KR20170116154A - Hsp90 억제 펩티드 접합체 및 이의 종양 치료 중의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 Hsp90 억제 펩티드 접합체 및 이의 종양 치료 중의 응용을 제공하고 있다. 구체적으로 말하면, 본 발명에서는 Hsp90 억제 펩티드와 세포 독성제가 링커 접합을 통하여 형성하는 접합체 및 이의 종양 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물을 제조함에 있어서의 용도를 제공한다. 상기 접합체는 표적 전달, 화학 치료 및 세포 사멸을 추진시키는 세 가지 항종양 효과를 가지고 있고, 약물의 종양에 대한 파괴 능력을 향상시킬 뿐 아니라, 또한 상응하게 약물 사용량을 감소시킬 수 있어, 화학 요법 약물의 축적으로 인하여 초래되는 여러 가지 독성 부작용을 현저하게 감소시킬 수 있다.

Description

Hsp90 억제 펩티드 접합체 및 이의 종양 치료 중의 응용
본 발명의 종양 표적 치료제에 관한 것으로서, 특히 열 충격 단백질 90 억제 펩티드 접합체의 종양을 치료하는 표적 치료 접합체의 제조 중의 응용에 관한 것이다.
악성 종양이 인류의 생명과 건강을 크게 위협하고 있기 때문에, 현재 종양의 치료 효과를 개선하는 것은 의약 종사자들의 한가지 중요한 사명이다. 임상에서 사용되는 대부분 화학 요법 약물은 종양에 대한 표적성이 비교적 차하고, 약물을 사용한 후 우선 종양 병소에 집중되는 것이 아니며, 종양 약물 총량이 통상적으로 단지 총 약물 투여량의 5-10%에 달한다. 아울러 화학 요법 약물의 독성 부작용은 흔히 화학 요법 약물의 최적의 사용량을 제한하고 있어, 궁극적으로 화합 요법이 불완전하고 조기 재발하고 화학 요법 내성을 초래한다.
현재 종양 세포 특유의 돌연변이 신호 경로의 타이로이신 카이네이즈 억제제 유형은 임상 사용에서 커다란 성공을 거두었다. 돌연변이 형 환자로 놓고 말하면, 이러한 약물은 치료 효과가 뛰어날 뿐 아니라 또한 독성 부작용이 아주 작다. 하지만 이러한 신형 약물은 항종양 스펙트럼이 좁고, 사용 10-12개월 후 내성이 나타나는 등 단점이 존재한다. 원발암 신호 경로 사이에는 다수의 평행 관계가 존재하고, 많은 상황에서 상호 보상, 대체될 수 있기 때문에, 단순하게 하나의 경로를 차단해서는 일반적으로 암세포의 생존에 충분한 영향을 미치지 못한다. 이러한 단점을 보완하기 위하여, 사람들은 경로의 교차점을 주목하기 시작하였고, 한가지 약물로 동시에 여러 개의 경로를 차단하고, 약물의 작용 효과를 향상시키며, 약물의 항종양 및 환자의 개체 보편성을 개선하기를 원하는바, Hsp90은 바로 그 중의 한가지이다.
Hsp90는 진핵 세포에 널리 존재하는 한가지 분자적 샤프론으로서, 정상적인 조건하에서 주요하게 세포 내의 초기 클라이언트 단백질 펩티드(Nascent peptide of Client protein)를 보조하여, 여러 가지 생화학 기능을 갖는 효소, 수용체 또는 신호 인자 등으로 정확하게 접힐 수 있도록 한다. 화학 요법 약물 작용 하에서, 종양 세포는 보호 메커니즘을 가동시키는바, 그 중에서는 빠르게 Hsp90의 발현을 상향 조절하는 것이 포함된다. 이러한 보호 메커니즘은 종양 화학 요법 회피 및 내성을 구성하는 중요한 기초이다. 종양 세포의 Hsp90 발현 수준은 정상적인 세포보다 일반적으로 2-10배 높고[1], 그리고 세포막 상에서도 높은 Hsp90 발현이 존재한다[2]. 현재 알려진 바에 의하면 수십 가지의 원발암 신호 단백질이 Hsp90의 클라이언트 단백질에 속하기 때문에[3], Hsp90로 하여금 하나의 중요한 원발암 신호 네트워크 교차점이 되도록 하였으며, 종양 세포의 Hsp90 분자 샤프론 기능을 억제하면 동시에 여러 가지 원발암 단백질의 분해를 촉진할 가능성이 있다. 마찬가지로 Hsp90는 세포 자식 과정을 조절하여 세포의 약물에 대한 응답에 참여할 수 있으므로, Hsp90을 억제시키면 종양 치료 효과를 현저히 개선할 가능성이 있다.
