KR20170115489A - 단당류 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르의 이성질체 혼합물을 함유하는 항균성 조성물 - Google Patents

단당류 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르의 이성질체 혼합물을 함유하는 항균성 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20170115489A
KR20170115489A KR1020177019506A KR20177019506A KR20170115489A KR 20170115489 A KR20170115489 A KR 20170115489A KR 1020177019506 A KR1020177019506 A KR 1020177019506A KR 20177019506 A KR20177019506 A KR 20177019506A KR 20170115489 A KR20170115489 A KR 20170115489A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
monosaccharide
alkyl
gram
bacteria
methyl
Prior art date
Application number
KR1020177019506A
Other languages
English (en)
Inventor
샬롯 고즐란
도린 벨므시에리
마리-크리스틴 뒤클로스
니콜라스 뒤게
마크 르메이르
제라드 리나
오아나 뒤미트레스쿠
안드레 레들
Original Assignee
테레오스 스타치 ＆ 스위트너 벨지움
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테레오스 스타치 ＆ 스위트너 벨지움, 상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄, 위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ filed Critical 테레오스 스타치 ＆ 스위트너 벨지움
Publication of KR20170115489A publication Critical patent/KR20170115489A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3562—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/604—Alkylpolyglycosides; Derivatives thereof, e.g. esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
    • C11D1/66—Non-ionic compounds
    • C11D1/662—Carbohydrates or derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/48—Medical, disinfecting agents, disinfecting, antibacterial, germicidal or antimicrobial compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

단당류 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르의 이성질체 혼합물 을 함유하는 항균성 조성물
본발명은 단당류 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈의 이성질체 혼합물을 포함하는 살균 또는 정균 조성물, 그람-양성 세균 감염의 치료 또는 예방에서의 그의 용도, 외적 사용을 위한 위생 또는 피부과 제품으로서의 그의 용도 및 표면을 소독하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

단당류 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르의 이성질체 혼합물을 함유하는 항균성 조성물 {Antibacterial composition containing an isomer mixture of monosaccharide alkyl monoacetals or monoethers}
본발명은 알킬 단당류 모노에테르 또는 모노아세탈의 위치 이성질체 혼합물을 포함하는 살균 또는 정균 조성물, 그람-양성 세균 감염의 치료 또는 예방에서의 그의 용도, 외적 사용을 위한 위생 또는 피부과 제품으로서의 그의 용도 및 표면을 소독하기 위한 방법에 관한 것이다.
항미생물 화합물은 미생물의 성장을 저해 또는 정지시키거나 죽일 수 있는 분자로서 정의된다. 이와 관련하여, 항미생물 화합물은 사람 및 동물 감염을 예방 또는 치료하고, 농식품 산업에서 식품 중 병원성 세균의 증식을 방지하기 위해 통상 사용된다. 항미생물 화합물의 확산 사용으로 인해 내성 감염자가 출현한다. 가장 널리 사용되는 항미생물 화합물에 대한 내성 매카니즘을 획득한 세균의 확산은 점점 더 부각되는 주요 공공 보건 문제이다 (J. S. Bradley et　al. Lancet Infect. Dis. 2007;7:68-78).
예시로서, 포도상구균(Staphylococcus) 속의 대부분의 병원성 종, 즉 황색포도상구균(Staphylococcus aureus ))에 대한 항균제에 대해 내성인 많은 균주가 분리되었다. 포도상구균 감염은 높은 퍼센트의 중증 감염을 나타낸다. 더욱이, 병원내 감염의 거의 절반이 포도상구균과 관련되었다고 보고되었다. 통상 사용되는 항균제에 대해 내성인 엔테로코커스 패칼리스 ( Enterococcus faecalis ) 또는 엔테로코커스 패시움( Enterococcus faecium )의 많은 균주가 언급될 수 있다. 비록 이들은 특히 포도상구균보다 맹독성이 적지만, 이 세균 과에 대한 주요 항균제인 당펩티드에 내성인 다제내성 장구균(Enterococcus) 균주의 수 증가 및 더욱 최근에는 장구균의 전염병이 확인되었다.
항균제 과잉 사용뿐만 아니라, 식품 저장 방법과도 관련될 수 있는 또다른 항균제내성 현상도 기술되었다. 그래서 예를 들면 저온 또는 산성 매체 내에서, 삼투압 스트레스를 격은 후 리스테리아 모노사이토게네스 ( Listeria monocytogenes )는 항균제에 더욱 내성인 것으로 나타났다 (Anas A. et al. (2015) Food Microbiology, Volume 46, April, Pages 154-160). 즉, 사람 오염은 식품으로부터 유래한다. 또한, 드물기는 하지만, 사람 리스테리아증은 50% 추정 치사율을 가지는 심각한 감염증이다. 따라서, 식품에 대한 현대적 저장 또는 처리 방법에 의해 유발될 수 있는 L. 모노사이토게네스( monocytogenes)에서의 항생제 내성의 출현은 공중 보건에 대한 심각한 위협이 된다.
항생제 내성에 있어서 몇가지 매카니즘이 종종 동시에 관련되어 있지만, 이를 통상 세 개의 카테고리로 분류한다: (a) 박테리아 내로 항생제 침투 결여, (b) 세균 효소 시스템에 의해 항생제 불활성화 또는 배설 및 (c) 세균 표적과 및 항생제 사이의 친화성 결여. 이들 세 가지 내성 매카니즘 카테고리는 구조적 성분을 가진다, 즉 사용된 매카니즘은 관련 분자의 구조에의존한다.
따라서, 내성이 발병할 확률이 낮은 항생제 조성물을 제조하기 위하여, 본발명자들은 항생제 활성을 가지지만 세균 내성이 발병할 확률을 감소시킬 수 있는 약간의 구조 변경을 포함하는 화합물의 혼합물을 함유하는 조성물의 사용을 구상하였다. 그리하여 본발명자들은 항생제 활성을 가지는 화합물의 이성질체 혼합물을 포함하는 조성물을 구상하였다.
본발명자들은 또한 낮은 독성과 낮은 환경 영향을 가지는 항생제 조성물을 개발할 것을 원했다. 산업적 적용에 대해 완벽하게 접근가능한 낮은 비용이지만, 비-생물학적 기원의 항미생물제만큼 효과적인, 재생가능한 공급원으로부터 다량으로 수득가능한 생분해 조성물.
생물학적 기원의 화합물의 이성질체 혼합물을 낮은 독성과 낮은 비용으로 제조할 수 있는 공정이 선행기술에는 없다.
그럼에도 불구하고, 선행기술에서 생물학적 기원의 화합물이 기술되어 있다. 따라서, 선행기술은 항미생물로서 사용되는 상이한 화합물을 기술하고, 그 중에는 그람-양성 세균에 대해 활성이고 긴 지방족 사슬을 가지는 지방산 및 그의 상응하는 폴리히드록실화 에스테르가 있다. 예시로서, 가장 활성인 항미생물제 중의 하나는 C12 지방족 사슬을 가지는 글리세롤 모노에스테르인 모노라우린이다. 그의 상표는 LAURICIDIN®이다. 이 화합물은 세균 성장을 저해하기 위해 식품 첨가제로서 사용된다 (E. Freese, C. W. Sheu , E. Galliers . Nature 1973 , 241, 321-325; E. G. A. Verhaegh , D. L. Marshall, D.-H. Oh. Int . J. Food Microbiol . 1996 , 29, 403-410). 모노라우린의 에스테르 기능기는 에스테라제에 대해 민감성이고, 따라서 이 화합물은 신속히 분해하고 짧은 반감기를 가진다.
선행기술은 또한 당으로부터 유래한 항미생물제를 특히 매력적으로 고려하는데 그의 생분해성, 그의 저독성과 환경 영향때문이다.
당으로부터 유도된 항미생물제의 예시는 항미생물 용도로 산업적으로 또한 사용되는 당으로부터 유도된 에스테르인데 왜냐하면 그의 원료 및 생산 비용이 비교적 낮기 때문이다. 예를 들면 항미생물 제제 내 Hinokitiol과의 혼합물 내, 국제특허출원 WO2014/025413에서 기술된 솔비탄 카프릴레이트를 들 수 있다. 본출원에 따르면, 본 제제는 그람-양성 및 음성 세균, 진균류 및/또는 이스트를 저해 또는 사멸시킨다.
선행기술은 또한 식품 산업에서 항미생물제로서의 이당류 에스테르의 사용을 기술한다. 도데카노일 수크로스는 가장 사용되는 것 중 하나이다. 도데카노일 수크로스는 L. 모노사이토게네스(monocytogenes)에 대해 특히 활성인 것으로 보고되었다 (M. Ferrer , J. Soliveri , F.J. Plou , N.
Figure pct00001
D. Reyes-Duarte, M. Christensen, J.L.
Figure pct00002
A. Ballesteros , Enz . Microb . Tech., 2005 , 36, 391-398). 그러나, 도데카노일 수크로스는 병원 용도에 대해, S. 아우레우스(aureus)의 성장을 약하게 저해하는 것으로 또한 기술되어 있다 (J.D. Monk, L.R. Beuchat , A.K. Hathcox , J. Appl . Microbiol., 1996 , 81, 7-18). 상기 수크로스 에스테르는 정균성 (세균 성장을 정지)이지만 살균성 (세균을 사멸)인 아닌 특성을 나타낸다고 보고되어 있다.
또한, 당 에스테르의 합성은 많은 단점을 나타낸다. 우선, 에스테르, 더욱 특히 디- 및 트리-당류 합성은 문제인데, 당의 높은 관능성때문이고, 이는, 모노-, 디- 및 폴리에스테르의 혼합물의 형성을 유발하고 매우 극성인 시약을 더욱 용해시키기 위해 극성 용매, 가령 디메틸포름아미드 (DMF) 및 피리딘의 존재가 일반적으로 필요하다. 그렇지만, 이들 용매는 발암성, 돌연변이성 및 생식기독성 (CMR)인 것으로 분류되어 있고 그 사용이 회피되어야만 한다. 이 문제를 해결하기 위해, 효소 합성이 사용되었지만 이들 조건 하에서 매우 묽은 매체를 사용하는 필요성으로 인해 생산이 제한된다.
더욱이, 이들 화합물에 대한 에스테르 기능은 세포 내에 존재하는 에스테라제가 가수분해되기 쉽게 만든다. 이 가수분해 후 방출된 분자, 즉 당 및 지방산은 항미생물 특성이 거의 없거나 전혀 없다 (지방산은 약간 활성임). 이는 불안정성을 유발하고, 이들 화합물에서 활성 감소의 원인이다.
따라서, 효과적인 및 안정한 항미생물제를 포함하는, 내성 발병에 불리한 항생제 조성물을 얻기 위해, 본발명은 비싸지 않으면서도 환경을 존중하고 외용 적용 또는 소화에 해로움이 없는 조건에서 수득된 알킬 단당류 모노에테르 또는 모노아세탈의 위치 이성질체 혼합물을 제안한다.
살균 또는 정균 조성물
본발명은 단당류 또는 단당류 유도체의 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물을 포함하는 살균 또는 정균 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 단당류 유도체는 그릴코실화 및/또는 수소화 및/또는 탈수된 단당류이고, 상기 알킬 단당류 또는 단당류 유도체의 모노에테르 또는 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물은 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 수득된다:
a) 11 내지 18 탄소 원자를 함유하는 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈에 의한 단당류 또는 단당류 유도체의 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화
b) 임의로, 바람직하게는, 산 촉매 없이, a)에서 수득된 단당류 알킬 아세탈 또는 단당류 유도체의 촉매적 수소분해 및
c) 알킬 기 (R)가 11 내지 18의 사이의 탄소 원자를 포함하는, b)에서 수득된 단당류 또는 단당류 유도체 알킬 모노에테르 위치 이성질체의 혼합물의 회수
또는
알킬 기 (R)가 11 내지 18의 사이의 탄소 원자를 포함하는, a)에서 수득된 단당류 또는 단당류 유도체 알킬 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물의 회수.
본발명은 유리하게는 단당류 또는 단당류 유도체의 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물을 포함하는 살균 또는 정균 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 단당류 유도체는 그릴코실화 및/또는 수소화 및/또는 탈수된 단당류이고, 상기 알킬 단당류 또는 단당류 유도체의 모노에테르 또는 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물은 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 수득된다:
a) 임의로, 무수단당류를 얻기 위해 단당류 또는 단당류 유도체의 탈수;
b) 다음에 의해, a)에서 수득된 단당류 또는 무수단당류 또는 단당류 유도체의 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화,
i. 11 내지 18 탄소 원자를 함유하는 지방족 알데히드의 아세탈화, 또는
ii. 11 내지 18 탄소 원자를 함유하는 지방족 알데히드 아세탈의 트랜스-아세탈화;
c) 임의로, 바람직하게는, 산 촉매 없이 b)에서 수득된 단당류 알킬 아세탈 또는 단당류 유도체의 촉매적 수소분해, 및
d) 알킬 기 (R)가 11 내지 18의 사이의 탄소 원자를 포함하는, c)에서 수득된 단당류 또는 단당류 유도체 알킬 모노에테르 위치 이성질체의 혼합물의 회수
또는
알킬 기 (R)가 11 내지 18의 사이의 탄소 원자를 포함하는, b)에서 수득된 단당류 또는 단당류 유도체 알킬 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물의 회수.
여기서 사용된, 용어 ＂단당류＂는 폴리히드록시알데히드 (알도스) 또는 폴리히드록시케톤 (케토스)를 칭한다.
바람직하게는, 상기 단당류 단위는, 또한 ＂헥소스＂라 불리는 6 탄소 원자를 가진다. 용어 ＂헥소스＂는 알도헥소스, 케토헥소스 및 그의 유도체 및 유사체를 칭한다.
바람직하게는, 상기 헥소스는 글루코스, 만노스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 아이도스 및 탈로스에 의해 형성된 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에 따르면, 상기 단당류 유도체는 무수당류 또는 당-알콜이다.
＂무수당류＂는 상응하는 모노-, 디-, 트리- 또는 올리고당류 또는 모노-, 디-, 트리- 또는 올리고당류 유도체 가령 수소화 모노-, 디-, 트리- 또는 올리고당류로부터 하나 이상의 물 분자의 제거에 의해, 탈수에 의해 수득된 단당류로서 이해되어야만 한다. 적절한 무수당류의 예시는 무수단당류 가령 1,4-안하이드로-D-솔비톨 (1,4-아를리탄 또는 솔비탄); 1,5-안하이드로-D-솔비톨 (폴리갈리톨); 3,6-안하이드로-D-솔비톨 (3,6-솔비탄); 1,4(3,6)-안하이드로-D-만니톨 (만니탄); 1,5-안하이드로-D-만니톨 (스티라시톨); 3,6-안하이드로-D-갈락티톨; 1,5-안하이드로-D-갈락티톨; 1,5-안하이드로-D-탈리톨 및 2,5-안하이드로-L-이디톨에 의해 형성된 그룹으로부터 선택된 헥시탄일 수 있다.
