 근육 강도 및 기능 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
TQNE는 ALS의 강도와 기능을 측정하는 표준화된 검사다. 이 검사는 압력 전달 장력계를 사용하여 팔에 있는 8 개의 근육 군의 최대한의 자발적 등장성 수축 (MVIC) 측정을 포함한다. 이 측정은 ALS의 임상 시험의 표준이다 (Ross et al., 1996, Neurology May; 46 (5):1442-4).
ALS 기능 등급 척도 ( ALSFRS )
특정 구체예에서, ALS 기능 등급 척도 (ALSFRS)를 이용하여 인간 환자의 ALS와 관련된 근육 강도 및 기능 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. ALSFRS는 환자의 기능 활동의 능력에 대한 평가를 결정하는데 사용되는 순서 등급 척도 (ordinal rating scale)이다 (Cedarbaum et al. 1999, J. Neurological Sciences 169: 13-21).
강제 폐 활량 (FVC )
특정 구체예에서, 강제 폐 활량 (FVC)을 이용하여 인간 환자의 ALS와 관련된 호흡 장애 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 및/또는 후)를 평가할 수 있다.
FVC는 환자에게 폐활량계로 내뱉도록 지시함으로써, 측정된 폐 안팍으로 이동할 수 있는 공기 총량을 측정한 것이다. FVC는 수행하기 용이하고, 호흡 상태의 나타내는 의미있는 지표다 (Czaplinski et al., 2006, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 77.3: 390-392).
기타 평가 방법들
다른 구체예들에 있어서, 운동 기능 손상을 포함하는, 당분야에 또는 본 명세서에서 설명된 ALS와 관련된 손상은 다음을 이용하여 평가될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다: 한정된 시간내 25-걸음 보행 검사, 6분 걸음걸이 검사, 2 분 도보 테스트, 6 스폿 스텝 테스트, 하체 기능에 대한 손으로 하는 근육 테스트, 하지의 손으로 하는 근육 테스트 (LEMMT), 경직 평가 척도, 9-홀 페그 테스트 (9-hole peg test), 미세한 손가락 움직임, 상지 기능을 위한 신속한 손가락 또는 감각 기능을 위한 기능적 시스템 득점. 구체적으로, 25-걸음 보행 검사, 6분 걸음걸이 검사, 및/또는 2 분 도보 테스트를 사용할 수 있으며, 사지 근육 근력을 측정하기 위해 LEMMT를 사용할 수 있으며, 경직을 측정하기 위해 경직 평가 척도 (Modified Ashworth Scale)를 사용할 수 있다. GAITRite™ 기술 (이를 테면, 26 발자국 GAITRite™)을 이용하여 발걸음, 이를 테면, 걸음걸이 및 속도를 측정할 수 있다. NeuroCom SMART Balance Mastel®는 걸음걸이 및 한 걸음 길이와 같은 균형 매개 변수를 측정하는데 사용할 수 있다. Step Watch® 가속도계를 사용하여 걸음걸이를 측정할 수 있다. 알려진 다른 종류의 상지 기능 평가에는 수행 척도-자가 보고 측정, 휴대용 동력 계측 및 상지 지수 (UEI)가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 운동 기능을 측정하는데 사용할 수 있는 기타 평가 시험에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다: 버그 균형 척도 (Berg Balance Test), 케라 손발협조기능 시험 (Kela Coordination Test), 자세 안정성 검사, 어깨 잡아 당김 검사 (Shoulder Tug Test), 무릎 폄근의 최대 등속성 근력 평가 (Maximal isometric force of the knee extensors), 근육 내구성 테스트, 수동 하지직거상 검사 (passive straight leg raise), TEMP-A (노인 상지 기능 검사), 팔, 어깨 및 손의 장애 (DASH) 설문지, 시한내 일어서서 걷기 및 수동 능력 측정-36 (MAM-36). 이러한 평가는 본원에 개시된 방법에 따라 환자에게 푸마레이트를 투여하기 전 후에 수행될 수 있다.
5.2.3 헌팅턴 질환 (Huntington's Disease)
헌팅턴 질환, 예를 들면, 헌팅턴 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 손상을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 공개된 최소한 하나의 푸마레이트를 정맥내로 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 명세서에 개시된 치료 유효량의 푸마레이트는 이를 필요로 하는 환자의 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 헌팅턴 질환, 예를 들면, 헌팅턴 질환와 관련된 손상을 치료하는 양의 상기 푸마레이트 또는 상기 푸마레이트를 포함하는 조성물을 이를 치료하는데 충분한 시간 동안 환자의 정맥으로 투여 된다.
특정 구체예에서, 상기 환자는 인간이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 헌팅턴 질환의 치료에 있어서 푸마레이트의 구강 투여보다 더 효과적이다. 특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 뇌에 도달시키는데 있어서 푸마레이트 또는 이의 생체 내 전환 산물 (예를 들어, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트)의 경구 투여보다 효과적이며; 즉, 경구 투여와 비교하여, 정맥 내 투여시 뇌에서 보다 많은 양이 쌓이게 된다. 특정 구체예들에서, 상기 푸마레이트는 구강과 정맥내로 모두 투여 된다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료는 환자의 헌팅턴 질환과 관련된 손상의 개선, 지속 기간의 단축, 개선의 유지 또는 진행의 억제이다. 이것은 하나 이상의 방법에서의 개선된 판독에 의해 입증 될 수 있으며, 이러한 판독은 당업계에 공지되어 있고, 최소 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 헌팅턴 질환과 관련된 손상을 평가하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 최소한 하나의 푸마레이트는 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간 동안 반복적으로 환자에게 투여 된다.
특정 구체예들에서, 헌팅턴 질환과 연관된 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 다른 특이적 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 투여 단계 전 및/또는 이후 헌팅턴 질환과 연관된 손상의 평가를 더 포함하는데, 이때 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 본 명세서에서 푸마레이트의 반복 투여 후 전술한 손상 수준을 평가하는 것을 더 포함한다.
특정 구체예에서, 헌팅턴 질환의 치료, 예를 들면, 상기 헌팅턴 질환과 연관된 손상의 개선은 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 2 년의 치료 기간 동안 하나 또는 그 이상의 시점에서 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 평가 된다.
또다른 특이적 구체예에서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 헌팅턴 질환에 의해 손상된 기능의 복원, 회복 또는 개선 또는 헌팅턴 질환과 연관된 손상을 제거하는데 효과적이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 헌팅턴 질환과 연관된 손상의 진행 억제, 또는 발달 저해에 효과적이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 상기 환자에게 치료요법적으로 효과적인 양이 투여 된다. 특정 구체예에서, 치료요법적으로 효과량의 푸마레이트 투여는 하기에서 설명되는 방법들과 같이 당분야에 공지된 방법들에 의해 평가되었을 때, 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 환자의 상기 헌팅턴 질환과 연관된 손상의 최소한 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%를 개선시킨다. 이러한 방법에는 환자 또는 환자 그룹이 특정 작업을 수행하는 능력에 대하여 값을 부여하는 객관적 및 주관적 측정이 포함될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료는 대조군 값과 비교하여 통계적으로 유의적인 신경계 질환과 관련된 손상의 개선을 가져온다. 한 구체예에서, 대조 값은 치료가 시작되기 전에 특정 작업을 수행하는 것으로 평가된 환자 또는 환자 그룹에서 장애에 대한 기준값 일 수 있다. 한 구체예에서, 대조 값은 위약을 받은 환자에 대한 값일 수 있으며, 특정 작업 수행에 대한 평가일 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 신경 질환과 관련된 손상의 개선의 통계적 유의성은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정 된다.
한 구체예에서, 헌팅턴 질환의 중증도 또는 헌팅턴 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 손상의 중증도는 단일화된 헌팅턴 질환 등급 척도 (UHDRS)를 이용하여 평가 된다. UHDRS는 헌팅턴 연구 단체 (Huntington Study Group, ＂HSG＂)가 헌팅턴 질환의 임상 특징 및 경과를 평가하기 위해 개발한 방법이다. UHDRS는 통제된 임상 시험에서 주요 결과 척도로 사용되어왔다. UHDRS의 구성요소들은 다음과 같다:
1. 운동 평가
2. 인지 평가
3. 거동 평가
4. 독립성 등급
5. 기능 평가
6. 전체 기능 능력 (TFC)
Huntington Study Group 참고 (Kieburtz K, 대표 저자). The Unified Huntington's Disease Rating Scale: Reliability and Consistency. Mov. Dis. 1996;11:136-142. The Motor Section of the UHDRS is a supplement to the following Movement Disorders Journal publication: Volume 11, Issues 1-3, The Unified Huntington's Disease Rating Scale: Reliability and Consistency. Mov. Dis. 1996;11:136-142, Supplemental Tape.
특정 구체예들에서, 헌팅턴 질환과 관련된 장애의 개선을 위하여 헌팅턴 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 상기 장애는 운동 장애, 인지 장애, 또는 정신적 장애, 또는 A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011)에서 설명된 장애다.
5.2.3.1. 운동 장애
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 헌팅턴 질환과 관련된 장애는 운동 장애다. 특정 구체예에서, 운동 장애는 비자발적 운동 (무도병) 및/또는 자발적인 운동 장애로 인하여 수작업 능력 감소, 손의 조정, 불명확한 발음, 연하 곤란, 균형 문제, 넘어짐중 하나 또는 그 이상이 발생될 수 있다.
한 구체예에서, 운동 장애는 A Physician's Guide to the Management of Huntington's disease , Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's disease Society of America (2011), pp. 39-50에서 설명된 장애다.
한 구체예에서, 운동 장애는 근긴장 이상증 (dystonia)으로, 예를 들어 뒤틀림의 질과 자주 관련되는 반복적, 비정상적 근육 수축 패턴으로 특징지워진다. 특정 구체예들에서, 근긴장 이상증은 예를 들어 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 걷는 동안의 팔의 이상긴장 상승, 몸통 기울어짐, 이갈기 (bruxism), 그리고 걷는 동안 발의 높이와 내전 (adduction).
한 구체예에서, 운동의 장애는 자동 운동 또는 자발적 운동이 느려지는 운동완만증 (bradykinesia)이다. 한 구체예에서, 운동완만증은 예를 들어, 안면 표현의 상실, 팔 회전의 부재, 손가락 두드림이 어려움 그리고 신속한 움직임 변경 곤란 및 보행 둔화 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 운동 장애는 틱 (tics) (갑작스럽고, 짧고, 간헐적인 움직임, 몸짓, 또는 정상적인 거동의 단편을 모방한 발성), 간대성근경련 (갑작스럽고, 짧고, 충격과 같은 비자발적인 움직임), 진전 (쉬는 상태에서 율동적인 움직임, 자세 또는 자발적 움직임), 또는 강직 (근긴장 증가 및 수동 운동 범위의 감소)이다.
한 구체예에서, 운동 장애는 가령, 도약 안구 운동의 개시 및 속도가 느려짐, 손가락 및 수작업 곤란, 손가락 두드림의 느려짐과 손의 신속한 교대 운동과 같은 자발적인 운동 제어의 상실이다.
한 구체예에서, 운동 중의 손상은 운동 지속불능, 예를 들어, ＂유모의 손잡이 (milk-maid's grip)＂ 또는 주행 중 가스 페달에 대한 일정하지 않는 압력을 가할 때 입증되는 바와 같이, 자발적 운동 수축을 유지할 수 없다. 특정 구체예에서, 운동 지속불능 (motor impersistence)은 최대 지속적 눈꺼풀 닫기 또는 혀 내밀기를 평가함으로써 분석될 수 있다.
한 구체예에서, 운동 장애는 걸음걸이 손상이다. 특정 구체예에서, 걸음걸이는 더 느려지고 넓어진다.
한 구체예에서, 운동 장애는 구음장애 (어눌한 또는 느린 말투)이다. 또다른 구체예에서, 운동 장애는 연하 곤란 (삼킴 곤란)이다. 또다른 구체예에서, 운동 장애는 방광과 요실금이다. 특정 구체예들에 있어서, 운동 장애는 간질 발작에 의해 유발 된다.
특정 구체예에서, 운동 장애는 하기에서 설명된 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 및/또는 후에 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 무도병 (chorea)의 중증도는 단일화된 헌팅턴 질환 등급 척도 (UHDRS)를 이용하여 평가 된다. A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011), pp. 40-41. UHDRS에는 운동 장애를 평가하기 위한 하위 척도를 포함한다. 무도병은 신체 7군데 부위 중 하나에서 평가 된다. 전체 무도병 등급은 각 신체 부위의 점수의 합이며, 0-28의 범위가 될 수 있다.
5.2.3.2. 인지 장애
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 헌팅턴 질환과 관련된 장애는 인지 장애다. 특정 구체예에서, 인지 장애는 정신적 프로세싱의 속도 및 유연성의 감소와 인지 손상의 축적이다.
한 구체예에서, 인지 장애는 A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011), pp. 51-62에서 설명된 손상이다.
한 구체예에서, 인지 장애는 기억 손상이다. 환자는 새로운 정보를 학습하고, 이전에 학습한 정보를 꺼내는데 어려움을 겪는데, 그 이유는 예를 들어 느린 처리 속도와 정보 구성 능력의 손상때문이다.
한 구체예에서, 인지 장애는 정보를 인지할 수 있는 능력이 손상된 것이다. 특정 구체예들에 있어서, 이 손상은 다음과 같은 장애 중 하나 이상에 의해 특징 지워진다: 감정적인 인지의 손상 (예를 들어, 얼굴 표정으로 어떤 감정을 정확하게 식별할 수 있는 능력), 시간의 인식 (예: 시간 추정의 어려움), 냄새 식별 (예 : 냄새를 감지하는 능력, 냄새를 식별하는 능력이 손상됨), 공간 인식 (예 : 신체가 벽, 모서리 또는 테이블과 연관성의 판단 손상으로, 사고 또는 떨어짐의 원인이 됨) 및 알아차리지 못함 (자신의 행동과 감정을 인식하지 못하여, 자신의 장애와 행동을 인지할 수 없음).
한 구체예에서, 인지 손상은 집행 효율성의 장애이다. 집행 과정은 보편적이며, 헌팅턴 질환에서 상당히 영향을 받는다. 집행 기능은 뇌에서 일차 인지 과정을 조절하는 근본적인 능력을 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 이러한 기본 능력에는 인지 처리의 속도, 집중력 (즉, 한 번에 두 가지 일을할 수 있는 능력), 계획 및 조직 (예 : 순서 및 우선 순위), 개시 (예 : 행동, 대화 또는 거능을 개시 또는 시작 능력), 집요하게 반복되는 행위 (예 : 환자가 특정 생각이나 행동에 고정될 수 있음), 충동 조절 (예 : 과민 반응, 성잘 폭발, 생각없이 그리고 부적절한 성적 거동과 같이 충동 제어 및 문제 행동에 어려움을 겪을 수 있음) 및 기타 인지 과정에 영향을 미치는 조절 과정을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
한 구체예에서, 인지 장애는 명확하게 말하기 (조음), 대화 시작 (시작) 및 구성 (예 : 어떤 정보를 입력하고 어떤 정보를 배출하는지)와 같은 의사 소통의 장애이다.
특정 구체예에서, 인지 장애는 하기에서 설명된 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 및/또는 후에 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 인지 장애는 단일화된 헌팅턴 질환 등급 척도 (UHDRS)를 이용하여 평가 된다. A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011), pp. 61-62. 인지를 측정하기 위하여, UHDRS는 3가지 작업을 이용한다:
1) 기호 숫자 양식 검사 (Symbol Digit Modalities test): 이 검사는 환자가 90 초 내에 가능한 한 빨리 많은 기호와 숫자를 일치시킬 것을 요구한다.
2) 스트룹 색체 단어 검사 (Stroop Color Word test): 이 검사에서는 환자가 상자의 색상을 말하고, 단어를 읽고, 단어의 색깔을 말해야 한다. 각 작업은 45초 안에 이루어져야 하고, 점수는 정확하게 읽은 항목의 수가 된다.
3) 언어 유창성 검사 (Verbal Fluency test): 이 검사에서는 환자가 60 초 내에 지정된 문자로 시작하는 단어를 큰 소리로 말해야 한다.
5.2.3.3. 정신 장애 (Psychiatric Impairment)
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 헌팅턴 질환과 관련된 장애는 정신 장애다. 특정 구체예에서, 정신 장애는 우울, 조증, 강박장애, 정신병, 전두엽기능저하 (hypofrontal) 또는 불행성 (dysexecutive) 증후군이다. 특정 구체예에서, 상기 전두엽기능저하 또는 불행성증후군은 무감동, 과민성, 충동성 그리고 강박성중 하나 또는 그 이상으로 특징지워진다. 이 증후군은 환자의 결혼, 사회 및 경제적 복지로 인해 심각한 결과를 초래할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 정신 장애는 A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011), pp. 63-82에서 설명된 손상이다.
한 구체예에서, 상기 정신 장애는 주요 우울증, 조증, 강박장애, 망상 장애, 또는 정신병 장애다. 또다른 구체예에서, 정신 장애는 전두엽 증후군 또는 불행성 증후군으로도 알려진, 유기적 성격 증후군 (예: 무감각, 과민 반응, 탈억제, 고집증, 익살, 강박 및 판단 손상을 포함하는 행동, 성격 변화)이다. 여전히 또다른 구체예에서, 정신 장애는 망상, 초조 또는 성적 장애다.
5.2.4 알츠하이머 질환 (Alzheimer's Disease)
알츠하이머 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 손상을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 공개된 최소한 하나의 푸마레이트를 정맥내로 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 명세서에 개시된 치료 유효량의 푸마레이트는 이를 필요로 하는 환자의 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 알츠하이머 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질환과 관련된 손상을 치료하는 양의 상기 푸마레이트 또는 상기 푸마레이트를 포함하는 조성물을 이를 치료하는데 충분한 시간 동안 환자의 정맥으로 투여 된다.
특정 구체예에서, 상기 환자는 인간이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 알츠하이머 질환의 치료에 있어서 푸마레이트의 구강 투여보다 더 효과적이다. 특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 뇌에 도달시키는데 있어서 푸마레이트 또는 이의 생체 내 전환 산물 (예를 들어, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트)의 경구 투여보다 효과적이며; 즉, 경구 투여와 비교하여, 정맥 내 투여시 뇌에서 보다 많은 양이 쌓이게 된다. 특정 구체예들에서, 상기 푸마레이트는 구강과 정맥내로 모두 투여 된다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료는 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 손상의 개선, 지속 기간의 단축, 개선의 유지 또는 진행의 억제이다. 이것은 하나 이상의 방법에서의 개선된 판독에 의해 입증 될 수 있으며, 이러한 판독은 당업계에 공지되어 있고, 최소 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 알츠하이머 질환과 관련된 손상을 평가하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 최소한 하나의 푸마레이트는 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간 동안 반복적으로 환자에게 투여 된다.
특정 구체예들에서, 알츠하이머 질환과 연관된 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 다른 특이적 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 투여 단계 전 및/또는 이후 알츠하이머 질환과 연관된 손상의 평가를 더 포함하는데, 이때 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 본 명세서에서 푸마레이트의 반복 투여 후 전술한 손상 수준을 평가하는 것을 더 포함한다.
특정 구체예에서, 알츠하이머 질환의 치료, 예를 들면, 상기 알츠하이머 질환과 연관된 손상의 개선은 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 2 년의 치료 기간 동안 하나 또는 그 이상의 시점에서 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 평가 된다.
또다른 특이적 구체예에서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 알츠하이머 질환에 의해 손상된 기능의 복원, 회복 또는 개선 또는 알츠하이머 질환과 연관된 손상을 제거하는데 효과적이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 알츠하이머 질환과 연관된 손상의 진행 억제, 또는 발달 저해에 효과적이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 상기 환자에게 치료요법적으로 효과적인 양이 투여 된다. 특정 구체예에서, 치료요법적으로 효과량의 푸마레이트 투여는 하기에서 설명되는 방법들과 같이 당분야에 공지된 방법들에 의해 평가되었을 때, 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 환자의 상기 알츠하이머 질환과 연관된 손상의 최소한 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%를 개선시킨다. 이러한 방법은 객관적이고 주관적인 측정을 포함할 수 있으며, 환자 또는 환자 그룹이 특정 작업을 수행하는 능력에 값을 할당할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료는 대조군 값과 비교하여 통계적으로 유의적인 신경계 질환과 관련된 손상의 개선을 가져온다. 한 구체예에서, 대조 값은 치료가 시작되기 전에 특정 작업을 수행하는 것으로 평가된 환자 또는 환자 그룹에서 장애에 대한 기준값 일 수 있다. 한 구체예에서, 대조 값은 위약을 받은 환자에 대한 값일 수 있으며, 특정 작업 수행에 대한 평가일 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 신경 질환과 관련된 손상의 개선의 통계적 유의성은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정 된다.
특정 구체예들에서, 알츠하이머 질환과 관련된 손상 개선을 위한 알츠하이머 질환 치료 방법을 본 명세서에서 제공한다. 상기 장애는 인지 장애, 기능 능력 손상, 행동 변화, 전반적인 신체 건강 손상, 삶의 질 저하, 또는 아래에 기술되었거나 당업계에 알려진 알츠하이머 질환과 관련된 장애, 또는 하기에서 설명하는 알츠하이머 질환과 관련된 장애를 평가하는 방법에 의해 평가되는 임의의 손상일 수 있다.
5.2.4.1. 알츠하이머 질환과 관련된 장애
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 알츠하이머 질환과 관련된 장애는 인지 능력의 손상, 기능 능력의 손상, 거동의 변화, 전반적인 신체 건강의 손상 또는 삶의 질 저하다. 일부 구체예들에 있어서, 인지 장애는 기억 장애 또는 사고 장애다. 일부 구체예들에 있어서, 기억 상실은 즉각적 기억 (immediate recall), 단기 기억 또는 장기 기억에서의 기억 문제일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 생각의 손상은 언어를 표현하거나 이해하고, 감각을 통하여 익숙한 물건을 식별해내는데 장애, 조정력, 걸음걸이 또는 근육 기능 또는 집행 기능 (예 : 계획, 주문 또는 판단)의 미숙일 수 있다.
특정 구체예에서, 장애는 하기에서 설명된 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 및/또는 후에 평가 된다. Alzheimer's Disease Fact Sheet, NIH Publication No. 11-6423, July 2011 and Understanding Alzheimer's Disease: What you need to know, NIH 공개 번호. 11-5441, 2011년 6월.
한 구체예에서, 알츠하이머 질환과 관련된 손상은 (푸마레이트의 투여 전 및/또는 후) 다음중 하나 또는 그 이상을 이용하여 평가 된다: 인지 평가 (이를 테면 알츠하이머 질환 평가 척도, 인지 세부항목 (ADAS-cog), 블레스드 정보-기억-집중 검사 (BIMC), 블레스드 방향 기억 집중 기구 (Blessed Orientation Memory Concentration instrument), 정신 상태의 간단한 검사 (STMS), 임상 치매 등급 척도 (CDR), 미니-멘탈 상태 검사 (MMSE)), 기능 평가 (이를 테면 기능 활동 설문지 (FAQ), 일상 생활의 도구 활동 (IADL), 신체 자가-유지 척도 (PSMS), 및 점진적 악화 척도 (PDS)), 그리고 글로벌 평가 (이를 테면 변화에 대한 임상적 포괄적인상 (CGIC), 임상적인터부-기반 인상 (CIBI), 그리고 포괄적 악화 척도 (GDS)), 그리고 간병인-기반 평가 (이를 테면 알츠하이머 질환 등급 척도에서 거동 병리 (BEHAVE-AD) 및 신경정신병적 목록 (NPI)). Robert P et al., Review of Alzheimer's disease scales: is there a need for a new multi-domain scale for therapy evaluation in medical practice?, Alzheimers Res. Ther. 2010 Aug 26;2 (4):24, Adelman and Daly, Initial evaluation of the patient with suspected dementia, Am. Fam . Physician. 2005 May 1;71 (9):1745-50, and Boustani M et al., Screening for Dementia, Systematic Evidence Reviews, No. 20, 2003.
한 구체예에서, ADAS-Cog 하위척도 검사 (ADAS-Cog subscale test)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. ADAS-Cog 하위 척도는 손상된 사고력을 가진 사람들을 정상적인 사고 프로세스를 가진 사람들로부터 구별해내는데 사용할 수 있다. 한 개인의 사고 능력이 감소하는 정도를 또한 평가할 수 있다. ADAS-Cog 하위척도는 피험자의 사고 과정에서 점진적 개선 또는 감소를 결정할 수 있다. ADAS-Cog 하위척도는 치료 전과 후, 단어 기억, 물건의 이름 말하고, 손가락 이름 말하기, 지시에 따르기, 구도적 실행 (그림 그리는 능력), 이상주의적 실행 (사고 과정), 지향성결정력 (orientation), 단어 인지, 검사의 지시 사항 기억, 말하기, 이해 및 단어 찾기의 어려움의 11 개 영역을 포함한다. 단어 기억 부분에서, 피험자에게 10개의 단어가 적힌 목록을 보여주고 가능한 많은 단어를 기억할 수 있도록 3번의 기회를 제공한다. 물건 및 손가락 이름을 말하는 것에서, 몇 가지 실물, 가령, 꽃, 연필, 빗을 피험자에게 보여주고, 이들의 이름을 피험자에게 물어본다. 그 다음 피험자에게 새끼 손가락, 엄지 손가락 등과 같이 손가락의 각 명칭을 물어본다. 지시에 따르는 것에 있어서, 피험자에게 어느 정도 다단계의 그러나, 단순한 것을 요청하는데, 이를 테면, ＂주먹을 쥐어라＂, 그리고 ＂카드 위에 연필을 놓아라 ＂라고 요청한다. 구도적 실행 (묘사 능력)에서, 이 작업은 4 개의 다른 모양을 보여 주는데, 이들은 겹쳐지는 사각형 등의 모양으로 점점 더 어렵워지며, 이들 각각을 그릴 것을 요구한다. 이상주의적 실행 (사고 과정)에서, 시험 관리자는 피험자가 그 관리자에게 편지를 썼다고 가정하고, 이 편지를 접어서 봉투에 넣고, 봉투에 봉인하고, 주소를 쓰고, 우표를 어디에 붙여야 하는 지를 묻는다. 지향성결정력에서, 피험자에게 이름과 성을 묻고, 요일, 날짜, 달, 연도, 계절, 현재 시간 및 위치를 질문하여 피험자의 지향성결정력을 측정한다. 단어 인식에 있어서, 피험자는 12개 단어의 목록을 읽고, 기억하도록 한다. 피험자에게 몇 가지 다른 단어들과 함께 이전에 본 그 단어들과 함께 제시하고, 각 단어가 이전에 보았던 단어인지 아닌지를 묻는다. 검사 지침의 기억에 있어서, 반복없이 또는 제한된 양의 반복과 함께 지침을 기억하는 피험자의 능력이 평가 된다. 말하기에서, 검사를 통하여 자신이 이해할 수 있도록 언어를 사용하는 능력이 평가 된다. 이해력 면에서 시험 과정을 통하여 피험자가 단어와 언어를 이해할 수 있는 능력이 시험 관리자에 의해 평가 된다. 단어 찾기 어려움에서, 시험 전반에 걸쳐 시험 관리자는 자발적 대화를 통하여 피험자의 단어 찾기 능력을 평가한다. Doraiswamy PM et al., Memory, language, and praxis in Alzheimer's disease: norms for outpatient clinical trial populations, Psychopharmacol . Bull. 1997;33 (1):123-8; What is the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale at alzheimers.about.com.
한 구체예에서, 블레스드 정보-기억-집중 검사 (BIMC)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 블레스드 정보-기억 집중 (BIMC) 기구는 방향, 기억 및 집중력 (정순 및 역순으로 숫자 헤아리기, 일년의 달을 역손으로 말하기)을 주로 평가한다. 실수를 헤아리고, 0에서 28까지 합산할 수 있다. 10 개 이상의 실수가 있다는 것은 인지 장애를 나타낸다. Adelman and Daly, Initial evaluation of the patient with suspected dementia, Am. Fam . Physician. 2005 May 1;71 (9):1745-50.
한 구체예에서, 블레스드 방향-기억-집중 기구를 이용하여 알츠하이머 질환과 관련된 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 블레스드 방향 기억 집중 기구는 BIMC의 단축 버전으로, 시간에 대한 방향을 정하고, 짧은 구절을 기억하고, 역산하고, 역순으로 달을 낭독하는 6 가지 질문을 한다. 실수의 가중치가 산출 된다. BIMC와 마찬가지로, 10 개 이상의 실수가 있다는 것은 인지 손상을 나타낸다. Adelman and Daly, Initial evaluation of the patient with suspected dementia, Am. Fam . Physician. 2005 May 1;71 (9):1745-50.
한 구체예에서, 정신 상태의 간단한 검사 (STMS)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 정신 상태의 간단한 검사 (STMS)는 방향, 주의력, 기억, 계산, 추상적 개념, 시계 그리기 및 배껴쓰기를 평가한다. STMS의 총점은 38 점이다. 점수가 29 또는 그 이하이면 인지 기능의 손상을 나타낸다. Adelman and Daly, Initial evaluation of the patient with suspected dementia, Am. Fam . Physician. 2005 May 1;71 (9):1745-50, Barclay L, Short Test of Mental Status Helpful in Diagnosing Dementia, Medscape Medical News, 2003 at medscape.com, Kokmen E et al., A Short Test of Mental Status: Description and Preliminary Results, Mayo Clin Proc, 1987 Apr;62 (4):281-8, and Tang-Wai DF et al., Comparison of the short test of mental status and the mini-mental state examination in mild cognitive impairment, Arch. Neurol., 2003 Dec;60 (12):1777-81.
한 구체예에서, 임상적 치매 등급 척도 (CDR)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. CDR은 알츠하이머 질환 및 관련 치매에 적용할 수 있는 6 가지 영역의 인지 기능을 특성화하는데 사용되는 5 점 등급이다: 기억, 방향, 판단 및 문제 해결, 지역 사회 문제, 가정 및 취미 그리고 개인 위생. 각 등급을 매기는데 필요한 정보는 환자의 반구조적인터뷰 (semi-structured interview)와 신뢰할 수 있는 정보 제공자 또는 방계적 출처 (예 : 가족 구성원)를 통해 얻어진다. CDR 테이블은 임상의가 인터뷰데이터 및 임상적 판단에 근거하여 적절한 등급을 책정하는데 도움이 되는 서술적 틀을 제공한다. 각 영역의 등급화에 추가하여, 전체 CDR 점수는 알고리즘을 이용하여 산출될 수 있다. 이 점수는 환자의 장애/치매의 수준을 특성화하고, 추적하는데 유용하다:
0 = 정상
0.5 = 매우 경증 치매
1 = 경증 치매
2 = 중등도 치매
3 = 심각한 치매
Berg L. Clinical Dementia Rating (CDR). Psychopharmacol. Bull. 1988; 24:637-639.
한 구체예에서, 미니-멘탈 상태 검사 (MMSE)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 북미에서 가장 자주 사용되는 정신 상태 검사는 미니 멘탈 상태 검사 (MMSE)이다. MMSE는 기억, 장소 및 시간에 대한 방향 지정, 이름 말하기, 읽기, 베끼기 (시공간적 방향), 쓰기 및 3 단계 명령을 수행하는 능력을 포함하여, 인지 기능의 여러 영역을 측정한다. 5 분에서 10 분 사이에 집행되며, 0 점에서 30 점까지 점수가 매겨진다. 검사는 교육 수준에 따라 조정될 수 있지만, 24 점 미만 점수는 인지 기능 손상을 나타낸다. MMSE는 고학력자의 경우보다 구체적일 수 있지만, 민감성은 덜하다 (즉, 위음성이 많지만 위양성이 적음). Adelman and Daly, Initial evaluation of the patient with suspected dementia, Am. Fam . Physician. 2005 May 1;71 (9):1745-50 and Folstein et al., ＂Mini-Mental State＂ a Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician. Journal of Psychiatric Research, 12 (3); 189-198.
한 구체예에서, 기능 활동 설문지 (FAQ)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 기능 활동 설문지 (FAQ)는 치매에 손상될 수 있는 기능적 활동 (이를 테면: 쇼핑, 요리, 청구서 지불)을 측정한다. FAQ는 환자를 알고 있으며, 지켜본 가족이나 친구들이 대답한다. ＂정보 제공자＂는 환자의 10가지 활동에 대한 수행을 평가하도록 요청을 받는데, 일부 환자는 의존하거나 도움이 필요하거나 어려움이 있지만 독립적으로 행동한다. 스코어는 0에서 30까지 이고, 컷오프는 9이고 (즉, 3 개 또는 그 이상의 활동에의존적), 장애를의미한다. 이 정보는 임상적 맥락에서 유용할 수 있지만, 환자의 인지 기능은 여전히 평가될 필요는 있다. Adelman and Daly, Initial evaluation of the patient with suspected dementia, Am. Fam . Physician. 2005 May 1;71 (9):1745-50.
한 구체예에서, 일상 생활의 도구 활동 (IADL)을 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 일상 생활의 로톤 도구 활동 (IADL) 척도는 일단 사람이 일어나고, 옷을 입고, 한 번에 할 수 있는 활동을 수행하는 능력을 평가한다. 이러한 활동에는 요리, 운전, 전화 또는 컴퓨터 사용, 쇼핑, 재정 상황 추적, 약물 관리 등이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 8 개의 영역을 측정할 때, IADL은 10 분에서 15 분 사이에 수행될 수 있다. 척도는 기능 저하에 대한 조기 경보를 제공하거나 추가 평가의 필요성을 알릴 수 있다. Wiener JM et al., Measuring the activities of daily living: comparisons across national surveys, J. Gerontol . 1990 Nov;45 (6):S229-37 and Robert P et al., Review of Alzheimer's disease scales: is there a need for a new multi-domain scale for therapy evaluation in medical practice?, Alzheimers Res. Ther. 2010 Aug 26;2 (4):24.
한 구체예에서, 신체 자가-유지 척도 (PSMS)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 신체 자가-유지 척도는 지역 사회 또는 기관에 현재 있는 고령자의 장애를 측정하여 치료 계획 및 평가에 사용할 수 있도록 개발되었다. 척도의 항목은 관찰 가능한 행동을 구체적으로 목표로 한다. PSMS의 형식은 ADL에 기초한 여섯 가지 항목과 IADL 크기에 기초한 여덟 가지 항목이 있다. 응답에 대한 5-점 척도는 완전한 독립성으로부터 완전한 의존성 범위가 된다. 이 시험에 권장되는 연령은 60 세 및 그 이상이다. 계측기의 평가 버전과 자체 관리 버전이 있다. Physical Self-Maintenance Scale (PSMS). Original observer-rated version; Psychopharmacol Bull. 1988;24 (4):793-4; Physical Self-Maintenance Scale (PSMS). Self-rated version. Incorporated in the Philadelphia Geriatric Center. Multilevel Assessment Instrument (MAI). Psychopharmacol. Bull. 1988; 24 (4):795-7.
한 구체예에서, 점진적 악화 척도 (PDS)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 점진적 악화 척도 (PDS)는 27 가지 삶의 요소가 포함되어 있으며, 11 개 영역에서 기본적인 ADL 및 IADL을 달성할 수 있는 환자의 능력을 검사하는 간병인용 자가 관리 척도이다. 각 항목은 100mm 양극성 시각적 아날로그 눈금을 사용하여 점수가 매겨지며, 0에서 100 사이의 총점 범위는 항목간의 평균에서 얻는다. DeJong R et al., Measurement of quality-of-life changes in patients with Alzheimer's disease. Clin Ther. 1989;11:545-54.
한 구체예에서, 임상적 포괄적인상 (CGI)을 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 임상적 포괄적인상 등급화 척도는 정신 질환자의 치료 연구에서 증상의 심각성, 치료 반응 및 치료 효능의 척도로 흔히 이용 된다. 임상적 포괄적인상-중증도 척도 (CGI-S)는 임상의가 동일한 진단을 받은 환자에 대한 임상의 과거 경험에 비추어, 평가자가 환자의 질병의 심각도를 평가하도록 요구하는 7-점 척도이다. 총체적인 임상 경험을 고려할 때, 환자는 정신 질환의 중증도에 대해 평가 된다: 1 보통, 전혀 아프지 않음; 2, 정신병에 걸린 경계선; 3, 약간 아픔; 4, 중도 아픔; 5, 현저하게 아픔; 6, 심하게 아픔; 또는 7, 극도로 아픔. 임상적 포괄적인상-개선 척도 (CGI-I)는 임상의가 개입 초기에 기준 상태와 비교하여 환자의 질병이 어느 정도 개선되었거나 또는 악화되었는지를 평가하도록 요구하는 7 점 척도이다: 1, 매우 많이 향상되었음. 2, 많이 향상됨; 3, 최소한으로 개선됨; 4, 변화 없음; 5, 최소한으로 악화됨; 6, 훨씬 더 악화됨; 또는 7, 매우 더 악화됨. 임상적 포괄적인상-효능 지수는 치료의 치료요법적 효과를 평가하는 4 포인트 × 4 포인트 등급화 척도이다: 부작용이 없으며 환자의 기능을 현저히 저해하지 않으며, 환자의 기능을 현저히 저해하며, 그리고 치료 효과를 압도함. 1, 악화로 변화되지 않음; 2, 최소; 3, 중간; 4는 상당함. Robert P et al., Review of Alzheimer's disease scales: is there a need for a new multi-domain scale for therapy evaluation in medical practice?, Alzheimers Res. Ther. 2010 Aug 26;2 (4):24.