예를 들면 발명자가 발명 특허(특허번호: ZL201310258476.0; 발명의 명칭: 종양 특이성 표적 펩티드 및 그 응용)에서 공개한 바와 같이, 파지 전시 기술을 이용하여 폐암과 특이성 결합을 하는 표적 펩티드(이의 아미노산 서열은 LPLTPLP로서, 아래 “P7”로 약칭)를 선별하고, 또한 해당 종양 특이성 표적 펩티드와 도세탁셀이 적재된 생물 고분자 재료 폴리락트산을 연결하여, 종양 조기 진단 및 치료 시약의 제조에 사용한다. 하기 내용 중에서, 상기 표적 펩티드와 도세탁셀이 적재된 생물 고분자 재료 폴리락트산이 형성하는 접합체는 또한 표적 펩티드의 나노 제제(TN-DTX)라 칭한다.
배경기술에서 기술한 바와 같이, Hsp90은 여러 가지 종양 세포에서 높게 발현하고, 세포가 외부의 온도, 약물 및 방사선 자극을 대항하는데 유리하며, 종양 재발과 내약 과정에서 중요한 작용을 일으킨다. 출원인은 표적 펩티드에 도세탁셀이 결합된 것의 작용에 대하여 연구를 진행하였다.
출원인은 종양 세포막 표면 단백질을 추출하고, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 통하여 단백질을 회수하고 또한 질량분석 검증을 진행하였으며, 질량분석 검증을 통하여 아미노산 서열이 LPLTPLP인 표적 펩티드(이하 “표적 펩티드”로 약칭)의 결합 부위 단백질이 Hsp90인 것을 확실히 하였다. 웨스턴 블롯 검사를 통하여 상기 표적 펩티드의 Hsp90 발현에 대한 영향을 연구하였다. 결과에 의하면, 표적 펩티드가 종양 세포에 작용한 후 직접 Hsp90의 발현을 낮출 수 있었다. 그러므로 해당 표적 펩티드는 Hsp90의 억제 펩티드이다.
도세탁셀 및 표적 펩티드 처리를 거친 후, 종양 세포 내 자식 관련 단백질 Beclin 1 및 Lc3의 단백질 발현 수준에 변화가 발생한다. 단독으로 표적 펩티드를 투여하면, 종양 세포 내 자식 관련 단백질 Beclin 1 및 Lc3의 단백질 발현에 영향을 미치지 않는다. 단독으로 도세탁셀을 사용할 때, 세포 내 Beclin 1 발현 수준이 현저하게 상승하고, 아울러 LC3-I형이 LC3-II형으로 전환되었으며, 이는 세포 내 자식 수준이 높아졌음을 나타낸다. 동시에 도세탁셀 및 표적 펩티드를 첨가한 후, 단독으로 도세탁셀을 사용한데 비하여, 자식 관련 단백질 Beclin 1 발현 수준이 현저하게 낮아지고, LC3-I형의 LC3-II 형으로의 전환도 약간 역전되었으며, 결과적으로 표적 펩티드가 도세탁셀이 유발하는 종양 세포 자식을 현저하게 억제할 수 있음을 나타낸다.
이로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 표적 펩티드는 표적 작용을 하고 있을 뿐 아니라, 도세탁셀과 결합 사용 시 종양 세포가 자식으로부터 사멸로 변환되는 것을 촉진함으로써, 종양 세포에 대한 살상 작용을 향상시킨다. 이를 기반으로, 출원인은 상기 표적 펩티드와 도세탁셀을 결합시켜 표적 전달, 자식 억제와 종양 살상 능력을 일체로 결합시킨 접합체를 제조하였는바, 하기 내용에서는 DTX-P7로 표시한다.
본 발명은 생체 내 실험을 통하여, 일반적인 제제와 해당 표적 펩티드를 기반으로 제조된 나노 제제를 비교하면, 상기 접합체는 종양 체적을 현저하게 축소할 수 있고, 또한 폐선암, 유선암, 흑색종 등 세포에 대해서도 뚜렷한 살상 작용을 가진다는 것을 보여주었다.
본 발명에서는 해당 Hsp90 억제 펩티드의 세포 독성제 접합체 제조하는 방면에서의 용도를 제공한다. 본 발명의 상기 Hsp90 억제 펩티드는 특이하게 종양 세포와 결합하고 또한 세포 내 Hsp90의 발현을 억제한다.
