JP2018507171A - 単糖アルキルモノアセタールまたはモノエーテルの異性体混合物を含む抗菌性組成物 - Google Patents
単糖アルキルモノアセタールまたはモノエーテルの異性体混合物を含む抗菌性組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、単糖アルキルモノエーテルまたはモノアセタールの異性体混合物を含む殺菌性または静菌性組成物、グラム陽性菌の感染症の治療または予防におけるその使用、外用の衛生または皮膚用品としてのその使用、および表面を消毒するための方法に関する。
Description
本発明は単糖アルキルモノエーテルまたはモノアセタールの位置異性体混合物を含む殺菌性または静菌性組成物、グラム陽性菌感染症の治療または予防におけるその使用、外用の衛生または皮膚用製品としてのその使用および表面を消毒するための方法に関する
抗菌性化合物とは微生物の成長を阻害し、または停止させる、または殺すことができる分子として定義される。本明細書において、それらは一般的にヒトおよび動物の感染を予防または処置するために使用され、農業食品産業では食品中の病原菌の増殖を防ぐために使用される。抗菌性化合物の広範な使用は、耐性感染病原体の出現に有利に働く。最も広範に使用される抗菌性化合物に対する耐性メカニズムを獲得した細菌の拡大は、ますます警戒すべき大きな公衆衛生問題である（J. S. Bradley et al. Lancet Infect. Dis. 2007;7:68-78）。
例として、スタフィロコッカス属の最も病原性の種、すなわちスタフィロコッカス・アウレウスに対する抗菌剤に対して耐性の、多くの細菌株が単離された。スタフィロコッカス感染症は、重篤な感染症の高い割合を占める。さらに、院内感染の約半数が、報告によればスタフィロコッカスに関する。よく用いられる抗菌剤に耐性を有するエンテロコッカス・フェカーリスまたはエンテロコッカス・フェシウムの多くの細菌株を特記し得る。それらは特にスタフィロコッカスより毒性は弱いが、多剤耐性エンテロコッカス株の数の増加および、より最近ではこの細菌群に頼りになる抗菌剤であるグリコペプチド類に耐性のエンテロコッカスの伝染病が確認された。
もう１つの抗菌剤耐性の現象は、抗菌剤の過剰な使用だけでなく、食品の保存方法にも関連し得ることが記載されている。そこで例えばリステリア・モノサイトゲネスは浸透圧ストレスの経験後、低温または酸性媒体中で抗菌剤に対してより抵抗性を増すことが示された（Anas A. et al. (2015) Food Microbiology, Volume 46, April, Pages 154-160）。つまり、ヒトの汚染は食品に由来する。さらに、比較的珍しいが、ヒトリステリア症は死亡率５０％と概算される重篤な感染症である。従って、食品に対する現在の保存または処理方法によって引き起こされ得るリステリア・モノサイトゲネスにおける抗生剤耐性の出現は、公衆衛生に対する重大な脅威を成す。
抗菌剤耐性には数メカニズムが同時に関与することがよくあるが、通常は３つのカテゴリー：（ａ）細菌内への抗菌剤の浸透の欠如、（ｂ）細菌の酵素系による抗菌剤の不活性化または排出および（ｃ）細菌標的と抗菌剤の親和性欠如に分類される。これら３つの抵抗性メカニズムのカテゴリーは構造的な構成要素を有しており、すなわち、使用されるメカニズムは関連する分子の構造による。
従って、耐性を発達させる機会を与えることが少ない抗菌性組成物を製造するために、本発明者らは、細菌の耐性発達の機会を減少させることができる、抗菌活性を有するが、わずかな構造的差異を含む組成物の使用を構想した。そこで本発明者らは抗菌活性を有する化合物の異性体混合物を含む組成物を構想した。
本発明者らはまた毒性および環境への影響が低い抗菌性組成物の開発を望んでいた。再生可能な資源から大量に、低コストで工業的用途に完全に利用可能なだけではなく、非生物由来の抗菌剤と同程度に効果的な生分解性組成物である。
先行文献のいかなる製造方法も、低毒性かつ低コストの生物由来の化合物の異性体混合物を製造することができない。
それにもかかわらず、生物由来の化合物は先行文献によって記載されている。従って、先行文献には抗菌剤として使用される種々の化合物が記載され、その中にグラム陽性菌に対して活性であり、長い脂肪族鎖を有する脂肪酸およびそれらの対応するポリヒドロキシル化されたエステルがある。指標として、最も活性な抗菌剤の１つは、Ｃ１２脂肪族鎖を有するグリセロールモノエステルであるモノラウリンである。その商標名はＬＡＵＲＩＣＩＤＩＮ（登録商標）である。この化合物は細菌の増殖を阻害するための食品添加物として使用される（E. Freese, C. W. Sheu, E. Galliers. Nature 1973, 241, 321-325; E. G. A. Verhaegh, D. L. Marshall, D.-H. Oh. Int. J. Food Microbiol.1996, 29, 403-410）。モノラウリンのエステル官能基はエステラーゼ感受性であり、そのためこの化合物は速やかに分解し、半減期が短い。
先行文献にはまた、その生分解性、その低い毒性および環境への影響のため、特に魅力的であると考えられる糖由来の抗菌剤が記載されている。
糖由来の抗菌剤の例は、原材料および製造コストが比較的低いままであるため、抗菌剤用途で工業的にも使用される糖由来のエステルである。抗菌剤中のヒノキチオールとの混合物中の、国際特許出願国際公開２０１４／０２５４１３号に記載されているカプリル酸ソルビタンの例を特記し得る。この出願によれば、この製剤はグラム陽性および陰性細菌、真菌および／または酵母を阻害するまたは殺す。
先行文献にはまた、食品産業における抗菌剤としての二糖類エステルの使用が記載されている。ドデカノイルスクロースは、最も使用されている１つである。それは、報告によればリステリア・モノサイトゲネスに対して特に活性である（M. Ferrer, J. Soliveri, F.J. Plou, N. Lopez-Cortes, D. Reyes-Duarte, M. Christensen, J.L. Copa-Patino, A. Ballesteros, Enz. Microb. Tech., 2005, 36, 391-398）。それにもかかわらず、それは病院での使用で、スタフィロコッカス・アウレウスの増殖を弱く阻害することも記載されている（J.D. Monk, L.R. Beuchat, A.K. Hathcox, J. Appl. Microbiol., 1996, 81, 7-18）。これはスクロースエステルが殺菌性（細菌を殺す）ではなく、静菌性（細菌の増殖を停止させる）の性質を示すことを報告している。
さらに、糖エステルの合成には多くの欠点が存在する。第一に、製造コストが低いにもかかわらず、エステル、より具体的には二糖類および三糖類に関するエステルの合成は、モノ−、ジ−およびポリエステルの混合物の形成を引き起こす糖の高い官能基性のため問題があり、また高い極性物質をより良好に溶解させるために、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびピリジンのような極性溶媒の存在が一般的に必要である。しかし、これらの溶媒は発がん性、変異原性、および生殖毒性（ＣＭＲ）として分類され、これらの使用は避けなければならない。この課題を解決するために、酵素的合成が使用されたが、これらの条件における高希釈の媒体を使用する必要性が製造を制限した。
さらに、これらの化合物上のエステル官能基は細胞内に存在するエステラーゼが加水分解しやすい。この加水分解後に放出される分子、例えば糖類および脂肪酸はほとんどまたは全く抗菌特性を有さない（脂肪酸はわずかに活性である）。これは、それらの化合物の活性低下を担う不安定性の原因となる。
従って、効果的かつ安定な抗菌性物質を含む、耐性の発達に好ましくない抗菌性組成物を得るために、本発明は環境に配慮し、かつ局所適用のためのまたは摂取による危険とならないと同時に低コストの条件で得ることができる、アルキル単糖モノエーテルまたはモノアセタールの位置異性体混合物を提示する。
発明の詳細な説明
殺菌性または静菌性組成物
本発明は単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはモノアセタール位置異性体の混合物を含む殺菌性または静菌性組成物に関し、前記単糖誘導体はグリコシル化および／または水素化および／または脱水された単糖であって、単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはモノアセタール位置異性体の前記混合物は以下の工程を含む方法で得られる：
ａ）１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドまたはそのアセタールによる、単糖または単糖誘導体のアセタール化またはトランスアセタール化
ｂ）任意の、ａ）において得られた単糖アルキルアセタールまたは単糖誘導体の、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、および
ｃ）アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｂ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノエーテル異性体の混合物の回収
または
アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ａ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノアセタール位置異性体の混合物の回収。
殺菌性または静菌性組成物
本発明は単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはモノアセタール位置異性体の混合物を含む殺菌性または静菌性組成物に関し、前記単糖誘導体はグリコシル化および／または水素化および／または脱水された単糖であって、単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはモノアセタール位置異性体の前記混合物は以下の工程を含む方法で得られる：
ａ）１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドまたはそのアセタールによる、単糖または単糖誘導体のアセタール化またはトランスアセタール化
ｂ）任意の、ａ）において得られた単糖アルキルアセタールまたは単糖誘導体の、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、および
ｃ）アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｂ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノエーテル異性体の混合物の回収
または
アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ａ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノアセタール位置異性体の混合物の回収。
本発明は有利には、単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはアセタールの位置異性体の混合物を含む殺菌性または静菌性組成物に関し、前記単糖誘導体はグリコシル化および／または水素化および／または脱水された単糖であり、単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはモノアセタール位置異性体の前記混合物は以下の工程を含む方法によって得られる：
ａ）任意の、糖一無水物を得るための単糖または単糖誘導体の脱水；
ｂ）ａ）において得られた単糖または糖一無水物、または単糖誘導体のアセタール化またはトランスアセタール化であって、
ｉ．１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドはアセタール化、または
ｉｉ．１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドアセタールはトランスアセタール化；
ｃ）任意の、ｂ）において得られた単糖アルキルアセタールまたは単糖誘導体の、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、および
ｄ）アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｃ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノエーテル位置異性体の混合物の回収
または
アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｃ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノアセタール位置異性体の混合物の回収。
ａ）任意の、糖一無水物を得るための単糖または単糖誘導体の脱水；
ｂ）ａ）において得られた単糖または糖一無水物、または単糖誘導体のアセタール化またはトランスアセタール化であって、
ｉ．１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドはアセタール化、または
ｉｉ．１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドアセタールはトランスアセタール化；
ｃ）任意の、ｂ）において得られた単糖アルキルアセタールまたは単糖誘導体の、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、および
ｄ）アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｃ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノエーテル位置異性体の混合物の回収
または
アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｃ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノアセタール位置異性体の混合物の回収。
本明細書で使用される、用語「単糖」とはポリヒドロキシアルデヒド（アルドース）またはポリヒドロキシケトン（ケトース）を指す。
好ましくは、前記単糖単位は６個の炭素原子を有し、「六炭糖」とも称される。用語「六炭糖」とはアルドヘキソース、ケトヘキソースならびにそれらの誘導体および類縁体を指す。
好ましくは、前記六炭糖はグルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、グロース、イドースおよびタロースからなる群から選択される。