한 구체예에서, 임상적 인터뷰-기반 인상 (CIBI)을 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. CIBI는 부분적으로 변화 기구의 ADCS 전반적 인상에 근거한 반-구조적 인터뷰이다. 이것은 평가를 위한 네 가지 주요 카테고리를 식별한다: 일반, 정신/인지 상태, 거동 및 일상 생활 활동. 이 네 가지 범주 각각은 아래 표 1에 표시된 영역으로 도메인으로 세분된다.
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각 영역은 프로브를 사용하여 평가 된다. 모든 영역에 대해 일부 제안된 프로브가 제공 된다. 면접관은 인터뷰의 포괄성을 높이기 위해 필요한 경우 추가 프로브의 선택을 권유받는다. Clinician Interview Based Impression of Severity, morethanmedication.com.au and Knopman DS, Knapp MJ, Gracon SI, Davis CS: The Clinician Interview-Based Impression (CIBI): A clinician's global change rating scale in Alzheimer's disease, Neurology 1994, 44:2315-2321.
한 구체예에서, 포괄적 악화 척도 (GDS)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 포괄적 악화 척도 (GDS)는 알츠하이머 질환과 같은 일차 퇴행성 치매를 앓고 있는 사람들을 위한 인지 기능의 단계에 대한 개요를 간병인에게 제공한다. 그것은 7 가지 상이한 단계로 세분 된다. 1-3 단계는 사전 치매 단계다. 4-7 단계는 치매 단계다. 5 단계부터, 도움없이는 해당 개인은 생존이 불가능할 수 있다. GDS 내에서, 각 단계에는 숫자로 표시되며 (1-7), 짧은 제목 (예 : 건망증, 초기 착란, 등)과 함께, 그 단계의 특성에 대한 간략한 목록이 제공 된다. 간병인은 개개인의 행동 특성을 관찰하고, GDS와 비교함으로써 질병 진행 과정에서 개개인의 해당 상태를 대략적으로 파악할 수 있다. The Global Deterioration Scale for Assessment of Primary Degenerative Dementia, www.fhca.org and Reisberg, B. et al., The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. American Journal of Psychiatry, 1982, 139: 1136-1139.
한 구체예에서, 알츠하이머 질환 등급 척도에서 거동 병리 (BEHAVE-AD)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. BEHAVE-AD는 알츠하이머 질환을 가진 환자를 평가하는데 이용되는 신경학적 검사 도구이며, 이것은 비-인지증상의 포괄적 등급화를 제공한다. 이는 임상 약물 효과를 기준화하는데 이용될 수 있다. Robert P et al., Review of Alzheimer's disease scales: is there a need for a new multi-domain scale for therapy evaluation in medical practice?, Alzheimers Res. Ther. 2010 Aug 26;2 (4):24, Auer et al., The Empirical Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease (E-BEHAVE-AD) Rating Scale, Int. Psychogeriatr. 1996 Summer;8 (2):247-66 and Reisberg et al., Behavioral pathology in Alzheimer's disease (BEHAVE-AD) rating scale, Int. Psychogeriatr., 1996;8 Suppl. 3:301-8; discussion 351-4.
한 구체예에서, 신경정신병적 목록 (NPI)을 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 신경정신병적 목록 (NPI)은 치매 환자에서 발생하는 10 가지 행동 장애, 즉 망상, 환각, 불면증, 불안, 동요/공격성, 이상행복감, 탈억제 (disinhibition), 과민 반응/불안정감, 무관심 및 운동 이상 행동을 평가한다. NPI는 스크리닝 전략을 사용하여 관리 시간을 최소화하고 스크리닝 질문에 긍정적인 반응을 보이는 행동 영역만을 조사하고 점수를 매긴다. 각 거동의 빈도와 심각도가 모두 결정 된다. NPI의 각 항목은 1-에서 4-점의 빈도 규모와 1-에서 3-점의 중증도 규모로 매겨진다. 중증도 점수는 빈도 점수로 곱해지며, 총 점수는 10 점에서 120 점 사이가 된다. NPI에 대한 정보는 환자의 거동에 익숙한 간병인으로부터 얻는다. Cummings JL et al., The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia, Neurology. 1994 Dec;44 (12):2308-14 and Boustani M et al., Screening for Dementia, Appendix C. Detailed Description of Standard Scales Used, Systematic Evidence Reviews, No. 20, 2003.
한 구체예에서, 알츠하이머 질환 기능 평가의 변화 척도 (ADFACS)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. ADFACS는 기본 ADL 및 IADL 모두를 기반으로 하는 16-개 항목의 기능 평가 도구다. 숙련된 임상의 또는 연구 조교는 환자와 간병인 모두에게서 직접 정보를 얻는다. 기본 ADL 항목은 0 (장애 없음)에서 4 (심각한 장애)의 등급으로 점수가 매겨지고, 각 IADL 항목은 0 (장애 없음)에서 3 (심각한 장애)까지의 범위로 점수가 매겨진다. 16-개 항목 척도의 총 점수는 0에서 54 까지 범위다. Boustani M et al., Screening for Dementia, Appendix C. Detailed Description of Standard Scales Used, Systematic Evidence Reviews, No. 20, 2003.
한 구체예에서, 고트프라이-브란-스틴 척도 (GBS)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 고트프라이-브란-스틴 (GBS) 척도는 임상의가 환자와 간병인 모두에 대한 반-구조적 인터뷰를 기반으로 한, 치매 증상의 등급화를 위한 27 가지 항목의 전반적 척도이다. GBS는 지적 장애 (방향, 기억력, 집중력 [12 개 항목]), 자가-관리 기능 (6 개 항목), 정서적 반응 (3 개 항목) 및 거동 증상 (6 개 항목)의 4 영역을 평가한다. 0 점에서 6 점까지의 7-점 득점 시스템을 27 개의 각 항목 각각에 사용하여, 총 점수 범위를 0에서 162 점으로 하여, 점수가 증가할 수록 임상적 악화를 나타낸다. Boustani M et al., Screening for Dementia, Appendix C. Detailed Description of Standard Scales Used, Systematic Evidence Reviews, No. 20, 2003, Gottfries CG et al., A new rating scale for dementia syndromes, Arch Gerontol Geriatr 1982, 1:311-330, and Brane G et al., The Gottfries-
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-Steen scale: validity, reliability and application in anti-dementia drug trials, Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2001, 12:1-14.
한 구체예에서, 치매 등급에서 일상 생활의 악화에 대한 인터뷰 (IDDD)를 이용하여 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 이 척도는 지역 사회에 거주하는 환자의 기본 ADL (16 개 항목)과 IADL (17 개 항목)의 기능 장애를 평가한다. 간병인은 각 항목에서 7-점 척도로 환자의 중증도를 평가하는데, 이때 1 ~ 2 점은 장애가 없거나 약간 있음, 3 ~ 4 점은 경미한 장애, 5 ~ 6 점은 중등도 장애, 7 점은 중증 장애를 나타낸다. 전체 점수 범위는 33에서 231 점이다. Boustani M et al., Screening for Dementia, Appendix C. Detailed Description of Standard Scales Used, Systematic Evidence Reviews, No. 20, 2003, Katz S et al., Studies of illness in the aged. The Index of ADL: a standardized measure of biological and psychosocial function, JAMA 1963, 185:914-919, Lawton MP and Brody EM: Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living, Gerontologist 1969, 9:179-186, and Robert P et al., Review of Alzheimer's disease scales: is there a need for a new multi-domain scale for therapy evaluation in medical practice?, Alzheimers Res. Ther. 2010 Aug 26;2 (4):24.
한 구체예에서, 치매 설문지 척도에서 재원 이용 (RUD)에 의해 알츠하이머 질환과 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. RUD 척도는 간병인이 작성하는데, 사회 복지 서비스 사용, 입원 빈도 및 기간, 건강 관리 전문가와의 예정에 없던 접촉, 간병인과 환자가 사용한 병용 약물, 간병인이 환자를 돌보는데 사용하는 시간, 실종, 연구 약물의 환자 사용에 관한데이터를 만든다. Boustani M et al., Screening for Dementia, Appendix C. Detailed Description of Standard Scales Used, Systematic Evidence Reviews, No. 20, 2003.
한 구체예에서, 기능 평가를 이용하여 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 기능 용량의 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 일부 구체예들에 있어서, 기능 평가 설문지 (FAQ)를 이용하여 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 기능 용량의 손상 (투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 일부 구체예들에 있어서, 일상 생활의 도구 활동 (IADL) 검사를 이용하여 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 기능 용량의 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 일부 구체예들에 있어서, 신체 자가-유지 척도 (PSMS) 검사를 이용하여 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 기능 용량의 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 일부 구체예들에 있어서, 점진적 악화 척도 (PDS) 검사를 이용하여 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 기능 용량의 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다.
한 구체예에서, 인지 평가를 이용하여 알츠하이머 질환과 관련된 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 일부 구체예들에 있어서, 알츠하이머 질환 평가 척도, 인지 세부항목 (ADAS-cog)에 의해 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 인지 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 일부 구체예들에 있어서, 블레스드 정보-기억-집중 검사 (BIMC)에 의해 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 인지 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 일부 구체예들에 있어서, 임상적 치매 등급 척도 (CDR)에 의해 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 인지 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다. 일부 구체예들에 있어서, 미니-멘탈 상태 검사 (MMSE)에 의해 인간 환자의 알츠하이머 질환과 관련된 인지 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가한다.
한 구체예에서, 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 (ADAS-Cog) 하위척도를 이용하여 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 (ADAS-Cog) 하위 등급은 사고 과정을 평가하고, 정상적인 사고 과정과 손상된 사고 기능을 구별하는데 도움이 된다. 이것은 사고 과정의 쇠퇴 정도를 결정하는데 특히 유용하며 답과 점수에 따라 해당 환자의 치매 단계를 평가하는데 도움이 될 수 있다.
한 구체예에서, 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상의 개선은 ADAS-Cog 하위등급에 의해 평가 된다. ADAS-Cog 하위척도는 11개 영역에 걸쳐 피험자의 인지 능력과 기억을 평가하는데, 여기에는 치료 전과 후, 단어 기억, 물건의 이름 말하고, 손가락 이름 말하기, 지시에 따르기, 구도적 실행 (그림 그리는 능력), 이상주의적 실행 (사고 과정), 지향성결정력 (orientation), 단어 인지, 검사의 지시 사항 기억, 말하기, 이해 및 단어 찾기의 어려움을 포함한다. ADAS-Cog 하위 항목의 각 섹션에 대한 점수가 총점에 합산 된다. 사고의 기능 장애가 클수록 점수가 높아진다. Doraiswamy PM et al., Memory, language, and praxis in Alzheimer's disease: norms for outpatient clinical trial populations, Psychopharmacol . Bull. 1997;33 (1):123-8; What is the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale at alzheimers.about.com.
한 구체예에서, 인지 능력 스크리닝 검사 (CASI)를 이용하여 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있거나 또는 평가가능하다.
한 구체예에서, 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상의 개선은 CASI에 의해 평가 된다. CASI는 주의력, 집중력, 방향, 단기 기억, 장기 기억, 언어 능력, 시각적 구성, 목록 생성 능숙도, 추상적 개념 및 판단에 대한 정량적 평가를 제공한다. Teng EL, et al., The Cognitive Abilities Screening Instrument (CASI): a practical test for cross-cultural epidemiological studies of dementia, Int . Psychogeriatr . 1994;6:45-58.
한 구체예에서, 미니-멘탈 상태 검사 (MMSE)를 이용하여 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상의 개선은 MMSE에 의해 평가 된다. MMSE는 체계적으로 그리고 철저하게 정신 상태를 평가하는데 사용할 수 있는 도구다. MMSE는 인지 기능 장애가 있는 환자와 그렇지 않은 환자를 구분하는 선별 도구로서 효과적이다. 또한, 반복적으로 사용될 때, 이 도구는 개입의 혜택을 받을 수있는 인지 상태의 변화를 측정할 수 있다. MMSE는 방향, 처리 (registration), 주의 및 계산, 기억 및 언어의 다섯 가지 인지 기능을 테스트하는 11-가지 질문 척도다. 총 스코어는 0에서 30까지 이며, 점수가 높을수록 인지 상태는 좋다. 일부 구체예들에 있어서, 23 점 또는 그 이하의 점수는 인지 손상을 나타낸다. Folstein et al., ＂Mini-Mental State＂ a Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician. Journal of Psychiatric Research, 12 (3); 189-198.
한 구체예에서, 전산화된 기억 배터리 검사 (CMBT)를 이용하여 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상 (푸마레이트 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다.
한 구체예에서, 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상의 개선은 CMBT에 의해 평가 된다. 전산화된 기억 배터리 검사 (CMBT)에는 얼굴 인식, 성과 이름의 전체 습득 및 이름-얼굴 연관 지체된 기억과 같은 하위등급의 몇 가지 인지 검사가 포함 된다. 일상 생활의 중요한 인지 작업을 시뮬레이션하는 기억 평가 임상적 배터리의 전산화된 형태다. Sanches de Oliveira R et al., Use of computerized tests to assess the cognitive impact of interventions in the elderly, Dement Neuropsychol, 2014 June;8 (2):107-111 and Seltzer B et al. Efficacy of donepezil in early-stage Alzheimer disease: a randomized placebo-controlled trial, Arch Neurol. 2004 Dec;61 (12):1852-6.
한 구체예에서, 임상적 치매 등급 척도-상자들의 합 (CDR-SOB)을 이용하여 알츠하이머 질환과 연관된 인지 손상 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 투여 전 및/또는 후)을 평가할 수 있다. O'Bryant SE et al., Staging Dementia Using Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes Scores, Arch. Neurol., 65 (8): 1091-1095.
5.2.5 파킨슨 질환 (Parkinson's Disease)
파킨슨 질환, 예를 들면, 파킨슨 질환과 연관된 하나 또는 그 이상의 손상을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 공개된 최소한 하나의 푸마레이트를 정맥내로 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 명세서에 개시된 치료 유효량의 푸마레이트는 이를 필요로 하는 환자의 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 파킨슨병, 예를 들면, 파킨슨 질환과 관련된 손상을 치료하는 양의 상기 푸마레이트 또는 상기 푸마레이트를 포함하는 조성물을 이를 치료하는데 충분한 시간 동안 환자의 정맥으로 투여 된다.
특정 구체예에서, 상기 환자는 인간이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 파킨슨 질환의 치료에 있어서 푸마레이트의 구강 투여보다 더 효과적이다. 특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 뇌에 도달시키는데 있어서 푸마레이트 또는 이의 생체 내 전환 산물 (예를 들어, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트)의 경구 투여보다 효과적이며; 즉, 경구 투여와 비교하여, 정맥 내 투여시 뇌에서 보다 많은 양이 쌓이게 된다. 특정 구체예들에서, 상기 푸마레이트는 구강과 정맥내로 모두 투여 된다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료는 환자의 파킨슨 질환과 관련된 손상의 개선, 지속 기간의 단축, 개선의 유지 또는 진행의 억제이다. 이것은 하나 이상의 방법에서의 개선된 판독에 의해 입증 될 수 있으며, 이러한 판독은 당업계에 공지되어 있고, 최소 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 파킨슨 질환과 관련된 손상을 평가하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 최소한 하나의 푸마레이트는 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간 동안 반복적으로 환자에게 투여 된다.
특정 구체예들에서, 파킨슨 질환과 연관된 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 다른 특이적 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 투여 단계 전 및/또는 이후 파킨슨 질환과 연관된 손상의 평가를 더 포함하는데, 이때 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 본 명세서에서 푸마레이트의 반복 투여 후 전술한 손상 수준을 평가하는 것을 더 포함한다.
특정 구체예에서, 파킨슨 질환의 치료, 예를 들면, 상기 파킨슨 질환과 연관된 손상의 개선은 최소한 2 주, 1 달, 1 년, 2 년의 치료 기간 동안 하나 또는 그 이상의 시점에서 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 평가 된다.
또다른 특이적 구체예에서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 파킨슨 질환에 의해 손상된 기능의 복원, 회복 또는 개선 또는 파킨슨 질환과 연관된 손상을 제거하는데 효과적이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 파킨슨 질환과 연관된 손상의 진행 억제, 또는 발달 저해에 효과적이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 상기 환자에게 치료요법적으로 효과적인 양이 투여 된다. 특정 구체예에서, 치료요법적으로 효과량의 푸마레이트 투여는 하기에서 설명되는 방법들과 같이 당분야에 공지된 방법들에 의해 평가되었을 때, 치료를 받지 않은 환자와 비교하여 환자의 상기 파킨슨 질환과 연관된 손상의 최소한 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%를 개선시킨다. 이러한 방법에는 환자 또는 환자 그룹이 특정 작업을 수행하는 능력에 대하여 값을 부여하는 객관적 및 주관적 측정이 포함될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법에 따른 치료는 대조군 값과 비교하여 통계적으로 유의적인 신경계 질환과 관련된 손상의 개선을 가져온다. 한 구체예에서, 대조 값은 치료가 시작되기 전에 특정 작업을 수행하는 것으로 평가된 환자 또는 환자 그룹에서 장애에 대한 기준값 일 수 있다. 한 구체예에서, 대조 값은 위약을 받은 환자에 대한 값일 수 있으며, 특정 작업 수행에 대한 평가일 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 신경 질환과 관련된 손상의 개선의 통계적 유의성은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정 된다.
특정 구체예들에서, 파킨슨 질환과 관련된 장애의 개선을 위하여 파킨슨 질환을 치료하는 방법들이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 상기 장애는 휴식상태에서 진전, 운동완만증, 경축, 자세 불안정, 걸음을 떼지 못함 (freezing gait), 소서증 (micrographia), 정색한 표정 (mast-like expression), 의도하지 않은 가속 (unwanted accelerations), 웅크린 자세 (stooped posture), 앞쪽으로 기울어지는 경향, 긴장이상, 손상된 미세 손재주 조정력 및 운동 조정력, 손상된 전체 운동 조정력, 움직임의 부족 (팔 흔들기가 감소, 정좌불안 (akathisia), 말하기 장애 (이를 테면 근육 제어의 부족에의한 낮은 음성 또는 불분명한 발음), 연하 곤란, 성기능 이상, 경련, 침흘림, 후각 상실, 변비, REM 거동 장애 (수면 장애), 기분 장애, 기립성 저혈압 (일어날 때 낮은 혈압), 수면 방해, 변비, 방광 문제 , 성적인 문제, 과도한 타액, 체중 감소 또는 증가, 시각 또는 치아 문제, 피로 또는 에너지 상실, 우울, 공포 또는 걱정, 피부 문제, 인지 문제, 이를 테면 기억 곤란, 느려진 사고, 착란, 치매, 또는 당업계에서 공지된 또는 하기에서 설명된 파킨슨 질환과 연관된 임의의 손상이다.
5.2.5.1. 파킨슨 질환과 관련된 장애
본 명세서에서 공개된 방법들은 파킨슨 질환에 걸린 환자 치료를 위한 것이다. 구체적으로, 상기 방법들은 파킨슨 질환에 걸린 환자의 파킨슨 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 장애를 치료하기 위하여 제공 된다. 파킨슨 질환 장애는 운동 증후군 및 비운동 증후군을 포함한다. 파킨슨 질환 운동 증후군은 일차 운동 증후군과 2차 운동 증후군으로 나뉠 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법들은 파킨슨 질환과 관련된 일차 운동 증후군의 치료를 위하여 제공 된다. 특정 구체예들에서, 상기 일차 운동 증후군은 휴식기 진전, 운동완만증, 경축, 또는 자세불안정일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법들은 파킨슨 질환과 관련된 2차 운동 증후군의 치료를 위하여 제공 된다. 특정 구체예들에서, 상기 2차 운동 증후군은 걸음을 떼지 못함, 소서증, 정색한 표정, 또는의도하지 않은 가속이 될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 2차 운동 증후군은 웅크린 자세, 앞쪽으로 기울어지는 경향, 긴장이상, 손상된 미세 손재주 조정력, 손상된 전체 운동 조정력, 움직임의 부족 (이를 테면, 팔 흔들기가 감소, 정좌불안, 말하기 장애 (이를 테면 근육 제어의 부족에의한 낮은 음성 또는 불분명한 발음), 연하 곤란, 성기능 이상, 경련, 또는 침흘림이다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 방법들은 파킨슨 질환과 관련된 비운동 증후군의 치료를 위하여 제공 된다. 일부 구체예들에 있어서, 비운동은 후각 상실, 변비, REM 거동 장애 (수면 장애), 기분 장애, 기립성 저혈압 (일어날 때 낮은 혈압), 수면 방해, 변비, 방광 문제, 성적인 문제, 과도한 타액, 체중 감소 또는 증가, 시각 또는 치아 문제, 피로 또는 에너지 상실, 우울, 공포 또는 걱정, 피부 문제, 인지 문제, 이를 테면 기억 곤란, 느려진 사고, 착란, 치매이다. 일부 구체예들에 있어서, 파킨슨 질환과 관련된 장애는 비-운동 장애, 진전, 운동완만증 (움직임이 느려짐) 경축, 자세 불안정, 균형 손상, 걸음걸이 장애 (이를 테면 걸음을 떼지 못함), 말하기 장애, 삼킴 장애, 목소리 손상, 또는 걸을 때 순식간에 발끌기 등이다. 파킨슨 질환과 관련된 장애는 하기에서 설명되는 것이거나 또는 당분야에 공지된 것이다.
일부 구체예들에 있어서, 윌슨 질환에 대한 전반적인 평가 척도, 전반적 긴장이상 척도, 수정판 운동완만증 등급 척도, 비-운동 증후군 척도 (NMSS) + (NMSQ 포함), 삶의 질 필수 진전 설문지, 심인성 운동 장애에 대한 등급 척도, 러쉬 긴장이상 등급 척도 (Rush 운동이상 등급 척도), 러쉬 비디오기반 틱 등급 척도, UFMG 시덴남 (Sydenham)의 무도병 등급 척도 (USCRS), 통일된 운동장에 등급 척도 (UDysRS), 통일된 긴장이상 등급 척도 (UDRS), 통일된 다중 시스템 위축 등급 척도 (UMSARS), 통일된 파킨슨 질환 등급 척도 (MDS-UPDRS), 3D 걸음걸이 분석, 시간내 일어서기 및 걷기 시험 (TUG), 시간내 25-걸음 걷기 시험 (T25FW) 및/또는 걸음을 떼지 못하는 상태에 대한 설문지 (FOGQ)중 임의의 것을 이용하여 장애가 평가될 수 있다. Naismith SL and Lewis SJ, ＂DASH＂ symptoms in patients with Parkinson's disease: red flags for early cognitive decline, J Clin Neurosci . 2011 Mar;18 (3):352-5, Morris M et al., Three-dimensional gait biomechanics in Parkinson's disease: evidence for a centrally mediated amplitude regulation disorder, Mov Disord . 2005 Jan;20 (1):40-50, Bonnet AM et al., Nonmotor Symptoms in Parkinson's Disease in 2012: Relevant Clinical Aspects, Parkinsons Dis. 2012;2012:198316, Martinez-Martin P et al., Assessing the non-motor symptoms of Parkinson's disease: MDS-UPDRS and NMS Scale, Eur J Neurol . 2013 Apr 22, and MDS Rating Scales at movementdisorders.org.
일부 구체예들에 있어서, UPDRS를 이용하여 장애를 평가한다. 현재 UPDRS은 다음과 같은 4가지 부척도 (subscales)를 포함한다. 부척도 1은 정신활동, 거동 및 기분을 포괄한다. 부척도 2는 일상 생활 활동을 평가한다. 부척도 3은 PD의 운동 현지의 임상 평가다. 부척도 4는 치료 합병증을 포괄한다. 부척도 1, 2, 및 4의 데이터는 환자와 간병인으로부터 얻고, 반면 부척도 3의 데이터는 검사-기반으로 한다. UPDRS 부척도 2 및 3에 대한 훈련 테이프가 있으며, 이를 검토하면 측정의 신뢰성을 향상시킬 수 있다. 그러나, 다른 부척도의 신뢰성은 검사자의 기술뿐만 아니라 환자의 보고에 달려 있지만, 일상 생활의 구성 요소인 부척도 2의 활동을 위한 훈련 테이프가 있다. 총 UPDRS 점수와 UPDRS 부척도 점수는 간격 척도가 아니며, 이는 이러한 척도의 값 사이의 거리는 동일하여 정량화되지 않는다. 예를 들면, 4 점은 2 점보다 크지만, 반드시 심각도의 두 배를 나타내는 것은 아니다. 등급의 각 부분은 정확한 간격 변화라기보다는 등급 순위의 측정이다. Perlmutter JS, Assessment of Parkinson disease manifestation, Curr Protoc Neurosci . 2009 Oct;Chapter 10, Goetz CG, LeWitt PA, Weidenman M. Standardized training tools for the UPDRS activities of daily living scale: Newly available teaching program. Mov . Disord . 2003;18:1455-1458, Louis ED, Lynch T, Marder K, Fahn S. Reliability of patient completion of the historical section of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale. Mov . Disord. 1996;11:185-192, Goetz CG, Stebbins GT. Assuring interrater reliability for the UPDRS motor section: Utility of the UPDRS teaching tape. Mov. Disord . 2004;19:1453-1456, and Goetz CG, Stebbins GT, Chmura TA, Fahn S, Klawans HL, Marsden CD. Teaching tape for the motor section of the unified Parkinson's disease rating scale. Mov . Disord . 1995;10:263-266.
일부 구체예들에 있어서, 여기에 설명된 방법에 따라 치료되는 운동 장애 또는 전반적인 이동성 장애는 걷기 장애다. 걷기 장애는 걷는 속도의 장애, 보행시의도치 않는 가속, 보폭 시간 변동성의 장애 및 이중 사지 지원 가변성의 장애를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 치료되는 전반적 이동성 장애 또는 걷기 장애는 윌슨 질환에 대한 전반적인 평가 척도, 전반적 긴장이상 척도, 수정판 운동완만증 등급 척도, 비-운동 증후군 척도 (NMSS) + (NMSQ 포함), 삶의 질 필수 진전 설문지, 심인성 운동 장애에 대한 등급 척도, 러쉬 긴장이상 등급 척도 (Rush Dyskinesia Rating Scale), 러쉬 비디오기반 틱 등급 척도, UFMG 시덴남 (Sydenham)의 무도병 등급 척도 (USCRS), 통일된 운동장에 등급 척도 (UDysRS), 통일된 긴장이상 등급 척도 (UDRS), 통일된 다중 시스템 위축 등급 척도 (UMSARS), 통일된 파킨슨 질환 등급 척도 (MDS-UPDRS), 3D 걸음걸이 분석, 시간내 일어서기 및 걷기 시험 (TUG), 시간내 25-걸음 걷기 시험 (T25FW) 및/또는 걸음을 떼지 못하는 상태에 대한 설문지 (FOGQ)중 임의의 것을 이용하여 (푸마레이트 또는 이의 약학적 수용가능한 염의 투여 전 또는 후) 평가 된다.
일부 구체예들에 있어서, 여기에 설명된 방법에 따라 치료되는 운동 장애 또는 전반적인 이동성 장애는 걸음걸이 장애다. 특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 장애는 PD 환자의 비정상적 걸음걸이 또는 비정상적 보행이다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 치료되는 걸음걸이 장애는 윌슨 질환에 대한 전반적인 평가 척도, 전반적 긴장이상 척도, 수정판 운동완만증 등급 척도, 비-운동 증후군 척도 (NMSS) + (NMSQ 포함), 삶의 질 필수 진전 설문지, 심인성 운동 장애에 대한 등급 척도, 러쉬 긴장이상 등급 척도 (Rush Dyskinesia Rating Scale), 러쉬 비디오기반 틱 등급 척도, UFMG 시덴남 (Sydenham)의 무도병 등급 척도 (USCRS), 통일된 운동장에 등급 척도 (UDysRS), 통일된 긴장이상 등급 척도 (UDRS), 통일된 다중 시스템 위축 등급 척도 (UMSARS), 통일된 파킨슨 질환 등급 척도 (MDS-UPDRS), 3D 걸음걸이 분석, 시간내 일어서기 및 걷기 시험 (TUG), 시간내 25-걸음 걷기 시험 (T25FW) 및/또는 걸음을 떼지 못하는 상태에 대한 설문지 (FOGQ)중 임의의 것을 이용하여 (푸마레이트 또는 이의 약학적 수용가능한 염의 투여 전 또는 후) 평가 된다.
일부 구체예들에 있어서, 파킨슨 질환과 연관된 운동 장애는 운동이상, 긴장이상 및/또는 운동 동요 (motor fluctuation)이다. 일반적으로, 운동 변동성은 약물, 이를 테면 레보도파의 장기 사용과 관련된 운동 증후군 제어에서 진자 또는 변동을 말한다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 운동 장애는 운동이상 및/또는 긴장이상이다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 치료되는 운동 장애 (이를 테면, 운동이상, 긴장이상 또는 동요)는 윌슨 질환에 대한 전반적인 평가 척도, 전반적 긴장이상 척도, 수정판 운동완만증 등급 척도, 비-운동 증후군 척도 (NMSS) + (NMSQ 포함), 삶의 질 필수 진전 설문지, 심인성 운동 장애에 대한 등급 척도, 러쉬 긴장이상 등급 척도, 러쉬 비디오기반 틱 등급 척도, UFMG 시덴남 (Sydenham)의 무도병 등급 척도 (USCRS), 통일된 운동장에 등급 척도 (UDysRS), 통일된 긴장이상 등급 척도 (UDRS), 통일된 다중 시스템 위축 등급 척도 (UMSARS), 통일된 파킨슨 질환 등급 척도 (MDS-UPDRS), 3D 걸음걸이 분석, 시간내 일어서기 및 걷기 시험 (TUG), 시간내 25-걸음 걷기 시험 (T25FW) 및/또는 걸음을 떼지 못하는 상태에 대한 설문지 (FOGQ)중 임의의 것을 이용하여 (푸마레이트 또는 이의 약학적 수용가능한 염의 투여 전 또는 후) 평가 된다.
일부 구체예들에 있어서, 파킨슨 질환과 연관된 운동 장애는 시각 장애 (이를 테면, 눈 문제 또는 눈이 어두어짐 (difficulty)다. 일부 구체예들에 있어서, 파킨슨 질환과 관련된 시력 손상에는 복시, 눈꺼풀의 비자발적 닫힘, 시-공간적 방향성 저하, 환각 및 환영, 녹내장, 과도한 눈물 흐름, 피곤한 눈, 색각 및 대조 민감성이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 시각 손상 (가령, 눈 문제 또는 눈 어두워짐)은 PD 시각 설문지를 이용하여 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 또는 후) 평가 된다. PD 시각 설문지는 세 부분으로 구성되어 있다: 시각 및 시공간 증상, 일상생활의 시각적 중재 행동, 및 운동 증후군. Amick MM et al., Web-Based Assessment of Visual and Visuospatial Symptoms in Parkinson's Disease, Parkinsons Dis . 2012;2012:564812.
일부 구체예들에 있어서, 파킨슨 질환과 관련된 운동 장애는 하지 불안 증후군이다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 운동 장애 (이를 테면, 하지 불안 증후군)은 IRLS 등급 척도 (IRLS), 임상적 전반적인상 (CGI) 척도, 환자의 전반적인상 (PGI), 수면 설문지 A 형, RLS에 대한 삶의 질 (QoL), 중증도 증가 등급 척도 (ASRS), 시각 아날로그 척도 (VAS), 및 의학적 결과 연구 수면 척도 (MOS)를 이용하여 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 또는 후) 평가 된다. A. IRLS는 0 에서 4까지 형식으로 RLS에 대한 10개 질문 평가로 구성되며, 0은 ＂절대＂ 또는 ＂없음＂이며, 4는 ＂매우 심각＂ 또는 ＂매우 자주＂를 나타낸다. RLS의 중증도는 다음과 같다: 1-10 경도; 11-20 중간 정도; 21-30 심각; 그리고 31-40 매우 심각. CGI에는 3 개의 섹션이 있다 : (1) 질병의 중증도; (2) 전반적 개선 (CGII) 또는 변화 (CGIC), (3) 효능 지수. 모두가 그런 것은 아니지만 대부분의 연구에서, CGI-I (또는 -C) 척도에서 조사관이 등급을 매긴 ＂많이 개선된＂ (2) 또는 ＂매우 개선된＂ (1) 점수를 가진 환자의 비율을 문서화한다 (7 가지 전반적인 개선 척도, 비-질환 특이적 결과 측정에서 ＂반응＂으로 규정되며, 이때 1 = 매우 향상, 7 = 매우 악화). Aurora RN et al., The Treatment of Restless Legs Syndrome and Periodic Limb Movement Disorder in Adults-An Update for 2012: Practice Parameters with an Evidence-Based Systematic Review and Meta-Analyses: an American Academyof Sleep Medicine Clinical Practice Guideline, Sleep, 2012 Aug 1;35 (8):1039-62.
일부 구체예들에 있어서, 일부 구체예들에 있어서, 파킨슨 질환과 관련된 운동 장애는 가령, 발걸음 떼지 못하는 것이다. 꼼작못함 (Freezing)은 몇 초 또는 일부 경우에 몇 분 동안 지속되는, 움직임을 시작 또는 지속하지 못하는 일시적, 비자발적 능력이다. 걸을 때, 마치 발이 땅에 차는 것 처럼, 그리고 말할 때, 글자를 쓸 때, 눈을 뜨고 감을 때처럼 갑자기 일어난다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 운동 장애 (이를 테면, 꼼작못함)는 통일된 파킨슨 질환 등급 척도 (MDS-UPDRS), 3D 걸음걸이 분석, 시간내 25-걸음 보행 검사 (T25FW) 및/또는 걸음을 떼지 못하는 경우 설문지 (FOGQ)를 이용하여 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 또는 후) 평가 된다.
일부 구체예들에 있어서, 파킨슨 질환과 관련된 운동 장애는 넘어짐의 증가다. 파킨슨 질환자 일부는 이들의 걸음이 이상하다는 것을 알고, 느리게 걷거나, 발을 끌거나 또는 발을 떼지 못하여 힘들어할 수 있다. 이들 모두 균형을 손상시킬 수 있으며, 병이 진행됨에 따라 점점 이러한 현상은 보편화 된다. 일반적으로 첫 증상이 시작된 후, 5 ~ 10 년 사이에 일반적으로 넘어짐이 시작 된다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 운동 장애 (이를 테면, 넘어짐)는 티네티, 베르그 균형 척도 (BBS)를 포함하는 균형 평가, 시간내 일어서기와 가기 (TUG), 기능적 걸음걸이 평가 (FGA), 및/또는 균형 평가 시스템 시험 (BESTest)을 이용하여, (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 또는 후) 평가 된다. Duncan RP et al., Accuracy of fall prediction in Parkinson disease: six-month and 12-month prospective analyses, Parkinsons Dis , 2012;2012:237673.
일부 구체예들에 있어서, 파킨슨 질환과 연관된 장애는 인지 손상이다. 일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 인지 손상은 파킨슨 질환-인지 결과에 대한 척도 (SCOPA-COG), 미니-멘탈 상태 검사 (MMSE), 및/또는 캠브릿지 인지 검사 (CAMCOG)를 이용하여 (푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 투여 전 또는 후) 평가 된다. SCOPA-COG는 최대 점수가 43 점인 10 개 항목으로 구성되어 있으며, 점수가 높을수록 수행력이 좋음을 나타낸다. Marinus J et al., Assessment of cognition in Parkinson's disease, Neurology. 2003 Nov 11;61 (9):1222-8.
5.2. 6 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis)
다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에서 공개된 최소한 하나의 푸마레이트를 정맥내로 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 다발성 경화증은 진행형 (progressive form) 다발성 경화증이다. 특정 구체예에서, 진행형 다발성 경화증은 일차 진행형 다발성 경화증 (PP-MS)이다. 또다른 특이적 구체예에서, 진행형 다발성 경화증은 2차 진행형 다발성 경화증 (SP-MS)이다. 또다른 특이적 구체예에서, 상기 다발성 경화증은 재발형 다발성 경화증이다. 특정 구체예에서, 상기 재발형 다발성 경화증은 재발-이장성 (relapse-remitting) 다발성 경화증 (RR-MS)이다.