본 발명에서는 또한 Hsp90 억제 펩티드와 세포 독성제가 링커 접합을 통하여 형성하는 접합체를 제공한다. 바람직하게는, 상기 Hsp90 억제 펩티드의 아미노산 서열은 LPLTPLP이고, 상기 Hsp90 억제 펩티드의 아미노말단에는 1-3개의 G가 연결되고, 카르복실말단에는 S, SH 또는 SHS가 연결된다. 바람직하게는, 상기 세포 독성제는 도세탁셀, 택솔 및 독소루비신으로부터 선택되는 것이다. 바람직하게는, 상기 링커는 하기와 같은 일반식을 가지므로, 즉 -CO-（CH2CH2）n -Co-이고, 그 중에서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10으로부터 선택되는 것이며, 상기 링커는 -CO-CH2CH2-CO-인 것이 바람직하다.
본 발명에서 제공하는 상기 Hsp90 억제 펩티드는 링커가 에스터화 반응 또는 아미드화 반응을 통하여 예를 들면 도세탁셀, 택솔 및 독소루비신 등 세포 독성제와 접합체를 제조하는바, 바람직하게는 표적 펩티드의 아미노말단이 링커를 통하여 도세탁셀과 택솔의 2-OH와 서로 연결되도록 하여 접합체를 제조한다.
다른 일 방면으로, 본 발명에서는 또한 상기 Hsp90 억제 펩티드 아미노말단이 링커를 통하여 독소루비신의 10-lyxo-hexopyranosyl 상의 -3-NH2와 서로 연결되어 제조되는 접합체를 제공한다.
다른 일 방면으로, 본 발명에서는 또한 상기 Hsp90 억제 펩티드 아미노말단이 링커를 통하여 독소루비신의 8-글리콜릴기와 서로 연결되어 제조되는 접합체를 제공한다.
본 발명은 상기 본 발명의 접합체를 활성 성분으로 하는 약물에 관한 것이다. 본 발명의 접합체와 한가지 또는 여러 가지 약제학적으로 허용 가능한 고체 또는 액체 부형제 및/또는 보조제를 결합시키는 것을 통하여, 사람 또는 동물이 사용하기 적합한 임의의 제형을 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 접합체의 종양 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물을 제조함에 있어서의 용도에 관한 것이다. 상기 종양은 Hsp90 고발현 종양으로서, 바람직하게는 폐암, 폐선암, 흑색종, 위암, 유선암, 신장암, 간암, 구강표피암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 신경 종양이고, 더욱 바람직하게는 폐선암, 유선암 및 흑색종이고, 가장 바람직하게는 폐선암이다.
본 발명의 접합체는 단위 사용량 형식으로 투여할 수 있고, 약물 투여 경로는 장관 또는 비장관일 수 있는바, 예를 들면 내복, 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사, 비강, 구강 점막, 눈, 폐와 호흡기관, 피부, 질, 직장 등이다.
약물 투여 제형은 액체 제형, 고체 제형 또는 반고체 제형일 수 있다. 액체 제형은 용액제(참용액과 콜로이드 용액 포함), 유제(o/w형, w/o형과 복합 유제 포함), 현탁제, 주사제(물 주사제, 분말 주사제와 주입제 포함), 안약, 점비액, 로션와 도찰제 등일 수 있으며; 고체 제형은 정제(일반 정제, 장용제, 지제, 분산정, 저작장, 발포정, 속용정), 캡슐제(경질 캡슐, 연질 캡슐, 장용 캡슐 포함), 과립제, 분말제, 알갱이, 점적 환제, 좌제, 막제, 패치, 기체(분말) 에어로졸, 분무제 등일 수 있으며; 반고체 제형은 연고제, 겔, 페이스트 등일 수 있다.
본 발명의 접합체는 일반 제제로 제조될 수도 있고, 또한 지효 제제, 방출 제어 제제, 표적 제제 및 여러 가지 미세 과립 약물 투여 시스템으로 제조될 수도 있다.
본 발명의 접합체를 정제로 제조하기 위하여, 당업계의 공지된 여러 가지 부형제를 사용할 수 있는 바, 희석제, 접합제, 습윤제, 붕해제, 윤활제, 활탁제가 포함된다. 희석제는 전분, 덱스트린, 자당, 포도당, 젖당, 마니톨, 솔비톨, 자일리톨, 미결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 제2인산칼슘 등일 수 있으며; 습윤제는 물, 에탄올, 이소프로판올 등일 수 있으며; 접합제는 전분 슬러리, 덱스트린, 시럽, 꿀, 포도당 용액, 미결정 셀룰로오스, 아라비아검 슬러리, 젤라틴 슬러리, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로오스, 아크릴 수지, 카보머, 폴리비닐피로리돈, 폴리에틸렌글리콜 등일 수 있으며; 붕해제는 전분, 미결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐폴리피로리돈, Croscarmellose sodium, 카복시메틸스타치나트륨 전분, 탄산수소나트륨과 구연산, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산, 도데실황산나트륨 등일 수 있으며; 윤활제와 활탁제는 활석분, 이산화규소, 스테아르산염, 주석산, 액체 밀랍, 폴리에틸렌글리콜 등일 수 있다.