ある態様によって、単糖誘導体は糖無水物または糖アルコールである。
「糖無水物」は、脱水によって、例えば水素化された単糖、二糖、三糖またはオリゴ糖のような、対応する単糖、二糖、三糖もしくはオリゴ糖または水素化された単糖、二糖、三糖もしくはオリゴ糖のような単糖、二糖、三糖もしくはオリゴ糖誘導体から１以上の水分子の脱離によって得られる単糖であると解されなければならない。適切な糖無水物の例は、１，４−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（１，４−アーリタンまたはソルビタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（ポリガリトール）；３，６−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（３，６−ソルビタン）；１，４（３，６）−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（マンニタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（スチラシトール）；３，６−アンヒドロ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−タリトールおよび２，５−アンヒドロ−Ｌ−イジトールからなる群から選択されるヘキシタンのような、糖一無水物であり得る。
好ましいヘキシタンはソルビトールの脱水による誘導体であり、例えば１，４−ソルビタン、３，６−ソルビタンまたは２，５−ソルビタンを形成する。
ある態様によって、前記単糖誘導体は糖アルコールである。本明細書で使用される、用語「糖アルコール」は「ポリオール」という名称でも知られており、カルボニル基（アルデヒドまたはケトン）が一級または二級の水酸基へ還元された、単糖の水素化された形態を指す。前記糖アルコールは、例えば、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトールおよびポリグリシトールであり得る。好ましくは、糖アルコールは例えば、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトールおよびボレミトール、より好ましくは、ソルビトール、キシリトールまたはマンニトールから選択されるヘキシトールである。
ある態様によって、本発明による方法は、例えば単糖誘導体が糖アルコールであるとき、糖一無水物を得るための前記単糖類の脱水工程を含んでよい。一般的に、単糖は脱水工程の前に溶融させる。脱水工程は触媒、例えば酸触媒を用いて実施できる。
本発明によって、脱水工程は水素雰囲気下で、好ましくは約２０から５０バールの圧力で実施される。
有利には、脱水工程は１２０℃から１７０℃、好ましくは１３０℃から１４０℃を含む温度で実施される。
一般的に、単糖誘導体は脱水工程の後、例えば結晶化、再結晶またはクロマトグラフィーによって精製される。
ある態様によって、前記単糖誘導体はアルキルグリコシドとも称されるグリコシル単糖である。
本明細書で使用される、用語「アルキルグリコシド」とは、先行文献に記載されているような、グリコシル化によって、還元部位がアルキル基への結合によって連結している単糖を指す。一般的に、単糖は酸素原子（Ｏ−グリコシド）、窒素原子（グリコシルアミン）、硫黄原子（チオグリコシド）、または炭素原子（Ｃ−グリコシド）によってアルキル基に結びついてよい。アルキル基は多様な鎖長を有してよい：好ましくは、アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基である。より好ましいアルキル基はメチル基またはエチル基である。一般的に、アルキルグリコシドはヘキソシドである。アルキルグリコシドは例えば、メチルグルコシド、エチルグルコシド、プロピルグルコシド、ブチルグルコシド、メチルキシロシド、エチルキシロシド、プロピルキシロシド、ブチルキシロシド、メチルマンノシド、エチルマンノシド、プロピルマンノシド、ブチルマンノシド、メチルガラクトシド、エチルガラクトシド、プロピルガラクトシドおよびブチルガラクトシドからなる群から選択できる。
本発明によって、アセタール化またはトランスアセタール化工程は以下を含む：
ｉ）任意に、好ましくは７０℃から１３０℃、一般的には９０℃から１１０℃を含む温度で前記単糖または前記単糖混合物を予熱する工程、
ｉｉ）脂肪族アルデヒドまたは脂肪族アルデヒド誘導体を前記単糖に添加する工程および
ｉｉｉ）触媒、好ましくは酸触媒を添加する工程。
ｉ）任意に、好ましくは７０℃から１３０℃、一般的には９０℃から１１０℃を含む温度で前記単糖または前記単糖混合物を予熱する工程、
ｉｉ）脂肪族アルデヒドまたは脂肪族アルデヒド誘導体を前記単糖に添加する工程および
ｉｉｉ）触媒、好ましくは酸触媒を添加する工程。
一般的に、脂肪族アルデヒドアセタールは対応するアルデヒドのジアルキルアセタールであり得る。ジメチルアセタールおよびジエチルアセタールが好ましい。
工程ｉ）は無溶媒で実施できるという点で、特に有利である。
好ましくは、アセタール化またはトランスアセタール化工程、および必要ならば脱水工程で使用される酸触媒は、均一または不均一な酸触媒であり得る。「均一な酸触媒」という表現で使用される用語「均一」とは、試薬として反応材と同一の相（固体、液体、気体）または同一の凝集状態にある触媒を指す。逆に「不均一な酸触媒」という表現で使用される用語「不均一」とは、試薬として反応材と異なる相（固体、液体、気体）にある触媒を指す。
アセタール化またはトランスアセタール化工程、および必要な場合には脱水工程で使用される前記酸触媒は、固体または液体、有機酸または無機酸から独立して選択してよく、固体酸が好ましい。特に、好ましい酸触媒はパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）およびスルホン酸樹脂から選択される。
一般的に、アセタール化またはトランスアセタール化工程は７０℃から１３０℃、一般的には７０℃から９０℃を含む温度で実施される。反応混合物の温度は使用される試薬および溶媒の関数として変化し得る。反応時間は到達する転化率の程度により決定される。
ある態様によって、アセタール化またはトランスアセタール化工程は、脂肪族アルデヒドまたはそのアセタール、一般的には直鎖または分枝鎖の脂肪族アルデヒドまたはそのアセタールにより実施できる。アセタール化またはトランスアセタール化工程は１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個または１８個の炭素原子を有する脂肪族アルデヒドまたはそのアセタール、例えばウンデカナール、ドデカナール、トリデカナール、テトラデカナール、ペンタデカナール、ヘキサデカナール、ヘプタデカナール、オクタデカナールを使用して実施できる。好ましくは、Ｃ１１−Ｃ１３脂肪族アルデヒドまたはこれらのアセタールはＣ１２脂肪族アルデヒドまたはそのアセタール、例えばドデカナールまたはそのアセタールである。
本明細書で使用される表現「そのアセタール」または「それらのアセタール」は対応するＣ１１−Ｃ１８脂肪族アルデヒドのジアルキルアセタールを含む。より具体的には、Ｃ１１−１８脂肪族アルデヒドのジメチルまたはジエチルアセタールが好ましい。
ある態様によって、アセタール化またはトランスアセタール化工程は溶媒下または無溶媒下で実施できる。溶媒存在下で反応を実施するとき、溶媒は好ましくは極性溶媒である。
一般的に、溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、ジブチルエーテル（ＤＢＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびトリメトキシプロパン（ＴＭＰ）から選択できる。
徹底的な実験により、アセタール化またはトランスアセタール化工程で転化率および最適な収率が観察できる条件の選択に至った。［（Ｃ１１−１８脂肪族アルデヒドまたはそれらのアセタール）：単糖類］のモル比が５：１から１：５、好ましくは４：１から１：４、および有利には３：１から１：３の間に含まれるとき、最良の結果が得られた。
本発明者らは、アセタール化反応で、１：１から１：５、好ましくは１：１から１：４、およびより好ましい方法では１：３から１：２の間を含むＣ１１−Ｃ１８脂肪族アルデヒド：単糖類のモル比が、収率を改善し、最適な転化率を与えることをより具体的に示した。
本発明者らはさらに、トランスアセタール化反応で、１：１から５：１、好ましくは５：４から４：１、および好ましくは３：１から４：３、好ましくは３：２から２：５の間を含むＣ１１−Ｃ１８脂肪族アルデヒド：単糖類のモル比が、収率を改善し、最適な転化率を与えることを示した。使用される触媒はアセタール化反応の触媒と同一である。
ある態様によって、本発明の方法は、必要があれば脱水、アセタール化またはトランスアセタール化工程のいずれかの後に、さらに中和および／またはろ過および／または精製の少なくとも１つの工程を含む。
精製工程を設けるとき、前記精製工程は例えば結晶化、再結晶、クロマトグラフィーであってよい。好ましくは、クロマトグラフィーは非水極性溶媒を使用して実施される。一般的に、水素化分解工程の前にろ過および／または精製の工程を設けるとき、非水極性溶媒は水素化分解工程で使用される溶媒と同一でよい。
有利には、水素化分解工程は８０℃から１４０℃を含む温度で、および／または１５から５０バール、好ましくは２０から４０バールを含む水素圧で実施される。
水素化分解工程は、有利には極性非プロトン性溶媒、好ましくは非水溶媒中で実施される。実際に、非プロトン性溶媒はより良好な転化率を与える。非プロトン性溶媒の例は、とりわけ、制限なく、アルカン類、１，２，３−トリメトキシプロパン（ＴＭＰ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジブチルエーテル（ＤＢＥ）およびシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）である。好ましくは、非プロトン性溶媒はＣＰＭＥである。アルカン類は媒体中での水素の溶解をより良好にするため、有利である。しかし、ＣＰＭＥのような他の非プロトン性溶媒よりも転化率は低い。一般的に、アルカン類の中ではドデカンおよびヘプタンが好ましい。
水素化分解工程は好ましくは極性非プロトン性溶媒中、８０℃から１４０℃を含む温度で、および／または１５から５０バールを含む水素圧で、水素化分解反応に適切な触媒の存在下で実施される。
好ましくは、水素化分解工程は好ましくは非水性極性溶媒中、１００℃から１３０℃を含む温度で、および／または２５から３５バールを含む水素圧で実施される。
一般的に、水素化分解は貴金属または一般的な金属を含む触媒のような、適切な触媒の存在下で実施される。より具体的には、一般的な金属は鉄系または非鉄系金属であり得る。一般的に、水素化分解は鉄系金属を含む触媒の存在下で実施される。
指標として、鉄系金属に属する金属触媒は、ニッケル、コバルト、または鉄であり得る。
好ましくは、水素化分解はパラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金、イリジウムのような貴金属を含む触媒を使用して実施される。
原則として、水素化分解で使用される触媒は炭素、アルミナ、ジルコニウム、またはシリカまたはそれらの任意の混合物のような基質に固定されていてよい。このような基質は例えばビーズである。従って、炭素ビーズに固定されたパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を有利に使用できる。これらの触媒は貴金属または一般的な金属に添加することでドープすることができる。これらはドーパントと称される。一般的に、ドーパントは触媒の１から１０重量％に相当する。
本発明はまた、アルキル基が１１個から１８個の炭素原子、好ましくは１１個から１３個の炭素原子を含む、単糖または単糖誘導体の２つの異なる位置にエーテルアルキル基またはアセタールアルキル基を有する、単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはモノアセタールの位置異性体の混合物および薬学的に許容されるこれらの塩を含む殺菌性または静菌性組成物に関する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、患者への投与を通じて、本明細書に示すような化合物を（直接的または間接的に）与え得る任意の塩を指す。塩の調製は先行文献で知られている方法によって達成できる。
好ましくは、単糖はＣ６単糖またはこれらの誘導体であり、前記単糖誘導体はアルキルグリコシドのようにグリコシル化および／または水素化および／または脱水された単糖であり；好ましくは単糖または単糖誘導体は：
−グルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトース、グロース、イドースおよびタロースによって形成される群から選択される六炭糖、
−マンニトール、ソルビトール、ガラクチトールおよびボレミトールから選択されるヘキシトール、
−１，４−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（１，４−アーリタンまたはソルビタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（ポリガリトール）；３，６−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（３，６−ソルビタン）；１，４（３，６）−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（マンニタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（スチラシトール）；３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−タリトールおよび２，５−アンヒドロ−Ｌ−イジトールから選択されるヘキシタン
である。
−グルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトース、グロース、イドースおよびタロースによって形成される群から選択される六炭糖、
−マンニトール、ソルビトール、ガラクチトールおよびボレミトールから選択されるヘキシトール、