한 측면에서, 본 명세서에 개시된 치료 유효량의 푸마레이트는 이를 필요로 하는 환자의 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 다발성 경화증, 예를 들면, 다발성 경화증과 관련된 손상을 치료하는 양의 상기 푸마레이트 또는 상기 푸마레이트를 포함하는 조성물을 이를 치료하는데 충분한 시간 동안 환자의 정맥으로 투여 된다.
특정 구체예에서, 상기 환자는 인간이다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 다발성 경화증의 치료에 있어서 푸마레이트의 구강 투여보다 더 효과적이다. 특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 정맥내 투여는 뇌에 도달시키는데 있어서 푸마레이트 또는 이의 생체 내 전환 산물 (예를 들어, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트)의 경구 투여보다 효과적이며; 즉, 경구 투여와 비교하여, 정맥 내 투여시 뇌에서 보다 많은 양이 쌓이게 된다. 특정 구체예들에서, 상기 푸마레이트는 구강과 정맥내로 모두 투여 된다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법에 따른 치료는 환자의 다발성 경화증과 관련된 손상의 개선, 지속 기간의 단축, 개선의 유지 또는 진행의 억제이다. 이것은 하나 이상의 방법에서의 개선된 판독에 의해 입증 될 수 있으며, 이러한 판독은 당업계에 공지되어 있고, 최소 1주, 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 다발성 경화증과 관련된 손상을 평가하는데 사용될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 최소한 하나의 푸마레이트는 최소한 1주, 2 주, 1 달, 1 년, 또는 2 년 또는 그 이상의 기간 동안 반복적으로 환자에게 투여 된다.
특정 구체예들에서, 다발성 경화증과 연관된 손상 또는 중증도는 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 다른 특이적 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 투여 단계 전 및/또는 이후 다발성 경화증과 연관된 손상 또는 이의 중증도 평가를 더 포함하는데, 이때 손상은 당분야에 공지된 하나 또는 그 이상의 방법에 의해 평가 된다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들은 본 명세서에서 푸마레이트의 반복 투여 후 전술한 손상 또는 중증도 수준을 평가하는 것을 더 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트의 양을 투여하는 환자의 치료는 다발성 경화증과 연관된 하나 또는 그 이상의 손상 진행 억제, 또는 발달 저해에 효과적이다.
특정 구체예들에서, 다음중 하나 또는 그 이상의 결과를 획득하기 위하여 다발성 경화증 치료 방법을 본 명세서에서 제공한다 (a) 환자의 재발 빈도 감소; (b) 환자의 재발 가능성 감소; (c) 환자의 연간 재발율 감소; (d) 환자의 장애 진행 위험 감소; (e) 환자에게서 새로운 또는 새로이 확대된 T2 병변 수의 감소; (f) 환자에서 새로운 비-강화 T1 저신호가 (hypointense) 병변 수의 감소; 또는 (g) 환자에서 Gd+ 병변의 수 감소; 상기 (a)- (g)의 변화는 위약을 투여받는 환자 또는 치료되지 않은 환자에 비교된 것이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 상기 환자에게 치료요법적으로 효과적인 양이 투여 된다. 특정 구체예에서, 치료요법적으로 효과량의 푸마레이트 투여는 당분야에 공지된 임의의 방법들에 의해 평가되었을 때, 치료를 받지 않은 또는 위약-처리된 환자들과 비교하여 환자의 다발성 경화증과 연관된 결과의 최소한 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%를 개선시킨다.
5.3 환자 집단
신경 질환 치료를 요하는 인간 환자의 신경 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 그리고 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 정맥으로 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 환자는 상기 푸마레이트에 대한 알려진 과민반응을 가지지 않는다. 한 구체예에서, 이 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시에 치료를 받지 않는다. 한 구체예에서, 상기 환자는 푸마레이트와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시에 치료를 받지 않는다. 한 구체예에서, 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 가지고 있지 않는다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂환자＂ 및 ＂피험자 (subject)＂는 호환될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 푸마레이트는 이를 요하는 대상, 신경질환을 가진 대상에게 투여 된다. 특정 구체예에서, 전술한 대상은 의료진에 의해 신경 질환을 가진 것으로 진단받았다.
특정 구체예에서, 상기 인간 환자는 성인이다. 한 구체예에서, 상기 인간 환자의 연령은 18 세 내지 55 세이다. 특정 구체예에서, 상기 인간 환자는 여성이다. 여전히 또다른 특정 구체예에서, 상기 인간 환자는 남성이다.
한 구체예에서, 상기 환자는 임산부가 아니다. 또다른 구체예에서, 이 환자는 수유모가 아니다. 한 구체예에서, 환자가 임신한 경우, 본원에서 제공된 방법은 환자가 임신 중에 등록된 것으로 퓨마레이트에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터하는 단계를 더 포함한다.
한 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 투여된 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트에 대한 과민성을 가지고 있지 않다. 추가 구체예에 있어서, 이 환자는 상기 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트에 대한 과민성을 가지고 있지 않거나, 또는 상기 푸마레이트에 대한 자신의 과민성에 대해 알고 있지 않고 있다. 특정 구체예들에 있어서, 본원에서 제공된 방법은 푸마레이트를 정맥 내 투여하는 단계 후에 환자의 상기 푸마레이트에 대한 알레르기 반응 발생을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구체예들에서, 알레르기 반응은 예를 들면, 두드러기, 혈관 부종 및/또는 호흡 곤란의 발생이다.
한 구체예에서, 이 환자는 하나 또는 그 이상의 푸마레이트들 (가령, 디메틸 푸마레이트)와 임의의 면역억제성 또는 항종양 약물 모두와 함께 동시 치료받지 않는다. 특정 구체예들에 있어서, 이 환자는 푸마레이트 (가령, 디메틸 푸마레이트)와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙 (natalizumab)과 동시 치료를 받지 않는다. 특정 구체예들에 있어서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 푸마레이트 (가령, 디메틸 푸마레이트)와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시에 앞서 푸마레이트, 가령,디메틸 푸마레이트로 치료를 받지 않았다. 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12 개월 또는 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 년 전, 푸마레이트, 가령, 디메틸 푸마레이트로 치료를 받지 않았다.
한 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시에 앞서 임의의 면역억제성 또는 항종양 약물처치를 받지 않았다. 추가 구체예에 있어서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12 개월 또는 1,2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 년 전, 임의의 면역억제성 또는 항종양 약물처치를 받지 않았다. 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시에 앞서, 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙으로 치료를 받지 않았다. 여전히 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12 개월 또는 1,2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 년 전, 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙으로 치료를 받지 않았다. 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시에 앞서 임의의 PML의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 약물 치료로 치료를 받지 않았다. 여전히 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12 개월 또는 1,2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 년 전, PML의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 약물 치료로 치료를 받지 않았다.
한 구체예에서, 상기 면역억제성 또는 항종양 약물은 다음중 하나 또는 그 이상이 선택 된다: 클로람부칠, 멜파란, 6-멀캅토퓨린, 티오테파, 이포드파미드, 다카르바진, 프로카르바진, 테모졸로미드, 헥사메틸말라민, 독소루비신, 다우나루비신, 이다루비신, 에피루비신, 리이노테칸, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 시타라빈, 부술판, 아모니피드, 5-플루오르우라실, 토포테칸, 무스타르겐, 블레오마이신, 로무스틴, 세무스틴, 미토마이신 C, 무타마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 트리메트레세이트, 랄티트렉시드, 플루오로데옥시우리딘, 카펩시타빈, 페토라푸르, 5-에티닐우라실, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 펜토스타틴, 테니포시드, 미토산트론, 로스옥산트론, 악티노마이신 D, 빈데신, 독세타실, 아미포스틴, 인터페론 알파, 탐옥시펜, 에드록시프로게스테론, 메게스트롤, 랄옥시펜, 레트로졸, 아나스트라졸, 플루타미드, 비칼루타미드, 레티논산, 아르센 트리옥시드, 리투시맙, CAMP ATH-1, 밀로타르그, 미코페놀산, 타크로리무스, 글루코코르티코이드, 술파살라진, 글라티라메르, 푸마레이트, 라퀴니모드, FTY-720, 인터페론 타우, 다클리주마브, 인플릭시마브, ILlO, 항-IL2 수용체 항체, 항-IL-12 항체, 항-IL6 수용체 항체, CDP-571, 아달리무마브, 엔타네라셉트, 이에플루노미드, 항-인터페론 감마 항체, 아바타셉트, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 시클로스포린, 정맥내 면역글루블린, 5-ASA (메살라민), 그리고 β-인터페론.
한 구체예에서, 상기 면역억제성 또는 면역조절성 약물처치는 다음중 하나 또는 그 이상으로부터 선택 된다: 칼시네루린 억제제들, 코르티코스테로이드, 세포정지제 (cytostatics), 니트로소우레아, 단백질 합성 억제제들, 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미트라마이신, 다클론 항체들, 이를테면 아트굼 및 티모글로블린, 단클론 항체들 이를테면 무로모나브-CD3, 그리고 바실리시마브, 시클로스포린, 시로리무스, 라파마이신, γ-인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질들, TNF-α 결합 단백질들, 에타네르셉트, 미코페놀레이트, 핀골리모드, 그리고 미리로신.
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 치료된 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태는 없었다.
한 구체예에서, 이 환자는 이 환자의 평생 동안, 또는 신경 질환으로 진단 받은 이후 면역억제성 또는 면역조절성 요법은 받지 않았다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료된 환자는 다발증 경화증을 가지고 있지 않다.
5.3.1 뇌졸중 (Stroke)
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 투여 단계 이전에 뇌졸중 환자를 선택, 식별 또는 진단하는 단계를 더 포함한다 .
5.3.2 근위축성 측색 경화증 (＂ ALS ＂)
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 투여 단계 이전에 ALS 환자를 선택, 식별 또는 진단하는 단계를 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 환자는 가족성 ALS로 진단을 받았다. 또다른 구체예에서, 전술한 환자는 특발성 ALS로 진단을 받았다.
5.3.3 헌팅턴 질환
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 투여 단계 이전에 헌팅턴 질환 환자를 선택, 식별 또는 진단하는 단계를 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 환자는 청소년기 발병 헌팅턴 질환으로 진단을 받았다. 어린 시절에 발병된 헌팅턴 질환은 다소 다른 특징이 있다. 무도병은 훨씬 덜 눈에 띄는 특징이며, 완전히 없어질 수 있다. 초기 증상은 보통 주의력 결핍, 거동 장애, 학교 생활 불능, 근육 긴장 이상, 운동완만증, 그리고 때로는 진전을 포함한다. 성인에게서 드물게 발현되는 발작 (Seizures)은 소아형에서 발생될 수 있다. 청소년 발병형 HD는 빠른 속도로 진행되는 경향이 있고, 생존율이 15 년 미만이다. A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011), page 10.
한 구체예에서, 상기 특허는 초기 단계, 중간 단계 또는 후기 단계의 헌팅턴병을 갖는다.
초기의 헌팅턴 질환에서 환자는 대부분의 기능을 하는데, 예를 들면, 일을 하고, 운전하며, 돈을 관리하고, 독립적으로 살아갈 수 있다. 손상은 사소한 비자발적 움직임, 조정력의 미묘한 상실, 복잡한 문제를 통한 사고의 어려움, 약간의 우울증, 과민 반응 및 탈억제 (disinhibition)중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.
중기의 헌팅턴 질환을 가진 환자는 일하고, 운전하고, 재정을 관리하고, 집안 일을 하는 등의 일을 할 수 없지만, 예를 들어, 다음 사항 중 하나 또는 그 이상의 것은 할 수 있을 것이다:도움을 받아 먹고, 옷을 입고, 개인 위생관리. 한 구체예에서, 무도병이 두드러질 수 있으며, 환자는 자발적인 운동 작업을 하는데 어려움을 점차 더 가질 수 있다. 상기 환자는 예를 들면, 삼키는 것, 균형, 낙상, 체중 감소 등의 하나 또는 그 이상의 문제를 가질 수 있다. 특정 구체예들에서, 정보를 순서화, 구성 또는 우선 순위를 지정할 수 없기 때문에, 문제 해결이 환자에게 더 어려워진다.
후기 헌팅턴 질환자는 일상 생활의 모든 활동에 도움이 필요로 한다. 한 구체예에서, 말기 헌팅턴 질환의 환자는 대개 말을 하지 못하고 병상에 누워있게 되지만, 일부 이해력을 유지할 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 무도병이 심각할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 말기 단계 장애는 예를 들면, 경직, 긴장이상, 및 운동완만증중 하나 또는 그 이상일 수 있다. 또다른 구체예에서, 정신병적 증상은 말기 헌팅턴 질환에서 발생할 수 있지만, 환자가 겪을 수 있는 의사 소통의 어려움 때문에 이를 인지하고 치료하는 것은 더욱 어렵다. A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011), page 7.
한 구체예에서, 상기 환자는 11-13 (단계 I), 7-10 (단계 II), 3-6 (단계 III), 1-2 (단계 IV), 또는 0 (단계 V)의 전체 기능 능력 등급 척도 총 점을 갖는다. A Physician's Guide to the Management of Huntington's Disease, Lovecky and Trapata (eds.), 3rd Ed., Huntington's Disease Society of America (2011), page 8; Shoulson et al., Assessment of functional capacity in neurodegenerative movement disorders: Huntington's disease as a prototype, in Munsat (ed): Quantification of Neurological Deficit. Boston: Butterworth, 1989, pp 271-283; The Huntington Study Group. Unified Huntington's Disease Rating Scale: reliability and consistency, Mov. Disord. 11, pp. 136-142 (1996).
한 구체예에서, 상기 환자는 헌팅턴 단백질을 인코딩하는 유전자에서 40 개 이상의 CAG 반복을 가지는 것으로 확인되었다. 또다른 구체예에서, 상기 환자는 36-39 개의 CAG 반복을 가지는 것으로 확인되었다. 특정 구체예들에 있어서, CAG 반복의 수는 유전자 테스트 방법과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정 된다.
한 구체예에서, 상기 환자는 헌팅턴 질환의 가족력이 없다. 또다른 구체예에서, 상기 환자는 헌팅턴 질환의 가족력을 알지 못한다.
5.3.4 알츠하이머 질환 (Alzheimer's Disease)
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 투여 단계 이전에 알츠하이머 질환 환자를 선택, 식별 또는 진단하는 단계를 더 포함한다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 환자는 알츠하이머 질환을 가진다. 한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따라 치료된 환자는 알츠하이머 질환 진단과 일치하는 증상 발병 후 수행된 신경 촬상 (전산화 단층 촬영 (CT) 또는 MRI)을 하였다.
한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따라 치료된 환자는 스크리닝시에 포괄적 미니 멘탈 상태 검사 (MMSE) 16-26에서 규정된 경증 내지 중등도의 치매를 갖는다.
한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따라 치료된 환자는 스크리닝전 적어도 3 개월 동안 규제 당국이 승인한 알츠하이머 질환 치료제의 안정적 투여분량을 처방받았다.
한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따라 치료된 환자는 향정신성 치료제 (예: 모노아민 산화효소 저해제 (MAOI)이외의 항우울제, 그리고 대부분의 삼륜염, 항정신병제, 불안완화제, 항경련제, 기분 안정제 등)을 투여 받았다. 한 구체예에서, 본원에서 제공된 방법에 따라 치료된 환자는 스크리닝전 적어도 6 개월 동안 향정신성 치료제의 안정적으로 투여분량을 처방받았다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 환자는 단계 1 알츠하이머 질환을 가진다. 단계 1의 환자는 전형적으로 장애가 없다 (이를 테면, 정상 기능). 이 사람은 어떤 기억 문제도 경험하지 않았다. 일부 구체예에서,의학 전문가와의 인터뷰에서 치매 증상의 증거를 나타내지 않는다. Alzheimer's Association at alz.org. 참고
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 환자는 단계 2 알츠하이머 질환을 가진다. 2 단계의 환자는 대개 매우 가벼운 인지 기능 저하 (알츠하이머 병의 정상적인 노화-관련 변화 또는 초기 징후 일 수 있음)가 있다. 예를 들어, 익숙한 단어나 일상 물건의 위치를 잊어 버리는 등의 건망증 (memory lapses)이 있는 것처럼 느낄 수 있다. 그러나, 건강 검진을 통하여, 또는 친구, 가족 또는 동료가 치매의 증상을 발견할 수는 없다. Alzheimer's Association at alz.org. 참고
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 환자는 단계 3 알츠하이머 질환을 가진다. 3 단계의 환자는 대개 가벼운 인지 기능 저하를 나타낸다다 (일부 환자는 초기 단계의 알츠하이머 질환으로 진단을 받을 수 있지만, 이들 증상을 가진 자들이 모두 진단을 받는 것은 아님 ). 친구, 가족 또는 동료들이 이러한 곤란을 느끼기 시작한다. 자세한의학적 면담을 통하여,의사는 기억이나 집중력에 문제가 있음을 감지할 수 있다. 일반적인 단계 3의 어려움은 올바른 단어나 이름이 기억하는데 두드러진 곤란함, 새로운 사람들을 소개받을 때 이름 기억하는데 어려움, 사회 또는 직장 환경에서 작업 수행에 큰 어려움을 겪고, 방금 읽은 자료를 잊어 버리거나 귀중품을 잃어 버리거나, 잘못 두거나, 그리고 기획이나 조직화하는데 어려움이 커지는 것을 포함한다. Alzheimer's Association at alz.org. 참고
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 환자는 단계 4 알츠하이머 질환을 가진다. 4 단계의 환자는 일반적으로 중도 인지 기능 저하 (경증 또는 초기 단계의 알츠하이머 질환)를 나타낸다. 이 시점에서, 면밀한 의학 면담을 통하여 여러 가지 영역에서 명확한 증상을 감지할 수 있어야 한다: 최근 일들을 잊거나, 고난도 암산 능력 수행의 손상 -예를 들어 100부터 7씩 감소하는 역계수하기, 복잡한 작업 수행의 어려움, 가령, 손님의 저녁 초대 계획, 청구서 지불 또는 재정 관리, 자신의 과거 이력을 잊거나, 사회적 또는 정신적으로 어려운 상황에서 특히 변덕 스럽거나 내성적으로 되는 등의 문제가 발생할 수 있다. Alzheimer's Association at alz.org.참고
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 환자는 단계 5 알츠하이머 질환을 가진다. 5 단계 환자는 일반적으로 중등도의 심각한 인지 기능 저하 (중등도 또는 중기의 알츠하이머 병)를 나타낸다. 기억과 사고에서 틈이 눈에 띄며, 개인들은 일상적인 활동에 도움이 필요하기 시작한다. 이 단계에서 알츠하이머를 가진 사람들은 자신의 주소나 전화 번호 또는 그들이 졸업한 고등학교 또는 대학을 기억하지 못하거나, 자신이 있는 위치 또는 오늘 날짜에 대해 혼란스럽고 간단한 암산에도 어려움을 겪을 수 있는데; 40부터 4씩 건너뛰는 역산 또는 20부터 2씩 건너뛰는 역산이 곤란하며, 계절이나 상황에 맞는 옷을 선택하는데 도움이 필요하지만, 여전히 자신과 가족에 대한 중요한 세부 정보를 기억하고 식사를 하거나 화장실을 이용에 도움이 필요하지는 않다. Alzheimer's Association at alz.org.참고
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 환자는 단계 6 알츠하이머 질환을 가진다. 6 단계 환자는 일반적으로 심각한 인지 기능 저하 (중등도 심각 또는 중기의 알츠하이머 병)를 나타낸다. 기억이 계속 악화되고, 성격 변화가 일어날 수 있으며, 개인은 일상 생활에 광범위한 도움이 필요하다. 이 단계에서 개인은 주변 환경 뿐만 아니라 최근 경험에 대한 인식을 잃고, 자신의 이름은 기억하지만 자신의 과거력을 기억하는데 어려움을 겪고, 익숙하고 익숙하지 않은 얼굴을 구별하지만 배우자 또는 간병인의 이름을 기억하는데 어려움을 겪을 수 있고, 옷을 제대로 입지 못하고, 관리가 없다면 낮 시간에 잠옷을 입거나, 양쪽 신발을 잘 못 신거나, 수면 패턴에 큰 변화, 가령, 낮 시간에 자고, 밤에 잠들지 못하고, 화장실 사용에 도움이 필요하게 되거나 (예를 들어, 변기 물 내리기, 화장지로 잘 닦기 또는 처리하기), 방광이나 창자를 통제하는데 점점 더 많은 어려움을 겪고, 의심이나 망상(보육사가 사기꾼이라고 믿는 것처럼)을 비롯한 주요 인격 및 행동 변화를 경험하거나 , 또는 강박, 손-뒤틀기 또는 피부를 쓸어 내리는 등의 반복적인 행동 그리고 방황하거나 길을 잃는 경향이 있다 Alzheimer's Association at alz.org.참고
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 치료되는 환자는 단계 7 알츠하이머 질환을 가진다. 7 단계 환자는 전형적으로 매우 심각한 인지 기능 저하 (중증 또는 말기 단계의 알츠하이머 병)가 있다. 이 질병의 마지막 단계에서, 개인은 그들의 환경에 반응하고, 대화를 계속하는 능력을 상실하게 되고, 결국 운동을 통제하는 능력을 잃는다. 그들은 여전히 단어나 한 구절을 말할 수 있다. 이 단계에서 개인은 식사를 하거나 화장실을 사용하는 것을 포함한, 일상적인 개인 돌봄 서비스를 필요로 한다. 그들은 또한 웃거나, 등받이 없이 앉아 있거나, 고개를 들고 있는 능력을 수도 있다. 반사 신경이 비정상적으로 되고, 근육이 점점 경직되고, 삼키는 것이 어려워진다. Alzheimer's Association at alz.org.참고
5.3.5 파킨슨 질환 (Parkinson's Disease)
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 투여 단계 이전에 파킨슨 질환, 특히 특발성 파킨슨 질환 환자를 선택, 식별 또는 진단하는 단계를 더 포함한다.
혼 (Hoehn)과 야르 (Yahr) 척도는 광범위하게 파킨슨 질환의 증상이 진행되는 방식과 장애의 상대적 수준을 설명하는데 일반적으로 사용되는 체계다. 1967 년 Melvin Yahr와 Margaret Hoehn에의한 저널 Neurology에 원래 공개되었으며, 1 ~ 5 단계를 포함한다. 그 이후로 0 단계가 추가되었으며, 단계 1.5와 단계 2.5가 제안되어 널리 사용되고 있다.
단계 0 -질환 징후 없음
단계 1 -한 쪽 (한 편)에만 증상이 있음
단계 1.5 -한 측면에 증상이 있고, 목과 척추와 관련됨
단계 2 -양측 모두 (좌우) 증상이 있지만, 균형 손상은 없다
단계 2.5 -＂당김 (pull)＂ 테스트가 주어 졌을 때, 회복이 있는 약한 양측 증상 (의사는 환자 뒤에 서서 후방으로 잡아 당길 때 균형을 유지하도록 요구함)
단계 3 -균형 손상. 경증 내지 중등도 질환. 신체적으로 독립적.
단계 4 -중증 장애, 그러나 여전히 도움없이 걷거나 서 있을 수 있음.
단계 5 -휠체어가 필요하거나, 도움이 없으면 누워있어야 함.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법들에 의해 치료되는 환자는 혼 (Hoehn)과 야르 (Yahr) 척도의 단계 1 상태에 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법들에 의해 치료되는 환자는 혼 (Hoehn)과 야르 (Yahr) 척도의 단계 1.5 상태에 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법들에 의해 치료되는 환자는 혼 (Hoehn)과 야르 (Yahr) 척도의 단계 2 상태에 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법들에 의해 치료되는 환자는 혼 (Hoehn)과 야르 (Yahr) 척도의 단계 2.5 상태에 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법들에 의해 치료되는 환자는 혼 (Hoehn)과 야르 (Yahr) 척도의 단계 3 상태에 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법들에 의해 치료되는 환자는 혼 (Hoehn)과 야르 (Yahr) 척도의 단계 4 상태에 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법들에 의해 치료되는 환자는 혼 (Hoehn)과 야르 (Yahr) 척도의 단계 5 상태에 있다.
5.3.6 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis)
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 방법은 투여 단계 이전에 다발경화증 환자를 선택, 식별 또는 진단하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 다발성 경화증의 형태는 재발 이장, 2차 진행형, 일차 진행형, 또는 진행형-재발 다발성 경화증이다. 한 구체예에서, 이 다발 경화증 환자는 재발성 형태의 MS를 가진 환자다. 특정 구체예에서, 이 환자는 재발-이장 MS (RR-MS)을 갖는다. 한 구체예에서, 이 다발 경화증 환자는 진행형 형태의 MS를 가진 환자다. 특이적인 구체예에서, 이 환자는 속발성 (secondary)-진행형 MS (SP-MS)을 갖는다. 또다른 특이적 구체예에서, 상기 환자는 일차-진행형 MS (SP-MS)을 갖는다. 여전히 또다른 특정 구체예에서, 상기 환자는 진행-이장형 MS (PR-MS)를 갖는다.
5.4 투여 섭생 (Dosing Regimens)
본 명세서는 본 명세서에서 설명된 방법에 이용되는 투여 섭생을 제공한다.
신경 질환 치료를 요하는 인간 환자의 신경 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 그리고 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자의 정맥으로 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위다. 한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위다. 한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위다. 한 구체예에서, 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만이다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 매일 실행 된다. 한 구체예에서, 전술한 투여는 주당 일회 실행 된다. 한 구체예에서, 전술한 투여는 2주에 한번 실행 된다. 한 구체예에서, 전술한 투여는 한 달에 한번 실행 된다.
한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주 기간에 걸쳐 반복 된다. 한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한달 기간에 걸쳐 반복 된다. 한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월 기간에 걸쳐 반복 된다. 한 구체예에서, 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 구체예에서, 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자에게 전술한 정맥내 투여는 상기 푸마레이트를 상기 환자에게 경구로 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계를 번갈아 한다. 한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg이다.
푸마레이트는 정의된 빈도 및 투여 분량으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여 될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 푸마레이트와 약학 조성물들의 양은 하루에 한번 또는 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회의 투여분량으로 정맥으로 투여될 수 있다. 한 가지 특정 구체예에서, 전술한 푸마레이트는 매일, 2일에 한번, 3일에 한번, 4일에 한번, 5일에 한번, 6일에 한번 또는 7일에 한번 투여분량이 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 푸마레이트는 2주에 한번, 3주에 한번, 4주에 한번 또는 5주에 한번 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 푸마레이트는 매달, 2개월에 한번, 3개월에 한번, 4개월에 한번, 5개월에 한번 또는 6개월에 한번 정맥으로 투여 된다. 특정 구체예들에서, 전술한 투여는 동일한 투여분량이다. 또다른 특이적 구체예에서, 상기 투여는 동일한 분량 (예를 들어, 대상은 후속 치료 동안 증량되는 특정 투여분량으로 치료됨)이 아니다. 한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 치료 기간 동안 단 한번 투여 된다.
특정 구체예들에 있어서, 본원에 기재된 푸마레이트 또는 푸마레이트를 포함하는 조성물을 이용하여 최소한 1주의 치료 기간에 걸쳐 대상의 치료를 반복한다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 치료는 최소한 한달 기간에 걸쳐 반복 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 치료는 최소한 2달 기간에 걸쳐 반복 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 치료는 최소한 6개월 기간에 걸쳐 반복 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 치료는 최소한 일년 기간에 걸쳐 반복 된다.
한 가지 특정 측면에 있어서, 본 명세서에서 설명된 최소한 하나의 푸마레이트 또는 이를 포함하는 조성물은 정맥내 투여를 포함하는 다중 투여 경로를 통하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여되거나, 또는 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 다른 물질 (가령, 약물)과 함께 투여될 수 있다 (섹션 5.6 참고).
단일 투여형을 제조하는데 사용되는 푸마레이트의 양은 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 개체를 위한 특이적 투여분량 및 치료 섭생은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출율, 약물 조합 그리고 치료의사의 판단과 치료될 특정 질환의 심각성이 포함된 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 활성 푸마레이트의 양은 또한 상기 푸마레이트와 공동-투여되는 치료 또는 예방 물질이 있는 경우, 이에 따라 달라질 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 퓨마레이트 또는 조성물은 일정 기간 동안의 투여 섭생동안 일정한 속도로 정맥 내로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 상기 푸마레이트 또는 푸마레이트를 포함하는 조성물은 투여 섭생 과정 동안 상이한 속도로 정맥 내로 투여 된다 (예를 들어, 초기 투여 분량은 고정 속도로써, 후속 투여시 증가 또는 감소 된다). 또다른 구체예에서, 상기 푸마레이트 또는 본 명세서의 푸마레이트를 포함하는 조성물은 약 10 내지 40 mL/kg 체중/시간 또는 약 20 내지 30 mL/kg 체중/시간으로 투여 된다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 푸마레이트 또는 조성물은 1mL, 2mL, 3mL, 4mL, 5mL, 6mL, 7mL, 8mL, 9mL, 또는 10mL의 총 용적으로 환자에게 정맥으로 투여 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 푸마레이트 또는 조성물은 10mL, 20mL, 30mL, 40mL, 50mL, 60mL, 70mL, 80mL, 90mL, 또는 100mL의 총 용적으로 환자에게 정맥으로 투여 된다. 여전히 또다른 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트 또는 푸마레이트를 포함하는 조성물은 100mL, 200mL, 300mL, 400mL, 500mL, 600mL, 700mL, 800mL, 900mL, 또는 1000mL의 총 용적으로 환자에게 정맥으로 투여 된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 푸마레이트는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 48 mg 내지 약 240 mg 범위의 양으로 정맥으로 투여 된다. 특정 구체예에서, 전술한 푸마레이트 또는 조성물은 480 mg 미만 또는 약 160 mg 또는 미만의 양으로 정맥으로 투여 된다. 특정 구체예에서, 전술한 푸마레이트 또는 조성물은 일주일에 한번 약 1,120 mg 또는 이 미만의 양으로, 2주에 한번 2,240 mg 또는 이 미만의 양으로 또는 한 달에 한번 4,800 mg 또는 이 미만의 양으로 정맥으로 투여 된다.
본 명세서에서 설명된 투여되는 화합물들과 약학 조성물들의 양은 당업자가 인지하는 바와 같이, 투여 경로, 부형제 사용, 그리고 다른 치료제들 (가령, 약물)의 이용이 포함된 다른 치료요법적 처리와 함께 공동-사용 가능성에 따라 또한 가변적일 것이다.
일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 매일 정맥으로 (이를 테면, 1.11 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 2일에 한번 정맥으로 (이를 테면, 2.22 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 주당 3회 정맥으로 (이를 테면, 2.59 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 주당 2회 정맥으로 (이를 테면, 3.89 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 주당 1회 정맥으로 (이를 테면, 7.77 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 2주에 1회 정맥으로 (이를 테면, 15.54 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 3주에 1회 정맥으로 (이를 테면, 23.31 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 4주에 1회 정맥으로 (이를 테면, 31.08 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 한달에 1회 정맥으로 (이를 테면, 33.30 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 2달에 1회 정맥으로 (이를 테면, 66.61 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 3달에 1회 정맥으로 (이를 테면, 99.91 mmol 또는 그 미만) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 푸마레이트 (이를 테면, 5.00 mmol/일, 4.16 mmol/일, 3.33 mmol/일, 250 mmol/일, 1.67 mmol/일, 또는 0.833 mmol/일)와 함께, 4달에 1회 정맥으로 (이를 테면, 133.21 mmol 또는 그 미만) 투여 된다.
일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 매일 정맥으로 (이를 테면, 160 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 2일에 한번 정맥으로 (이를 테면, 320 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 일주일에 3회 정맥으로 (이를 테면, 374 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 일주일에 2회 정맥으로 (이를 테면, 560 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 일주일에 1회 정맥으로 (이를 테면, 1,120 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 2주일에 1회 정맥으로 (이를 테면, 2,240 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 3주일에 1회 정맥으로 (이를 테면, 3,360 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 4주일에 1회 정맥으로 (이를 테면, 4,480 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 한달에 1회 정맥으로 (이를 테면, 4.800 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 2달에 1회 정맥으로 (이를 테면, 9,600 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 3달에 1회 정맥으로 (이를 테면, 14,400 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다. 일부 구체예들에 있어서, 디메틸 푸마레이트는 매일 경구 투여 분량의 디메틸 푸마레이트 (이를 테면, 720 mg/일, 480 mg/일, 360 mg/일, 240 mg/일, 또는 120 mg/일)와 함께 4달에 1회 정맥으로 (이를 테면, 19,200 mg 또는 그 미만의 투여분량) 투여 된다.
본 명세서에서 제시된 푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들, 호변체, 또는 입체이성질체의 정맥내 투여는 동량의 동일한 퓨마 레이트의 경구 투여에 비교하여, 대상의 순환계에서 상기 퓨마레이트의 수준을 더 높일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 푸마레이트 (예: 디메틸 푸마레이트)의 정맥 내 투여는 동일한 임상 효과를 달성하기 위해 경구 투여보다 저용량으로 투여될 것으로 예상 된다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 푸마레이트의 정맥내 투여는 유용한 임상적 또는 약물역학적 효과를 달성하기 위하여 푸마레이트의 경구 투여보다 최소한 2-배, 최소한 10-배, 최소한 20-배, 최소한 30-배, 최소한 40-배, 최소한 50-배, 최소한 100-배, 최소한 200-배, 최소한 300-배, 최소한 400-배 또는 최소한 500-배 더 낮은 투여 분량으로 투여 된다. 특정 구체예들에서, 임상적 또는 약물역학적 효과는 상기 환자의 혈액 또는 혈장 안에 상기 푸마레이트 (이를 테면, 디메틸 푸마레이트 또는 모노메틸 푸마레이트)의 농도에 의해 결정 된다. 또다른 구체예에서, 임상적 또는 약물역학적 효과는 상기 환자의 하나 또는 그 이상의 조직 (이를 테면, 뇌) 안에 상기 푸마레이트 (이를 테면, 디메틸 푸마레이트 또는 모노메틸 푸마레이트)의 농도에 의해 결정 된다. 여전히 또다른 구체예에서, 전술한 임상적 또는 약물역학적 효과는 본 명세서에서 설명된 (섹션 5.2 참고) 바와 같은 신경 질환, 예를 들면, 상기 신경 질환과 연관된 손상의 치료다.
5.5 약학 조성물
본 명세서에서 설명된 최소한 하나의 푸마레이트는 이를 필요로 하는 대상에게 정맥 투여하기 위한 약학적으로 수용가능한 조성물로 제형화될 수 있다. 정맥내 투여에 적합한 제형은 공지되어 있다. 바람직한 구체예에서, 전술한 푸마레이트는 IV 투여 또는 IV 드립 (drip)으로 또한 알려진 정맥내 투여용 용액으로 제형화 된다.
특정 구체예에서, 상기 약학 조성물은 필수적으로 본 명세서에서 설명된 최소한 하나의 푸마레이트로 구성된다. 또다른 특이적 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다. 또다른 특이적 구체예에서, 상기 푸마레이트는 모노메틸 푸마레이트 또는 이의 프로드럭이다. 또다른 구체예에서, 상기 약학 조성물 안에 유일한 약물은 디메틸 푸마레이트 그리고 선택적으로 전술한 약학 조성물 안에 디메틸 푸마레이트의 분해에 의해 생성된 하나 또는 그 이상의 화합물이다. 또다른 특이적 구체예에서, 생체외 분해에 의해 생성된 전술한 추가 화합물은 모노메틸 푸마레이트이다.
상기 최소한 하나의 본 명세서에서 푸마레이트는 정맥내 투여에 적합한 조성물로 제형화 된다. 정맥내 제형에 적합한 조성물은 당분야에 공지되어 있으며, 용액 (이를 테면, 수성 용액)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 정맥내 조성물은 정상 식염수, 젖산화된 링거액, 하트맨 (Hartmann) 용액, 포도당, 하이드록시 에틸 전분, 겔로푸신 및 이와 유사한 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 부피 팽창성 용액을 포함한다. 또다른 특이적 구체예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 중탄산 나트륨, 인산 나트륨, 2 인산 나트륨, 시트르산, 붕산, 소렌슨 (Sorenson) 인산염 완충제 및 상기 완충제의 모든 약학적으로 허용되는 염을 포함 하나, 이에 한정되지 않는 완충제를 함유한다. 한 가지 특정 구체예에서, 상기 조성물은 멸균 용액으로 제형화된 본 원에 기재된 푸마레이트 (예 : 디메틸 푸마레이트)를 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 전술한 용액은 혈액에 등장성이다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트 또는 이의 프로드럭, 또는 이들의 중수소화된 형태이다.