바람직한 헥시탄은 예를 들면, 1,4-솔비탄, 3,6-솔비탄 또는 2,5-솔비탄을 형성하는, 솔비톨의 탈수로부터의 유도체이다.
한 구체예에 따르면, 상기 단당류 유도체는 당-알콜이다. 여기서 사용된, 또한 명칭 ＂폴리올＂ 로서도 공지된 용어 ＂당-알콜＂은 카르보닐 기 (알데히드 또는 케톤)가 1차 또는 2차 히드록실로 환원된 단당류의 수소화 형태를 칭한다. 상기 당-알콜은, 예를 들면, 에리쓰리톨, 쓰레이톨, 아라비톨, 리비톨, 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토트레트라이톨 및 폴리글리시톨에 의해 형성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 당-알콜은 예를 들면 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨 및 볼레미톨, 더욱 바람직하게는, 솔비톨, 자일리톨 또는 만니톨로부터 선택된 헥시톨이다.
한 구체예에 따르면, 본발명에 따르는 공정은 예를 들면, 상기 단당류 유도체가 당-알코올일 때, 무수단당류를 얻기 위해 상기 단당류를 탈수하는 단계를 포함할 수 있다. 대표적으로, 상기 단당류는 상기 탈수 단계 이전에 용융된다. 상기 탈수 단계는 촉매, 예를 들면, 산 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.
본발명에 따르면, 상기 탈수 단계는 바람직하게는 약 20 내지 50 바의 압력에서 수소 분위기 하에서 수행된다.
유리하게는, 상기 탈수 단계는 120 및 170℃사이, 바람직하게는 130 및 140℃ 사이가 포함된 온도에서 수행된다.
대표적으로, 상기 단당류 유도체는 상기 탈수 단계 이후, 예를 들면 결정화, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제된다.
한 구체예에 따르면, 상기 단당류 유도체는 또한 알킬글리코시드라 불리는 글리코실 단당류이다.
여기서 사용된, 용어 ＂알킬글리코시드＂는, 본업계의 선행 문헌에서 기술된 바와 같이, 환원 부분이 글리코실화에 의해 알킬 기에 결합에 의해 연결된 단당류를 칭한다. 대표적으로, 상기 단당류는 산소 원자 (O-글리코시드), 질소 원자 (글리코실아민), 황 원자 (티오글리코시드), 또는 탄소 원자 (C-글리코시드)에 의해 알킬 기에 연결될 수 있다. 알킬 기는 다양한 사슬 길이를 가질 수 있고: 바람직하게는, 알킬 기는 C1-C4 알킬 기이다. 더욱 더 바람직한 알킬 기는 메틸 또는 에틸 기이다. 대표적으로, 알킬글리코시드는 헥소시드이다. 알킬 글리코시드는 예를 들면 메틸 글루코시드, 에틸 글루코시드, 프로필 글루코시드, 부틸 글루코시드, 메틸 자일로시드, 에틸 자일로시드, 프로필 자일로시드, 부틸 자일로시드, 메틸 만노시드, 에틸 만노시드, 프로필 만노시드, 부틸 만노시드, 메틸 갈락토시드, 에틸 갈락토시드, 프로필 갈락토시드 및 부틸 갈락토시드로 형성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본발명에 따르면, 상기 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는 다음을 포함한다:
i) 임의로, 바람직하게는 70 및 130℃ 사이, 대표적으로 90 및 110℃ 사이가 포함된 온도에서 상기 단당류 또는 상기 단당류의 혼합물을 예비가열하는 단계,
ii) 상기 단당류에 상기 지방족 알데히드 또는 지방족 알데히드 유도체를 부가하는 단계 및
iii) 촉매 바람직하게는 산성 촉매를 부가하는 단계.
대표적으로, 상기 지방족 알데히드 아세탈은 상응하는 알데히드의 디-알킬 아세탈일 수 있다. 디-메틸 아세탈 및 디-에틸 아세탈이 바람직하다.
단계 i)은 용매 부재 하에 수행될 수 있다는 점에서 특히 유리하다.
바람직하게는, 상기 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계 동안 탈수 단계에 필요시 산 촉매가 사용되고 균질 또는 불균질 산 촉매일 수 있다. 표현 ＂균질 산 촉매＂에서 사용된 용어 ＂균질＂은 시약으로서 동일한 상 (고체, 액체 또는 기체) 또는 동일한 응집 상태인 촉매를 칭한다. 반대로, 표현 ＂불균질 산 촉매＂에서 사용된 용어 ＂불균질＂은 시약으로서 상이한 상 (고체, 액체 또는 기체)인 촉매를 칭한다.
상기 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계 동안 및 필요시 상기 탈수 단계 동안 사용되는 상기 산 촉매는 독립적으로 고체 또는 액체로부터 선택될 수 있고, 유기 또는 무기 산, 고체 산이 바람직하다. 특히, 바람직한 산 촉매는 para-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 캠퍼설폰산 (CSA) 및 설폰수지로부터 선택된다.
대표적으로, 상기 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는 70 및 130℃ 사이, 대표적으로 70 및 90℃ 사이가 포함된 온도에서 수행된다. 반응 혼합물의 온도는 시약의 기능 및 사용되는 용매에 따라 다양할 수 있다. 반응 시간은 도달된 전환 정도에 의해 결정된다.
한 구체예에 따르면, 상기 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈, 대표적으로, 선형 또는 분지형 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈에 의해 수행될 수 있다. 상기 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는 예를 들면 운데카날, 도데카날, 트리데카날, 테트라데카날, 펜타데카날, 헥사데카날, 헵타데카날, 옥토데카날로부터 선택된, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 탄소 원자를 가지는 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈로 대표적으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, C11-C13 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈은 C12 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈, 예를 들면, 도데카날 또는 그의 아세탈이다.
여기서 사용된 표현 ＂그의 아세탈＂ 또는 ＂그의 아세탈(들)＂은 상응하는 C11-C18 지방족 알데히드의 디-알킬 아세탈을 포함한다. 더욱 특히, C11-C18 지방족 알데히드의 디-메틸 또는 디-에틸 아세탈이 바람직하다.
한 구체예에 따르면, 상기 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계는 용매를 사용하여 또는 없이 수행될 수 있다. 반응이 용매 존재 하에서 수행될 때, 용매는 바람직하게는 극성 용매이다.
대표적으로, 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMA), 아세토니트릴 (CH3CN), 테트라하이드로푸란 (THF), 2-메틸테트라하이드로푸란 (2Me-THF), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME), 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 프로판올 (PrOH), 이소프로판올 (iPrOH), 부탄올 (BuOH), 디부틸 에테르 (DBE), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 및 트리메톡시프로판 (TMP)로부터 선택될 수 있다.
심도있는 연구 작업 결과 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계 동안 전환 속도의 관찰 및 최적 수율을 허용하는 조건을 선택가능하였다. 몰비 [(C11-C18 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈): 단당류]가 5:1 및 1:5 사이, 바람직하게는 4:1 및 1:4 사이, 및 유리하게는 3:1 및 1:3 사이에 포함된 때 최고의 결과가 얻어졌다.
더욱 특히 본발명자들은 아세탈화 반응 동안, 1:1 및 1:5사이, 바람직하게는 1:1 및 1:4 사이, 및 바람직하게는 1:3 및 1:2 사이에 포함된 C11-C18 지방족 알데히드:단당류의 몰비는, 수율을 향상시키고 최적 전환 속도를 제공한다는 것을 입증하였다.
부가적으로 본발명자들은 트랜스-아세탈화 반응 동안, 1:1 및 5:1 사이, 바람직하게는 5:4 및 4:1 사이, 및 바람직하게는 3:1 및 4:3 사이, 바람직하게는 3:2 및 2:5 사이에 포함된 C11-C18 지방족 알데히드: 단당류의 몰비는 수율을 향상시키고 최적 전환 속도를 제공한다는 것을 입증하였다. 사용되는 촉매는 상기 아세탈화 반응의 촉매와 동일하다.
한 구체예에 따르면, 본발명의 공정은 탈수, 필요시, 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화 단계 이후 적어도 하나의 중화 및/또는 여과 및/또는 정제 단계를 부가적으로 포함한다.
정제 단계가 제공된 경우, 상기 정제 단계는 예를 들면 결정화, 재결정화 또는 크로마토그래피일 수 있다. 바람직하게는, 크로마토그래피는 비-수성 극성 용매를 사용하여 수행된다. 일반적으로, 여과 및/또는 정제 단계가 수소분해 단계 이전에 제공된 경우, 비-수성 극성 용매는 수소분해 단계 동안 사용되는 용매와 동일하다.
유리하게는, 수소분해 단계는 80℃ 및 140℃ 사이에 포함된 온도에서, 및/또는 15 및 50　바 사이, 바람직하게는 20 및 40　바 사이에 포함된 수소 압력에서 수행된다.
수소분해 단계는 유리하게는 극성 비양자성 용매, 바람직하게는 비-수성 용매 내에서 수행된다. 사실, 비양자성 용매는 더 우수한 전환을 제공한다. 비양자성 용매의 예시는, 특히, 제한 없이, 알칸, 1,2,3-트리메톡시프로판 (TMP), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 테트라하이드로푸란 (THF), 2-메틸 테트라하이드로푸란 (2Me-THF), 디부틸 에테르 (DBE) 및 시클로펜틸메틸에테르 (CPME)이다. 바람직하게는, 비양자성 용매는 CPME이다. 알칸이 유리한데 왜냐하면 매체 내 더 우수한 수소 용해를 가능하게 하기 때문이다. 그렇지만, 전환은 다른 비양자성 용매 가령 CPME에 대한 것보다 더 낮다. 일반적으로, 알칸 중에서, 도데칸 및 헵탄이 바람직하다.
수소분해 단계는 바람직하게는 수소분해 반응에 대해 적절한 촉매의 존재 하에서 80℃ 및 140℃ 사이에 포함된 온도에서, 및/또는 15 및 50　바 사이에 포함된 수소 압력에서, 극성 비양자성 용매 내에서 수행된다.
바람직하게는, 수소분해 단계는 100℃ 및 130℃ 사이에 포함된 온도에서 및/또는 25 및 35 바 사이에 포함된 압력에서 비-수성 극성 용매 내에서 수행된다.
일반적으로, 수소분해는 적절한 촉매 가령 귀금속 또는 통상의 금속을 함유하는 촉매의 존재 하에서 수행된다. 더욱 특히, 상기 통상의 금속은 철 또는 비-철 금속일 수 있다. 대표적으로, 수소분해는 철 금속을 함유하는 촉매의 존재 하에서 수행된다.
예시로서, 철 금속의 그룹에 속하는 금속 촉매는 될 니켈, 코발트 또는 철일 수 있다.
바람직하게는, 수소분해는 귀금속 가령 팔라듐, 로듐, 루테늄, 백금 또는 이리듐을 함유하는 촉매를 사용하여 수행된다.
일반적은 규칙으로서, 수소분해 동안 사용되는 촉매는 지지체 가령 탄소, 알루미나, 지르코늄 또는 실리카 또는 이들의 어떠한 혼합물 상에 고정될 수 있다. 그러한 지지체는 예를 들면 비드이다. 따라서, 탄소 비드 상에 고정된 팔라듐 촉매(Pd　/　C)가 유리하게는 사용될 수 있다. 이들 촉매는 귀금속 또는 통상의 금속을 부가함에 의해 도핑될 수 있다. 이들은 도핑제라 불린다. 대표적으로, 도핑제는 촉매의 1 내지 10 중량%를 나타낸다.
본발명은 또한 알킬 기가 11 내지 18의 사이의 탄소, 바람직하게는 11 내지 13 탄소 원자를 포함하는, 단당류 또는 단당류 유도체의 두 개의 구별된 위치상에 에테르 알킬 또는 아세탈 알킬 기를 제시하는 상기 단당류 또는 단당류 유도체의 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈의 위치 이성질체의 혼합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 살균 또는 정균 조성물에 관한 것이다.
용어 ＂약제학적으로 허용가능한 염＂은 환자에 대한 투여를 통해, 가령 본명세서에서 기술된 화합물을 제공(직접 또는 간접)할 수 있는 어느 염을 나타낸다. 염의 제조는 선행 문헌에서 공지된 공정을 통해 달성될 수 있다.
바람직하게는, 상기 단당류는 C6 단당류 또는 그의 유도체이고, 여기서 상기 단당류 유도체는 그릴코실화 및/또는 수소화 및/또는 탈수된 단당류 가령 알킬글리코시드이고; 바람직하게는, 상기 단당류 또는 상기 단당류 유도체는:
- 글루코스, 만노스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 아이도스 및 탈로스에 의해 형성된 그룹으로부터 선택된 헥소스.
- 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨 및 볼레미톨로부터 선택된 헥시톨,
- 1,4-안하이드로-D-솔비톨 (1,4-아를리탄 또는 솔비탄); 1,5-안하이드로-D-솔비톨 (폴리갈리톨); 3,6-안하이드로-D-솔비톨 (3,6-솔비탄); 1,4 (3,6) -안하이드로-D-만니톨 (만니탄); 1,5-안하이드로-D-만니톨 (스티라시톨); 3,6-안하이드로-D-갈락티톨; 1,5-안하이드로-D-갈락티톨; 1,5-안하이드로-D-탈리톨 및 2,5-안하이드로-L-이디톨로부터 선택된 헥시탄 또는
대표적으로, 알킬글리코시드는 글루코시드, 만노시드, 갈락토시드, 알로시드, 알트로시드, 아이오도시드 및 탈로시드로부터 선택된 헥소시드이다.
＂위치 이성질체＂는 위치이성질체, 더욱 특히 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈 기가 상기 단당류 또는 단당류 유도체의 상이한 산소 상에 위치하는 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈 단당류 또는 단당류 유도체의 이성질체를 의미한다고 이해된다.
대표적으로, 상기 단당류는 헥소시드, 상기 알킬 모노아세탈 기가 헥소시드의 1,2-O; 2,3-O-; 3,4-O- 또는 4,6-O- 위치에 있고 또는 상기 단당류 유도체가 헥시톨일 때, 상기 알킬 모노아세탈 기는 헥시톨의 1,2-O-; 2,3-O-; 3,4-O-; 4,5-O- 또는 5,6-O- 위치에 있고 또는 또한 상기 단당류 유도체가 헥시탄일 때, 상기 알킬 모노아세탈 기는 헥시탄의 2,3-O-; 3,5-O- 또는 5,6-O- 위치에 있다.