−１，４−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（１，４−アーリタンまたはソルビタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（ポリガリトール）；３，６−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（３，６−ソルビタン）；１，４（３，６）−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（マンニタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（スチラシトール）；３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−タリトールおよび２，５−アンヒドロ−Ｌ−イジトールから選択されるヘキシタン
である。
一般的に、アルキルグリコシドはグルコシド、マンノシド、ガラクトシド、アロシド、アルトロシド、イドシドおよびタロシドから選択されるヘキソシドである。
「位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ）」は位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を意味すると解され、より具体的には、アルキルモノエーテル基またはモノアセタール基が単糖または単糖誘導体の異なる酸素原子上に位置する、アルキルモノエーテルまたはモノアセタールの異性体を意味すると解される。
一般的に、単糖がヘキソシドのとき、前記アルキルモノアセタール基はヘキソシドの１，２−Ｏ位；２，３−Ｏ位；３，４−Ｏ位または４，６−Ｏ位にあり、または単糖誘導体がヘキシトールのとき、前記アルキルモノアセタール基はヘキシトールの１，２−Ｏ−位；２，３−Ｏ−位；３，４−Ｏ−位；４，５−Ｏ−位または５，６−Ｏ−位にあり、あるいはまた単糖誘導体がヘキシタンのとき、前記アルキルモノアセタール基はヘキシタンの２，３−Ｏ−位；３，５−Ｏ−位または５，６−Ｏ−位にある。
好ましくは、単糖がヘキソシドのとき、前記アルキルモノエーテル基はヘキソシドの２−Ｏ位、３−Ｏ位、４−Ｏ位または６−Ｏ位にあり、または単糖誘導体がヘキシトールのとき、前記アルキルモノエーテル基はヘキシトールの１−Ｏ−位、２−Ｏ−位、３−Ｏ−位、４−Ｏ−位、５−Ｏ−位または５，６−Ｏ−位にあり、あるいはまた単糖誘導体がヘキシタンのとき、前記アルキルモノエーテル基はヘキシタンの２−Ｏ−位、３−Ｏ−位、５−Ｏ−位または、６−Ｏ−位にある。
変例によって、単糖誘導体はソルビタンであり、かつ、前記アルキルモノアセタール基は３，５−Ｏ−位または５，６−Ｏ−位にありまたは前記アルキルモノエーテル基は３−Ｏ−位、５−Ｏ−位または６−Ｏ−位にある。
変例によって、単糖誘導体はグルコシドであり、かつ前記アルキルモノアセタール基は４，６−Ｏ−位にありまたは前記アルキルモノエーテル基は４−Ｏ−位または６−Ｏ−位にある。
有利には、単糖または単糖誘導体アルキルモノエーテルの位置異性体の混合物は、メチル４，６−Ｏ−ペンチリデンα−Ｄ−グルコピラノシド；メチル４，６−Ｏ−ヘキシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド；メチル４，６−Ｏ−オクチリデンα−Ｄ−グルコピラノシド、メチル４，６−Ｏ−デシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド；メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド；メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンβ−Ｄ−グルコピラノシド；メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンβ−Ｄ−マンノピラノシド；メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンβ−Ｄ−ガラクトピラノシドおよびこれらの混合物から選択される化合物を少なくとも１つ含む。
ある態様によって、単糖または単糖誘導体アルキルモノアセタールの位置異性体の混合物は、メチル６−Ｏ−ペンチルα−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル４−Ｏ−ペンチルα−Ｄ−グルコピラノシド；メチル６−Ｏ−ヘキシルα−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル４−Ｏ−ヘキシルα−Ｄ−グルコピラノシド；メチル６−Ｏ−オクチルα−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル４−Ｏ−オクチルα−Ｄ−グルコピラノシド；メチル６−Ｏ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル４−Ｏ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド、メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシド；メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−マンノピラノシドおよびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−マンノピラノシド；メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−ガラクトピラノシドおよびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−ガラクトピラノシドの少なくとも１つまたはこれらの混合物を含む。
一般的に、組成物はグラム陽性菌に対して殺菌性または静菌性である。
有利には、殺菌性または静菌性組成物は食品、化粧品、医薬品、植物衛生、獣医または表面処理用の組成物に組み込まれる。例えば、特にクリーム、ジェル、粉末、ローション、特にバター、シャワージェル、石けん、シャンプー、シャワーバス、脱臭剤、制汗剤、ウェットティッシュ、日焼け防止製剤または装飾的な化粧品製剤の形の、皮膚を洗浄および／または処理するための化粧品および／または皮膚科学的組成物。
本発明はまた、本発明による殺菌性または静菌性組成物の外用の衛生用または皮膚用製品としての使用に関する。
一般的に、「衛生用製品」とは、例えばローション、ムース、スプレーまたは液体のみならず、本発明による組成物を浸透させることができる拭き取り用品または何らかの基質を含む、洗浄、感染予防または衛生のために使用される何らかの製品を指す。表現「皮膚用製品」は皮膚または粘膜への適用を目的とした何らかの製品を示す。
グラム陽性菌感染症の処置または予防における使用
本発明はまた、グラム陽性菌による細菌感染症の処置または予防における使用を目的とした、本発明による組成物に関する。
本発明はまた、グラム陽性菌による細菌感染症の処置または予防における使用を目的とした、本発明による組成物に関する。
「処置」とは、患者における（感染の発達を少なくとも弱め、取り除きまたは停止させることを目的とした）治療的処置を意味すると解される。「予防」とは、患者における（存在する感染の危険性を低下させることを目的とした）予防的処置を意味すると解される。
「患者」は例えば、細菌感染症および特にグラム陽性菌感染症による影響を受ける、または受けることがある、ヒトまたは非ヒト哺乳類（例えば齧歯類（マウス、ラット）、ネコ、イヌまたは霊長類）であり得る。好ましくは、対象はヒトである。
表現「グラム陽性」はグラム染色によって濃青色または紫色に染められる細菌を示し、紫色の染色を保持できないグラム陰性菌と対照的である。染色技術は、細菌の粘膜および細胞壁の特性を使用する。
一般的に、グラム陽性菌はファーミキューテス門、特にラクトバチルス目またはバチルス目の細菌から選択されるバチルス綱に由来する細菌である。
本発明のある態様によって、バチルス目に由来する細菌はアリサイクロバチルス科、バチルス科、カリオファノン科、リステリア科、パエニバチルス科、パステウリ科、プラノコッカス科、スポトラクトバチルス科、スタフィロコッカス科、サーモアクチノミセス科およびチュリキバクター科から選択される。
一般的に、リステリア科に由来する細菌は、例えばブロコトリックス属またはリステリア属に由来し、また一般的に、リステリア・フレイスクマンニ、リステリア・グライ、リステリア・イノキュア、リステリア・イバノビイ、リステリア・マルトイ、リステリア・モノサイトゲネス、リステリア・ロコウルティエ、リステリア・セエリゲリ、リステリア・ウェイヘンステファネンシスおよびリステリア・ウェルシメリから選択できる。
グラム陽性菌がスタフィロコッカス科に由来する細菌であるとき、それらは特にスタフィロコッカス属、ゲメラ属、ヨトガリコッカス属、マクロコッカス属、サリニコッカス属およびノソコミイコッカス属から選択される。
例えばスタフィロコッカス・アルレッテ、スタフィロコッカス・アグネティス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・アウリクラリス、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・カプレ、スタフィロコッカス・カルノサス、スタフィロコッカス・カセオリティクス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・コーニー、スタフィロコッカス・コンディメンティ、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・デブリエセイ、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・エクオラム、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・フレウレティ、スタフィロコッカス・ガリナラム、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・インテルメディアス、スタフィロコッカス・クローシー、スタフィロコッカス・レーイ、スタフィロコッカス・レンタス、スタフィロコッカス・ラグデュネシス、スタフィロコッカス・ルトレ、スタフィロコッカス・マシリエンシス、スタフィロコッカス・マクロティ、スタフィロコッカス・ムスセ、スタフィロコッカス・ネパレンシス、スタフィロコッカス・パステウリ、スタフィロコッカス・ペテンコフェリ、スタフィロコッカス・ピスシフェルメンタンス、スタフィロコッカス・シュディンテルメディウス、スタフィロコッカス・シュドラグデュネシス、スタフィロコッカス・プルベレリ、スタフィロコッカス・ロストリ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・スクレイフェリ、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・シミエ、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ステパノビシー、スタフィロコッカス・サシナス、スタフィロコッカス・ビツリヌス、スタフィロコッカス・ワルネリおよびスタフィロコッカス・キシロサスから選択される、スタフィロコッカス属に由来する細菌。
本発明の別の一態様によって、ラクトバチルス目に由来する細菌は、アエロコッカス科、カルノバクテリウム科、エンテロコッカス科、ラクトバチルス科、ロイコノストック科およびストレプトコッカス科から選択される。
一般的に、エンテロコッカス科に由来する細菌は、ババリコッカス属、カテリコッカス属、エンテロコッカス属、メリソコッカス属、ピリバクター属、テトラジェノコッカス属、バゴコッカス属に由来する細菌から選択される。
エンテロコッカス属に由来する細菌は、例えばエンテロコッカス・マロドラタス、エンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・ガリナラム、エンテロコッカス・ヒラエ、エンテロコッカス・ソリタリウス、好ましくはエンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリスおよびエンテロコッカス・フェシウムから選択される。
スタフィロコッカス属に由来する細菌、より具体的にはスタフィロコッカス・アウレウスは、膣または鼻の粘膜のような、皮膚または粘膜の多くの感染症の原因である。例えば毛嚢炎、膿瘍、爪周囲炎、おでき、膿痂疹、指間感染症、炭疽病（ブドウ球菌炭疽病）、蜂巣炎、二次性創傷感染症、耳炎、副鼻腔炎、汗腺炎、感染性乳腺炎、外傷後皮膚感染症または火傷した皮膚の感染症。
エンテロコッカス属に由来する細菌および、より具体的にはエンテロコッカス・フェカーリスは、特に心内膜炎ならびに膀胱、前立腺および精巣上体の感染症の原因である。
本発明はまた、本発明による組成物を、必要とする個体に治療上効果的な量で投与、好ましくは局所投与することにより、グラム陽性菌による細菌感染症、好ましくは皮膚または粘膜の感染症を処置または予防するための方法に関する。
グラム陽性菌に感染したヒトにおいて、「治療上効果的な量」とは、感染症の悪化を防ぐために十分な量または感染症を消退させるために十分な量を意味すると解される。感染していないヒトにおいて、「治療上効果的な量」とは、グラム陽性菌に接触するであろうヒトを保護し、かつこのグラム陽性菌によって引き起こされる感染症の発生を予防するために十分な量である。
一般的に、局所投与は本発明による組成物を皮膚または粘膜に塗布することにより行われる。
基質の細菌コロニー形成を消毒または予防するための方法
本発明はさらに、基質を本発明による組成物に接触させることを含む、基質のグラム陽性菌を殺菌するまたは細菌コロニー形成を予防するための方法に関する。
本発明はさらに、基質を本発明による組成物に接触させることを含む、基質のグラム陽性菌を殺菌するまたは細菌コロニー形成を予防するための方法に関する。
一般的に、基質はグラム陽性菌によってコロニー形成され得る、および接触または摂取によって感染症を動物へ伝染させることができる何らかの基質である。
例えば、基質は植物または動物由来の食品またはこのような食品またはこれらの食品の抽出物を含む食品組成物および特に穀物、果物、野菜、肉、魚または臓物であり得る。
また基質は、金属、プラスチック、ガラス、コンクリートまたは石から選択される１以上の成分であり得る。
好ましくは、基質は食品産業において（調理器具、コンテナ、冷蔵保存システム、冷蔵庫、冷蔵室など）、病院内環境において、例えば外科用道具またはプロテーゼのような、または公共交通（手すり、座席など）のために使用される器具、道具または装置である。
本発明はまた、表面の消毒、洗浄、滅菌または浄化のための組成物に関する。
別個の意味を有するが、用語「含む」、「含有する」、「包含する」および「から成る」は本発明の記載において互換的に用いられ、互いに置き換えることができる。
本発明は、単に例として与えられる以下の図および実施例を読むことによって、より良好に理解される。
