KR20170134542A - 프로톡신-ii 변이체 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20170134542A
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맥 플린스파치
알렌 위켄덴
로스 펠로우스
칭하오 슈
앤드류 피카르츠
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얀센 바이오테크 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 프로톡신-II 변이체, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 전술된 것의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

프로톡신-II 변이체 및 사용 방법
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은, 개시내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 2015년 4월 2일자로 출원된 미국 가출원 제62/142069호에 대해 35 U.S.C. §119(e) 하에서 우선권 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 프로톡신-II 변이체, 이를 인코딩하는 합성 폴리뉴클레오티드, 및 전술된 것의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
전압 의존성 나트륨 채널 (VGSC)은 심근 세포와 골격근 세포 및 중추 뉴런과 말초 뉴런을 포함하는 모든 흥분성 세포에 존재한다. 뉴런 세포에서, 나트륨 채널은 역치 미만 탈분극 (sub-threshold depolarization)을 증폭시키고, 활동 전위의 빠른 상승을 유발하는 것을 담당한다. 이와 같이, 나트륨 채널은 신경계에서 전기 신호의 개시 및 전파에 필수적이다. 불규칙적인 나트륨 채널 기능은 간질 (문헌 [Yogeeswari et al., Curr Drug Targets 5:589-602, 2004]), 부정맥 (문헌 [Tfelt-Hansen et al., J Cardiovasc Electrophysiol 21:107-15, 2010]), 근긴장 (문헌 [Cannon and Bean, J Clin Invest 120:80-3, 2010]), 및 통증 (문헌 [Cregg et al., J Physiol 588:1897-904, 2010])을 포함하는 다양한 의학적 장애의 기저를 이루는 것으로 생각된다 (문헌 [
Figure pct00001
, Hum Mol Genet 11:2435-45, 2002]). 나트륨 채널은 전형적으로 다양한 하위단위들의 복합체이며, 본질적인 것은 기공-형성 알파-하위단위이며, 이는 기능하기에 단독으로 충분하다.
인간에는 전압 의존성 나트륨 채널 알파 하위단위 패밀리의 9개의 공지된 구성원, Nav1.1 내지 Nav1.9가 존재한다. Nav1.x 서브패밀리는 약리학적으로 테트로도톡신 (TTX)-감수성 및 TTX-저항성의 두 그룹으로 세분될 수 있다. Nav1.7 (PN1 또는 hNE로도 알려짐)은 SCN9A 유전자에 의해 인코딩되고, TTX-감수성이고, 말초 교감신경 및 감각 뉴런에서 주로 발현된다. Nav1.7은 신경 섬유 말단에 축적되어, 작은 역치 미만 탈분극을 증폭시키고, 흥분성을 조절하는 역치 채널로서 작용한다.
Nav1.7의 기능은 급성, 염증성 및/또는 신경병증성 통증을 포함하는 다양한 통증 상태에 관여되어 있다. 인간에서, Nav1.7의 기능 획득 돌연변이는 사지의 작열통 및 염증에 의해 특징지어지는 질병인 원발성 홍반통증 (PE) (문헌 [Yang et al., J Med Genet 41:171-4, 2004]) 및 발작성의 극심한 통증 장애 (PEPD) (문헌 [Fertleman et al., Neuron 52:767-74, 2006])와 관련되어 왔다. 이러한 관찰결과와 일관되게, 비-선택성 나트륨 채널 차단제인 리도카인, 멕실레틴 및 카르바마제핀은 이들 통증성 장애의 증상 완화를 제공할 수 있다 (문헌 [Legroux-Crespel et al., Ann Dermatol Venereol 130:429-33, 2003]; 문헌 [Fertleman et al., Neuron 52:767-74, 2006]).
인간에서의 Nav1.7의 기능 상실 돌연변이는, 통증 자극에 대한 완전 무반응 또는 무감응에 의해 특징지어지는 희귀 상염색체 열성 장애인 선천성 통증 무반응증 (congenital indifference to pain) (CIP)을 야기한다 (문헌 [Cox et al., Nature 444:894-8, 2006]; 문헌 [Goldberg et al, Clin Genet 71:311-9, 2007]; 문헌 [Ahmad et al., Hum Mol Genet 16:2114-21, 2007]).
SCN9A 코딩 영역의 단일 뉴클레오티드 다형성은 침해수용기 흥분성 및 통증 감수성 증가와 관련되어 왔다. 예를 들어, 인간 Nav1.7에서 R1150W 치환을 야기하는 다형성 rs6746030은 골관절염 통증, 요추 추간판절제술 통증, 환상 통증 및 췌장염 통증과 관련되어 왔다 (문헌 [Reimann et al., Proc Natl Acad Sci USA 107:5148-53, 2010]). R1150W 돌연변이 Nav1.7을 발현하는 DRG 뉴런은 탈분극에 따라 증가된 흥분 빈도를 나타낸다 (문헌[Estacion et al., Ann Neurol 66:862-6, 2009]). 기능장애 형태 (disabling form)의 섬유근육통이 SCN9A 나트륨 채널 다형성 rs6754031과 관련되어 왔는데, 이는 중증의 섬유근육통 환자 중 일부가 배근 신경절 (dorsal root ganglia) 나트륨 채널병증을 가질 수 있음을 시사한다 (문헌 [Vargas-Alarcon et al., BMC Musculoskelet Disord 13:23, 2012]).
마우스에서, 침해수용성 뉴런에서의 SCN9A 유전자의 결실은 기계적 및 열성 통증 역치의 감소 및 염증성 통증 반응의 감소 또는 제거로 이어진다 (문헌 [Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA 101:12706-11, 2004]). 모든 감각 뉴런에서의 SCN9A의 제거는 기계적 통증, 염증성 통증 및 열에 대한 반사 움츠림 반응을 없앴다. 감각 뉴런과 교감신경 뉴런 둘 모두에서의 SCN9A의 결실은 기계적, 열성 및 신경병증성 통증을 없앴으며, Nav1.7 기능 상실 돌연변이를 가진 인간에서 나타나는 무통 표현형을 재현하였다 (문헌 [Minett et al., Nat Commun 3:791, 2012]). 따라서, Nav1.7 억제제 또는 차단제는 다양한 장애와 관련된 광범위한 통증의 치료에 유용할 수 있다.
거미 독액은 후웬톡신-IV (HwTx-IV) (문헌 [Peng et al., J Biol Chem 277:47564-71, 2002]), 프로톡신-I, 프로톡신-II (문헌 [Middleton et al., Biochemistry 41:14734-47, 2002]) 및 프릭소톡신-III (문헌 [Bosmans et al., Mol Pharmacol 69:419-29, 2006])을 포함하는 다수의 나트륨 채널 차단 펩티드를 함유하는 것으로 알려져 있다. 광범위한 통증 적응증의 치료를 위한 추가의 Nav1.7 차단제의 확인이 필요하다. 특히, 다른 전압 의존성 나트륨 채널 아이소형 (isoform)에 비하여 Nav1.7에 대해 선택성을 갖는 신규의 Nav1.7 차단제가 요구된다.
본 발명의 일 실시 형태는 인간 Nav1.7 활성을 억제하는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, W7Q 및 W30L로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖고; 잔기 넘버링은 서열 번호 1에 따르는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 프로톡신-II 변이체는 약 1×10-7 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하, 약 1×10-11 M 이하, 또는 약 1×10-12 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정 (Tetra membrane depolarization assay)을 사용하여 측정되고, 프로톡신-II 변이체는 W7Q 및/또는 W30L 치환을 갖고, 잔기 넘버링은 서열 번호 1에 따르는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 서열 번호 30, 40, 44, 52, 56, 59, 65, 78, 109, 110, 111, 114, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 162, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 189, 190, 193, 195, 197, 199, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 224, 226, 227, 231, 232, 243, 244, 245, 247, 249, 252, 255, 258, 261, 263, 264, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 332, 334, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 342, 346, 351, 358, 359, 364, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735 또는 736의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열 번호 422 (GPYCQKWMQTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLL-COOH)의 아미노산 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 잔기 넘버링이 서열 번호 1에 따를 때, 아미노산 서열은 7 위치에서 Q를 그리고 30 위치에서 L을 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 반감기 연장 모이어티 (half-life extending moiety)에 접합된 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 포함하는 단리된 융합 단백질이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 단리된 프로톡신-II 변이체의 생성 방법으로서, 본 발명의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 숙주 세포에 의해 생성된 프로톡신-II 변이체를 회수하는 단계를 포함하는, 방법이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 단리된 프로톡신-II 변이체 또는 융합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 대상체에서 Nav1.7-매개 통증을 치료하는 방법으로서, 통증을 치료하기 위해 본 발명의 프로톡신-II 변이체 또는 융합 단백질의 유효량을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법이다.
도 1은 FLIPR 테트라 검정에서 30 nM 이하의 IC50 값으로 Nav1.7을 억제하는 프로톡신-II 변이체의 속 (genus) 아미노산 서열을 나타낸다. 잔기 넘버링은 서열 번호 1의 야생형 프로톡신-II에 따른다. 속 서열 번호 403.
도 2는 QPatch 검정에서의 Nav1.7 및 Nav1.6 억제에 대한 IC50 값 및 QPatch 검정에서 얻어진 IC50 (Nav1.6) / IC50 (Nav1.7)의 비로 계산된 각각의 변이체의 선택성을 나타낸다. SE: 표준 오차.
도 3은 FLIPR 테트라 검정에서 30 nM 이하의 IC50 값으로 Nav1.7을 억제하고, Nav1.6에 비하여 30배 초과로 선택적인 프로톡신-II 변이체의 서열 및 속 서열을 나타낸다. 각각의 변이체의 선택성은 QPatch 검정에서 얻어진 IC50 (Nav1.6) / IC50 (Nav1.7)의 비로 계산하였다. 잔기 넘버링은 서열 번호 1의 야생형 프로톡신-II에 따른다.
도 4a는 CFA 주사 전 (CFA 전)과 CFA 주사 후 (0) 및 펩티드 투여 후 1일째 (1)에, 하그리브스 시험 (Hargreaves test)에서 발 움츠림 잠복기 (paw withdrawal latency)의 측정에 의해 평가된, 마우스에서의 CFA-유도 열성 통각과민에 대한 NV1D3034 (NV1D3034-OH) (서열 번호 78)의 효능을 나타낸다. ***는 PBS 대비 P<0.001이고, 이원 분산 분석 (two-way ANOVA) 후, 본페로니 다중 비교 (Bonferroni's multiple comparison)가 행해짐.
도 4b는 펩티드 투여 후 1일째에 각각의 용량에서 퍼센트 MPE (최대 가능한 효과) (MPE%)로서 나타낸, 마우스에서의 CFA-유도 열성 통각과민에서 NV1D3034 (NV1D3034-OH) (서열 번호 78)의 효능을 나타낸다. *는 PBS 대비 P<0.05이고, 일원 분산 분석 (one-way ANOVA) 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 5a는 CFA 주사 전 (CFA 전)과 CFA 주사 후 (0) 및 펩티드 투여 후 1일째 (1)에, 하그리브스 시험에서 발 움츠림 잠복기의 측정에 의해 평가된, 마우스에서의 CFA-유도 열성 통각과민에 대한 NV1D3368 (NV1D3368-OH) (서열 번호 198)의 효능을 나타낸다. **는 PBS 대비 P<0.01이고, ****는 PBS 대비 P<0.0001이고, 이원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 5b는 펩티드 투여 후 1일째에 각각의 용량에서 퍼센트 MPE (MPE%)로서 나타낸, 마우스에서의 CFA-유도 열성 통각과민에서 NV1D3368 (NV1D3368-OH) (서열 번호 198)의 효능을 나타낸다. *는 PBS 대비 P<0.05이고, **는 PBS 대비 P<0.01이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 6a는 CFA 주사 전 (CFA 전)과 CFA 주사 후 (0) 및 펩티드 투여 후 1일째 (1)에, 하그리브스 시험에서 발 움츠림 잠복기의 측정에 의해 평가된, 마우스에서의 CFA-유도 열성 통각과민에 대한 NV1D2775-OH (서열 번호 56)의 효능을 나타낸다. ****는 PBS 대비 P<0.0001이고, 이원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 6b는 펩티드 투여 후 1일째에 각각의 용량에서 퍼센트 MPE (MPE%)로서 나타낸, 마우스에서의 CFA-유도 열성 통각과민에서 NV1D2775-OH (서열 번호 56)의 효능을 나타낸다. ***는 PBS 대비 P<0.001이고, ****는 PBS 대비 P<0.0001이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 6c는 마우스에서의 CFA-유도 촉각 이질통에 대한 NV1D2775-OH (서열 번호 56)의 효능을 나타낸다. CFA 이전 (CFA 전)과 CFA 후 (0) 및 펩티드 투여 후 1일째 (1)에서의 뒷발의 촉각 역치. ****는 PBS 대비 P<0.0001이고, 이원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 6d는 펩티드 투여 후 1일째에 퍼센트 MPE (MPE%)로서 나타낸, 마우스에서의 CFA-유도 촉각 이질통에 대한 NV1D2775-OH (서열 번호 56)의 효능을 나타낸다. ***는 PBS 대비 P<0.001이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 7a는 CFA 전과 CFA 후에 그리고 펩티드 투여 후의 다양한 시점에서의 하그리브스 시험에서 발 움츠림 잠복기의 측정에 의해 평가된 바와 같은, 마우스 CFA 모델에서 열성 통각과민의 NV1D2775-OH 매개 역전의 시간적 경과를 나타낸다. **는 PBS 대비 P<0.01이고, 이원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐. 음영처리된 영역은 화합물 전달 기간 (0 내지 24시간)을 나타낸다.
도 7b는 CFA 전과 CFA 후에 그리고 펩티드 투여 후의 다양한 시점에서의 촉각 역치의 측정에 의해 평가된 바와 같은, 마우스 CFA 모델에서 촉각 이질통의 NV1D2775-OH 매개 역전의 시간적 경과를 나타낸다. **는 PBS 대비 P<0.01이고, 이원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐. 음영처리된 영역은 화합물 전달 기간 (0 내지 24시간)을 나타낸다.
도 8은 NV1D2775-OH가 마우스 열판 시험에서 유의한 통각상실을 유발하였음을 나타낸다. 열성 움츠림 잠복기를 펌프 이식 전과 후에 50 및 55℃에서 평가하였다. 펌프 이식은 대조군 PBS 군에서 잠복기에 영향을 미치지 않았다. 펌프 후 1일째에, NV1D2775-OH 처리 마우스는 PBS 군에 비해 연장된 잠복기를 나타내었다. *는 PBS 대비 P<0.05이고, ****는 PBS 대비 P<0.0001이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 9는 NV1D2775-OH 전처리가 마우스에서의 카라기난 유도 열성 통각과민으로부터 동물을 보호하였음을 나타낸다. 발 움츠림 잠복기를 발바닥내 카라기난 주사 전에 펌프 전과 펌프 후 1일째에 측정하였다. 잠복기를 카라기난 후 2, 3, 및 4시간째에 다시 측정하였다.
도 10은 야생형 프로톡신-II의 NMR 구조의 표면도를 나타낸다. 좌측에 나타낸 소수성 면 (hydrophobic face)은 잔기 W5, M6, W7, L23 및 W24를 포함한다. 선택성 면 (selectivity face)은 우측에 나타내었고, 잔기 S11, E12, K14, E17, G18, L29 및 W30을 포함한다. 잔기 넘버링은 서열 번호 1에 따른다.
도 11a는 래트 꼬리 도피 시험 (tail flick test)에서 단회 수강내 (IT) 투여 후 프로톡신-II 변이체 63955918 (서열 번호 422)의 효능을 나타낸다. 열 자극에 대한 꼬리 움츠림 잠복기를 펩티드 투여 후 지시된 시간에 측정하였다.
도 11b는 단회 수강내 (IT) 투여 후 처음 120분 동안 퍼센트 곡선 아래 면적 (AUC%)으로서 나타낸, 래트 꼬리 도피 시험에서 프로톡신-II 변이체 63955918 (서열 번호 422)의 효능을 나타낸다. ***는 PBS 대비 P<0.001이고, ****는 PBS 대비 P<0.0001이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 11c는 래트 열판 시험 (52.5℃)에서 단회 수강내 (IT) 투여 후 프로톡신-II 변이체 63955918 (서열 번호 422)의 효능을 나타낸다. 열판에서의 침해수용성 반응 잠복기를 펩티드 투여 후 지시된 시간에 측정하였다.
도 11d는 단회 수강내 (IT) 투여 후 처음 120분 동안 퍼센트 곡선 아래 면적 (AUC%)으로서 나타낸, 열판 시험에서 프로톡신-II 변이체 63955918 (서열 번호 422)의 효능을 나타낸다. ***는 PBS 대비 P<0.001이고, ****는 PBS 대비 P<0.0001이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 11e는 래트 포르말린 시험에서 프로톡신-II 변이체 63955918 (서열 번호 422)의 효능을 나타낸다. 래트의 뒷다리에 포르말린을 주사하여 2-단계 위축 거동(bi-phasic flinching behavior)을 유도하였다. I 단계 (포르말린 후 0 내지 10분) 및 II 단계 (포르말린 후 11 내지 60분)의 총 위축 횟수를 자동 장치에 의해 측정하였다. E)에서는, 작은 그룹 크기로 인해, 통계를 수행하지 않았다.
도 12a는 래트 꼬리 도피 시험에서 단회 수강내 (IT) 투여 후 NV1D2775-OH의 효능을 나타낸다. 열 자극에 대한 꼬리 움츠림 잠복기를 펩티드 투여 후 지시된 시간에 측정하였다.
도 12b는 단회 수강내 (IT) 투여 후 처음 120분 동안 퍼센트 곡선 아래 면적 (AUC%)으로서 나타낸, 래트 꼬리 도피 시험에서 NV1D2775-OH의 효능을 나타낸다. *는 PBS 대비 P<0.05이고, **는 PBS 대비 P<0.01이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 12c는 래트 열판 시험 (52.5℃)에서 단회 수강내 (IT) 투여 후 NV1D2775-OH의 효능을 나타낸다. 열판에서의 침해수용성 반응 잠복기를 펩티드 투여 후 지시된 시간에 측정하였다.
도 12d는 단회 수강내 (IT) 투여 후 처음 120분 동안 퍼센트 곡선 아래 면적 (AUC%)으로서 나타낸, 래트 열판 시험에서 NV1D2775-OH의 효능을 나타낸다. **는 PBS 대비 P<0.01이고, ****는 PBS 대비 P<0.0001이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 12e는 포르말린 시험에서 NV1D2775-OH의 효능을 나타낸다. 래트의 뒷다리에 포르말린을 주사하여 2-단계 위축 거동을 유도하였다. I 단계 (포르말린 후 0 내지 10분) 및 II 단계 (포르말린 후 11 내지 60분)의 총 위축 횟수를 자동 장치에 의해 측정하였다. **는 PBS 대비 P<0.01이고, I 단계이고, *는 PBS 대비 P<0.05이고, II 단계이고, 일원 분산 분석 후, 본페로니 다중 비교가 행해짐.
도 13a는 래트 꼬리 도피 시험에서 단회 수강내 (IT) 투여 후 NV1D3034-OH의 효능을 나타낸다. 열 자극에 대한 꼬리 움츠림 잠복기를 펩티드 투여 후 지시된 시간에 측정하였다.
도 13b는 단회 수강내 (IT) 투여 후 처음 120분 동안 퍼센트 곡선 아래 면적 (AUC%)으로서 나타낸, 래트 꼬리 도피 시험에서 NV1D3034-OH의 효능을 나타낸다. ***는 PBS 대비 P<0.005이고, t-검정이 행해짐.
도 13c는 래트 열판 시험 (52.5℃)에서 단회 수강내 (IT) 투여 후 NV1D3034-OH의 효능을 나타낸다. 열판에서의 침해수용성 반응 잠복기를 펩티드 투여 후 지시된 시간에 측정하였다.
도 13d는 단회 수강내 (IT) 투여 후 처음 120분 동안 퍼센트 곡선 아래 면적 (AUC%)으로서 나타낸, 래트 열판 시험에서 NV1D3034-OH의 효능을 나타낸다. **는 PBS 대비 P<0.01이고, t-검정이 행해짐.
도 13e는 래트 포르말린 시험에서 NV1D3034-OH의 효능을 나타낸다. 래트의 뒷다리에 포르말린을 주사하여 2-단계 위축 거동을 유도하였다. I 단계 (포르말린 후 0 내지 10분) 및 II 단계 (포르말린 후 11 내지 60분)의 총 위축 횟수를 자동 장치에 의해 측정하였다. *는 PBS 대비 P<0.05이고, I 단계이고, **는 PBS 대비 P<0.01이고, II 단계이고, t-검정이 행해짐.
도 14는 패밀리 3 시스테인 노트(knot) 독소 펩티드들의 아미노산 정렬을 나타낸다.
본 명세서에 인용된, 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 간행물은 마치 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 균등한 임의의 조성물 및 방법이 본 발명의 수행 또는 시험에 사용될 수 있으나, 예시적인 조성물 및 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
용어 "폴리펩티드"는 폴리펩티드를 형성하도록 펩티드 결합에 의해 결합된 둘 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 분자를 의미한다. 50개 미만의 아미노산의 작은 폴리펩티드는 "펩티드"로 지칭될 수 있다. 폴리펩티드는 또한 "단백질"로 지칭될 수 있다.
용어 "폴리뉴클레오티드"는 당-인산 골격 또는 다른 균등한 공유결합적 화학적 특성에 의해 공유 결합된 뉴클레오티드의 사슬을 포함하는 분자를 의미한다. 이중 가닥 및 단일 가닥 DNA 및 RNA가 폴리뉴클레오티드의 전형적인 예이다.
용어 "상보적 서열"은 단리된 제1 폴리뉴클레오티드 서열에 대하여 역평행하고, 제1 폴리뉴클레오티드 서열 내의 뉴클레오티드에 상보적인 뉴클레오티드를 포함하는 단리된 제2 폴리뉴클레오티드 서열을 의미한다.
용어 "벡터"는 생물 시스템 내에서 복제될 수 있거나, 또는 이러한 시스템들 사이에서 이동할 수 있는 비-천연 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 벡터 폴리뉴클레오티드는 전형적으로, 관심 단백질을 인코딩하는 cDNA, 및 생물 시스템에서 이러한 폴리뉴클레오티드의 복제 또는 유지를 용이하게 하는 기능을 하는, 복제 기점, 폴리아데닐화 신호 또는 선택 마커와 같은 추가의 요소들을 함유한다. 그러한 생물 시스템의 예에는 벡터를 복제할 수 있는 생물 구성요소들을 이용하는 세포 시스템, 바이러스 시스템, 동물 시스템, 식물 시스템 및 재구성된 생물 시스템이 포함될 수 있다. 벡터를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA 분자 또는 이들의 혼성체일 수 있다.
용어 "발현 벡터"는 발현 벡터에 존재하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 번역을 유도하기 위하여 생물 시스템 또는 재구성된 생물 시스템에서 이용될 수 있는 벡터를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "변이체"는, 하나 이상의 변형, 예를 들어, 뉴클레오티드 또는 아미노산의 치환, 삽입 또는 결실에 의해, 서열 번호 1의 야생형 프로톡신-II 폴리펩티드 또는 서열 번호 107의 서열을 갖는 야생형 프로톡신-II를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 프로톡신-II 변이체에서 치환된 잔기들은 서열 번호 1의 야생형 프로톡신-II에서의 그들의 위치에 상응하여 넘버링된다. 예를 들어, 본 명세서에서의 "Y1A"는 서열 번호 1의 야생형 프로톡신-II에서의 위치 1에 상응하는 잔기 위치에서의 티로신의 알라닌으로의 치환을 지칭한다.