바람직하게는, 상기 단당류가 헥소시드일 때 상기 알킬 모노에테르 기는 헥소시드의 2-O-, 3-O-, 4-O- 또는 6-O- 위치에 있고 또는 상기 단당류 유도체가 헥시톨일 때, 상기 알킬 모노에테르 기는 헥시톨의 1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-, 5-O- 또는 6-O- 위치에 있고 또는 또한 상기 단당류 유도체가 헥시탄일 때, 상기 알킬 모노에테르 기는 헥시탄의 2-O-, 3-O-, 5-O- 또는 6-O- 위치에 있다.
변형예에 따르면, 상기 단당류 유도체는 솔비탄이고 상기 알킬 모노-아세탈 기는 3,5-O- 또는 5,6-O- 위치에 있거나 또는 상기 알킬 모노에테르 기는 3-O-, 5-O- 또는 6-O- 위치에 있다.
변형예에 따르면, 상기 단당류 유도체는 글루코시드이고 상기 알킬 모노-아세탈 기는 4,6-O- 위치에 있거나 또는 상기 알킬 모노에테르 기는 4-O- 또는 6-O- 위치에 있다.
유리하게는, 단당류 또는 단당류 유도체 알킬 모노에테르의 위치 이성질체의 혼합물은 메틸 4,6-O-펜틸리덴 α-d-글루코피라노시드; 메틸 4,6-O-헥실리덴 α-d-글루코피라노시드; 메틸 4,6-O-옥틸리덴 α-d-글루코피라노시드, 메틸 4,6-O-데실리덴 α-d-글루코피라노시드; 메틸 4,6-O-도데실리덴 α-d-글루코피라노시드; 메틸 4,6-O-도데실리덴 β-d-글루코피라노시드; 메틸 4,6-O-도데실리덴 α-d-만노피라노시드; 메틸 4,6-O-도데실리덴 α-d-갈락토피라노시드 및 그의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
한 구체예에 따르면, 단당류 또는 단당류 유도체 알킬 모노아세탈의 위치 이성질체의 혼합물은 적어도 메틸 6-O-펜틸 α-d-글루코피라노시드 및 메틸 4-O-펜틸 α-d-글루코피라노시드; 메틸 6-O-헥실 α-d-글루코피라노시드 및 메틸 4-O-헥실 α-d-글루코피라노시드; 메틸 6-O-옥틸 α-d-글루코피라노시드 및 메틸 4-O-옥틸 α-d-글루코피라노시드; 메틸 6-O-데실 α-d-글루코피라노시드 및 메틸 4-O-데실 α-d-글루코피라노시드, 메틸 6-O-도데실 α-d-글루코피라노시드 및 메틸 4-O-도데실 α-d-글루코피라노시드; 메틸 6-O-도데실 α-d-만노피라노시드 및 메틸 4-O-도데실 α-d-만노피라노시드; 메틸 6-O-도데실 α-d-갈락토피라노시드 및 메틸 4-O-도데실 α-d-갈락토피라노시드 또는 그의 혼합물을 포함한다.
대표적으로, 상기 조성물은 그람-양성 세균에 대해 살균성 또는 정균성이다.
유리하게는, 상기 살균 또는 정균 조성물은 식품, 화장품, 약제학적, 식물위생, 수의학 조성물 또는 표면 처리 조성물 내에 함입된다. 가령 예를 들면, 특히 크림, 젤, 분말, 로션, 버터 특히, 젤, 비누, 샴푸, 샤워 배쓰, 탈취제, 땀 억제제, 물티슈, 자외선 차단 제제 또는 화장용 화장품 제제의 형태인 피부를 세정 및/또는 치료하기 위한 화장품 및/또는 피부과 조성물.
본발명은 또한 외적 사용을 위한 위생 또는 피부과 제품으로서의 본발명에 따르는 살균 또는 정균 조성물의 용도에 관한 것이다.
대표적으로 ＂위생 제품＂ 은, 예를 들면 로션, 무스, 스프레이 또는 액체, 또한 휴지 또는 본발명에 따르는 조성물로 함침될 수 있는 어느 지지체를 포함하는, 세정, 소독 또는 위생용으로 사용되는 제품을 칭한다. 표현 ＂피부과 제품＂은 피부 또는 점막 상 도포용으로의도되는 제품을 칭한다.
그람-양성 세균 감염의 치료 또는 예방에서의 사용.
본발명은 또한 그람-양성 세균에 의한 세균 감염의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 본발명에 따르는 조성물에 관한 것이다.
＂치료＂는 환자에서의 치료적 치료 (감염 발병을 적어도 감소, 박멸 또는 정지시키는 목적)를의미한다고 이해된다. ＂예방＂은 환자에서의 예방적 치료 (보이는 감염의 위험을 감소시키는 목적)를의미한다고 이해된다.
＂환자＂는, 예를 들면, 세균 감염 및 특히 그람-양성 세균 감염에 걸린 사람 또는 비-사람 포유동물 (예를 들면 설치류 (마우스, 래트), 고양이, 개 또는 유인원)이 될 수 있다. 바람직하게는, 대상은 사람이다.
표현 ＂그람-양성＂은 보라색 염색을 유지할 수 없는 그람-음성 세균과의 대조에 의해 짙은 청색 또는 보라색으로 염색되는 세균을 칭한다. 염색 기술은 세균막 및 벽 특성을 사용한다.
대표적으로, 그람-양성 세균은 후벽균(Firmicutes)의 문(phylum), 대표적으로 특히 락토바킬루스목( Lactobacillales ) 또는 바킬루스목(Bacillales)의 세균으로부터 선택되는 바실루스 (Bacilli) 부류로부터의 세균이다.
본발명의 한 구체예에 따르면, 바킬루스목(Bacillales)으로부터의 세균은 알리시클로바실라지과( Alicyclobacillaceae ), 간균과( Bacillaceae ), 석죽과( Caryophyllaceae ), 리스테리아과( Listeriaceae ), 패니바실루스과 ( Paenibacillaceae ), 파스테우리아케아이과( Pasteuriaceae ), 플라노코카세아 ( Planococcaceae ), 스포로락토바실루스과( Sporolactobacillaceae ), 포도상구균과 ( Staphylococcaceae ), 열방선균과( Thermoactinomycetacea ) 및 투리시박테라세아( Turicibacteraceae )로부터 선택된다.
대표적으로, 리스테리아과(Listeriaceae)로부터의 세균은 예를 들면 브로코트릭스( Brochothrix ) 또는 리스테리아 ( Listeria ) 속으로부터 선택되고 대표적으로, L. 플라이슈만( fleischmannii ), L.　 그라이 ( grayi ), L. 이노쿠아 ( innocua ), L. 이바노비 ( ivanovii ), L. 마르티( marthii ), L. 모노사이토게네스 ( monocytogenes ), L. 로쿠르티아에 ( rocourtiae ), L.　실리제리( seeligeri ), L. 웨이헨스테파넨시스 ( weihenstephanensis ) 및 L. 웰시메리( welshimeri )로부터 선택될 수 있다.
그람-양성 세균이 포도상구균과 ( Staphylococcaceae ) 세균으로부터 선택될 때, 이들은 특히 포도상구균, 게멜라속( Gemella ), 제오트갈리코커스 ( Jeotgalicoccus ), 매크로코커스( Macrococcus ), 살리니코커스 ( Salinicoccus ) 및 노소코미코커스( Nosocomiicoccus ) 속 세균으로부터 선택된다.
포도상구균 속으로부터의 세균은 예를 들면 S. 아를레타에 ( arlettae ), S. 아그네티스( agnetis ), S. 아우레우스 ( aureus ), S. 아우리쿨라리스 ( auricularis ), S. 카피티스 ( capitis ), S. 카프라에( caprae ), S. 카르노수스 ( carnosus ), S. 카세올리티쿠스 ( caseolyticus ), S.　크로모제네스( chromogenes ), S. 코흐니 ( cohnii ), S. 콘디멘티 ( condimenti ), S. 델피니( delphini ), S. 데브리에세이 ( devriesei ), S. 에피데르미디스 ( epidermidis ), S　에쿠오룸( equorum ), S. 펠리스 ( felis ), S. 플레우레티 ( fleurettii ), S. 갈리나룸 ( gallinarum ), S. 헤몰리티쿠스( haemolyticus ), S. 호모니스 ( hominis ), S. 하이쿠스 ( hyicus ), S. 인터메디우스( intermedius ), S. 클루시 ( kloosii ), S. 리( leei ), S. 렌투스 ( lentus ), S. 루그두넨시스( lugdunensis ), S. 루트라에 ( lutrae ), S. 마실리엔시스 ( massiliensis ), S.　미크로티( microti ), S. 무스카에 ( muscae ), S. 네팔렌시스 ( nepalensis ), S. 파스테리 ( pasteuri ), S. 페텐코페리( pettenkoferi ), S. 피시페르멘탄스 ( piscifermentans ), S.　슈딘테메디우스( pseudintermedius ), S. 슈도루그두넨시스 ( pseudolugdunensis )), S. 풀베레리( pulvereri ), S. 로스트리 ( rostri ), S. 사카롤리티쿠스 ( saccharolyticus ), S. 사프로피티쿠스( saprophyticus ), S. 슐레이페리 ( schleiferi ), S. 시우리( sciuri ), S. 시미아에 ( simiae ), S. 시물란스( simulans ), S. 스테파노비치( stepanovicii ), S.　 숙시누스 ( succinus ), S. 비툴리누스( vitulinus ), S. 와르네리 ( warneri ) 및 S. 자일로수스(xylosus)로부터 선택된다.
본발명의 또다른 구체예에 따르면, 락토바킬루스목( Lactobacillales )으로부터의 세균은 아에로코카세아에 ( Aerococcaceae ), 카르노박테리아세아에 (Carnobacteriaceae), 엔테로코카세아에 ( Enterococcaceae ), 락토바실라세아에( Lactobacillaceae ), 류코노스토카세아에 ( Leuconostocaceae ) 및 스트렙토코카세아에( Streptococcaceae ) 과로부터 선택된다.
대표적으로, 엔테로코카세아에 ( Enterococcaceae ) 과로부터의 세균은 바바리코커스( Bavariicoccus ), 카텔리코커스 ( Catellicoccus ), 장구균( Enterococcus ), 멜리소코커스( Melissococcus ), 필리박터 ( Pilibacter ), 테트라제노코커스( Tetragenococcus ), 바고코커스 ( Vagococcus ) 속 세균으로부터 선택된다.
장구균 속 세균은 예를 들면 E.　 말로도라투스 ( malodoratus ), E. 아비움 ( avium ), E. 두란스( durans ), E. 패칼리스 ( faecalis ), E. 패시움 ( faecium ), E. 갈리나룸 ( gallinarum ), E. 히라에( hirae ), E. 솔리타리우스 ( solitarius ), 바람직하게는, E. 아비움 ( avium ), E. 두란스( durans ), E. 패칼리스 ( faecalis ) 및 E. 패시움(faecium)로부터 선택된다.
포도상구균 속 세균 및 더욱 특히 S. 아우레우스(aureus)는 피부 또는 점막 가령 질 또는 코 막의 많은 감염의 원인이다. 예를 들면, 감염 가령 모낭염, 종기, 손톱주위염, 주마창, 농가진, 손발가락 사이의 감염, 탄저병 (포도상구균 탄저병), 봉와직염, 2차 상처 감염, 귓병, 부비강염, 한선염, 감염성 유선염, 외상후 피부 감염 또는 화상 피부상 감염.
장구균 및 특히 E. 패칼리스 ( faecalis ) 속 세균은 특히 심장내막염, 및 방광, 전립선 및 부고환의 감염의 원인이다.
본발명은 또한 본발명에 따르는 조성물의 치료적으로 효과적인 양을, 이를 필요로하는 개체에게 투여, 바람직하게는 외용 투여에 의해, 그람-양성 세균에 의한 세균 감염, 바람직하게는 피부 또는 점막의 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
그람-양성 박테리아에 의해 감염된 사람에서, ＂치료적으로 효과적인 양＂은 감염이 더 악화되는 것을 방지하거나, 또는 감염이 퇴보하도록 만들기에 충분한 양을 의미한다고 이해된다. 감염되지 않은 사람에서, ＂치료적으로 효과적인 양＂은 그람-양성 박테리아와 접촉하는 사람을 보호하고 이 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 감염 발병을 방지하기에 충분한 양이다.
대표적으로, 외용투여는 본발명에 따르는 조성물을 피부 또는 점막에 도포함에 의해 수행된다.
기질의 세균 콜로니화의 소독 또는 예방 방법
본발명은 부가적으로 기질을 본발명에 따르는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 그람-양성 세균에 의한 기질의 세균 콜로니화의 소독 또는 예방 방법에 관한 것이다.
대표적으로, 상기 기질은 그람-양성 세균에 의해 콜로니화될 수 있고 접촉 또는 섭취에 의해 동물에 감염을 전염시킬 수 있는 기질이다.
예를 들면, 상기 기질은 식물 또는 동물 기원의 식품 또는 그러한 식품을 포함하는 식품 조성물 또는 이들 식품의 추출물 및 특히 시리얼, 과일, 채소, 육류, 생선 또는 내장일 수 있다.
상기 기질은 또한 금속, 플라스틱, 유리, 콘크리트 또는 돌로부터 선택되는 하나 이상의 요소일 수 있다.
바람직하게는 상기 기질은 식품 산업에서 사용되는 기구, 도구 또는 장치 (요리 기구, 용기, 냉각 저장 시스템, 냉장고, 콜드룸, 등), 병원 환경에서 사용되는 기구, 도구 또는 장치 가령 예를 들면 수술 도구 또는 보철 또는 대중 교통용 기구, 도구 또는 장치 (핸드 레일, 시트 등)이다.
본발명은 또한 표면의 소독, 정제, 살균 또는 정제를 위한 조성물에 관한 것이다.
용어 ＂포함하는(comprising)＂, ＂함유하는(containing)＂, ＂포함하는(including)＂ 및 ＂로 구성되는(consisting of)＂는 서로 구별된 의미를 가지지만, 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되었고, 서로 대체될 수 있다.
본발명은 단지 예시로서 주어진 다음 도면 및 실시예를 읽음으로써 더 잘 이해된다.
실시예
특허 No. 13/01375 ＂당으로부터 제조된 장쇄 알킬 시클릭 아세탈를 제조하기 위한 방법(Method for preparing long-chain alkyl cyclic acetals made from sugars)＂에서 이전에 기술된 절차에 따라서 아세탈화 또는 트랜스아세탈화에 의해 알킬 당 아세탈 (솔비탄 및 메틸 글리코피라노시드)를 제조하였다. 이후 알킬 당 아세탈을 특허 No. 14/01346에서 이전에 기술된 산 촉매 없는 환원 조건을 사용하여 환원시켰다. 사용된 방법은 메틸 글리코피라노시드의 알킬 아세탈 솔비탄 및 알킬 아세탈의 경우와 동일하다. 예를 들면, 아세탈 및 에테르의 합성이 아래에 기술된다.