アルキル糖アセタール（ソルビタンおよびメチルグルコピラノシド）は特許第１３／０１３７５号、“Method for preparing long-chain alkyl cyclic acetals made from sugars”に以前記載された方法に従い、糖のアセタール化またはトランスアセタール化によって調製した。アルキル糖アセタールはその後、特許第１４／０１，３４６号に以前記載された、酸触媒を用いない還元条件を用いて還元される。使用された方法はアルキルアセタールソルビタンおよびメチルグリコピラノシドのアルキルアセタールの場合と同一である。指標のために、アセタールおよびエーテルの合成を以下に記載する。
実施例１：メチルグリコピラノシドアルキルアセタールの調製のための一般的方法（Ａ）
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、硫酸ナトリウム（１．５当量）の存在下でメチルグリコピラノシド（２当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。アルデヒド（１当量）を１分かけて滴下し、その後Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（アルデヒドに対して２０重量％）を添加する。反応混合物を還流（６５℃）で３時間磁気的撹拌する。環境温度まで戻した後、反応混合液をろ過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン）によって精製し、グリコピラノシドアルキルアセタールを得る。
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、硫酸ナトリウム（１．５当量）の存在下でメチルグリコピラノシド（２当量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。アルデヒド（１当量）を１分かけて滴下し、その後Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（アルデヒドに対して２０重量％）を添加する。反応混合物を還流（６５℃）で３時間磁気的撹拌する。環境温度まで戻した後、反応混合液をろ過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン）によって精製し、グリコピラノシドアルキルアセタールを得る。
実施例１ａ：
メチル４，６−Ｏ−ペンチリデングルコピラノシド（１ａ）：化合物１ａは方法（Ａ）に従って、メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（７．４９ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）とペンタナール（１．６４ｇ，１９ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，８０：２０）によって精製し、１ａ（２．１４ｇ，４３％）を白色固体の形態で得た。融点＝７８℃；ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ:０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．２１−１．４４（４Ｈ，ｍ，２（ＣＨ２）アルキル）、１．５２−１．７２（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２アルキル）、２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，ＯＨ３）、３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，Ｈ３）、３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，ＯＨ２）、３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０，Ｈ２）、３．５２−３．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ５＋Ｈ６）、３．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９および２，Ｈ４）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および４，Ｈ６）、４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，Ｈ７）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，Ｈ１）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．０５（ＣＨ３）、２２．６２（ＣＨ２）、２６．３０（ＣＨ２）、３４．０３（ＣＨ２）、５５．５４（ＯＣＨ３）、６２．６２（ＣＨ５）、６８．５７（ＣＨ２ ６）、７１．７０（ＣＨ４），７２．９８（ＣＨ２）、８０．４７（ＣＨ３）、９９．８７（ＣＨ１）、１０２．８１（ＣＨ７）。ＩＲνｍａｘ：３３９９（ＯＨ）、２９５６、２８６２、１４２８、１３９０、１０６２、１０４１、９８９； ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ２２ＮａＯ６、計算値：２８５．１３０９［Ｍ＋Ｎａ］＋、測定値：２８５．１３１５（−２．２ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン８０：２０）。
実施例１ｂ：
メチル４，６−Ｏ−ヘキシリデングルコピラノシド（１ｂ）：化合物１ｂは方法（Ａ）に従って、メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（３．２２ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）とヘキサナール（０．８３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，８０：２０）によって精製し、１ｂ（０．９８ｇ，４３％）を白色固体の形態で得た。融点＝８４℃；ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ:０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．０５−１．３０（４Ｈ，ｍ，２（ＣＨ２）アルキル）、１．３１−１．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、１．５２−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ３）、３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，Ｈ３）、３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０，Ｈ２）、３．５２−３．６６（２Ｈ，ｍ，Ｈ５＋Ｈ６）、３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，Ｈ４）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および５，Ｈ６）、４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，Ｈ７）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，Ｈ１）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．１０（ＣＨ３）、２２．６２（ＣＨ２）、２３．８６（ＣＨ２）、３１．７４（ＣＨ２）、３４．２８（ＣＨ２）、５５．５１（ＯＣＨ３），６２．６２（ＣＨ５）、６８．５６（ＣＨ２ ６）、７１．６１（ＣＨ４）、７２．９５（ＣＨ２）、８０．４９（ＣＨ３）、９９．９０（ＣＨ１）、１０２．８１（ＣＨ７）；ＩＲνｍａｘ：３４３３（ＯＨ）、２９２５（−ＣＨ３）、２８６０（−ＣＨ２−）、１４６５、１３７９、１０６１、９８３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１３Ｈ２４ＮａＯ６、計算値：２９９．１４６５［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値２９９．１４６４（＋０．４ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．２７（８０：２０ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。
実施例１ｃ：
メチル４，６−Ｏ−オクチリデンα−Ｄ−グルコピラノシド（１ｃ）：化合物１ｃは方法（Ａ）に従って、メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（３．２２ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）とオクタナール（１．０６ｇ，８．３ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，５０：５０）によって精製し、１ｃ（０．９４ｇ，３７％）を白色固体の形態で得た。融点＝８０℃；ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．０７−１．３１（８Ｈ，ｍ，４（ＣＨ２）アルキル）、１．３２−１．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、１．５０−１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、３．０２（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ２＋ＯＨ３）、３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，Ｈ３）、３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０，Ｈ２）、３．５２−３．６７（２Ｈ，ｍ，Ｈ５）、３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，Ｈ４）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および５，Ｈ６）、４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，Ｈ７）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，Ｈ１）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．１８（ＣＨ３）、２２．７３（ＣＨ２）、２４．１８（ＣＨ２），２９．２６（ＣＨ２）、２９．５１（ＣＨ２）、３１．８５（ＣＨ２），３４．３３（ＣＨ２）、５５．５３（ＯＣＨ３）、６２．６２（ＣＨ５）、６８．５６（ＣＨ２ ６）、７１．６８（ＣＨ４）、７２．９７（ＣＨ２）、８０．４８（ＣＨ３）、９９．８８（ＣＨ１）、１０２．８２（ＣＨ７）；ＩＲνｍａｘ：３３６８（ＯＨ）、２９２４、２８５７、１４６５、１３７８、１１２８、１０９０、１０６４、１０３７、９９３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１５Ｈ２８ＮａＯ６、計算値：３２７．１７７８［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３２７．１７８０（−０．６ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．２１（５０：５０ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。
実施例１ｄ：
メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド（１ｄ）：化合物１ｄは方法（Ａ）に従って、メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（２０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）とデカナール（７．９７ｇ，５１ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，８０：２０）によって精製し、１ｄ（７．４８ｇ，４４％）を白色固体の形態で得た。融点＝７２℃；ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１６−１．３２（１２Ｈ，ｍ，６（ＣＨ２）アルキル）、１．３３−１．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、１．５５−１．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、２．６１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ３＋ＯＨ２）、３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，Ｈ３）、３．４２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０，Ｈ２）、３．５３−３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ５）、３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９，Ｈ４）、４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および５，Ｈ６）、４．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５，Ｈ７）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，Ｈ１）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．０３（ＣＨ３）、２２．５９（ＣＨ２）、２４．０８（ＣＨ２）、２９．２５（ＣＨ２）、２９．４６（ＣＨ２）、２９．４９（２ＣＨ２）、３１．８２（ＣＨ２）、３４．１９（ＣＨ２）、５５．２０（ＯＣＨ３）、６２．５４（ＣＨ５）、６８．４３（ＣＨ２ ６）、７０．９０（ＣＨ４）、７２．６５（ＣＨ２）、８０．５３（ＣＨ３）、１００．０２（ＣＨ１）、１０２．６４（ＣＨ７）；ＩＲνｍａｘ：３３９３（ＯＨ）、２９２２、２８５３、１４６６、１３７８、１１１２、１０８８、１０６３、１０３７、９９０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ３２ＮａＯ６、計算値：３５５．２０９１［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３５５．２１０２（−３．２ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３２（８０：２０ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）。