"상보적 DNA" 또는 "cDNA"는, 연속적인 엑손들을 갖고, 게놈 DNA에 존재하는 개재 인트론들이 제거된 천연 성숙 mRNA 종에서 발견되는 서열 요소들의 배열을 공유하는 잘 알려진 합성 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 개시인자인 메티오닌을 인코딩하는 코돈은 cDNA에 존재할 수 있거나, 존재하지 않을 수 있다. cDNA는, 예를 들어 역전사 또는 합성 유전자 조립에 의해 합성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "합성" 또는 "비-천연"은 천연으로 존재하지 않는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 분자를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Nav1.7" (hNE 또는 PN1로도 지칭됨) 또는 "hNav1.7"은 GenBank 수탁 번호 NP_002968.1 및 서열 번호 79에 제시된 서열을 갖는 잘 알려진 인간 나트륨 채널 단백질 유형 9 하위단위 알파를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "야생형 프로톡신-II" 또는 "야생형 ProTx-II"는, 문헌 [Middleton et al., Biochemistry 41(50): 14734-47, 2002]에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 ycqkwmwtcdserkccegmvcrlwckkklw-COOH (서열 번호 1)를 갖는 타란툴라 (tarantula) 트릭소펠마 프루리엔스 (Thrixopelma pruriens) (페루 그린 벨벳 타란툴라 (Peruvian green velvet tarantula)) 독소 펩티드를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 프로톡신-II" 또는 "재조합 ProTx-II"는, 서열 번호 2에 제시된 바와 같은 GPYCQKWMWTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLW-OH의 서열을 갖는 프로톡신-II 융합 단백질의 발현 및 후속 절단으로부터 얻어진 재조합 프로톡신-II를 지칭한다. 재조합 프로톡신-II는 야생형 프로톡신-II와 비교할 때 2개의 아미노산 N-말단 연장 (잔기 G 및 P)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "인간 Nav1.7 활성을 차단한다" 또는 "인간 Nav1.7 활성을 억제한다"는, 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정에서 약 1×10-7 M 이하의 IC50 값으로, 베라트리딘 (3-베라트로일베라세빈)에 의해 유도된 막 탈분극을 감소시키는 본 발명의 프로톡신-II 변이체의 능력을 지칭하고, 베라트리딘 유도 탈분극은, 수용체로서 DISBAC2 (3) ([비스-(1,3-다이에틸티오바르비투르산) 트라이메틴 옥소놀])을 그리고 공여체로서 PTS18 (트라이소듐 8-옥타데실옥시피렌-1,3,6-트라이설포네이트)을 사용하여, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 세포주에서, 390 내지 420 nm에서 공여체를 여기시키고, 515 내지 575 nm에서 FRET를 측정함으로써 FRET 신호의 감소로서 측정된다. 인간 Nav1.7 활성을 차단하는 본 발명의 프로톡신-II 변이체의 능력은 또한 실시예 3에 기재된 프로토콜에 따라 단일 또는 수개의 프로톡신-II 변이체 농도에서 QPatch 전기생리학을 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명의 프로톡신-II 변이체는, 실시예 3에 기재된 검정 프로토콜을 사용할 때, 그것이 QPatch를 사용하여 측정된 Nav1.7 전류를 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 억제하는 경우에 인간 Nav1.7 활성을 차단한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정"은 실시예 3에 기재된 검정을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "QPatch 검정" 또는 "QPatch 전기생리학 검정"은 실시예 3에 기재된 검정을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 동일한"은 비교하는 2개의 프로톡신-II 변이체 아미노산 서열이 동일하거나, 또는 "미미한 (insubstantial) 차이"를 갖는 것을 의미한다. 미미한 차이는, 펩티드 특성에 불리한 영향을 미치지 않는, 프로톡신-II 변이체 아미노산 서열 내의 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산의 치환이다. 본 명세서에 개시된 프로톡신-II 변이체와 실질적으로 동일한 아미노산 서열은 본 출원의 범주 내에 있다. 일부 실시 형태에서, 서열 동일성은 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상일 수 있다. 퍼센트 동일성은, 예를 들어 Vector NTI v.9.0.0의 AlignX 모듈 (미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 Invitrogen)의 디폴트 설정을 사용하여, 쌍별 정렬 (pairwise alignment)에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 단백질 서열을 질의 서열(query sequence)로 사용하여, 예를 들어 관련 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스 또는 특허 데이터베이스에 대한 검색을 수행할 수 있다. 이러한 검색을 수행하기 위해 사용되는 예시적인 프로그램은, 디폴트 설정을 사용하는 XBLAST 또는 BLASTP 프로그램 (http_//www_ncbi_nlm/nih_gov), 또는 GenomeQuest™ (미국 매사추세츠주 웨스트보로우 소재의 GenomeQuest) 제품군 (suite)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 천연 아미노산의 약어는 표 1a에 제시되어 있다.
[표 1]
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본 발명은, 인간 Nav1.7 활성을 억제하는 단리된 프로톡신-II (ProTx-II) 변이체 폴리펩티드, 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포 및 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 폴리펩티드는 Nav1.7 활성화로부터 야기되는 탈분극/전류를 억제하고, 따라서, 통증과 관련된 다양한 질환 및 감각 또는 교감신경 뉴런 기능장애와 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 변이체는 Nav1.7의 강력한 억제제이다. 본 발명은 프로톡신-II에서의 특정 잔기 치환이 생성된 프로톡신-II 변이체의 역가 (potency)에 불리한 영향을 주지 않고서 선택성, 합성 수율 및/또는 균일성을 향상시킨다는 발견에 적어도 부분적으로 기초하는데, 구체적으로는 W7 및 M19, 그리고 추가로 잔기 Y1 및 S11, 그리고 또 추가로 잔기 E12, R22 및 (서열 번호 1에 따른 잔기 넘버링)이다. 예를 들어, W7 및 W30 위치에서의 치환은 프로톡신-II 변이체의 접힘을 향상시키고, 수율을 개선한다.
S11, E12, K14, E17, G18, L29 및 W30 위치에서의 치환은 생성된 프로톡신-II 변이체의 Nav1.7에 대한 선택성을 개선한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 일 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 프로톡신-II 변이체는 약 1×10-7 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하, 약 1×10-11 M 이하, 또는 약 1×10-12 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정을 사용하여 측정되는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 프로톡신-II 변이체는 약 1×10-7 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하, 약 1×10-11 M 이하, 또는 약 1×10-12 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정을 사용하여 측정되고, 프로톡신-II 변이체는 W7Q 및 W30L로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖고; 잔기 넘버링은 서열 번호 1에 따르는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 인간 Nav1.7 활성을 억제하는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, W7Q 및 W30L로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖고; 잔기 넘버링은 서열 번호 1에 따르는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 프로톡신-II 변이체는 W7Q 치환을 갖는다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 프로톡신-II 변이체는 W30L 치환을 갖는다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 프로톡신-II 변이체는 W7Q 및 W30L 치환을 갖는다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 프로톡신-II 변이체는 실시예 3에 기재된 프로토콜에 따라 QPatch 검정을 사용하여 Nav1.7 활성을 측정할 때, Nav1.7 활성을 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 억제한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 프로톡신-II 변이체는, 잔기 넘버링이 서열 번호 1에 따를 때, 하나 이상의 잔기 위치 Y1, W7, S11, E12, K14, E17, G18, R22, L29 및 W30에서 치환을 갖는다.
Y1 위치에서의 치환은 인간 Nav1.7에 대한 역가를 개선한다.
W7 위치에서의 치환은 프로톡신-II 변이체 접힘 및 단백질 수율을 개선한다.
S11 위치에서의 치환은 인간 Nav1.7에 대한 선택성을 개선한다.
E12 위치에서의 치환은 인간 Nav1.7에 대한 선택성을 개선한다.
K14 위치에서의 치환은 인간 Nav1.7에 대한 선택성을 개선한다.
E17 위치에서의 치환은 인간 Nav1.7에 대한 선택성을 개선한다.
G18 위치에서의 치환은 인간 Nav1.7에 대한 선택성을 개선한다.
L29 위치에서의 치환은 인간 Nav1.7에 대한 선택성을 개선한다.
W30 위치에서의 치환은 프로톡신-II 변이체 접힘 및 단백질 수율 및 Nav1.7에 대한 선택성을 개선한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열 YCQKWMQTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLW-COOH (서열 번호 424)를 포함하고, 상기 식에서, 잔기 Y1, S11, E12, K14, E17, G18, L29 및/또는 W30은 표 1에 제시된 임의의 다른 아미노산 또는 비-천연 아미노산으로 치환되고, 상기 서열은 선택적으로 N-말단 연장 또는 C-말단 연장을 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열 YCQKWMQTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLL-COOH (서열 번호 425)를 포함하고, 상기 식에서, 잔기 Y1, S11, E12, K14, E17, G18, M19, L29 및/또는 W30은 표 1에 제시된 임의의 다른 아미노산 또는 비-천연 아미노산으로 치환되고, 상기 서열은 선택적으로 N-말단 연장 또는 C-말단 연장을 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
일부 실시 형태에서, 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 기재된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 적어도 하나의 비-천연 아미노산을 함유한다.
비-천연 아미노산은 아미노 β-알라닌 (β-Ala) 및 다른 오메가-아미노산, 예를 들어 3-아미노프로피온산 (Dap), 2,3-다이아미노프로피온산 (Dpr), 4-아미노부티르산 등; α-아미노아이소부티르산 (Aib); ε-아미노헥산산 (Aha); δ-아미노발레르산 (Ava); N-메틸글리신 또는 사르코신 (MeGly); 오르니틴 (Om); 시트룰린 (Cit); t-부틸알라닌 (t-BuA); t-부틸글리신 (t-BuG); N-메틸아이소류신 (MeIle); 페닐글리신 (Phg); 사이클로헥실알라닌 (Cha); 노르류신 (Nle); 2-나프틸알라닌 (2-NaI); 4-클로로페닐알라닌 (Phe(4-Cl)); 2-플루오로페닐알라닌 (Phe(2-F)); 3-플루오로페닐알라닌 (Phe(3-F)); 4-플루오로페닐알라닌 (Phe(4-F)); 페니실라민 (Pen); 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic); α-2-티에닐알라닌 (Thi); 메티오닌 설폭사이드 (MSO); N(오메가)-메틸-L-아르기닌; N(오메가), N(오메가)-다이메틸-L-아르기닌 (비대칭); 4-구아니디노-L-페닐알라닌; L-Lys(N-엡실론-(N-알파-팔미토일-L-감마-글루타밀); L-아스파라길-4-아미노부탄; L-글루타밀-4-아미노부탄; 호모아르기닌 (hArg); N-아세틸 라이신 (AcLys); 2,3-다이아미노부티르산 (Dab); 2,4-다이아미노부티르산 (Dbu); p-아미노페닐알라닌 (Phe(pNH2)); N-메틸 발린 (MeVal); 호모시스테인 (hCys) 및 호모세린 (hSer); 4-브로모페닐알라닌 (Phe(4-Br); 5-브로모트립토판 (Trp(5-Br)); 3-클로로티로신 (Tyr(3-Cl)) 또는 베타-클로로알라닌을 포함한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열
X1X2X3CX4X5WX6QX7CX8X9X10X11X12CCX13X14X15X16CX17LWCX18KKLX19 (서열 번호 432)를 포함하고,
X1은 G, P, A이거나 또는 결실되고;
X2는 P, A이거나 또는 결실되고;
X3은 S, Q, A, R 또는 Y이고;
X4는 Q, R, K, A, S 또는 Y이고;
X5는 K, S, Q 또는 R이고;
X6은 M 또는 F이고;
X7은 T, S, R, K 또는 Q이고;
X8은 D, T 또는 아스파라길-4-아미노부탄이고;
X9는 S, A, R, I 또는 V이고;
X10은 E, R, N, K, T, Q, Y 또는 글루타밀-4-아미노부탄이고;
X11은 R 또는 K이고;
X12는 K, Q, S, A 또는 F이고;
X13은 E, Q, D, L, N 또는 글루타밀-4-아미노부탄이고;
X14는 G, Q 또는 P이고;
X15는 M 또는 F이고;
X16은 V 또는 S이고;
X17은 R, T 또는 N-오메가 메틸-L-아르기닌이고;
X18은 K 또는 R이고;
X19는 W 또는 L이고,
상기 서열은 선택적으로 N-말단 연장 또는 C-말단 연장을 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열 X1X2X3CQKWMQTCDX4X5RX6CCX7X8X9VCRLWCKKKX10X11 (서열 번호 737)을 포함하고,
상기 식에서,
X1은 G, P, A이거나 또는 결실되고;
X2는 P, A이거나 또는 결실되고;
X3은 S, Q, A, R 또는 Y이고;
X4는 S, A, R, I 또는 V이고;
X5는 E, R, N, K, T, Q, Y 또는 글루타밀-4-아미노부탄이고;
X6은 K, Q, S, A 또는 F이고;
X7은 E, Q, D, L, N 또는 글루타밀-4-아미노부탄이고;
X8은 G, Q 또는 P이고;
X9는 M 또는 F이고;
X10은 L, V이고;
X11은 W 또는 L인, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 프로톡신-II 변이체는 약 1×10-7 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정을 사용하여 측정된다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 프로톡신-II 변이체는 실시예 3에 기재된 프로토콜에 따라 QPatch 검정을 사용하여 Nav1.7 활성을 측정할 때, Nav1.7 활성을 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 억제한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, N-말단 연장은 서열 번호 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384 또는 385의 아미노산 서열을 포함한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, C-말단 연장은 서열 번호 374, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396 또는 397의 아미노산 서열을 포함한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, N-말단 및/또는 C-말단 연장은 링커(linker)를 통해 프로톡신-II 변이체에 접합된다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 383, 392, 398, 399, 400, 401 또는 402의 아미노산 서열을 포함한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, N-말단 연장은 서열 번호 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384 또는 385의 아미노산 서열로 이루어진다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, C-말단 연장은 서열 번호 374, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396 또는 397의 아미노산 서열로 이루어진다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 링커는 서열 번호 383, 392, 398, 399, 400, 401 또는 402의 아미노산 서열로 이루어진다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열
X1X2X3CX4X5WX6QX7CX8X9X10X11X12CCX13X14FX15CX16LWCX17KKLW (서열 번호 403)를 포함하고, 상기 식에서,
X1은 G, P, A이거나 또는 결실되고;
X2는 P, A이거나 또는 결실되고;
X3은 S, Q, A, R 또는 Y이고;
X4는 Q, R, K, A 또는 S이고;
X5는 K, S, Q 또는 R이고;
X6은 M 또는 F이고;
X7은 T, S, R, K 또는 Q이고;
X8은 D 또는 T이고;
X9는 S, A 또는 R이고;
X10은 E, R, N, K, T 또는 Q이고;
X11은 R 또는 K이고;
X12는 K, Q, S 또는 A이고;
X13은 E, Q 또는 D이고;
X14는 G 또는 Q이고;
X15는 V 또는 S이고;
X16은 R 또는 T이고;
X17은 K 또는 R이고;
상기 서열은 선택적으로 N-말단 연장 또는 C-말단 연장을 갖고,
폴리펩티드는 약 1×10-7 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정을 사용하여 측정되는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 강력한 Nav1.7 억제제이다. 재조합 프로톡신-II (서열 번호 2)는 실시예 3에 기재된 실험상의 상세설명을 사용하여 FLIPR® 테트라 기기 (Molecular Devices)를 사용하여 Nav1.7을 안정하게 발현하는 세포에서 FRET (형광 공명 에너지 전달)의 감소를 측정하는 베라트리딘-유발 탈분극 억제 검정에서 인간 Nav1.7에 대해 약 4×10-9 M의 IC50 값을 갖는다. 전술된 검정 및 실험예 3에서의 IC50 값이 약 30×10-9 M 이하인 경우, 즉, 재조합 프로톡신-II의 10배 이내인 경우에, 프로톡신-II 변이체는 "강력한" Nav1.7 억제제이다. 명확성을 위해, 30×10-9 M의 IC50은 3.0×10-8 M의 IC50과 동일하다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체 폴리펩티드는 자동 펩티드 합성기에서의 고체상 (solid phase) 펩티드 합성과 같은 화학적 합성에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 폴리펩티드는 무세포 발현 시스템, 예를 들어 망상적혈구 용해물 기반 발현 시스템의 사용에 의해 또는 재조합 발현 시스템에 의해 상기 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로부터 얻어질 수 있다. 당업자라면 본 발명의 폴리펩티드를 얻는 다른 기법을 인지할 것이다. 예시적인 방법에서, 본 발명의 프로톡신-II 변이체는, HRV3C 프로테아제 (인간 라이노바이러스로부터의 재조합 유형 14 3C 프로테아제) LEVLFQGP (HRV3C 링커) (서열 번호 82)에 대한 인식 서열과 같은 프로테아제 절단가능 링커에 커플링된 (GGGGS)4 (서열 번호 80) 또는 (GGGGS)6 (서열 번호 81)과 같은 글리신-풍부 링커를 이용하여, 인간 혈청 알부민 (HSA) 융합 단백질로서 이를 발현시키고, 발현된 융합 단백질을 HRV3C 프로테아제에 의해 절단하여, 재조합 프로톡신-II 변이체 펩티드를 방출시킴으로써, 생성된다. 헥사히스티딘 (서열 번호 108) 또는 다른 태그가 잘 알려진 방법을 사용하여 정제를 용이하게 하는 데 사용될 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 예시적인 방법에서, HSA 융합 단백질로서 발현되고, HRV3C 프로테아제에 의해 절단된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 고체상 추출 (SPE)을 사용하여 정제될 수 있다.
선택적으로 N-말단 및/또는 C-말단 연장을 갖는, 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 프로톡신-II 변이체 및 프로톡신-II 변이체 융합 단백질의 생성은 전형적으로 핵산 수준으로 성취된다. 폴리뉴클레오티드는, 표준 PCR 클로닝 및 돌연변이유발에 의해, 또는 원하는 변이체를 생성하기 위해 축퇴 올리고뉴클레오티드를 이용하는, 미국 특허 제6,521,427호 및 제6,670,127호에 기재된 방법에 따라 화학적 유전자 합성을 사용하여 합성될 수 있다. 변이체의 라이브러리는, 발현을 위해 프로톡신-II 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 벡터 내로 클로닝하는 표준 클로닝 기법에 의해 생성될 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는, 서열 번호 1의 야생형 프로톡신-II와 비교할 때, 예를 들어 클로닝 및/또는 발현 구도 (scheme)로부터 생성된 추가의 N- 및/또는 C-말단 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, HSA-링커- HRV3C 절단가능 펩티드-프로톡신-II 변이체 융합 단백질로서의 변이체의 발현 후, HSA로부터의 절단은 각각의 프로톡신-II 변이체의 N-말단으로의 추가의 2개의 잔기, 예를 들어 G 및 P의 혼입을 야기할 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는, 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여, 인간 Nav1.7을 억제하는 그의 능력에 대해 시험된다. 예시적인 검정은 Nav1.7을 안정하게 발현하는 세포에서 FRET (형광 공명 에너지 전달)의 감소를 측정하는 베라트리딘 유도 탈분극 억제 검정이다. 다른 예시적인 검정은 잘 알려진 패치 클램프 기법을 사용하여 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같이 Nav1.7 매개된 전류의 변화를 측정하기 위해 전기생리학적 기록을 사용한다.
본 발명의 다른 실시 형태는 서열 번호 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225,226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 35, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368 369, 370, 371, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735 또는 736의 아미노산 서열을 포함하는, 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 약 1×10-7 M 이하, 약 1×10-8 M 약 1×10-9 이하, 약 1×10-10 M 이하, 약 1×10-11 M 이하, 또는 약 1×10-12 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7을 억제할 수 있다. 그러한 범위의 IC50 값을 나타내는 예시적인 변이체는 서열 번호 30, 40, 44, 52, 56, 56, 59, 65, 78, 109, 110, 111, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 162, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 189, 190, 193, 195, 197, 199, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 224, 226, 227, 231, 232, 243, 244, 245, 247, 249, 252, 255, 258, 261, 263, 264, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 332, 334, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 342, 346, 351, 358, 359, 364, 366, 367, 368, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430 또는 431에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 프로톡신-II 변이체는 실시예 3에 기재된 프로토콜에 따라 QPatch 검정을 사용하여 Nav1.7 활성을 측정할 때, Nav1.7 활성을 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 억제한다. QPatch 검정에서 Nav1.7 활성을 적어도 25%로 억제하는 예시적인 변이체는 서열 번호 109, 133, 408, 409, 410, 412, 419, 420, 421, 422, 423, 423, 424, 425, 426, 427, 427, 428, 429, 430, 431, 431, 434, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 444, 446, 447, 448, 450, 452, 453, 455, 456, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 468, 469, 470, 471, 473, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 482, 483, 485, 486, 487, 490, 491, 492, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 502, 504, 505, 507, 508, 510, 511, 512, 514, 516, 517, 518, 519, 521, 522, 523, 524, 526, 529, 531, 532, 533, 537, 546, 554, 557, 559, 560, 561, 562, 563, 566, 571, 579, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 621, 622, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684 및 685에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 변이체이다.
표 2, 표 3, 표 14, 표 18 및 표 2는 선택된 프로톡신-II 변이체의 서열을 제시한다.
[표 2]
Figure pct00003
[표 3]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 단리된 프로톡신-II 변이체는 약 3×10-8 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 단리된 프로톡신-II 변이체는 약 3×10-8 M 내지 약 1×10-9 M의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 아미노산 서열 GPQCX1X2WX3QX4CX5X6X7X8X9CCX10X11X12X13CX14LWCX15KKLL (서열 번호 433)을 포함하고, 상기 식에서,
X1은 Q, R, K, A 또는 S이고;
X2는 K, S, Q 또는 R이고;
X3은 M 또는 F이고;
X4는 T, S, R, K 또는 Q이고;
X5는 D 또는 T이고;
X6은 S, A 또는 R이고;
X7은 E, R, N, K, T 또는 Q이고;
X8은 R 또는 K이고;
X9는 K, Q, S 또는 A이고;
X10은 E, Q 또는 D이고;
X11은 G 또는 Q이고;
X12는 F 또는 M이고;
X13은 V 또는 S이고;
X14는 R 또는 T이고;
X15는 K 또는 R인, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
약 30×10-9 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하는 예시적인 프로톡신-II 변이체는 서열 번호 56, 78, 111, 114, 117, 118, 119, 122, 123, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 138, 139, 140,141, 142, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 156, 158, 159, 165, 172, 173, 175, 177, 178, 183, 184, 185, 186, 189, 190, 193, 197, 199, 207, 210, 211, 216, 217, 224, 266, 273, 282, 335, 408, 409, 410, 422, 424, 425, 426, 427 및 428의 아미노산 서열을 포함하는 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 단리된 프로톡신-II 변이체는 인간 Nav1.7을 선택적으로 억제한다. 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 재조합 프로톡신-II (서열 번호 2)와 비교할 때 Nav1.7에 대해 더 선택적일 수 있다. QPatch 전기생리학 검정에서, 재조합 프로톡신-II는 Nav1.7에 대해서는 약 2.2×10-9 M의 IC50을 그리고 Nav1.6에 대해서는 약 62×10-9 M의 IC50을 가지며, 따라서, Nav1.6에 대한 IC50 대 Nav1.7에 대한 IC50의 비는 약 28배이다. 본 명세서에 사용되는 경우에, "선택성" 또는 "선택적인" 또는 "더 선택적인" 또는 "선택적으로 차단한다" 또는 "선택적으로 억제한다"는 Nav1.6에 대한 IC50 대 Nav1.7에 대한 IC50의 비 (IC50 (Nav1.6) / IC50 (Nav1.7))가 약 30 이상인 프로톡신-II 변이체를 지칭한다. Nav1.6에 대한 IC50은, Nav1.7에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, Nav1.6을 안정하게 발현하는 세포주를 사용하여, QPatch 전기생리학 검정에서 검정될 수 있다.