실시예 1: 메틸 글리코피라노시드 알킬 아세탈 (A)의 제조를 위한 일반적 절차
100-mL 둥근-바닥 플라스크 내에, 아르곤 분위기 하에서, 메틸 글리코피라노시드 (2 당량)를 소듐 설페이트 (1.5 당량)의 존재 하에서 건조 THF (10 mL) 내에 용해시켰다. 알데히드 (1 당량)를 한방울씩 1분에 걸쳐 부가하고, 이후 Amberlyst 15 (알데히드에 대해20 질량%)를 부가하였다. 반응 혼합물을 자기적으로 환류에서 (65℃) 3 시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 돌아간 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 세척하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 (AcOEt/시클로헥산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 글리코피라노시드 알킬 아세탈을 얻었다.
실시예 1a:
Figure pct00003
메틸 4,6- O - 펜틸리덴 α-d- 글루코피라노시드 (1a): 절차 (A)에 따라서 화합물 1a을 메틸 α-d-글루코피라노시드 (7.49 g, 38.5 mmol) 및 펜탄알 (1.64 g, 19 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 잔사를 실리카겔 칼럼 상 (EtOAc/시클로헥산, 80:20) 크로마토그래피에 의해 정제하여 1a (2.14　g, 43%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 융점 = 78℃; NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.88 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.21-1.44 (4H, m, 2(CH2) 알킬), 1.52-1.72 (2H, m, CH2 알킬), 2.80 (1H, d, J = 9, OH3), 3.23 (1H, t, J = 9, H3), 3.31 (1H, d, J = 2, OH2), 3.40 (3H, s, OCH3), 3.48 (1H, t, J = 10, H2), 3.52-3.67 (2H, m, H5+H6), 3.83 (1H, td, J = 9 및 2, H4), 4.09 (1H, dd, J = 10 및 4, H6), 4.52 (1H, t, J = 5, H7), 4.73 (1H, d, J = 4, H1); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.05 (CH3), 22.62 (CH2), 26.30 (CH2), 34.03 (CH2), 55.54 (OCH3), 62.62 (CH5), 68.57 (CH2 6), 71.70 (CH4), 72.98 (CH2), 80.47 (CH3), 99.87 (CH1), 102.81 (CH7). IR νmax: 3399 (OH), 2956, 2862, 1428, 1390, 1062, 1041, 989; C12H22NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 285.1309 [M+Na]+, 측정치: 285.1315 (-2.2 ppm); Rf = 0.27 (EtOAc/시클로헥산 80:20).
실시예 1b:
Figure pct00004
메틸 4,6- O - 헥실리덴 α-d- 글루코피라노시드 (1b): 절차 (A)에 따라서 화합물 1b을 메틸 α-d-글루코피라노시드 (3.22 g, 16.6 mmol) 및 헥산알 (0.83 g, 8.3 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 잔사를 실리카겔 칼럼 상 (EtOAc/시클로헥산, 80:20) 크로마토그래피에 의해 정제하여 1b (0.98 g, 43%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 융점 = 84℃; NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.86 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.05-1.30 (4H, m, 2(CH2) 알킬), 1.31-1.46 (2H, m, CH2 알킬), 1.52-1.74 (2H, m, CH2 알킬), 3.02 (1H, br s, OH3), 3.23 (1H, t, J = 9, H3), 3.40 (3H, s, OCH3), 3.47 (1H, t, J = 10, H2), 3.52-3.66 (2H, m, H5+H6), 3.83 (1H, t, J　= 9, H4), 4.09 (1H, dd, J = 10 및 5, H6), 4.52 (1H, t, J = 5, H7), 4.72 (1H, d, J = 4, H1); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.10 (CH3), 22.62 (CH2), 23.86 (CH2), 31.74 (CH2), 34.28 (CH2), 55.51 (OCH3), 62.62 (CH5), 68.56 (CH2 6), 71.61 (CH4), 72.95 (CH2), 80.49 (CH3), 99.90 (CH1), 102.81 (CH7); IR νmax: 3433 (OH), 2925 (-CH3), 2860 (-CH2-), 1465, 1379, 1061, 983; C13H24NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 299.1465 [M+Na]+; 측정치: 299.1464 (+0.4 ppm); Rf = 0.27 (80:20 EtOAc/시클로헥산).
실시예 1c:
Figure pct00005
메틸 4,6- O - 옥틸리덴 α-d- 글루코피라노시드 (1c): 절차 (A)에 따라서 화합물 1c을 메틸 α-d-글루코피라노시드 (3.22 g, 16.6 mmol) 및 옥탄알 (1.06 g, 8.3 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 잔사를 실리카겔 칼럼 상 (EtOAc/시클로헥산, 50:50) 크로마토그래피에 의해 정제하여 1c (0.94 g, 37%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 융점 = 80℃; NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.85 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.07-1.31 (8H, m, 4(CH2) 알킬), 1.32-1.47 (2H, m, CH2 알킬), 1.50-1.73 (2H, m, CH2 알킬), 3.02 (2H, br s, OH2+OH3), 3.23 (1H, t, J = 9, H3), 3.40 (3H, s, OCH3), 3.48 (1H, t, J = 10, H2), 3.52-3.67 (2H, m, H5), 3.83 (1H, t, J = 9, H4), 4.09 (1H, dd, J = 10 및 5, H6), 4.52 (1H, t, J = 5, H7), 4.72 (1H, d, J = 4, H1); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.18 (CH3), 22.73 (CH2), 24.18 (CH2), 29.26 (CH2), 29.51 (CH2), 31.85 (CH2), 34.33 (CH2), 55.53 (OCH3), 62.62 (CH5), 68.56 (CH2 6), 71.68 (CH4), 72.97 (CH2), 80.48 (CH3), 99.88 (CH1), 102.82 (CH7); IR νmax: 3368 (OH), 2924, 2857, 1465, 1378, 1128, 1090, 1064, 1037, 993; C15H28NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 327.1778 [M+Na]+; 측정치: 327.1780 (-0.6 ppm); Rf = 0.21 (50:50 EtOAc/시클로헥산).
실시예 1d:
Figure pct00006
메틸 4,6- O - 데실리덴 α-d- 글루코피라노시드 (1d): 절차 (A)에 따라서 화합물 1d을 메틸 α-d-글루코피라노시드 (20 g, 102 mmol) 및 데카날 (7.97 g, 51　mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 잔사를 실리카겔 칼럼 상 (EtOAc/시클로헥산, 80:20) 크로마토그래피에 의해 정제하여 1d (7.48 g, 44%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 융점 = 72℃; NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.87 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.16-1.32 (12H, m, 6(CH2) 알킬), 1.33-1.45 (2H, m, CH2 알킬), 1.55-1.72 (2H, m, CH2 알킬), 2.61 (2H, br s, OH3+OH2), 3.24 (1H, t, J = 9, H3), 3.42 (3H, s, OCH3), 3.49 (1H, t, J = 10, H2), 3.53-3.68 (2H, m, H5), 3.84 (1H, t, J = 9, H4), 4.11 (1H, dd, J = 10 및 5, H6), 4.53 (1H, t, J = 5, H7), 4.74 (1H, d, J = 4, H1); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.03 (CH3), 22.59 (CH2), 24.08 (CH2), 29.25 (CH2), 29.46 (CH2), 29.49 (2CH2), 31.82 (CH2), 34.19 (CH2), 55.20 (OCH3), 62.54 (CH5), 68.43 (CH2 6), 70.90 (CH4), 72.65 (CH2), 80.53 (CH3), 100.02 (CH1), 102.64 (CH7); IR νmax: 3393 (OH), 2922, 2853, 1466, 1378, 1112, 1088, 1063, 1037, 990; C17H32NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 355.2091 [M+Na]+; 측정치: 355.2102 (-3.2 ppm); Rf = 0.32 (80:20 EtOAc/시클로헥산).
실시예 1e:
Figure pct00007
메틸 4,6- O - 도데실리덴 α-d- 글루코피라노시드 (1e): 절차 (A)에 따라서 화합물 1e을 메틸 α-d-글루코피라노시드 (3.22 g, 16.6 mmol) 및 도데카날 (1.52　g, 8.3 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 잔사를 실리카겔 칼럼 상 (EtOAc/시클로헥산 60: 40) 크로마토그래피에 의해 정제하여 1d (0.77　g, 26%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 융점 = 69℃; NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.86 (3H, t, J = 7, CH3), 1.17-1.32 (16H, m, 8CH2), 1.33-1.47 (2H, m, CH2), 1.53-1.74 (2H, m, CH2), 2.64 (2H, br s, OH3+OH2), 3.24 (1H, t, J = 9.0, CH3), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.49-3.68 (3H, m, CH5+CH6+CH2), 3.84 (1H, t, J = 9.0, CH4), 4.10 (1H, dd, J = 10.0 및 5.0, CH6), 4.52 (1H, t, J = 5.0, CH7), 4.74 (1H, d, J = 4.0, CH1); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.24 (CH3), 22.80 (CH2), 24.20 (CH2), 29.46 (CH2), 29.58 (CH2), 29.62 (CH2), 29.67 (CH2), 29.74 (CH2), 29.76 (CH2), 32.03 (CH2), 34.36 (CH2), 55.57 (OCH3), 62.63 (CH5), 68.57 (CH2 6), 71.81 (CH4), 73.02 (CH2), 80.46 (CH3), 99.85 (CH1), 102.84 (CH7); IR νmax: 3388 (OH), 2921, 2852, 1466, 1378, 1089, 1063, 1037, 991; C19H36NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 383.2404 [M+Na]+; 측정치: 383.2398 (+1.6 ppm); Rf = 0.30 (EtOAc/시클로헥산 60:40).
실시예 1f:
Figure pct00008
메틸 4,6- O - 도데실리덴 β-d- 글루코피라노시드 (1f): 절차 (A)에 따라서 화합물 1f을 메틸 β-d-글루코피라노시드 (5.00 g, 25.7 mmol) 및 도데카날 (2.37 g, 12.8 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc/시클로헥산, 30:70 내지 50:50) 1f (1.30 g, 28%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 융점 = 84℃; NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.87 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.25 (16H, app br s, 8 CH2), 1.34-1.45 (2H, m, CH2), 1.53-1.73 (2H, m, CH2), 3.25-3.34 (2H, m, CH2+CH5), 3.44 (1H, dd, J = 9.0, 7.0, CH3), 3.56 (4H, s, CH2 6 + OCH3), 3.73 (1H, m, CH4), 4.18 (1H, dd, J = 10.4, 4.4, CH2 6), 4.28 (1H, d, J = 7.7, CH1), 4.54 (1H, t, J = 5.1, CH7); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.13 (CH3), 22.70 (CH2), 24.14 (CH2), 29.35 (CH2), 29.45 (CH2), 29.50 (CH2), 29.56 (CH2), 29.63 (CH2), 29.65 (CH2), 31.92 (CH2), 34.23 (CH2), 55.51 (OCH3), 66.21 (CH5), 68.21 (CH2 6), 73.19 (CH4), 74.61 (CH2), 80.00 (CH3), 102.83 (CH7), 104.07 (CH1); IR νmax: 3650 (OH), 2950, 2824, 2867, 2159, 2028, 1112; C19H36NaO6 에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 383.2404 [M+Na]+; 측정치: 383.2395 (+2.3 ppm). Rf = 0.30 (EtOAc/시클로헥산 40:60)
실시예 1g:
Figure pct00009
메틸 4,6- O - 도데실리덴 α-d- 만노피라노시드 (1g): 절차 (A)에 따라서 화합물 1g을 메틸 α-d-만노피라노시드 (4.00 g, 20.5 mmol) 및 도데카날 (3.45　g, 18.7 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 반응 매체를 감압 하에서 농축시키고 CH2Cl2 내에 용해시켰다. 유기 상을 물 (3 x 100 mL), 포화 NaCl 용액 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc/시클로헥산, 20:80 내지 50:50) 1g (0.73　g, 11%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 융점 = 104℃; NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.88 (3H, t, J = 6.9, CH3), 1.17-1.32 (16H, m, 8 CH2), 1.37-1.42 (2H, m, CH2), 1.58-1.68 (2H, m, CH2), 3.37 (3H, s, OCH3), 3.53-3.72 (3H, m, CH3+CH5+CH6), 3.98 (1H, dd, J = 9.0, 3.7, CH2), 4.13 (1H, dd, J = 3.6, 1.4, CH4), 4.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.9, CH6), 4.10 (1H, t, J = 5.1, CH7), 4.73 (1H, d, J = 1.3, CH1); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.13 (CH3), 22.69 (CH2), 24.10 (CH2), 29.35 (CH2), 29.46 (CH2), 29.51 (CH2), 29.56 (CH2), 29.63 (CH2), 29.65 (CH2), 31.92 (CH2), 34.40 (CH2), 55.05 (OCH3), 63.00 (CH5), 68.38 (CH2 6), 68.81 (CH2), 70.82 (CH4), 78.23 (CH3), 101.15 (CH1), 103.06 (CH7); IR νmax: 3380 (OH), 2924, 2852, 1466, 1156, 1029, 682; C19H36NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 383.2404 [M+Na]+; 측정치: 383.2396 (+2.2 ppm). Rf = 0.2 (시클로헥산/EtOAc, 70:30).
실시예 1h:
Figure pct00010
메틸 4,6- O - 도데실리덴 α-d- 갈락토피라노시드 (1h): 절차 (A)에 따라서 화합물 1h을 메틸 α-d-갈락토피라노시드 (5.00 g, 25.7 mmol) 및 도데카날 (2.37　g, 12.9 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 반응 매체를 감압 하에서 농축시키고 크로마토그래피에 의한 정제 없이 1h (2.30 g, 45%)을 백색 고체의 형태로 얻었다. 융점 = 115℃; NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.89 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.15-1.50 (18H, m, 9 CH2), 1.61-1.71 (2H, m, CH2), 3.45 (3H, s, OCH3), 3.61 (1H, app. s, CH5), 3.77-3.94 (3H, m, CH4+CH2CH6), 4.04 (1H, d, J = 2.5, H3), 4.14 (1H, dd, J = 12.5, 1.4, CH6), 4.59 (1H, t, J = 5.2, CH7), 4.91 (1H, d, J = 3.2, CH1); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.06 (CH3), 22.50 (CH2), 23.49 (CH2), 29.27 (CH2), 29.34 (CH2), 29.41 (CH2), 29.48 (CH2), 29.55 (CH2), 29.61 (CH2), 31.97 (CH2), 34.47 (CH2), 55.66 (OCH3), 62.45 (CH5), 68.92 (CH2 6), 69.82 (CH2), 69.92 (CH4), 75.42 (CH3), 100.1 (CH7), 102.1 (CH1); IR νmax: 3414, 3328 (OH), 2916, 2850, 2160, 1121, 1032; C19H36NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치 383.2404 [M+Na]+; 측정치: 383.2389 (+4.0 ppm). Rf = 0.6 (EtOAc/시클로헥산, 60:40).