또한 정제를 나아가 코팅정, 예를 들면 당의정, 필름 코팅정, 장용 코팅정 또는 이층정과 다층정으로 제조할 수 있다.
약물 투여 단위를 캡슐제로 제조하기 위하여, 유효 성분인 본 발명의 접합체와 희석제, 활탁제를 혼합하고, 혼합물을 직접 경질 캡슐 또는 연질 캡슐에 넣을 수 있다. 또한 유효 성분인 본 발명의 화합물을 우선 회석제, 접합제, 붕해제와 과립 또는 알갱이로 제조한 후, 다시 경질 캡슐 또는 연질 캡슐에 넣을 수 있다. 본 발명의 화합물 정제를 제조하기 위한 각 희석제, 접합제, 습윤제, 붕해제, 활탁제 품종은 또한 본 발명의 화합물의 캡슐제를 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 접합체를 주사제로 제조하기 위하여, 물, 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 용제로 하고 적당량의 당업계에서 흔히 사용하는 가용화제, 용해 보조제, pH 조절제, 삼투압 조절제를 첨가할 수 있다. 가용화제 또는 용해 보조제는 폴록사머, 레시틴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등일 수 있으며; pH 조절제는 인산염, 초산염, 염산, 수산화나트륨 등일 수 있으며; 삼투압 조절제는 염화나트륨, 마니톨, 포도당, 인산염, 초산염 등일 수 있다. 만일 동결 건조 분말 주사제를 제조하라면, 또한 마니톨, 포도당 등을 첨가하여 응집 보조제로 할 수 있다.
그리고 만일 필요하다면 약물 제제에 착색제, 방부제, 향신료, 감미제 또는 기타 첨가제를 첨가할 수 있다.
약물 사용의 목적을 이루기 위하여, 본 발명의 약물은 임의의 공지된 약물 투여 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 접합체는 단독으로 복용하거나 또는 기타 치료 약물 또는 적약과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 접합체의 항종양 효능은 이미 검증되었으며, 악성 종양의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에서는 Hsp90 억제 펩티드가 세포 독성제, 예를 들면 도세탁셀, 택솔 및 독소루비신 등과 접합체를 제조하는 것을 공개하고 있는 바, 약물의 종양에 대한 파괴 능력을 향상시킬 뿐 아니라, 또한 상응하게 약물 사용량을 감소시킬 수 있어, 화학 요법 약물의 축적으로 인하여 초래되는 여러 가지 독성 부작용을 현저하게 감소시킬 수 있어, 아주 중요한 응용 가치를 갖고 있다. 접합체 약물은 표적 전달, 화학 치료 및 세포 사멸을 추진시키는 세 가지 항종양 효과를 가지고 있어, 종양 내약성을 연전시키는 것을 포함하는 종양 개선, 종양 치료 방면에 넓은 응용 전망을 갖고 있다.
본 발명은 생체 내 실험을 통하여, 일반적인 제제와 해당 표적 펩티드를 기반으로 제조된 나노 제제를 비교하면, 상기 접합체는 종양 체적을 현저하게 축소시킬 수 있고, 또한 폐선암, 유선암, 흑색종 등 세포에 대해서도 뚜렷한 살상 작용을 가진다는 것을 보여주었다.
도 1은 표적 펩티드의 결합 부위가 Hsp90인 것을 보여주는 도면이다.
도 2A 내지 도 2F는 표적 펩티드의 Hsp90 발현, 세포 자식 및 사멸에 미치는 영향을 보여주는 도면. 2A는 단백질 웨스턴 블롯 검사로서, 표적 펩티드가 열 충격 단백질 90의 발현을 효과적으로 낮추고 또한 일정한 농도 의존 관계가 있는 것을 보여주는 도면. 도 2B 내지 도 2D는 표적 펩티드가 도세탁셀이 유발하는 종양 세포 자식을 현저하게 억제시키는 것을 보여주는 도면. 도 2E는 Annexin V법으로 사멸을 검사하는 것으로서, 표적 펩티드가 세포에 사멸이 발생하는 것을 촉진시키고, 또한 도세탁셀이 유발하는 세포 사멸을 촉진시키는 것을 보여주는 도면. 2F는 세포 잔자현미경 검사로서, 표적 펩티드가 도세탁셀이 유발하는 세포 사멸을 촉진시키는 것을 보여주는 도면이다.