선택성을 개선하기 위해, 돌연변이유발될 수 있는 프로톡신-II에서의 잔기 위치는 잔기 7, 11, 12, 14, 17, 18 및 19, 및 선택적으로 잔기 1, 20, 22 및 26 (서열 번호 1에 따른 잔기 넘버링)을 포함한다. 선택성을 개선하기 위한 예시적인 치환은 Y1Q, W7Q, S11R, S11A, E12T, M19F, V20S, R22T, 및 K26R이다. 개선된 선택성을 갖는 예시적인 프로톡신-II 변이체는 서열 번호 56, 59, 65, 78, 111, 114, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 129, 130, 133, 150, 190, 217, 281, 324, 325 또는 326의 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열 GPX1CQKWMQX2CDX3X4RKCCX5GFX6CX7LWCX8KKLW (서열 번호 405)를 포함하고, 상기 식에서,
X1은 Y, Q, A, S 또는 R이고;
X2는 T 또는 S이고;
X3은 S, R 또는 A이고;
X4는 E, T 또는 N이고;
X5는 E 또는 Q이고;
X6은 V 또는 S이고;
X7은 R 또는 T이고;
X8은 K 또는 R이고;
프로톡신-II 변이체는 약 3×10-8 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, 인간 Nav1.7을 선택적으로 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 단리된 프로톡신-II 변이체는 서열 GPQCQKWMQX1CDX2X3RKCCX4GFX5CX6LWCX8KKLW (서열 번호 406)를 포함하고, 상기 식에서,
X1은 T 또는 S이고;
X2는 S, R 또는 A이고;
X3은 E, T 또는 N이고;
X4는 E 또는 Q이고;
X5는 V 또는 S이고;
X6은 R 또는 T이고;
X7은 K 또는 R이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열 번호 422 (GPYCQKWMQTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLL-COOH)의 아미노산 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 식에서,
잔기 넘버링이 서열 번호 1에 따를 때, 아미노산 서열은 7 위치에서 Q를 그리고 30 위치에서 L을 갖고;
폴리펩티드는 인간 Nav1.7 활성을 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
치환 W7Q 및 W30L을 갖는 프로톡신-II 변이체는 야생형 프로톡신-II와 비교할 때 개선된 접힘, 수율 및 선택성을 갖는다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열 번호 78 (GPQCQKWMQTCDRERKCCEGFVCTLWCRKKLW-COOH)의 아미노산 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 상기 식에서,
잔기 넘버링이 서열 번호 1에 따를 때, 아미노산 서열은 1 위치에서 Q를, 7 위치에서 Q를 그리고 19 위치에서 F를 갖고;
폴리펩티드는 약 30×10-9 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정을 사용하여 측정되고;
폴리펩티드는 Nav1.7을 선택적으로 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 단리된 프로톡신-II 변이체는 C-말단에 카르복실산, 아미드, 메틸아미드 또는 부틸아미드 기를 갖는다. C-말단 변형이 일상적인 합성 방법을 통해 생성될 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 서열 번호 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225,226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 35, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368 369, 370, 371, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735 또는 736의 프로톡신-II 변이체를 포함하는 단리된 융합 단백질이다. 이러한 제2 폴리펩티드는 잘 알려진 리더 또는 분비 신호 서열, 또는, 예를 들어 클로닝 단계로부터 생성된 합성 서열 또는 헥사히스티딘 태그 (서열 번호 108)와 같은 태그일 수 있다. 이러한 제2 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티일 수 있다. 일 실시 형태에서, 단리된 융합 단백질은 반감기 연장 모이어티에 접합된 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 포함한다.
사용될 수 있는 예시적인 반감기 연장 모이어티는 잘 알려진 인간 혈청 알부민, 트랜스티레틴 (TTR), 티록신 결합 글로불린 (TGB), 알부민 결합 도메인, 또는 Fc 또는 그의 단편을 포함한다. 생물학적으로 적합한 중합체 또는 공중합체가 또한 사용될 수 있는데, 예를 들어 에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 분자, 예를 들어 PEG5000 또는 PEG20000, 덱스트란, 폴리라이신, 상이한 사슬 길이의 지방산 및 지방산 에스테르, 예를 들어 라우레이트, 미리스테이트, 스테아레이트, 아라키데이트, 베헤네이트, 올레에이트, 아라키도네이트, 옥탄이산, 테트라데칸이산, 옥타데칸이산, 도코산이산 등, 옥탄, 또는 탄수화물 (덱스트란, 셀룰로스, 올리고당 또는 다당)이다. 생체내분포(biodistribution)를 개선할 수 있는 예시적인 모이어티는 폴리아미노화 (퓨트레신, 스페르민, 또는 스페르미딘 등), 할로겐화 (염소, 브롬, 불소, 요오드), 및 글리코실화를 포함한다. 이들 모이어티는 프로톡신-II 변이체 폴리펩티드와의 직접 융합일 수 있고, 표준 클로닝 및 발현 기법에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 잘 알려진 화학적 커플링 방법을 사용하여, 본 발명의 재조합적으로 생성된 프로톡신-II 변이체에 이러한 모이어티를 부착할 수 있다. 대안적으로, 모이어티는 고체상 펩티드 합성 동안 비-코딩된 아미노산으로서 혼입될 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 융합 단백질의 반감기 연장 모이어티는 인간 혈청 알부민, 인간 혈청 알부민의 변이체, 알부민 결합 도메인 (ABD), 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태에서, 반감기 연장 모이어티는 링커를 통해 프로톡신-II 변이체에 접합된다. 적합한 링커는 잘 알려져 있고, 서열 번호 80 또는 서열 번호 81에 나타낸 서열을 갖는 링커를 포함한다.
본 발명의 프로톡신-II 변이체를 혼입시킨 예시적인 융합 단백질은 서열 번호 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101 또는 103의 폴리펩티드 서열을 갖는 것이다.
추가 모이어티를 혼입시킨, 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 몇몇 잘 알려진 검정에 의해 기능성에 대해 비교될 수 있다. 예를 들어, PEG에 커플링된 프로톡신-II 변이체의 약동학적 특성은 잘 알려진 생체내 (in vivo) 모델에서 평가될 수 있다.
추가의 프로톡신-II 변이체 및 프로톡신-II 변이체 융합 단백질이 본 발명의 범주 내에 있다. 생성된 변이체 또는 융합 단백질이 모 펩티드와 비교할 때 유사한 특성을 보유하는 한, 본 발명의 프로톡신-II 변이체에 대한 추가의 치환이 이루어질 수 있다. 예시적인 변형은, 예를 들어, 모 분자의 특성과 유사한 특성을 갖는 프로톡신-II 변이체를 생성하게 될 보존적 치환이다. 보존적 대체는 측쇄에서 관련된 아미노산 패밀리 내에서 일어나는 것이다. 유전적으로 인코딩된 아미노산은 하기 4개의 패밀리로 나눌 수 있다: (1) 산성 (아스파르테이트, 글루타메이트); (2) 염기성 (라이신, 아르기닌, 히스티딘); (3) 비극성 (알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판); 및 (4) 비하전 극성 (글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신). 페닐알라닌, 트립토판, 및 티로신은 때때로 방향족 아미노산으로 공동으로 분류된다. 대안적으로, 아미노산 레퍼토리 (repertoire)는 하기로 그룹화될 수 있다: (1) 산성 (아스파르테이트, 글루타메이트); (2) 염기성 (라이신, 아르기닌, 히스티딘), (3) 지방족 (글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 세린, 트레오닌) - 이때, 세린 및 트레오닌은 별도로 지방족-하이드록실로서 선택적으로 분류함 -; (4) 방향족 (페닐알라닌, 티로신, 트립토판); (5) 아미드 (아스파라긴, 글루타민); 및 (6) 황 함유 (시스테인 및 메티오닌) (문헌 [Stryer (ed.), Biochemistry, 2nd ed, WH Freeman and Co., 1981]). 프로톡신-II 변이체 및 프로톡신-II 변이체 융합 단백질의 특성을 개선하기 위해, 상이한 아미노산 부류들 사이에서의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 비-보존적 치환이 프로톡신-II 변이체에 대해 이루어질 수 있다. 폴리펩티드 또는 그의 단편의 아미노산 서열의 변화가 기능적 상동체를 생성하는지는 본 명세서에 기재된 검정을 사용하여 변형 폴리펩티드 또는 단편이 비변형 폴리펩티드 또는 단편과 유사한 방식으로 반응을 생성하는 능력을 평가함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 하나 초과의 대체가 일어나는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 동일한 방식으로 용이하게 시험될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태는, 서열 번호 1의 W7 및/또는 W30 위치에 상응하는 위치에서의 적어도 하나의 치환을 포함하는, 단리된 패밀리 3 거미 독액 시스테인 노트 펩티드이다. 패밀리 3 거미 독소는 보존된 C-말단 영역을 갖는 14개의 독소를 포함하는데, 이에는, 프로톡신-II에 더하여, κ-TRTX-Gr2b, κ-TRTX-Gr2c, κ-TRTX-Ps1a, κ-TRTX-Ps1b, β-TRTX-Gr1b, κ-TRTX-Cj2a, κ-TRTX-Cj2b, κ-TRTX-Ec2c, β-TRTX-Gr1a, κ-TRTX-Ec2b, κ-TRTX-Ec2a 및 β/κ-TRTX-Cj2a 및 도 14에 나타낸 것들이 포함된다. W7 및/또는 W30 위치에서의 치환은 패밀리 3 거미 독액 시스테인 노트 펩티드의 접힘을 개선할 것으로 예측된다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 합성 폴리뉴클레오티드이다.
특정의 예시적인 합성 폴리뉴클레오티드가 본 명세서에 개시되지만, 주어진 발현 시스템에서의 유전자 코드의 축퇴 또는 코돈 선호도를 고려하였을 때, 본 발명의 프로톡신-II 변이체 및 프로톡신-II 변이체 융합 단백질을 인코딩하는 다른 합성 폴리뉴클레오티드들이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예시적인 합성 폴리뉴클레오티드는, 예를 들어, 본 발명의 프로톡신-II 변이체 융합 단백질을 인코딩하는 서열 번호 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102 및 104에 나타낸 폴리뉴클레오티드 서열이다. 당업자는 프로톡신-II 변이체 자체를 인코딩하는 융합 단백질에서 폴리뉴클레오티드 세그먼트를 용이하게 확인할 수 있다. 본 발명의 프로톡신-II 변이체 또는 융합 단백질을 인코딩하는 합성 폴리뉴클레오티드 서열은, 의도된 숙주 세포에서 뉴클레오티드 서열의 발현을 가능하게 하는 하나 이상의 조절 요소, 예를 들어 프로모터 및 인핸서와 작동가능하게 연결될 수 있다. 합성 폴리뉴클레오티드는 cDNA일 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 자동 폴리뉴클레오티드 합성기에서의 고체상 폴리뉴클레오티드 합성과 같은 화학적 합성에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 기타 기법, 예를 들어 PCR 기반 복제 기법, 벡터 기반 복제 기법, 또는 제한 효소 기반 DNA 조작 기법에 의해 생성될 수 있다. 알려진 서열의 폴리뉴클레오티드를 생성하거나 얻는 기법은 잘 알려져 있다.
또한, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 비-코딩 서열, 예를 들어 전사되었지만 번역되지 않은 서열, 종료 신호, 리보좀 결합 부위, mRNA 안정화 서열, 인트론 및 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 서열은 추가의 아미노산을 인코딩하는 추가의 서열을 또한 포함할 수 있다. 이들 추가의 폴리뉴클레오티드 서열은, 예를 들어, 융합 폴리펩티드의 정제를 용이하게 하는 잘 알려진 태그 서열, 예를 들어 헥사-히스티딘 (서열 번호 108) 또는 HA 태그 또는 마커를 인코딩할 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터이다. 그러한 벡터는 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터, 배큘로바이러스 발현용 벡터, 트랜스포손 기반 벡터, 또는 임의의 수단에 의해 주어진 유기체 또는 유전적 백그라운드 내로 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 도입시키기에 적합한 임의의 다른 벡터일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 프로톡신-II 변이체 또는 프로톡신-II 변이체 융합 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 발현 벡터 내로 삽입되고, 효율적인 발현을 보장하기 위한 발현 벡터 내의 제어 서열, 예를 들어 신호 서열, 프로모터 (예를 들어, 자연적으로 회합된 프로모터 또는 이종 프로모터), 인핸서 요소 및 전사 종결 서열에 작동가능하게 연결될 수 있고, 본 발명의 프로톡신-II 변이체 또는 프로톡신-II 변이체 융합 단백질을 발현시키기 위해 선택된 숙주 세포와 양립가능하도록 선택된다. 일단 벡터가 적절한 숙주 내로 도입되었으면, 숙주는 도입된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 단백질의 고수준 발현에 적합한 조건 하에서 유지된다.
적합한 발현 벡터는 전형적으로 숙주 유기체 내에서 에피솜으로서 또는 숙주 염색체 DNA의 필수 부분으로서 복제가능하다. 통상적으로, 발현 벡터는 선택 마커, 예를 들어 암피실린-저항성, 하이그로마이신-저항성, 테트라사이클린 저항성, 카나마이신 저항성 또는 네오마이신 저항성을 함유하여 원하는 DNA 서열로 형질전환된 세포의 검출을 가능하게 한다.
적합한 프로모터 및 인핸서 요소는 당업계에 알려져 있다. 세균 세포에서의 발현을 위하여, 적합한 프로모터는 lacl, lacZ, T3, T7, gpt, 람다 P 및 trc를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 진핵 세포에서의 발현을 위해, 적합한 프로모터는 경쇄 및/또는 중쇄 면역글로불린 유전자 프로모터 및 인핸서 요소; 거대세포바이러스 전초기 프로모터; 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제 프로모터; 초기 및 후기 SV40 프로모터; 레트로바이러스로부터의 긴 말단 반복에 존재하는 프로모터; 마우스 메탈로티오네인-I 프로모터; 및 당업계에 공지된 다양한 조직 특이적 프로모터를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 효모 세포에서의 발현을 위해, 적합한 프로모터는 ADH1 PGK1, ENO 또는 PYK1 프로모터 등과 같은 구성적 프로모터, 또는 GAL1 또는 GAL10 프로모터와 같은 조절성 프로모터이다. 적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 충분히 당업자의 수준 내에 있다.
다수의 적합한 벡터 및 프로모터가 당업자에게 공지되어 있으며; 재조합 작제물을 생성하기 위해 많은 것이 구매가능하다. 하기 벡터는 예로서 제공된다. 세균 벡터: pBs, 파지스크립트, PsiX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (미국 캘리포니아주 라호이아 소재의 Stratagene); pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, 및 pRIT5 (스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia). 진핵세포 벡터: pWLneo, pSV2cat, pOG44, PXR1, pSG (Stratagene) pSVK3, pBPV, pMSG 및 pSVL (Pharmacia).
프로톡신-II 변이체 또는 프로톡신-II 변이체 융합 단백질의 발현을 위한 예시적인 벡터는 암피실린 저항성 선택 마커, CMV 프로모터, CMV 인트론, 신호 펩티드, 네오마이신 저항성, f1 복제 기점, SV40 폴리아데닐화 신호 및 본 발명의 프로톡신-II 변이체 또는 프로톡신-II 변이체 융합 단백질을 인코딩하는 cDNA를 갖는 벡터이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다. 용어 "숙주 세포"는 벡터가 내부에 도입된 세포를 지칭한다. 용어 숙주 세포는 특정 대상 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손도 지칭하고자 함이 이해된다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후세대에서 특정의 변형이 일어날 수 있기 때문에, 그러한 후손은 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다. 그러한 숙주 세포는 진핵 세포, 원핵 세포, 식물 세포 또는 고세균 (archeal) 세포일 수 있다.
에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli), 간균강 (bacilli), 예를 들어 바실루스 수브틸리스 (Bacillus subtilis), 및 다른 장내세균과 (enterobacteriaceae), 예를 들어 살모넬라 (Salmonella), 세라티아(Serratia), 및 다양한 슈도모나스 (Pseudomonas) 종이 원핵 숙주 세포의 예이다. 다른 미생물, 예를 들어 효모가 또한 발현에 유용하다. 사카로미세스 (Saccharomyces) (예를 들어, S. 세레비시아이 (S. cerevisiae)) 및 피키아가 적합한 효모 숙주 세포의 예이다. 예시적인 진핵 세포는 포유류, 곤충, 조류 또는 다른 동물 기원의 것일 수 있다. 포유류 진핵 세포는 불멸화 세포주, 예를 들어 하이브리도마 또는 골수종 세포주, 예를 들어 SP2/0 (미국 버지니아주 머내서스 소재의 ATCC (American Type Culture Collection), CRL-1581), NS0 (영국 윌트셔주 솔즈베리 소재의 ECACC (European Collection of Cell Cultures), ECACC No. 85110503), FO (ATCC CRL-1646) 및 Ag653 (ATCC CRL-1580) 뮤린 세포주를 포함한다. 예시적인 인간 골수종 세포주는 U266 (ATTC CRL-TIB-196)이다. 다른 유용한 세포주는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 예를 들어 CHO-K1SV (미국 메릴랜드주 워커스빌 소재의 Lonza Biologics), CHO-K1 (ATCC CRL-61) 또는 DG44로부터 유래된 것을 포함한다.
숙주 세포 내로의 벡터와 같은 폴리뉴클레오티드의 도입은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 행해질 수 있다. 예시적인 방법은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 미세주사법, 양이온성 지질 매개 형질감염 및 전기천공법이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 생성하는 방법으로서, 본 발명의 숙주 세포를 제공하는 단계; 및 본 발명의 적어도 하나의 프로톡신-II 변이체의 발현에 충분한 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 방법이다.
숙주 세포는 주어진 숙주 세포 유형의 유지 또는 번식에 적합한 그리고 폴리펩티드의 발현에 충분한 임의의 조건 하에서 배양될 수 있다. 폴리펩티드의 발현에 충분한 관련된 방법, 배지, 및 배양 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 많은 포유류 세포 유형은 적절하게 완충된 DMEM 배지를 사용하여 37℃에서 호기성 배양될 수 있는 반면, 세균, 효모 및 기타 세포 유형은 LB 배지에서 적절한 분위기의 조건 하에서 37℃에서 배양될 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 방법에서, 프로톡신-II 변이체의 발현은 다양한 잘 알려진 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드의 발현은 검출 시약을 사용하여, 예를 들어 SDS-PAGE 또는 HPLC를 사용하여 확인될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태는 생물학적 조직에서 Nav1.7의 활성을 조절하는 방법으로서, Nav1.7을 발현하는 생물학적 조직을 Nav1.7 조절량의 본 발명의 프로톡신-II 변이체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법이다.
치료 방법
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 통증 또는 감각 또는 교감신경 뉴런 기능장애의 다른 장애의 증상을 치료, 감소 또는 경감시키는 것이 요구되는 임의의 요법에 이용될 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체로 치료되는 통증은 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 통증, 내장 통증, 허리 통증, 염증성 질환과 관련된 통증, 수술후 통증, 열성 통증 또는 질병 및 퇴행과 관련된 통증과 같은 임의의 유형의 통증일 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체로 치료되는 통증은 Nav1.7-매개 통증일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, Nav1.7 매개 통증은 Nav1.7 채널 활성의 증가로부터 적어도 부분적으로 야기되는 통증을 지칭한다.
본 발명의 방법은 임의의 분류에 속하는 동물 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 동물의 예에는 포유동물, 예를 들어 인간, 설치류, 개, 고양이 및 가축이 포함된다.
통증 및/또는 Nav1.7 매개 통증은 하나 이상의 원인, 예를 들어 말초 신경병증, 중추 신경병증, 신경 압박 또는 포착 증후군, 예컨대 손목 터널 증후군, 족근 터널 증후군 (tarsus tunnel syndrome), 척골 신경 포착, 압박 신경근병증, 허리 척추관 협착증, 좌골 신경 압박, 척수근 압박, 늑간 신경통, 압박 신경근병증 및 신경근 등 하부 통, 척수근 병변, 신경염, 자가면역 질병, 일반적 염증, 만성 염증성 질환, 관절염, 류마티스성 질병, 루푸스, 골관절염, 일반적 위장 장애, 결장염, 위궤양, 십이지장 궤양, 염증성 장 장애, 과민성 장 증후군, 설사와 관련된 통증, 염증성 눈 장애, 염증성 또는 불안정 방광 장애, 건선, 염증 요인을 동반하는 피부 호소증상, 일광화상, 심장염, 피부염, 근염, 신경염, 콜라겐 혈관 질병, 염증성 통증 및 관련 통각과민 및 이질통, 신경병증성 통증 및 관련 통각과민 및 이질통, 다발성 경화증, 탈수초성 질병, 당뇨병, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 절단 또는 농양으로 인한 통증, 환상 사지 통증, 골절 통증, 골 손상, 직접 외상, HIV 감염, 후천성 면역 결핍 증후군 ("AIDS"), 천연두 감염, 포진 감염, 독소 또는 다른 외래 입자 또는 분자에 대한 노출, 침습성 암, 암, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 화상, 선천성 결함, 치통, 통풍 통증, 섬유근육통, 뇌염, 만성 알코올 중독, 갑상선기능저하증, 요독증 및 비타민 결핍, 삼차 신경통, 뇌졸중, 시상 통증 증후군, 일반적 두통, 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통, 혼합형 혈관성 및 비-혈관성 증후군 (mixed-vascular and non-vascular syndrome), 교감신경성 지속 통증, 구심로차단 증후군, 천식, 상피 조직 손상 또는 기능장애, 호흡, 비뇨생식, 위장 또는 혈관 부위에서의 내장 운동성의 교란, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 소양증, 혈관운동 또는 알레르기성 비염, 또는 기관지 장애, 월경곤란증, 분만 중의 통증, 소화불량, 위식도 역류, 췌장염, 및 내장통으로부터 야기될 수 있다.
본 발명의 프로톡신-II 변이체에 의해 경감될 수 있는 감각 또는 교감신경 뉴런 기능장애의 다른 장애는 가려움증, 기침 및 천식을 포함한다. 마우스에서, SCN9A 유전자의 전체적인 결실은 히스타민 유도 가려움증에 대한 완전한 무감응으로 이어진다 (문헌 [Gingras et al., American Pain Society Meeting Abstract 2013] 및 미국 특허 출원 공개 제2012/0185956호). 이러한 연구결과는 펩티드 Nav1.7 차단제가 다양한 근원, 예컨대 피부과적 또는 염증성 장애; 또는 신장 또는 간담즙성 장애, 면역학적 장애, 투약물 반응, 및 피부염, 건선, 습진, 곤충 자상 또는 교상을 포함한 원인불명/특발성 질환과 같은 염증성 장애로부터 발생될 수 있는 가려움의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다. Nav1.7은 또한 기도에 신경자극을 주는 감각 신경에서 발현되며 (문헌 [Muroi et al., J Physiol. 2011 Dec 1;589(Pt 23):5663-76]; 문헌 [Muroi et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013 Apr 10]), 이는, 펩티드 Nav1.7 차단제가 기침, 예를 들어 급성 또는 만성 기침, 또는 위식도 역류 질병 및 기도의 염증성 질병, 예를 들어 천식 및 알레르기 관련 면역 반응, 기관지연축, 만성 폐색성 폐 질병, 만성 기관지염, 폐기종 및 딸꾹질 (hiccup) (hiccoughs, singultus)로부터의 자극에 의해 야기되는 기침의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다. shRNA를 사용한 기니 피그의 결절 신경절에서의 Nav1.7의 생체내 사일런싱 (silencing)은 기계적 프로빙 (mechanical probing)에 의해 유도되는 기침 반사를 거의 제거하였다 (문헌 [Muroi et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013 Apr 10]).