실시예 2: 메틸 글리코피라노시드 알킬 에테르 (B)의 위치이성질체의 혼합물의 제조를 위한 일반적 절차
100-mL 스테인레스스틸 오토클레이브 내에서, 메틸 글리코피라노시드 알킬 아세탈 (3 mmol)를 시클로펜틸메틸에테르 (CPME, 30 mL) 내에 용해시키고 5%-Pd/C (0.45　g, 팔라듐 내 5몰%)을 이후 부가하였다. 반응기는 기밀하게 밀봉하고, 3 시간 수소로 퍼징하고 이후 수소는 30 바의 압력까지 도입하였다. 반응 혼합물을 기계적으로 교반하고 120℃ 까지 15 시간 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 이후, 수소 압력을 방출하고 반응 혼합물을 절대 에탄올 (100 mL) 내에서 희석하고 여과하였다 (Millipore Durapore 0.01　μm 필터). 여액을 감압 하에서 농축시키고 메틸 글리코피라노시드 알킬 에테르의 위치이성질체의 혼합물을 얻었다.
실시예 2a:
Figure pct00011
메틸 6- O - 펜틸 α-d- 글루코피라노시드 (2a) 및 메틸 4- O - 펜틸 α-d- 글루코피라노시드 (2a＇): 일반적 절차 (B)에 따라서 화합물 2a 및 2a＇를 메틸 4,6-O-펜틸리덴 α-d-글루코피라노시드 1a (4.00 g, 15 mmol)로부터 제조하였다. 2a 및 2a＇의 70:30 혼합물 (1.51 g, 38%)을 백색 페이스트의 형태로 수득한다. 화합물 확인을 촉진하기 위해, 혼합물 내 위치이성질체는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산, 50:50 내지 100:0 이후 EtOH/EtOAc 10:90)에 의해 분리될 수 있다. 2a: 무색 오일. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.84 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.14-1.36 (4H, m, 2(CH2) 알킬), 1.41-1.68 (2H, m, CH2 알킬), 3.34 (3H, s, OCH3), 3.40-3.82 (7H, m), 4.53-4.81 (4H, m, CH-아노머 + 3OH); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.06 (CH3), 22.53 (CH2), 28.20 (CH2), 29.29 (CH2), 55.12 (OCH3), 70.20 (CH2), 70.57 (CH), 70.74 (CH), 71.91 (CH), 72.05 (CH2), 74.26 (CH), 99.56 (CH); IR νmax: 3382 (OH), 2929, 2861, 1455, 1363, 1192, 1144, 1108, 1040, 900; C12H24NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 287.1465 [M+Na]+; 측정치: 287.1467 (-0.8 ppm); Rf = 0.35 (EtOAc/EtOH 10:1). 2a＇: 무색 오일. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.86 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.16-1.38 (4H, m, 2(CH2) 알킬), 1.42-1.66 (2H, m, CH2 알킬), 3.16 (3H, br s, OH), 3.21 (1H, t, J = 10), 3.37 (3H, s, OCH3), 3.42-3.87 (7H, m), 4.71 (1H, d, J = 3, CH 아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.11 (CH3), 22.61 (CH2), 28.26 (CH2), 30.05 (CH2), 55.32 (OCH3), 61.92 (CH2), 71.00 (CH), 72.61 (CH), 73.14 (CH2), 74.52 (CH), 77.86 (CH), 99.35 (CH); IR νmax: 3388 (OH), 2928, 2852, 1452, 1371, 1092, 1083, 1037, 931; C12H24NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 287.1465 [M+Na]+; 측정치: 287.1465 (+0.2 ppm); Rf = 0.40 (EtOAc/EtOH 10:1).
실시예 2b:
Figure pct00012
메틸 6- O - 헥실 α-d- 글루코피라노시드 (2b) 및 메틸 4- O - 헥실 α-d- 글루코피라노시드 (2b＇): 일반적 절차 (B)에 따라서 화합물 2b 및 2b＇를 메틸 4,6-O-헥실리덴 α-d-글루코피라노시드 1b (5.50 g, 20 mmol)로부터 제조하였다. 2b 및 2b＇의 72:28 혼합물 (2.18 g, 37%)을 무색 오일의 형태로 수득한다. 화합물 확인을 촉진하기 위해, 혼합물 내 위치이성질체는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산, 50:50 내지 100:0 이후 EtOH/EtOAc 10:90)에 의해 분리될 수 있다. 2b: 무색 오일. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.84 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.13-1.38 (6H, m, 3(CH2) 알킬), 1.44-1.64 (2H, m, CH2 알킬), 3.38 (3H, s, OCH3), 3.39-3.78 (8H, m), 4.53 (3H, br s, OH), 4.71 (1H, d, J = 4, CH-아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.10 (CH3), 22.66 (CH2), 25.75 (CH2), 29.60 (CH2), 31.75 (CH2), 55.18 (OCH3), 70.24 (CH2), 70.55 (CH), 70.79 (CH), 71.94 (CH), 72.13 (CH2), 74.28 (CH), 99.56 (CH); IR νmax: 3376 (OH), 2928, 2859, 1455, 1364, 1192, 1144, 1006, 1043, 900; C13H26NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 301.1622 [M+Na]+; 측정치: 301.1612 (+3.3 ppm); Rf = 0.32 (EtOAc/EtOH 10:1). 2b＇: 무색 오일. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.87 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.17-1.40 (6H, m, 3(CH2) 알킬), 1.46-1.66 (2H, m, CH2 알킬), 2.43-2.78 (3H, br s, OH), 3.23 (1H, t, J = 10), 3.39 (3H, s, OCH3), 3.48 (1H, dd, J = 10 및 4), 3.53-3.64 (2H, m), 3.64-3.91 (4H, m), 4.73 (1H, d, J = 4, CH-아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.16 (CH3), 22.72 (CH2), 25.83 (CH2), 30.38 (CH2), 31.80 (CH2), 55.41 (OCH3), 62.05 (CH2), 71.00 (CH), 72.72 (CH), 73.24 (CH2), 74.80 (CH), 77.91 (CH), 99.27 (CH); IR νmax: 3395 (OH), 2927, 2852, 1456, 1365, 1192, 1114, 1027, 896;에 대한 HRMS (ESI+) 계산치 C13H26NaO6: 301.1622 [M+Na]+; 측정치: 301.1610 (+4.0 ppm); Rf = 0.38 (EtOAc/EtOH 10:1).
실시예 2c:
Figure pct00013
메틸 6- O - 옥틸 α-d- 글루코피라노시드 (2c) 및 메틸 4- O - 옥틸 α-d- 글루코피라노시드 (2c＇): 일반적 절차 (B)에 따라서 화합물 2c 및 2c＇을 메틸 4,6-O-옥틸리덴 α-d-글루코피라노시드 1c (5.00 g, 16.4 mmol)로부터 제조하였다. 2c 및 2c＇의 75:25 혼합물 (2.30 g, 40%)을 무색 오일의 형태로 수득한다. 화합물 확인을 촉진하기 위해, 혼합물 내 위치이성질체는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산, 50:50 내지 100:0 이후 EtOH/EtOAc 10:90)에 의해 분리될 수 있다. 2c: 무색 오일. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.86 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.15-1.38 (10H, m, 5(CH2) 알킬), 1.48-1.68 (2H, m, CH2 알킬), 3.40 (3H, s, OCH3), 3.42-3.92 (8H, m), 4.22 (3H, br s, OH), 4.73 (1H, d, J = 4, CH-아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.22 (CH3), 22.78 (CH2), 26.15 (CH2), 29.39 (CH2), 29.59 (CH2), 29.72 (CH2), 31.96 (CH2), 55.30 (OCH3), 70.44 (CH2), 71.12 (CH), 72.08 (CH), 72.24 (CH), 74.44 (CH2), 77.36 (CH), 99.60 (CH); IR νmax: 3371 (OH), 2923, 2854, 1456, 1365, 1192, 1144, 1108, 1044, 900; C15H30NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 329.1935 [M+Na]+; 측정치: 329.1943 (-2.5 ppm); Rf = 0.26 (EtOAc/EtOH 10:1). 2c＇: 백색 고체. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.86 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.09-1.39 (10H, m, 5(CH2) 알킬), 1.43-1.66 (2H, m, CH2 알킬), 2.58 (3H, br s, OH), 3.23 (1H, t, J = 10); 3.39 (3H, s, OCH3), 3.48 (1H, dd, J = 10 및 4), 3.53-3.64 (2H, m), 3.66-3.89 (4H, m), 4.73 (1H, d, J = 4, CH-아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.20 (CH3), 22.76 (CH2), 26.18 (CH2), 29.37 (CH2), 29.58 (CH2), 30.44 (CH2), 31.93 (CH2), 55.41 (OCH3), 62.08 (CH2), 71.01 (CH), 72.75 (CH), 73.25 (CH2), 74.84 (CH), 77.94 (CH), 99.28 (CH); IR νmax: 3388 (OH), 2922, 2853, 1456, 1365, 1192, 1144, 1110, 1045, 899; C15H30NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 329.1935 [M+Na]+; 측정치: 329.1935 (-0.2 ppm); Rf = 0.38 (EtOAc/EtOH 10:1).
실시예 2d:
Figure pct00014
메틸 6- O -데실 α-d- 글루코피라노시드 (2d) 및 메틸 4- O -데실 α-d- 글루코피라노시드 (2d＇): 일반적 절차 (B)에 따라서 화합물 2d 및 2d＇를 메틸 4,6-O-데실리덴 α-d-글루코피라노시드 1d (6.00 g, 18 mmol)로부터 제조하였다. 77:23의 혼합물 2d 및 2d＇ (1.52 g, 25%)을 백색 페이스트의 형태로 수득하였다. 화합물 확인을 촉진하기 위해, 혼합물 내 위치이성질체는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산, 50:50 내지 100:0 이후 EtOH/EtOAc 10:90)에 의해 분리될 수 있다. 2d: 무색 오일. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.86 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.11-1.38 (14H, m, 7(CH2) 알킬), 1.47-1.66 (2H, m, CH2 알킬), 3.40 (3H, s, OCH3), 3.42-3.89 (8H, m), 4.32 (3H, br s, OH), 4.73 (1H, d, J = 4, CH-아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.22 (CH3), 22.79 (CH2), 26.15 (CH2), 29.45 (CH2), 29.65 (CH2), 29.72 (2CH2), 29.74 (CH2), 32.02 (CH2), 55.27 (OCH3), 70.41 (CH2), 70.48 (CH), 71.02 (CH), 72.04 (CH), 72.23 (CH2), 74.40 (CH), 99.60 (CH); IR νmax: 3400 (OH), 2919, 2852, 1467, 1369, 1123, 1043, 1014, 901; C17H34NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 357.2248 [M+Na]+; 측정치: 357.2247 (+0.1 ppm); Rf = 0.30 (EtOAc/EtOH 10:1). 4d: 백색 고체. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.88 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.10-1.39 (14H, m, 7(CH2) 알킬), 1.47-1.68 (2H, m, CH2 알킬), 2.13 (4H, br s, OH + H), 3.25 (1H, t, J = 10); 3.41 (3H, s, OCH3), 3.48 (1H, dd, J = 10 및 4), 3.54-3.68 (2H, m), 3.69-3.94 (3H, m), 4.75 (1H, d, J = 4, CH-아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.25 (CH3), 22.82 (CH2), 26.21 (CH2), 29.45 (CH2), 29.63 (CH2), 29.70 (CH2), 29.73 (CH2), 30.47 (CH2), 32.02 (CH2), 55.47 (OCH3), 62.18 (CH2), 70.99 (CH), 72.82 (CH), 73.28 (CH2), 75.08 (CH), 77.95 (CH), 99.19 (CH); IR νmax: 3370 (OH), 2923, 2853, 1466, 1370, 1317, 1192, 1112, 1070, 1050, 899; C17H34NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 357.2248 [M+Na]+; 측정치: 357.2252 (-1.2 ppm); Rf = 0.38 (EtOAc/EtOH 10:1).
실시예 2e:
Figure pct00015
메틸 6- O - 도데실 α-d- 글루코피라노시드 (2e) 및 메틸 4- O - 도데실 α-d- 글루코피라노시드 (2e＇): 일반적 절차 (B)에 따라서 화합물 2e 및 2e＇를 메틸 4,6-O-도데실리덴 α-d-글루코피라노시드 1e (5.00 g, 14 mmol)로부터 제조하였다. 2e 및 2e＇의 73:27 혼합물 (2.52 g, 51%)을 백색 고체의 형태로 수득한다. 화합물 확인을 촉진하기 위해, 혼합물 내 위치이성질체는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산, 50:50 내지 100:0 이후 EtOH/EtOAc 10:90)에 의해 분리될 수 있다. 2e: 백색 고체. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.87 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.09-1.44 (18H, m, 9(CH2) 알킬), 1.47-1.70 (2H, m, CH2 알킬), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.43-3.84 (7H, m), 4.21 (3H, br s, OH), 4.74 (1H, d, J = 4, CH-아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.25 (CH3), 22.82 (CH2), 26.17 (CH2), 29.50 (CH2), 29.67 (CH2), 29.73 (CH2), 29.77 (CH2), 29.80 (2CH2), 29.83 (CH2), 32.06 (CH2), 55.35 (OCH3), 70.33 (CH), 70.51 (CH2), 71.23 (CH), 72.10 (CH), 72.30 (CH2), 74.49 (CH), 99.57 (CH); IR νmax: 3402 (OH), 2918, 2851, 1467, 1370, 1057, 1015, 902; C19H38NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 385.2561 [M+Na]+; 측정치: 385.2558 (+0.6 ppm); Rf = 0.16 (EtOAc/EtOH 10:1). 2e＇: 백색 고체. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.87 (3H, t, J = 7, CH3 알킬), 1.14-1.42 (18H, m, 9(CH2) 알킬), 1.47-1.71 (2H, m, CH2 알킬), 2.16 (3H, br s, OH), 3.24 (1H, t, J = 10); 3.41 (3H, s, OCH3), 3.49 (1H, dd, J = =10 및 4), 3.54-3.66 (2H, m), 3.69-3.91 (4H, m), 4.74 (1H, d, J = 4, CH-아노머); NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.26 (CH3), 22.83 (CH2), 26.20 (CH2), 29.49 (CH2), 29.64 (CH2), 29.74 (2CH2), 29.77 (CH2), 29.80 (CH2), 30.47 (CH2), 32.06 (CH2), 55.46 (OCH3), 62.15 (CH2), 70.99 (CH), 72.81 (CH), 73.28 (CH2), 75.05 (CH), 77.94 (CH), 99.20 (CH); IR νmax: 3295 (OH), 2913, 2848, 1739, 1469, 1370, 1114, 1067, 1042, 993; C19H38NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 385.2561 [M+Na]+; 측정치: 385.2574 (-3.5 ppm); Rf = 0.24 (EtOAc/EtOH 10:1).