정맥 내 투여에 적합한 약학 조성물은 하기 섹션 5.5.1 및 5.5.2 절에 기술되어 있다.
본 명세서에 기재된 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 임의의 정맥 내 전달 형태로 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 전술한 조성물 (이를 테면, 용액)은 주사기를 통해 전달 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 조성물 (이를 테면, 용액)은 주입 백을 통하여 전달 된다. 또다른 특이적 구체예에서, 전술한 조성물 (이를 테면, 용액)은 피하 주사 바늘, 말초 캐뉼러, 중심 정맥 카테터, 주변 삽입된 라인, 터널 라인 또는 이식 가능한 포트를 사용하여 전달 된다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 FUMADERM®에서 푸마레이트와는 상이한 푸마레이트를 포함한다. FUMADERM®는 디메틸 푸마레이트, 에틸 수소 푸마레이트의 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트의 마그네슘 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트의 아연 염의 복합물을 포함한다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 복합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 복합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 복합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 복합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 복합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 복합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 복합, 또는 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 복합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 복합, 또는 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 복합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 복합, 또는 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 복합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 푸마레이트는 단일 요법으로 투여 된다; 따라서, 하나 이상의 활성 물질 (즉, 약물)과 조합하여 투여되지 않는다. 특정 구체예에서, 상기 최소한 하나의 본 명세서에서 푸마레이트는 다음의 활성 물질들중 임의의 하나 또는 그 이상과 함께 투여되지 않는다: 앙지오텐신-전환 효소 억제제 (이를 테면, WO2013/022882A1에서 공개된 억제제들); 아미노-아다만탄-유도된 NMDA 수용체 길항제 (이를 테면, 메만틴, 리만타딘, 및 아만타딘 (이를 테면, US2008/0089861 참고); 다발성 경화증 약물, 페옥시좀 증식물질-활성화된 수용체 (PPAR) 감마 항진제 (이를 테면, US2013/0158077A1에서 공개된 항진제); 글라티라머 아세테이트 또는 관련된 코폴리머 (이를 테면, WO2011/100589A1에서 공개됨); 인터페론-베타 (이를 테면, WO2011/100589A1 참고); 플러싱 (flushing)을 감소 또는 제거하는 약물, 이를 테면 프로스타글란딘 조절제, 식이 섬유, 비만 세포 활성화의 억제제 및 염증성 생화학물질 분비 억제제, 미네랄 염을 포함하는 조성물, 또는 이를 테면, WO2007/042035A1에서 공개된 약물; 구아나벤즈 또는 구아나벤즈 유도체 (이를 테면, WO2014/138298A1에서 공개된 구아나벤즈 또는 구아나벤즈 유도체들); S-아데노실 메티오닌데카르복실라제 (SAMDC) 억제제, 폴리아민 유사체, 또는 폴리아민 생합성 억제제 (이를 테면, WO2014/110154A1에서 공개된 약물 참고); VLA4 결합 항체 (이를 테면, EP2783701A2에서 공개된 항체들); 그리고 앙지오포에틴-2 (ANG-2) 억제제 (이를 테면, EP2307456B1에서 공개된 억제제들).
5.5.1 나노현탁액 ( Nanosuspensions )
디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이 본 명세서에서 제공되는데, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액이다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 150 mg/ml이다. 한 구체예에서, 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 150 mg/ml이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 소분자 안정제, 중합체 안정제, 및 완충액에서 선택된 하나 또는 그 이상의 부형제를 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 소분자 안정제는 황산 도데실 나트륨이다. 한 구체예에서, 상기 중합체 안정제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)이다. 한 구체예에서, 상기 완충액은 인산염 완충액이다.
한 구체예에서, 상기 조성물의 pH 범위는 약 4 내지 약 7이다. 한 구체예에서, 상기 조성물의 pH는 약 5.0이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 약 100 nm 내지 약 250 nm의 평균 입자 크기 (D50)를 갖는다. 한 구체예에서, D50는 약 180 nm이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 이때 상기 약학 조성물은 황산 도데실 나트륨; HPMC, 및 인산염 완충액을 더 포함하며, 이때 상기 약학 조성물의 pH는 약 5.0이며, D50는 약 180nm이다.
본 명세서에서 제공되는 약적 조성물은 본원에서 제공된 임의의 방법에서 사용될 수 있다.
5.5.2 시클로덱스트린을 포함하는 제형
디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 집단에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 본 명세서에서 제공하며, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린이다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택 된다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다. 한 구체예에서, 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 16 mg/ml이다. 한 구체예에서, 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml이다.
한 구체예에서, 상기 시클로덱스트린은 치환된 베타 시클로덱스트린이다.
한 구체예에서, 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 약 5 % (w/v) 내지 약 40% (w/v)으로 존재한다. 한 구체예에서, 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 약 20% (w/v)으로 존재한다.
한 구체예에서, 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린이다. 한 구체예에서, 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린이다.
한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 화학식 XX의 하나 또는 그 이상의 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린을 포함한다:
Figure pct00182
이때 R은 독립적으로 H 또는 -CH2CH2CH2CH2SO3Na에서 선택되는데, 단서 조항으로 R이 -CH2CH2CH2CH2SO3Na인 6 또는 7개 경우엔 R은 H이다. 한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 캡티솔 (CAPTISOL)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 이때 상기 수성 용액은 20% (w/v) 캡티솔을 포함하고, DMF의 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml이다.
본 명세서에서 제공되는 약적 조성물은 본원에서 제공된 임의의 방법에서 사용될 수 있다.
5.6 복합 치료
특정 구체예들에서, 상기 최소한 하나의 본 명세서에서 푸마레이트는 상기 환자가 가지고 있는 신경 질환 치료용으로 명시된 하나 또는 그 이상의 추가적인 화합물들과 복합 투여 된다. 상기 추가적인 화합물 (들)은 상기 최소한 하나의 푸마레이트와 동일한 또는 별도 조성물 안에 있을 수 있고, 정맥내로 또는 상이한 투여 경로 (이를 테면, 경구)를 통하여 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 전술한 하나 또는 그 이상의 추가적인 화합물들은 상기 본 명세서에서 푸마레이트와 순차적으로, 이에 앞서 또는 이 다음에 또는 동시에 투여 된다. 본 명세서에서 푸마레이트 (예를 들면, 디메틸 푸마레이트)는 정맥내로 그리고 구강으로 투여되는 특정 구체예에서, 경구 푸마레이트를 위한 조성물 및 투여 섭생은 당분야에 공지된 것을 이용할 수 있다 (이를 테면, TECFIDERA® Prescribing Information, March 2013; WO 2008/097596; WO 2010/126605 참고).
6. 실시예
6.1 실시예 1: 방사능라벨된 디메틸 푸마레이트의 정맥 및 경구 투여
본 실시예는 마우스에 방사능라벨된 DMF의 경구 및 정맥 내 투여 및 촬상에 의해 평가된 결과 조직 분포를 기술한다.
6.1.1 ( 11 C) 디메틸 푸마레이트를 만드는 방법.
(11C) 디메틸 푸마레이트를 만드는 예시적인 방법이 하기에 제시 된다.
푸마르산 및 염화철 (II)은 티오닐 클로라이드에 용해시키고, 24 시간 동안 환류시켰다. 분별 증류를 사용하여 푸마로일 디클로라이드를 정제하였다. 미반응 티오닐 클로라이드는 74℃에서 증류되고, 이는 반응 혼합물의 45%에 해당 된다. 임의의 휘발성 부산물은 80℃ ~ 150℃에서 증류 된다. 생선물, 푸마로일 디클로라이드는 158℃에서 증류되며, 자극성 황색 액체로 수집 된다. 푸마로일 디클로라이드는 반응 혼합물의 ~ 45-50 %를 차지한다. 반응하지 않은 푸마르산과 염화철 (II)은 반응 용기에 남아 있었다. 푸마로일 디클로라이드는 아르곤으로 플러시하고, -20℃에 보관하였다. 푸마로일 디클로라이드는 불활성 대기에서 저장될 때 최대 7 일 동안 반응이 안정적이며, 반응성이 있었다.
11C-이산화탄소를 리튬 알루미늄 하이드라이드 (10μmol)에 트랩시켜, 11C-메탄올을 형성시키고, 여기에 푸마로일 디클로라이드 (1mg)와 함께 실온에서 5-10 분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 10 μL의 물 및 100 μL의 메탄올로 켄칭시켜, 11C-디메틸 푸마레이트를 수득하였다 (수율 5-10 %, 붕괴 보정 됨). 반응 혼합물을 100 μL의 물로 켄칭시켜 11C-모노메틸 푸마레이트 (수율 1-3 %, 붕괴 보정)를 생성시켰다. 방사성 동위원소 표지된 생성물을 물을 사용하여 50 mL로 희석하고, C-18 Sep-pak (10 mL 에탄올 및 10 mL 물로 세정하여 전처리 함)을 통과시켰다. Sep-pak을 10mL 물로 씻어 내었다. 방사능라벨된 생성물을 에탄올 0.1-0.5mL로 용출시키고, 무균 식염수 (0.9 %)에 첨가하여, 멸균 식염수 (0.9 %) 중의 10 % 에탄올의 최종 제제를 제공 하였다. 경구 투여의 경우, 400mg/kg의 비-방사성 약물을 0.8 % 메토셀 (methocell) 0.2mL에 용해시켰다. 예를 들어 상기 기술된 바와 같이 합성된 방사성 표지 약물을 혼합물에 첨가하고, 경구 위관 영양법을 통해 투여하였다.
6.1.2 ( 14 C) 디메틸 푸마레이트
실시예 1에서 이용된 [2,3-14C] DMF는 ViTrax Co., Placentia, CA, USA (Lot # 155-038-000, 특이 활성 54 mCi/mmol)에서 구하였다.
6.1.3 경구 투여와 비교하여 디메틸 푸마레이트의 정맥내 투여 결과
생체 내 다른 경로에 의해 투여된 DMF의 위치 파악 및 유지를 측정하기 위해, 마우스에게 구강 또는 꼬리 정맥 주사를 통해 동위 원소 표지된 DMF를 투여하였다. 투여 후, DMF의 위치를 추적하기 위해, 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 위한 microPET Focus 220 ™ (Siemens) 및 자기 공명 영상 (MR)을 위한 BioSpin 7T (Bruker)를 사용하여 동물을 촬상하였다. PET 실험에서 얻은 이미지를 inviCRO 소프트웨어를 사용하여 분석했다.
순수 수컷 CD1 마우스에게 0.5mg/kg (N=2) 또는 200mg/kg (N=3)으로 동위 원소 표지된 (PO) (11C) 디메틸 푸마레이트 (DMF) (섹션 6.1.1 참조)를 구강으로, 또는 0.5mg/kg (N = 3)을 정맥내 (IV)로 투여하고, 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 자기 공명 (MR)에 의해 촬상되었다. 모든 동물을 촬상 과정 중에는 마취시켰다. (11C)DMF의 투여 후, 최대 90분 동안 다양한 시점에서 처리된 마우스를 촬상하였다. PO (11C)DMF, 0.5mg/kg 또는 200mg/kg로 처리된 마우스는 주로 소화관 및 신장 (각각 도 1 및 도 2)에서 양성 신호를 나타냈다. 반대로, (11C) DMF를 IV 투여한 동물은 뇌와 심장을 포함하여 신체의 다양한 조직에 양성 신호를 보였다 (도 3). 이러한 결과는 경구 투여된 조성물은 훨씬 높은 농도 (즉, 0.5mg /kg IV 투여 대 200mg/kg PO 투여) 일지라도, 정맥 투여된 DMF가 경구 투여된 DMF와 비교하여 생체 내 다양한 조직에 국소화 된다는 것을 나타낸다. 표시된 신호는 (11C) DMF 또는 임의의 생체 내 전환 생성물로부터 유도될 수 있다.
처리된 동물의 세 그룹으로부터의 영상데이터를 inviCRO 영상 분석 소프트웨어를 사용하여 조직 유형에 따라 정량화하였다. 뇌, 심장, 간, 신장, 견갑골 및 전신에 대한 관심 영역 (ROI)은 고정된 체적의 타원체를 해당 영역에 맞추어 정의했다. 견갑골 ROI는 손으로 직접 그린 것으로 모든 마우스 근육을 대표하지는 않지만, 각각의 ROI 중 작은 영역으로만 구성된다. 0.5mg/kg IV 처리 동물에서 신호는 0.5mg/kg (도 5) 또는 200mg /kg (11C) DMF (도 6)로 처리한 PO 처리 동물과 비교하여, 대부분의 조직에서 더 높았다 (도 4).
주목할 것은, IV 처리된 동물의 뇌에서의 신호 (도 7)는 저농도 또는 고농도에서 PO 처리된 동물의 뇌에서 신호 (도 8 및 9)보다 훨씬 더 컸다. 뇌의 다양한 조직으로부터 신호를 정략적으로 검사하기 위하여, 속질, 소뇌, 중뇌, 교뇌, 피질, 해마, 시상, 시상하부, 선소체, 담창구, 후각, 뇌량, 백질, 및 뇌실의 ROIs는 각 동물의 뇌 영역에 대해 독접적 14-개 영역의 마우스 뇌 지도를 피팅하여 얻었다. 실제로, 뇌의 이러한 특정 영역으로부터의 신호가 정량화되었을 때, PO 처리-동물에 대한 어떠한 영역에서도 신호는 거의 검출되지 않았다 (도 8 및 9). 그러나, IV 처리 동물은 관찰 기간 내내 뇌의 모든 부위에서 높은 수준의 신호를 나타냈다 (도 7). 이러한 결과는 놀랍게도 DMF의 IV 투여는 DMF의 구강 투여할 때보다 뇌에서 DMF의 고농도를 유도한다는 것을 보여준다.
뇌에서 IV DMF의 국소화에 대해 관찰된 효과를 확인하기 위해, (11C) DMF로 처리한 마우스를 (14C) DMF로 처리한 마우스와 비교 하였다 (섹션 6.1.2 참고). 도 10에 도시된 바와 같이, 0.5mg/kg IV (11C) DMF로 처리된 동물로부터의 신호는 투여 후 빠르면 30 초 내에 뇌를 비롯한 수많은 조직에 국소화되었다. 0.5mg/kg PO (11C)DMF (도 11) 또는 200mg/kg PO (11C)DMF (도 12)로 처리된 동물은 치료 과정 전반에 걸쳐 소화관에서 거의 독점적으로 신호를 보였다. 유사하게, 0.5 mg/kg IV (14C)DMF (도 13)로 처리된 동물들은 시상부를 통하여 보았을 때, 투여 후 신장과 뇌에서 10 분 (도 13a, b)과 60 분 (도 13c, d)에 신호를 나타냈고, 반면 0.5 mg/kg PO (14C)DMF (도 14)로 처리된 동물은 (14C)DMF 투여 후 10 분 (도 14 a, b) 및 60 분 (도 14c, d)에서 뇌에서 더 적은 신호를 나타냈다. 이러한 결과는 정맥 내 투여된 (14C) DMF가 경구 투여된 (14C) DMF와 비교하여, 놀랍게도 뇌 및 다른 조직에 빠르게 축적됨을 나타내며, 경구 투여된 (14C) DMF는 치료된 동물의 뇌에서 거의 존재하지 않는다는 것을 보여준다.
치료된 마우스에서 뇌의 특정 부위에 대한 (11C) DMF의 위치를 조사한 결과, 특정 부위는 다른 부위보다 더 높은 신호를 방출 함이 나타났다 (도 7). 눈에 띄는 것은, 신경질환과 관련된 것으로 알려진 많은 영역들은 (11C)DMF로 정맥 치료 후 강한 신호를 방출하였다; 예를 들면 선소체 (헌팅턴 질환, 뇌졸중), 피질 및 해마 (알츠하이머 질환, 뇌졸중), 흑질 및 뇌간 (파킨슨 질환, 뇌졸중), 대뇌피질 (뇌졸중) 및 척수 (ALS, 뇌졸중) 그리고 소뇌 (뇌졸중)는 모두 (11C)DMF로 정맥 치료 후 후각 부위와 비교하여 강한 신호를 방출하였다 (도 7). (11C)DMF, 0.5mg/kg 또는 200mg/kg의 경구 투여 후, 대부분 뇌를 통하여 상당히 낮은 수준의 신호를 나타내었기 때문에, 이러한 결과는 놀랍게도 DMF의 정맥 투여가 특정 신경 질환과 관련된 특정 신경 구조에 특이적으로 국소화될 수 있음을 나타낸다.
6.2 실시예 2: 구강으로 그리고 정맥내로 투여된 디메틸 푸마레이트의 약 물동력학 및 약물력학의 특징
본 실시예는 DMF의 경구 및 정맥 투여에 대한 래트 및 마우스의 원형 (prototypical) Nrf2 반응 유전자의 약물력학적 반응을 비교한다.
6.2.1 Sprague Dawley 레트에게 구강 및 정맥으로 투여된 DMF
약어 목록
Figure pct00183
개요
실시예 1에서 설명된 마우스 PET 및 QWBA 연구는 11C 또는 14C-라벨된 DMF IV 투여는 CNS로 신속하고, 선택적으로 방사능 활성이 분할되도록 하였지만, 반면 PO 투여은 주로 위장관 (GI)으로 한정된 좀더 주변적 분포를 만들었다는 것을 설명한다. 이러한 영상데이터는 해부학적 위치의 방사능을 특성화할 수 있지만, 촬상된 분자 정체성은 알려지지 않았으며, DMF 자체, MMF 또는 임의의 수의 다양한 DMF 접합체 또는 대사 산물일 수 있다.
관찰된 영상 결과가 DMF IV 전달 후, 유의미한 생물학적 효과 (이를 테면, Nrf2 활성화)와 관련된 것인지를 판단하기 위하여, Sprague-Dawley 레트에게 연속 5일간 매일 1회 (IV 또는 PO) 투여 후, 혈장, CNS (전뇌 및 소뇌) 그리고 주변 조직 공장 (Gejunum), 신장, 및 비장)에서 약물동력학 및 전사 약물역학적 효과가 평가되었다. 조직을 qRT-PCR로 분석하여, 이전에 DMF/MMF 치료에 반응하는 것으로 밝혀진 6 개의 추정 Nrf2 표적 유전자의 전사 변화를 평가 하였다. Scannevin RH, Chollate S, Jung MY, Shackett M, Patel H, Bista P, Zeng W, RyanS, Yamamoto M, Lukashev M, Rhodes KJ. Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway. J Pharmacal Exp Ther. 2012 Apr;341 (1):274-84. 이 연구는 야생형 생쥐에서 수행된 (6.2.2 절 참조) 추가 연구를 보완하고, IV 투여 패러다임을 활용하여 미래의 약동학, 약력학 및 효능 연구를 가능하게 한다.
요약
실시예 1에서 기술된 생체 내 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 및 정량적 전신 자가조직방사선촬영 (QWBA) 연구에 따르면, 디메필 푸마레이트 (DMF)의 정맥 내 (IV) 전달은 DMF-유도된 방사능을 중추 신경 시스템 (CNS)에 선택적으로 분포시켰지만, 한편, os (PO, 경구 투여)는 주로 위장관에 국한된 분포를 초래하였다는 것을 실증하였다. IV 투여에의한 차등적 생체 분포의 생물학적 효과를 평가하기 위해, Sprague Dawley 래트에서 IV 주입을 통해 투여된 DMF와 PO를 투여 한 것과 비교하여 뇌 및 주변부의 약물동력학 및 약물력학을 평가 하였다.
DMF IV (30 mg/kg)의 투여는 투여후 10분에 평가하였을 때, 검사된 조직 (전뇌, 소뇌, 신장, 비장, 공장)에서 일차 DMF 대사산물 모노메틸 푸마레이트 (MMF)의 광범위한 분포를 야기하였다. 동일한 조직에서 PO 투여된 DMF (100 mg/kg)는 비슷한 넓은 MMF 분포가 관찰되었다. 흥미롭게도, IV 투여 투여분량이 더 낮았음에도 불구하고, MMF의 절대 수준은 PO 투여량에 비해 뇌에서 상당히 더 높았다. 이는 PO 투여와 비교하여 IV 투여시 뇌 대 혈장 비율이 유의적으로 더 높았다. 다른 조직은 이와 같은 선호적 분포를 나타내지 않았다.
모든 시험된 조직에서 투여 후 2 시간 및 6 시간에 정량적 실시간 중합 효소 연쇄 반응 (qRT-PCR)에 의해 평가된 바와 같이, 유전자 발현의 상당한 조절이 있었다. 개별적으로 검사된 유전자의 경우, 반응의 시간적 측면 (2 시간 대 6 시간)과 조직 별로 이에 따른 반응의 차별화가 있다.
노출 (10 분 측정)과 약물력학적 반응 (2 시간 또는 6 시간) 사이의 관계를 평가할 때, 모든 검사된 조직에서 양성적 상관 관계에 대한 증거가 있었다. 따라서, 30 mg/kg에서 DMF 투여는 100 mg/kg의 DMF PO 투여와 비교하여 더 낮은 말초 노출 및 약물역학 반응을 나타냈다. 두뇌에서는 그 반대로 발생되었다: DMF IV는 DMF PO와 비교하여, 더 높은 절대 MMF 노출 및 전사 약물역력학 반응을 나타냈다.
재료 및 방법
동물을 포함한 모든 절차는 U.S. National Institutes of Health가 채택한 실험실 동물의 관리 및 사용 안내서에 설정된 표준에 따라 수행되었다. 모든 동물 실험은 Biogen Idec Inc. Institutional Animal Care and Use Committee의 승인을 받았고; Biogen은 실험 동물 관리 협회의 평가 및 인정 협회 (Association of Assessment and Accreditation for Laboratory Animal Care International)의 인증을 받았다. 8-12 주령의 Sprague-Dawley 수컷 레트를 MA의 Wilmington에있는 Charles River Lab에서 구입하여, 실험 기간 동안 표준 물과 음식을 자유롭게 투여했다. 연구 개시 전에 최소한 5 일 동안 Biogen Idec 동물 사육장에서 레트를 순응시켰다.
화합물 제형화 및 동물 시술
정맥내 제형화 및 전달:
모든 IV 투여의 경우, 10 mL/kg의 용적이 이용되었다.
비이클: 20% (w/v) 캡티솔 용액/H2O. 1L의 비이클은 200 g의 캡티솔을 800 mL 탈이온화된 H2O (dH2O)에 추가하여 만들었다.
DMF (30. 0 mg /kg): 원천; Cilag 로트 112JS4184; 06-Dec-2013. DMF는 3.0 mg/mL로 비이클에 용해시켰다. 재료를 먼저 교반 플레이트에서 비이클 용액 안으로 교반한 다음, 실온 수조에서 5 분간 초음파 처리하였다.
경구 제형화 및 전달:
모든 PO 투여의 경우, 10 mL/kg의 용적이 이용되었다.
비이클: 0.8% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC; 비이클) E4M 등급/H2O. 8 g의 HPMC 분말을 dH20에 추가하여, 1 L의 비이클 용액을 만들었다. 구체적으로, 500 mL의 뜨거운 dH2O (85-90℃)를 8 g의 HPMC에 추가하고, 편평한 금속 균질기를 이용하여 맑고, 무색의 용액이 수득될 때까지 교반시켰다. 상기 용액은 실온으로 냉각시키고, 그 다음 잔류 용적의 dH20를 최종 용적이 1 L가 되도록 추가하였다. 다시 한번, 상기 용액 편평한 금속 균질기를 이용하여 균질하게 교반시켰다.
DMF ( 100 mg/kg): 원천; Cilag 로트 112JS4184; 2013년 12월 6일. DMF는 교반 막대를 이용하여 교반시키면서 0.8% HPMC에 10 mg/mL 농도로 현탁시켰고, 이어서 실온에서 5 분간 수조 안에서 초음파 파쇄시켰다. 현탁액은 실험하는 동안 4℃에서 교반되었다.
실험안 , 투여 섭생 및 조직 수거
DMF의 IV 및 PO 투여 효과를 평가 및 비교하기 위하여, 상기에서 설명한 바와 같이, 연속 5일간 IV 꼬리 정맥 주입 (n=15) 또는 구강 위관법 (n=15)을 통하여 DMF는 레트에세 투여되었다.
그룹: A, E & I: PO DMF 100 mg/kg (총합 n=15, 5/그룹)
그룹 B, F & J: IV DMF 30 mg/kg (총합 n=15, 5/그룹)
그룹 C & G: PO 비이클, 0.8% HPMC (총합 n=10, 5/그룹)
그룹 D & H: IV 비이클, 오직 20% 캡티솔만 (총합 n=10, 5/그룹)
실험시각표 5일차 :
Figure pct00184
Figure pct00185
연구 5일차 3가지 시점에서 평가되었다: 시각표에서 도시된 바와 같이, 분량투여 후 10 분, 2 시간, 및 6 시간 시점. 각각 시점에서, 각 그룹에 5마리 동물이 희생되었다. 2 시간 및 6 시간 시점에서, 각 동물의 그룹 E, F, I, 및 J의 조직 시료를 분리하고, 조직의 절반은 MMF 노출을 위한 처리를 받았고, 나머지 절반은 qRT-PCR 처리를 받았다. 비이클 그룹 (C, D, G, 및 H)은 MMF 측정을 위한 처리를 받지 않았고, 단지 qRT-PCR에 이용되었다.
MMF 노출 평가:
10 분, 2 시간 및 6 시간 시점에서, 대조 동물 (그룹 A, B, E, F, I, J)의 혈장 및 조직 (전뇌, 소뇌, 공장, 신장 및 비장)을 수거하여 이들 시료에서 MMF 농도를 측정하였다. MMF는 비-GLP를 이용하여 인증된 LC/MS/MS 분석을 통하여 정량화되었다. 비-매개변수 만-휘트니 (Mann-Whitney) U 테스트를 이용하여 통계학적 비교를 시행하였다.
전사 약물역학적 변화 평가:
투여 후 2시간 및 6 시간 시점에서, 그룹 C, D, E 및 F 그리고 G, H, I 및 J의 동물 코호트를 각각 희생시키고, 조직 (전뇌, 소뇌, 공장, 신장, 및 비장)을 수거하여 원형 Nrf2 반응 유전자 발현에 대하여 qRT-PCR을 이용한 RNA 분석을 하였다.
혈장 및 조직에서 MMF 정량화
이미 언급된 바와 같이, Sprague-Dawley 레트를 희생시키고, 말단 혈장 및 조직 시료를 투여 후 10 분, 2 시간 및 6 시간 시점에 수거하고, 혈장, 뇌, 소뇌, 공장 및 신장에서 MMF 노출을 다음과 같이 결정하였다. 해부 후 조직은 드라이아이스 상에서 순간 냉동시켰다. 채혈 직후, 4 μL의 250 mg/mL 불화나트륨 (NaF)/물의 비축 (stock) 혼합물을 리튬 헤파린 튜브 안에 수거된 각 100 μL의 혈액에 추가하였다. 비축 NaF 혼합물은 사용 당일에 제조하고, 교반 플레이트상에서 연속적으로 교반함으로써 균일한 현탁액으로서 유지시켰다. 튜브에 전혈을 넣은 후, 시료를 여러 번 아래위로 뒤집고, 젖은 얼음 (2℃ 내지 8℃)에 보관했다. 모든 시료는 4 ℃에서 15 분 동안 1500 x g (4200 RPM)에서 30 분 내에 원심 분리되었다. 그런 다음, 혈장을 미리-냉각된 튜브로 옮기고, 즉시 드라이 아이스로 얼려 분석할 때까지 동결시켰다 (≤ -80 ℃ ).
혈장 또는 조직 균질물 시료의 분취량 (50 μL)을 내부 표준으로서 메틸에틸 푸마레이트 또는 -4C13-MMF를 함유하는 아세토 니트릴로 단백질 침전시켜 추출하였다. 조직 시료의 경우, 균질화 용액 (12.5mg/mL의 NaF를 함유한 '블랭크 (blank)' 혈장)의 분취액을 조직 샘플에 첨가하였다. 조직 시료는 단백질 침전 전에, Fast Prep Tissue Homogenizer에서 6.5 m/s에서 60 초 동안 균질화시켰다. 혈장, 전뇌, 소뇌, 공장, 비장 및 신장 시료에서 MMF 농도는 각각의 매트릭스에서 정량화 LC-MS/MS 분석을 사용하여 결정하였다. 데이터 수집 및 통합은 터보 이온 스프레이 인터페이스 (AB Sciex, Foster City, CA) 및 Analyst 소프트웨어 (버전 1.6.1)가 있는 API 5500 트리플 쿼드러폴 질량 분광계를 사용하여 수행되었다. 내부 표준에 대한 MMF의 피크 면적비는 1/x2 가중치를 갖는 2 차 회귀를 사용하여 표준 곡선을 구성하는데 사용되었다. 4 개의 모든 분석의 경우, 정량화의 하한 (LLOQ)은 10 ng/mL였다. 분석의 성능은 표준 및 품질 관리 시료의 정밀도와 정확도에 의해 모니터링되었다.
RNA 추출 및 qRT -PCT
조직 RNA 추출:
RNA 제재를 위하여, 냉동 조직은 1.5mL QIAzol 용해 시약 (QIAgen)과 3.2 mm 스테인레스 강 비드 (BioSpec Products, Bartlesville, OK)가 있는 2 mL RNAse 없는 96-웰 블록에 두었다. 미니-비드비터 (Biospec Products) 안에서 45초씩 4회에 걸쳐 조직을 파괴하였다. RNA는 클로로포름에서 추출하고, 수성 상은 동일한 부피의 70 % 에탄올과 혼합하였다. 추출된 RNA를 RNeasy 96 플레이트에 적용하고, 제조사 (RNeasy 96 Universal Tissue Protocol, QIAgen, Hilden Germany)의 프로토콜에 따른 스핀 방법으로 정제하였다.
qRT - PCR :
시료는 제조사의 프로토콜 (Life Technologies, Carlsbad, CA)에 따라 cDNA로 역전사시키고, 실시간 중합 효소 연쇄 반응 (qPCR)으로 분석하였다. 레트 표적 유전자 프라이머와 6-FAM ™ 염료-표지된 TaqMan® MGB ™ 프로브 (Life Technologies)를 사용했다. 100 ng의 cDNA, 900 nM의 각 프라이머, 및 250 nM TaqMan 프로브를 포함하는 반응물은 QuantStudio 12k-플렉스 시스템 (Life Technologies)에서 95℃에서 10분간 1회, 이어서 95℃에서 10 초간, 60℃에서 1 분을 40회 실시하였다. 모든 시료는 표준화 유전자로서 Gapdh를 사용하여, 3중 측정 하였다. Taqman 프라이머/프로브 세트 (Life Technologies)는 다음을 포함하였다: Akr1b8 (Rn00756513_m1); Gclc (Rn00689046_m1); Hmox1 (Rn01536933_m1); Nqo1 (Rn00566528_m1); Txnrd1 (Rn01503798_m1); Osgin1 (Rn00593303_m1) 및 Gapdh (Rn01775763_g1). 최종 분석은 비교 CT 방법을 사용하여 배수 변화를 계산하고, 시료는 각 시점에서 비히클 대조군에 대해 표준화하였다. 모든 그래프에서 평균 배수-변화 (± 표준 편차)로 나타낸다. 주어진 투여 경로에서 2 시간 또는 6 시간에 비히클과 DMF 처리된 레트 간의 차이를 평가하기 위해, 투키 (Tukey)의 다중 비교 검사와 함께 ANOVA를 사용하여 통계 비교가 수행되었다.
결과
혈장 및 조직 노출
도 15에 나타낸 것과 같이, 투여 후 10 분 시점에서, PO (100 mg/kg; 20860 ± 8777 ng/mL, 156.8 ± 66 μM) 또는 IV (30 mg/kg; 12880 ± 4456 ng/mL, 96.8 ± 33.5 μM)에 의해 DMF를 투여받은 동물의 혈장내 MMF 강력한 노출이 있었다. IV 투여 후, 평균 혈장 MMF 수치는 PO 투여시 달성된 평균 혈장 MMF 수치보다 38 % 낮았지만, 이 차이는 유의하지 않았다 (도 15a). 2 시간 시점에서, DMF의 PO (2248 ± 997 ng/mL, 16.9 ± 7.5 μM) 및 IV (7.8 ± 2.7 ng/mL, 0.1 ± 0.0 μM)를 통하여 DMF를 투여받은 동물에서 혈장 MMF 수준은 실질적으로 감소하였고, 이 시점에서 PO 투여 후 수준은 IV 투여 후 동물의 수준보다 상당히 더 높았다. 6 시간 시점에서 DMF PO 투여 후 혈장에서 MMF 수준은 5마리중 3마리에서 탐지가능하였으며 (30 ± 31 ng/mL, 0.2 ± 0.2 μM); 나머지 2마리 레트에서 수준은 정량화 수준에 미달되었다. 6 시간 시점에서, DMF IV 투여된 레트의 혈장 시료에서 MMF는 탐지불가능하였다.
전뇌에서 (도 15c), 투여 10분 후, PO 투여된 경우 (862 ± 391 ng/mL, 6.5 ± 2.9 μM)와 비교하여 IV 투여된 동물에서 MMF 수준은 상당히 더 높았다 (1984 ± 564 ng/mL, 14.9 ± 4.2 μM) . 소뇌 (도 15d)에서도 유사한 결과가 관측되었는데, DMF IV의 경우 DMF PO 투여 (1206 ± 644 ng/mL, 9.1 ± 4.8 μM)와 비교하여 상당히 더 높은 MMF 수준 (2740 ± 1195 ng/mL, 20.6 ± 9.0 μM) 을 획득하였다. 그러나, 2 시간까지, IV 투여된 동물의 뇌 MMF 수준은 정량화 수준에 미달되었지만, 반면 PO 투여된 경우 측정가능한 MMF 수준을 얻었다 (전뇌: 211 ± 103 ng/mL, 1.6 ± 0.8 μM; 소뇌: 243 ± 118 ng/mL, 1.8 ± 0.9 μM). 명세서에서 제공된 모든 노출은 평균값 ± 표준 편차 (n=5)를의미한다. 투여 후 6시간 시점에서, MMF는 전뇌 또는 소뇌에서 탐지불가능하였다.
공장, 신장, 및 비장에서 10 분 시점에서, 정중 MMF 수준에서 수치적인 차이는 있었지만, 그러나 이들 차이는 PO 및 IV DMF 투여 경로 (도 15b, e, f)를 비교하였을 때 유의적이지는 않았다. DMF PO 투여 후 2시간 시점에서, 신장, 공장 및 비장에서 MMF 수준은 상당히 감소하였지만, 탐지가능하였다. 그러나, IV DMF 투여 후 2시간 후 어떠한 임의의 조직에서 MMF는 탐지불가능하였다. IV 또는 PO DMF 투여 후 6시간 시점에서 임의의 조직에서 탐지가능한 MMF는 없었다.
혈장 MMF 노출에 대한 조직 비율 비교에서, PO 투여과 IV 투여 간에, 그리고 조직 간의 차이가 관찰되었다. 전뇌 및 소뇌에서, IV 투여된 경우와 비교하여 PO 투여된 레트에서 MMF의 상당히 더 낮은 침투가 관찰되었다 (도 15g, 차례로 p<0.005 및 p<0.0001). 신장에서, PO 투여과 비교하여 IV 투여 후 정중 비율이 수치적으로 더 높았지만, 이러한 차이는 유의적이지 않았다. 공장, 신장 및 비장의 조직 침투율에는 유의적인 차이가 없었다; 그러나 이들 시료는 상당한 변동성을 나타냈음을 유의해야 한다 (공장 비율데이터는 표시되지 않음).
CNS 및 말초 조직에서 약물역학적 효과
2 시간 및 6 시간 시점에서 Nrf2-의존성 전사 변화를 평가한 결과, DMF IV (30mg/kg)로 처리한 동물과 비교하여, DMF PO (100mg/kg)로 처리한 동물 간에 질적인 반응에 차이가 있음이 나타났다. 또한, 2개 투여 군 내에서 수집된 조직간에 차이가 있었다. 전뇌에서 IV DMF 투여는 투여 후 2 시간과 6 시간 모두에서 Nqo1, Osgin1 , Akr1b8 및 Hmox1의 유의적인 조절을 초래하였다 (도 16). DMF PO 투여은 오직 2개 유전자의 조절만 유도하였다: 2 시간 및 6 시간 시점에서 Osgin1, 그리고 오직 2시간 시점에서 Akr1b8. 소뇌에서의 전사 반응은 전뇌와 유사했다 (도 17). DMF IV 투여 후, 투여 후 2 시간 및 6 시간 시점에서, Nqo1, Osgin1, Akr1b8 , 및 Hmox1의 경우 유의적인 조절이 관찰되었다. 소뇌에서 Gclc와 Txnrd1의 전사 반응은 유의적인 증가를 보였으나, 후반 6 시간 시점에서만 증가했다. DMF PO 투여은 3개 유전자의 유의적인 조절만 유도하였다: 2 시간 및 6 시간 시점에서 Osgin1, 2시간 시점에서 Akr1b8., 그리고 6시간 시점에서 Hmox1 .