본 발명의 일 태양은, 가려움증, 기침 또는 천식을 경감시키기에 충분한 시간 동안 가려움증, 기침 또는 천식의 경감 또는 치료를 필요로 하는 대상체에, 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체의 치료적 유효량을 투여함으로써, 대상체에서 가려움증, 기침 또는 천식을 경감 또는 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은, 가려움증, 기침 또는 천식을 경감시키기에 충분한 시간 동안 Nav1.7 매개 가려움증, Nav1.7 매개 기침 또는 Nav1.7 매개 천식의 경감 또는 치료를 필요로 하는 대상체에, 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체의 치료적 유효량을 투여함으로써, 대상체에서 Nav1.7 매개 가려움증, Nav1.7 매개 기침 또는 Nav1.7 매개 천식을 경감 또는 치료하는 방법이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, Nav1.7 매개 가려움증은 Nav1.7 채널 활성의 증가로부터 적어도 부분적으로 야기되는 가려움증을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, Nav1.7 매개 기침은 Nav1.7 채널 활성의 증가로부터 적어도 부분적으로 야기되는 기침을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, Nav1.7 매개 천식은 Nav1.7 채널 활성의 증가로부터 적어도 부분적으로 야기되는 천식을 지칭한다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 본 명세서에 기재된 동물 모델 및 신경병증성 통증의 래트 척수 신경 결찰 (SNL) 모델, 카라기난 유도 이질통 모델, 프로인트 완전 애쥬번트 (CFA) 유도 이질통 모델 (Freund's complete adjuvant (CFA)-induced allodynia model), 열성 손상 모델, 포르말린 모델 및 베넷 모델 (Bennett Model) 및 미국 특허 출원 공개 제2011/0124711호 및 미국 특허 제7,998,980호에 기재된 바와 같은 다른 모델과 같은 모델을 사용하여 통증 및/또는 Nav1.7 매개 통증을 감소 또는 경감시키는 데 있어서의 그의 효과에 대해 시험할 수 있다. 카라기난 유도 이질통 및 CFA 유도 이질통은 염증성 통증 모델이다. 베넷 모델은 수술후 통증, 복합 부위 통증 증후군 및 반사 교감신경 이영양증을 포함하는 만성 통증에 대한 동물 모델을 제공한다.
전술된 동물 모델 중 임의의 것이 통증 및/또는 Nav1.7 매개 통증 치료에서 본 발명의 프로톡신-II 변이체 억제제의 효능을 평가하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 프로톡신-II 변이체의 효능은 무처리 또는 위약 대조군과 비교할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 효능은 하나 이상의 공지된 통증-완화 약제와 비교하여 평가될 수 있다.
본 발명은, 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 사용하여 Nav1.7 매개 통증을 치료하는 방법을 제공한다. Nav1.7 차단 펩티드의 투여가, 문헌에 개시 및 제안된 바와 달리, 다양한 동물 통증 모델에서 통증을 치료 및/또는 경감시키는 데 효능이 있다는 것이, 본 발명자들에 의한 계류 중인 출원 (미국 특허 출원 공개 제 61/781,276호)에 밝혀져 있다. Nav1.7의 펩티드 억제제는 과발현된 Nav1.7을 사용한 시험관내 세포 배양 모델에서 또는 혈액-신경 장벽이 탈초성 (desheathing) 또는 고장성 식염수 주사를 통해 파괴된 단리된 뉴런에 대해 Nav1.7에 대해 강력하고/하거나 선택적인 것으로 밝혀져 있지만, 이것은 지금까지는 통증의 생체내 동물 모델에서는 효능이 없는 것으로 입증되어 있는데, 여기서의 효능의 결여는 펩티드가 혈액-신경 장벽을 통과할 수 없음에 기인되는 것으로 보고되어 왔다. 몇몇 간행물에는 동물 통증 모델 또는 단리된 신경에서 Nav1.7 차단 펩티드의 효능의 결여가 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Hackel et al., Proc Natl Acad Sci 109:E2018-27, 2012]에는 이 모델에서 확산 장벽을 제공하는 신경주위 장벽이 손상되지 않는 한, ProTx-II가 단리된 신경에서 활동 전위 발화를 억제할 수 있는 능력이 없다는 것이 기재되어 있다. ProTx-II는 급성 및 염증성 통증의 설치류 모델에서 효능이 없는 것으로 밝혀졌으며; 가능한 설명으로는 ProTx-II가 혈액 신경 장벽을 횡단할 수 있는 능력이 없다는 것이 언급되었다 (문헌 [Schmalhofer et al., Mol Pharmacol 74:1476―1484, 2008)]. Nav1.7 펩티드 독소 차단제는 불량한 경구 생체이용률을 갖고 이는 신경 말단에 전달되기가 어려운 것으로 제안되어 왔는데, 이는 치료제로서의 그의 용도가 제한됨을 암시한다 (문헌 [Dib-Hajj et al., Nature Rev Neuroscience 14, 49-62, 2013]).
Nav1.7은 말초 신경계, 예를 들어 침해수용성 배근 신경절 (DRG), 가장 뚜렷하게는 소-직경의 침해수용성 DRG 뉴런, 특히 피부의 말초 말단에서 발현되고, 뇌에서는 거의 나타나지 않는다. Nav1.7 분포 (예를 들어, 감각 말단) 및 생리학적 특성에 의해, 이는 통증성 자극을 전달하는 데 주요 역할을 하게 된다.
본 발명의 일 실시 형태는, Nav1.7 매개 통증을 치료하기에 충분한 시간 동안 Nav1.7 매개 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에, 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체의 치료적 유효량을 투여함으로써, Nav1.7 매개 통증을 치료하는 방법이다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 Nav1.7 매개 통증 또는 감각 또는 교감신경 뉴런 기능장애의 다른 장애를 치료하는 것이 요구되는 임의의 요법에 이용될 수 있다. 통증을 "치료하다" 또는 통증의 "치료"는 통증의 지각을 부분적으로 또는 완전히 방지, 중지, 억제, 감소, 또는 지연시키는 것을 포함하는 것으로 여겨진다.
일부 실시 형태에서, Nav1.7 매개 통증은 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 통증, 내장 통증, 요통, 수술 후 통증, 열성 통증, 환상 사지 통증 또는 염증성 질환, 원발성 홍반통증 (PE), 발작성의 극심한 통증 장애 (PEPD), 골관절염, 류마티스성 관절염, 요추 추간판절제술, 췌장염, 섬유근육통, 통증성 당뇨병성 신경병증 (PDN), 포진 후 신경병증 (PHN), 삼차 신경통 (TN), 척수 손상 또는 다발성 경화증과 관련된 통증, 또는 질병 및 퇴행과 관련된 통증이다.
신경병증성 통증은, 예를 들어 통증성 당뇨병성 신경병증 (PDN), 포진 후 신경병증 (PHN) 또는 삼차 신경통 (TN)을 포함한다. 신경병증성 통증의 다른 원인은 척수 손상, 다발성 경화증, 환상 사지 통증, 뇌졸중 후 통증 및 HIV 관련 통증을 포함한다. 만성 요통, 골관절염 및 암과 같은 질환은 또한 신경병증성 관련 통증의 유발을 야기할 수 있고, 따라서 본 발명의 프로톡신-II 변이체에 의한 치료에 잠재적으로 적합하다.
다른 실시 형태에서, Nav1.7 매개 통증은 원발성 홍반통증 (PE), 발작성의 극심한 통증 장애 (PEPD), 골관절염, 류마티스성 관절염, 요추 추간판절제술, 췌장염 또는 섬유근육통과 관련된다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 제2 폴리펩티드에 접합되어 융합 단백질을 형성할 수 있다. 이러한 융합 단백질은, 예를 들어 펩티드 억제제의 반감기를 연장하기 위한 잘 알려진 Fc 융합체 또는 인간 혈청 알부민에 대한 융합체이다. 접합은 링커, 예를 들어 글리신-세린 풍부 링커를 통한 직접적 접합일 수 있다. 이러한 링커는 당업계에 잘 알려져 있다. 추가의 모이어티를 혼입시킨 본 발명의 프로톡신-II 변이체는, 잘 알려진 방법 및 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여, 그의 Nav1.7 차단 능력 및 통증의 치료 또는 감소의 효능에 대하여 비교될 수 있다.
천식, 기침, 가슴앓이 (heart-burn), 가려움증, 피부염, 방광 불안정성 및 레이노병 (Reynaud's disease)을 포함하는 감각 또는 교감신경 뉴런 기능장애의 다른 장애가 본 발명의 프로톡신-II 변이체로 치료될 수 있다.
약제학적 조성물
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체 중에 제형화될 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태는 본 발명의 단리된 프로톡신-II 변이체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
적합한 비히클 또는 담체는 주사용수, 생리 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있는데, 이들은, 가능하게는, 비경구 투여용 조성물에서 통상적인 다른 물질로 보충될 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 이러한 용액은 멸균성이고, 대체적으로 미립자 물질을 함유하지 않고, 종래의 잘 알려진 멸균 기법 (예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조정 및 완충제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등과 같은, 생리학적 조건을 근사화하는 데 필요한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 비히클 및 그의 제형 및 패키징이, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21st ed., Troy, D. ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2005) Chapters 40 and 41)]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에서, 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 말초 투여에 의해 투여될 수 있다. "말초 투여" 또는 "말초로 투여된"은 중추 신경계 외부에 대상체 내로 작용제를 도입하는 것을 의미한다. 말초 투여는 척추 또는 뇌에 대한 직접 투여 이외의 임의의 투여 경로를 포괄한다.
말초 투여는 국부 (local) 또는 전신 투여일 수 있다. 국부 투여는 작용 부위에 치료제를 집중시키는 데 사용될 수 있으며, 예를 들어 관절, 수술 상처, 손상/외상 부위, 말초 신경 섬유, 각종 기관 (GI, 비뇨생식기 등) 또는 염증 조직에 대한 국부 투여이다. 전신 투여는 본질적으로 대상체의 말초 신경계 전체에 약제학적 조성물의 전달을 야기하고, 또한 조성물의 특성에 따라 중추 신경계로의 전달을 야기할 수 있다.
말초 투여 경로는 국소 투여 (topical administration), 정맥내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 관절내 주사 또는 다른 주사, 및 이식된 소형 펌프 또는 다른 장기간 방출 장치 또는 제형을 제한 없이 포괄한다.
화합물은 또한 중추 신경계에, 예를 들어 수강내 또는 뇌수조내 투여로 직접 투여될 수 있다. 연속 수강내 투여는 이식된 척추 약물 펌프의 사용을 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 지속- 또는 제어-전달 제형으로의 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 포함하는 제형을 포함한다. 이러한 제형은, 예를 들어 주사용 미소구체, 생체침식성 (bio-erodible) 입자, 마이크로에멀젼, 나노입자, 나노캡슐, 매크로에멀젼, 고분자 화합물 (예를 들어, 폴리에스테르, 폴리아미노산, 하이드로겔, 폴리(락트산), 폴리글리콜산 또는 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체), 비드 또는 리포좀, 하이알루론산 또는 이식가능한 약물 전달 장치의 사용을 통해 달성될 수 있다.
하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들에서의 것을 포함하여, 본 명세서에 개시된 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 비경구 (피하, 근육내 또는 정맥내), 뇌내 (뇌실질내), 수강내, 관절내, 뇌실내, 근육내, 안내(intra-ocular), 동맥내, 문맥내 또는 병변내 경로용으로; 지속 방출 시스템에 의한 또는 삽입 장치, 또는 임의의 다른 투여, 특히 액체 용액 또는 현탁액 형태의 투여에 의한 사용을 위해; 정제 또는 캡슐의 형태와 같은 구강 또는 설하 투여용으로; 또는, 비강내 사용, 예를 들어 분말, 점비제 (nasal drop) 또는 에어로졸 또는 특정 작용제의 형태의 사용을 위해; 피부 구조를 변형시키거나, 경피 패치 내의 약물 농도를 증가시키는 화학적 증강제, 또는 단백질 및 펩티드를 함유하는 제형의 피부 상에의 적용 (국제특허 공개 WO98/53847호), 또는 전기천공법과 같은 일시적인 수송 경로를 생성하거나, 또는 이온영동요법과 같은, 피부를 통한 하전된 약물의 이동성을 증가시키기 위한 전기장의 인가, 또는 초음파영동 (sonophoresis)과 같은 초음파의 인가 (미국 특허 제4,309,989호 및 제4,767,402호)를 가능하게 하는 작용제를 갖는 겔, 연고, 로션, 크림 또는 가루 분말, 현탁액 또는 패치 전달 시스템의 형태로의 경피적 사용을 위해 제조될 수 있다. 조성물은 또한, 원하는 분자가 상부에 흡수 또는 캡슐화된 막, 스펀지 또는 다른 적절한 재료의 이식을 통해 국부적으로 투여될 수 있다.
이식 장치가 사용되는 특정 실시 형태에서, 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관에 이식될 수 있고, 원하는 분자의 전달은 확산, 시간조절 방출 (timed-release) 볼루스 또는 연속 투여를 통해 이루어질 수 있다.
이러한 약제학적 제형에서의 본 발명의 프로톡신-II 변이체 또는 Nav1.7의 다른 펩티드 억제제의 농도는, 예를 들어 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 1.1 중량%, 1.2 중량%, 1.3 중량%, 1.4 중량%, 1.5 중량%, 1.6 중량%, 1.7 중량%, 1.8 중량%, 1.9 중량%, 2 중량%, 또는 2 중량% 내지 5 중량%로부터, 최대 15 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량% 또는 70 중량%까지 광범위할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식에 따라, 유체 부피, 점도 및 다른 인자에 주로 기초하여, 선택될 것이다. 본 발명의 프로톡신-II 변이체는 보관을 위해 동결건조되고, 사용 전에 적합한 비히클 중에 재구성될 수 있다. 이 기법은 통상적인 단백질 제제에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 동결건조 및 재구성 기법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 예시적인 약제학적 조성물은 약 pH 7.0 내지 pH 8.5의 Tris 완충액 또는 약 pH 4.0 내지 pH 5.5의 아세트산염 완충액을 포함할 수 있고, 소르비톨, 수크로스, 트윈 (Tween)-20 및/또는 이들의 적합한 대체물을 추가로 포함할 수 있다.
적절한 치료적 유효 용량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 유효 용량은 원하는 결과를 생성하기에, 즉, 임의의 의학적 통증성 질환과 관련된 통증의 지각을 부분적으로 또는 완전히 방지, 중지, 억제, 감소 또는 지연시키기에 충분한 양 또는 투여량을 지칭한다. 유효량은 선택되는 특정 비히클 및 본 발명의 프로톡신-II 변이체에 따라 달라질 수 있고, 또한 통증의 중증도 및 치료될 대상체와 관련된 다양한 인자 및 상태에 의존적이다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하고자 하는 대상체의 연령, 체중 및 건강과 같은 인자뿐만 아니라 전임상 동물 연구에서 얻어진 용량 반응 곡선 및 독성 데이터도, 고려되는 인자들 중에 있을 수 있다. 결정된 용량은 치료 기간 동안 필요할 경우에 의사 또는 관련 기술분야의 다른 숙련자 (예를 들어, 간호사, 수의사 또는 동물병원 간호사)에 의해 적절하게 선택되는 적절한 시간 간격으로 반복될 수 있다. 주어진 작용제에 대한 유효량 또는 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에 충분히 있다.
따라서, 근육내 주사를 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 1 ml의 멸균 완충수 및 약 1 ng 내지 약 100 mg, 약 50 ng 내지 약 30 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 함유하도록 제조될 수 있다. 유사하게, 정맥내 주입을 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 약 250 ml의 멸균 링거 용액 및 약 1 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 본 발명의 프로톡신-II 변이체를 함유하도록 제조될 수 있다. 비경구로 투여가능한 조성물을 제조하기 위한 실제의 방법은 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Science", 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA]에 더욱 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태
본 명세서의 어딘가 다른 곳에 있는 본 개시내용에 따른 본 발명의 특정의 추가 실시 형태들이 하기에 나열되어 있다. 본 명세서에 개시된 본 발명과 관련된 것으로서 기재된 상기에 나열된 본 발명의 실시 형태들로부터의 특징은 또한 이들 추가의 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나와 관련된다.
1) 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열
X1X2X3CX4X5WX6QX7CX8X9X10X11X12CCX13X14FX15CX16LWCX17KKLW (서열 번호 403)를 포함하고, 상기 식에서,
X1은 G, P, A이거나 또는 결실되고;
X2는 P, A이거나 또는 결실되고;
X3은 S, Q, A, R 또는 Y이고;
X4는 Q, R, K, A 또는 S이고;
X5는 K, S, Q 또는 R이고;
X6은 M 또는 F이고;
X7은 T, S, R, K 또는 Q이고;
X8은 D 또는 T이고;
X9는 S, A 또는 R이고;
X10은 E, R, N, K, T 또는 Q이고;
X11은 R 또는 K이고;
X12는 K, Q, S 또는 A이고;
X13은 E, Q 또는 D이고;
X14는 G 또는 Q이고;
X15는 V 또는 S이고;
X16은 R 또는 T이고;
X17은 K 또는 R이고;
상기 서열은 선택적으로 N-말단 연장 또는 C-말단 연장을 갖고,
폴리펩티드는 약 1×10-7 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정을 사용하여 측정되는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
2) 제1항에 있어서, N-말단 연장은 서열 번호 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384 또는 385의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
3) 제1항 또는 제2항에 있어서, C-말단 연장은 서열 번호 374, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396 또는 397의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
4) 제2항 또는 제3항에 있어서, N-말단 및/또는 C-말단 연장은 링커를 통해 프로톡신-II 변이체에 접합되는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
5) 제4항에 있어서, 링커는 서열 번호 383, 392, 398, 399, 400, 401 또는 402의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
6) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 30, 40, 44, 52, 56, 56, 59, 65, 78, 109, 110, 111, 114, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 162, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 189, 190, 193, 195, 197, 199, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 224, 226, 227, 231, 232, 243, 244, 245, 247, 249, 252, 255, 258, 261, 263, 264, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 332, 334, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 342, 346, 351, 358, 359, 364, 366, 367, 또는 368의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
7) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3×10-8 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
8) 제7항에 있어서, 약 3×10-8 M 내지 약 1×10-9 M의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
9) 제7항 또는 제8항에 있어서, 아미노산 서열 GPQCX1X2WX3QX4CX5X6X7X8X9CCX10X11FX12CX13LWCX14KKLW (서열 번호 404)를 포함하고, 상기 식에서,
X1은 Q, R, K, A 또는 S이고;
X2는 K, S, Q 또는 R이고;
X3은 M 또는 F이고;
X4는 T, S, R, K 또는 Q이고;
X5는 D 또는 T이고;
X6은 S, A 또는 R이고;
X7은 E, R, N, K, T 또는 Q이고;
X8은 R 또는 K이고;
X9는 K, Q, S 또는 A이고;
X10은 E, Q 또는 D이고;
X11은 G 또는 Q이고;
X12는 V 또는 S이고;
X13은 R 또는 T이고;
X14는 K 또는 R인, 단리된 프로톡신-II 변이체.
10) 제9항에 있어서, 서열 번호 56, 78, 111, 114, 117, 118, 119, 122, 123, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 138, 139, 140, 141, 142, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 156, 158, 159, 165, 172, 173, 175, 177, 178, 183, 184, 185, 186, 189, 190, 193, 197, 199, 207, 210, 211, 216, 217, 224, 266, 273, 282 또는 335의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
11) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 변이체는 인간 Nav1.7을 선택적으로 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
12) 제11항에 있어서, 서열 GPX1CQKWMQX2CDX3X4RKCCX5GFX6CX7LWCX8KKLW (서열 번호 405)를 포함하고; 상기 식에서,
X1은 Y, Q, A, S 또는 R이고;
X2는 T 또는 S이고;
X3은 S, R 또는 A이고;
X4는 E, T 또는 N이고;
X5는 E 또는 Q이고;
X6은 V 또는 S이고;
X7은 R 또는 T이고;
X8은 K 또는 R인, 단리된 프로톡신-II 변이체.
13) 제12항에 있어서, 서열 번호 56, 59, 65, 78, 111, 114, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 129, 130, 133, 150, 190, 217, 281, 324, 325 또는 326의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
14) 제12항에 있어서, 서열 GPQCQKWMQX1CDX2X3RKCCX4GFX5CX6LWCX8KKLW (서열 번호 406)를 포함하고; 상기 식에서,
X1은 T 또는 S이고;
X2는 S, R 또는 A이고;
X3은 E, T 또는 N이고;
X4는 E 또는 Q이고;
X5는 V 또는 S이고;
X6은 R 또는 T이고;
X7은 K 또는 R인, 단리된 프로톡신-II 변이체.
15) 단리된 프로톡신-II 변이체로서, 서열 번호 78 (GPQCQKWMQTCDRERKCCEGFVCTLWCRKKLW-COOH)의 아미노산 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 상기 식에서,
a) 잔기 넘버링이 서열 번호 1에 따를 때, 아미노산 서열은 1 위치에서 Q를, 7 위치에서 Q를 그리고 19 위치에서 F를 갖고;
b) 폴리펩티드는 약 30×10-9 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정을 사용하여 측정되고;
c) 폴리펩티드는 Nav1.7을 선택적으로 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
16) 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 C-말단 카르복실산, 아미드, 메틸아미드 또는 부틸아미드 기를 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
17) 반감기 연장 모이어티에 접합된 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 프로톡신-II 변이체를 포함하는 단리된 융합 단백질.
18) 제17항에 있어서, 반감기 연장 모이어티는 인간 혈청 알부민 (HSA), 알부민 결합 도메인 (ABD), Fc 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인, 융합 단백질.
19) 제12항 또는 제15항의 프로톡신-II 변이체를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
20) 제19항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
21) 제20항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
22) 단리된 프로톡신-II 변이체의 생성 방법으로서, 제21항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 숙주 세포에 의해 생성된 프로톡신-II 변이체를 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
23) 제1항, 제6항, 제12항, 제13항 또는 제15항의 단리된 프로톡신-II 변이체 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
24) 대상체에서 Nav1.7 매개 통증을 치료하는 방법으로서, 통증을 치료하기 위해 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 프로톡신-II 변이체의 유효량을 상기 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
25) 제24항에 있어서, 통증은 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 암 통증, 침해수용성 통증, 내장 통증, 요통, 수술 후 통증, 열성 통증, 환상 사지 통증 또는 염증성 질환, 원발성 홍반통증 (PE), 발작성의 극심한 통증 장애 (PEPD), 골관절염, 류마티스성 관절염, 요추 추간판절제술, 췌장염, 섬유근육통, 통증성 당뇨병성 신경병증 (PDN), 포진 후 신경병증 (PHN), 삼차 신경통 (TN), 척수 손상 또는 다발성 경화증과 관련된 통증인, 방법.