実施例１ｅ：
メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド（１ｅ）：化合物１ｅは方法（Ａ）に従って、メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（３．２２ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）とドデカナール（１．５２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，６０：４０）によって精製し、１ｅ（０．７７ｇ，２６％）を白色固体の形態で得た。融点＝６９℃；ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３）、１．１７−１．３２（１６Ｈ，ｍ，８ＣＨ２）、１．３３−１．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．５３−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．６４（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ３＋ＯＨ２）、３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０，ＣＨ３）、３．４１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４９−３．６８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ５＋ＣＨ６＋ＣＨ２）、３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０，ＣＨ４）、４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０および５．０，ＣＨ６）、４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０，ＣＨ７）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０，ＣＨ１）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．２４（ＣＨ３）、２２．８０（ＣＨ２）、２４．２０（ＣＨ２）、２９．４６（ＣＨ２）、２９．５８（ＣＨ２）、２９．６２（ＣＨ２）、２９．６７（ＣＨ２）、２９．７４（ＣＨ２）、２９．７６（ＣＨ２）、３２．０３（ＣＨ２）、３４．３６（ＣＨ２）、５５．５７（ＯＣＨ３）、６２．６３（ＣＨ５）、６８．５７（ＣＨ２ ６）、７１．８１（ＣＨ４）、７３．０２（ＣＨ２）、８０．４６（ＣＨ３）、９９．８５（ＣＨ１）、１０２．８４（ＣＨ７）；ＩＲνｍａｘ：３３８８（ＯＨ）、２９２１、２８５２、１４６６、１３７８、１０８９、１０６３、１０３７、９９１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値Ｃ１９Ｈ３６ＮａＯ６、計算値：３８３．２４０４［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３８３．２３９８（＋１．６ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン６０：４０）。
実施例１ｆ：
メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンβ−Ｄ−グルコピラノシド（１ｆ）：化合物１ｆは方法（Ａ）に従って、メチルβ−Ｄ−グルコピラノシド（５．００ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）とドデカナール（２．３７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，３０：７０から５０：５０）によって精製し、１ｆ（１．３０ｇ，２８％）を白色固体の形態で得た。融点＝８４℃；ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７，ＣＨ３）、１．２５（１６Ｈ，ａｐｐ ｂｒｓ，８ＣＨ２）、１．３４−１．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．５３−１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．２５−３．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２＋ＣＨ５）、３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０，ＣＨ３）、３．５６（４Ｈ，ｓ，ＣＨ２ ６＋ＯＣＨ３）、３．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ４）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４，ＣＨ２ ６）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７，ＣＨ１）、４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１，ＣＨ７）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．１３（ＣＨ３）、２２．７０（ＣＨ２）、２４．１４（ＣＨ２）、２９．３５（ＣＨ２）、２９．４５（ＣＨ２）、２９．５０（ＣＨ２）、２９．５６（ＣＨ２）、２９．６３（ＣＨ２）、２９．６５（ＣＨ２）、３１．９２（ＣＨ２）、３４．２３（ＣＨ２）、５５．５１（ＯＣＨ３）、６６．２１（ＣＨ５）、６８．２１（ＣＨ２ ６）、７３．１９（ＣＨ４）、７４．６１（ＣＨ２）、８０．００（ＣＨ３）、１０２．８３（ＣＨ７）、１０４．０７（ＣＨ１）；ＩＲνｍａｘ：３６５０（ＯＨ）、２９５０、２８２４、２８６７、２１５９、２０２８、１１１２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ３６ＮａＯ６の計算値：３８３．２４０４［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３８３．２３９５（＋２．３ｐｐｍ）。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン４０：６０）。
実施例１ｇ：
メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−マンノピラノシド（１ｇ）：化合物１ｇは方法（Ａ）に従って、メチルα−Ｄ−マンノピラノシド（４．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）とドデカナール（３．４５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、反応媒体を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を水（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，２０：８０から５０：５０）によって精製し、１ｇ（０．７３ｇ，１１％）を白色固体の形態で得た。融点＝１０４℃；ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９，ＣＨ３）、１．１７−１．３２（１６Ｈ，ｍ，８ＣＨ２），１．３７−１．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．５３−３．７２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３＋ＣＨ５＋ＣＨ６）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．７，ＣＨ２）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．４，ＣＨ４）、４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９，ＣＨ６）、４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１，ＣＨ７）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３，ＣＨ１）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．１３（ＣＨ３）、２２．６９（ＣＨ２）、２４．１０（ＣＨ２）、２９．３５（ＣＨ２）、２９．４６（ＣＨ２）、２９．５１（ＣＨ２）、２９．５６（ＣＨ２）、２９．６３（ＣＨ２）、２９．６５（ＣＨ２）、３１．９２（ＣＨ２）、３４．４０（ＣＨ２）、５５．０５（ＯＣＨ３）、６３．００（ＣＨ５）、６８．３８（ＣＨ２ ６）、６８．８１（ＣＨ２）、７０．８２（ＣＨ４）、７８．２３（ＣＨ３）、１０１．１５（ＣＨ１）、１０３．０６（ＣＨ７）；ＩＲνｍａｘ：３３８０（ＯＨ）、２９２４、２８５２、１４６６、１１５６、１０２９、６８２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ３６ＮａＯ６、計算値：３８３．２４０４［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３８３．２３９６（＋２．２ｐｐｍ）。Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７０：３０）。
実施例１ｈ：
メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−ガラクトピラノシド（１ｈ）：化合物１ｈは方法（Ａ）に従って、メチルα−Ｄ−ガラクトピラノシド（５．００ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）とドデカナール（２．３７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、反応媒体を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーで精製することなく、１ｈ（２．３０ｇ，４５％）を白色固体の形態で得た。融点＝１１５℃；ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７，ＣＨ３）、１．１５−１．５０（１８Ｈ，ｍ，９ＣＨ２）、１．６１−１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．４５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．６１（１Ｈ，ａｐｐ．ｓ，ＣＨ５）、３．７７−３．９４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ４＋ＣＨ２ＣＨ６）、４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５，Ｈ３）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．４，ＣＨ６）、４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２，ＣＨ７）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２，ＣＨ１）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．０６（ＣＨ３）、２２．５０（ＣＨ２）、２３．４９（ＣＨ２）、２９．２７（ＣＨ２）、２９．３４（ＣＨ２），２９．４１（ＣＨ２）、２９．４８（ＣＨ２）、２９．５５（ＣＨ２）、２９．６１（ＣＨ２）、３１．９７（ＣＨ２）、３４．４７（ＣＨ２）、５５．６６（ＯＣＨ３）、６２．４５（ＣＨ５）、６８．９２（ＣＨ２ ６）、６９．８２（ＣＨ２）、６９．９２（ＣＨ４）、７５．４２（ＣＨ３）、１００．１（ＣＨ７）、１０２．１（ＣＨ１）；ＩＲνｍａｘ：３４１４、３３２８（ＯＨ）、２９１６、２８５０、２１６０、１１２１、１０３２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ３６ＮａＯ６、計算値３８３．２４０４［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３８３．２３８９（＋４．０ｐｐｍ）。Ｒｆ＝０．６（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノン，６０：４０）。
実施例２：メチルグリコピラノシドアルキルエーテルの位置異性体の混合物を調製するための一般的方法（Ｂ）
１００ｍＬのステンレス鋼オートクレーブ内で、メチルグリコピラノシドアルキルアセタール（３ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ，３０ｍＬ）に溶解し、その後５％−Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ、パラジウムで５％モル）を添加する。反応器を密閉し、水素で３回パージし、３０バールの圧力まで水素を導入する。反応器を機械的に撹拌し、１２０℃で１５時間加熱する。環境温度下まで冷却後、水素圧を解放し、反応混合物を無水エタノール（１００ｍＬ）に希釈し、ろ過する（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｄｕｒａｐｏｒｅ ０．０１μｍフィルター）。ろ液を減圧下で濃縮し、メチルグリコピラノシドアルキルエーテル位置異性体の混合物を得る。