실시예 2f:
Figure pct00016
메틸 6- O - 도데실 α-d- 만노피라노시드 (2f) 및 메틸 4- O - 도데실 α-d- 만노피라노시드 (2f＇): 일반적 절차 (B)에 따라서 화합물 2f 및 2f＇를 메틸 4,6-O-도데실리덴 α-d-만노피라노시드 1g (0.70 g, 1.94 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 잔사를 실리카겔 칼럼 상 (EtOAc/시클로헥산, 40:60) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리불가능한 2f 및 2f＇의 75:25 혼합물 (0.24 g, 34%)을 무색 오일의 형태로 수득한다. 주요 위치이성질체 2f에 대한 NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.88 (3H, t, J = 6.7, CH3), 1.20-1.35 (18H, m, 9 CH2), 1.55-1.61 (2H, m, CH2), 3.35 (3H, s, OCH3), 3.44-3.57 (2H, m, OCH2), 3.60-3.98 (6H, m, CH2+CH3+CH4+CH5+CH2 6), 4.73 (1H, d, J = 1.5, CH1); 주요 위치이성질체 2f에 대한 NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.06 (CH3), 22.63 (CH2), 25.95 (CH2), 29.30 (CH2), 29.42 (CH2), 29.44 (CH2), 29.54 (CH2), 29.57 (CH2), 29.58 (CH2), 29.61 (CH2), 31.86 (CH2), 54.96 (OCH3), 69.50 (CH5), 69.65 (CH4), 70.37 (CH2), 71.12 (CH2 6), 71.67 (CH3), 72.14 (OCH2), 100.7 (CH1); IR νmax: 3650, 3238 (OH), 2921, 2852, 2159, 2029, 1976, 1156; C19H38NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 385.2561 [M+Na]+; 측정치: 385.2555 (+1.5 ppm); Rf = 0.22 (시클로헥산/EtOAc, 60:40).
실시예 2g:
Figure pct00017
메틸 6- O - 도데실 α-d- 갈락토피라노시드 (2g) 및 메틸 4- O - 도데실 α-d- 갈락토피라노시드 (2g＇): 일반적 절차 (B)에 따라서 화합물 2g 및 2g＇을 메틸 4,6-O-도데실리덴 α-d-갈락토피라노시드 1h (0.69 g, 1.90 mmol)로부터 제조하였다. 반응 이후, 잔사를 실리카겔 칼럼 상 (EtOAc/시클로헥산, 50:50)크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리불가능한 90:10의 혼합물 2g 및 2g＇ (0.19 g, 27%)을 백색 고체의 형태로 수득한다. 융점 = 110℃; 주요 위치이성질체 2g에 대한 NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δH: 0.87 (3H, t, J = 6.6, CH3), 1.24 (18H, br s, 9 CH2), 1.55-1.60 (2H, m, CH2), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.48 (2H, t, J = 6.7, OCH2), 3.67-3.90 (5H, m, 3 CH + CH2), 4.04-4.05 (1H, m, CH), 4.83 (1H, d, J = 3.5, CH1); 주요 위치이성질체 2g＇에 대한 NMR 13C (75 MHz, CDCl3) δC: 14.24 (CH3), 22.81 (CH2), 26.17 (CH2), 29.47 (CH2), 29.59 (CH2), 29.61 (CH2), 29.70 (CH2), 29.74 (CH2), 29.76 (2 CH2), 29.78 (CH2), 32.44 (CH2), 55.59 (OCH3), 69.68 (CH), 70.47 (CH), 71.11 (CH), 71.34 (CH), 72.30 (CH2), 99.84 (CH1); IR νmax: 3651, 3250 (OH), 2917, 2849, 2493, 2430, 2159, 2029, 1976, 1042; C19H38NaO6에 대한 HRMS (ESI+) 계산치: 385.2561 [M+Na]+; 측정치: 385.2548 (+3.2 ppm); Rf = 0.30 (시클로헥산/EtOAc, 40:60).
실시예 3: 솔비탄 에테르의 합성
솔비톨 탈수:
D-솔비톨 (20 g, 110 mmol) 및 0.1% 몰의 캠퍼설폰산을 150-mL 스테인레스스틸 오토클레이브에 부가하였다. 반응기는 기밀하게 밀봉하고, 3 시간 수소로 퍼징하고 이후 수소를 압력이 50 바에 도달할 때까지 도입하였다. 시스템을 이후 140℃ 까지 가열하고 기계적 교반기로 15 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 이후, 수소 압력을 방출하고 크루드 반응 혼합물을 에탄올 (200 mL) 내에서 희석하여 균질 황색 혼합물을 제조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 이후 차가운 메탄올로부터 결정화하고 진공 하에서 여과하였다. 결정성 물질을 차가운 메탄올로 세척하여 1,4-솔비탄 (5.88 g, 35% 이론의)을 백색 고체의 형태로 얻었다. HPLC에 의해 결정된 순도는 > 98%이었고, 결정은 113-114℃의 융점을 가졌다. 반응 전환의 정도는 73%로 결정되었고, 이에 의해 솔비톨, 1,4-솔비탄, 이소솔비드 및 매우 소량인 몇몇 부산물의 혼합물이 수득되었고, 1,4-솔비탄:이소솔비드의 비가 80: 20로 결정되었다.
DMF 내 솔비탄 아세탈화 :
밀봉된 튜브 내에서, 1,4 솔비탄 (0,5 g, 3 mmol)을 DMF (1.4 mL) 내에 용해시켰다. 발데르알데히드 (107 μL, 1 mmol)을 한방울씩 아르곤 하에서 부가하고 이후 튜브를 폐쇄하기 전에 캠퍼설폰산 (10 mg, 10 %m)을 부가하였다. 혼합물을 95℃ 까지 자기 교반과 함께 가열하였다. 15 시간 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 95% 전환 정도에 도달하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 내에서 희석하고 과잉 1,4-솔비탄을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:시클로헥산 80:20 내지 100:0)에 의해 정제하여 솔비탄 아세탈 (0.22 g, 89% 분리된 수율)을 무색 오일의 형태로 얻었다. HPLC로 4개의 이성질체의 혼합물을 밝혀냈다.
에탄올 내 솔비탄의 트랜스- 아세탈화 :
둥근-바닥 플라스크 내에서 1,4-솔비탄 (0.5 g, 3 mmol)을 에탄올 (7.5 mL) 내에 용해시키고 1,1-디에톡시펜탄 (1.15 mL, 6 mmol)을 아르곤 흐름 하에서 부가하고, 이후 캠퍼설폰산 (50 mg; 10% w/w)을 부가하였다. 혼합물을 80℃ 까지 자기 교반과 함께 가열하였다. 3 시간 이후, 혼합물을 중화시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 시클로헥산 80:20 내지 100:0)에 의해 정제하여 솔비탄 아세탈 (0.43 g, 66% 분리된 수율)을 무색 오일의 형태로 얻었다. HPLC로 4개의 이성질체의 혼합물을 밝혀냈다.
실시예 4: 솔비탄 에테르의 합성
솔비탄 에테르 1,4- 솔비탄의 원-포트 합성:
100-mL 둥근-바닥 플라스크 내에, Na2SO4 (6.5 g, 50 mmol)의 존재 하에서, 아르곤 분위기 하에서 1,4-솔비탄 (10 g, 62 mmol)를 건조 CPME (30 mL) 내에 용해시켰다. 발데르알데히드 (3.3 mL, 31 mmol)를, 한방울씩 부가하고, 이후 Amberlyst 15 (530 mg, 20 %m 발데르알데히드)를 부가하였다. 혼합물을 80℃까지 자기 교반과 함께 가열하였다. 3 시간 이후, 뜨거운 혼합물을 여과하고, CPME (2 x 25 mL)로 세척하고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 부가적 정제 없이, 혼합물을 CPME (300 mL) 내에서 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 500-mL 스테인레스 스틸 오토클레이브 내에 넣고 5%-Pd/C (3.3 mg)를 부가하였다. 반응기를 잘 닫고 3 시간 수소로 퍼징하고 이후 수소를 압력 (30 바) 하에서 부가하였다. 시스템을 120℃에서 가열하고 15 시간 동안 교반하였다. 주변 온도까지 냉각 후, 압력 하에서 수소를 방출하고, 반응 혼합물을 절대 에탄올 (250 mL) 내에 용해시키고 여과하였다 (0.01 미크론 Millipore Durapore 필터). 여액을 감압 하에서 증발시키고 잔사 (5.8 g)를 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/시클로헥산 90:10 내지 100:0, 이후 EtOH/EtOAc 10:90)에 의해 정제하였다. 이런 식으로 펜틸-(1,4)-솔비탄 에테르 (3.97 g, 56%)의 혼합물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (순도 >98% NMR 1H).
실시예 5: 그람-양성 세균에 대한 메틸 글루코피라노시드 아세탈 및 에테르 유도체의 정균 특성의 측정
유도체의 정균 특성을 시험되는 세균에 대해 그의 최소저해농도 (MIC)을 측정함으로써 평가하였다. 이들 측정은 아래에 정의된 조건에 따라서 96-웰 마이크로플레이트 마이크로희석 방법을 사용하여 행하였다.
시험되는 세균:
최소저해농도 (MIC)를 ＂Clinical Laboratory Standards Institute＂ (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007)의 권고에 따라서 그람-양성 세균 균주에 대해 시험한다.
연구된 그람-양성 세균은 다음과 같다: L. 모노사이토게네스 ( monocytogenes ) (CIP 103575), E. 패칼리스( faecalis ) (ATCC® 29212TM) 및 S. 아우레우스 ( aureus ) (ATCC® 292213 TM).
대상 시험 화합물:
메틸 글루코피라노시드 C5, C6, C8, C10 및 C12 아세탈 및 에테르 (알킬 사슬 상 탄소의 수).
접종원 제조:
연구된, 신선하게 분리된 배양물 (37℃에서 18 h 동안 혈액 한천 상에서 배양 이후)을, 0.5 McFarland (Mc) 현탁액 즉 1 내지 2 × 108 CFU (세균)/cm3을 얻을 때까지 살균수 (10　mL) 내에 취한다. 세균 현탁액을 이후 희석하여 5 × 105 CFU/cm3의 최종 농도를 얻었다.
MIC 를 판독하기 위한 멀티웰 플레이트의 제조:
각각의 웰은 동일한 양의 Mueller-Hinton 매체 (세균 배양용 풍부한 매체) 및 최종 5 × 105 CFU/cm3의 세균을 함유한다.
대상 시험 화합물은 상이한 농도 두 개씩으로 희석하기 이전에 2.5 %m 에탄올 내에 용해시킨다.
멀티웰 플레이트 상에, 대상 시험 화합물 없이 배양 매체를 포함하는 제 1 시리즈를 계획하였다. 이는 성장 대조구 (대조구 웰)에 상응한다. 이들 대조구는 세균 성장을 대상 시험 화합물의 상이한 농도를 포함하는 후속 웰과 비교하기 위한 기준의 역할을 한다. 제 2 시리즈의 웰은 4　mM의 웰 내 농도에 대해 대상 시험 화합물에 대한 마더 용액을 포함한다. 각각의 시리즈의 웰을 0.003　mM의 최종 농도에 대한 마지막 시리즈까지 두 개씩 희석한다. 각각의 농도는 동일한 플레이트 내에서 복제된다. 플레이트를 37℃에서 18 h 동안 배양한다. 배양 이후 판독은 대조구 웰 내 혼탁도를 나타낸다 (세균 성장을 나타냄). 항균성 활성이 있다면, 세균 성장이 저해되고, 이는 혼탁도 또는 세균 잔사가 존재하지 않음을 의미한다. 시험 화합물이 이 세균 성장을 저해하면, 이는 분자 내 정균 활성 (세균 성장을 저해하는), 또는 분자 내 살균 활성 (세균의 사멸을 유발하는)에 상응할 수 있다.
세균 카운트:
시험되는 물질이 살균성인지 여부를 결정하기 위해, 최소 살균 농도 (MBC)를 결정한다. MBC는 < 4 Log의 세균 생존자의 수를 남기는 농도에 상응한다. 이를 위해 세균 카운트는 투명 웰로부터 또는 세균 잔사 없이 (C ≤ MIC) 수행된다. 이를 수행하기 위해, Spiral 기술을 사용하여 혈액 한천 상에 접종 이전에 동일한 농도를 가지는 두 개의 웰을 사용하여
Figure pct00018
로의 희석을 수행한다. 37℃에서24 h 배양 이후, 가시적 카운트로 세균 성장이 없는 최소 농도를 결정하였다.
메틸 글루코피라노시드 아세탈 및 에테르 유도체에 대한 시험
메틸 글루코피라노시드 유도체를 사용하여 그람-양성 세균에 대한 시험을 수행하였다. 시험 화합물의 용액을 세균 성장에 영향을 미치지 않는 용매 농도 (2.5 %m)에서 에탄올 내에서 희석한다. 살균 이후 용액을 물 내에서 희석한다. 메틸 글루코피라노시드 C10 및 C12 아세탈은 낮은 물 용해도를 가진다. 왜냐하면 용액 내에 형성된 침전물로 인해, 이들 메틸 글루코피라노시드 C10 및 C12 아세탈의 효과를 평가할 수 없었다. 3개의 세균 균주 L. 모노사이토게네스( monocytogenes ) (CIP 103575), E. 패칼리스( faecalis ) (ATCC® 29212TM) 및 S. 아우레우스 ( aureus ) (ATCC® 292213 TM)에 대한 항미생물 시험에 대해 수득된 결과는 표 1에 요약되어 있다.
아래 결과 (표 1)는 8 탄소 보다 짧은 소수성 사슬을 가지는 메틸 글루코피라노시드 유도체 (엔트리 1 및 2)는 4 mM 초과의 최소저해농도를 가진다는 것을 나타낸다. 다시 말하면, 이들 화합물은 그람-양성 세균의 성장에 대해 저해 효과를 가지지 않는다. 8 탄소보다 긴 지방족 사슬을 가지는 화합물로부터 세균 성장의 저해가 관찰되었다. 사실, 이는 C8 및 C10 옥틸리덴 메틸 글루코피라노시드 및 (4-O-알킬 및 6-O-알킬) 에테르 (엔트리 3 및 4)의 혼합물에 상응하는 웰 내 혼탁도의 부재에 의해 나타내어진다. 이들 화합물은 0.12 및 4　mM 사이 및 더욱 정확히는 2 및 4　mM 사이의 MIC를 나타낸다. 도데실 메틸 글루코피라노시드 (엔트리 5)는 최고의 결과를 나타낸다. 사실, 연구된 세균 균주에 따라서 0.12 mM 아래, 더욱 정확히는 0.12 및 0.03 mM 사이의 MIC가 측정된다.