26) 제24항에 있어서, 프로톡신-II 변이체는 말초로 투여되는, 방법.
27) 제24항에 있어서, 프로톡신-II 변이체는 관절, 척수, 수술 상처, 손상 또는 외상 부위, 말초 신경 섬유, 비뇨생식 기관, 또는 염증 조직에 국부적으로 투여되는, 방법.
28) 제24항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
29) 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 프로톡신-II 변이체.
30) 제29항에 있어서, 통증은 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 암 통증, 침해수용성 통증, 내장 통증, 요통, 수술 후 통증, 열성 통증, 환상 사지 통증 또는 염증성 질환, 원발성 홍반통증 (PE), 발작성의 극심한 통증 장애 (PEPD), 골관절염, 류마티스성 관절염, 요추 추간판절제술, 췌장염, 섬유근육통, 통증성 당뇨병성 신경병증 (PDN), 포진 후 신경병증 (PHN), 삼차 신경통 (TN), 척수 손상 또는 다발성 경화증과 관련된 통증인, 상기 사용을 위한, 프로톡신-II 변이체.
31) 제29항 또는 제30항에 있어서, 말초로 투여되는, 상기 사용을 위한, 프로톡신-II 변이체.
32) 제29항, 제30항 또는 제31항에 있어서, 관절, 척수, 수술 상처, 손상 또는 외상 부위, 말초 신경 섬유, 비뇨생식 기관, 또는 염증 조직에 국부적으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 프로톡신-II 변이체.
이제 본 발명을 하기의 구체적인 비제한적 실시예를 참조하여 설명할 것이다.
실시예 1: 프로톡신-II 변이체의 설계 및 생성
선택성, 펩티드 수율 및 균일성이 어느 정도로 개선될 수 있는지를 평가하기 위해, 프로톡신-II 단일 위치 제한된 아미노산 치환 스캐닝 라이브러리를 설계하였다.
N-말단으로부터 C-말단까지 다음 포맷으로 HRV3C 프로테아제 절단가능 HSA 융합 단백질로서 프로톡신-II 변이체를 설계하였다: 6xHis-HSA-링커-HRV3C 절단가능 펩티드-프로톡신-II 변이체 ("6xHis"는 서열 번호 108로 개시되고; 링커는 (GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS; 서열 번호 80)이고, HSA는 서열 번호 106의 서열을 갖고, HRV3C 절단가능 펩티드는 서열 번호 82의 서열을 가짐). HSA로부터의 절단 후에 각각의 프로톡신-II 변이체는 절단 부위로부터의 잔기 N-말단 GP를 가졌다.
실시예 3의 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정에 기재된 바와 같이 FLIPR® 테트라를 사용하여 막 탈분극 검정에서, 그리고 실시예 3에 기재된 바와 같이 QPatch 검정을 사용하여 전세포 패치 클램프 실험에서 변이체를 특성화하였다.
천연 펩티드와 비교하여 추가로 개선된 역가 및 선택성 프로파일을 갖는 Nav1.7 길항제를 생성하려는 시도에서, 선택된 단일 위치 히트 (hit)의 부가적 효과에 대해 시험하기 위해 조합 라이브러리를 설계하였다.
발현 벡터의 작제
설계된 프로톡신-II 변이체 유전자를 미국 특허 제6,521,427호에 기재된 바와 같은 합성 유전자 조립 기술을 사용하여 생성하였다. 설계된 펩티드 변이체의 아미노산 서열을 인간 고빈도 코돈을 사용하여 DNA 서열로 역-번역하였다. 각각의 변이체 유전자의 DNA 서열을, DNA 클로닝 부위를 포함하는 벡터 DNA의 일부분과 함께, 다수의 올리고뉴클레오티드 - 이들 중 일부는 축퇴된 코돈을 함유함 - 로서 합성하고 전장 DNA 단편으로 조립하였다. 조립된 DNA 단편을 PCR로 증폭시키고, PCR 산물을 후속하여 풀 (pool)로 클로닝하였다. 풀링된 PCR 산물을 적절한 제한 효소로 분해하고, 벡터 내에 포함된 신호 펩티드 및 융합 파트너 (6xHis-HSA-링커-HRV3C 절단가능 펩티드 ("6xHis"는 서열 번호 108로서 개시됨)에 각각의 독소 변이체 유전자를 융합시키도록 하는 방식으로 설계된 발현 벡터 내로 클로닝하였다. 표준 분자 생물학 기법을 사용하여, 각각의 설계된 변이체에 대한 양성 클론을 확인하였다. 이러한 양성 클론으로부터의 플라스미드 DNA를 정제하고, 표준 방법을 사용하여, 프로톡신-II 펩티드 변이체 융합 단백질을 발현시키기 전에 서열을 확인하였다.
단백질 발현
HEK 293-F 세포를 293 Freestyle ™ 배지 (Invitrogen Cat # 12338)에 유지시키고, 세포 농도가 ml당 1.5 내지 2.0×106개의 세포일 때 분할하였다. 37℃ 및 8% CO2로 설정된 가습 인큐베이터에서 125 RPM으로 진탕하면서, 세포를 부유 상태로 성장시켰다. HEK 293F 세포를 ml당 1.0×106개의 세포로 희석한 후, DNA/지질 복합체를 사용하여, 일시적으로 형질감염시켰다. 복합체를 생성하기 위해, 형질감염 ml당 1.25 ㎍의 DNA를 OptiPro 배지 (Invitrogen Cat # 12309) 1.0 ml에 희석하고, Freestyle™ Max 형질감염 시약 (Invitrogen Cat # 16447) 1.25 ml를 OptiPro 배지 1.0 ml에 희석하였다. DNA 및 Max 형질감염 시약을 함께 혼합하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후 세포에 첨가하였다. 형질감염된 세포를 125 RPM에서 진탕하면서, 4일 동안 37℃ 및 8% CO2로 설정된 가습 인큐베이터에 넣어두었다. 상청액을 5,000xg에서 10분 동안 원심분리하여 세포로부터 분리하고, 0.2 μm 필터 (Corning; Cat # 431153)를 통해 여과한 후, Amicon Ultra Concentrator 10K (Cat # UFC901096)를 사용하여 10배 및 50배 농축하고, 3,750xg에서 대략 10분 동안 원심분리하였다.
실시예 2: 프로톡신-II 변이체의 정제
프로톡신-II 변이체를 실시예 1에 나타낸 바와 같이 HSA 융합 단백질로서 발현시키고, 프로톡신-II 변이체 펩티드를 정제 전에 HRV3C 프로테아제로 절단하였다. 프로톡신-II 변이체의 효율적인 정제를 위해, 두 가지 방법을 시험하였다.
단백질 정제
RP-HPLC에 의한 프로톡신-II 변이체의 정제
분비된 단백질을 1 ml HisTrap HP 컬럼 (GE Healthcare Cat # 17-5247-01)을 사용하여 IMAC을 통해 발현 상청액으로부터 정제하였다. AKTA Xpress를 사용하여 크로마토그래피법을 진행하고, 단백질을 이미다졸의 단계 구배를 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 피크 분획들을 풀링하고, HRV 3C 프로테아제 (1 ㎍ 프로테아제/150 ㎍ 융합체)로 밤새 분해하였다.
절단된 펩티드-융합체 풀을 역상 Phenomenex Luna 5 μm C18 (2) 컬럼 (Cat # 00B-4252-P0-AX)이 구비된 Dionex HPLC 시스템을 사용하여 추가로 정제하였다. 샘플을 0% 내지 68% 아세토니트릴 (0.05% TFA) 선형 구배로 컬럼으로부터 용리시켰다. 용리 분획들을 풀링하고, 밤새 동결건조시키고, HEPES 완충 식염수, pH 7.4 (10 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 5 mM 글루코스, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2) 중에 재구성하였다.
표 4는 RP-HPLC로 정제된 프로톡신-II 변이체의 수득량을 제시한다. 평균 mg 수득량/L은 0.01615였다.
[표 4]
Figure pct00013
고체상 추출 (SPE)에 의한 프로톡신-II 변이체의 정제
분비된 단백질을 1 ml HisTrap HP 컬럼 (GE Healthcare Cat # 17-5247-01)을 사용하여 IMAC을 통해 발현 상청액으로부터 정제하였다. AKTA Xpress를 사용하여 크로마토그래피법을 진행하고, 단백질을 이미다졸의 단계 구배를 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 피크 분획들을 풀링하고, HRV3C 프로테아제 (1 ㎍ 프로테아제/150 ㎍ 융합체)로 밤새 분해하였다. 절단된 샘플을 50 kDa 분자량 컷오프 원심분리 필터 유닛 (Millipore UFC805096)에 로딩 (loading)하고, 절단된 펩티드를 여과액 분획 중에 수집하였다.
추가 정제, 탈염 및 농축을 위해 96-웰 고체상 추출 블록 (Agilent Bond Elut Plexa A3969030) 상에 펩티드 풀을 로딩하였다. 블록을 진공 매니폴드 (Whatman)와 함께 사용하였다. 펩티드 샘플을 로딩하고, 물 중 0.05% TFA 중에서 세척하고, 물 중 0.05% TFA를 이용하여 아세토니트릴의 단계 구배로 용리시켰다. 그 후, 용리 분획들을 밤새 동결건조시키고, HEPES 완충 식염수, pH 7.4 (10 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 5 mM 글루코스, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2) 중에 재구성하였다.
펩티드를 보충된 HEPES 완충 식염수, pH 7.4 (10 mM HEPES, 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 5 mM 글루코스, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2) 중에 재구성하고, 흡광도를 280 nm에서 측정하였다. 그 후, 각각의 샘플의 흡광 계수를 사용하여 농도 값을 계산하였다. 각각의 펩티드 2 ㎍을 Invitrogen NuPAGE® Novex® Bis-Tris Gel 15 웰 겔 상에 로딩하고, 비환원된 MES 완충액에서 진행시켰다.
Phenomenex Luna C18 (2) 분석 컬럼 (Cat# 00A-4041-B0)에 의해, 0.05% TFA 중 4 내지 80% 아세토니트릴 선형 구배를 사용하여, Agilent 1100 HPLC에서 샘플을 분석하였다. 모든 펩티드의 농도를 정규화하고, 각각 10 μl를 주사하여, 샘플당 총 1.3 ㎍이 되도록 하였다. 220 nm에서의 흡광도를 모니터링하고, Chromeleon 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램을 분석하였다.
표 5는 SPE로 정제된 프로톡신-II 변이체의 수득량 (mg)을 제시한다. 평균 mg 수득량/L은 0.05353이었다.
SPE 정제 공정의 이득은, 샘플이 RP-HPLC에서의 연속적 처리 대신에 96-웰 블록에서 병행 처리되기 때문으로 인한 정제의 용이성 및 처리량, 그리고 수득량의 개선이다. RP-HPLC와 대비하여 SPE에 의해 정제된 변이체에 대한 수득량 (mg/L)은 평균 3배를 초과하여 더 높았다.
[표 5]
Figure pct00014
실시예 3: 프로톡신-II 변이체의 특성화
선택된 프로톡신-II 변이체들을 막 탈분극 및 전세포 패치 클램프 검정에서 특성화하여 Nav1.7에 대한 그들의 역가 및 선택성을 평가하였다.
FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정
생성된 펩티드가 Nav1.7 효능제 베라트리딘 (3-베라트로일베라세빈; Biomol, Cat# NA125)에 의해 유도된 막 탈분극을 억제하는 능력을 FLIPR® 테트라 상에서 FRET (형광 공명 에너지 전달) 검정을 사용하여 측정하였는데, 전자 수용체로서 DISBAC2 (3) (Invitrogen, K1018)를 그리고 공여체로서 PTS18 (트라이소듐 8-옥타데실옥시피렌-1,3,6-트라이설포네이트) (Sigma)를 사용하여, 390 내지 420 nm에서 공여체를 여기하고 515 내지 575 nm에서 FRET를 측정하였다.
인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 400 ㎍/mL 게네티신 및 100 μM NEAA가 보충된 DMEM/F-12 배지 (1:1)에서 배양하였다 (모든 시약은 Invitrogen으로부터 입수됨). 50 μL의 수집된 세포를 폴리-라이신으로 코팅된 384-웰 흑색 투명 바닥 플레이트에 25,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이트를 15분 동안 실온 (RT)에서 인큐베이션한 후, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션은 달리 명시하지 않는 한, 암실에서 이루어졌다. 다음날, 웰들을 검정 완충액(137 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4)으로 4회 세척하고, 검정 완충액 25 μL에 재현탁시켰다. PTS18 염료를 DMSO 중 10% pluronic F127에 1:1 (v/v 비)로 현탁시킴으로써, PTS18 염료의 2x 스톡 (6 μM)을 준비하였다. 2x PTS18 스톡 25 μL를 웰에 첨가하고, 세포를 실온에서 30분 동안 염색한 후, 염료를 검정 완충액으로 세척하였다. 펩티드를 10 μM DISBAC2 (3) 및 백그라운드 형광을 억제하기 위한 400 μM VABSC-1 (Sigma, cat# 201987)을 함유하는 검정 완충액에 그의 최종 농도의 3배로 현탁시켰다. 25 μL/웰의 현탁된 펩티드를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. (25 μL/웰의 75 μM (3x) 스톡 용액의 첨가에 의해) 25 μM의 최종 농도의 베라트리딘에 의해 탈분극을 유도하고, FRET 염료 형광의 평균 강도의 감소를 효능제의 첨가 후 30 내지 100초째에 측정하였다. 각각의 측정된 펩티드의 1.3배 희석이 관례에 따라 베라트리딘을 첨가한 후에 일어났으며, FLIPR® 테트라 검정의 초기 농도를 기록한다.
합성 프로톡신-II (Peptide International)의 농도-반응 곡선을 각각의 실험 시리즈에서 작성하고, 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군 (효능제 베라트리딘 단독에 대한 반응)과 양성 대조군 (10 μM 테트라카인의 존재 하에서의 베라트리딘에 대한 반응) 값 사이의 차이에 대해 신호를 정규화함으로써, 각각의 웰에 대한 형광 카운트를 %반응으로 변환하였다. 측정을 위해, "공간적 균일성 보정 (spatial uniformity correction)" (모든 형광 추적을 평균 초기 시작 강도에 대해 정규화함) 및 "바이어스 값 (bias value) 차감" (각각의 추적으로부터 초기 시작 강도를 차감함)을 FLIPR® 테트라에서 진행시켰다. 각각의 데이터 포인트는 개별 웰에서의 반응을 나타내었다. 모든 개별 데이터 포인트들을 비선형 최소제곱 적합화 절차에 사용하여, Origin (Microcal)을 사용하는 힐 함수 (Hill function)에 대한 최적 적합 (best fit)을 찾았다. 생성된 적합화된 곡선으로부터 IC50 값을 추출하였다. 양성 (P) 및 음성 (N) 대조군의 평균 반응을 사용하여, 웰에서의 %반응을 하기와 같이 계산하였다: %반응 = 100 * (N-R) / (N-P).
당일의 대조군 길항제들의 역가가 그들의 이력상의 평균 (historical mean)의 ±0.5 로그 단위 이내인 경우에, 검정 플레이트를 수락하였다.
QPatch 검정
인간 Nav1.5 (서열 번호 105), Nav1.7 (서열 번호 79) 또는 Nav1.6 (서열 번호 407)을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 400 ㎍/mL 게네티신 및 100 μM NEAA가 보충된 DMEM/F-12 배지 (1:1)에서 배양하였다 (모든 시약은 Invitrogen으로부터 입수됨). 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 유지하고, 약 50 내지 90%의 밀집도 (confluency)에 도달 시에 검정하였다. 테트라사이클린-유도성 방식으로 인간 Nav1.6 (서열 번호 407)을 안정하게 발현하는 CHO 세포를 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 10 ㎍/mL 블라스티시딘 및 400 ㎍/mL 제오신이 보충된 HAM F12에서 배양하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 유지하고, 약 50% 내지 90%의 밀집도에 도달 시에 검정하였다. 실험 24 내지 48시간 전에, 1 ㎍/ml의 테트라사이클린으로 Nav1.6 발현을 유도하였다.
QPatch HT (Sophion)에서 시험하기 전에, 세포를 먼저 0.05% 트립신 (37℃에서 5분)을 사용하여 해리시키고, CHO-S-SFM 배지 (Life Technologies)에 재현탁시키고, 온화하게 분쇄하여 세포 덩어리를 부수었다. 세포 밀도를 동일한 배지에 의해 1 내지 2×106/mL로 조정하고, 세포를 QPatch HT에서 세포 "호텔 (hotel)"로 옮기고, 몇 시간 동안 실험에 사용하였다. 기가옴 (giga-ohm) 시일 (seal) 형성 및 전세포 패치 클램프 기록을 위해, 세포외 용액은 137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 및 10 mM HEPES를 함유하고, pH는 7.4이고, 오스몰 농도는 315 mOsm이었다. 세포내 용액은 135 mM CsF, 10 mM CsCl, 5 mM EGTA, 5 mM NaCl 및 10 mM HEPES를 함유하고, pH는 7.3이고, 오스몰 농도는 290 mOsm이었다. 이 검정에 사용된 전압 프로토콜은 하기와 같았다. -75 ㎷ (Nav1.7), -60 ㎷ (Nav1.6), 또는 -105 ㎷ (Nav1.5)의 유지 전위로부터, 세포를 먼저 2초 동안 -120 ㎷로 과분극시키고, 이어서 5 ms 동안 0 ㎷로 탈분극시킨 후 유지 전위로 복귀하였다. 이 프로토콜은 액체 적용 동안 60초마다 1회 반복되었다 (하기 참조). 그 외에 상기 전압 프로토콜을 실행하지 않을 때에는 세포를 유지 전위에서 유지하였다. 전세포 기록 구성의 수립 시에, 세포외 용액 (모두, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에, 0.1% 소혈청 알부민 (BSA)을 함유하되, 단 마지막 적용은 예외로 양성 대조군으로서 1 μM TTX 또는 10 mM 리도카인을 함유함)의 총 5개의 적용을, 기록되는 세포 상에 실시하였다. 제1 액체 적용은 대조군 완충액 (5 μl)만을 함유하였다. 적용 5초 후에, 전압 프로토콜을 (10분의 총 지속시간 동안) 10회 실행하였다. 다음 3개의 액체 적용 (각각 5 μl)은 시험 화합물 (3개의 모든 적용에 대하여 동일한 농도의 동일한 화합물) 또는 (단지 대조군 세포의 경우에는) 대조군 완충액을 함유하였다. 이들 각각의 적용 5초 후, 전압 프로토콜을 다시 10회 (또한, 분당 1회) 실행하였다. 마지막 적용은 양성 대조군 (3개의 10 μl 하위 적용 (sub-application)으로 구성되고, 각각의 하위 적용은 2초 간격임)을 함유하였으며, 이 적용 후 5초째에 동일한 전압 프로토콜을 2회 실행하여 기준선 전류를 얻었다. 전류를 25 ㎑에서 샘플링하고, 8극 Bessle 필터로 5 ㎑에서 필터링하였다. 직렬 저항 보상 수준은 80%로 설정하였다. 각각의 세포에 대해, 처음 4개의 액체 적용에서의 각각의 전류 추적에 대한 0 ㎷에서의 최대 전류 진폭을 먼저 양성 대조군의 존재 하에 마지막 추적의 전류 진폭으로부터 차감한 후, %억제로서 제1 (대조군 완충액) 적용에서의 마지막 추적의 전류 진폭에 대해 정규화하였다. 전류 저하 (current rundown)에 대해 제어하기 위하여, 시험 화합물의 존재 하에서의 각각의 세포에 대한 이 (%억제) 값을 동일한 실험에서의 대조군 (전형적으로 5개 또는 6개) 세포에 대한 평균 %억제 값에 대해 추가로 정규화하였다. 마지막 화합물 적용에서의 마지막 2개의 그러한 값의 평균 (즉, 시험 화합물의 각각의 농도에 대한 보정된 %억제 값)을 시험된 특정 화합물 농도에서의 각각의 세포에 대한 %억제 값으로서 취하였다. 각각의 화합물 농도에서 시험된 모든 세포에 대한 %억제 값을 평균내어서 농도 반응 계산에 사용하였다. 모든 실험은 실온 (약 22℃)에서 수행하였다. 데이터는 평균±se로서 나타낸다. 야생형 프로톡신-II를 양성 대조군으로 각각의 실험에 포함시켰다. 프로톡신-II의 역가가 그의 이력상의 평균의 ±0.5 로그 단위 이내인 경우에만, 데이터를 수락하였다.
FLIPR® 테트라를 사용하여 얻어진 선택된 프로톡신-II 변이체에 대한 Nav1.7의 IC50 값이 표 6에 제시되어 있다.
[표 6]
Figure pct00015
선택된 프로톡신-II 변이체를 QPatch를 사용하여, 인간 Nav1.5에 대한 선택성에 대해 시험하였다. QPatch를 사용하여 얻어진 선택된 펩티드에 대한 Nav1.7 및 Nav1.5 둘 모두의 IC50 값이 표 7에 제시되어 있다.
[표 7]
Figure pct00016
실시예 4. 조합 프로톡신-II 변이체의 생성 및 특성화
몇몇 접근법을 사용하여 천연 펩티드와 비교하여 추가로 개선된 역가 및 선택성 프로파일을 갖는 Nav1.7 길항제를 생성하려는 시도에서, 선택된 단일 위치 히트의 부가적 효과에 대해 시험하기 위해 조합 라이브러리를 설계하였다.
다양화를 위해 A, D, Q, R, K 및 S를 사용하여 모든 비-시스테인 프로톡신-II 위치에서 제한된 아미노산 스캔을 수행하였다. 이들 실험에서는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 1가 Fc 융합 단백질로서 프로톡신-II를 발현시키고 시험하였다. 이러한 스캔으로부터, 생성된 변이체의 역가 및/또는 선택성을 개선하는 치환 Y1Q, W7Q, S11A가 확인되었다.
M6 및 M19 위치에서 전체 아미노산 스캔 (cys 및 trp 제외)을 또한 수행하였다. 이러한 스캔으로부터, 생성된 변이체의 역가 및/또는 선택성을 개선하는 M19F 치환이 확인되었다.
프로톡신-II/후웬톡신-IV 단일 위치 키메라를 양방향으로 설계하였다. 이 라이브러리의 목적은, 야생형 프로톡신-II의 역가 및 선택성 프로파일을 보유하고, 후웬톡신-IV와 관련된 유익한 재접힘 특성을 달성할 프로톡신-II 변이체를 얻는 것이었다. 치환 R22T 및 E12N이 이러한 스캔으로부터 확인되었다.
R, K, T, A, D, E, Q 및 S를 사용하여 제한된 아미노산 스캔에 의해 위치 Y1을 다양화함으로써, 그리고 전하 클러스터 조작에 의해 펩티드 NV1G1153을 추가로 조작하였는데, 이때 전하 클러스터 조작에서는 펩티드의 3차원 구조 내의 하전된 잔기들의 모든 세트들 (D10/E12, K4/E17, D10/E12/R13)을 돌연변이시켰다.
생성된 펩티드의 분자량을 유의하게 증가시키지 않으면서 작용 부위로의 펩티드 분포를 개선하고 펩티드의 반감기를 개선할 목적으로, NV1G1153을 포함하는 선택된 펩티드에 N- 및 C-말단 연장을 도입하였다. 사용된 N- 및 C-말단 연장 각각이 표 8 및 표 9에 제시되어 있고, 문헌 [Oi et. al., Neuroscience Letters 434, 266-272, 2008]; 문헌 [Whitney et. al., Nature Biotechnology 2011 29:4, 352-356]; 문헌 [Sockolosky et. al., (2012) 109:40, 16095-16100]에 기재되어 있다. 세포 침투 펩티드인 HIV Tat 및 폴리아르기닌을 또한 사용하였다. 다양한 링커를 사용하여 프로톡신-II 변이체를 N- 및/또는 C-말단 연장에 커플링시켰다. 사용된 링커가 표 10에 제시되어 있다.