１００ｍＬのステンレス鋼オートクレーブ内で、メチルグリコピラノシドアルキルアセタール（３ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ，３０ｍＬ）に溶解し、その後５％−Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ、パラジウムで５％モル）を添加する。反応器を密閉し、水素で３回パージし、３０バールの圧力まで水素を導入する。反応器を機械的に撹拌し、１２０℃で１５時間加熱する。環境温度下まで冷却後、水素圧を解放し、反応混合物を無水エタノール（１００ｍＬ）に希釈し、ろ過する（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｄｕｒａｐｏｒｅ ０．０１μｍフィルター）。ろ液を減圧下で濃縮し、メチルグリコピラノシドアルキルエーテル位置異性体の混合物を得る。
実施例２ａ：
メチル６−Ｏ−ペンチルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ａ）およびメチル４−Ｏ−ペンチルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ａ’）：化合物２ａおよび２ａ’は一般的方法（Ｂ）に従って、メチル４，６−Ｏ−ペンチリデンα−Ｄ−グルコピラノシド１ａ（４．００ｇ，１５ｍｍｏｌ）から調製した。２ａと２ａ’の７０：３０の混合物（１．５１，３８％）は白色ペーストの形態で得られる。化合物特性を単純にするために、混合物中の位置異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，５０：５０から１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって分離できる。２ａ：無色油状物質。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１４−１．３６（４Ｈ，ｍ，２（ＣＨ２）アルキル）、１．４１−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、３．３４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４０−３．８２（７Ｈ，ｍ）、４．５３−４．８１（４Ｈ，ｍ，アノマーＣＨ＋３ＯＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．０６（ＣＨ３）、２２．５３（ＣＨ２）、２８．２０（ＣＨ２）、２９．２９（ＣＨ２）、５５．１２（ＯＣＨ３）、７０．２０（ＣＨ２）、７０．５７（ＣＨ）、７０．７４（ＣＨ）、７１．９１（ＣＨ）、７２．０５（ＣＨ２）、７４．２６（ＣＨ）、９９．５６（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３３８２（ＯＨ）、２９２９、２８６１、１４５５、１３６３、１１９２、１１４４、１１０８、１０４０、９００；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ２４ＮａＯ６の計算値：２８７．１４６５［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：２８７．１４６７（−０．８ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。２ａ’：無色油状物質。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１６−１．３８（４Ｈ，ｍ，２（ＣＨ２）アルキル）、１．４２−１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、３．１６（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、３．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０）、３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４２−３．８７（７Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３，アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．１１（ＣＨ３）、２２．６１（ＣＨ２）、２８．２６（ＣＨ２）、３０．０５（ＣＨ２）、５５．３２（ＯＣＨ３）、６１．９２（ＣＨ２）、７１．００（ＣＨ）、７２．６１（ＣＨ），７３．１４（ＣＨ２）、７４．５２（ＣＨ）、７７．８６（ＣＨ）、９９．３５（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３３８８（ＯＨ）、２９２８、２８５２、１４５２、１３７１、１０９２、１０８３、１０３７、９３１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ２４ＮａＯ６の計算値：２８７．１４６５［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：２８７．１４６５（＋０．２ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。
実施例２ｂ：
メチル６−Ｏ−ヘキシルα−グルコピラノシド（２ｂ）およびメチル４−Ｏ−ヘキシルα−グルコピラノシド（２ｂ’）：化合物２ｂおよび２ｂ’は一般的方法（Ｂ）に従って、４，６−Ｏ−ヘキシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド１ｂ（５．５０ｇ，２０ｍｍｏｌ）から調製した。２ｂと２ｂ’の７２：２８の混合物（２．１８ｇ，３７％）は無色油状物質の形態で得られた。化合物特性を単純にするために、混合物中の位置異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，５０：５０から１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって分離できる。２ｂ：無色油状物質。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１３−１．３８（６Ｈ，ｍ，３（ＣＨ２）アルキル）、１．４４−１．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．３９−３．７８（８Ｈ，ｍ）、４．５３（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．１０（ＣＨ３）、２２．６６（ＣＨ２）、２５．７５（ＣＨ２）、２９．６０（ＣＨ２）、３１．７５（ＣＨ２）、５５．１８（ＯＣＨ３）、７０．２４（ＣＨ２）、７０．５５（ＣＨ）、７０．７９（ＣＨ）、７１．９４（ＣＨ）、７２．１３（ＣＨ２）、７４．２８（ＣＨ）、９９．５６（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３３７６（ＯＨ）、２９２８、２８５９、１４５５、１３６４、１１９２、１１４４、１００６、１０４３、９００；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１３Ｈ２６ＮａＯ６の計算値：３０１．１６２２［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３０１．１６１２（＋３．３ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。２ｂ’：無色油状物質。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１７−１．４０（６Ｈ，ｍ，３（ＣＨ２）アルキル）、１．４６−１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、２．４３−２．７８（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０）、３．３９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および４）、３．５３−３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．６４−３．９１（４Ｈ，ｍ）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．１６（ＣＨ３）、２２．７２（ＣＨ２）、２５．８３（ＣＨ２）、３０．３８（ＣＨ２）、３１．８０（ＣＨ２）、５５．４１（ＯＣＨ３）、６２．０５（ＣＨ２）、７１．００（ＣＨ）、７２．７２（ＣＨ）、７３．２４（ＣＨ２）、７４．８０（ＣＨ）、７７．９１（ＣＨ）、９９．２７（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３３９５（ＯＨ）、２９２７、２８５２、１４５６、１３６５、１１９２、１１１４、１０２７、８９６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１３Ｈ２６ＮａＯ６の計算値：３０１．１６２２［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３０１．１６１０（＋４．０ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。
実施例２ｃ：
メチル６−Ｏ−オクチルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｃ）およびメチル４−Ｏ−オクチルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｃ’）：化合物２ｃおよび２ｃ’は一般的方法（Ｂ）に従って、４，６−Ｏ−オクチリデンα−Ｄ−グルコピラノシド１ｃ（５．００ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）から調製した。２ｃと２ｃ’の７５：２５の混合物（２．３０ｇ，４０％）は無色油状物質の形態で得られた。化合物特性を単純にするために、混合物中の位置異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，５０：５０から１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって分離できる。２ｃ：無色油状物質。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１５−１．３８（１０Ｈ，ｍ，５（ＣＨ２）アルキル）、１．４８−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４２−３．９２（８Ｈ，ｍ）、４．２２（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．２２（ＣＨ３）、２２．７８（ＣＨ２）、２６．１５（ＣＨ２）、２９．３９（ＣＨ２）、２９．５９（ＣＨ２）、２９．７２（ＣＨ２）、３１．９６（ＣＨ２）、５５．３０（ＯＣＨ３）、７０．４４（ＣＨ２）、７１．１２（ＣＨ）、７２．０８（ＣＨ）、７２．２４（ＣＨ）、７４．４４（ＣＨ２）、７７．３６（ＣＨ）、９９．６０（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３３７１（ＯＨ）、２９２３、２８５４、１４５６、１３６５、１１９２、１１４４、１１０８、１０４４、９００；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１５Ｈ３０ＮａＯ６の測定値：３２９．１９３５［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３２９．１９４３（−２．５ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。２ｃ’：白色固体。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．０９−１．３９（１０Ｈ，ｍ，５（ＣＨ２）アルキル）、１．４３−１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、２．５８（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０）；３．３９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および４）、３．５３−３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．６６−３．８９（４Ｈ，ｍ）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．２０（ＣＨ３）、２２．７６（ＣＨ２）、２６．１８（ＣＨ２）、２９．３７（ＣＨ２）、２９．５８（ＣＨ２）、３０．４４（ＣＨ２）、３１．９３（ＣＨ２）、５５．４１（ＯＣＨ３）、６２．０８（ＣＨ２）、７１．０１（ＣＨ）、７２．７５（ＣＨ）、７３．２５（ＣＨ２）、７４．８４（ＣＨ）、７７．９４（ＣＨ）、９９．２８（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３３８８（ＯＨ）、２９２２、２８５３、１４５６、１３６５、１１９２、１１４４、１１１０、１０４５、８９９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１５Ｈ３０ＮａＯ６の計算値：３２９．１９３５［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３２９．１９３５（−０．２ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。
実施例２ｄ：