도 3은 접합체 DTX-P7의 질량분석 스펙트럼 도면이다.
도 4는 각 그룹의 누드 마우스 체중 변화 도면이다.
도 5는 DTX, DTX-P7, TN-DTX 치료 그룹의 누드 마우스 종양 해부도이다
도 6은 DTX, DTX-P7, TN-DTX의 종양 상대 체적에 미치는 영향을 보여주는 도면이며, 상기 각 도면에서, *는 모델 그룹과의 비교 결과를 보여주며; #는 DTX 및 TN-DTX와의 비교 결과를 보여준다.
하기 실시예는 본 발명의 내용을 더욱 설명하는 것이나, 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 본 발명의 사상과 본질을 벗어나지 않는 상황하에서, 본 발명의 방법, 단계 또는 조건에 대하여 진행하는 수정과 대체는 모두 본 발명의 범위에 속한다 할 것이다. 특별한 설명이 있는 것을 제외하고, 실시예에 사용되는 기술수단은 당업계 기술자들에게 숙지된 일반적인 수단이다.
실시예 1: 표적 펩티드 결합 부위 및 Hsp90 발현에 대한 영향
막 단백질 추출 키트를 사용하여 단백질을 추출하고, SDS-Page 전기영동, 겔 커팅을 거쳐 목표 단백질을 취득하고, 효소 자르기를 진행하여 질량분석을 수행하였는바, 도 1에 도시된 바와 같으며, 그 중에서 스트립 A 분자량은 53 kD 이고 열 충격 단백질 90 kD α이며, 스트립 B는 열 충격 단백질 90 kD β이고, 분자량은 48 kD이다. 검증에 의하면 해당 결합 표적 부위는 Hsp90이다(도 1).
실시예 2: 표적 펩티드의 Hsp90 발현에 대한 영향
(1) 사람 폐선암 A549 세포를 취하여 트립신 처리를 진행하고, 800×g, 구심 처리를 5 min을 진행하고 PBS 재현탁을 진행하며, 세포를 계수하고 밀도를 1 ×106cell/ ml로 조절하며;
(2) 6-웰 플레이트에 1 ml/웰 접종을 진행하고, 다시 2 ml 배양지를 첨가하며, 37 ℃， 5 % CO2에서 배양시키면서 밤을 지내며;
(3) 배양지로 표적 펩티드를 희석시키고, 각 웰에 300μl를 첨가하여 최종 농도가 각각 10-4M이 되도록 하며, 음성 대조 그룹에 동일한 체적의 배양지를 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 48 h 작용시키며, 각 그룹을 3웰 평행 시키고 독립 테스트를 3회 중복한다. 단백질을 추출하여 단백질 웨스턴 블롯 검사를 진행한다.
결과에 의하면, 표적 펩티드가 열 충격 단백질 90의 발현을 효과적으로 낮추고 또한 일정한 농도 의존 관계가 있다(도 2A). 그러므로 해당 표적 펩티드는 Hsp90 억제 펩티드이다.
실시예 3: 표적 펩티드의 세포 사멸에 대한 영향
접종 세포를 배양하고, 배양지로 표적 펩티드를 희석시키며, 또한 상응한 농도의 도세탁셀 용액을 준비한다. 음성 대조 그룹에 비슷한 양의 배양지를 첨가하고, 표적 펩티드 그룹에 10-4M의 표적 펩티드를 첨가하며, 도세탁셀 그룹에는 10-9 M을 첨가하고, 도세탁셀과 표적 펩티드 결합 약물 사용 그룹에 각각 10-4M의 표적 펩티드 및 10-9 M의 도세탁셀을 첨가한다. 37℃, 5% CO2에서 6 h 작용시킨다. Annexin V법으로 사멸을 검사하고, 단백질을 추출하여 사멸 단백질 검사를 진행한다.
Annexin V법으로 사멸을 검사한 결과에 의하면, 표적 펩티드를 첨가한 후, 세포 사멸의 발생을 유발시킬 수 있으며; 도세탁셀과 결합 사용한 후 더욱 세포 사멸을 유발시킬 수 있다.
단백질 웨스턴 블롯 검사 결과에 의하면, 표적 펩티드를 첨가한 후, 카스파제-3(Caspase-3)에 일정한 분열을 발생하고, 또한 도세탁셀과 결합 사용한 후, 단독으로 도세탁셀을 사용한 것에 비하여 Caspase-3 분열 스트립이 더욱 선명하였다. 도 2E와 도 2F는 Annexin V법으로 사멸을 검사하는 것으로서, 표적 펩티드가 세포에 사멸이 발생하는 것을 촉진하고, 또한 도세탁셀이 유발하는 세포 사멸을 촉진하는 것을 보여준다.