각각의 캠페인의 프로톡신-II 변이체들을 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 Nav1.7에 대한 그들의 역가 및 선택성에 대해 시험하였다. 200 nM 이하의 IC50 값으로 Nav1.7을 억제한 변이체의 아미노산 서열이 표 3에 제시되어 있다. 표 11은 야생형 프로톡신-II와 비교하였을 때의 선택된 변이체 내의 아미노산 치환, 및 FLIPR 테트라 검정에서의 Nav1.7 억제에 대한 IC50 값을 제시한다.
[표 8]
Figure pct00017
[표 9]
Figure pct00018
[표 10]
Figure pct00019
[표 11]
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
야생형 프로톡신-II는 실시예 3에 기재된 바와 같은 FLIPR 검정에서 약 4 nM의 IC50 값으로 Nav1.7을 억제한다. 유의한 Nav1.7 역가를 보유하는 변이체를 추가로 특성화하였다. 도 1은 30 nM 이하의 IC50 값으로 Nav1.7을 억제하는 생성된 프로톡신-II 변이체의 서열 속을 나타낸다.
선택된 프로톡신-II 변이체들을 QPatch를 사용하여, 인간 Nav1.6에 대한 그들의 선택성에 대해 그리고 Nav1.7의 그들의 억제에 대해 시험하였다. QPatch를 사용하여 얻어진 선택된 펩티드에 대한 Nav1.7 및 Nav1.6 둘 모두의 IC50 값이 도 2에 나타나 있다. 이들 펩티드는 30 nM 이하의 IC50으로 Nav1.7을 억제하였으며, Nav1.6과 비교할 때 Nav1.7이 적어도 30배 초과로 선택적이었다.
도 2에 나타낸 펩티드의 아미노산 서열은 도 3에 나타나 있다. 이들 펩티드 모두는 야생형 프로톡신-II와 비교할 때 W7Q 및 M19F 치환을 가졌다.
프로톡신-II 변이체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 발현시키고 정제하거나, 또는 표준 고체상 합성 방법에 의해 합성하였다. 재조합 또는 합성 펩티드의 수득량을 야생형 프로톡신-II의 수득량과 대비하였다. 표 12는, 선택된 프로톡신-II 변이체의 수득량이 프로톡신-II의 수득량보다 유의하게 높았음을 보여주는데, 이는 변이체의 개선된 접힘 특성을 시사한다. 고체상 합성의 스케일은 0.5 mmol이었다.
[표 12]
Figure pct00026
실시예 5. 프로톡신-II 변이체는 생체내 통증 모델에서 효능이 있다
재료 및 방법
동물 Charles River에 주문하고 개별적으로 수용한 수컷 C57Bl/6 마우스 (24 내지 26 g)를 이 연구에 사용하였다.
거동 시험
본 프레이 (Von Frey) 시험: 기계적 (촉각) 역치를 업-다운 방법 (Up-Down method)에 따라 본 프레이 헤어 (Von Frey hair)에 의해 평가하였다 (문헌 [Dixon, 1980, Chaplan et al., 1994]). 7개의 등급별 자극 (본 프레이 필라멘트: 0.03, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1, 2 g; 미국 일리노이주 우드 데일 소재의 Stoelting)을 사용하였다. 본 프레이 헤어를 뒷발의 발바닥 중앙 영역 (융기부분들 사이)에 대해 수직으로 제공하였다. 충분한 힘을 가하여, 필라멘트를 약간 구부리고, 3초 동안 유지하였다. Chaplan 논문에 따르면, 양성 반응은 필라멘트의 제거 시의 1) 급작스러운 움츠림 또는 2) 즉각적인 위축일 수 있다. 더 상세한 내용은 문헌 [Chaplan et al]을 참조한다. 시험 전에 30 내지 60분 동안 시험 챔버의 철망에 마우스를 순응시켰다.
하그리브스 시험: 변형된 하그리브스 박스를 사용하여, 열성 발 움츠림 잠복기 (PWL)를 측정하였다 (문헌 [Hargreaves et al., 1988, Pain, 32:77-88]; 문헌 [Dirig et al.,1997, J Neurosci. Methods, 76:183-191]). 이 박스는 일정한 온도 (27℃)로 유지되는 높은 유리 바닥이 있는 챔버로 이루어진다. 열성 침해수용성 자극은 유리 표면 아래의 투사 전구 광선으로부터 기원된다. 광선은 융기부분들 사이의 영역 (발바닥 중앙)을 겨냥한다. "시작" 버튼은 전등을 켜고, 타이머를 시동시킬 것이다. 자극된 발의 움직임 (예를 들어, 갑작스러운 움츠림)은 스위치를 작동시켜, 전등을 끄고, 타이머를 중지시킬 것이다. 잠복기는 초 단위로 표시된다. 움직임이 일어나지 않는 경우에는, 조직 손상을 방지하기 위해 전구가 20초 (컷오프) 후에 꺼질 것이다. PWL 측정 전에 동물을 30 내지 60분 동안 유리 표면 상에 익숙해지도록 하였다. 연구 전반에 걸쳐 일정 암페어 (amperage)를 사용하였으며, 그 결과, 시험 전 발 움츠림 잠복기가, 적어도 5분 간격으로 취해진 3 내지 6회의 판독 결과에 대해 평균할 때 8 내지 12초였다.
MPE% 계산: 퍼센트 최대 가능한 효과 (MPE%) = (T1 ― T0)/(Tc ― T0) × 100%. T0: 0일째 (CFA 후, 펌프 전)의 역치; T1: 펌프 이식 후 1일째의 역치; Tc: 시험의 컷오프 (하그리브스 시험의 경우, 20초 및 본 프레이 시험의 경우, 2 g);
열판 시험: 동물을 4개의 Plexiglas 벽 (15 인치 높이)에 의해 둘러싸인 10" × 10"의 금속판 위에 놓았다. 판을 50℃ 또는 55℃의 온도에서 유지시켰다. 반응 잠복기 (동물이 처음으로 그의 뒷발을 위축시키거나, 핥거나, 뛰어오르거나, 소리를 낼 때의 시간)를 측정하고, 동물을 판으로부터 옮겨놓았다. 어떠한 반응도 보이지 않는 동물은 임의의 가능한 조직 상해를 방지하기 위해, 40초 (50℃) 또는 20초 (55℃) 후에 판으로부터 옮겨놓았다. 이러한 시도를 하루에 15 내지 60분마다 2 내지 5회 반복하였다.
염증성 통증 모델
CFA 모델: 동물을 아이소플루란 (4% 유도용 및 2% 유지용)에 의해 마취시키고, 20 μL의 100% 완전 프로인트 애쥬번트 (CFA; 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma-Aldrich)를 50 μL Hamilton 주사기에 부착된 27 게이지 바늘을 사용하여, 한쪽 뒷발 발바닥 중앙 영역 내로 주사하였다.
카라기난 모델: 동물을 아이소플루란 (4% 유도용 및 2% 유지용)에 의해 마취시키고, 보통의 식염수 중에 용해된 25 μL의 2% λ-카라기난 (미국 미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma-Aldrich)을 인슐린 주사기 (BD; 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)를 사용하여, 뒷발 발바닥 중앙 영역 내로 주사하였다.
미니 펌프 이식
Alzet 미세 삼투 미니 펌프 (Durect Corporation 모델 1003D 및 2001D)를 제조업체 지침에 따라 충전하고, 프라이밍(priming)하였다. 마우스를 아이소플루란 (5% 유도용; 2% 유지용)으로 마취시켰다. 마우스의 등을 면도하고, 아이소프로필 알코올 및 포비돈 요오드로 닦아내고, 견갑골 사이에 작은 절개부를 만들었다. 한 쌍의 겸자 또는 지혈기를 사용하여, 피하 결합 조직을 벌려서, 작은 주머니를 형성시켰다. 유동 조절기를 절개부로부터 먼 방향으로 향하도록 하여, 펌프를 주머니 내로 삽입하였다. 이어서, 7 mm 스테이플을 사용하여 피부 절개부를 봉합하고, 동물을 그의 사육장 (homecage)에서 회복되도록 하였다.
데이터 분석
데이터는 평균 ± s.e.m으로서 나타낸다. Prism (미국 캘리포니아주 라호이아 소재의 Graphpad Software Inc.)을 그래프 작성 및 통계 분석을 위해 사용하였다. 시간 경과에 따른 역치 값의 비교를 위해, 이원 분산 분석 후 본페로니 다중 비교 검정을 사용하였고, 유의성 수준은 p<0.05였다. 열판 및 MPE% 데이터를 일원 분산 분석 후 본페로니 다중 비교 검정에 의해 분석하였다.
결과
변이체 NV1D3034-OH (NV1D3034-COOH), NV1D3368-OH (NV1D3368-COOH) 및 NV1D2775-OH (NV1D2775-COOH)의 효능을 통상적으로 사용되는 염증성 통증 모델인 CFA 모델에서 연구하였다. 뒷발 내에 CFA를 주사함으로써, 발 부종 (도시되지 않음) 및 열 자극에 대한 과민성 (열성 통각과민)이 유도되었는데, 이는 0일째에 주사된 발에서의 열성 잠복기의 감소에 의해 나타난 바와 같다 (도 6a). 피하 삼투 미니 펌프에 의해 투여한 경우에, NV1D3034-OH에 의해, 684 및 1824 ㎍/일에서 열성 통각과민이 완전히 역전되었다 (도 4a 및 도 4b).
NV1D3368-OH는 684 및 1824 ㎍/일에서 CFA 유도 열성 통각과민을 완전히 역전시켰다 (도 5a 및 도 5b).
NV1D2775-OH는 CFA 모델에서 강력한 효능을 나타내었다. 열성 잠복기는 NV1D2775 투여 후 컷오프에 가까운 값에 도달하였으며 (도 6a 및 도 6b, 1824 ㎍/일), 이는 항통각과민 효과에 더하여, 강력한 통각상실 효과를 시사한다. 이에 더하여, NV1D2775-OH는 CFA 유도 촉각 이질통을 역전시켰다 (도 6c 및 도 6d, 1824 ㎍/일). NV1D2775-OH의 항통각과민 효과는 펌프 이식 후 4시간만에 조기에 나타났다 (도 7a). 이 효과는 열성 및 촉각 시험 둘 모두에서 8시간째에 최대값에 도달하였으며 (도 7a 및 도 7b), 이는 24시간째에 유지되었다. 열성 잠복기 및 촉각 역치는 펌프 이식 후 48시간째 (펌프가 비어 있을 것으로 예측된 후 대략 24시간째)에 대조군 수준으로 복귀되었다 (도 7a 및 도 7b).
CFA 유도 열성 통각과민은 NV1D3368-아미드 (NV1D3368-NH2)와 NV1D3034-N-메틸아미드 (NV1D3034-NHMe)의 2개의 추가의 펩티드에 의해 쉽게 역전되었다. 이들 실험으로부터의 열성 MPE%가 표 13에 요약되어 있다.
[표 13]
Figure pct00027
NV1D2775-OH는 또한 열판 시험에서 강력한 용량 의존적 효능을 나타내었다 (도 8). 50 및 55℃에서의 잠복기는 1824 ㎍/일의 투여 후 컷오프에 가까운 값에 도달하였다. 228 ㎍/일에서, NV1D2775-OH는 PBS 대조군에 비해, 열성 잠복기에서 완만하지만 유의한 증가를 유발시켰다.
NV1D2775-OH의 효능을 다른 염증성 통증 모델인 카라기난 모델에서 평가하였다. 동물에 NV1D2775-OH를 삽입하거나 PBS 펌프를 이식하였다. 열성 움츠림 잠복기를 펌프 전, 및 펌프 후 1일째에 측정하였다. λ-카라기난을 뒷발에 주사하고, 카라기난 후 2, 3, 및 4시간째에 열성 잠복기를 다시 측정하였다. 1824 ㎍/일에서의 NV1D2775-OH는 유의한 통각상실을 유발하였다 (도 9). 뒷발에 λ-카라기난을 주사함으로써, 염증이 유도되었고 (도시되지 않음), 4시간의 시험 기간에 걸친 하그리브스 시험에서 열성 발 움츠림 잠복기가 감소되었다 (도 9, PBS 군). 1824 ㎍/일에서의 NV1D2775-OH로 전처리한 동물은 카라기난 유도 통각과민으로부터 완전히 보호되었다.
실시예 6. 조합 프로톡신-II 변이체의 생성 및 특성화
프로톡신-II에 대한 아미노산 스캐닝 라이브러리를 생성하였다. 프로톡신-II에서의 모든 비-시스테인 위치 (Tyr1, Gln3, Lys4, Trp5, Met6, Trp7, Thr8, Asp10, Ser11, Glu12, Arg13, Lys14, Glu17, Gly18, Met19, Val20, Arg22, Leu23, Trp24, Lys26, Lys27, Lys28, Leu29 및 Trp30)에서, 천연 잔기 대신 하기 잔기로 치환하였다: Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, 및 Tyr.
돌연변이 펩티드를 인간 혈청 알부민에 대한 재조합 융합체로서 발현시켰고, HRV3C를 사용하여 부위 특이적으로 효소 절단하여, 실시예 1에 기재된 바와 같은 프로톡신-II 변이체를 생성하였다. HSA로부터의 절단 후에 각각의 프로톡신-II 변이체는 절단 부위로부터의 잔기 N-말단 GP를 가졌다. 각각의 프로톡신-II 변이체에 대해, 실시예 3에 기재된 프로토콜에 따라, FLIPR 테트라 또는 Qpatch를 사용하여, 인간 Nav1.7에 대한 IC50 값을 측정하였다. 인간 Nav1.7에 대해 100 nM 이하의 IC50을 나타낸 변이체를 Qpatch 전기생리학을 사용하여, 추가의 hNav 채널에 대한 선택성에 대해 카운터-스크리닝하였다. 선택적 히트를 확인하고, 재조합 발현 및 고체상 펩티드 합성 둘 모두를 사용하여 생성되는 조합 펩티드 라이브러리의 설계에 사용하였다. 조합 변이체를 상기에 상세히 설명된 것과 동일한 전략을 사용하여 스크리닝하였다.
결과에 기초하여, 선택성을 개선하기 위해 돌연변이될 수 있는 위치는 Gln3, Ser11, Glu12, Lys14, Glu17, Gly18, Leu29 및 Trp30 (서열 번호 1에 따른 잔기 넘버링)을 포함한다.
프로톡신-II의 용액 구조를 NMR에 의해 결정하였고, 표면도로서 도 10에 나타내었다. 이 도면의 좌측면은, 이전에 기재된 (문헌 [Park et al., J. Med. Chem. 2014, 57:6623-6631]), M6을 둘러싸는, Trp 잔기, W5/W7/W24의 고리를 나타낸다. 분자의 반대 측면에서는, 돌연변이유발 및 NMR 구조 둘 모두를 사용하여, 다른 나트륨 채널 아이소형에 비하여 hNav1.7에 대한 선택성을 개선하도록 돌연변이될 수 있는 다수의 아미노산 위치로 이루어진 프로톡신-II에 대하여 이 연구에서 선택성 면을 확인하였다. 선택성 면 상에 존재하는 잔기는 잔기 Ser11, Glu12, Lys14, Glu17, Gly18, Leu29 및 Trp30 (서열 번호 1에 따른 잔기 넘버링)을 포함한다. Nav1.7에 대한 선택성을 담당하는 선택성 면 및 내부의 다수의 위치의 확인은 이전에 기재된 적이 없다.
Ser11의 돌연변이가 다수의 Nav 채널에 대한 활성에 영향을 미치고, 따라서, 이 잔기가 프로톡신-II Nav1.7 선택성에서 역할을 하지 않는 것으로 결론지어진 것으로 이전에는 입증되어 있었기 때문에 (문헌 [Park et al., J. Med. Chem. 2014, 57:6623-6631]), Ser11에서의 치환을 갖는 프로톡신-II 변이체의 선택성의 개선은 예기치 못한 것이다.
프로톡신-II 변이체의 합성 생성에서 중요한 단계는 선형 펩티드의 산화적 재접힘이며, 여기서 이황화물 쌍이 형성된다. 재접힘 후 천연 프로톡신-II 정제에 대한 RP-HPLC 추적에 의해, 상이한 체류 시간에서의 다수의 피크들이 밝혀졌는데, 이들 피크는 올바른 질량을 갖지만 상이한 활성 수준을 입증하는 것이며, 이는 펩티드의 적절하게 접힌 이성질체와 부적절하게 접힌 이성질체의 혼합물을 시사하는 것이다.
RP-HPLC 주요 피크의 상대 풍부도, 및 따라서, 올바르게 접힌 펩티드의 상대 풍부도는 다양한 프로톡신-II 위치에서 치환을 이룸으로써 개선될 수 있다. Trp7 또는 Trp30의 돌연변이는 생성된 프로톡신-II 변이체의 접힘을 개선하였다. Trp7 및 Trp30 둘 모두의 조합 돌연변이는 생성된 프로톡신-II 변이체의 접힘을 추가로 개선하였고, 재접힘이 어려운 프로톡신-II 변이체의 접힘을 극복시킬 수 있었다.
Trp7 및 Trp30에서의 돌연변이뿐만 아니라, 선택성을 개선한 하나 이상의 치환 (Gln3, Ser11, Glu12, Lys14, Glu17, Gly18, 및 Leu29)을 갖는 조합 돌연변이 펩티드의 생성은 개선된 선택성 및 개선된 재접힘 특성 둘 모두를 갖는 펩티드를 생성하였다. 프로톡신-II는 억제성 시스테인 노트 펩티드의 패밀리 3에 속한다 (문헌 [Klint et. al., Toxicon 60:478―491, 2012]). Trp7은 모든 패밀리 3의 구성원에서 보존되고, 다른 패밀리 3의 억제성 시스테인 노트 펩티드인 Jingzhaotoxin-V에서의 이 위치에서의 치환뿐만 아니라 Trp5 및 Met6에서의 치환은 역가의 상실을 야기하였고, 이는, Jingzhaotoxin-V에서의 5, 6 및 7 위치에서의 소수성 잔기가 Jingzhaotoxin-V Nav1.7 억제성 역가에 필수적이라는 것을 시사한다 (국제특허 공개 제2014/165277호). Trp5/Met6/Trp7은 또한 프로톡신-II에서 보존되므로, 유의하게 개선된 재접힘 특성을 가지면서 프로톡신-II 활성의 상실 없이, Trp7에서의 극성 치환이 이루어질 수 있다는 것은 예상치 못하였다. Trp30에서의 치환은 Nav1.7 선택성 및 변이체 펩티드의 재접힘 특성을 동시에 개선하는 것으로 밝혀졌고, 이는, 개개의 유리한 치환은 전형적으로 단일 파라미터만을 개선하므로, 예상치 못한 것이었다.
표 13은 선택된 생성 프로톡신-II 변이체의 아미노산 서열을 나타낸다.
[표 14]
Figure pct00028
선택된 변이체들을 실시예 3에 기재된 바와 같은 FLIPR 테트라 또는 Qpatch를 사용하여 그들의 Nav1.7의 억제에 대해 특성화하였다. 표 15는 얻어진 IC50 값을 나타낸다. 일부 변이체의 경우, 단일 농도 (10 nM 또는 30 nM)에서의 %억제 (% blk; 대조군의 퍼센트 차단)만을 Qpatch에 대해 기록하였다.
[표 15]
Figure pct00029
선택된 변이체들을 다양한 인간 Nav1.x 채널에 대해 시험하였다. 표 16은 이들 실험의 결과를 나타낸다. 각각의 채널에 대한 IC50 값을 QPatch를 사용하여 측정하였다.
[표 16]
Figure pct00030
프로톡신-II 변이체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 발현시키고 정제하거나, 또는 표준 고체상 합성 방법에 의해 합성하였다. 재조합 또는 합성 펩티드의 수득량을 야생형 프로톡신-II의 수득량과 대비하였다. 표 17은, 선택된 프로톡신-II 변이체의 수득량이 프로톡신-II의 수득량보다 유의하게 높았음을 보여주는데, 이는 변이체의 개선된 접힘 특성을 시사한다. 고체상 합성의 스케일은 0.1 mmol이었다.
[표 17]
Figure pct00031
실시예 7. 프로톡신-II 변이체는 수강내 투여 후 생체내 통증 모델에서 효능이 있다
수강내 투여 후 통증을 감소시키는 데 있어서의 선택된 프로톡신-II 변이체의 효능을 평가하였다.
펩티드 NV1D2775-OH, NV1D3034 및 63955918을 이 연구에 사용하였다. 급성 열성 통증 (꼬리 도피 및 열판) 및 손상 유도 통증 (포르말린 위축)을 측정하는 동물 모델을 사용하였다.
꼬리 도피 시험: 동물을 꼬리 도피 장치 (Ugo Basile) 상에 놓았다. 이 장치는 초점 적외광 가열 영역 (직경 5 mm)을 갖는다. 동물의 꼬리 (원위 말단으로부터 1/3 내지 1/2 방향)를 초점 가열 영역 상에 놓았다. 비히클로 처리된 동물에서 10초 이내에 꼬리 도피를 유도하도록 열원의 온도를 조정하였다. 문헌에서 표준인 바와 같이, 조직 상해를 방지하기 위해 15초의 컷오프 시간을 사용하였다. 열 자극의 시작과 임의의 회피 반응 사이의 경과 시간을 자동 측정하고, 시험군에 대해 기록하였다.
열판 시험: 동물을 4개의 Plexiglas 벽 (15 인치 높이)에 의해 둘러싸인 10" × 10"의 금속판 위에 놓았다. 판을 52.5℃의 온도에서 유지시켰다. 반응 잠복기 (동물이 처음으로 그의 뒷발을 위축시키거나, 핥거나, 뛰어오르거나, 소리를 낼 때의 시간)를 측정하고, 동물을 판으로부터 옮겨놓았다. 어떠한 반응도 보이지 않는 동물은 임의의 가능한 조직 상해를 방지하기 위해, 30초 후에 판으로부터 옮겨놓았다.
포르말린 위축: 포르말린 유도 통증 거동 (즉, 발 위축)을 UCSD에 의해 제조된 자동 "위축 반응" 측정 장치를 사용하여 측정하였다. 이 장치는 장치 바닥 아래에 설치된 모션 센서를 사용하여 동물의 한쪽 뒷발 상에 붙어 있는 금속 밴드의 임의의 갑작스런 움직임을 검출한다. 포르말린 주사 30분 내지 1시간 전에, 작은 방울의 시아노아크릴레이트를 사용하여, 작은 금속 밴드를 한쪽 뒷발의 발바닥 표면에 부착하고, 동물을 시험 챔버에 넣어서 순응되도록 하였다. 포르말린 (2.5%, 50 μL)을 금속 밴드가 있는 발등 내로 피하 주사하였다. 발바닥내 포르말린 주사 직후에, 동물을 주문 제작 실린더 (25×10×20 cm, San Diego Instrument)에 넣었다. 발 위축을 자동으로 기록하였다.
급성 열성 통증 모델에서, 프로톡신-II 변이체 63955918은, 단회 수강내 투여 후 꼬리 도피 시험 (도 11a 및 도 11b) 및 열판 시험 (도 11c, 도 11d)에서 잠복기의 증가에 의해 나타난 바와 같이, 강력하고 장기적인 통각상실을 생성하였다. 통각상실의 유의성 및 지속시간은 용량 의존적이었다.