メチル６−Ｏ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｄ）およびメチル４−Ｏ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｄ’）：化合物２ｄおよび２ｄ’は一般的方法（Ｂ）に従って、４，６−Ｏ−デシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド１ｄ（６．００ｇ，１８ｍｍｏｌ）から調製した。２ｄと２ｄ’の７７：２３の混合物（１．５２ｇ，２５％）は無色油状物質の形態で得られた。化合物特性を単純にするために、混合物中の位置異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，５０：５０から１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって分離できる。２ｄ：無色油状物質。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１１−１．３８（１４Ｈ，ｍ，７（ＣＨ２）アルキル）、１．４７−１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４２−３．８９（８Ｈ，ｍ）、４．３２（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．２２（ＣＨ３）、２２．７９（ＣＨ２）、２６．１５（ＣＨ２）、２９．４５（ＣＨ２）、２９．６５（ＣＨ２）、２９．７２（２ＣＨ２）、２９．７４（ＣＨ２）、３２．０２（ＣＨ２）、５５．２７（ＯＣＨ３）、７０．４１（ＣＨ２）、７０．４８（ＣＨ）、７１．０２（ＣＨ）、７２．０４（ＣＨ）、７２．２３（ＣＨ２）、７４．４０（ＣＨ）、９９．６０（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３４００（ＯＨ）、２９１９、２８５２、１４６７、１３６９、１１２３、１０４３、１０１４、９０１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ３４ＮａＯ６の計算値：３５７．２２４８［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３５７．２２４７（＋０．１ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。４ｄ：白色固体。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１０−１．３９（１４Ｈ，ｍ，７（ＣＨ２）アルキル）、１．４７−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、２．１３（４Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ＋Ｈ）、３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０）；３．４１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および４）、３．５４−３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．６９−３．９４（３Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４、アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．２５（ＣＨ３）、２２．８２（ＣＨ２）、２６．２１（ＣＨ２）、２９．４５（ＣＨ２）、２９．６３（ＣＨ２）、２９．７０（ＣＨ２）、２９．７３（ＣＨ２）、３０．４７（ＣＨ２）、３２．０２（ＣＨ２）、５５．４７（ＯＣＨ３）、６２．１８（ＣＨ２）、７０．９９（ＣＨ）、７２．８２（ＣＨ）、７３．２８（ＣＨ２）、７５．０８（ＣＨ）、７７．９５（ＣＨ）、９９．１９（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３３７０（ＯＨ）、２９２３、２８５３、１４６６、１３７０、１３１７、１１９２、１１１２、１０７０、１０５０、８９９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ３４ＮａＯ６の計算値：３５７．２２４８［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３５７．２２５２（−１．２ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。
実施例２ｅ：
メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｅ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｅ’）：化合物２ｅおよび２ｅ’は一般的方法（Ｂ）に従って、４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド１ｅ（５．００ｇ，１４ｍｍｏｌ）から調製した。２ｅと２ｅ’の７３：２７の混合物（２．５２ｇ，５１％）が白色固体の形態で得られた。化合物特性を単純にするために、混合物中の位置異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，５０：５０から１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって分離できる。２ｅ：白色固体。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．０９−１．４４（１８Ｈ，ｍ，９（ＣＨ２）アルキル）、１．４７−１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、３．４１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４３−３．８４（７Ｈ，ｍ）、４．２１（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．２５（ＣＨ３）、２２．８２（ＣＨ２）、２６．１７（ＣＨ２）、２９．５０（ＣＨ２）、２９．６７（ＣＨ２）、２９．７３（ＣＨ２）、２９．７７（ＣＨ２）、２９．８０（２ＣＨ２）、２９．８３（ＣＨ２）、３２．０６（ＣＨ２）、５５．３５（ＯＣＨ３）、７０．３３（ＣＨ）、７０．５１（ＣＨ２）、７１．２３（ＣＨ）、７２．１０（ＣＨ）、７２．３０（ＣＨ２）、７４．４９（ＣＨ）、９９．５７（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３４０２（ＯＨ）、２９１８、２８５１、１４６７、１３７０、１０５７、１０１５、９０２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ３８ＮａＯ６の計算値：３８５．２５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３８５．２５５８（＋０．６ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。２ｅ’：白色固体。ＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，ＣＨ３アルキル）、１．１４−１．４２（１８Ｈ，ｍ，９（ＣＨ２）アルキル）、１．４７−１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２アルキル）、２．１６（３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０）；３．４１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０および４）、３．５４−３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．６９−３．９１（４Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，アノマーＣＨ）；ＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．２６（ＣＨ３）、２２．８３（ＣＨ２）、２６．２０（ＣＨ２）、２９．４９（ＣＨ２）、２９．６４（ＣＨ２）、２９．７４（２ＣＨ２）、２９．７７（ＣＨ２）、２９．８０（ＣＨ２）、３０．４７（ＣＨ２）、３２．０６（ＣＨ２）、５５．４６（ＯＣＨ３）、６２．１５（ＣＨ２）、７０．９９（ＣＨ）、７２．８１（ＣＨ）、７３．２８（ＣＨ２）、７５．０５（ＣＨ）、７７．９４（ＣＨ）、９９．２０（ＣＨ）；ＩＲνｍａｘ：３２９５（ＯＨ）、２９１３、２８４８、１７３９、１４６９、１３７０、１１１４、１０６７、１０４２、９９３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ３８ＮａＯ６の計算値：３８５．２５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３８５．２５７４（−３．５ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。
実施例２ｆ：
メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−マンノピラノシド（２ｆ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−マンノピラノシド（２ｆ’）：化合物２ｆおよび２ｆ’は一般的方法（Ｂ）に従って、４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−マンノピラノシド１ｇ（０．７０ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，４０：６０）によって精製した。分離できない２ｆと２ｆ’の７３：２７の混合物（０．２４ｇ，３４％）は無色油状物質の形態で得られた。主位置異性体２ｆのＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７，ＣＨ３）、１．２０−１．３５（１８Ｈ，ｍ，９ＣＨ２）、１．５５−１．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．３５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４４−３．５７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２）、３．６０−３．９８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ２＋ＣＨ３＋ＣＨ４＋ＣＨ５＋ＣＨ２ ６）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５，ＣＨ１）；主位置異性体２ｆのＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．０６（ＣＨ３）、２２．６３（ＣＨ２）、２５．９５（ＣＨ２）、２９．３０（ＣＨ２）、２９．４２（ＣＨ２）、２９．４４（ＣＨ２）、２９．５４（ＣＨ２）、２９．５７（ＣＨ２）、２９．５８（ＣＨ２）、２９．６１（ＣＨ２）、３１．８６（ＣＨ２）、５４．９６（ＯＣＨ３）、６９．５０（ＣＨ５）、６９．６５（ＣＨ４）、７０．３７（ＣＨ２）、７１．１２（ＣＨ２ ６）、７１．６７（ＣＨ３）、７２．１４（ＯＣＨ２）、１００．７（ＣＨ１）；ＩＲνｍａｘ：３６５０、３２３８（ＯＨ）、２９２１、２８５２、２１５９、２０２９、１９７６、１１５６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ３８ＮａＯ６の計算値：３８５．２５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３８５．２５５５（＋１．５ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．２２（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，６０：４０）。
実施例２ｇ：
メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−ガラクトピラノシド（２ｇ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−ガラクトピラノシド（２ｇ’）：化合物２ｇおよび２ｇ’は一般的方法（Ｂ）に従って、４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−ガラクトピラノシド１ｈ（０．６９ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）から調製した。反応後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン，５０：５０）によって精製した。分離できない２ｇと２ｇ’の９０：１０の混合物（０．１９ｇ，２７％）が白色個体の形態で得られた。融点＝１１０℃；主異性体２ｇのＮＭＲ１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６，ＣＨ３）、１．２４（１８Ｈ，ｂｒｓ，９ＣＨ２）、１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．４１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７，ＯＣＨ２）、３．６７−３．９０（５Ｈ，ｍ，３ＣＨ＋ＣＨ２）、４．０４−４．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５，ＣＨ１）；主異性体２ｇ’のＮＭＲ１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＣ：１４．２４（ＣＨ３）、２２．８１（ＣＨ２）、２６．１７（ＣＨ２）、２９．４７（ＣＨ２）、２９．５９（ＣＨ２）、２９．６１（ＣＨ２）、２９．７０（ＣＨ２）、２９．７４（ＣＨ２）、２９．７６（２ＣＨ２）、２９．７８（ＣＨ２）、３２．４４（ＣＨ２），５５．５９（ＯＣＨ３）、６９．６８（ＣＨ）、７０．４７（ＣＨ）、７１．１１（ＣＨ）、７１．３４（ＣＨ）、７２．３０（ＣＨ２）、９９．８４（ＣＨ１）；ＩＲνｍａｘ：３６５１、３２５０（ＯＨ）、２９１７、２８４９、２４９３、２４３０、２１５９、２０２９、１９７６、１０４２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ３８ＮａＯ６の計算値：３８５．２５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：３８５．２５４８（＋３．２ｐｐｍ）；Ｒｆ＝０．３０（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４０：６０）。
実施例３：ソルビタンエーテルの合成
ソルビトールの脱水：
Ｄ−ソルビトール（２０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）と０．１％モルのカンファースルホン酸を１５０ｍＬステンレス鋼オートクレーブに添加する。反応器を密閉し、水素ガスで３回パージした後、５０バールの圧力まで水素を導入した。系をその後１４０℃まで加熱し、メカニカルスターラーで１５時間撹拌する。室温まで冷却した後、水素圧を解放し、粗反応混合物をエタノール（２００ｍＬ）に希釈し、均一な黄色混合物を製造した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はその後冷メタノールから結晶化させ、真空下でろ過する。結晶物質を冷メタノールで洗浄し、１，４−ソルビタン（５．８８ｇ，理論の３５％）を白色固体の形態で得た。純度はＨＰＬＣにより決定して＞９８％であり、結晶は１１３〜１１４℃の融点を有した。反応転化率の程度は、ソルビトール、１，４−ソルビタン、イソソルビドおよび数種の副生成物がごく少量得られたことにより、７３％と決定され、１，４−ソルビタン：イソソルビドの比は８０：２０であると決定された。