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 6: 그람-양성 세균에 대한 솔비탄 아세탈 및 에테르 유도체 정균 특성의 측정
솔비탄 C5, C6, C8, C10 및 C12 아세탈 및 에테르를 이후 이전과 동일한 조건 하에서 및 동일한 세균 균주에 대해 시험하였다 (실시예 5 참조). 수득된 결과는 표 2에 나타나있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
96-웰 마이크로플레이트에 대한 관찰에 따르면, 10 탄소이하 지방족 사슬을 가지는 솔비탄 에테르 및 아세탈은 항미생물 특성을 나타내지 않는데 왜냐하면 모든 웰이 혼탁도 또는 세균 잔사를 함유하기 때문이다. 도데실로부터 유도된 화합물 (엔트리 5)에 대해서만 유일하게 세균 저해가 관찰되었다.
사실, 12 mM 아래 농도로, 솔비탄 C12 아세탈 및 에테르는 연구된 세균 균주를 저해한다. 본발명자들은 이전의 메틸 글루코피라노시드 화합물, 더욱 특히 4,6-O-도데실리덴 메틸 글루코피라노시드와 비교하여 정균 특성의 분석을 가능하게 하는 더욱 가용성인 C12 화합물을 얻을 수 없다는 점에 유념하여야 한다.
실시예 7: 그람-양성 세균에 대한 솔비탄 또는 메틸 글루코피라노시드 아세탈 및 에테르 유도체의 살균 특성
정균 특성을 나타내는 화합물의 살균 효과를 결정하기 위해, 실시예 5 및 6으로부터 더 이상의 혼탁도를 나타내지 않는 웰을 한천 상에 재접종하였다. 1일간 배양 이후 수득된 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00023
이들 결과는 C8 기를 가지는 화합물이 살균 효과를 가지지 않음을 나타내는데, 2 내지 4　mM 아래에서, 재접종 이후 한천 상에서 클론이 관찰되었기 때문이다. 데실 메틸 글루코피라노시드 (EthC10MeGlu,)는 L. 모노사이토게네스 ( monocytogenes ) 및 E. 패칼리스( faecalis ) (엔트리 1 및 3)에 대해 0.5　mM의 MBC을 가진다. 그러나, 더욱 맹독성 균주인 S. 아우레우스( aureus )에 대해서는, MBC가 2　mM로 상승한다 (엔트리 2). 메틸 글루코피라노시드 C12 에테르 (EthC12MeGlu)에 대해서는 최강의 살균 효과가 관찰되었다. 사실, S. 아우레우스( aureus )에 대해서는 0.12　mM (엔트리 2), 및 L. 모노사이토게네스( monocytogenes ) 및 E. 패칼리스(faecalis)에 대해서는0.03　mM (엔트리 1 및 3)의 MBC가 측정된다.
솔비탄 유도체에 대해, 12 탄소-사슬을 함유하고 세균 저해를 나타내는 화합물만을 분석하고 동일한 사슬 길이를 가지지만 메틸 글루코피라노시드 상에 있는 생성물과 비교하였다. 솔비탄 도데실리덴 아세탈은 L. 모노사이토게네스 ( monocytogenes ) 및 E. 패칼리스( faecalis ) 균주에 대해 0.03　mM에서 살균 화합물이고, S. 아우레우스( aureus)에 대해 0.12　mM에서 정균성인 것으로 밝혀졌다. 상기 아세탈에 대해 측정된 특성이 사실 양친성 화합물의 특성이지, 그의 가수분해 생성물의 특성이 아님을 확인하기 위해, 도데카날의 특성을 상이한 세균 균주에 대해 시험하였고 4　mM이하 농도에서 어떠한 항미생물 활성도 관찰되지 않았다. 따라서, 솔비탄 C12 아세탈은 그 자체가 활성이고, 이 활성은 상응하는 알데히드로부터 오는 것이 아니다.
솔비탄 도데실 에테르의 혼합물은 시험되는 모든 그람-양성 균주에 대해 0.12　mM의 MBC를 가진다. 0.03　mM의 MIC로, 솔비탄 아세탈은 L. 모노사이토게네스( monocytogenes ) 및 E. 패칼리스 ( faecalis ). (엔트리 1 및 3)에 대해 동일한 사슬 길이를 가지는 메틸 글루코피라노시드 에테르만큼 효과적이다.
그렇지만, 솔비탄 C12 에테르의 혼합물은 S. 아우레우스 ( aureus ) (엔트리 2)에 대해 EthC12 메틸 글루코피라노시드와 동일한 스케일로 발견된다. 또한, 솔비탄 C12 아세탈은 시험되는 모든 균주에 대해 EthC12 메틸 글루코피라노시드와 동일한 결과를 나타낸다. 따라서 솔비탄 C12 아세탈 및 에테르는 심지어 위치이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로도, 매우 흥미로운 항미생물 및 살균 특성을 나타낸다는 결론을 내릴 수 있다.
이들 결과는 솔비탄 유도체가 매우 활성인 생물유래 정균 및 살균 특성의 새로운 범위를 제시할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 8 : 계면활성제 및 항미생물 특성의 평가
물리적 및 화학적 특성의 연구 동안 합성된 모든 제품을 시험하였다. 이들 분석은 양친성 화합물: 친수제 및 계면활성제로부터의 상이한 프로필, 및 그람-양성 세균에 대한 각각의 화합물에 대한 최소저해농도 (MIC) 값을 나타낸다. 최고의 계면활성제 및 항미생물 결과를 표 4에서 비교한다.
Figure pct00024
상기 결과에 따르면, C12 메틸 글루코피라노시드 및 솔비탄 유도체는 그의 계면활성제 및 항미생물 특성 (그람-양성에 대해) 모두에 대해 최상의 결과를 가지는 것들로 관찰되는데 왜냐하면 이들은 최저의 CMC 및 MIC를 나타내기 때문이다. 도데실 메틸 글루코피라노시드 및 도데실리덴 솔비탄 (엔트리 1 및 2)에 대해, CMC 값은 MIC 범위 이내이다. 솔비탄 도데실 에테르는 그의 MIC (0.12 mM)보다 약간 낮은 CMC (0.09 mM)를 가지지만 이들 농도는 모두 동일하게 상대적으로 유사하다 (엔트리 3).
실시예 9 선행기술에서 공지된 화합물과의 비교 시험
솔비탄 또는 메틸 글루코피라노시드 유도체의 활성을, 유사한 구조를 가지는 화합물 또는 아래 표에서 모노라우린 (ML) 같은 상업적 화합물과 비교하였다.
Figure pct00025
수득된 결과는 C12 당 에테르 (EthC12MeGlu 및 EthC12Sorb)의 혼합물 및 모노라우린 사이 수득된 MIC의 차이가 낮았기 때문에 본발명에 따르는 유도체가 모노라우린 (ML)만큼 효과적인 것을 나타낸다. 더우기, 에테르의 위치이성질체의 혼합물의 형태의 존재는 순수한 6-O-EthC12MeGlu (L. 모노사이토게네스(monocytogenes)에 대해 0.04 mM의 MIC) 및 (4+6)-O-EthC12MeGlu 혼합물 (L. 모노사이토게네스( monocytogenes)에 대해 0.03 mM의 MIC) 사이의 결과에 비추어 항미생물 특성에 영향을 미치지 않는다. 이는 혼합물의 이성질체 각각이 상이한 세균 균주에 대해 상이한 정도에서 활성일 수 있음을 명확히 나타낸다. 사실, 만약 4-O-EthC12MeGlu가 완전히 불활성이라면, (4+6)-O-EthC12MeGlu 혼합물에 대해 관찰된 MIC는 반드시 0.04 nM 초과일 것이다.
친유성 및 친수성 부분 사이의 연결 기능도 또한 MIC 값에 영향을 미친다. 따라서, 도데실 메틸 글루코피라노시드 유도체의 경우, MIC는 상응하는 에스테르 (EthC12MeGlu에 대해 0.03-0.12 mM 및 EstC12MeGlu에 대해0.08-0.31 mM)와 비교하여 에테르에 대해 약간 더 낮다. 그렇지만, 생물학적 매체에서의 에테르 기능의 안정성은 에스테르 (에스테라제에 민감성인)보다 더 높은데, 왜냐하면 에테르 기능을 포함하는 화합물은 따라서 시간 경과에 따라 연장된 활성을 가지고, 이는 상기 화합물의 이들 유도체가 특히 유리하도록 만든다.
실시예 10: 그람-양성 세균에 대한 단당류 C12 아세탈 및 에테르 유도체의 정균 특성의 측정
C12 알킬 기를 가지는 화합물로 최상의 결과가 관찰되었기 때문에, 실시예 1 및 2에 따라서 수득된 화합물의 혼합물을 사용하여 그람-양성 균주의 더 넓은 패널에 대해 실험을 수행하였다.
대상 시험 화합물:
메틸 글루코피라노시드 아세탈
· 메틸 4,6-O-도데실리덴 α-d-글루코피라노시드 (1e)
· 메틸 4,6-O-도데실리덴 β-d-글루코피라노시드 (1f)
메틸 글리코피라노시드 에테르의 혼합물
· 메틸 6-O-도데실 α-d-글루코피라노시드 (2e) 및 메틸 4-O-도데실 α-d-글루코피라노시드 (2e＇)
· 메틸 6-O-도데실 α-d-만노피라노시드 (2f) 및 메틸 4-O-도데실 α-d-만노피라노시드 (2f＇)
· 메틸 6-O-도데실 α-d-갈락토피라노시드 (2g) 및 메틸 4-O-도데실 α-d-갈락토피라노시드 (2g＇)
솔비탄 에테르의 혼합물
· 3-O-도데실-1,4-d-솔비탄, 5-O-도데실-1,4-d-솔비탄 및 6-O-도데실-1,4-d-솔비탄
- 접종원 제조:
연구된, 신선하게 분리된 배양물 (37℃에서 18 h 동안 혈액 한천 상에서 배양 이후)을, 0.5 McFarland (Mc) 현탁액 즉 1 내지 2 × 108 CFU (세균)/cm3을 얻을 때까지 살균수 (10　mL) 내에 취한다. 세균 현탁액을 이후 희석하여 1 × 106 CFU/cm3의 최종 농도를 얻었다.
MIC 를 판독하기 위한 멀티웰 플레이트의 제조:
각각의 웰은 동일한 양의 Mueller-Hinton 매체 (세균 배양용 풍부한 매체) 및 최종 농도 0.5 × 106 CFU/cm3의 세균을 함유한다.
대상 시험 화합물은 상이한 농도 두 개씩으로 희석하기 이전에 25 mg/mL에서 에탄올 또는 DMSO 내에 용해시킨다. 멀티웰 플레이트 상에, 대상 시험 화합물 없이 배양 매체를 포함하는 제 1 시리즈를 계획하였다. 이는 성장 대조구 (대조구 웰)에 상응한다. 이들 대조구는 세균 성장을 대상 시험 화합물의 상이한 농도를 포함하는 후속 웰과 비교하기 위한 기준의 역할을 한다. 제 2 시리즈의 웰은 256 mg/L (7　mM)의 웰 내 농도에 대해 대상 시험 화합물에 대한 마더 용액을 포함한다. 각각의 시리즈의 웰을 0.25 mg/L (0.0007　mM)의 최종 농도에 대한 마지막 시리즈까지 두 개씩 희석한다. 각각의 농도는 동일한 플레이트 내에서 복제된다. 플레이트를 37℃에서 18 h 동안 배양한다. 배양 이후 판독은 대조구 웰 내 혼탁도를 나타낸다 (세균 성장을 나타냄). 항균성 활성이 있다면, 세균 성장이 저해되고, 이는 혼탁도 또는 세균 잔사가 존재하지 않음을의미한다.
최소저해농도 (MIC)를 ＂Clinical Laboratory Standards Institute＂ (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007)의 권고에 따라서 그람-양성 세균 균주에 대해 시험한다. 임상 균주는 Hospice de Lyon에서 분리되었다.
연구된 그람- 양성 세균은 다음과 같다:
- 포도상구균 S. 아우레우스 ( aureus ) : ATCC® 29213TM, ATCC 25923,
포도상구균 균주 메티실린-내성 S. 아우레우스(aureus) (Lac-Deleo USA 300), (MU 3), (HT 2004-0012), LY 199-0053, (HT 2002-0417), (HT 2006-1004),
포도상구균 균주 압토마이신-내성 S. 아우레우스(aureus) (ST 2015-0188), (ST 2014 1288), (ST 2015-0989).
- 장구균: E. 패칼리스 ( faecalis ) (ATCC® 29212TM), 뇨로부터 분리된 임상 장구균 균주 E. 패칼리스( faecalis ): 균주 015206179901 (이하 9901), 균주 015205261801 (이하 1801)
- 장구균: E. 패시움 ( faecium ) (CIP 103510), 장구균 E. 패시움(faecium)의 임상 균주: Van A 0151850763 (이하 Van A); 균주 015 205731401 (이하 1401),
- 리스테리아 ( Listeria ): L. 모노사이토게네스 ( monocytogenes ) (CIP 103575), 혈액배양으로부터 분리된 임상 균주 (015189074801, LM1), 뇌척수액으로부터 분리된 균주 (015170199001, LM2), 혈액배양으로부터 분리된 임상 균주 (015181840701, LM3).
- 접종원 제조:
연구된, 신선하게 분리된 배양물 (37℃에서 18 h 동안 혈액 한천 상에서 배양 이후)을, 0.5 McFarland (Mc) 현탁액 즉 108 CFU (세균)/cm3을 얻을 때까지 살균수 (10　mL) 내에 취한다. 세균 현탁액을 이후 희석하여 106 CFU/cm3의 최종 농도를 얻었다.
- 포도상구균 속 균주에 대한 결과
Figure pct00026
96-웰 마이크로플레이트에 대한 관찰에 따르면, 상기 아세탈 또는 에테르 단당류 유도체는 모두 갈락토스 에테르 (C12-Eth-α-MeGalac) 및 글루코스 α-아세탈 (C12-Ac-α-MeGlu) (MIC >256 mg/L)를 제외하고 시험되는 포도상구균 균주에 대해 활성이다 (8 < MIC < 64 mg/L).
- 장구균 속의 균주에 대한 결과
Figure pct00027
α-글루코스 아세탈 (C12-Ac-α-MeGlu)를 제외하고 시험된 모든 분자에 대해 모든 장구균 균주에 대해 32 < MIC < 8 mg/L 우수한 항균성 활성이 관찰되었다.
- 리스테리아 ( Listeria ) 속의 균주에 대한 결과
Figure pct00028
시험된 모든 분자에 대해 모든 리스테리아(Listeria) 균주에 대해 64 < MIC < 8　mg/L 우수한 항균성 활성 이 관찰되었다.