뒷발 포르말린 주사는 손상 유도 통증에 대해 통상적으로 사용되는 모델이다. 이 주사는, 시험 동물에서 통증을 나타내는 특징적인 2-단계 위축 거동을 유도한다. 도 11e에 도시된 바와 같이, 프로톡신-II 변이체 63955918의 수강내 주사로 전처리된 동물은 포르말린 시험에서 위축이 적은 것으로 나타났고, 이는 손상 유도 통증의 억제를 시사한다.
유사하게, 펩티드 NV1D2775-OH 및 NV1D3034는 단회 수강내 투여 후, 꼬리 도피, 열판 및 포르말린 시험 (도 12a, 도 12b, 도 12c, 도 12d, 도 12e, 도 13a, 도 13b, 도 13c, 도 13d, 도 13e)에서 유의한 효능을 나타내었다.
실시예 8. 추가의 프로톡신-II 변이체의 특성화
실시예 6에 기재된 전략 및 방법을 사용하여 추가의 프로톡신-II 변이체를 설계하고 발현시켰으며, 실시예 3에 기재된 프로토콜에 따라 FLPR 테트라 및/또는 Qpatch에서 특성화하였다.
표 18은 선택된 생성 프로톡신-II 변이체의 아미노산 서열을 나타낸다.
[표 18]
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
선택된 변이체들을 실시예 3에 기재된 바와 같은 FLIPR 테트라 또는 Qpatch를 사용하여 그들의 Nav1.7의 억제에 대해 특성화하였다. 표 19는 얻어진 IC50 값을 나타낸다. 일부 변이체의 경우, 단일 농도 (10 nM 또는 30 nM)에서의 %억제 (% blk; 대조군의 퍼센트 차단)만을 Qpatch에 대해 기록하였다. se; 표준 오차.
[표 19]
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 9. 63955918의 변이체의 생성
프로톡신-II 변이체 63955918은 야생형 프로톡신-II와 비교할 때 W7Q 및 W30L 치환을 갖는다. 실시예 6에 기재된 바와 같이, Trp7 및 Trp30 둘 모두의 단독 돌연변이 또는 조합 돌연변이는 생성된 프로톡신-II 변이체의 접힘을 개선하고, 재접힘이 어려운 프로톡신-II 변이체의 접힘을 극복시킬 수 있었다.
추가의 변이체를 63955918 골격 상에 생성하여, 추가로 개선되는 분자 특성의 가능성을 평가하였다. 일부 변이체는 또한 실시예 6 및 실시예 7에 기재되어 있다.
생성된 변이체들 및 이들의 서열이 표 20에 제시되어 있다.
[표 20]
Figure pct00043
이들 변이체를 전술된 바와 같이 특성화하였다. 표 21은 IC50 값 및/또는 퍼센트 차단(% 차단) (대조군 샘플 대비 전류의 % 억제)을 제시한다. Se: 표준 오차.
[표 21]
Figure pct00044
실시예 10. 63955918의 변이체의 생성
생성된 펩티드의 생체내분포를 개선하기 위하여 63955918의 추가의 변이체를 설계하였다.
W7 및 W30 치환을 또한 다양한 패밀리 3 억제성 시스테인 노트 펩티드 상에 설계하여, 그러한 돌연변이에 의해 부여된 개선된 선택성 및 개선된 재접힘 특성이 프로톡신-II를 넘어서 다른 고도로 상동성인 펩티드 서열까지 확대되었는지의 여부를 평가하였다. 문헌[Klint et. al. (Toxicon 60:478―491, 2012)]에 의해 정의된 바와 같은 Nav 채널을 억제하는 패밀리 3 거미 독소 (NaSpTx)를 7 위치에서의 Q의 혼입 및 30 위치에서의 L의 혼입을 위한 스캐폴드로서 선택하였다 (넘버링은 서열 번호 1에 기초함). 이들 서열은 베타-테라포톡신-Gr1c, 베타-테라포톡신-Gr1e, 베타/카파-테라포톡신-Cg2a, 카파-테라포톡신-Ps1a, 카파-테라포톡신-Ps1b, 카파-테라포톡신-Gr2b, 카파-테라포톡신-Gr2c, 카파-테라포톡신-Gr2d, 카파-테라포톡신-Cg2a, 카파-테라포톡신-Cg2b, 카파-테라포톡신-Ec2c, 베타-테라포톡신-Gr1d, 베타/카파-테라포톡신-Pm2a, 카파-테라포톡신-Ec2a 및 카파-테라포톡신-Ec2b를 포함한다.
돌연변이를 위한 추가의 패밀리 3 NaSpTx 스캐폴드는 Arachnoserver (http://__www_arachnoserver_org/__mainMenu_html)에서 확인하였다. 패밀리 3 독소의 정렬이 도 14에 나타나 있다.
표 22는 설계된 변이체의 서열을 제시한다.
[표 22]
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
비-천연 아미노산을 혼입시켜 생성된 변이체들은 표준 고체상 펩티드 합성 및 산화적 재접힘 방법에 의해 생성된다.
peg 기가 부착된 변이체들은 표준 화학적 접합 방법을 통해 생성된다.
생성된 변이체들은 실시예 3에 기재된 바와 같은 FLIPR 테트라 및 QPatch 검정에서 Nav1.7을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험된다.
생성된 변이체들은 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 그들의 선택성에 대해 시험된다.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> PROTOXIN-II VARIANTS AND METHODS OF USE <130> JBI5065WOPCT <140> PCT/US2016/025247 <141> 2016-03-31 <150> 62/142,069 <151> 2015-04-02 <160> 755 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 2 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 3 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 4 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 4 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 5 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 6 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 7 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Phe Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 8 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 9 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 10 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 10 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 11 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 11 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 12 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 12 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Asn Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 13 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 13 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 14 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 18 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 19 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 19 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 20 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 21 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 21 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 25 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 26 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 27 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 27 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 28 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 28 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 29 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 29 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 30 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 31 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 31 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Phe Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 32 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 32 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 33 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 33 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 34 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 34 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 35 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 35 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Phe Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 57 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 58 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 58 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Phe Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 59 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 59 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 60 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 60 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 75 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Phe Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 76 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 76 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Phe Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 77 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Phe Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 78 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 91 Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser 1 5 10 15 Ile Gln Ala Gly Ser His His His His His His Asp Ala His Lys Ser 20 25 30 Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala 35 40 45 Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu 50 55 60 Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys 65 70 75 80 Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu 85 90 95 Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly 100 105 110 Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys 115 120 125 Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg 130 135 140 Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr 145 150 155 160 Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe 165 170 175 Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe 180 185 190 Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp 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gtggaggtga gccggaacct gggcaaggtg 1380 ggcagcaagt gctgcaagca ccccgaggcc aagcggatgc cctgcgccga ggactacctg 1440 agcgtggtgc tgaaccagct gtgcgtgctg cacgagaaga cccccgtgag cgaccgggtg 1500 accaagtgct gcaccgagag cctggtgaac cggcggccct gcttcagcgc cctggaggtg 1560 gacgagacct acgtgcccaa ggagttcaac gccgagacct tcaccttcca cgccgacatc 1620 tgcaccctga gcgagaagga gcggcagatc aagaagcaga ccgccctggt ggagctggtg 1680 aagcacaagc ccaaggccac caaggagcag ctgaaggccg tgatggacga cttcgccgcc 1740 ttcgtggaga agtgctgcaa ggccgacgac aaggagacct gcttcgccga ggagggcaag 1800 aagctggtgg ccgccagcca ggccgccctg ggcctgggca gcggcggcgg cggcagcggc 1860 ggcggcggat ctggtggagg tggcagtgga ggagggggat ccctcgaggt cctctttcag 1920 ggaccaagct gccagaagtg gttctggacc tgcgacgccg agcggaagtg ctgcgagggc 1980 ctggtgtgcc ggctgtggtg caagaagaag ctgtggtga 2019 <210> 93 <211> 672 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser 1 5 10 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 108 His His His His His His 1 5 <210> 109 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 109 Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 110 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 110 Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 111 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 111 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 112 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 112 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Phe Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 113 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 114 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 114 Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 115 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 115 Ala Cys Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 119 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 120 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 120 Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 121 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 121 Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 122 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 122 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Thr Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys 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Synthetic polypeptide <400> 126 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 127 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 127 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 128 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 129 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Lys 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 151 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Arg Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 152 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 152 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 153 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 153 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 154 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 154 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 158 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 159 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 159 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 160 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 160 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ala Arg Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 161 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 161 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Arg Lys Arg Lys 1 5 10 15 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175 Gly Pro Gln Cys Ala Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 176 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 176 Gly Pro Gln Cys Glu Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 177 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 177 Gly Pro Gln Cys Ser Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 178 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 178 Gly Pro Gln Cys Gln Arg Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 193 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Thr Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 194 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 194 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Ala Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 195 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 195 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Gln Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 196 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 196 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Ser Arg Glu Arg Lys 1 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 200 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Thr Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 201 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 201 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Ala Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 202 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 202 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Asp Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 203 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 203 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Gln Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 207 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Ala 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 208 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 208 Gly Pro Gln Cys Gln Asp Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Asp 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 209 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 209 Gly Pro Gln Cys Gln Glu Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Glu 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 210 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 210 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Gln 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu 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polypeptide <400> 214 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Thr Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 215 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 215 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Ala Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 216 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 216 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Asp Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 217 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 217 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Gln Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys 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225 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 225 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Ser Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 226 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 226 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 227 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 227 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Thr Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 228 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 228 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Gln Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 229 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 229 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Arg Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 230 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 230 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Ala Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 231 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 231 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Arg Leu Trp 20 25 30 <210> 232 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 232 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Thr Leu Trp 20 25 30 <210> 233 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 233 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Ala Leu Trp 20 25 30 <210> 234 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 234 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Gln Leu Trp 20 25 30 <210> 235 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 235 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 239 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Arg Arg Arg Asp Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 240 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 240 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Lys Arg Lys Asp Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 241 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 241 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Arg Arg Arg Glu Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 242 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 242 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Lys Arg Lys Glu Lys 1 5 10 15 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 246 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Gly 20 25 30 <210> 247 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 247 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Phe Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 248 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 248 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 249 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 249 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Gly Gly Phe Val Cys 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49 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 256 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Phe Gly Gln Lys Ala Ser 35 40 45 Ser <210> 257 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 257 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala Phe Gly Gln Lys Ala Ser Ser 35 40 <210> 258 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 258 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Phe Gly Gln Lys Ala Ser Ser 35 <210> 259 <211> 58 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 259 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gln Arg Phe Val Thr Gly 35 40 45 His Phe Gly Gly Leu Tyr Pro Ala Asn Gly 50 55 <210> 260 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 260 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala Gln Arg Phe Val Thr Gly His Phe Gly Gly Leu 35 40 45 Tyr Pro Ala Asn Gly 50 <210> 261 <211> 48 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 261 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 267 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 35 40 <210> 268 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 268 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala 35 <210> 269 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 269 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 270 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 270 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 274 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 275 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 275 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 276 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 276 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Lys Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 277 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 277 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Lys Arg Lys 1 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 281 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Asn Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 282 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 282 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Asn Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 283 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 283 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Asn Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 284 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 284 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Asn Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 285 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 285 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Asn Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 286 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 286 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Asn Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 287 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 287 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 288 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 288 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 289 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 289 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 290 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 290 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 291 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 291 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Thr Leu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 327 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Ser His Ser Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His Thr Gly 35 40 45 <210> 328 <211> 68 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 328 Gly Pro Ser His Ser Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His 1 5 10 15 Thr Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp 35 40 45 Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg 50 55 60 Lys Lys Leu Trp 65 <210> 329 <211> 58 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 329 Gly Pro Ser His Ser Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His 1 5 10 15 Thr Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gln Cys Gln Lys 20 25 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 338 Gly Pro Cys Cys Asn Cys Ser Ser Lys Trp Cys Arg Asp His Ser Arg 1 5 10 15 Cys Cys Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Ser 20 25 30 Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys 35 40 45 Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 50 55 60 <210> 339 <211> 72 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 339 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 35 40 45 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Ser Cys Cys Asn Cys Ser Ser Lys Trp 50 55 60 Cys Arg Asp His Ser Arg Cys Cys 65 70 <210> 340 <211> 74 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 340 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 354 Gly Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ala Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys 20 25 30 Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys 35 40 45 Arg Lys Lys Leu Trp 50 <210> 355 <211> 48 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 355 Gly Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ala Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 20 25 30 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 35 40 45 <210> 356 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 356 Gly Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gln Cys Gln 1 5 10 15 Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe 20 25 30 Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 35 40 <210> 357 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 357 Gly Pro Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gln Cys Gln 1 5 10 15 Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe 20 25 30 Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 35 40 <210> 358 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 358 Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gln Cys Gln Lys 1 5 10 15 Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe Val 20 25 30 Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 35 40 <210> 359 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 359 Gly Pro Gly Trp Cys Gly Asp Pro Gly Ala Thr Cys Gly Lys Leu Arg 1 5 10 15 Leu Tyr Cys Cys Ser Gly Phe Cys Asp Ser Tyr Thr Lys Thr Cys Lys 20 25 30 Asp Lys Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro 35 40 45 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 50 55 60 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Cys Gln 65 70 75 80 Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe 85 90 95 Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 100 105 <210> 360 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 360 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 35 40 45 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 50 55 60 Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Trp Cys Gly Asp Pro Gly Ala 65 70 75 80 Thr Cys Gly Lys Leu Arg Leu Tyr Cys Cys Ser Gly Phe Cys Asp Ser 85 90 95 Tyr Thr Lys Thr Cys Lys Asp Lys Ser Ser Ala 100 105 <210> 361 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 361 Gly Pro Gly Trp Cys Gly Asp Pro Gly Ala Thr Cys Gly Lys Leu Arg 1 5 10 15 Leu Tyr Cys Cys Ser Gly Phe Cys Asp Ala Tyr Thr Lys Thr Cys Lys 20 25 30 Asp Lys Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro 35 40 45 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 50 55 60 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Cys Gln 65 70 75 80 Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe 85 90 95 Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 100 105 <210> 362 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 362 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 35 40 45 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 50 55 60 Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Trp Cys Gly Asp Pro Gly Ala 65 70 75 80 Thr Cys Gly Lys Leu Arg Leu Tyr Cys Cys Ser Gly Phe Cys Asp Ala 85 90 95 Tyr Thr Lys Thr Cys Lys Asp Lys Ser Ser Ala 100 105 <210> 363 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 363 Gly Pro Gly Trp Cys Gly Asp Pro Gly Ala Thr Cys Gly Lys Leu Arg 1 5 10 15 Leu Tyr Cys Cys Ser Gly Phe Cys Asp Cys Tyr Thr Lys Thr Cys Lys 20 25 30 Asp Lys Ser Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro 35 40 45 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 50 55 60 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gln Cys Gln 65 70 75 80 Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe 85 90 95 Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 100 105 <210> 364 <211> 84 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 364 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 35 40 45 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Cys Cys Asn Cys Ser Ser Lys Trp Cys Arg Asp His Ser Arg 65 70 75 80 Cys Cys Gly Arg <210> 365 <211> 82 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 365 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 35 40 45 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Cys Cys Asn Cys Ser Ser Lys Trp Cys Arg Asp His Ser Arg 65 70 75 80 Cys Cys <210> 366 <211> 84 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 366 Gly Pro Cys Cys Asn Cys Ser Ser Lys Trp Cys Arg Asp His Ser Arg 1 5 10 15 Cys Cys Gly Arg Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala 20 25 30 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly 35 40 45 Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp 50 55 60 Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg 65 70 75 80 Lys Lys Leu Trp <210> 367 <211> 61 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 367 Gly Pro Cys Arg Thr Ile Gly Pro Ser Val Cys Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gln 20 25 30 Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu 35 40 45 Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 50 55 60 <210> 368 <211> 51 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 368 Gly Pro Cys Arg Thr Ile Gly Pro Ser Val Cys Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Pro Ala Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg 20 25 30 Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys 35 40 45 Lys Leu Trp 50 <210> 369 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 369 Gly Pro Cys Arg Thr Ile Gly Pro Ser Val Cys Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 10 15 Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys 20 25 30 Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 35 40 45 <210> 370 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 370 Gly Pro Cys Arg Thr Ile Gly Pro Ser Val Cys Gln Cys Gln Lys Trp 1 5 10 15 Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys 20 25 30 Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 35 40 <210> 371 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 371 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Ala Pro Ala Pro Ala Cys Arg Thr Ile Gly Pro Ser Val Cys 35 40 45 <210> 372 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 372 Gly Pro Ala Ala Ala Ala Ala 1 5 <210> 373 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 373 Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 <210> 374 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 374 Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 375 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 375 Gly Pro Cys Cys Asn Cys Ser Ser Lys Trp Cys Arg Asp His Ser Arg 1 5 10 15 Cys Cys <210> 376 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 376 Gly Pro Ser Pro Gly Ala Arg Ala Phe 1 5 <210> 377 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 377 Gly Pro Asp Gly Pro Trp Arg Lys Met 1 5 <210> 378 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 378 Gly Pro Phe Gly Gln Lys Ala Ser Ser 1 5 <210> 379 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 379 Gly Pro Cys Arg Thr Ile Gly Pro Ser Val Cys 1 5 10 <210> 380 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 380 Gly Pro Ser His Ser Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His 1 5 10 15 Thr Gly <210> 381 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 381 Gly Pro Gln Arg Phe Val Thr Gly His Phe Gly Gly Leu Tyr Pro Ala 1 5 10 15 Asn Gly <210> 382 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 382 Gly Pro Gly Trp Cys Gly Asp Pro Gly Ala Thr Cys Gly Lys Leu Arg 1 5 10 15 Leu Tyr Cys Cys Ser Gly Phe Cys Asp Ser Tyr Thr Lys Thr Cys Lys 20 25 30 Asp Lys Ser Ser Ala 35 <210> 383 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 383 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 <210> 384 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 384 Gly Pro Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 385 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 385 Gly Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 386 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 386 Cys Arg Thr Ile Gly Pro Ser Val Cys 1 5 <210> 387 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 387 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 388 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 388 Asp Gly Pro Trp Arg Lys Met 1 5 <210> 389 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 389 Cys Cys Asn Cys Ser Ser Lys Trp Cys Arg Asp His Ser Arg Cys Cys 1 5 10 15 <210> 390 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 390 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 391 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 391 Ser His Ser Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His Thr Gly 1 5 10 15 <210> 392 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 392 Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 <210> 393 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 393 Ala Ala Ala Ala Ala 1 5 <210> 394 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 394 Phe Gly Gln Lys Ala Ser Ser 1 5 <210> 395 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 395 Gln Arg Phe Val Thr Gly His Phe Gly Gly Leu Tyr Pro Ala Asn Gly 1 5 10 15 <210> 396 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 396 Ser Pro Gly Ala Arg Ala Phe 1 5 <210> 397 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 397 Gly Pro Gly Trp Cys Gly Asp Pro Gly Ala Thr Cys Gly Lys Leu Arg 1 5 10 15 Leu Tyr Cys Cys Ser Gly Phe Cys Asp Ala Tyr Thr Lys Thr Cys Lys 20 25 30 Asp Lys Ser Ser Ala 35 <210> 398 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 398 Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Ser 1 5 10 <210> 399 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 399 Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Ser 20 <210> 400 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 400 Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 20 25 30 Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 401 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 401 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Gly Ser <210> 402 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 402 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Pro Ala Pro 20 <210> 403 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gly, Pro, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Pro, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser, Gln, Ala, Arg or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Gln, Arg, Lys, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Lys, Ser, Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Arg, Lys or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Asp or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ser, Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Glu, Arg, Asn, Lys, Thr or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Lys, Gln, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Glu, Gln or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gly or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Val or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Arg or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Lys or Arg <400> 403 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Trp Xaa Gln Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Cys Cys Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Leu Trp Cys Xaa Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 404 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Gln, Arg, Lys, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Lys, Ser, Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Arg, Lys or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Asp or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ser, Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Glu, Arg, Asn, Lys, Thr or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Lys, Gln, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Glu, Gln or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gly or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Val or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Arg or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Lys or Arg <400> 404 Gly Pro Gln Cys Xaa Xaa Trp Xaa Gln Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Cys Cys Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Leu Trp Cys Xaa Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 405 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Tyr, Gln, Ala, Ser or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ser, Arg or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Glu, Thr or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Val or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Arg or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Lys or Arg <400> 405 Gly Pro Xaa Cys Gln Lys Trp Met Gln Xaa Cys Asp Xaa Xaa Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Xaa Gly Phe Xaa Cys Xaa Leu Trp Cys Xaa Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 406 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ser, Arg or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Glu, Thr or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Val or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Arg or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Lys or Arg <400> 406 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Xaa Cys Asp Xaa Xaa Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Xaa Gly Phe Xaa Cys Xaa Leu Trp Cys Xaa Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 407 <211> 1980 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 407 Met Ala Ala Arg Leu Leu Ala Pro Pro Gly Pro Asp Ser Phe Lys Pro 1 5 10 15 Phe Thr Pro Glu Ser Leu Ala Asn Ile Glu Arg Arg Ile Ala Glu Ser 20 25 30 Lys Leu Lys Lys Pro Pro Lys Ala Asp Gly Ser His Arg Glu Asp Asp 35 40 45 Glu Asp Ser Lys Pro Lys Pro Asn Ser Asp Leu Glu Ala Gly Lys Ser 50 55 60 Leu Pro Phe Ile Tyr Gly Asp Ile Pro Gln Gly Leu Val Ala Val Pro 65 70 75 80 Leu Glu Asp Phe Asp Pro Tyr Tyr Leu Thr Gln Lys Thr Phe Val Val 85 90 95 Leu Asn Arg Gly Lys Thr Leu Phe Arg Phe Ser Ala Thr Pro Ala Leu 100 105 110 Tyr Ile Leu Ser Pro Phe Asn Leu Ile Arg Arg Ile Ala Ile Lys Ile 115 120 125 Leu Ile His Ser Val Phe Ser Met Ile Ile Met Cys Thr Ile Leu Thr 130 135 140 Asn Cys Val Phe Met Thr Phe Ser Asn Pro Pro Asp Trp Ser Lys Asn 145 150 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Leu Ala Val Gly Asn Leu Val Phe Thr Gly Ile Phe Thr Ala Glu Met 785 790 795 800 Phe Leu Lys Leu Ile Ala Met Asp Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gln Glu Gly 805 810 815 Trp Asn Ile Phe Asp Gly Phe Ile Val Ser Leu Ser Leu Met Glu Leu 820 825 830 Ser Leu Ala Asp Val Glu Gly Leu Ser Val Leu Arg Ser Phe Arg Leu 835 840 845 Leu Arg Val Phe Lys Leu Ala Lys Ser Trp Pro Thr Leu Asn Met Leu 850 855 860 Ile Lys Ile Ile Gly Asn Ser Val Gly Ala Leu Gly Asn Leu Thr Leu 865 870 875 880 Val Leu Ala Ile Ile Val Phe Ile Phe Ala Val Val Gly Met Gln Leu 885 890 895 Phe Gly Lys Ser Tyr Lys Glu Cys Val Cys Lys Ile Asn Gln Asp Cys 900 905 910 Glu Leu Pro Arg Trp His Met His Asp Phe Phe His Ser Phe Leu Ile 915 920 925 Val Phe Arg Val Leu Cys Gly Glu Trp Ile Glu Thr Met Trp Asp Cys 930 935 940 Met Glu Val Ala Gly Gln Ala Met Cys Leu Ile Val Phe Met Met Val 945 950 955 960 Met Val Ile Gly Asn Leu Val Val Leu Asn Leu Phe Leu Ala Leu Leu 965 970 975 Leu Ser Ser Phe Ser Ala Asp Asn Leu Ala Ala Thr Asp Asp Asp Gly 980 985 990 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Ile Val Glu His Asn Trp Phe Glu Thr Phe 1190 1195 1200 Ile Ile Phe Met Ile Leu Leu Ser Ser Gly Ala Leu Ala Phe Glu 1205 1210 1215 Asp Ile Tyr Ile Glu Gln Arg Lys Thr Ile Arg Thr Ile Leu Glu 1220 1225 1230 Tyr Ala Asp Lys Val Phe Thr Tyr Ile Phe Ile Leu Glu Met Leu 1235 1240 1245 Leu Lys Trp Thr Ala Tyr Gly Phe Val Lys Phe Phe Thr Asn Ala 1250 1255 1260 Trp Cys Trp Leu Asp Phe Leu Ile Val Ala Val Ser Leu Val Ser 1265 1270 1275 Leu Ile Ala Asn Ala Leu Gly Tyr Ser Glu Leu Gly Ala Ile Lys 1280 1285 1290 Ser Leu Arg Thr Leu Arg Ala Leu Arg Pro Leu Arg Ala Leu Ser 1295 1300 1305 Arg Phe Glu Gly Met Arg Val Val Val Asn Ala Leu Val Gly Ala 1310 1315 1320 Ile Pro Ser Ile Met Asn Val Leu Leu Val Cys Leu Ile Phe Trp 1325 1330 1335 Leu Ile Phe Ser Ile Met Gly Val Asn Leu Phe Ala Gly Lys Tyr 1340 1345 1350 His Tyr Cys Phe Asn Glu Thr Ser Glu Ile Arg Phe Glu Ile Glu 1355 1360 1365 Asp Val Asn Asn Lys Thr Glu Cys Glu Lys Leu Met Glu Gly Asn 1370 1375 1380 Asn Thr Glu Ile Arg Trp Lys Asn Val Lys Ile 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 408 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 409 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 409 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Phe 20 25 30 <210> 410 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 410 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Tyr 20 25 30 <210> 411 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 411 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 415 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Glu Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 416 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 416 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 417 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> N-Me-Arg <400> 417 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Phe Ser Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 418 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 418 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Asp Glu Arg Lys 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 422 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 423 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 423 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Asn Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 424 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 424 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 425 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 425 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp 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<400> 429 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Tyr Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 430 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 430 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Ile Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 431 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 431 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Leu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 432 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gly, Pro, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Pro, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser, Gln, Ala, Arg or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Gln, Arg, Lys, Ala, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Lys, Ser, Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Arg, Lys or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Asp, Thr or asparagyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ser, Ala, Arg, Ile or Val <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Glu, Arg, Asn, Lys, Thr, Gln, Tyr or glutamyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Lys, Gln, Ser, Ala or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Glu, Gln, Asp, Leu, Asn or glutamyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gly, Gln