실시예 4: 표적 펩티드의 세포 자식에 대한 영향
접종 세포를 배양하고, 배양지로 표적 펩티드를 희석시키며, 또한 상응한 농도의 도세탁셀 용액을 준비한다. 음성 대조 그룹에 비슷한 양의 배양지를 첨가하고, 표적 펩티드 그룹에 10-4M의 표적 펩티드를 첨가하며, 도세탁셀 그룹에는 10-9 M을 첨가하고, 도세탁셀과 표적 펩티드 결합 약물 사용 그룹에 각각 10-4M의 표적 펩티드 및 10-9 M의 도세탁셀을 첨가한다. 37℃, 5% CO2에서 6 h 작용시킨다. 자식포 검사를 진행하는 바, 단백질을 추출하여 자식 단백질 검사를 진행한다.
도 2B 내지 도 2D의 결과에 의하면, 도세탁셀 및 표적 펩티드 처리를 진행한 후, 세포 내 자식 관련 단백질 Beclin 1 및 Lc3의 단백질 발현 수준에 변화가 발생하였으며; 단독으로 표적 펩티드를 투여하였을 때, 이러한 단백질 발현 수준에 변화가 발생하는 것이 관찰되지 않았고, 도세탁셀 유도를 거친 후, 세포 내 Beclin 1 발현 수준이 현저하게 상승하였고, 아울러 LC3-I형이 LC3-II형으로 전환되었는바, 이는 자식 수준이 높아졌음을 뜻한다. 동시에 도세탁셀 및 표적 펩티드를 첨가한 후, 단독으로 도세탁셀을 사용한데 비하여, 자식 관련 단백질 Beclin 1 발현 수준이 현저하게 낮아지고, LC3-I형의 LC3-II 형으로의 전환도 약간 역전되었으며, 표적 펩티드가 도세탁셀이 유발하는 종양 세포 자식을 현저하게 억제할 수 있음을 나타낸다.
실시예 5: 도세탁셀-Hsp90 억제 펩티드 P7 접합체(DTX-P7) 제조
<DTX-Suc의 합성>
1.5g DTX와 0.5g 숙신산 무수물(Succinic anhydride, “Suc”로 약칭)을 20 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 0.5 ml 피리딘을 첨가하며, 상온에서 일주일 교반시키면 반응이 기본상 완성된다. 감압시키면서 디클로로메탄을 제거하고, 잔여물에 50 ml 5% 구연산 수용액을 첨가하며, 50 ml 초산 에틸로 3회 추출하고, 유기상을 합병시키며, 건조 후 감압시키면서 초산 에틸을 제거하여 DTX-Suc 조생성물을 취득하고, 조생성물을 제조형 C18 컬럼을 통과하게 한 후 정제를 진행하며, 동결 건조시켜 DTX-Suc을 취득하고 HPLC 분석을 진행한다. 크로마토그래피 제조법: 유동상: 40-70% 아세토니트릴(60-30% 물)/0-30 min, 유속 20 ml/min. 크로마토그래피 분석법: 유동상: 0-50% 아세토니트릴(100-50% 물)/0-50 min, 유속 1 ml/min.
<DTX-P7의 합성>
고체상 펩티드 합성법으로 P7를 제조한다. 0.83g Fmoc-Pro-Trt 수지(0.5mmol, 수지 대체율 0.6 mmol/g) 상에서 서열에 따라 아미노산을 연결하고, 펩티드 체인이 구성된 후 DTX-Suc을 펩티드 체인의 N-단에 연결한다. 수지에서 열분해된 접합체 조생성물을 제조형 C18 컬럼을 경과시켜 정제를 진행하고, 목표 증류액을 수집하고 동결 건조시켜 DTX-P7를 취득하여, HPLC 분석과 질량분석을 진행한다. 크로마토그래피 제조법: 유동상: 40-70% 아세토니트릴(60-30% 물)/0-30 min, 유속 20 ml/min. 크로마토그래피 분석법: 유동상: 0-50% 아세토니트릴(100-50% 물)/0-50 min, 유속 1 ml/min. DTX-P7 질량분석 도면은 도 3을 참조할 수 있다.
[구조식 1]
Figure pct00001
마찬가지 방법으로 택솔 7 펩티드 접합체 PTX-P7(구조식 2), 독소루비신 NH2 7 펩티드 접합체(DOX-P7)(구조식 3)와 독소루비신 OH 부위 7 펩티드 접합체(DOX-OH-P7)(구조식 4)를 제조한다.