Claims (19)

  1. 단당류 또는 단당류 유도체의 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물을 포함하는 살균 또는 정균 조성물, 여기서 상기 단당류 유도체는 그릴코실화 및/또는 수소화 및/또는 탈수된 단당류이고, 상기 단당류 또는 단당류 유도체의 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물은 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 수득됨:
    a) 11 내지 18 탄소 원자를 함유하는 지방족 알데히드 또는 그의 아세탈에 의한 단당류 또는 단당류 유도체의 아세탈화 또는 트랜스-아세탈화,
    b) 임의로, 바람직하게는, 산 촉매 없이, a)에서 수득된 알킬 아세탈 단당류 또는 단당류 유도체의 촉매적 수소분해 및
    c) 알킬 기 (R)가 11 내지 18의 사이의 탄소 원자를 포함하는, b)에서 수득된 단당류 또는 단당류 유도체 알킬 모노에테르 위치 이성질체의 혼합물의 회수
    또는
    알킬 기 (R)가 11 내지 18의 사이의 탄소 원자를 포함하는, a)에서 수득된 단당류 또는 단당류 유도체 알킬 모노아세탈 위치 이성질체의 혼합물의 회수.
  2. 알킬 기가 11 내지 18의 사이의 탄소 원자를 포함하는, 단당류 또는 단당류 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 두 개의 구별된 위치에 에테르 알킬 또는 아세탈 알킬 기를 제시하는 알킬 아세탈 단당류 또는 단당류 유도체의 알킬 모노에테르 또는 모노아세탈의 위치 이성질체 혼합물을 포함하는 살균 또는 정균 조성물, 여기서 상기 단당류 유도체는 그릴코실화 및/또는 수소화 및/또는 탈수된 단당류이고, 바람직하게는 알킬 기는 11 내지 13 탄소 원자를 포함함.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 단당류는 C6 단당류 또는 그의 알킬글리코시드이고, 바람직하게는, 상기 단당류는 다음임을 특징으로 하는 조성물:
    - 글루코스, 만노스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 아이도스 및 탈로스에 의해 형성된 그룹으로부터 선택된 헥소스.
    - 1,4-안하이드로-D-솔비톨 (1,4-아를리탄 또는 솔비탄); 1,5-안하이드로-D-솔비톨 (폴리갈리톨); 3,6-안하이드로-D-솔비톨 (3,6-솔비탄); 1,4 (3,6) -안하이드로-D-만니톨 (만니탄); 1,5-안하이드로-D-만니톨 (스티라시톨); 3,6-안하이드로-D-갈락티톨; 1,5-안하이드로-D-갈락티톨; 1,5-안하이드로-D-탈리톨 및 2,5-안하이드로-L-이디톨로부터선택된 헥시탄 또는
    - 만니톨, 솔비톨, 갈락티톨 및 볼레미톨로부터 선택된 헥시톨.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단당류는 솔비탄이고 상기 알킬 모노아세탈 기는 3,5-O- 위치에 있거나 또는 상기 알킬 모노에테르 기는 3-O-, 5-O- 또는 6-O- 위치에 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단당류는 글루코시드 이고 상기 알킬 모노아세탈 기는 4,6-O- 위치에 있거나 또는 상기 알킬 모노에테르 기는 4-O- 또는 6-O- 위치에 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 그람-양성 세균에 대해 살균성 또는 정균성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 그람-양성 세균은 대표적으로, 특히 락토바킬루스목( Lactobacillales ) 또는 바킬루스목(Bacillales)의 세균으로부터 선택되는 바실루스(Bacilli)의 부류인 후벽균(Firmicutes)의 문(phylum)으로부터의 세균임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 그람-양성 세균은 알리시클로바실라지과( Alicyclobacillaceae ), 간균과( Bacillaceae ), 석죽과( Caryophyllaceae ), 리스테리아과( Listeriaceae ), 패니바실루스과 ( Paenibacillaceae ), 파스테우리아케아이과( Pasteuriaceae ), 플라노코카세아 ( Planococcaceae ), 스포로락토바실루스과( Sporolactobacillaceae ), 포도상구균과 ( Staphylococcaceae ), 열방선균과( Thermoactinomycetacea ) 및 투리시박테라세아(Turicibacteraceae)의 과로부터 선택된 바킬루스목( Bacillales )의 세균임을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 그람-양성 세균은 대표적으로 L. 플라이슈만 ( fleischmannii ), L. 그라이( grayi ), L. 이노쿠아 ( innocua ), L. 이바노비 ( ivanovii ), L. 마르티 ( marthii ), L. 모노사이토게네스( monocytogenes ), L. 로쿠 르티아에( rocourtiae ), L. 실리제리 ( seeligeri ), L. 웨이헨스테파넨시스( weihenstephanensis ) 및 L. 웰시메리(welshimeri)로부터 선택된 브로코트릭스( Brochothrix ) 또는 리스테리아 ( Listeria ) 속과 같은 리스테리아과(Listeriaceae)의 과로부터 선택된 세균임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 그람-양성 세균은 포도상구균, 게멜라 ( Gemella ), 제오트갈리코커스( Jeotgalicoccus ), 매크로코커스 ( Macrococcus ), 살리니코커 스( Salinicoccus ) 및 노소코미코커스 ( Nosocomiicoccus ) 속으로부터의 세균으로부터 선택된 포도상구균과 ( Staphylococcaceae )의 과로부터 선택된 세균임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 그람-양성 세균은 S. 아를레타에 ( arlettae ), S. 아그네티스( agnetis ), S. 아우레우스 ( aureus ), S. 아우리쿨라리스 ( auricularis ), S. 카피티스( capitis ), S. 카프라에 ( caprae ), S. 카르노수스 ( carnosus ), S. 카세올리티쿠스( caseolyticus ), S. 크로모제네스 ( chromogenes ), S. 코흐니 ( cohnii ), S. 콘디멘티( condimenti ), S. 델피니 ( delphini ), S. 데브리에세이 ( devriesei ), S. 에피데르미디스( epidermidis ), S. 에쿠오룸 ( equorum ), S. 펠리스 ( felis ), S. 플레우레티( fleurettii ), S. 갈리나룸 ( gallinarum ), S. 헤몰리티쿠스 ( haemolyticus ), S. 호모니스( hominis ), S. 하이쿠스 ( hyicus ), S. 인터메디우스 ( intermedius ), S. 클루시( kloosii ), S. 리( leei ), S. 렌투스 ( lentus ), S. 루그두넨시스 ( lugdunensis ), S. 루트라에( lutrae ), S. 마실리엔시스 ( massiliensis ), S. 미크로티 ( microti ), S. 무스카에( muscae ), S. 네팔렌시스 ( nepalensis ), S. 파스테리 ( pasteuri ), S. 페텐코페리( pettenkoferi ), S. 피시페르멘탄스 ( piscifermentans ), S. 슈딘테메디우스( pseudintermedius ), S. 슈도루그두넨시스 ( pseudolugdunensis )), S. 풀베레리( pulvereri ), S. 로스트리 ( rostri ), S. 사카롤리티쿠스 ( saccharolyticus ), S. 사프로피티쿠스( saprophyticus ), S. 슐레이페리 ( schleiferi ), S. 시우리( sciuri ), S. 시미아에( simiae ), S. 시물란스 ( simulans ), S. 스테파노비치( stepanovicii ), S. 숙시누스( succinus ), S. 비툴리누스 ( vitulinus ), S. 와르네리 ( warneri ) 및 S. 자일로수스( xylosus)로부터 선택된 포도상구균 속으로부터의 세균임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 6항 또는 7항에 있어서, 그람-양성 세균은 아에로코카세아에( Aerococcaceae ), 카르노박테리아세아에 ( Carnobacteriaceae ), 엔테로코카세아에( Enterococcaceae ), 락토바실라세아에 ( Lactobacillaceae ), 류코노스토카세아에( Leuconostocaceae ) 및 스트렙토코카세아에(Streptococcaceae)의 과로부터 선택된 락토바킬루스목( Lactobacillales )임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 그람-양성 세균은 바바리코커스 ( Bavariicoccus ), 카텔리코커스( Catellicoccus ), 장구균, 멜리소코커스 ( Melissococcus ), 필리박터( Pilibacter ), 테트라제노코커스 ( Tetragenococcus ), 바고코커스 ( Vagococcus ) 속의 세균으로부터 선택된 엔테로코카세아에( Enterococcaceae )의 과로부터의 세균임을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 12항 또는 13항에 있어서, 그람-양성 세균은 E. 말로도라투스 ( malodoratus ), E. 아비움( avium ), E. 두란스 ( durans ), E. 패칼리스 ( faecalis ), E. 패시움 ( faecium ), E. 갈리나룸( gallinarum ), E. 히라에 ( hirae ), E. 솔리타리우스 ( solitarius ), 바람직하게는, E. 아비움( avium ), E. 두란스 ( durans ), E. 패칼리스 ( faecalis ) 및 E. 패시움( faecium)로부터 선택된 장구균( Enterococcus ) 속으로부터의 세균임을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 식품, 화장품, 약제학적, 식물위생, 수의학 조성물 또는 표면 처리 조성물 내에 함입되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 외적 사용을 위한 위생 제품 또는 피부과 제품으로서의 그의 용도를 위한 조성물.
  17. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균에 의한 세균 감염의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 그람-양성 세균에 의한 감염은 피부 또는 점막의 감염, 바람직하게는 모낭염, 종기, 손톱주위염, 주마창, 농가진, 손발가락 사이의 감염, 탄저병 (포도상구균 탄저병), 봉와직염, 2차 상처 감염, 귓병, 부비강염, 한선염, 감염성 유선염, 외상후 피부 감염 또는 화상 피부 상 감염로부터 선택된 감염인 조성물.
  19. 기질을 제 1항 내지 14항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 기질의 그람-양성 세균에 의한 세균 콜로니화의 소독 또는 예방 방법.
KR1020177019506A 2014-12-17 2015-12-17 단당류 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르의 이성질체 혼합물을 함유하는 항균성 조성물 KR20170115489A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1402895A FR3030279B1 (fr) 2014-12-17 2014-12-17 Composition antibacterienne contenant un melange isomerique de monoethers ou de monoacetals d'alkyle de monosaccharides
FR14/02895 2014-12-17
PCT/IB2015/059731 WO2016098046A1 (fr) 2014-12-17 2015-12-17 Composition antibacterienne contenant un melange isomerique de monoethers ou de monoacetals d'alkyle de monosaccharides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170115489A true KR20170115489A (ko) 2017-10-17

Family

ID=52450202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177019506A KR20170115489A (ko) 2014-12-17 2015-12-17 단당류 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르의 이성질체 혼합물을 함유하는 항균성 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10537103B2 (ko)
EP (1) EP3233874A1 (ko)
JP (1) JP6668354B2 (ko)
KR (1) KR20170115489A (ko)
CN (1) CN107835636B (ko)
BE (1) BE1023234B1 (ko)
BR (1) BR112017012565A2 (ko)
FR (1) FR3030279B1 (ko)
WO (1) WO2016098046A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102138862B1 (ko) * 2019-03-08 2020-07-30 씨제이제일제당 주식회사 알룰로스를 생산하는 스태필로코커스 속 미생물 및 이를 이용한 알룰로스 제조방법
CN114668754B (zh) * 2021-04-28 2022-09-13 清华大学 1,5-脱水山梨醇在制备治疗和预防SARS-CoV-2病毒所致疾病药物中的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2974134A (en) * 1957-12-02 1961-03-07 Universal Oil Prod Co Surface active glucose ethers
FR1301375A (fr) 1961-07-06 1962-08-17 Mecelec Sa Boîte de dérivation
FR1401346A (fr) 1964-04-21 1965-06-04 Radiologie Cie Gle Perfectionnements aux appareils radiologiques
EP0019999B1 (en) * 1979-05-02 1983-09-07 Imperial Chemical Industries Plc Acetals and their preparation
DE3833780A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Henkel Kgaa Verfahren zur direkten herstellung von alkylglykosiden
US5576425A (en) * 1988-10-05 1996-11-19 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Process for the direct production of alkyl glycosides
CN1159158A (zh) * 1994-05-20 1997-09-10 诺瓦瓦克斯有限公司 抗菌水包油乳液
US5728372A (en) * 1996-04-29 1998-03-17 L'oreal, S.A. Skin protection, fragrance enhancing and vitamin delivery composition
JP2012140370A (ja) * 2010-12-28 2012-07-26 Kao Corp アルキルガラクトシドの製造方法
US9650321B2 (en) 2011-04-26 2017-05-16 Dow Global Technologies Llc Renewable surfactants derived from sugar alcohols
EP2879492B1 (en) 2012-08-06 2018-10-03 Isp Investments Inc. Eco-friendly non-aqueous antimicrobial composition comprising hinokitiol with 1,3-propanediol or sorbitan caprylate
FR3007031B1 (fr) * 2013-06-14 2015-07-24 Syral Belgium Nv Procede pour la preparation d'acetals cycliques alkyl a longues chaines, a base de sucres
FR3022246B1 (fr) * 2014-06-13 2018-03-02 Centre National De La Recherche Scientifique Compositions d'ethers mono-alkyliques de monoanhydro-hexitols, procedes de preparation et leur utilisation
FR3030278B1 (fr) * 2014-12-17 2019-08-02 Tereos Starch & Sweeteners Belgium Composition antibacterienne comprenant un acetal ou un ether de sorbitane a longue chaine alkyle

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018507171A (ja) 2018-03-15
US20170347653A1 (en) 2017-12-07
EP3233874A1 (fr) 2017-10-25
CN107835636A (zh) 2018-03-23
CN107835636B (zh) 2021-06-01
FR3030279A1 (fr) 2016-06-24
FR3030279B1 (fr) 2019-08-02
BR112017012565A2 (pt) 2018-01-02
BE1023234B1 (nl) 2017-01-05
BE1023234A1 (nl) 2017-01-05
WO2016098046A1 (fr) 2016-06-23
US10537103B2 (en) 2020-01-21
JP6668354B2 (ja) 2020-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2795729C (en) Sophorolipid analog compositions
US10874103B2 (en) Antibacterial composition comprising an acetal or a long-chain alkyl hexitane ether
US8377892B2 (en) Use of alkyl glycosides as agents for inhibiting microbial growth and compositions containing them
KR20170115489A (ko) 단당류 알킬 모노아세탈 또는 모노에테르의 이성질체 혼합물을 함유하는 항균성 조성물
Mrozik et al. 4 ″-Deoxy-4 ″-aminoavermectins with potent broad spectrum antiparasitic activities
CN108495656B (zh) 含有脱氧己糖烷基单缩醛或单醚的抗菌组合物
KR101104388B1 (ko) 관중으로부터 얻은 항균 활성을 나타내는 화합물 및 이를 포함하는 항균 조성물
US10653664B2 (en) Antibacterial compositions of mono-alkyl ethers of monoanhydro-hexitols and antibacterial methods using of the same
BE1023165B1 (nl) Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether
WO2000066603A1 (en) Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a
JP7153969B1 (ja) 抗菌剤
Jolivet Synthesis of some furanone derivatives: Putative quorum sensing or chitinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application