신장에서, DMF IV 투여 후 2시간 및 6시간 시점에서 Nqo1 및 Txnrd1, 그리고 2시간 시점에서 Hmox1의 유의적인 조절을 초래하였다 (도 18). DMF의 PO 투여 후, 비이클 대조에 비해 Nqo1 , Hmox1 및 Txnrd1에 대한 2 시간 및 6 시간 시점 모두에서 유의적인 변화가 있었다. Osgin1 는 오직 2시간 시점에서만 유의적으로 조절되었다.
비장에서 전사 변화는 신장에서 관찰된 변화와 유사하였고, DMF PO 투여 후 2시간 및 6시간 시점 모두에서 Nqo1, Osgin1, Akr1b8, Gclc , 및 Txnrd1 는 상당히 증가되었다 (도 19). 비장에서 DMF의 IV 투여 후 Osgin1의 경우 2 시간 및 6 시간 시점 모두에서 유의적인 전사 증가가 주목되었으며, Akr1b8 및 Txnrd1의 경우 2시간 시점에서만 유의적인 변화가 관찰되었다. Nqo1의 경우 유의적인 변화는 DMF IV 투여 후 6시간 시점에서 또한 발견되었다. 투여 패러다임 후 비장에서 Hmox1 발현에서 변화는 관찰되지 않았다.
공장에서 발현 수준의 변화는 다른 말초 조직과 정량적으로 유사하였다. DMF IV 투여 후, Nqo1 및 Hmox1의 경우 6 시간 시점, 그리고 Osgin1 발현은 2 시간 시점에서 유의적인 증가가 관찰되었다 (도 20). DMF PO 투여은 투여 후 2시간 및 6시간 시점 모두에서 Osgin1, Akr1b8 , 및 Txnrd1 에서 유의적인 증가를 초래하였다. Nqo1 발현은 PO DMF 투여 후 오직 6-시간 시점에서만 증가되었지만, 반면, Gclc 및 Hmox1의 경우 2시간 시점에서 유의적인 증가가 관찰되었다.
노출-약물역학적 반응 상관관계
노출과 약물역학 반응 사이의 잠재적인 상관관계를 평가하기 위해, 유전자 발현의 배수 변화에 대해 여러 조직에서의 절대 MMF 노출을 그래프로 나타냈다. 이 접근법에는 고유한 제약이 있다. MMF의 짧은 반감기와 약물 역학 반응을 일으키는데 필요한 시간으로 인해, 이 두 가지 특성은 동일한 동물에서 측정할 수 없다. 이 분석을 위해, 투여 후 2 시간 또는 6 시간 시점에서 별도의 동물 군에서 10 분의 단일 지점 노출을 측정한 약물역학 반응을 비교했다.
평가된 대부분의 조직 (전뇌, 신장 및 비장)에 대해 MMF 노출 및 약물역학적 반응에 명확한 양성적 상관 관계가 있었다 (도 21 a-i). 따라서, DMF IV의 투여가 더 높은 노출을 초래한 레트의 뇌에서, DMF PO 투여 후 동물에서 관찰된 것보다 큰 전사 반응이 있었다. 말초에서 반대결과가 관찰되었다: DMF PO를 투여한 동물은 DMF IV를 투여한 레트와 비교하여, 더 높은 노출과 전사 변화를 보였다. 한 가지 예외는 비장과 Nqo1 발현의 효과에 있었고 (도 21g), 여기에서 PO 투여 후 더 높은 MMF 노출이 더 큰 전사 반응을 일으키지 않았다. 마지막으로, 공장에서 측정된 매우 가변적인 노출로 인해 (그림 15b),이데이터는 노출:상관 관계에 대하여 평가되지 않았다.
결론
여러 신경 퇴행성 질환에는 염증과 산화 스트레스가 주요 병리학적 구성 요소로 있다. 경구 DMF는 전임상 및 임상 연구에서 Nrf2 경로를 활성화시키는 것으로 나타났으며, 이것은 MS에서 치료의 치료 효과를 적어도 부분적으로 매개할 수 있다 (Linker RA, Lee DH, Ryan S, van Dam AM, Conrad R, Bista P, Zeng W, Hronowsky X, Buko A, Chollate S, Ellrichmann G, Bruck W, Dawson K, Goelz S, Wiese S, Scannevin RH, Lukashev M, Gold R. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2 antioxidant pathway. Brain. 2011 Mar;134 (Pt 3):678-92; Scannevin RH, Chollate S, Jung MY, Shackett M, Patel H, Bista P, Zeng W, Ryan S, Yamamoto M, Lukashev M, Rhodes KJ. Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Apr;341 (1):274-84; L. Amaravadi, S. Gopal, R. Gold, R.J. Fox, A. Mikulskis, M. Lukashev, J. Kong, M. Stephan, K.T. Dawson. Effects of BG-12 on a marker of Nrf2 pathway activation: pharmacodynamic results from the phase 3 DEFINE and CONFIRM studies. Thursday, October 11, 2012, 15:30 -17:00. ECTRIMS 2012, Lyon France). 전임상의 증거는 MMF 노출 증가 (말초와 중추 신경계에서)가 신경퇴행 모델에서 더 높은 효능을 유도함을 나타낸다; 그러나, 현재의 제형의 경구 투여에의한 투여량-제한 내성 때문에 인간 투여량을 현 수준 이상으로 실질적으로 증가시킬 수는 없다. 따라서, 기존의 말초 노출과 관련된 프로파일을 유지하면서, CNS의 상대적 노출을 선택적으로 증가시키는 메커니즘이 존재한다면, 독성 산화 및 염증성 스트레스에 대한 CNS 세포 내성의 증가를 통해 신경퇴행성 질환의 효능이 향상 될 수 있다.
실시예 1에서 제시된 레트 영상데이터는 IV 투여된 DMF가 DMF 또는 DMF의 생체 내 전환 생성물을 CNS로 선택적으로 분배하고, 한편 경구 투여가 위장관에 보다 제한된 분포를 생성함을 입증한다. 상기 기술된 연구 결과는 DMF IV의 투여가 생물학적으로 활성인 MMF를 뇌 안으로 상대적인 분배를 더 많이 함으로써, PO 투여분량과 비교하여 전체 DMF 투여량이 더 적을 때, 이에 따라 혈장 및 말초 노출 수준이 더 낮을 때 성취되었던 CNS에서의 약물동력학적 반응의 증가와 필적하였다.
DMF IV 투여의 예비 안전성 또한 조사되었으며, 꼬리 정맥 주사를 통한 5일간 1 일 1 회의 반복 투여 후 꼬리에 치료 관련 조직 병리학적 소견은 없었다 (데이터는 나타내지 않음).
6.2.2 C57BL /6 마우스의 구강 및 정맥내로 투여된 DMF
약어 목록
Figure pct00186
개요
실시예 1에서 설명된 마우스 PET 및 QWBA 연구는 11C 또는 14C-라벨된 DMF 정맥내 (IV) 투여는 CNS로 신속하고, 선택적으로 방사능 활성이 분할되도록 하였지만, 반면 PO 투여은 주로 위장관 (GI)으로 한정된 좀더 주변적 분포를 만들었다는 것을 설명한다. 이러한 영상데이터는 해부학적 위치의 방사능을 특성화할 수 있지만, 방사능 활성 종의 분자 정체성은 알려지지 않았으며, DMF 자체, MMF 또는 다른 접합체 또는 대사 산물일 수 있다. 관찰된 영상 결과가 DMF IV 전달 후, 유의미한 생물학적 효과 (이를 테면, Nrf2 활성화)와 관련된 것인지를 판단하기 위하여, 혈장, CNS 그리고 주변 조직에서 약물동력학 및 전사 약물역학적 효과가 평가되었다.
CNS의 과도한 산화 스트레스는 여러 신경퇴행성 질환의 병리학적 요인으로 밝혀졌으며, 이 독성 스트레스를 중화시키는 치료 전략은 여러 질병에 유용할 수 있다. DMF를 투여한 IV가 Nrf2-관련 전사 반응 및 경구 투여로 얻을 수 있는 생존 경로 이상으로 CNS의 사전-생존 경로를 향상시킬 수 있다면, IV 투여 경로는 CNS-관련 질환에 유익한 효과를 제공할 수 있다.
요약
실시예 1에서 기술된 생체 내 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 및 정량적 전신 자가조직방사선촬영 (QWBA) 연구에 따르면, 디메필 푸마레이트 (DMF)의 정맥 내 (IV) 전달은 DMF-유도된 방사능을 중추 신경 시스템 (CNS)에 선택적으로 분포시켰지만, 한편, per os (PO, 경구 투여)는 주로 위장관에 국한된 분포를 초래하였다는 것을 실증하였다. IV 투여에의한 차등적 생체 분포의 생물학적 효과를 평가하기 위해, 마우스에서 IV 통해 투여된 DMF와 PO를 투여한 것과 비교하여 혈장, 뇌 및 말초 조직의 약물동력학 및 약물력학을 평가 하였다.
PO 및 IV 투여 경로 모두가 혈장, 뇌 및 말초 조직에서 강력한 모노메틸 푸마레이트 (MMF, DMF의 생물활성 일차 대사산물) 노출을 초래하였다. DMF PO (100 mg/kg)의 높은 투여량은 DMF (17.5 또는 30 mg/kg)의 IV 투여에 비해 혈장 및 조직에서의 상당히 높은 농도의 MMF를 초래하였다. 2 회 IV 투여량의 집중적인 비교는 혈장, 신장, 공장 및 비장에서 노출 분량 반응을 나타내지만, 뇌에서는 그렇지 않다. 조직 침투를 비교하면, 뇌 대 혈장에서의 MMF 비는 촬상화 연구 결과와 일치하여, PO와 비교하여 IV 투여시 유의적으로 향상되었다.
DMF의 PO 및 IV 경로 투여 후에 뇌 및 말초 조직에서 현저한 약물역학적 전사 효과가 관찰되었다. DMF의 PO 투여와 비교하여, IV 투여 후 뇌에서 절대적인 MMF 수치가 더 낮음에도 불구하고, 전사 반응은 유사한 정도였으며, 이는 뇌에서의 약물역학적 반응은 MMF 수준과 단순하게 관련되지 않는다는 것을 암시한다. MMF 노출과 전사 반응 사이에는 말초 조직에 양성 상관 관계가 있었다.
MMF의 IV 투여와 비교하여 DMF의 IV 투여 효과의 비교에서, MMF 뇌-혈장 비율은 MMF IV 투여와 비교하여 DMF IV 투여 후 상당히 더 높았으며, 더욱이 뇌에서 약물역학적 반응은 오직 DMF의 IV 투여 후에만 상당히 증가되었다. DMF와 MMF는 모두 말초 조직에서 중요한 전사 약동학적 변화를 나타냈다.
약동학적 변화의 지속성 또한 평가되었으며, 5 일 연속 1 일 1 회 DMF의 IV투여 후 반응은 단일 투여 후에 관찰된 반응과 유사하였다. 파일럿 조직 병리학은 또한 5 일 연속 투여 후 꼬리 부분에서 수행되었으며, 노골적인 병리학은 확인되지 않았다 (데이터 제시되지 않음).
순환 세포 집단에서 변화를 평가하기 위해, 1 일 1 회-5 회 반복 IV 투여 후 혈액 세포 프로파일을 평가했다. 1 회 복용 후 몇 가지 매개 변수에 유의적인 효과가 관찰되었지만, 비히클 단독의 효과는 DMF 투여군과 유사했다. 1 일 1회-5회 DMF의 IV 투여 후, 림프구 및 단핵세포의 감소가 있었고, 이는 비히클을 투여받은 마우스와 유의적인 차이가 있었다.
요약하면, IV 주입을 통해 투여되었을 때 DMF는 뇌에서 유의적인 약물역학적 효과를 나타냈다. 이러한 전사 변화는 PO 투여 후 유도된 효과와 유사했다; 그러나 PO 투여량은 전체 수준에서 3.3-배 더 높았으며, 이는 신장 및 공장과 같은 말초 조직에서 더 높은 상대적 노출 및 약물력학 효과를 초래하였다. 현재 다발성 경화증 (MS)에 이용되는 것과 유사하게 DMF/MMF의 최대 안전한 전신 노출을 가정한다면, 유사한 전신 노출이 IV 주입에 의해 획득 된다면, 뇌에서 강화된 노출 및 전사 효과에 대한 가능성이 있고, 이는 신경퇴행성 질환에 추가 이익을 부여할 수 있다.
재료 및 방법
동물을 포함한 모든 절차는 U.S. National Institutes of Health가 채택한 실험실 동물의 관리 및 사용 안내서에 설정된 표준에 따라 수행되었다. 모든 동물 실험은 Biogen Idec Inc. Institutional Animal Care and Use Committee의 승인을 받았고; 이곳은 실험 동물 관리 협회의 평가 및 인정 협회 (Association of Assessment and Accreditation for Laboratory Animal Care International)의 인증을 받았다. 11-13 주령의 C57BL/6 암컷 마우스를 Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME)에서 구입하여, 실험 기간 동안 표준 물과 음식을 자유롭게 투여했다. 연구 개시 전에 최소한 일주 일 동안 Biogen Idec 동물 사육장에서 레트를 순응시켰다.
화합물 제형화 및 동물 시술
정맥내 제형화 및 전달:
비이클: 20% 캡티솔®: 모든 1 L의 비이클은 탈이온화된 물 (dH2O)에서 200 그램 (g)의 캡티솔로 만들었다. 꼬리 정맥으로 투여 분량은 10 mL/kg이었다.
DMF ( 17.5 mg/kg 및 30 mg/kg): DMF (Cilag 로트 I12JS4184; 06-Dec-2013)는 1.75 mg/mL 또는 3 mg/mL 농도로 가용화시켰고, 이어서 실온에서 5-10 분간 수조 안에서 초음파 파쇄시켰다. 이 용액은 실험 동안 실온에서 교반 막대로 교반시켰다. 꼬리 정맥으로 투여 분량은 10 mL/kg이었다.
MMF (27.08 mg/kg): MMF (Sigma 651419)는 교반 막대를 통하여 교반시키면서 2.708 mg/mL에서 가용화되었으며, 이어서 실온에서 5 분간 수조 안에서 초음파 파쇄시켰다. 이 용액은 실험 동안 실온에서 교반 막대로 교반시켰다. MMF 투여분량은 ＂푸마레이트＂가 두 그룹간에 동량으로 전달되도록 하기 위하여, DMF와 비교하여 더 적은 분자량에 대해 보상되도록 조정하였다. 꼬리 정맥으로 투여 분량은 10 mL/kg이었다.
경구 제형화 및 전달:
비이클: 0.8% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) E4M 등급: 8 g의 HPMC 분말은 각 리터의 dH2O에 추가되었다. 우선, 500 mL의 뜨거운 dH2O (85-90℃)를 8 g의 HPMC에 추가하고, 편평한 금속 균질기를 이용하여 맑고, 무색의 용액이 수득될 때까지 교반시켰다. 상기 용액은 실온으로 냉각시키고, 그 다음 dH2O (실온)는 최종 용적이 1 L가 될 때 까지 추가하였다. 다시 한번, 상기 용액 편평한 금속 균질기를 이용하여 균질하게 교반시켰다. 투여 용적은 10 mL/kg이다.
DMF ( 100 mg/kg): DMF (Cilag 로트 I12JS4184; 06-Dec-2013)는 교반 막대를 이용하여 교반시키면서 0.8% HPMC에 10 mg/mL 농도로 현탁시켰고, 이어서 실온에서 5-10 분간 수조 안에서 초음파 파쇄시켰다. 현탁액은 실험하는 동안 4℃에서 교반 막대로 교반되었다. 투여 용적은 10 mL/kg이다.
혈장 및 조직에서 MMF 정량화
혈장 또는 조직 균질물 시료의 분취량 (25 μL)을 내부 표준으로서 4C13-MMF를 함유하는 아세토 니트릴로 단백질 침전시켜 추출하였다. 조직 시료의 경우, 균질화 용액 (12.5mg/mL의 NaF를 함유한 혈장)의 분취액을 조직 샘플에 첨가하였다. 조직 시료는 단백질 침전 전에, Fast Prep Tissue Homogenizer에서 6.5 m/s에서 60 초 동안 균질화시켰다. 혈장, 뇌, 공장 및 신장 시료에서 MMF 농도는 각각의 매트릭스에서 정량화 LC-MS/MS 분석을 사용하여 결정하였다. 데이터 수집 및 통합은 터보 이온 스프레이 인터페이스 (AB Sciex, Foster City, CA) 및 Analyst 소프트웨어 (버전 1.6.1)가 있는 API 5500 트리플 쿼드러폴 질량 분광계를 사용하여 수행되었다. 내부 표준에 대한 MMF의 피크 면적비는 1/x2 가중치를 갖는 2 차 회귀를 사용하여 표준 곡선을 구성하는데 사용되었다. 정량 (LLOQ)의 하한치는 세 가지 조직 검사의 경우 각각 1 ng/mL 및 혈장 분석의 경우 10 ng/mL였다. 분석의 성능은 표준 및 품질 관리 시료의 정밀도와 정확도에 의해 모니터링되었다.
RNA 추출 및 정량적 PCR
조직 RNA 추출:
RNA 제재를 위하여, 냉동 조직은 1.5mL QIAzol 용해 시약 (QIAgen)과 3.2 mm 스테인레스 강 비드 (BioSpec Products, Bartlesville, OK)가 있는 2 mL RNAse 없는 96-웰 블록에 두었다. 미니-비드비터 (Biospec Products) 안에서 45초씩 4회에 걸쳐 조직을 파괴하였다. RNA는 클로로포름에서 추출하고, 수성 상은 동일한 부피의 70 % 에탄올과 혼합하였다. 추출된 RNA를 RNeasy 96 플레이트에 적용하고, 제조사 (RNeasy 96 Universal Tissue Protocol, QIAgen, Hilden Germany)의 프로토콜에 따른 스핀 방법으로 정제하였다.
정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응 ( qRT - PCR ):
시료는 제조사의 프로토콜 (Life Technologies, Carlsbad, CA)에 따라 고성능 cDNA 역전사 키트 (Life Technologies, Carlsbad, CA)를 이용하여 cDNA로 역전사시키고, qRT-PCR으로 분석하였다. 마우스 표적 유전자 프라이머와 6-FAM ™ 염료-표지된 TaqMan® MGB ™ 프로브 (Life Technologies)를 사용했다. 100 ng의 cDNA, 900 nM의 각 프라이머, 및 250 nM TaqMan 프로브를 포함하는 반응물은 QuantStudio 12k-플렉스 시스템 (Life Technologies)에서 95℃에서 10분간 1회, 이어서 95℃에서 10 초간, 60℃에서 1 분을 40회 실시하였다. 모든 시료는 표준화 유전자로서 Gapdh를 사용하여, 3중 측정하였다. Taqman 프라이머/프로브 세트 (Life Technologies)는 다음을 포함하였다: Akr1b8 (Mm00484314_m1); Gapdh (Mm03302249_g1) ; Gclc (Mm00802655_m1); Hmox1 (Mm00516005_m1); Nqo1 (Mm01253561_m1); 그리고 Osgin1 (Mm00660947_m1). 비교 CT 방법을 이용하여 배수 변화를 산출하였고, 시료는 시간-정합된 대조와 비교하여 표준화되었다.
전체 혈구계수 (CBC)
투여 후 표시된 시점에 EDTA 튜브에서 전체 혈액 샘플 (250 μL)을 채취하고, Charles River Laboratories에서 차등적으로 CBC 분석할 때 까지 4 ℃에서 유지했다 (수집 시점으로부터 24-36 시간 이내에 분석).
DMF IV 다중-분량 내성에 대한 꼬지 조직병리학
잠재적인 주사 부위 반응 조사를 위해, 연구 종료시 (5 일차) DMF 및 비히클 그룹으로부터 마우스 꼬리를 수집하였다. 조직시료는 10% 중성 완충된 포르말린 (NBF)에 보존되며, 그 다음 해독 병리학 실험실로 옮겨 파라핀 블록, 슬라이드 준비 및 헤마토실린 및 에오신 착색을 위한 처리를 하였다. 착색된 슬라이드의 조직병리학적 평가는 Biogen Idec 비교 병리학부 (데이터는 여기에 제공되지 않음)에 의해 수행되었다.
결과
DMF 의 정맥 투여 후 약물동력학 및 약물력학
(연구 1)
DMF IV 투여 효과를 평가하기 위하여, DMF는 20% 캡티솔에 제형화되었으며, 꼬리 정맥을 통하여 마우스에 주입되었고, DMF를 PO 투여로 제공받은 마우스와 비교하였다. MMF 노출 수준은 투여 후 10 분과 2 시간 시점에서 평가되었고, 한편 약물역학적 전사 반응은 투여 후 2 시간 시점에서 분석되었다. PO 투여분량은 100 mg/kg이 다수의 마우스 모델에서 효과적인 투여분량임을 보여준 기존 연구에 근거하여 선택되었고, IV 그룹에 대한 높은 투여분량 (30 mg/kg)은 비이클 안에 DMF 용해도를 제공하는 최대 실현가능한 투여 분량에 근거하여 선택되었다. DMF IV (17.5 mg/kg)은 더 낮은 IV 투여분량으로 선택되었다.
그룹 1: IV 비이클 (총합 n=8, 4/시점)
그룹 2: IV DMF 17.5 mg/kg (총합 n=8, 4/시점)
그룹 3: IV DMF 30 mg/kg (총합 n=8, 4/시점)
그룹 4: PO 비이클 (총합 n=8, 4/시점)
그룹 5: PO DMF 100 mg/kg (총합 n=8, 4/시점)
Figure pct00187
Figure pct00188
10-분 시점에서, 각 그룹의 4마리 동물이 희생되었고, 혈장 및 조직 (뇌, 공장 및 신장)을 수집하여 MMF 노출을 결정하였다. 투여 후 2시간 시점에서, 잔류 4 마리 동물을 희생시키고, 혈장 및 조직을 수집하였다. 2-시간 시점의 조직 시료는 MMF 노출 분석을 위하여 시료의 절반을, 그리고 RNA 추출 및 qRT-PCR을 위하여 나머지 시료의 절반을 분할하여, Nrf2 표적 유전자의 발현을 평가하였다.
투여 후 10분 시점에서, DMF 100 mg/kg PO 투여 (64725 ± 16147 ng/mL; 498 ± 124 μM) 후 혈장에서 MMF의 강력한 노출이 측정되었으며, 한편 17.5 mg/kg (6910 ± 1459 ng/mL; 53 ± 11 μM) 또는 30 mg/kg (14275 ± 1994 ng/mL; 110 ± 15 μM)의 DMF IV 투여 후 MMF의 혈장 수준은 상당히 더 낮았다 (도 22a). 뇌, 신장, 및 공장에서, MMF 수준은 DMF IV (17.5)와 비교하여 PO 투여시 상당히 더 높았다 (도 22b, c, d). MMF 수준은 뇌와 공장에서 DMF IV (30 mg/kg)와 비교하여 DMF PO 그룹에서 또한 상당히 더 높았지만, 신장에서는 아니다. DMF IV 그룹 사이의 혈장이나 조직에는 유의적인 차이는 없었다. 2 시간 시점에서, DMF를 IV 투여 한 마우스로부터의 혈장 내 MMF는 검출되지 않았고, DMF를 PO 투여받은 마우스의 혈장 MMF 수준은 현저하게 감소하였다 (307 ± 431 ng/ml ; 2 ± 3 μM). 2 시간 시점에서 어떤 조직에도 MMF가 검출되지 않았다.
혈장, 공장 및 신장에서, MMF 수준은 IV 30 mg/kg 그룹과 비교하였을 때, IV 17.5 그룹에서 평균 43% 더 낮았지만, 그러나 상기에서 나타낸 바와 같이, 이러한 차이는 혈장 그룹이 포함된 사전-명시된 ANOVA 다중 비교 분석에 근거하여 유의적이지 않았다. 오직 2 개의 IV 용량 그룹 (t-test)을 직접 비교한 대안적인 post-hoc 분석 결과에서 이들 차이는 상당히 유의적이며 (p <0.05),이 차이는 두 가지 용량 수준의 차이와 일치하고, 이것은 IV 투여 후 이들 조직에서 노출 용량-반응이 있음을 실증하는 것이다. 그러나, 두 DMF의 IV 투여군 사이의 뇌에서 MMF 수치는 서로의 10 % 내에 있어서, 유의적인 차이가 없었다. 이것은 뇌에 MMF를 트래피킹하기위한 가포화 (saturable) 메커니즘이 있음을 나타낼 수 있지만, 이 분석은 단일 시점에서 단일 DMF 대사 물질, 즉, MMF 만 측정하고, 그리고 다른 DMF-유도된 푸마레이트 종은 IV 투여 분량 수준에서 가변적인 농도로 존재할 수 있는데, 이들은 아마도 다른 약물동력학을 가질 수 있다.
혈장 MMF 노출에 대한 조직 비율 비교에서, PO 투여 및 IV 투여 그리고 IV 투여 수준 간에, 그리고 조직 간의 차이가 관찰되었다. 뇌에서, PO 투여와 비교하여 17.5 mg/kg의 IV 투여에서 상당히 더 높은 침투가 관찰되었다 (차례로 18.7 ± 7.4 대 5.9 ± 1.5; p<0.01) (도 22e). 그러나, 30 mg/kg IV 용량 (8.1 ± 1.9)의 비율은 PO 투여량과 유의적인 차이가 없었다. 신장에서, 상기 비율은 PO (16.3 ± 8.5)와 비교하였을 때, 두 IV 투여량 모두에서 더 높았고 (17.5 mg/kg, 32.0 ± 4.3 및 30 mg/kg, 42.7 ± 11.4), 그리고 더 높은 IV 투여량의 경우 유의적으로 상이하였다 (p<0.05) (도 22f). 공장 내 투여 그룹 간의 조직 침투율에는 유의적인 차이가 없었다 (도 22g).
2-시간 시점에서 약물역학적 변화를 평가하면, DMF PO 대 IV 투여 경로 간 그리고 조직 간의 반응 차이가 나타났다. PO 투여 후 뇌에서, 3 가지 유전자가 비히클 대조군에 비해 유의적으로 조절되었다: Akr1b8 (1.2 ± 0.1), Nqo1 (1.1 ± 0.1), 및 Osgin1 (3.6 ± 0.8) (도 23a-e, 하기 표 7). 17.5 mg/kg에서 IV 투여 후, Akr1b8 (1.4 ± 0.1), Gclc (1.1 ± 0.1), Nqo1 (1.2 ± 0.1), 및 Osgin1 (3.1 ± 0.6)에서 유의적인 조절이 관찰되었고, 30 mg/kg에서 IV 투여 후, Akr1b8 (1.3 ± 0.1), Hmox1 (1.3 ± 0.1), Nqo1 (1.2 ± 0.1), 및 Osgin1 (5.0 ± 0.7)에서 유의적인 조절이 관찰되었다. 2개 유전자의 경우 투여량-반응이 관찰되었는데, Hmox1 및 Osgin1의 경우 DMF IV 17.5 대 30 mg/kg 투여 간에 유의적인 차이가 관찰되었다 (p<0.01) (도 23c,e).
신장에서, DMF의 PO 투여 후 비이클 대조군과 비교하여 Gclc (1.7 ± 0.4), Hmox1 (7.1 ± 1.8), Nqo1 (1.8 ± 0.3), 및 Osgin1 (3.8 ± 0.9)의 경우 유의적인 감소가 있었다 (도 25a-e, 하기 표 7). IV 투여 후 신장에서 유도된 변화는 더 크지 않았으며, DMF 30 mg/kg 투여 후, 오직 Akr1b8 (1.6 ± 0.2) 및 Gclc (1.4 ± 0.3) 만이 유의적으로 증가되었고, DMF 17.5 mg/kg 투여 후 Nqo1 (1.6 ± 0.4) 및 Osgin1 (1.9 ± 0.4) 발현이 유의적으로 증가되었다.
공장에서, PO 투여 후, Akr1b8 (5.7 ± 2.8), Hmox1 (2.9 ± 0.6), 및 Nqo1 (2.1 ± 0.4)의 경우 비이클 대조군과 비교하여 모두 유의적으로 증가되었다 (도 25a-e, 하기 표 7). DMF 30 mg/kg의 IV 투여 후, Nqo1 (1.3 ± 0.2)는 비이클과 비교하여 유의적으로 증가되었고, 또한 DMF, 17.5 mg/kg IV 투여 후와 비교하여 유의적으로 증가되었다. 17.5 mg/kg의 DMF IV 투여시, 공장에서 유전자 발현 변화는 관찰되지 않았다.
DMF 투여의 PO 대 IV 경로의 약물역학적 반응에 대하여 MMF 노출을 비교하였을 때, 어느 정도의 경향이 관찰되었다. 짧은 노출시점 (<2 시간)을 요하는 DMF/MMF의 빠른 약물 동력학과 전사 수준 조정을 관찰하는데 더 긴 시간 (≥2 시간)으로 인해 동일한 동물에서 이러한 노출-약물역학적 상관관계가 측정되지 않았다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 비율은 다른 코호트에서 2 시간 시점에서 전사 배수-변화와 비교하여 동물의 한 세트로부터의 10분 시점에서 평균 노출을 이용하여 계산하였다. 뇌에서, Osgin1 및 Akr1b8 에 대한 명백한 노출-반응 상관관계는 없었다 (도 26a,b). DMF PO 투여에 비해 IV 투여 후 뇌 MMF 노출이 현저히 낮았음에도 불구하고, 유사한 약물역학적 반응이 관찰되었다. 또한, DMF IV 17.5와 30 mg/kg 사이의 유사한 뇌 MMF 노출에도 불구하고, 전사 반응에는 차이가 있었고, Osgin1은 17.5 mg/kg에 비해 30 mg/kg에서 유의적으로 더 높은 배수 변화를 보였다. 이데이터는 MMF 이외에, 다른 생체 활성 DMF-유도된 푸마레이트 종이 MMF 이외에 뇌에도 존재한다는 것을 나타내지만, 그러나, MMF-특이적 LC/MS/MS 분석에서는 측정되지 않았다. 대안으로, 여러 가지 푸마르산 에스테르 종의 혈액-뇌 장벽 및 신진 대사를 가로 지르는 운송과 관련될 수 있는 단일 시간 시점 노출 분석에서 포착되지 않는 보다 복잡한 용량-반응 관계가 발생할 수 있다.
신장과 공장에서 Hmox1 반응 그리고 공장에서 Akr1b8은 노출-의존적 전사 반응을 나타내었다 (도 27c, e, e). 그러나, 신장에서 Nqo1 반응은 노출에서의 유의적인 차이에도 불구하고 유사하였고, 이는 더 낮은 IV 투여량에 의해 이미 획득된, 이 유전자의 최대 유도 정점이 있음을 암시할 수 있다 (도 26d).
정맥 투여 후 약물동력학 및 약물력학
DMF 및 MMF의 투여 (연구 2)
상기 연구 1의 발현을 확인하고, 확장시키기 위하여, DMF (30 mg/kg) IV 투여 후 노출 및 약물역학적 성질을 평가하기 위하여 2차 연구가 실행되었다. 비교 군으로, MMF (27.08 mg/kg, ~ 30 mg/kg DMF에 대등한 ＂푸마레이트＂)도 이 연구에 또한 포함되었다. MMF 노출 수준은 투여 후 10 분과 2 시간 시점에서 평가되었고, 한편 약물역학적 전사 반응은 투여 후 2시간 및 6 시간 시점에서 분석되었다. 상이한 패널로 전혈계수 (CBC)가 투여 후 10 분, 2 시간, 및 6 시간 시점에서 실행되었다.
그룹 1: IV 비이클 (총합 n=12, 4/시점)
그룹 2: IV DMF 30 mg/kg (총합 n=12, 4/시점)
그룹 3: IV MMF 27.08 mg/kg (총합 n=12, 4/시점)
Figure pct00189
Figure pct00190
투여 후 10분 시점에서, 각 그룹의 4마리 동물의 희생시켰고, 혈장과 조직 (뇌, 신장, 공장 및 비장)을 수집하여 MMF 노출 수준을 정량화시키고,뿐만 아니라 CBC를 실행하기 위하여 전혈을 정량화시켰다. 투여 후 2시간 시점에서 각 그룹의 또다른 4 마리 동물을 희생시키고, 혈장, 전혈 및 조직을 수집하였다. 2-시간 시점의 조직 시료는 MMF 노출 분석을 위하여 시료를 분할하여, 그리고 RNA 전사/qRT-PCR을 위하여 나머지 시료의 절반을 분할하여, Nrf2 표적 유전자의 발현을 평가하였다. 투여 후 6시간 시점에서 각 그룹의 마지막 4 마리 동물을 희생시키고, 전혈 및 조직을 수집하였다.
투여 후 10 분 시점에서, DMF의 IV 투여 (11768 ± 2261 ng/mL; 90.5 ± 17.4 μM) 후 혈장 MMF 노출는 MMF IV 투여 (13050 ± 6850 ng/mL; 100.4 ± 52.7 μM) 후 MMF의 혈장 수준과 유의적인 차이가 없었다 (도 27a). 신장, 공장, 및 비장에서, DMF 및 MMF IV 투여에서 MMF 수준에 유의적인 차이는 없었다 (도 27c, d, e). IV 투여를 통해 DMF를 투여받은 동물과 비교하여 MMF를 투여한 동물에서 뇌 MMF 수준은 31 %의 차이가 있었지만, 이 차이는 유의하지 않았다 (도 27b). 2 시간 시점에서, IV 투여에 의해 DMF 또는 MMF를 제공받은 마우스의 임의의 조직 또는 혈장에서도 탐지가능한 MMF는 없었다.
조직-대-혈장 MMF 노출의 비교에서, MMF 투여 (7.2 ± 3) 와 비교하여 DMF의 IV 투여 (13.1 ± 1.8) 에서 유의적으로 더 높은 뇌 침투 (p < 0.05)가 관찰되었다 (도 27f). 신장, 공장 또는 비장에서 DMF와 MMF 투여 사이의 조직 침투 비율에는 유의적인 차이가 없었다.
2 시간 및 6 시간 시점에서 약물역학적 변화를 평가하면, DMF와 MMF의 IV 투여 사이의 반응의 차이가 나타났다. 뇌에서, DMF 투여 후 2시간 시점에서, 오직 Osgin1 만이 유의적으로 조정된 것을 관찰하였다 (2.7 ± 0.9) (도 28e). 투여 후 6시간 시점에서, Hmox1 (1.2 ± 0.1), Nqo1 (1.6 ± 0.2), 및 Osgin1 (1.5 ± 0.2)는 비이클 대조와 비교하여 DMF를 IV로 제공받은 동물에서 유의적으로 증가되었다 (도 28c, d, e, 하기 표 7). 이미 확인된 30 mg/kg에서 IV로 투여된 DMF의 경우 Akr1b8 발현의 현저한 증가는 (도 23a) 여기에서 반복되지 않았지만 (도 28a), 그러나 작은 크기 (연구 1에서 <1.5-배)의 유의적인 변화의 탐지는 대조 및 처리 그룹 모두에서 개별데이터 세트에의존적이다. 비히클 대조군에 비해 MMF의 IV 투여 후 임의의 유전자의 전사에서 유의적인 증가는 없었다. 유전자 Hmox1, Nqo1 , 및 Osgin1은 모두 6 시간 시점에서 MMF의 IV 투여와 비교하여 DMF에 의해 상당히 증가되었다 (도 28c, d, e, 하기 표 7).
신장에서, MMF의 IV 투여 후 2시간 시점에서 비이클 대조와 비교하여, Gclc (1.9 ± 0.7), Nqo1 (1.6 ± 0.4), 및 Osgin1 (2.4 ± 0.8) 모두의 전사 수준에서 유의적인 증가가 있었다 (도 29b, d, e, 하기 표 1). 2 시간 시점에서 DMF 투여에 유의적인 변화는 관찰되지 않았다. MMF의 IV 주입 후 6시간 시점에서, 비이클 대조와 비교하여 Akr1b8 (1.5 ± 0.1), Gclc (2.3 ± 0.6), Nqo1 (2.3 ± 0.3), 및 Osgin1 (1.4 ± 0.0)의 유의적인 증가가 있었다 (도 29a, b, d, e, 하기 표 1 ). DMF의 IV 투여 후 6시간 시점에서, 신장에서 비이클 대조와 비교하여 Akr1b8 (1.3 ± 0.1), Nqo1 (2.5 ± 0.1), 및 Osgin1 (1.4 ± 0.1)의 유의적인 증가가 있었다 (도 29a, d, e, 하기 표 1).