[구조식 2]
Figure pct00002
[구조식 3]
Figure pct00003
[구조식 4]
Figure pct00004
실시예 6: 인간 비소세포성 폐암 누드 마우스 피하 이식 모델 제조
증식기 중의 인간 비소세포성 폐암 A549 세포를 수집하여, 10％ FBS가 함유된 1ml의 F-12K 배양지를 첨가하고, 가볍게 두드려 단세포가 현탁될 때까지 균일하게 혼합하며, 적당하게 희석시켜 세포를 카운팅한다. Matrigel을 빙욕에 넣고 동결 융해시키고, 사전 예냉된 팁으로 세포 현탁액과 Matrigel(1:3)을 비례에 따라 혼합하며, 세포 농도를 8×106/ml로 조절하고 빙욕에 보전한다.
SPF 레벨 BALB/c nu/nu 암수 3-4 주령의 누드 마우스 30마리를 취하는바, 약 16g이고, 실험 전에 우선 1주간 환경 적응을 시킨다. 모델링 시, 우선 아이어도퍼로 누드 마우스 오른쪽 앞발 겨드랑이 부위의 피부에 대하여 소독 처리를 진행하고, 1ml의 무균 BD 주사기로 적당량의 A549 세포 현탁액을 취하여, 주사기 바늘과 피부가 평행되게 찔러 천천히 100μl 세포 현탁액을 누드 마우스의 오른쪽 앞발 겨드랑이 피하에 주사한다(접종 농도는 8×105/100μl). 세포 접종을 마친 후, 누드 마우스의 상태를 관찰하기 위하여 케이지에 넣고 계속 사양한다.
실시예 7: 종양을 지닌 누드 마우스에 그룹별로 약물 투여
실시간으로 누드 마우스의 종양 형성 상황을 관찰하여, 종양이 생긴 후 노기스로 측정하여 종양 크기를 기록하며, 종양이 형성되고 또한 체적이 100 mm3(종양 체적=긴 직경×짧은 직경2/2)에 달할 때 무작위로 4개 그룹으로 나누는바, 생리 식염수 그룹(대조), 도세탁셀 그룹(DTX), 도세탁셀 표적 나노 약물 그룹(TN-DTX)과 도세탁셀-펩티드 P7 접합체 그룹(DTX-P7)이다.
동물을 그룹핑한 이튿날 약물을 투여하는바, 약물 투여 방식은 복강 주사이고, 매주 1회 약물을 투여하고, 모두 4주 약물을 투여한다. 첫 번째 약물 투여 시 제0일로 설정하면, 약물 투여 일자는 각각 0, 7, 14, 21일이다. 약물 사용량은 DTX 농도에 따라 10 mg/kg로 계산한다.
매주 2회 누드 마우스의 상황을 관찰하는바, 체중을 기록하고, 노기스로 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 측정하고, 공식에 따라 종양 체적(Tumor volume, V)과 상대적 종양 체적(Relative tumor volume, RTV)을 산출한다.
V=1/2×a×b2(긴 직경을 a, 짧은 직경을 b로 설정)
RTV=Vt/V0(첫번째 약물 투여 시의 종양 체적을 V0, 약물 투여 후 제t일의 종양 체적을 Vt로 설정)
첫번째 약물 투여 후 제5주(즉 제28일)에 누드 마우스 복강에 0.5% 펜토바비탈나트륨 용액(사용량은 50mg/kg)을 주사하여 마취시키고, 목을 꺾는 방법으로 동물을 죽인 후, 누드 마우스 오른쪽 앞발 겨드랑이 피하의 종양 조직을 분리하여 종양의 무게를 달고 기록한다. 종양 조직을 절개하여, 일부를 4% 파라포름알데하이드 용액에 침지시킨 후 4℃에서 보전하고, 나머지 부분은 액체 질소로 급냉시킨 후 -80℃에서 냉동 보존한다.