or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Val or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Arg, Thr or N-omega methyl-L-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Trp or Leu <400> 432 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Trp Xaa Gln Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Cys Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Leu Trp Cys Xaa Lys Lys Leu Xaa 20 25 30 <210> 433 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Gln, Arg, Lys, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Lys, Ser, Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Arg, Lys or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Asp or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ser, Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Glu, Arg, Asn, Lys, Thr or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Arg or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Lys, Gln, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Glu, Gln or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gly or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Phe or Met <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Val or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Arg or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Lys or Arg <400> 433 Gly Pro Gln Cys Xaa Xaa Trp Xaa Gln Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Cys Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Leu Trp Cys Xaa Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 434 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 434 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Arg Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 435 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 435 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Thr Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 436 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 436 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Asn Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 437 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 437 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Phe Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 438 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 438 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Thr Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 439 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 439 Gly Pro Asn Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 440 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 440 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Ala Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 441 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 441 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Asp Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 442 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 442 Gly Pro Ile Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 443 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 443 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ile Arg Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Ser Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 444 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 444 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ile Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 445 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Tryptophanol <400> 445 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 446 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 446 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Pro 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 447 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 447 Gly Pro Lys Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 448 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 448 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Val Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 449 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 449 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 450 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 450 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Leu Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 451 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 451 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Pro Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 452 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 452 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Tyr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 453 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 453 Gly Pro Leu Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 454 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 454 Gly Pro Val Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 455 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 455 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Arg Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Leu Gly Phe Ser Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 456 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 456 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Leu Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 457 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 457 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Ile Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 458 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 458 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Lys Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 459 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 459 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser His Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 460 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 460 Gly Pro Tyr Cys Gln Glu Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Arg Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 461 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 461 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Gly Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 462 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 462 Gly Pro Tyr Cys Gln Glu Phe Leu Trp Thr Cys Asp Ser Thr Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 463 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 463 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg His 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 464 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 464 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Arg Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 465 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 465 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Val 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 466 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 466 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Phe Trp Thr Cys Asp Arg Thr Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 467 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 467 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 471 Gly Pro Phe Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 472 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 472 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Ser Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 473 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 473 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Val Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 474 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 474 Gly Pro Thr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 475 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 475 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Ile Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 476 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 476 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Leu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 477 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 477 Gly Pro Tyr Cys Gln Arg Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 478 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 478 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Phe 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 479 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 479 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Phe Trp Thr Cys Asp Ala Asn Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 480 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 480 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Tyr 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 481 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 481 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Leu Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 482 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 482 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Phe Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 483 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 483 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Tyr Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 484 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 484 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Arg Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 485 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 485 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Arg 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 486 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 486 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Asp Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 487 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 487 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Asp Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 488 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Palmitoyl-Lys <400> 488 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Lys <210> 489 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 489 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Ala Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 490 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 490 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Phe Trp Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 491 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 491 Gly Pro Gln Cys Gln Glu Phe Leu Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 492 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 492 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Asn Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 493 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 493 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Ser Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 494 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 494 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Thr Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 495 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 495 Gly Pro Ser Cys Gln Lys Trp Phe Trp Thr Cys Asp Ala Thr Arg Lys 1 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 499 Gly Pro Tyr Cys Gln Glu Phe Leu Trp Thr Cys Asp Arg Thr Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 500 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 500 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Gly Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 501 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 501 Gly Pro Asp Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 502 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 502 Gly Pro Tyr Cys Gln Asp Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 506 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Thr Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 507 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 507 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys His Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 508 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 508 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys His Trp 20 25 30 <210> 509 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 509 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 513 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Thr Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 514 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 514 Gly Pro Tyr Cys Gln Thr Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 515 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 515 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Asn Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 516 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 516 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu His Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 517 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 517 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Arg Thr Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 518 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 518 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Val Trp 20 25 30 <210> 519 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 519 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Leu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 520 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 520 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Gly <210> 521 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 521 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ile Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 522 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 522 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Ala Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 523 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 523 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Ile 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys 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527 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Tyr Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 528 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 528 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Lys Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 529 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 529 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp His Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 530 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 530 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Gly Lys Leu Trp 20 25 30 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 538 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Gln Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 539 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 539 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Lys Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 540 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Palmitoyl-Lys <400> 540 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 Lys <210> 541 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 541 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Tyr Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 542 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 542 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Tyr Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 543 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 543 Gly Pro Tyr Cys Gln Glu Phe Leu Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Arg Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 544 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 544 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Ser Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 545 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 545 Gly Pro Tyr Cys Gln Gly Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 546 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 546 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Arg Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 547 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 547 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Thr Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 548 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 548 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 573 Gly Pro Tyr Cys Gln Pro Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 574 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 574 Gly Pro Tyr Cys Gly Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 575 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 575 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Gln Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 576 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 576 Gly Pro Ser Cys Gln Glu Phe Leu Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 580 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Ala Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 581 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 581 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Leu Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 582 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 582 Gly Pro Tyr Cys Phe Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 583 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 583 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Ala Cys Arg Leu 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polypeptide <400> 587 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Arg Ser Arg Glu Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 588 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 588 Gly Pro Tyr Cys Gln Glu Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Arg Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 589 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> L-aspartyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> glutamyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> glutamyl-4-aminobutane <400> 589 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asn Ala Gln Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Gln Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 590 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 590 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Ile Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 591 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 591 Gly Pro Tyr Cys Gln Asp Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Arg Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 592 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 592 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ile Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 593 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 593 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Thr Leu Trp 20 25 30 <210> 594 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 594 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Gly Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 595 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 595 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu His Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 596 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 596 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ile Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 597 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 597 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Phe Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 598 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 598 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Phe Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 599 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> N-omega-methyl-L-Arg <400> 599 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 600 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 600 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 611 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ile Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 612 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 612 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ile Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Leu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 613 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 613 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ile Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Val Trp 20 25 30 <210> 614 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 614 Gly Pro Gln Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ala Glu 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 618 Gly Pro Arg Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 619 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 619 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ala Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 620 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 620 Gly Pro Ala Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 621 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 621 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Ser Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 625 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Thr Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 626 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 626 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Ser Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 627 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 627 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Ser 20 25 30 <210> 628 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 628 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Ala 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys 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Synthetic polypeptide <400> 632 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Arg Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 633 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 633 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Ser Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 634 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 634 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Lys Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 635 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 635 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Arg Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys 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<400> 639 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Phe Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 640 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 640 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Arg Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 641 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 641 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Asn Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 642 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 642 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Lys Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 646 Gly Pro Tyr Cys Gln Gln Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 647 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 647 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Asn Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 648 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 648 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Gly Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 649 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 649 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Gly Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 653 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 654 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 654 Gly Pro Tyr Cys Gln His Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 655 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 655 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly His Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 656 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 656 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys 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Synthetic polypeptide <400> 660 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Gly Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 661 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 661 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Lys Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 662 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 662 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Gln Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Trp 20 25 30 <210> 663 <211> 56 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 663 Ser His Ser Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His Thr Gly 1 5 10 15 Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Tyr Cys 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> N-omega-methyl-L-Arg <400> 670 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Leu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 671 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> N-omega,N-omega-dimethyl(asymmetric)-L-Arg <400> 671 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Leu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 672 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> N-omega-methyl-L-Arg <400> 672 Gly Pro Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys 1 5 10 15 Cys Cys Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 673 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 673 Tyr Cys Tyr Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 674 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 674 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Pro Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 675 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 675 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Leu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 676 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 676 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Gln 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 680 His Leu Asn Ile Leu Ser Thr Leu Trp Lys Tyr Arg Gly Pro Tyr Cys 1 5 10 15 Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys Glu Gly 20 25 30 Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 35 40 <210> 681 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 681 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 682 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 682 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Phe Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 683 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Glutamyl-4-aminobutane <400> 683 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Gln Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 684 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asparagyl-4-aminobutane <400> 684 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asn Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 685 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 685 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Phe Cys Cys 1 5 10 15 Leu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 686 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 686 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Lys(N-epsilon-(N-alpha-Palmitoyl-L-gamma-glutamyl) <400> 717 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Lys Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 718 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> L-asparagyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> L-glutamyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> L-glutamyl-4-aminobutane <400> 718 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Gln Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Gln Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 719 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-bromo-L-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 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polypeptide <400> 728 Tyr Cys Gln Lys Trp Leu Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Arg Leu Leu 20 25 30 <210> 729 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 729 Tyr Cys Gln Glu Phe Leu Gln Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Gly Asp Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Arg Leu Leu 20 25 30 <210> 730 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 730 Tyr Cys Gln Lys Phe Leu Gln Thr Cys Asp Thr Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Glu Leu Trp Cys Lys Leu Glu Lys Leu 20 25 30 <210> 731 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 731 Tyr Cys Gln Lys Phe Leu Gln Thr Cys Asp Thr Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Glu Leu Trp Cys Lys Tyr Lys Glu Leu 20 25 30 <210> 732 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 732 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Tyr Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 733 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 733 Tyr Cys Tyr Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Leu 20 25 30 <210> 734 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 734 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Tyr 20 25 30 <210> 735 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 735 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Phe 20 25 30 <210> 736 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> L-norvaline <400> 736 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Leu Xaa 20 25 30 <210> 737 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gly, Pro, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Pro, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser, Gln, Ala, Arg or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ser, Ala, Arg, Ile or Val <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Glu, Arg, Asn, Lys, Thr, Gln, Tyr or glutamyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Lys, Gln, Ser, Ala or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Glu, Gln, Asp, Leu, Asn or glutamyl-4-aminobutane <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Gly, Gln or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Trp or Leu <400> 737 Xaa Xaa Xaa Cys Gln Lys Trp Met Gln Thr Cys Asp Xaa Xaa Arg Xaa 1 5 10 15 Cys Cys Xaa Xaa Xaa Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Xaa Xaa 20 25 30 <210> 738 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 738 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Lys Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Gln Leu Trp Cys Lys Lys Arg Leu 20 25 <210> 739 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 739 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Lys Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Gln Leu Trp Cys Lys Lys Arg Leu Gly 20 25 30 <210> 740 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 740 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Glu Leu Trp Cys Lys Lys Arg Leu Trp 20 25 30 <210> 741 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 741 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Lys Arg Ala Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Leu Arg Cys Lys Leu Trp Cys Arg Lys Ile Ile 20 25 <210> 742 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 742 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Ala Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Ile Ile 20 25 <210> 743 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 743 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Arg Ile Ile Asn Met 20 25 30 <210> 744 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 744 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Arg Ile Ile Asn Met 20 25 30 <210> 745 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 745 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Ile Glu Glu Gly 20 25 30 <210> 746 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 746 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Ile Glu Trp 20 25 30 <210> 747 <211> 55 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 747 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Leu Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Lys Asn Arg Val Val 20 25 30 Ile Ser Gly Glu Asp Thr Lys Leu Pro Thr Leu Lys Ile Gln Leu Met 35 40 45 Lys Ser Asn Ile Thr Asp Ile 50 55 <210> 748 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 748 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Tyr Val Cys Glu Leu Trp Cys Lys Tyr Asn Leu 20 25 <210> 749 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 749 Tyr Cys Gln Lys Trp Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Gly Tyr Val Cys Glu Leu Trp Cys Lys Tyr Asn Met Gly 20 25 30 <210> 750 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 750 Tyr Cys Gln Phe Lys Met Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Leu Asn Leu 20 25 <210> 751 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 751 Tyr Cys Gln Lys Trp Leu Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Arg Leu 20 25 <210> 752 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 752 Tyr Cys Gln Lys Trp Leu Trp Thr Cys Asp Ser Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Arg Leu Gly 20 25 30 <210> 753 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 753 Tyr Cys Gln Glu Phe Leu Trp Thr Cys Asp Glu Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Gly Asp Met Val Cys Arg Leu Trp Cys Lys Lys Arg Leu 20 25 <210> 754 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 754 Tyr Cys Gln Lys Phe Leu Trp Thr Cys Asp Thr Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Glu Leu Trp Cys Lys Leu Glu Lys 20 25 <210> 755 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 755 Tyr Cys Gln Lys Phe Leu Trp Thr Cys Asp Thr Glu Arg Lys Cys Cys 1 5 10 15 Glu Asp Met Val Cys Glu Leu Trp Cys Lys Tyr Lys Glu 20 25

Claims (34)

  1. 인간 Nav1.7 활성을 억제하는 단리된 프로톡신-II 변이체로서,
    W7Q 및 W30L로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖고; 잔기 넘버링은 서열 번호 1에 따르는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  2. 단리된 프로톡신-II 변이체로서,
    약 1×10-7 M 이하, 약 1×10-8 M 이하, 약 1×10-9 M 이하, 약 1×10-10 M 이하, 약 1×10-11 M 이하, 또는 약 1×10-12 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, 상기 IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정 (Tetra membrane depolarization assay)을 사용하여 측정되고, 상기 프로톡신-II 변이체는 W7Q 및/또는 W30L 치환을 갖고, 잔기 넘버링은 서열 번호 1에 따르는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열
    X1X2X3CX4X5WX6QX7CX8X9X10X11X12CCX13X14X15X16CX17LWCX18KKLX19 (서열 번호 432)를 포함하고,
    X1은 G, P, A이거나 또는 결실되고;
    X2는 P, A이거나 또는 결실되고;
    X3은 S, Q, A, R 또는 Y이고;
    X4는 Q, R, K, A, S 또는 Y이고;
    X5는 K, S, Q 또는 R이고;
    X6은 M 또는 F이고;
    X7은 T, S, R, K 또는 Q이고;
    X8은 D, T 또는 아스파라길-4-아미노부탄이고;
    X9는 S, A, R, I 또는 V이고;
    X10은 E, R, N, K, T, Q, Y 또는 글루타밀-4-아미노부탄이고;
    X11은 R 또는 K이고;
    X12는 K, Q, S, A 또는 F이고;
    X13은 E, Q, D, L, N 또는 글루타밀-4-아미노부탄이고;
    X14는 G, Q 또는 P이고;
    X15는 M 또는 F이고;
    X16은 V 또는 S이고;
    X17은 R, T 또는 N-오메가 메틸-L-아르기닌이고;
    X18은 K 또는 R이고;
    X19는 W 또는 L이고,
    상기 서열은 선택적으로 N-말단 연장 또는 C-말단 연장을 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 잔기 넘버링이 서열 번호 1에 따를 때, 하나 이상의 잔기 위치 Y1, W7, S11, E12, K14, E17, G18, R22, L29 및 W30에서 치환을 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 YCQKWMQTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLW-COOH (서열 번호 416)를 포함하고, 상기 식에서, 잔기 Y1, S11, E12, K14, E17, G18, L29 및/또는 W30은
    a) 표 1에 제시된 임의의 다른 아미노산; 또는
    b) 비-천연 아미노산으로 치환되는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 YCQKWMQTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLL-COOH (서열 번호 422)를 포함하고, 상기 식에서, 잔기 Y1, S11, E12, K14, E17, G18, M19, L29 및/또는 W30은
    a) 표 1에 제시된 임의의 다른 아미노산; 또는
    b) 비-천연 아미노산으로 치환되는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 422
    (GPYCQKWMQTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLL-COOH)의 아미노산 서열과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 잔기 넘버링이 서열 번호 1에 따를 때, 상기 프로톡신-II 변이체는 7 위치에서 Q를 그리고 30 위치에서 L을 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 X1X2X3CQKWMQTCDX4X5RX6CCX7X8X9VCRLWCKKKX10X11 (서열 번호 737)을 포함하고,
    상기 식에서,
    X1은 G, P, A이거나 또는 결실되고;
    X2는 P, A이거나 또는 결실되고;
    X3은 S, Q, A, R 또는 Y이고;
    X4는 S, A, R, I 또는 V이고;
    X5는 E, R, N, K, T, Q, Y 또는 글루타밀-4-아미노부탄이고;
    X6은 K, Q, S, A 또는 F이고;
    X7은 E, Q, D, L, N 또는 글루타밀-4-아미노부탄이고;
    X8은 G, Q 또는 P이고;
    X9는 M 또는 F이고;
    X10은 L, V이고;
    X11은 W 또는 L인, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-말단 연장은 서열 번호 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384 또는 385의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C-말단 연장은 서열 번호 374, 386, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396 또는 397의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-말단 및/또는 상기 C-말단 연장은 링커 (linker)를 통해 상기 프로톡신-II 변이체에 접합되는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 서열 번호 383, 392, 398, 399, 400, 401 또는 402의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3×10-8 M 이하의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하고, 이때의 상기 IC50 값은, 인간 Nav1.7을 안정하게 발현하는 HEK293 세포에서 25×10-6 M 3-베라트로일베라세빈의 존재 하에 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 사용하는 FLIPR® 테트라 막 탈분극 검정을 사용하여 측정되는 경우의 값인, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  14. 제13항에 있어서, 약 3×10-8 M 내지 약 1×10-9 M의 IC50 값으로 인간 Nav1.7 활성을 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 실시예 3에 기재된 프로토콜에 따라 QPatch 검정을 사용하여 Nav1.7 활성을 측정할 때, 상기 Nav1.7 활성을 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 억제하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 서열 GPQCX1X2WX3QX4CX5X6X7X8X9CCX10X11FX12CX13LWCX14KKLL (서열 번호 433)을 포함하고, 상기 식에서,
    X1은 Q, R, K, A 또는 S이고;
    X2는 K, S, Q 또는 R이고;
    X3은 M 또는 F이고;
    X4는 T, S, R, K 또는 Q이고;
    X5는 D 또는 T이고;
    X6은 S, A 또는 R이고;
    X7은 E, R, N, K, T 또는 Q이고;
    X8은 R 또는 K이고;
    X9는 K, Q, S 또는 A이고;
    X10은 E, Q 또는 D이고;
    X11은 G 또는 Q이고;
    X12는 V 또는 S이고;
    X13은 R 또는 T이고;
    X14는 K 또는 R인, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 30, 40, 44, 52, 56, 59, 65, 78, 109, 110, 111, 114, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 162, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 180, 182, 183, 184, 185, 186, 189, 190, 193, 195, 197, 199, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 224, 226, 227, 231, 232, 243, 244, 245, 247, 249, 252, 255, 258, 261, 263, 264, 265, 266, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 332, 334, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 342, 346, 351, 358, 359, 364, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710,711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735 또는 736의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 C-말단 카르복실산, 아미드, 메틸아미드 또는 부틸아미드 기를 갖는, 단리된 프로톡신-II 변이체.
  19. 반감기 연장 모이어티 (half-life extending moiety)에 접합된 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 프로톡신-II 변이체를 포함하는 단리된 융합 단백질.
  20. 제19항에 있어서, 상기 반감기 연장 모이어티는 인간 혈청 알부민 (HSA), 알부민 결합 도메인 (ABD) 또는 Fc 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)인, 융합 단백질.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 프로톡신-II 변이체를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  22. 제21항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  23. 제22항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  24. 단리된 프로톡신-II 변이체의 생성 방법으로서,
    제23항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 상기 숙주 세포에 의해 생성된 프로톡신-II 변이체를 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 단리된 프로톡신-II 변이체 또는 융합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 대상체에서 Nav1.7 매개 통증을 치료하는 방법으로서,
    상기 통증을 치료하기 위해 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 프로톡신-II 변이체 또는 융합 단백질의 유효량을 상기 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 통증은 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 암 통증, 침해수용성 통증, 내장 통증, 요통, 수술 후 통증, 열성 통증, 환상 사지 통증 또는 염증성 질환, 원발성 홍반통증 (PE), 발작성의 극심한 통증 장애 (PEPD), 골관절염, 류마티스성 관절염, 요추 추간판절제술, 췌장염, 섬유근육통, 통증성 당뇨병성 신경병증 (PDN), 포진 후 신경병증 (PHN), 삼차 신경통 (TN), 척수 손상 또는 다발성 경화증과 관련된 통증인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 프로톡신-II 변이체는 말초로 투여되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 프로톡신-II 변이체는 관절, 척수, 수술 상처, 손상 또는 외상 부위, 말초 신경 섬유, 비뇨생식 기관, 또는 염증 조직에 국부적으로 (locally) 투여되는, 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  31. 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 프로톡신-II 변이체 또는 융합 단백질.
  32. 제31항에 있어서, 통증은 만성 통증, 급성 통증, 신경병증성 통증, 암 통증, 침해수용성 통증, 내장 통증, 요통, 수술 후 통증, 열성 통증, 환상 사지 통증 또는 염증성 질환, 원발성 홍반통증 (PE), 발작성의 극심한 통증 장애 (PEPD), 골관절염, 류마티스성 관절염, 요추 추간판절제술, 췌장염, 섬유근육통, 통증성 당뇨병성 신경병증 (PDN), 포진 후 신경병증 (PHN), 삼차 신경통 (TN), 척수 손상 또는 다발성 경화증과 관련된 통증인, 상기 사용을 위한, 프로톡신-II 변이체.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 말초로 투여되는, 상기 사용을 위한, 프로톡신-II 변이체.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 관절, 척수, 수술 상처, 손상 또는 외상 부위, 말초 신경 섬유, 비뇨생식 기관, 또는 염증 조직에 국부적으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 프로톡신-II 변이체.
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