IV 투여 후 2시간 시점에서, MMF 및 DMF의 경우 차례로, 비이클 대조와 비교하여, 공장에서 Akr1b8 (2.4 ± 0.7, 2.0 ± 0.3), Nqo1 (1.5 ± 0.2, 1.5 ± 0.3), 및 Osgin1 (1.6 ± 0.1, 1.3 ± 0.1)의 발현의 유의적인 증가가 관찰되었다 (도 30a, d, e, 하기 표 1). 이들 변화중에서, 유일하게 Osgin1의 변화는 DMF에 비교하여 MMF에서 유의적이었다 (p < 0.05). MMF의 IV 투여 후 6시간 시점에서, 비이클 대조와 비교하여 Gclc (1.5 ± 0.1), Nqo1 (1.7 ± 0.1), 및 Osgin1 (1.2 ± 0.1)에서 유의적인 증가가 있었다 (도 30b, d, e, 하기 표 1). 투여 DMF의 IV 주입 후 6시간 시점에서, 비이클 대조와 비교하여 Akr1b8 (3.8 ± 1.5), Gclc (1.3 ± 0.1), 및 Nqo1 (1.9 ± 0.3)에서 유의적인 증가가 있었다 (도 30a, b, d, 하기 표 1). DMF 대 MMF의 IV 투여 후 2시간 시점에서, 발현 수준을 비교할 때, Gclc , Hmox1 및 Osgin1에서 유의적인 차이가 있었다. 투여 후 6시간 시점에서 DMF 및 MMF을 제공받은 동물간에 오직 Gclc에 대해서 유의적인 차이가 있었다.
DMF 대 MMF의 IV 투여의 약물역학적 반응에 대한 노출의 비교에서, 화합물의 짧은 약물동력학과 약물역학적 전사 반응을 발달시키는데 요구되는 더 긴 시간 간의 일시적인 분리로 인하여 동일한 동물에서 ＂PK/PD＂ 상관관계를 취할 수는 없다. 10 분에서의 평균 노출 그리고 2 시간 또는 6 시간에서의 전사 배수-변화를 이용하여 비율이 산출되었다. 뇌에서, DMF 및 MMF IV 투여의 비교에서 2시간 시점에서 Osgin1 그리고 6시간 시점에서 Nqo1 에 명백한 노출-반응 상관관계가 있었다 (도 31a, b). 두 경우 모두, DMF IV는 MMF IV에 비해 더 높은 MMF 노출 뿐만 아니라 더 높은 표준화된 배수-변화를 나타냈다. 신장에서 6 시간 시점에서 Hmox1, 2 시간 시점에서 Osgin1의 경우, MMF IV 투여는 DMF IV에 비해 더 큰 노출과 더 큰 표준화된 배수 변화를 초래하였다 (도 31c, e). 신장에서 6시간 시점에서 Nqo1, 그리고 공장에서 6시간 시점에서 Nqo1 및 2시간 시점에서 Osgin1의 경우, MMF IV 투여 후 더 높은 MMF 노출에도 불구하고, DMF의 IV 투여과 비교하여 유사한 전사 반응이 관찰되었으며 (도 31d, g, h), 그리고 6시간 시점에서 Akr1b8의 경우, MMF의 IV 투여는 더 낮은 표준화된 배수 변화를 초래하였다 (도 31f).
Figure pct00191
표 1은 표시된 조직에서 표시된 유전자에 대한 시간-정합된 비이클 대조에 대한 배수 변화를 요약한 표다. 값은 평균 배수-변화 ± 표준 편차 (n=4)를 나타낸다. 비이클에서 중요한 변화는 굵게 표시되어 회색으로 강조 표시 된다 (일원 ANOVA와 투키 (Tukey) 다중 비교 검사).
연구 2의 일부분으로 실행된 DMF 또는 MMF의 정맥 투여 후 혈액 매개변수의 파일럿 분석
DMF 30 mg/kg 또는 MMF 27.08 mg/kg의 정맥내 주입 투여 후 혈액 세포 집단에서 임의의 유해한 영향이 있는 지를 결정하기 위하여, 투여 후 10 분, 2 시간, 및 6 시간 시점에서 그룹 당 4 마리 마우스로부터 수거된 전혈은 차등적 전혈 계수 (CBC)를 얻기 위하여 Charles River Laboratories으로 보냈다. 그룹당 4 마리의 동물만으로는 중요한 결론을 내리기는 어렵지만, 2 시간 시점에서 백혈구가 일반적으로 감소하는 것으로 보인다 (도 32a). 호중구, 림프구, 단핵구, 호산구 및 호염기구에 대한 세포 수의 감소는 비히클 대조군에서 유사한 감소가 관찰되었기 때문에 DMF 또는 MMF 치료와 특별히 일치하지 않았다 (도 32b-f). 이것은 DMF 또는 MMF 투여와 관련이 없는 비히클-관련 현상을 시사한다. 6-시간 시점에서 일부 세포 집단 (림프구, 단핵구 및 호산구)에서 약간의 회복이 있는 반면, 10 분 시점 (호중구 및 호염기구)과 비교하여 다른 세포 집단에서는 현저히 낮게 유지되었다. 적혈구, 헤모글로빈, 적혈구 용적률, 평균 적혈구 용적 또는 혈소판에는 영향이 없었다 (도 33a-e). 이 파일롯 연구에서 시료에 대한 전반적인 변동성과 낮은 복제 횟수로 인해 혈액 세포 분획에 대한 통계 분석이 완료되지 않았다.
WBC 계수와 정맥내 DMF 다수 투여분량의 투여 (연구 3)
DMF의 다중-용량 IV 투여의 효과 및 내약성을 결정하기 위해, DMF (30 mg/kg)의 매일 1회씩 5회 IV 투여 후 약물역학적 성질을 평가하고, 꼬리 주사 부위 인근 조직병리학적 변경이 있는지를 조사하기 위하여 연구 3이 실행되었다. 차등 패널을 갖는 CBC는 안면 정맥 출혈을 통해 최종 투여 후 10 분 시점에 수행되었고, 최종 투여 후 2 시간 시점에 약물역학적 Nrf2 전사 반응이 동일한 동물의 조직에서 분석되었다. 파일롯 독성 연구에서 꼬리 부분에도 조직병리학이 또한 수행되었다.
그룹 1: IV 비이클 (n=4)
그룹 2: IV DMF 30 mg/kg (n=5)
Figure pct00192
Figure pct00193
이 다중 투여량 연구의 약물역학적데이터는 단일 용량 반응과 일치하는데, 뇌에서의 전사 반응에서 명백한 증가가 있었다. 최종 투여 후 2시간 시점에서 뇌에서, DMF 30 mg/kg의 IV 투여 후 Osgin1 (2.5 ± 0.6 비이클 대조와 비교하여 표준화된 배수 변화) 및 Hmox1 (1.7 ± 0.2)가 증가되었다 (도 34b, d). 공장에서, Akr1b8 (3.3 ± 0.75)에서 증가가 있었다 (도 34a). 다른 전사체는 DMF의 다중-일 IV 투여 후 분석된 조직에서 영향을 일반적으로 받지 않았다 (도 34a-e).
조직학적 분석을 위하여 마우스 꼬리 단면을 수거하였다. 5일간 일일 일회 DMF 30 mg/kg의 IV 투여 후, 비이클 대조 마우스에서 관찰된 것과 유사한 변화가 초래되었고, 이러한 변화는 호중구 및 호산구에의한 최소한 내지 중간 수준의 혈관주위 혼합형 염증 침윤, 급성 출혈 및 간헐적 혈전증으로 구성된다 (데이터 제공하지 않음). 비히클 대조군과 DMF 처리된 마우스 모두에서 유사한 변화는 절차-및/또는 비히클-관련 반응과 일치했다.
DMF 30 mg/kg 또는 비이클의 다중-투여분량 IV 투여 후 혈액 세포 집단에서 임의의 유해한 영향이 있는 지를 결정하기 위하여, 최종 투여 (5회차) 후 10분 시점에 전혈을 수거하여 차등적 전혈 계수 (CBC)를 얻기 위하여 Charles River Laboratories으로 보냈다. 그룹당 4-5 마리의 동물만으로는 중요한 결론을 내리기는 어렵지만, DMF-처리에 의해 최종 투여 후 2 시간 시점에서 백혈구가 일반적으로 감소하는 것으로 보인다 (도 35). 구체적으로, DMF 치료에 의해 림프구 (38%) 및 단핵구 (60%)의 상당한 감소가 관찰되었다. 위에서 논의한 연구 2와 일치하게,이 연구에서 적혈구, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 평균 적혈구 용적 또는 혈소판에 영향을 미치지 않았다.
결론
여러 신경 퇴행성 질환에는 염증과 산화 스트레스가 주요 병리학적 구성 요소로 있다. 경구 DMF는 전임상 및 임상 연구에서 Nrf2 경로를 활성화시키는 것으로 나타났으며, 이것은 MS에서 치료의 치료 효과를 적어도 부분적으로 매개할 수 있다 (Linker RA, Lee DH, Ryan S, van Dam AM, Conrad R, Bista P, Zeng W, Hronowsky X, Buko A, Chollate S, Ellrichmann G, Bruck W, Dawson K, Goelz S, Wiese S, Scannevin RH, Lukashev M, Gold R. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of the Nrf2 antioxidant pathway. Brain. 2011 Mar;134 (Pt 3):678-92; Scannevin RH, Chollate S, Jung MY, Shackett M, Patel H, Bista P, Zeng W, Ryan S, Yamamoto M, Lukashev M, Rhodes KJ. Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway. J Pharmacol. Exp. Ther. 2012 Apr;341 (1):274-84; L. Amaravadi, S. Gopal, R. Gold, R.J. Fox, A. Mikulskis, M. Lukashev, J. Kong, M. Stephan, K.T. Dawson. Effects of BG-12 on a marker of Nrf2 pathway activation: pharmacodynamic results from the phase 3 DEFINE and CONFIRM studies. Thursday, October 11, 2012, 15:30 -17:00. ECTRIMS 2012, Lyon France) 전임상의 증거는 MMF 노출 증가 (말초와 중추 신경계에서)가 신경퇴행 모델에서 더 높은 효능을 유도함을 나타낸다; 그러나, 현재의 제형의 경구 투여에의한 투여량-제한 내성 때문에 인간 투여량을 현 수준 이상으로 실질적으로 증가시킬 수는 없다. 따라서, 기존의 말초 노출과 관련된 프로파일을 유지하면서, CNS의 상대적 노출을 선택적으로 증가시키는 메커니즘이 존재한다면, 독성 산화 및 염증성 스트레스에 대한 CNS 세포 내성의 증가를 통해 신경퇴행성 질환의 효능이 향상될 수 있다.
실시예 1에서 제시된 레트 영상데이터는 IV 투여된 DMF가 DMF 또는 DMF-유도된 화합물들을 CNS로 선택적으로 분배하고, 한편 경구 투여가 위장관에 보다 제한된 분포를 생성함을 입증한다. 이 보고서에 기술된 연구의 결과는 DMF의 IV 투여가 DMF의 PO 투여와 비교하여, 뇌에 생물학적으로 활성인 MMF의 상대적인 분배를 더 많이 일으킨다는 것을 확인했으며, 전체적으로 더 낮은 총 DMF 투여량 및 상응하는 혈장 노출에서 획득된 CNS 약물역학적 반응을 전반적으로 초래했다. 노출-반응 상관관계는 모든 유전자와 투여량에 대해 다소 명확하지 않았으며, 생체 분포, 약물동력학 및 모든 DMF-유도된 대사 물질들의 특성을 특성화를 목표로 하는 앞으로의 연구가 이러한 관계에 대한 더 많은 통찰력을 제공할 수 있다.
결과의 요약
연구 1: DMF PO (100 mg/kg) 또는 IV (17.5 또는 30 mg/kg)를 위한 단일 투여 분량
● 10분 시점에서 혈장 노출은 총 투여된 투여분량에 대해 상대적으로 선형이다.
● 혈장과 조직의 MMF 수치는 DMF의 IV 투여과 비교하여, DMF PO 투여 후 혈장, 뇌, 신장 및 공장에서 유의적으로 높았다. 2 가지 IV 용량의 사후 분석 (post-hoc analysis)은 혈장, 신장 및 공장에서 유의적인 노출 분량 반응을 나타내었다. 17.5 및 30 mg/kg 용량으로 유사한 MMF 노출을 결과하였기 때문에, MMF 뇌 노출과 DMF IV 투여에 대한 용량 반응은 없었다.
● 혈장 대 뇌의 비율 비교에서; DMF IV (17.5 mg/kg)는 100 mg/kg PO에 의해 생성된 비율의 대략 두 배를 만들었다. DMF IV (30 mg/kg)의 경우 뇌 침투 비율은 PO와 유사하였다. 신장에서 DMF IV (17.5 mg/kg) 비율은 PO와 차이가 없었지만, DMF IV (30 mg/kg)는 PO보다 유의적으로 더 높았다. 공장에서, 임의의 조직 침투 비율에서 차이는 없었다.
● 2 시간 시점에서 뇌에서, DMF IV는 Akr1b8, Gclc, Hmox1, Nqo1 , 및 Osgin1에 대한 mRNAs에서 유의적인 변화를 유도하였다. Osgin1 및 Hmox1 유도에서 17.5와 30 mg/kg의 DMF 간에 약량-반응이 있었지만, Akr1b8, Gclc , 및 Nqo1의 경우에는 없었다. PO 투여은 Akr1b8, Nqo1 , 및 Osgin1의 발현에서 유의적인 변화를 유도하였다.
● 2 시간 시점에서 신장에서, DMF IV 투여는 30 mg/kg에서 Akr1b8 및 Gclc의 유의적인 변화를 유도하였고, 17.5 mg/kg에서 Nqo1 및 Osgin1의 유의적인 변화를 유도하였다. DMF PO는 Gclc, Hmox1, Nqo1 , 및 Osgin1의 발현에서 유의적인 변화를 유도하였다.
● 2 시간 시점에서 공장에서, DMF PO 투여는 Akr1b8, Hmox1 , 및 Nqo1에서 유의적인 변화를 유도하였다. DMF 30 mg/kg에서 IV 투여는 Akr1b8 , 및 Nqo1에서 유의적인 변화를 유도하였다. 17.5 mg/kg의 DMF IV 투여에서 유의적인 유전자 조절이 관찰되지 않았다.
● 뇌에서 명확한 노출:약물역학 상관관계는 없었지만; 절대 조직 MMF의 높은 노출은 더 높은 PD 반응과 상관 관계가 없었다. 말초 조직에서 PO 투여와 함께 더 높은 노출은 일반적으로 PD의 더 큰 유도와 상관 관계가 있다.
연구 2: DMF IV (30 mg/kg) 또는 MMF IV (27.08 mg/kg)의 단일 투여분량
● 모든 조직에서 DMF IV와 MMF IV 그룹 간에는 10 분 시점에서 MMF의 절대 노출은 비슷했다. 그러나, 뇌 침투의 비율은 MMF IV와 비교하여 DMF IV에서 유의적으로 높았다. 신장, 공장 또는 비장에서 MMF IV에 대한 화합물로서의 DMF IV에 대한 더 높은 조직 침투 비율은 관찰되지 않았다.
● 뇌에서, DMF IV는 투여 후 2시간 시점에서 Osgin1의 유의적인 증가를 유도하였고, 투여 후 6시간 시점에서 Nqo1, Hmox1 , 및 Osgin1의 유의적인 증가를 유도하였다. MMF IV는 임의의 유의적인 반응을 유도하지 않았다. DMF 및 MMF IV 투여 간에 6 시간 시점에서 Hmox1, Nqo1 , ?? Osgin1 에 대한 반응은 유의적으로 차이가 있었다.
● 신장에서, IV 주입을 통하여 투여된 DMF 및 MMF는 Akr1b8 (6 시간), Nqo1 (6 시간), 및 Osgin1 (6 시간)의 유사한 유의적인 증가를 초래하였다. MMF의 IV 투여는 Gclc (2 시간 및 6 시간) 및 Nqo1 (2 시간), 그리고 Osgin1 (2 시간)의 추가적인 유의적인 증가를 유도하였다.
● 공장에서, IV 주입을 통하여 투여된 DMF 및 MMF는 Akr1b8 (6 시간), Gclc (6 시간), Nqo1 (2 시간과 6 시간), 및 Osgin1 (2 시간)의 유의적인 증가를 초래하였다. MMF IV 주입을 통한 투여는 6시간 시점에서 Osgin1의 추가적인 유의적인 증가를 초래하였다.
● 신장과 공장의 DMF IV 또는 MMF IV에 대한 노출:약물역학적 관계는 명확하지 않았다. 뇌에서 노출:약물역학적 관계에 대한 몇 가지 증거가 있는데, DMF IV는 MMF IV와 비교하여 MMF 뇌 노출이 더 높았고, 그에 따라 더 큰 약물역학적 효과를 나타냈다.
● 혈액 세포 프로파일에 대한 파일럿 분석은 비이클을 포함한 세 그룹 모두에서 치료의 실질적인 효과를 나타냈다. 비이클 그룹에서 DMF 또는 MMF의 일관된 차등은 없었다.
연구 3: 5일 연속 DMF IV (30 mg/kg)의 일일 일회 단일 투여분량
● 5 일 연속 1 일 1 회 DMF IV 투여 후, 단일 투여분량 반응과 유사하게, 투여 후 2 시간 시점에서 뇌 Hmox1 , Osgin1 및 Gclc 수준에서 현저한 증가가 관찰되었다. 신장과 공장의 Akr1b8 , Nqo1 , Osgin1 수준에서도 유의적인 증가가 관찰되었다.
● 5 일째 최종 투여 후 꼬리에 대한 파일롯 조직 병리학적 분석에서 어떠한 치료-관련 결과도 나타내지 않았다 (본원에서 제시되지 않은 데이터).
● 5 번째 DMF IV 투여 후 10 분 시점에서, 비히클 대조군에 비해 림프구 및 단핵구 수의 현저한 감소가 있었지만, 다른 세포 집단은 변하지 않았다.
6.3 실시예 3: 신경질환의 동물 모델
상기 실시예 1 및 2에서 볼 수 있듯이, DMF의 경구 투여와 비교하여, DMF를 정맥 투여하면 DMF는 놀랍게도 말초 조직보다 뇌에 더 많이 축적되고, 뇌에서 더 많이 축적 된다. 이들데이터에 근거하여, 신경질환 이를 테면 뇌졸중, 근위축성 측색 경화증, 헌팅턴 질환, 알츠하이머 질환, 및 파킨슨 질환의 치료에 필수적인 중추신경계 효과와 관련하여, 정맥 투여된 DMF는 구강으로 투여된 DMF와 반대로 생체내 더욱 강력한 효과를 가진다고 예측할 수 있다. 따라서, DMF를 신경계 질환의 동물 모델로 투여하는 경우 정맥 투여된 DMF는 동일 투여분량에서 구강으로 투여된 DMF와 비교하여 더욱 확실한 약물역학적 효과를 보이거나, 또는 정맥으로 투여된 DMF는 더 높은 투여 분량의 구강으로 투여된 DMF보다 더 낮은 투여분량에서 유사한 약물역학적 효과를 보일 것으로 기대한다.
6.3.1 신경질환에서 DMF 의 치료요법적 효과를 평가하기 위한 동물 모델
6.3.1.1. 뇌졸중 (Stroke)
이 연구의 주요 목적은 허혈성 및 출혈성 뇌졸중의 마우스 및/또는 레트 모델에서 정맥 내 투여된 푸마르산 디메틸 (DMF)의 영향을 평가하는 것이다. 뇌졸중을 유발시키기 전에 동물에게 DMF 또는 위약을 IV로 전처리할 것이다. 또한, 위약에 대한 DMF IV를 사용한 뇌졸중 후 치료도 또한 평가될 것이다. Ding Y, Chen M, Wang M, Li Y, Wen A. Posttreatment with 11-Keto-β-Boswellic Acid Ameliorates Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury: Nrf2/HO-1 Pathway as a Potential Mechanism. Mol. Neurobiol. 2014 Oct. 28 [epub ahead of print]; Ashabi G, Khalaj L, Khodagholi F, Goudarzvand M, Sarkaki A. Pre-treatment with metformin activates Nrf2 antioxidant pathways and inhibits inflammatory responses through induction of AMPK after transient global cerebral ischemia. Metab. Brain. Dis. 2014 Nov. 21 [epub ahead of print]; and Zhao X, Sun G, Ting SM, Song S, Zhang J, Edwards NJ, Aronowski J. Cleaning up after ICH: the role of Nrf2 in modulating microglia function and hematoma clearance. J. Neurochem. 2014 Oct. 18 [epub ahead of print].
허혈성 뇌졸중의 대부분은 중대 뇌동맥 (MCA)의 영역에서 발생하며, 많은 동물 뇌졸중 모델이 이 동맥에 초점을 둔다. 중대 뇌동맥 폐색 (MCAO)의 관내 모노필라멘트 모델은 외 경동맥에 외과용 필라멘트를 삽입하고, 끝이 MCA의 기원을 막을 때까지, 내 경동맥 (ICA)에 삽입하며, MCA 영역에서의 혈류가 중단되고, 후속적으로 뇌경색이 초래 된다. MCAO 기술은 영구적 또는 일시적인 폐색을 모델링하는데 사용 된다. 일시적인 MCAO의 경우, 일정한 시격 (30 분, 1 시간 또는 2 시간) 후에 봉합사를 제거하고 재관류를 시킨다. 영구적인 MCAO의 경우, 필라멘트는 그 위치에 남겨둔다 (24 시간). 뇌경색의 정도를 평가하기 위해, 절제된 뇌 조각은 2,3,5-트리페닐테트라졸리움 클로라이드 (TTC)로 착색 된다. TTC 염색의 이미지 분석은 약물 효과를 정량적으로 결정하는데 사용 된다. 치료 효과를 위하여 경색 전후의 약물 치료 모두가 평가될 것이다. Chiang T1, Messing RO, Chou WH. Mouse model of middle cerebral artery occlusion. J. Vis. Exp. 2011 Feb 13; (48). pii: 2761.
6.3.1.2 근위축성 측색 경화증 (Amyotrophic Lateral Sclerosis)
이 연구의 주요 목적은 근위축성 측색 경화증 (ALS)의 마우스 모델에서 정맥 내 투여된 푸마르산 디메틸 (DMF)의 영향을 평가하는 것이다. ALS는 상부 및 하부 운동 뉴런의 상실을 특징으로 하는 만기 발병 신경 퇴행성 질환이다. SOD1의 돌연변이가 유전적으로 유전되는 형태의 ALS의 원인이다. (Rosen, D.R., Siddique, T., Patterson, D., Figlewicz, D.A., Sapp, P., Hentati, A., Donaldson,D., Goto, J., O'Regan, J.P., Deng, H.X., et al. (1993). Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 362, 59-62.). 마우스에서의 SOD1-G93A의 발현은 운동 신경 손상, 마비 및 조기 사망률을 포함하는 인간 질병과 유사한 질병 표현형을 유도한다 (Gurney, M.E., Pu, H., Chiu, A.Y., Dal Canto, M.C., Polchow, C.Y., Alexander, D.D., Caliendo, J., Hentati, A., Kwon, Y.W., Deng, H.X., et al. (1994). Motor neuron degeneration in mice that express a human Cu,Zn superoxide dismutase mutation. Science 264, 1772-1775). 현재 ALS의 치료를 위해 승인된 약물은 오직 하나 뿐이며 환자에게 그다지 많은 생존 혜택을 제공하지 못한다.
동물
SOD1-G93A 암컷 마우스는 Jackson Laboratories에서 구입할 것이다. 모든 마우스는 이식유전자 (transgene) 양성이다. 투여 그룹당 16마리 마우스가 이용될 것이다. 50-55일차에 투여을 시작할 것이다.
이식유전자 확인 및 그룹 분배
각 SOD1-G93A 마우스는 가변적 수의 이식유전자 복사체를 휴대할 것이다. 사본의 수는 질병 발병 및 진행에 영향을 미칠 것이며, 카피 수는 정량적 PCR에 의해 모니터링될 것이다. 그룹간에 복사체 수에 있어서 균형을 이룰 것이다. 또한, 한배새끼 (littermates)는 그룹간에 분포될 것이다.
투여
마우스에게 비이클 또는 DMF의 경구 또는 정맥내 투여는 일일 일회 투여분량이 제공될 것이다.
운동 질환 개시의 모니터링
SOD1-G93A의 질병 발병 및 진행은 3 가지 방법으로 모니터링될 것이다. 모든 접근법은 블라인드 (blinded) 방식으로 수행될 것이다. 체중은 매일 기록될 것이다. 다리 진전이나 꼬리를 들어 올릴때 뒷다리 굴곡의 감소로 규정된 질병 개시 여부를 마우스에게서 매일 검사한다. 12, 14, 및 16 주에 가속화된 로타로드 테스트에서 마우스를 평가할 것이다. 이 검사의 경우, 2일 동안 하루 한번씩 300 초 동안 2rpm으로 회전하는 막대에 마우스는 순응될 것이다. 실전 검사의 경우, 마우스는 90초에 걸쳐 2rpm에서 40 rpm로 가속되는 막대 위에 있게 될 것이다. 최대 속도에 도달하면, 테스트가 추가 30 초 동안 계속 된다. 마우스는 하루에 세 번 테스트되며, 최장 시간이 기록 된다. 막대 위에 20 초 동안 머무르지 못한 마우스는 추가 테스트에서 제외 된다.
종점 정의
생쥐가 15 초 이내에 어느 한쪽에서 건 바로 있지 못할 때 인간형 안락사를 위한 종점 기준에 도달한 것으로 결정될 것이다.
통계학적 분석
로타로드와 체중의 경우, 이원 (two-way) ANOVA에 의해 값들이 비교될 것이다. 체중은 브레이크 포인트 분석에 의해 추가로 평가될 것이다. 브레이크 포인트 분석은 일련의 선형 회귀 분석을 완료하여 곡선의 변곡점을 식별한다. 오름차순 및 내림차순 슬로프의 곡선 적합성과 최소 잔류 오차의 교차점을 브레이크 포인트로 정의한다. 각 마우스의 경우, 브레이크 포인트가 결정될 것이다. 두 그룹을 학생 T-테스트 (Student's T-test)로 비교한다. 발병과 생존의 차이는 만텔-콕스 로그 등급 검사 (Mantel-Cox log rank test)를 사용하여 검사할 것이다. 한배새끼 상태를 포함하는 Cox 비례 위험 테스트를 사용한 추가 테스트가 완료될 것이다.
정맥으로 투여된 DMF는 구강으로 투여된 DMF보다 더 효과적일 것으로 예상 된다.
6.3.1.3. 헌팅턴 질환 (Huntington's Disease)
A. 헌팅턴 질환의 이식유전자 마우스 모델에서 신경보호 효과
N171-82Q 계통의 이식유전자 HD 마우스 및 비-이식유전자 한배새끼는 10주령에서 구강으로 투여된 DMF, 정맥으로 투여된 DMF, 또는 비이클로 처리될 것이다. 30 mg의 DMF/kg의 IV 분량이 투여될 것이며, 100 mg의 DMF/kg 경구 분량이 투여될 것이다. 이들 마우스는 회전 막대 (＂로타로드＂) 위에 있게 될 것이다. 마우스가 로타로드에서 떨어지는 시간은 운동 조정력의 척도로 기록될 것이다. 마우스가 이동한 총 거리 역시 전체적인 보행 척도로 또한 기록될 것이다. DMF가 정맥내로 투여된 N171-82Q 이식유전자 HD 마우스는 경구로 비이클 또는 DMF가 투여된 마우스보다 로타로드 위에서 더 오래 그리고 더 멀리 이동하고 유지할 것으로 예상 된다.
B. 헌팅턴 질환의 말로네이트 모델
파킨슨 질환과 헌팅턴 질환과 같은 신경퇴행성 질환에 대한 동물 모델을 생성하기 위해, 에너지 생성 경로와 관련된 일련의 가역적 및 비가역적 효소 억제제가 사용되었다. 특히, 세포 에너지 항상성에 영향을 주는 효소인 숙신산 탈수소 효소의 억제제가 헌팅턴 질환 모델을 생성하는데 사용되어 왔다. Kumar P, Kalonia H, Kumar A. Huntington's disease: pathogenesis to animal models. Pharmacol. Rep. 2010 Jan-Feb;62 (1):1-14.
래트는 부피바카인 (Bupivacaine) (2 mg/kg), 브레비탈 (Brevital) (50 mg/kg, i.p.) 및 이소플루란으로 마취될 것이며, 정위 틀 (stereotaxic frame) 상에 놓여질 것이다. 말로네이트의 단일 주사는 AP: 정수리에서 +7.0 mm; 측면: 중앙선에서 2.8 mm; DV:정수리에서 두개골의 표면으로부터 -5.5 mm의 정위 좌표에 상응하는 좌측 선소체의 단일 부위로 주사될 것이다.
말로네이트 (염수내)는 주사기 펌프를 사용하여 4분에 걸쳐 2.0 μl안에 2.0 μmol의 용량으로 주입될 것이다. 주사 바늘은 주입 후 추가로 1.0 분 동안 그 위치에 남겨두고, 주입액이 바늘 관으로 환류되는 것을 최소화하기 위해 천천히 빼낼 것이다. 레트는 마취에서 깨어날 때까지 가열 패드에서 따뜻하게 유지시킨다 (Green and Greenamyre. Characterization of the excitotoxic potential of the reversible succinate dehydrogenase inhibitor malonate. J. Neurochemistry (1995), 64 (1):430-4436).
Sprague-Dawley 모든 수컷 레트는 말로네이트의 정위 주입전 24시간 시점에 DMF를 투여받을 것이며, 그 이후 연구 종료까지 총합 DMF의 6 분량 (실험 1) 또는 7 분량 (실험 2)을 연구 종료까지 매일 구강 또는 정맥으로 투여받을 것이다. 마지막 투여 후 30 분 시점에서, 모든 동물은 CO2에 의해 희생될 것이며, 그들의 두뇌는 신속하게 제거하고, PBS에서 20 % 슈크로즈에 적어도 1 시간 동안 보관한 다음, PBS에서 30 % 슈크로즈로 옮겨 하룻밤 동안 두었다. 다음 날, 모든 뇌는 OCT에 매몰시키고, -80o에 보관한다. 치료 그룹에 다음과 같이 투여될 것이다: 비이클, 경구 30 mg/kg, 경구 100 mg/kg, I.V. 15 mg/kg 및 I.V. 30 mg/kg.
말로네이트의 정위 주입 후 4일 후, 아포모르프린 (apomorphrine) (1.0 mg/kg)을 피하 주사하고, 60분 동안 15분 간격으로 동측성 터닝 거동 (ipsilateral turning behavior)을 측정한다.
사이토크롬 산화효소 조직화학 및 병소 크기 분석
배양 배지는 500 ml의 0.1 M 포스페이트 완충액, pH 7.4안에 200 mg 사이토크롬 C 및 200 mg의 3, 3'-디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드 (DAB)로 구성될 것이다. 슬라이드는 90 분 동안 37℃에서 항온처리되며, PBS (2-5 분)로 2회 세정되고, 그 다음 4% 중성의, 완충된 파라포름알데히드에서 20 분 동안 제거될 것이다. 절단면을 PBS (2-5 분)로 두 번 헹구고, 증류수 (2-5 분)로 두 번 씻어내고 탈수시킨 다음, 크실렌으로 세척하고 덮개로 덮을 것이다. 각 절단면 상에 있는 병변 영역은 Open-Lab Image Analysis System을 사용하여 정량화 된다. 절단면은 전체 선소체에 걸쳐 취한 것이며, 각 레트에 대하여 총 25μm 절단면이 분석될 것이다. 영역 측정치를 합산하고, 교차 거리 (200 μm)를 곱하여 각 대상의 병변 양이 결정될 것이다.
면역형광 현미경분석
면역형광에 의해 분석될 조직의 경우, 동물에게 4% 파라포름알데히드로 경심관류로 살포되어 이 동물은 마취될 것이다 . 뇌를 제거하고, 밤새 4℃에서 밤새 고정시킨다. 조직을 PBS로 30 % 슈크로스로 옮긴다. 일련의 25 μM 동결 절편은 관상 면에서 절단되어, 젤라틴이 코팅된 유리 슬라이드 상에서 대기-건조 된다. 모든 조직 절편은 PBS로 세척하고, 실온에서 45 분 동안 0.1 % 트리톤 X-100/PBS를 함유한 5 % 정상 염소 혈청으로 차단 된다. 그런 다음 절단면을 4 ℃ 하룻밤 동안 차단 용액에서 신경세포에 대한 단일클론 항체-NeuN (1:500, Millipore, Temecula, CA, USA)와 신경교 세포에 대한 다클론 항-신경교 원섬유 산성 단백질 (GFAP) (1:600)과 함께 항온처리될 것이다. 2 차 항체 항온처리는 실온에서 1 시간 동안 실행될 것이다. 모든 면역형광 이미지는 Openlab 및 Spectrum 소프트웨어로 수집될 것이다.
통계학적 분석
병변 양에 대한데이터는 일원 분석 (ANOVA)에 의해 분석되고,이어서 투키 (Tukey) 테스트로 치료군과 비히클 군간의 차이를 평가한다.
MMF 노출의 약물동력학 분석
조직 시료 균질화:
연구 시료 및 블랭크 뇌 시료는 붕규산염 유리관에 부착된 Tissue Tubes (TT1) (Covaris, Inc에서 구입)로 옮기고, 최소 15분 동안 드라이아이스 상에 두게 된다. 상기 시료는 Cryoprep System (Covaris Inc.)을 이용하여 분쇄하고, 균질화에 앞서 유리 튜브로 옮겨진다. 조직의 각 1부분 (가령, 100mg)에 대하여, 물 2 부 (가령 200 uL)와 15 mg/mL의 NaF가 각 유리 튜브에 추가될 것이다. 상기 조직은 시료 당 대략 3 분 동안 Covaris E210을 사용하여 4 ℃에서 균질화될 것이다. Covaris 세팅은 다음과 같다: 사용율 20%, 강도 10, 및 주시/버스트 (Burst) 1000. 균질화 후, 1 부 (즉, 100uL)의 아세토니트릴이 각각의 유리관에 첨가될 것이고, 이로써 이전에 첨가된 물의 부피와 동일하게 될 것이다. 균질물은 샘플 당 30 초 동안 E210으로 균질화될 것이다. 균질화된 조직은 추출하기 전에 얼음에 보관될 것이다 (균질화 희석 인자 = 4). 남은 시료들은 -80℃에 보관될 것이다.
시료 준비:
연구 혈장 시료는 얼음 위에서 유지될 것이다. 시료가 실온에 노출되는 총 시간은 일회 추출당 4.5 시간 미만이 될 것이다. 50μL 분취량의 시료 (시험 시료, 블랭크 대조군, 보정 표준 또는 QC 시료)를 미리 결정된 레이아웃에 따라 96-웰 플레이트로 수작업을 통하여 옮길 것이다. 50:50 아세토니트릴: 물의 5 uL 분취량을 비어있는 웰에 넣고 시험 시료만 첨가하게 될 것이다. 100 % 아세토니트릴 200μL가 첨가되는 이중 블랭크를 제외하고, 200μL의 내부 표준 스파이크 용액이 각 튜브에 첨가될 것이다. 그런 다음 플레이트를 약 60 초 동안 볼텍싱하고, 3000rpm에서 10 분간 원심 분리한다. 상층액 150 μL의 양을 새로운 96-웰 사출 플레이트로 옮기고, 상층액을 질소 하에서 증발 건조시킨다. 건조 추출물은 물에 용해된 150 μL의 10 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산에서 재구성될 것이다. 이 플레이트를 2 분간 볼텍싱하고, LC-MS/MS를 통하여 MMF의 농도를 결정하기 위해 주사용 오토샘플러에 로딩한다.
LC-MS/MS 분석:
Leap CTC PAL 냉동 오토샘플러와 Waters Atlantis dC18 컬럼 (50 x 2.1 mm, 3 μm)이 장착된 Agilent 1200 바이너리 펌프를 사용하여 시료를 분석한다. 분석에 이용되는 이동상 (mobile phases)은 다음과 같다: 이동상 A: 0.1% 포름산/물; 이동상 B: 0.1% 포름산/아세토니트릴. 유속은 400-500 μL/분이며, 주입량은 대략 30 μL이다. 검출기는 Applied Biosystems/MDS Sciex API 4000 트리플 쿼드 러폴 질량 분석기이다. 장비는 TIS 소스가 음수 모드로 장착되고, 분석물은 MRM 모드로 모니터링 된다. Q1 및 Q3은 각각 단위/저해상도로 작동하며, MMF 및 MEF (내부 표준)에 대한 MS/MS 전환 질량은 128.8-> 70.9 및 142.8-> 70.9이 될 것이다. 미지 시료의 농도는 표준 물질에 따라 계산될 것이다.