체중 검사 결과에 의하면, 각 그룹의 동물 체중은 현저한 차이가 존재하지 않았는바, 이는 여러 가지 DTX 제제가 모두 훌륭한 안전성이 있음을 보여준다(도 4). 도 5는 각 그룹 동물의 종양 생장 상황을 보여주고, 도 6은 곡선 그래프로 각 그룹 동물의 종양 생장 상황을 보여준다. 이는 함께 DTX, DTX-P7, TN-DTX가 모두 종양에 대하여 서로 다른 수준의 억제 작용을 하고 있음을 보여준다. 그 중에서, DTX-P7의 항종양 작용이 특히 뚜렷한바, 대조 그룹에 비하여 볼 때, 제4일일 때 이미 상대적 종양 체적이 뚜렷하게 감소하기 시작하였다(p<0.05). DTX-P7의 효과가 DTX보다 훌륭하고, 아울러 출원인이 이전 특허에서 공개한 나노 표적 약물 TN-DTX(p<0.01)보다 더 훨씬 훌륭하였다. 상기 결과는 DTX-P7의 종양에 대한 억제 효과는 도세탁셀과 표적 펩티드 억제 효과의 단순한 겹침이 아니라, 기대 이상의 억제 효과를 갖고 있음을 보여준다. DTX-P7와 본 출원인이 전에 공개한 TN-DTX와 비하여 본다 할지라도, 그 억제 효과의 차이는 아주 뚜렷하다. 이는 세포 독성제와 상기 Hsp90 억제 펩티드를 링커를 통하여 결합시켜 형성한 접합체는 전에 공개된 나노 표적 약물 TN-DTX에 비하여 뚜렷한 종양 생장 억제 효과를 갖고 있음을 보여준다.
실시예 8: 네 가지 접합체의 여러 가지 종양 세포 독성에 대한 실험
폐선암 A549(Lung A549), 유선암 MCF-7S(breast cancer MCF-7S)와 흑색종(melanoma A375) 세포 A375를 3×104/ml의 단세포 현탁액으로 희석시킨 후, 매 100ul/웰로 96 웰플레이트에 접종시키고, 24h 배양시킨 후 각각 5, 20, 80, 320 nM의 DTX-P7, 택솔 7 펩티드 접합체(PTX-P7), 독소루비신 NH2 7 펩티드 접합체(DOX-P7)와 소루비신 OH 부위 7 펩티드 접합체(DOX-OH-P7)를 첨가하여 48h 배양한다. 10ul/웰로 CCK-8 용액을 첨가하고 1.5h 배양한 후 450nm 파장에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 통계하고, 세 가지 접합체의 중간 값 억제 농도 Ic50을 계산한다. 표1에서 알 수 있는 바와 같이, 네 가지 접합체가 여러 가지 종양 세포에 대하여 모두 비교적 훌륭한 살상 작용을 갖고 있고, 여러 가지 종양의 치료에 사용될 수 있을 것이다.
표 1. 네 가지 접합체의 서로 다른 종양 세포에 대한 살상 작용(IC50, nM)
Figure pct00005
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Claims (9)

  1. 접합체에 있어서, 상기 접합체는 Hsp90 억제 펩티드와 세포 독성제가 링커 접합을 통하여 형성되는 접합체인 것을 특징으로 하는 접합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Hsp90 억제 펩티드의 아미노산 서열은 LPLTPLP이고, 상기 Hsp90 억제 펩티드의 아미노말단에는 1-3개의 G가 연결되고, 카르복실말단에는 S, SH 또는 SHS가 연결되는 것을 특징으로 하는 접합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 세포 독성제는 도세탁셀, 택솔 및 독소루비신으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 링커는 하기와 같은 일반식을 가지는바, 즉 -CO-（CH2CH2）n -CO-,
    그 중에서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10으로부터 선택되는 것이며,
    상기 링커는 -CO-CH2CH2-CO-인 것이 바람직한 것을 특징으로 하는 접합체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Hsp90 억제 펩티드의 아미노말단은 링커를 통하여 도세탁셀 또는 택솔의 2-OH와 서로 연결되거나, 또는 상기 Hsp90 억제 펩티드 아미노말단은 링커를 통하여 독소루비신의 10-lyxo-hexopyranosyl 상의 -3-NH2와 서로 연결되거나, 또는 상기 Hsp90 억제 펩티드 아미노말단은 링커를 통하여 독소루비신의 8-글리콜릴기와 서로 연결되는 것을 특징으로 하는 접합체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 접합체는 구조식이 하기와 같은 접합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 접합체.
    [구조식 1]
    Figure pct00006


    [구조식 2]
    Figure pct00007


    [구조식 3]
    Figure pct00008


    [구조식 4]
    Figure pct00009
  7. 제1항 내지 제6항 중 임의의 항의 접합체의 종양 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물을 제조함에 있어서의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 종양은 Hsp90 고발현 종양으로서, 바람직하게는 폐암, 폐선암, 흑색종, 위암, 유선암, 신장암, 간암, 구강표피암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 신경 종양이고, 더욱 바람직하게는 폐선암, 유선암 및 흑색종이고, 가장 바람직하게는 폐선암인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제1항 내지 제6항 중 임의의 항의 상기 접합체 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 포함되는 것을 특징으로 하는 종양 생장을 억제하는 종양 표적 제제.
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