정맥으로 투여된 DMF는 구강으로 투여된 DMF보다 헌팅턴 질환의 동물 모델에서 더 효과적일 것으로 예상 된다.
6.3.1.4. 알츠하이머 질환 (Alzheimer's Disease)
스웨덴 AD 돌연변이 유전자 hAPPK670N, M671L (Tg2576, Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308)을 발현하는 이형접합성 형질 전환 마우스는 알츠하이머 병의 동물 모델로 사용될 것이다. 동물은 표준 조건 하에서 12:12의 명암주기와 음식과 물을 자유롭게 사용할 수 있다. 생후 9 개월부터 마우스를 세 그룹으로 나눌 것이다. 처음 두 그룹의 동물은 6 주에 걸쳐 DMF를 경구 또는 정맥 내 투여받게 될 것이다. 나머지 대조군은 6 주 동안 정맥 주사를 받게 될 것이다.
거동 시험은 모든 실험 그룹에서 2 주에 걸쳐 동일한 순서로 수행될 것이다: (1) 공간 반전 학습, (2) 운동, (3) 공포 조건화, 그리고 (4) 충격 민감성.
Bardgett et al., Brain Res Bull 2003, 60, 131-142에서 설명된 바와 같이, 워터 T-형 미로 (water T-maze)를 사용하여 DMF 투여의 처음 5 일 동안 공간 학습 패러다임 및 반전 학습을 획득에 관하여 검사할 것이다. 1 ~ 3 일 시험 동안 마우스를 워터 T-형 미로에 익숙하게 하고, 4 일차 시점에 과제 습득을 시작한다. 4 일차 시점에, 마우스는 연속되는 트레일에서 6 ~ 8회의 올바른 선택이 이루어질 때까지, 미로에서 하나의 선택 팔에 있는 탈출구 플랫폼을 발견하도록 훈련받게 될 것이다. 반전 학습 단계는 5 일차에 실시될 것이다. 반전 학습 단계에서 마우스는 4 일 차 시점의 탈출 플랫폼의 위치로부터 반대쪽의 선택 팔에서 탈출 플랫폼을 찾도록 훈련될 것이다. 동일한 수행 기준 및 시험-간 간격이 작업을 획득하는 동안 사용될 것이다.
공간 반전 학습 패러다임의 결과가 보행 능력에 영향을 받지 않는지를 결정하기 위해 대규모 이동 운동이 평가될 것이다. 2 일의 휴식 기간 후에, 수직 및 미세 운동을 제외한 수평 보행 운동은 8 일차 시점에 운동-민감성 탐지기 그리드가 장착된 챔버에서 평가될 것이다. 가로 방향으로 감지기의 블로킹 및 블로킹 해제가 동시에 수반되는 동작의 횟수가 1 시간 동안 측정 된다.
9일차 시점에서 공포 조건화 패러다임을 이용하여 전후관계에 대한 기억과 신호에의한 기억 능력을 검사할 것이다. 시험은 바닥면 아래에 박하 추출물과 같은 냄새 방출 용액에 담긴 흡수성 면 조각이 있는 챔버 안에서 이루어진다. 9일차 시점에서 5-분간, 3 회 시험 80 db, 2800 Hz 소리-발 충격 순서로 동물을 훈련시킨다. 10 일차 시점에, 각 마우스를 소리 및 발 충격에 노출시키지 않고 챔버로 돌려보내고, 8 분 동안 10 초마다 꼼작못하는 거동 (freezing behavior)의 유무를 기록하여 전후사정에 관한 기억을 검사할 것이다. 꼼작못하는 것은 호흡 이외의 보행, 코 훌쩍거림 (sniffing) 또는 자동반복증 (stereotypy)과 같은 움직임이 없는 것으로 정의 된다.
11일차 시점에, 대체 환경 및 청각 신호에 대한 동물의 반응을 시험할 것이다. 코코넛 추출물을 컵에 넣고 80dB의 소리를 제공하지만, 발에 충격은 전달되지 않을 것이다. 대체 환경에 대한 응답으로 꼼작못함이 있는지의 판단은 시험의 첫 2분 동안 결정될 것이다. 그 후 소리는 시험의 나머지 8 분 동안 연속적으로 제공될 것이며, 소리에 대한 응답으로 꼼작못함이 있는지가 결정될 것이다.
12 일차 시점에, 동물은 조건화 자극, 즉 발 충격에 대한 감수성을 평가하기 위해 테스트될 것이다.
거동 검사의 마지막 날에 동물을 마취시키고, 뇌를 제거하고, 사후에 하룻밤 동안 고정시키고, 해마를 절개한다. 절단면은 착색되어, 베타-아밀로이드 플라크를 이미지화시킨다.
데이터는 적절한 통계 방법을 사용하여 분석될 것이다. 정맥 내 투여된 DMF로 처리된 동물은 DMF를 경구 투여받은 동물 또는 위약 동물에 비해 학습 및 기억 기능이 개선될 것으로 기대 된다.
6.3.1.5. 파킨슨 질환
DMF를 정맥 주사 (IV) 한 결과를 평가하기 위해, DMF를 Captisol®에 제형화하고, 꼬리 정맥 주입을 통해 레트 또는 마우스에게 주입하고, 경구 위관 영양법 (DM)을 받은 레트 또는 마우스와 비교한다. 비히클 대조군만 뿐만 아니라, PO를 통해 투여된 DMF (100 mg/kg) 또는 비히클 (HPMC)를 받은 대조군과 함께 DMF를 IV 2가지 투여분량, 17.5 및 30 mg/kg을 테스트할 것이다.
그룹 1: IV 비이클
그룹 2: IV DMF 17.5 mg/kg
그룹 3: IV DMF 30 mg/kg
그룹 4: PO 오직 비이클만
그룹 5: PO DMF 100 mg/kg
A. MPTP 유도된 신경독성
MPTP, 또는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘은 인간 및 실험 동물 모두에서 파킨슨 증후군을 만드는 신경독이다. MPTP 신경 독성의 연구는 마우스와 영장류 모두에서 모노아민 산화제의 MPTP 억제제에서 모노아민 산화제의 활성이 MPTP의 신경독을 차단함으로써 형성되는, 주요 대사 산물인 MPP+의 생성에 관련된 것을 보여준다. 도파민성 신경 세포에 대한 MPP+의 신경 독성 효과의 특이성은 시냅스 도파민 전달체에의한 MPP+ 흡수 때문인 것으로 보인다. 이 운반체의 차단제는 MPP+ 신경독을 차단한다. MPP+는 레티논 결합 부위에서 복합체 I에 결합하고, 산화적 인산화를 손상시키는 미토콘드리아 복합체 I 활성의 상대적으로 특이적인 억제제인 것으로 나타났다. 생체 내 연구는 MPTP가 마우스에서 선소체 ATP 농도를 고갈시킬 수 있음을 보여주었다. 레트에게 선조체내 (intrastriatally) 투여된 MPP+는 주사 부위에서 선조체에 국한된 젖산 농도의 증가뿐만 아니라, ATP의 현저한 고갈을 일으킨다는 것이 증명되었다. ATP 생산을 향상시키는 화합물은 마우스에서 MPTP 독성으로부터 보호할 수 있다. Tieu K1, Perier C, Caspersen C, Teismann P, Wu DC, Yan SD, Naini A, Vila M, Jackson-Lewis V, Ramasamy R, Przedborski S. D-beta-hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features of Parkinson disease. J. Clin. Invest. 2003 Sep;112 (6):892-901.
1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (MPTP)의 치료에 앞서, 동물, 이를 테면 마우스 또는 레트에게 구강으로 또는 정맥내로 3주 동안 DMF가 투여될 것이다. MPTP는 희생하기 전에 1 주일 동안 적절한 용량, 투여 간격 및 투여 방식으로 투여 될 것이다. 대조군에게는 정상 식염수 또는 MPTP 하이드로클로라이드만을 투여한다. 희생 후, 2 개의 선소체가 빠르게 해부되어 차가운 0.1 M 과염소산에 놓이게 된다. 조직을 초음파로 처리하고, 분취량은 형광측정기를 이용하여 단백질 함량을 분석한다. 도파민, 3,4-디히드록시페닐아세트산 (DOPAC), 및 호모바닐린산 (HVA) 또한 정량화될 것이다. 도파민 및 대사산물들의 농도는 nmol/mg 단백질으로 표시될 것이다.
MPTP, HVA, 및/또는 도파민 결핍에 의해 유도된 DOPAC 결합으로부터 보호하는 화합물은 신경보호를 하고, 따라서 파킨슨 질환의 치료에 유용할 수 있다.
B.할 로페리돌 -유도된 이동저하 ( Hypolocomotion )
설치류에서 할로페리돌 (haloperidol)과 같은 도파민 길항제의 행동 억제제 효과를 역전시키는 화합물의 능력은 잠재적인 항-파킨슨 증후군 효과를 갖는 약물을 스크리닝하는 유효한 방법으로 간주 된다 (Mandhane, et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 328, 135-141). 따라서, 마우스에서 할로페리돌-유도된 운동 활성 결핍을 차단하는 본 개시 내용의 화합물의 능력은 생체내 그리고 잠재적 항-파킨슨 효과 모두를 평가하는데 사용될 수 있다.
실험에 사용된 마우스는 통제된 환경에 수용되어 실험적으로 사용되기 전에 순응시킬 수 있다. 시험하기 1.5 시간 전에, 마우스에게 기저 운동 활성을 적어도 50 % 감소시키는 용량인 0.2 mg/kg의 할로페리돌 (haloperidol)을 투여할 것이다. DMF는 시험 전 5-60 분 동안 경구 투여되거나 정맥 내 투여 된다. 그 다음 동물들은 편평하게 천공된 뚜껑이 있는 깨끗한 폴리카보네이트 우리 안에 개별적으로 배치될 것이다. 수평 이동 활동은 빔 인터럽트를 표로 만들기 위해 컴퓨터에 인터페이스된 3 X 6 광전지 어레이를 포함하는 프레임 내에 케이지를 배치하여 결정 된다. 1 시간 동안 탐구를 위하여 마우스는 방해받지 않도록 하고, 이 기간 동안 만들어진 광선 간섭의 횟수는 운동 활동의 지표로 사용 된다. DMF를 정맥 내 투여받은 마우스의데이터는 DMF를 투여하지 않은 대조 동물 및 DMF를 경구로 투여하는 대조 동물에 대한데이터와 비교하고, 통계적으로 유의적인 차이를 평가할 것이다.
정맥으로 투여된 DMF는 구강으로 투여된 DMF보다 더 운동 활성을 개선시키는 것으로 예상 된다.
C. 6- 히드록시도파민 동물 모델
파킨슨 병에서 나타나는 신경화학적 결손은 도파민성 신경독인 6-하이드록시도파민 (6-OHDA)을 흑질선조체 뉴런의 축삭 섬유 또는 세포체를 함유하는 뇌 영역으로 국소 투여함으로써 재현될 수 있다. 뇌의 한 면에서만 흑질 선조체 경로를 일방적으로 손상시킴으로써, 운동 억제의 거동 비대칭이 관찰 된다. 한측면으로만 병소가 있는 동물은 여전히 움직일 수 있고, 스스로 유지할 수 있지만, 병변쪽에 있는 남아있는 도파민에 민감한 뉴런은 자극에 대해 과민 반응을 나타낸다. 이것은 아포모르핀과 같은 도파민 작용제의 전신 투여 후에 동물이 병변 측과 반대 편으로 방향으로 명백한 회전을 한다는 관찰에 의해 입증 된다. 6-OHDA 손상된 래트에서 반대측 회전을 유도하는 화합물의 능력은 파킨슨 병 치료에서 약물 효능을 예측하는 민감한 모델인 것으로 나타났다.
실험에 사용된 Sprague-Dawley 수컷 레트는 통제된 환경에 수용되어, 실험적으로 사용되기 전에 순응시킬 수 있다. 수술 15 분 전에, 동물의 비-도파민 뉴런에 대한 손상을 방지하기 위해, 노르아드레날린 섭취 억제제인데시프라민 (25mg/kg)을 동물의 복강 내 주사할 것이다. 그 다음, 동물들은 마취 챔버에 놓여지고, 산소와 이소플루란의 혼합물을 사용하여 마취 된다. 의식이 없으면, 동물은 정위 프레임으로 옮겨지고, 이곳에서 마스크를 통하여 마취를 유지시킨다. 머리 꼭대기를 면도하고, 요오드 용액을 사용하여 살균한다. 건조되면, 2cm 길이의 절개가 두피 정중선을 따라 이루어지며, 피부를 검안하고, 두개골을 드러내기 위해 피부를 뒤집어 깐다. 그런 다음 두개골을 통해 주사 부위 위에 작은 구멍을 뚫는다. 흑질 선조체 경로를 손상시키기 위해서, 전후축 -3.2 mm, 정수리에서 내측으로 -1.5 mm, 그리고 경막 아래 7.2 mm 깊이로 오른쪽 내측 전뇌 번들 위에 위치시키도록 주사 캐뉼라를 서서히 낮추어 내린다. 캐뉼라를 하강시킨 후 2분 시점에, 4분에 걸쳐 6-OHDA는 0.5 μL/분의 속도로 제공하여 최종 8 μg의 분량이 제공 된다. 천천히 빼기 전에 확산을 촉진하기 위해, 캐뉼러를 추가 5 분 동안 그대로 두었다. 피부는 그 다음에 봉합하여 닥고, 정위 프레임으로부터 동물을 꺼내고, 우리로 되돌려 보낸다. 거동 시험에 앞서 2주 동안 레트는 수술 회복기를 갖게 된다.
회전 거동은 높이가 29cm 이고, 투명한 플렉시글라스 (Plexiglas) 커버로 둘러싸인 스테인레스 강 볼 (직경 45cm x 높이 15cm)이 있는 로타미터 (rotameter) 시스템을 이용하여 측정 된다. 회전을 평가하기 위해, 상기 볼 위에 위치한 광학 로타미터에 연결된 스프링 밧줄에 부착된 천 재킷에 레트를 넣고, 부분적 (45 °) 또는 전체 (360 °) 회전에의한 왼쪽 또는 오른쪽으로의 움직음을 평가한다.
시험 화합물 투여 중 스트레스를 줄이기 위해, 레트를 4 일 연속 15 분 동안 이 장치에 우선 익숙하게 만든다. 시험 당일에, DMF를 레트의 경구 또는 정맥 내 투여할 것이다. 시험 직전에, 동물에게 아포모르핀의 임계이하 분량을 피하 주사 한 다음, 하네스 (harness)에 넣고 1 시간 동안 회전 수를 기록한다. 1 시간의 시험 시간 동안 온전한 반대방향 회전의 총수는 항-파키슨 약물 효과의 지표가 될 것이다.
정맥으로 투여된 DMF는 구강으로 투여된 DMF보다 더 효과적일 것으로 예상 된다.
6.3.2 근위축성 측색 경화증 및 헌팅턴 질환의 동물 모델에서 디메틸 푸마레이트의 효과
다음 실험은 경구 투여시 신경 질환의 동물 모델에서 DMF의 효능을 보여준다.
6.3.2.1. 근위축성 측색 경화증 (Amyotrophic Lateral Sclerosis)
요약
이 연구의 주요 목적은 근위축성 측색 경화증 (ALS)의 마우스모델에서 경구 투여된 푸마르산 디메틸 (DMF)의 영향을 평가하는 것이다. DMF는 Nrf2 항산화 반응 경로를 활성화시키는 것으로 나타났다. Nrf2 경로의 유전적 활성화는 ALS 마우스 모델에서 질병 진행을 늦추는 것으로 나타났다.
ALS의 한 가지 유전적 원인은 슈퍼옥시드 디스무타제 (SOD1) 유전자의 돌연변이다. 특정 돌연변이인 SOD1-G93A를 발현하는 마우스는 연령-의존성 운동 신경 손상을 일으키고, 이로 인하여 마비와 조기 병적 상태가 유발 된다. SOD1-G93A 마우스는 ALS에 대한 광범위하게 이용되는 모델이다.
SOD1-G93A 마우스에게 대략 50일차 시점에서 구강 위관법을 통하여 비이클 또는 100 mg/kg/일의 DMF를 투여하였다. 85, 100, 및 115일차에서 로타로드를 통하여 운동 수행이 평가되었다. 임상적 관찰 및 체중을 통하여 건강을 모티터하였다. 로타로드 수행은 세 시점중 임의의 시점에서 비이클과 DMF 투여된 그룹 간에 유의적인 차이는 없었다. DMF는 체중에 약간의 영향을 주었다. 최고 체중의 변화는 없었지만, 중단점 분석에서는 체중 증가와 체중 감소 사이의 변곡점이 유의미한 이동을 보였다. DMF는 이들 마우스에서 질병의 개시 또는 생존에 유의적인 영향을 미치지 않았다.
재료 및 방법
동물
32마리의 SOD1-G93A 암컷 마우스는 Jackson Laboratories (Line 2726)에서 구입하였다. 모든 마우스는 이식유전자 양성이다. 투여 그룹당 16마리 마우스가 이용될 것이다. 50-55일차에 투여을 시작하였다. 모든 절차는 실험실 동물의 관리와 사용에 대한 NIH 지침에 따라 수행되었으며, Biogen Idec Institutional Animal Care and Use Committee 로부터 승인(IACUC 프로토콜 번호. 0408-2011)을 받았다.
이식유전자 확인 및 그룹 분배
각 SOD1-G93A 마우스는 가변적 수의 이식유전자 복사체를 휴대한다. 사본의 수는 질병 발병 및 진행에 영향을 미치며, 카피 수는 정량적 PCR에 의해 모니터링하였다. 그룹간에 복사체 수에 있어서 균형을 이루었다. 또한, 한배새끼 (littermates)는 그룹간에 분포되었다.
시험 물품 및 투여
디메틸 푸마레이트는 10 mg/ml로 0.8% 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)에 현탁되었다. 마우스에게 비이클 또는 DMF가 매일 일회 투여되었다. 구강 위관법에 의해 도입된 투여 용적은 10 ml/kg이었다.
운동 질환 개시의 모니터링
SOD1-G93A의 질병 발병 및 진행은 3 가지 방법으로 모니터링되었다. 모든 접근법은 블라인드 방식으로 수행되었다. 체중은 매일 기록되었다. 다리 진전이나 꼬리를 들어올릴때 뒷다리 굴곡의 감소로 규정된 질병 개시 여부를 마우스에게서 매일 검사하였다. 12, 14, 및 16 주에 가속화된 로타로드 테스트에서 마우스를 평가 하였다. 이 검사의 경우, 2일 동안 하루 한번씩 300 초 동안 2rpm으로 회전하는 막대에 마우스는 순응되었다. 실전 검사의 경우, 마우스는 90초에 걸쳐 2rpm에서 40 rpm로 가속되는 막대 위에 있도록 하였다. 최대 속도에 도달하면, 테스트가 추가 30 초 동안 계속 된다. 마우스는 하루에 세 번 테스트되며, 최장 시간이 기록되었다. 막대 위에 20 초 동안 머무르지 못한 마우스는 추가 테스트에서 제외되었다.
종점 정의
생쥐가 15 초 이내에 어느 한쪽에서 건 바로 있지 못할 때 인간형 안락사를 위한 종점 기준에 도달한 것으로 결정되었다.
통계학적 분석
로타로드와 체중의 경우, 이원 ANOVA에 의해 값들이 비교되었다. 체중은 브레이크 포인트 분석에 의해 추가로 평가되었다. 브레이크 포인트 분석은 일련의 선형 회귀 분석을 완료하여 곡선의 변곡점을 식별한다. 오름차순 및 내림차순 슬로프의 곡선 적합성과 최소 잔류 오차의 교차점을 브레이크 포인트로 정의한다. 각 마우스의 경우, 브레이크 포인트가 결정되었다. 두 그룹을 학생 T-테스트로 비교하였다. 발병과 생존의 차이는 만텔-콕스 로그 등급 검사 (Mantel-Cox log rank test)를 사용하여 검사하였다. 한배새끼 상태를 포함하는 콕스 비례 위험 테스트를 사용한 추가 테스트가 완료되었다.
결과
DMF (p.o., 일일 100 mg/kg)를 이용한 SOD1-G93A 마우스의 치료는 로타로드 수행을 변경시키지 못하였다. 비이클 및 DMF 그룹 모두에서 14주와 16주 사이에 감소되었는데, 이는 질환 개시와 일치 된다 (도 36). DMF (p.o. 일일 100 mg/kg)는 사지 마비로 평가될 때 유의적으로 개시를 변화시키지 못하였다 (도 37a). DMF (p.o. 일일 100 mg/kg)는 SOD1-G93A 마우스의 생존을 연장시키지 못하였다 (도 37b). 콕스 비례 위험 분석에의한 한배새끼에 대한 설명은 비록 한배새끼의 정합이 생존에 중요한 요인으로 나타났지만 어떤 복합 효과도 나타내지 않았다 (P<0.001). 변곡점 분석에서 체중 증가에서 체중 감량으로의 전환이 현저히 지연됨이 나타났다 (p<0.05) (도 38). 체중 감소는 근육량 손실을 반영한다.
결론적으로, 테스트된 용량 수준과 빈도에서 DMF는 SOD1-G93A 마우스에서 운동 성능을 향상시키지 못하였고, 또는 생존 기간을 연장시키지 못했다. DMF는 체중 감량을 지연시켰지만, 효과는 미미했다. 상기에서 논의한 바와 같이, 정맥으로 투여된 DMF는 구강으로 투여된 DMF보다 더 효과적일 것으로 예상 된다.
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6.3.2.2. 헌팅턴 질환 (Huntington's Disease)
요약
현재 연구의 주요 목표는 헌팅턴 질환에 대한 동물 모델인 레트의 말로네이트-유도된 선조체 병변에서 디메틸 푸마레이트 (DMF)의 잠재적인 신경보호 효과를 평가하는 것이다. DMF는 Nrf2 항산화 반응 경로를 활성화시키는 것으로 밝혀졌으며, 현재 다발성 경화증 치료를 위한 임상 시험중인 구강 제형, BG-12의 활성 성분이다.
두 개의 별도 실험이 수행되었으며, 이들은 여기에 보고 된다. 첫 번째 실험은 말로네이트의 선조체 내 투여에 의해 생성된 선조체 병변 크기에 있어서 DMF (30mg/kg 및 100mg/kg)의 2 회 투여량의 신경보호 효과를 조사하였다. 두 번째 실험은 선조체 병변 크기에 있어서 DMF의 신경보호 효과에 대한 용량-반응 함수를 확장시키고, 말로네이트-유도된 선조체 병변 동물에서 기능 회복을 탐구하기 위해 수행되었다. 상기 제 2 실험은 4가지 치료 그룹을 포함한다: 구강 위관법을 통하여 비이클, 50mg/kg, 75mg/kg 및 100mg/kg의 DMF이 매일 일회 투여된다.
모든 Sprague-Dawley 수컷 레트는 이소플루란 마취 하에 말로네이트의 정위 주입전 24시간 시점에 제 1 투여 분량의 DMF를 투여받을 것이며, 그 이후 연구 종료까지 총합 DMF의 4 분량 (실험 1) 또는 5 분량 (실험 2)을 매일 투여받았다. 말로네이트 주사 후 3일차 그리고 최종 투여 후 30분 시점에, 모든 동물은 희생되었고, 최소 한 시간 동안 20% 슈크로스에 보관되고, 그 다음 30% 슈크로스로 이동되어 하룻밤 동안 보관되고, 그 다음 날, 모든 뇌는 OCT에 매립되어, -80o에 보관되었다. 선조체 병변의 용적은 시토크롬 C 산화 효소에 대한 조직 화학적 방법에 의해 결정되었다. 두 번째 실험에서, 기능적 회복은 또한 회전 행동을 유도하기 위하여 아포모르핀의 용량으로 동물을 공격하여 측정되었다. DMF를 마지막으로 투여 후 30 분 시점과 말로네이트 주입 후 4 일 시점에 동물을 희생시켰다.
DMF 75 또는 100 mg/kg을 투여받은 동물에서 말로네이트-유도된 병변의 용적은 각각 44 % 및 61 % 감소되었다. 추가적으로, 100 mg/kg의 DMF로 처리된 동물에서 회전 거동에 유의적으로 41% 감소됨을 또한 볼 수 있었다. 말로네이트 손상된 동물에서 뉴런-특이적 면역착색에 의해 입증된 바와 같이, DMF로 처리된 동물에서 뉴런의 유의적인 보호가 또한 있었다. 이러한 결과는 DMF에의한 생체 내 신경 보호는 이 화합물이 레트의 선조체에서 말로네이트로 유도된 병변의 크기를 줄이고, 신경 및 행동 기능을 보존할 수 있음을 시사한다.
재료 및 방법
동물:
실험 시작에 275-300 그램의 체중을 가진 45마리의 Sprague-Dawley 수컷 레트 (Charles River, Wilmington, MA)가 이용되었다. 실험 #1에서 21마리 레트 (3가지 치료에 그룹당 7 마리 레트) 그리고 실험 #2에서 56마리 레트 (4가지 치료에 그룹당 14 마리 레트). 모든 절차는 실험실 동물의 관리와 사용에 대한 NIH 지침에 따라 수행되었으며, Biogen Idec Institutional Animal Care and Use Committee 로부터 승인(IACUC 프로토콜 번호. 0349-2010)을 받았다.
설치류에서 말로네이트 -유도된 선조체 병소:
래트는 부피바카인 (Bupivacaine) (2 mg/kg), 브레비탈 (Brevital) (50 mg/kg, i.p.) 및 이소플루란으로 마취되었고, 정위 틀 (stereotaxic frame) 상에 놓았다. 말로네이트의 단일 주사는 AP: 정수리에서 +7.0 mm; 측면: 중앙선에서 2.8 mm; DV:정수리에서 두개골의 표면으로부터 -5.5 mm의 정위 좌표에 상응하는 좌측 선소체의 단일 부위로 주사하였다. 말로네이트 (염수내)는 주사기 펌프를 사용하여 4분에 걸쳐 2.0 μl안에 2.0 μmol의 용량으로 주입되었다. 주사 바늘은 주입 후 추가로 1.0 분 동안 그 위치에 남겨두고, 주입액이 바늘 관으로 환류되는 것을 최소화하기 위해 천천히 빼내었다. 레트는 마취에서 깨어날 때까지 가열 패드에서 따뜻하게 유지시켰다 (Green and Greenamyre, 1995).
Sprague-Dawley 모든 수컷 레트는 말로네이트의 정위 주입전 24시간 시점에 DMF를 투여받았고, 그 이후 연구 종료까지 총합 DMF의 6 분량 (실험 1) 또는 7 분량 (실험 2)을 연구 종료까지 매일 구강으로 투여받았다. 말로네이트 주사 후 3일 (실험 1) 또는 4일 (실험 2)일차와 최종 투여 후 30 분 시점에, 모든 동물은 CO2에 의해 희생되었고, 그들의 두뇌는 신속하게 제거하고, PBS에서 20 % 슈크로즈에 적어도 1 시간 동안 보관한 다음, PBS에서 30 % 슈크로즈로 옮겨 하룻밤 동안 두었다. 다음 날, 모든 뇌는 OCT에 매몰시키고, -80℃에 보관하였다. 첫 실험은 3가지 치료 그룹을 포함하고: 비이클, 30 mg/kg 및 100 mg/kg, 그리고 제 2 실험은 4가지 치료 그룹: 비이클, 50mg/kg, 75mg/kg 및 100mg/kg을 포함하였다.
아포모르핀에 의해 유도된 회전 거동:
말로네이트의 정위 주입 후 4일 후, 아포모르프린 (1.0 mg/kg)을 피하 주사하고, 60분 동안 15분 간격으로 동측성 터닝 거동 (ipsilateral turning behavior)을 측정하였다.
사이토크롬 산화효소 조직화학 및 병소 크기 분석
배양 배지는 500 ml의 0.1 M 포스페이트 완충액, pH 7.4안에 200 mg의 사이토크롬 C 및 200 mg의 3,3'-디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드 (DAB)로 구성되었다. 슬라이드는 90 분 동안 37℃에서 항온처리되었고, PBS (2-5 분)로 2회 세정되고, 그 다음 4% 중성의, 완충된 파라포름알데히드에서 20 분 동안 제거되었다. 절단면을 PBS (2-5 분)로 두 번 헹구고, 증류수 (2-5 분)로 두 번 씻어내고 탈수시킨 다음, 크실렌으로 세척하고 덮개로 덮었다.
각 절단면 상에 있는 병변 영역은 Open-Lab Image Analysis System을 사용하여 정량화되었다. 절단면은 전체 선소체에 걸쳐 취하였고, 각 레트에 대하여 총 25μm 절단면이 분석되었다. 영역 측정치를 합산하고, 교차 거리 (200 μm)를 곱하여 각 대상의 병변 양을 측정하였다.
면역형광 현미경분석
면역형광에 의해 분석될 조직의 경우, 동물에게 4% 파라포름알데히드로 경심관류로 살포되어 이 동물은 마취되었다. 뇌를 제거하고, 밤새 4℃에서 밤새 고정시켰다. 조직을 PBS로 30 % 슈크로스로 옮겼다. 일련의 25 μM 동결 절편은 관상 면에서 절단되어, 젤라틴이 코팅된 유리 슬라이드 상에서 대기-건조되었다. 모든 조직 절편은 PBS로 세척하고, 실온에서 45 분 동안 0.1 % 트리톤 X-100/PBS를 함유한 5 % 정상 염소 혈청으로 차단되었다. 그런 다음 절단면을 4 ℃ 하룻밤 동안 차단 용액에서 신경세포에 대한 단일클론 항체-NeuN (1:500, Millipore, Temecula, CA, USA)와 신경교 세포에 대한 다클론 항-신경교 원섬유 산성 단백질 (GFAP) (1:600)과 함께 항온처리되었다. 2 차 항체 항온처리는 실온에서 1 시간 동안 실행되었다. 모든 면역형광 이미지는 Openlab 및 Spectrum 소프트웨어로 수집되었다.
테스트 물품, 대조, 및 조직화학적 공급물 :
DMF (실험 #1: 로트 16293-33; 실험 #2: 로트 16275-15) 및 제형화 비이클 (0.8% 히프로멜로스). 말로네이트 이염기 모노하이드로레이트 나트륨 (Sigma-Aldrich, 로트 108k5314). 아포모르프린 (Sigma-Aldrich, 베취# 096k1414, M.W.=312.8). 모든 시험 품은 말로네이트를 제외하고, 1.0ml/kg 체중으로 주입되도록 제형화하였다. 조직학의 경우, 3,3'-디아미노벤지딘 (DAB) (Sigma-Aldrich, 로트# S88505, M.W.=214.27), 소의 심장에서 사이토크롬 C (Sigma-Aldrich, 로트# 070m7001v, M.W.= 12,327 기본).
통계분석:
병변 양에 대한데이터는 일원 분석 (ANOVA)에 의해 분석되고,이어서 투키 (Tukey) 테스트로 치료군과 비히클 군간의 차이를 평가하였다.
MMF 노출의 약물동력학 분석:
조직 시료 균질화
연구 시료 및 블랭크 뇌 시료는 붕규산염 유리관에 부착된 Tissue Tubes (TT1) (Covaris, Inc에서 구입)로 옮기고, 최소 15분 동안 드라이아이스 상에 두게 된다. 상기 시료는 Cryoprep System (Covaris Inc.)을 이용하여 분쇄하고, 균질화에 앞서 유리 튜브로 옮겼다. 조직의 각 1부분 (가령, 100mg)에 대하여, 물 2 부 (가령 200 uL)와 15 mg/mL의 NaF가 각 유리 튜브에 추가되었다. 상기 조직은 시료 당 대략 3 분 동안 Covaris E210을 사용하여 4 ℃에서 균질화되었다. Covaris 세팅은 다음과 같았다: 사용율 20%, 강도 10, 및 주시/버스트 (Burst) 1000. 균질화 후, 1 부 (즉, 100㎕)의 아세토니트릴이 각각의 유리관에 첨가되었고, 이로써 이전에 첨가된 물의 부피와 동일하게 되었다. 균질 물은 샘플 당 30 초 동안 E210으로 균질화되었다. 균질화된 조직은 추출하기 전에 얼음에 보관되었다 (균질화 희석 인자 = 4). 남은 시료들은 -80℃에 보관되었다.
시료 준비
연구 혈장 시료는 얼음위에서 유지되었다. 시료가 실온에 노출되는 총 시간은 일회 추출당 4.5 시간 미만이었다. 50μL 분취량의 시료 (시험 시료, 블랭크 대조군, 보정 표준 또는 QC 시료)를 미리 결정된 레이아웃에 따라 96-웰 플레이트로 수작업을 통하여 옮겨졌다. 50:50 아세토니트릴: 물의 5 μL 분취량을 비어있는 웰에 넣고 시험 시료만 첨가하였다. 100 % 아세토니트릴 200μL가 첨가되는 이중 블랭크를 제외하고, 200μL의 내부 표준 스파이크 용액이 각 튜브에 첨가되었다. 그런 다음 플레이트를 약 60 초 동안 볼텍싱하고, 3000rpm에서 10 분간 원심 분리하였다. 상층액 150 μL의 양을 새로운 96-웰 사출 플레이트로 옮겼고, 상층액을 질소 하에서 증발 건조시켰다. 건조 추출물은 물에 용해된 150 μL의 10 % 아세토니트릴, 0.1 % 포름산에서 재구성되었다. 이 플레이트를 2 분간 볼텍싱하고, LC-MS/MS를 통하여 BIO-022817의 농도를 결정하기 위해 주사용 오토샘플러에 로딩되었다.
LC-MS/MS 분석
이용된 HPLC 시스템은 Leap CTC PAL 냉동 오토샘플러와 함께, Agilent 1200 바이너리 펌프로 구성되었다. Waters Atlantis dC18 컬럼 (50 x 2.1 mm, 3μm)이 이용되었다. 분석에 이용되는 이동상은 다음과 같았다: 이동상 A: 0.1% 포름산/물; 이동상 B: 0.1% 포름산/아세토니트릴. 유속은 400-500 μL/분이며, 주입량은 대략 30 μL이었다. 검출기는 Applied Biosystems/MDS Sciex API 4000 트리플 쿼드 러폴 질량 분석기이었다. 장비는 TIS 소스가 음수 모드로 장착되었고, 분석물은 MRM 모드로 모니터링되었다. Q1 및 Q3은 각각 단위/저해상도로 작동하며, BIO-022817 및 MEF (IS)에 대한 MS/MS 전환 질량은 128.8-> 70.9 및 142.8-> 70.9이 되었다. 미지 시료의 농도는 표준 물질에 따라 계산되었다.
결과
실험 1에서 100 mg/kg의 DMF로 치료하면 말로네이트 유도된 병소 용적이 55% 감소됨을 보여준다 (도 39a). 도 39a의 값은 대조값에 대한 %이며, 오류 막대는 SEM이다. 그룹당 n=7. 실험 2에서 75 또는 100 mg/kg의 DMF로 치료하면, 말로네이트-유도된 병소 용적은 차례로 44%와 61%로 감소됨을 보여준다 (도 39b). 도 39b의 값은 대조값에 대한 %이며, 오류 막대는 SEM이다.
실험 2에서 100 mg/kg의 DMF를 이용한 치료는 비이클 치료를 받은 그룹과 비교하여 아프로모르핀-유도된 회전 거동을 유의적인 41% 감소가 초래되었음을 보여준다 (도 40). 도 40에서 막대는 60 분에 걸친 평균 회전을 나타내고, 오류 막대는 SEM이다.
도 41은 면역형광을 착색된 손상된 레트의 뇌 절편의 대표적인 이미지를 보여준다. 주입 영역의 근방에서 100 mg/kg DMF로 처리된 동물 (도 41b, d)과 비교하여 비히클을 투여한 동물에서 생존 뉴런의 수가 증가한다 (도 41a, c). 성상 세포는 병변 경계 부근에서 비히클 및 DMF 처리 동물 모두에서 생존하는 것으로 나타난다. 이미지는 10x 배 확대된 것이다.
DMF의 최종 투여 후 30분 시점에서, 모든 동물의 혈장, 뇌척수액 (CSF) 및 뇌 조직 (소뇌)이 수거되어, 각 부분에서 모노메틸 푸마레이트 (MMF, DMF의 주요 대사산물)의 수준이 결정되었다 (도 42). 각 그룹의 모든 동물에 대한 평균값은 ng/ml의 MMF로 표시 된다. 오류 막대는 표준오차를 나타낸다. 그룹은 이미 언급된 바와 같이, 14 마리 또는 15 마리 동물을 갖는다. 도 42는 투여된 DMF의 모든 투여량에서 뇌 및 CSF 둘 모두에서 MMF의 농도를 비교하였을 때, 혈장에서 유의적으로 높다는 것을 보여준다.
결론적으로, 두 실험 모두 100 mg/kg의 DMF로 치료하면 말로네이트 유발된 병변의 양은 적어도 55 % 감소하는 것으로 나타났다. 두 번째 연구에서 동물의 수를 늘리면, 75mg/kg의 DMF로 처리하면 병변 용적이 44 % 감소했음이 나타났다. 또한, 100 mg/kg의 DMF로 처리한 동물에서 회전 거동이 41 % 감소하여, 거동/운동 기능을 보전할 수 있음을 암시한다. 면역형광 현미경 검사를 위해 신경 세포-특이적 항체 (NeuN)를 사용하여 말로네이트 주사 부위에 인접한 영역에서 뉴런의 보존이 나타남에 따라, 100 mg/kg의 DMF로 치료받은 말로네이트 병소 동물은 유의적인 신경 보호를 보였다. DMF를 투여받은 동물은 혈장, CSF 및 뇌에서 MMF 농도에 있어서 용량-의존적으로 증가를 보여주었고, 이는 이 화합물이 표적 조직, 즉 뇌에 도달하고 있음을 나타냈다.
상기에서 논의한 바와 같이, 정맥으로 투여된 DMF는 구강으로 투여된 DMF보다 더 효과적일 것으로 예상 된다.
참고자료
Green and Greenamyre. Characterization of the excitotoxic potential of the reversible succinate dehydrogenase inhibitor malonate. J. Neurochemistry 1995:64 (1): 430-4436.
Thatcher GR, et al. Novel nitrates as NO mimetics directed at Alzheimer's disease. J. Alzheimer's Disease 2004: 6: S75-S84.
Fancellu R, et al. Neuroprotective effects mediated by dopamine receptor agonists against malonate-induced lesion in the rat striatum. Neuro Sci. 2003:24:180-181.
Xia XG, et al. Dopamine mediates striatal malonate toxicity via dopamine transporter-dependent generation of reactive oxygen species and D2 but not D1 receptor activation. Journal of Neurochemistry 2001: 79: 63-70.
Linker R, et al. Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation via activation of Nrf2 antioxidant pathway. Brain 2011: 134: 678-692.
6.4 실시예 4: DMF 의 정맥 투여용 제형
6.4.1 DMF 의 나노-현탁액
요약
DMF의 나노 현탁액 (150 mg/ml, D50 대략 180 nm)은 pH 5.0 인산염 완충액 안에 DMF, 히드록실프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 및 황산 도데실 나트륨 (SDS)의 혼합물을 하룻밤 동안 밀링 (milling)하여 만들었다. 주변 온도에서 나노 현탁액의 화학적 및 물리적 안정성은 HPLC, 현미경 및 입자 크기 분포 (PSD)를 사용하여 조사하였다. 얻어진 결과는 나노 현탁액이 주변 온도에서 최대 7 일 동안 화학적 및 물리적으로 안정함을 나타냈다. 나노 현탁액은 이를 테면, > 5mg/ml의 DMF을 요구하는 IV 제형에 적합하다.
DMF 나노 현탁액 준비
상기 나노 현탁액은 다음과 같이 준비되었다:
1.5 g의 DMF, 100mg의 HPMC E6 (Dow Chemical, 로트 번호. VL31012N22), 및 20 mg의 SDS (Fisher Scientific, 로트 번호. 090217)을 50 ml의 Corning 430290 원심분리 튜브에 추가하였다. 5.0 ml의 pH5.0 인산염 완충액 (Fisher Scientific, 로트 번호. 100498)을 이 튜브에 추가하였다. 추가로, ZrO2 비드 (~10ml) 또한 이 튜브에 추가하였다. 상기 시료는 Fisher Scientific 멀티-튜브 볼텍스에서 2500rpm로 60분간 볼텍스하고, 입자 크기는 광학 현미경 이미지를 통하여 확인하였다. 추가적인 5.0 ml의 pH5 인산염 완충액이 추가되었고, 상기 시료는 하룻밤 동안 추가 밀링되었다. 상기 시료의 온도는 하룻밤 동안의 밀링으로 인하여 ~ 60℃이었다. 입자 크기는 현미경 이미지와 Mastersizer 2000를 통하여 결정되었다.
입자 크기
입자 크기 분석은 Malvern Mastersizer Hydro 2000S 입자 크기 분석기 (Malvern Instruments, England)를 이용하여 레이져 회절 기술에 의해 실행되었다. 입자 크기는 주위 온도에서 4 시간 동안 DMF로 사전-포화된 0.2 % 티폴 (Teepol) 610S (Aldrich) 수용액에 분산된 화합물로 측정하였다.
안정성
상기 현탁액을 실온에서 저장하고, 시료는 1 일 및 7 일 시점에 취 하였다. 시료의 안정성은 화학적 안정성에 대하여 HPLC 방법, 물리적 안정성에 대해 PSD 및 현미경 이미지 (데이터는 제공되지 않음)를 사용하여 조사되었다.
화학적 안정성:
DMF 나노현탁액의 화학적 안정성은
표 9 및 도 43에 나타낸다. 이 결과들은 상기 나노 현탁액이 최대 7 일간 화학적으로 안정적이었음을 나타낸다.
Figure pct00194
밀링 과정 동안 더 높은 온도로 인하여 분해가 있을 수 있다.
물리적 안정성:
시료를 주변 온도에서 최대 7 일간 보관하였을 때, PSD (도 44a (1일차) (150 mg/ml, D50 약 180nm) 및 도 44b (7일차) (D50 약 175nm) 및 현미경 이미지 (데이터 제공되지 않음) 모두에서 나노 현탁액에서 크기 변화는 관찰되지 않았다. 이에, 상기 나노 현탁액은 최소한 7 일 동안 물리적으로 안정적이었다.
6.4.2 용액에서 DMF 의 제형화
요약
주변 온도에서 다양한 부형제들과 함께, 또는 이들 없이 물에서 DMF의 용해도를 조사하였고, 표 10에 요약 된다:
Figure pct00195
시클로덱스트린 비이클 (용액 4-8)에서 DMF의 용해도는 시클로덱스트린의 백분율 증가에 따라 증가되는 것으로 나타났다. 또한, DMF의 물에 대한 용해도는 연구 온도 (20℃에서 2.7 mg/ml)에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 37 ℃에서 물, 모의 위액 (SGF) 및 모의 장액 (SIF)에서의 DMF의 수용해도는 차례로 2.84, 2.95 및 3.11 mg/ml이었다. DMF의 용해도는 pH4 구연산염 완충액에서 3.32 mg/ml에서 pH8 붕산염 완충액에서 4.02 mg/ml로 가변적이었다.
수성 매질에서의 DMF의 안정성은 pH의존적이었다. 37 ℃에서 용액 안에 DMF는 약산성 조건에서 안정한 것으로 나타났으며 pH 4 부근에서 최대 안정성을 보였다. 용액 pH가 37℃에서 7을 넘을 때, DMF의 용액 안정성은 급격히 감소했다. 관찰된 DMF의 주요 분해 생성물은 메틸 수소 푸마레이트 및 푸마르산이었다.
20% 캡티솔 용액 안에 DMF는 이 용액을 주변 온도에서 보관하였 때, 0.2mg/ml에서 최대 2일까지 안정적이었고, 4.0mg/ml에서 최대 7일까지 안정적이었다. 20% 캡티솔을 포함하는 IV 제형은 이를 테면, < 4mg/ml의 DMF를 요구하는 IV 제형에서 적합하다. 염수 및 D5W 제형은 이를 테면, < 2mg/ml를 요구하는 IV 제형에서 적합하다. 특정 구체예들에 있어서, 이러한 염수 및 D5W 제형은 새로 준비 된다.
물에서 용해도
현탁액-평형 법을 사용하여 20, 35 및 50 ℃에서 DMF의 물에 대한 24 시간 평형 용해도를 측정했다. 1 mL 물에 DMF 약 20 mg의 현탁액을 측정 온도에서 24 시간 동안 교반시켰다. 샘플을 0.2μm 필터 유닛을 통해 측정 온도에서 여과시켰고, 여과액의 농도는 HPLC를 사용하여 측정하였다. 평형 상태의 고체는 FT-라만 (Raman) 기법에 의해 출발 물질과 동일한 형태임이 확인되었다. DMF의 용해도는 연구 온도에 따라 증가하는 것으로 나타났다. (표 11).
Figure pct00196
37℃, 수성 배지에서 용해도
수성 배지에서 DMF의 용해도는 37℃에서 물, 모의 위액 (SGF, 펩신 없음), 모의 장액 (SIF, 판크레아틴 없음) 또는 pH 2, 4, 6, 8, 및 10 완충액에서 포화된 용액을 준비하여 측정하였다. 조제물을 Isotemp Oven에서 37 ℃로 24 시간 동안 회전시킨 후, 0.2μm 필터로 여과하고, HPLC를 이용하여 용액 중의 DMF 양을 측정 하였다. 37 ℃에서 물, SGF 및 SIF에서의 DMF의 수성 용해도는 각각 2.84, 2.95 및 3.11 mg/ml이었다. 그리고 DMF의 용해도는 pH4 구연산염 버터 (butter)에서 3.32 mg/ml, pH8 붕산염 완충액에서 4.02 mg/ml로 가변적이었다 (표 12).
Figure pct00197
수성 용액에서 용액 안정도
스톡 DMF 수용액을 0.4 mg/ml의 농도로 제조하였다. 동등 부피의 원액과 개별 연구 배지를 혼합하여 얻은 0.2 mg/ml 농도 용액을 사용하여 용액 안정성 연구를 수행했다. 용액을 물, SIF, SGF, pH 2, 4, 6 및 10의 수성 완충액에서 연구 하였다. 37 ℃ 또는 주변 온도에서 저장된 시료를 미리 정해진 시점에서 꺼내 HPLC로 분석했다.
이 실험 결과에서 DMF의 수성 매질에서의 안정성은 pH 의존적이었음이 드러났다. 37 ℃에서 용액 안에 DMF는 약산성 조건에서 안정한 것으로 나타났으며 pH 4 부근에서 최대 안정성을 보였다 (표 13). 용액 pH가 37 ℃에서 7을 초과하면 용액 내 DMF의 안정성이 급격히 감소한다. pH 10 붕산염 충액에서는 초기 농축 전에 분해된 DMF의 절반 이상을 HPLC에 의해 측정할 수 있었다. DMF에서 관찰된 주요 분해물은 메틸 하이드로 푸마레이트와 푸마르산이었다.
Figure pct00198
전임상 연구를 위한 DMF IV 제형 개발
약 5mg/ml의 목표 농도를 갖는 전임상 연구에 적합한 DMF IV 제형을 하기 절차에 따라 개발하였다:
1. IV 투여형 제형에 적합한 몇 가지 순수 용매 (DMSO, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 PEG 400)에서 DMF의 용해도 검사 (표 14). 이 결과는 표 15에서 제시한다.
2. 5mg/ml 맑은 용액이 다양한 동물 종에서 전형적으로 사용되는 최대 수준의 부형제에 근거하여 획득가능한지 검사 (표 14). 예를 들면, 2% DMSO (0.1ml/kg/5ml/kg*100%=2.0%), 10% PEG400 (1ml/kg/5ml/kg*50% = 10%) 및 20% 캡티솔 (술포부틸 에테르 시클로덱스트린) (5ml/kg/5ml/kg*20% = 20%)는 5ml/kg의 투여형으로 추정되는 설치류 IV 제형에 이용될 수 있다.
3. PEG400이 DMF의 경우 최고의 용해도를 제공하기 때문에, 상이한 부형제들과 함께 10% PEG400에서 DMF 용해도 검사. 이 연구는 PEG400 저장 용액을 제조하고, 상이한 비이클로 용액을 희석하여 수행되었다 (표 16). 그 결과에서 대부분의 부형제와 함께 10 % PEG400을 사용하여도 3.0 mg/ml의 맑은 용액을 얻을 수 없었지만, 캡티솔 20 %와 HPbCD 15 %는 모두 2.8 mg/ml의 맑은 용액을 만들기 때문에 더 나은 선택일 수 있음을 나타낸다.
4. 15% HPbCD 및 20% 캡티솔에서 DMF 용해도 검사. 이 결과에서 20% 캡티솔을 이용하여 약 5mg/ml DMF 맑은 용액이 획득가능함을 나타낸다 (표 17).
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
HPbCD , 캡티솔 , 염수 및 D5W 에서 DMF 의 용해도 검사
5% HPbCD, 40%HPbCD, 5% 캡티솔, 및 40% 캡티솔에서 DMF의 용해도를 검사하여, DMF 용해도에 있어서 시클로덱스트린 백분율 효과를 조사하였다. 저농도 DMF IV 제제의 가능성에 대하여 D5W (물 속에 5 % 덱 스트로스) 및 염분 (0.9 % NaCl 용액)에서 DMF의 용해도를 또한 시험하였다.
이들 매질에서의 DMF의 용해도는 포화 용액을 준비함으로써 주위 온도에서 측정하였다. 조제물을 주변 온도에서 24 시간 동안 회전시킨 후, 0.45μm 필터로 여과하고, HPLC를 이용하여 용액 중의 DMF 양을 측정 하였다.
Figure pct00203
20% 캡티솔에서 DMF 의 안정도 및 용해도 검사
위에서 논의된 정보를 바탕으로 추가 조사를 위해 20 % 캡티솔이 선정되었다.
20% 캡티솔에서 DMF 용해도는 20% 캡티솔에 포화 용액을 준비하여 실온에서 측정되었다. 준비물은 50℃에서 5-10 분 동안 가열되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었다. 이 시점에서 침전물이 형성되었고, 시료를 0.2μm 필터를 통해 여과하고, HPLC를 이용하여 용액 중의 DMF 양을 측정하였다.
20% 캡티솔에 DMF의 용해도는 4.11mg/ml이었다.
20% 캡티솔 용액에서 0.2 및 4.0mg/ml의 DMF 안정도가 연구되었다. 주변 온도에서 저장된 시료를 미리 정해진 시점 (0일, 2일 및 7일차)에서 꺼내 HPLC로 분석했다.
이 결과에서 20% 캡티솔 용액 안에 DMF는 이 용액을 주변 온도에서 보관하였 때, 0.2mg/ml에서 최대 2일까지 안정적이었고, 4.0mg/ml에서 최대 7일까지 안정적이었음을 보여주었다.
Figure pct00204
정맥내 투여를 위한 DMF 용액 제조용 예시적인 프로토콜
정맥 내 투여에 적합한 DMF 용액을 제조하기 위한 예시적인 프로토콜이 다음에 제시 된다.
취급 및 사용 조건
전임상 개발용
Figure pct00205
주의: 연구용 신약물 -인간에 사용을 위한 것은 아님. 연구용으로 연방법에 의해 제한됨. 전임상 시험용으로만 허용. 자격을 가진 연구자들만이 사용가능 .
취급: 연구용 신약물. MSDS에 따라 화합물 취급.
주의:
○ 냉동하지 말것
○ 보관 중에 직사광으로부터 시료를 보호할 것.
○ 22℃ ± 5℃에서 시료 보관.
○ 주위 온도에서 20 % 캡티솔에서 DMF의 용해도는 4.1 mg/ml이므로, 3.5 mg/ml 미만의 용액을 권장.
DMF IV 제형 (용액) 준비
○ 눈금 비이커에 적절한 양의 DMF를 첨가하여 원하는 농도에서 1리터의 용액을 만든다.
○ 비이클을 1 L 용적에 추가.
○ 마그네틱 교반 막대를 넣고 용액이 될 때까지 (약 5-10 분) 50℃에서 중간 속도로 저어준다.
○ 주변 온도로 냉각.
○ Nalgene 신속-흐름 필터 (0.2 μm aPES 막, Thermo Scientific) 또는 등가의 필터를 이용하여 용액을 여과함
비이클 제재
○ 20% (w/w) 캡티솔 비이클:
○ 눈금이 있는 비이크에 200 g의 캡티솔 추가.
○ 800 g의 탈이온 수를 추가.
○ 맑은 무색의 용액이 될 때 까지 500-600 rpm으로 자기 교반 플레이트 상에서 교반시킴.
재료
○ 용기/덮개:
○ 용액 보관: Fisher Scientific Fisherbrand 갈색 환경 통 (02-912-005) (또는 이와 대등)
투여 지침
1.) 보관소에서 제형을 꺼냄.
2.) 적절한 시험 품목의 농도와 투여 일정은 프로토콜을 참조. 각 동물은 정맥 내 주입을 통해 적절한 용량 수준을 얻어야 함.
3.) 임의의 남은 제형은 보관소에 넣는다.
참고자료로 편입
본 명세서에서 언급된 특허, 특허 출원 및 공개들이 포함된 다양한 참고자료는 이들의 내용이 전문으로 참고자료에 편입 된다.

Claims (262)

  1. 신경 질환의 치료를 요하는 인간 환자에게 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 상기 환자의 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 신경 질환 치료 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위에 있는, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위에 있는, 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위에 있는, 방법.
  7. 청구항 3에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만인, 방법.
  8. 청구항 1-7중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계를 포함하는, 방법.
  9. 청구항 1-7중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인, 방법.
  10. 청구항 1 및 2중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트인, 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트과 모노메틸 푸마레이트인, 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 그룹에서 선택된 하나의 푸마레이트인, 방법.
  13. 청구항 1-7중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트 그리고 전술한 투여에 앞서 전술한 약학 조성물 안에 있는 디메틸 푸마레이트로부터 분해에 의해 생성된 선택적으로 하나 또는 그 이상의 화합물인, 방법.
  14. 청구항 10에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  15. 청구항 1-9중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  17. 청구항 1-16중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 매일 실행되는, 방법.
  18. 청구항 1-16중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 주당 일회 실행되는, 방법.
  19. 청구항 1-16중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 2주 마다 실행되는, 방법.
  20. 청구항 1-16중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 한 달에 한번 실행되는, 방법.
  21. 청구항 17에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  22. 청구항 17에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한 달의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  23. 청구항 17 내지 20항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  24. 청구항 17 내지 20항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  25. 청구항 1-7 및 9-24항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자의 정맥내 투여는 상기 환자에게 경구로 상기 푸마레이트를 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계로 대체되는, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg인, 방법.
  27. 청구항 1-26중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 상기 푸마레이트에 대하여 공지의 과민성은 없는, 방법.
  28. 청구항 1-26항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시 치료를 받지 않는, 방법.
  29. 청구항 1-26항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 진행형 다촛점 백질뇌증 (PML)을 야기하는 공지의 위험을 수반하는 임의의 약물과 동시 치료를 받지 않는 방법.
  30. 청구항 1-26항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 갖지 않는, 방법.
  31. 청구항 1-30항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액인, 방법.
  32. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 질환은 뇌졸중인, 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위에 있는, 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위에 있는, 방법.
  37. 청구항 35에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위에 있는, 방법.
  38. 청구항 34에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만인, 방법.
  39. 청구항 32-38중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계를 포함하는, 방법.
  40. 청구항 32-38중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인, 방법.
  41. 청구항 32 및 33중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트인, 방법.
  42. 청구항 41에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트과 모노메틸 푸마레이트인, 방법.
  43. 청구항 41에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 그룹에서 선택된 하나의 푸마레이트인, 방법.
  44. 청구항 32-38중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트 그리고 전술한 투여에 앞서 전술한 약학 조성물 안에 있는 디메틸 푸마레이트로부터 분해에 의해 생성된 선택적으로 하나 또는 그 이상의 화합물인, 방법.
  45. 청구항 40에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  46. 청구항 32-40중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  48. 청구항 32-47중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 매일 실행되는, 방법.
  49. 청구항 32-47중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 주당 일회 실행되는, 방법.
  50. 청구항 32-47중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 2주 마다 실행되는, 방법.
  51. 청구항 32-47중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 한 달에 한번 실행되는, 방법.
  52. 청구항 48에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  53. 청구항48에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한 달의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  54. 청구항 48 내지 51중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  55. 청구항 48 내지 51항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  56. 청구항 32-38 및 40-55중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자의 정맥내 투여는 상기 환자에게 경구로 상기 푸마레이트를 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계로 대체되는, 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg인, 방법
  58. 청구항 32-57중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는상기 푸마레이트에 대하여 공지의 과민성은 없는, 방법.
  59. 청구항 32-57항중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시 치료를 받지 않는, 방법.
  60. 청구항 32-57중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 진행형 다촛점 백질뇌증 (PML)을 야기하는 공지의 위험을 수반하는 임의의 약물과 동시 치료를 받지 않는 방법.
  61. 청구항 32-57중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 갖지 않는, 방법.
  62. 청구항 32-61중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액인, 방법.
  63. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 질환 또는 장애는 근위축성 측색 경화증인, 방법.
  64. 청구항 63에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  66. 청구항 65에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위에 있는, 방법.
  67. 청구항 66에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위에 있는, 방법.
  68. 청구항 66에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위에 있는, 방법.
  69. 청구항 65에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만인, 방법.
  70. 청구항 63-69중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계를 포함하는, 방법.
  71. 청구항 63-69중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인, 방법.
  72. 청구항 63 및 64중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트인, 방법.
  73. 청구항 72에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트과 모노메틸 푸마레이트인, 방법.
  74. 청구항 72에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 그룹에서 선택된 하나의 푸마레이트인, 방법.
  75. 청구항 63-69중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트 그리고 전술한 투여에 앞서 전술한 약학 조성물 안에 있는 디메틸 푸마레이트로부터 분해에 의해 생성된 선택적으로 하나 또는 그 이상의 화합물인, 방법.
  76. 청구항 72에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  77. 청구항 63-71중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  79. 청구항 63-78중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 매일 실행되는, 방법.
  80. 청구항 63-78중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 일주일에 한번 실행되는, 방법.
  81. 청구항 63-78중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 2주에 한번 실행되는, 방법.
  82. 청구항 63-78중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 한 달에 한번 실행되는, 방법.
  83. 청구항 79에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  84. 청구항 79에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한 달의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  85. 청구항 79 내지 82중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  86. 청구항 79 내지 82중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  87. 청구항 63-69 및 71-86중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자의 정맥내 투여는 상기 환자에게 경구로 상기 푸마레이트를 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계로 대체되는, 방법.
  88. 청구항 87에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg인, 방법.
  89. 청구항 63-88중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는상기 푸마레이트에 대하여 공지의 과민성은 없는, 방법.
  90. 청구항 63-88중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시 치료를 받지 않는, 방법.
  91. 청구항 63-88중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 진행형 다촛점 백질뇌증 (PML)을 야기하는 공지의 위험을 수반하는 임의의 약물과 동시 치료를 받지 않는 방법.
  92. 청구항 63-88중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 갖지 않는, 방법.
  93. 청구항 63-92중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액인, 방법.
  94. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 질환은 헌팅턴 질환인, 방법.
  95. 청구항 94에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  96. 청구항 95에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  97. 청구항 96에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위에 있는, 방법.
  98. 청구항 97에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위에 있는, 방법.
  99. 청구항 97에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위에 있는, 방법.
  100. 청구항 96에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만인, 방법.
  101. 청구항 94-100중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계를 포함하는, 방법.
  102. 청구항 94-100중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인, 방법.
  103. 청구항 94 및 95중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트인, 방법.
  104. 청구항 103에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트과 모노메틸 푸마레이트인, 방법.
  105. 청구항 103에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 그룹에서 선택된 하나의 푸마레이트인, 방법.
  106. 청구항 94-100중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트 그리고 전술한 투여에 앞서 전술한 약학 조성물 안에 있는 디메틸 푸마레이트로부터 분해에 의해 생성된 선택적으로 하나 또는 그 이상의 화합물인, 방법.
  107. 청구항 103에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  108. 청구항 94-102중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  109. 청구항 108에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  110. 청구항 94-109중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 매일 실행되는, 방법.
  111. 청구항 94-109중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 주당 일회 실행되는, 방법.
  112. 청구항 94-109중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 2주 마다 실행되는, 방법.
  113. 청구항 94-109중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 한 달에 한번 실행되는, 방법.
  114. 청구항 110에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  115. 청구항 110에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한 달의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  116. 청구항 110 내지 113중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  117. 청구항 110 내지 113중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  118. 청구항 94-100 및 102-117중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자의 정맥내 투여는 상기 환자에게 경구로 상기 푸마레이트를 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계로 대체되는, 방법.
  119. 청구항 118에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg인, 방법.
  120. 청구항 94-119중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 상기 푸마레이트에 대하여 공지의 과민성은 없는, 방법.
  121. 청구항 94-119중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시 치료를 받지 않는, 방법.
  122. 청구항 94-119중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 진행형 다촛점 백질뇌증 (PML)을 야기하는 공지의 위험을 수반하는 임의의 약물과 동시 치료를 받지 않는 방법.
  123. 청구항 94-119중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 갖지 않는, 방법.
  124. 청구항 94-123중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액인, 방법.
  125. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 질환은 알츠하이머 질환인, 방법.
  126. 청구항 125에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  127. 청구항 126에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  128. 청구항 127에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위에 있는, 방법.
  129. 청구항 128에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위에 있는, 방법.
  130. 청구항 128에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위에 있는, 방법.
  131. 청구항 127에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만인, 방법.
  132. 청구항 125-131중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계를 포함하는, 방법.
  133. 청구항 125-131중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인, 방법.
  134. 청구항 125 및 126중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트인, 방법.
  135. 청구항 134에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트과 모노메틸 푸마레이트인, 방법.
  136. 청구항 134에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 그룹에서 선택된 하나의 푸마레이트인, 방법.
  137. 청구항 125-131중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트 그리고 전술한 투여에 앞서 전술한 약학 조성물 안에 있는 디메틸 푸마레이트로부터 분해에 의해 생성된 선택적으로 하나 또는 그 이상의 화합물인, 방법.
  138. 청구항 134에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  139. 청구항 125-133중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  140. 청구항 139에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  141. 청구항 125-140중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 매일 실행되는, 방법.
  142. 청구항 125-140중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 일주일에 한번 실행되는, 방법.
  143. 청구항 125-140중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 2주에 한번 실행되는, 방법.
  144. 청구항 125-140중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 한 달에 한번 실행되는, 방법.
  145. 청구항 141에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  146. 청구항 141에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한 달의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  147. 청구항 141 내지 144중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  148. 청구항 141 내지 144중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  149. 청구항 125-131 및 133-148중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자의 정맥내 투여는 상기 환자에게 경구로 상기 푸마레이트를 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계로 대체되는, 방법.
  150. 청구항 149에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg인, 방법.
  151. 청구항 125-150중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는상기 푸마레이트에 대하여 공지의 과민성은 없는, 방법.
  152. 청구항 125-150중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시 치료를 받지 않는, 방법.
  153. 청구항 125-150중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시 치료를 받지 않는, 방법.
  154. 청구항 125-150중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 갖지 않는, 방법.
  155. 청구항 125-154중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액인, 방법.
  156. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 질환은 파킨슨 질환인, 방법.
  157. 청구항 156에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  158. 청구항 157에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  159. 청구항 158에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위에 있는, 방법.
  160. 청구항 159에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위에 있는, 방법.
  161. 청구항 159에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위에 있는, 방법.
  162. 청구항 158에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만인, 방법.
  163. 청구항 156-162중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계를 포함하는, 방법.
  164. 청구항 156-162중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인, 방법.
  165. 청구항 156 및 157중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트인, 방법.
  166. 청구항 165에 있어써, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트과 모노메틸 푸마레이트인, 방법.
  167. 청구항 165에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 그룹에서 선택된 하나의 푸마레이트인, 방법.
  168. 청구항 156-162중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트 그리고 전술한 투여에 앞서 전술한 약학 조성물 안에 있는 디메틸 푸마레이트로부터 분해에 의해 생성된 선택적으로 하나 또는 그 이상의 화합물인, 방법.
  169. 청구항 165에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  170. 청구항 156-164중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  171. 청구항 170에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  172. 청구항 156-171중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 매일 실행되는, 방법.
  173. 청구항 156-171중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 일주일에 한번 실행되는, 방법.
  174. 청구항 156-171중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 2주에 한번 실행되는, 방법.
  175. 청구항 156-171중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 한 달에 한번 실행되는, 방법.
  176. 청구항 172에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  177. 청구항 172에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한 달의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  178. 청구항 172 내지 175중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  179. 청구항 172 내지 175중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  180. 청구항 156-162 및 164-179중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자의 정맥내 투여는 상기 환자에게 경구로 상기 푸마레이트를 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계로 대체되는, 방법.
  181. 청구항 180에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg인, 방법.
  182. 청구항 156-181중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는상기 푸마레이트에 대하여 공지의 과민성은 없는, 방법.
  183. 청구항 156-181중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시 치료를 받지 않는, 방법.
  184. 청구항 156-181중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 진행형 다촛점 백질뇌증 (PML)을 야기하는 공지의 위험을 수반하는 임의의 약물과 동시 치료를 받지 않는 방법
  185. 청구항 156-181중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 갖지 않는, 방법.
  186. 청구항 156-185중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액인, 방법.
  187. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 질환은 다발성 경화증인, 방법.
  188. 청구항 187에 있어서, 이때 상기 다발성 경화증은 진행형 다발성 경화증인, 방법.
  189. 청구항 188에 있어서, 이때 진행형 다발성 경화증은 일차 진행형 다발성 경화증 (PP-MS) 또는 2차 진행형 다발성 경화증 (SP-MS)인, 방법.
  190. 청구항 187에 있어서, 이때 상기 다발성 경화증은 재발형 다발성 경화증인, 방법.
  191. 청구항 190에 있어서, 이때 상기 재발형 다발성 경화증은 재발-이장 다발성 경화증 (RR-MS)인, 방법.
  192. 청구항 187에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  193. 청구항 192에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  194. 청구항 193에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 1 내지 1000 mg 범위에 있는, 방법.
  195. 청구항 194에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 10 내지 750 mg 범위에 있는, 방법.
  196. 청구항 194에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에서 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 48 내지 240 mg 범위에 있는, 방법.
  197. 청구항 193에 있어서, 이때 정맥으로 투여되는 전술한 단계에 디메틸 푸마레이트의 치료요법적 효과량이 투여되며, 전술한 양은 480 mg 미만인, 방법
  198. 청구항 187-197중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 방법은 필수적으로 전술한 투여 단계를 포함하는, 방법.
  199. 청구항 187-197중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 전술한 치료를 위하여 상기 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인, 방법.
  200. 청구항 187 및 192중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 상기 최소한 하나의 푸마레이트인, 방법.
  201. 청구항 200에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분들은 디메틸 푸마레이트과 모노메틸 푸마레이트인, 방법.
  202. 청구항 200에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 전술한 그룹에서 선택된 하나의 푸마레이트인, 방법.
  203. 청구항 187-197중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트 그리고 전술한 투여에 앞서 전술한 약학 조성물 안에 있는 디메틸 푸마레이트로부터 분해에 의해 생성된 선택적으로 하나 또는 그 이상의 화합물인, 방법.
  204. 청구항 200에 있어서, 이때 상기 약학 조성물의 유일한 활성 성분은 디메틸 푸마레이트인, 방법.
  205. 청구항 187-199중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  206. 청구항 205에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된, 방법.
  207. 청구항 187-206중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 매일 실행되는, 방법.
  208. 청구항 187-206중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 주당 일회 실행되는, 방법.
  209. 청구항 187-206중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 2주 마다 실행되는, 방법.
  210. 청구항 187-206중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 한 달에 한번 실행되는, 방법.
  211. 청구항 207에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 2주의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  212. 청구항 207에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 한 달의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  213. 청구항 207 내지 210중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 6개월의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  214. 청구항 207 내지 210중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 정맥으로 투여되는 단계는 최소한 일년의 기간에 걸쳐 반복되는, 방법.
  215. 청구항 187-197 및 199-214중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 투여는 치료섭생법의 일부이며, 이때 상기 환자의 정맥내 투여는 상기 환자에게 경구로 상기 푸마레이트를 투여하는 하나 또는 그 이상의 단계로 대체되는, 방법.
  216. 청구항 215에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 경구로 투여되는 디메틸 푸마레이트의 양은 일일 480 mg인, 방법.
  217. 청구항 187-216중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는상기 푸마레이트에 대하여 공지의 과민성은 없는, 방법.
  218. 청구항 187-216중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙과 동시 치료를 받지 않는, 방법.
  219. 청구항 187-216중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 푸마레이트와 진행형 다촛점 백질뇌증 (PML)을 야기하는 공지의 위험을 수반하는 임의의 약물과 동시 치료를 받지 않는 방법.
  220. 청구항 187-216중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신의학적 상태를 갖지 않는, 방법.
  221. 청구항 187-220중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 멸균된 등장액인, 방법.
  222. 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액인, 약학 조성물.
  223. 청구항 222에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  224. 청구항 223에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 약학 조성물.
  225. 청구항 224에 있어서, 이때 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 150 mg/ml인, 약학 조성물.
  226. 청구항 225에 있어서, 이때 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 150 mg/ml인, 약학 조성물.
  227. 청구항 222 내지 226중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 소분자 안정제, 중합체 안정제, 및 완충액에서 선택된 하나 또는 그 이상의 부형제들을 더 포함하는, 약학 조성물.
  228. 청구항 227에 있어서, 이때 상기 소분자 안정제는 황산 도데실 나트륨인, 약학 조성물.
  229. 청구항 227 또는 228에 있어서, 이때 상기 중합체 안정제는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC)인, 약학 조성물.
  230. 청구항 227 내지 229중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 완충액은 인산염 완충액인, 약학 조성물.
  231. 청구항 227 내지 230중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물의 pH는 약 4 내지 약 7 범위인, 약학 조성물.
  232. 청구항 231에 있어서, 이때 상기 조성물의 pH는 약 5.0인, 조성물.
  233. 청구항 222 내지 232중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 약 100 nm 내지 약 250 nm의 평균 입자 크기 (D50)를 갖는 약학 조성물.
  234. 청구항 233에 있어서, 이때 상기 D50은 약 180 nm인, 약학 조성물.
  235. 청구항 222에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 이때 상기 약학 조성물은 황산 도데실 나트륨; HPMC, 및 인산염 완충액을 더 포함하며, 이때 상기 약학 조성물의 pH는 약 5.0이며, D50는 약 180nm인, 약학 조성물.
  236. 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하며, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린인, 약학 조성물.
  237. 청구항 236에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 호변체, 또는 입체이성질체로 구성된 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  238. 청구항 237에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트인, 약학 조성물.
  239. 청구항 238에 있어서, 이때 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 1mg/ml 내지 약 16 mg/ml인, 약학 조성물.
  240. 청구항 239에 있어서, 이때 디메틸 푸마레이트의 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml인, 약학 조성물.
  241. 청구항 236 내지 240중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 시클로덱스트린은 치환된 베타 시클로덱스트린인, 약학 조성물.
  242. 청구항 241에 있어서, 이때 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 약 5 % (w/v) 내지 약 40% (w/v)로 존재하는, 약학 조성물.
  243. 청구항 241에 있어서, 이때 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 약 20% (w/v)로 존재하는, 약학 조성물.
  244. 청구항 241 내지 243중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린인, 약학 조성물.
  245. 청구항 244에 있어서, 이때 상기 치환된 베타 시클로덱스트린은 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린인, 약학 조성물.
  246. 청구항 245에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 화학식 XX의 하나 또는 그 이상의 술포부틸에테르 베타 시클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00206

    이때 R은 독립적으로 H 또는 -CH2CH2CH2CH2SO3Na에서 선택되는데, 단서조항으로 R이 -CH2CH2CH2CH2SO3Na인 6 또는 7개 경우엔 R은 H이다.
  247. 청구항 245에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 캡티솔을 포함하는, 약학 조성물.
  248. 청구항 236 에 있어서, 이때 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이며, 이때 상기 수성 용액은 20% (w/v)의 캡티솔을 포함하며, DMF의 농도는 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml인, 약학 조성물.
  249. 청구항 1-30중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액인, 방법.
  250. 청구항 32-61중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액인, 방법.
  251. 청구항 63-92중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액인, 방법.
  252. 청구항 94-123중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액인, 방법.
  253. 청구항 125-154중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액인, 방법.
  254. 청구항 156-185중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액인, 방법.
  255. 청구항 187-220중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 나노현탁액인, 방법.
  256. 청구항 1-30중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린인, 방법.
  257. 청구항 32-61중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린인, 방법.
  258. 청구항 63-92중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린인, 방법.
  259. 청구항 94-123중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린인, 방법.
  260. 청구항 125-154중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린인, 방법.
  261. 청구항 156-185중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린인, 방법.
  262. 청구항 187-220중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 약학 조성물은 수성 용액이며, 이때 상기 수성 용액은 시클로덱스트린을 포함하고, 이때 상기 시클로덱스트린은 알파 시클로덱스트린 또는 치환된 베타 시클로덱스트린인, 방법.
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