ソルビトールの脱水：
Ｄ−ソルビトール（２０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）と０．１％モルのカンファースルホン酸を１５０ｍＬステンレス鋼オートクレーブに添加する。反応器を密閉し、水素ガスで３回パージした後、５０バールの圧力まで水素を導入した。系をその後１４０℃まで加熱し、メカニカルスターラーで１５時間撹拌する。室温まで冷却した後、水素圧を解放し、粗反応混合物をエタノール（２００ｍＬ）に希釈し、均一な黄色混合物を製造した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はその後冷メタノールから結晶化させ、真空下でろ過する。結晶物質を冷メタノールで洗浄し、１，４−ソルビタン（５．８８ｇ，理論の３５％）を白色固体の形態で得た。純度はＨＰＬＣにより決定して＞９８％であり、結晶は１１３〜１１４℃の融点を有した。反応転化率の程度は、ソルビトール、１，４−ソルビタン、イソソルビドおよび数種の副生成物がごく少量得られたことにより、７３％と決定され、１，４−ソルビタン：イソソルビドの比は８０：２０であると決定された。
ＤＭＦ中でのソルビタンのアセタール化：
シールドチューブ内で、１，４−ソルビタン（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、吉草酸アルデヒド（１０７μＬ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、その後チューブを閉じる前にカンファースルホン酸（１０ｍｇ，１０％ｍ）を添加した。混合物を磁気的撹拌しながら９５℃で加熱した。１５時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧可で濃縮した。転化率は９５％に達した。残渣を酢酸エチルに希釈し、過剰の１，４−ソルビタンをろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン８０：２０から１００：０）によって精製し、ソルビタンアセタール（０．２２ｇ，単離収率８９％）を無色油状物質の形態で得た。ＨＰＬＣにより４つの異性体の混合物であることが明らかになった。
シールドチューブ内で、１，４−ソルビタン（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、吉草酸アルデヒド（１０７μＬ，１ｍｍｏｌ）を滴下し、その後チューブを閉じる前にカンファースルホン酸（１０ｍｇ，１０％ｍ）を添加した。混合物を磁気的撹拌しながら９５℃で加熱した。１５時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧可で濃縮した。転化率は９５％に達した。残渣を酢酸エチルに希釈し、過剰の１，４−ソルビタンをろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン８０：２０から１００：０）によって精製し、ソルビタンアセタール（０．２２ｇ，単離収率８９％）を無色油状物質の形態で得た。ＨＰＬＣにより４つの異性体の混合物であることが明らかになった。
エタノール中でのソルビタンのトランスアセタール化：
丸底フラスコ内で、１，４−ソルビタン（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下で１，１−ジエトキシペンタン（１．１５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を添加し、その後カンファースルホン酸（５０ｍｇ，１０重量％）を添加した。混合物を磁気的撹拌しながら８０℃まで加熱する。３時間後、混合物を中和し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン８０：２０から１００：０）によって精製し、ソルビタンアセタール（０．４３ｇ，単離収率６６％）を無色油状物質の状態で得た。ＨＰＬＣにより４つの異性体の混合物であることが明らかになった。
丸底フラスコ内で、１，４−ソルビタン（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下で１，１−ジエトキシペンタン（１．１５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を添加し、その後カンファースルホン酸（５０ｍｇ，１０重量％）を添加した。混合物を磁気的撹拌しながら８０℃まで加熱する。３時間後、混合物を中和し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン８０：２０から１００：０）によって精製し、ソルビタンアセタール（０．４３ｇ，単離収率６６％）を無色油状物質の状態で得た。ＨＰＬＣにより４つの異性体の混合物であることが明らかになった。
実施例４：ソルビタンエーテルの合成
１，４−ソルビタンからのソルビタンエーテルのワンポット合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、Ｎａ２ＳＯ４（６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）存在下、１，４−ソルビタン（１０ｇ，６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＰＭＥ（３０ｍＬ）に溶解する。吉草酸アルデヒド（３．３ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（５３０ｍｇ，吉草酸アルデヒドの２０％ｍ）を添加する。混合物を磁気的撹拌しながら８０℃まで加熱する。３時間後、熱い混合物をろ過し、ＣＰＭＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。さらに精製することなく、混合物をＣＰＭＥ（３００ｍＬ）に希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を５００ｍＬステンレス鋼オートクレーブに移し、５％−Ｐｄ／Ｃ（３．３ｍｇ）を添加する。圧力下（３０バール）で水素を添加する前に、反応器を堅く閉じ、水素で３回パージする。系を１２０℃で加熱し、１５時間撹拌する。環境温度下まで冷却した後、水素圧を解放し、反応混合物を無水エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、ろ過する（０．０１ミクロンＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｄｕｒａｐｏｒｅフィルター）。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣（５．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン９０：１０から１００：０、その後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって精製する。この方法でペンチル−（１，４）−ソルビタンエーテル（３．９７ｇ，５６％）を無色油状物質（ＮＭＲ １Ｈにより純度＞９８％）の形態で得た。
１，４−ソルビタンからのソルビタンエーテルのワンポット合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、Ｎａ２ＳＯ４（６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）存在下、１，４−ソルビタン（１０ｇ，６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＰＭＥ（３０ｍＬ）に溶解する。吉草酸アルデヒド（３．３ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（５３０ｍｇ，吉草酸アルデヒドの２０％ｍ）を添加する。混合物を磁気的撹拌しながら８０℃まで加熱する。３時間後、熱い混合物をろ過し、ＣＰＭＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。さらに精製することなく、混合物をＣＰＭＥ（３００ｍＬ）に希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を５００ｍＬステンレス鋼オートクレーブに移し、５％−Ｐｄ／Ｃ（３．３ｍｇ）を添加する。圧力下（３０バール）で水素を添加する前に、反応器を堅く閉じ、水素で３回パージする。系を１２０℃で加熱し、１５時間撹拌する。環境温度下まで冷却した後、水素圧を解放し、反応混合物を無水エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、ろ過する（０．０１ミクロンＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｄｕｒａｐｏｒｅフィルター）。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣（５．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン９０：１０から１００：０、その後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって精製する。この方法でペンチル−（１，４）−ソルビタンエーテル（３．９７ｇ，５６％）を無色油状物質（ＮＭＲ １Ｈにより純度＞９８％）の形態で得た。
実施例５：グラム陽性菌におけるグルコピラノシドアセタールおよびエーテル誘導体の静菌特性の測定
誘導体の静菌特性は、試験された細菌におけるそれらの最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価する。これらの測定は以下に定義された条件により、９６穴マイクロプレート微量希釈法を使用することによって実施される。
誘導体の静菌特性は、試験された細菌におけるそれらの最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価する。これらの測定は以下に定義された条件により、９６穴マイクロプレート微量希釈法を使用することによって実施される。
試験された細菌：
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は“Clinical Laboratory Standards Institute”(Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007)の推奨に従い、グラム陽性菌株について試験した。
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は“Clinical Laboratory Standards Institute”(Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007)の推奨に従い、グラム陽性菌株について試験した。
試験されたグラム陽性菌は以下の通りである：リステリア・モノサイトゲネス（ＣＩＰ １０３５７５）、エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ（登録商標） ２９２１２ＴＭ）およびスタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ（登録商標） ２９２２１３ＴＭ）。
目的の試験化合物：
メチルグルコピラノシドＣ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０およびＣ１２アセタールおよびエーテル（アルキル鎖の炭素数）。
メチルグルコピラノシドＣ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０およびＣ１２アセタールおよびエーテル（アルキル鎖の炭素数）。
接種源の精製：
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養物を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１から２×１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで滅菌水に取り込む。細菌懸濁液をその後希釈して最終濃度５×１０５ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養物を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１から２×１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで滅菌水に取り込む。細菌懸濁液をその後希釈して最終濃度５×１０５ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
ＭＩＣを読み取るためのマルチウェルプレートの調製：
各ウェルは同一量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地（細菌培養用富栄養培地）および最終５×１０５ＣＦＵ／ｃｍ３の細菌を含む。
各ウェルは同一量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地（細菌培養用富栄養培地）および最終５×１０５ＣＦＵ／ｃｍ３の細菌を含む。
目的の試験化合物を２．５％ｍのエタノールに溶解し、その後種々の濃度に２倍ずつ希釈した。
マルチウェルプレート上に、目的の試験化合物がない培養培地を含む第１系を設計した。それは生育対照（対照ウェル）に対応する。これらの対照は細菌生育を、種々の濃度の目的の試験化合物を含む後のウェルの細菌生育と比較するための参照の役割を果たす。第２系のウェルは、ウェル内の４ｍＭ濃度の目的の試験化合物の母溶液を含む。最終濃度０．００３ｍＭが最終濃度の最終系まで、ウェルの各系を２倍ずつ希釈した。各濃度を同一プレートで繰り返す。プレートを１８時間、３７℃でインキュベートする。インキュベート後の読み取りは対照ウェル内の濁度を示す（細菌生育を明らかにする）。もし抗菌活性があれば、細菌生育は阻害され、これは濁度または細菌残渣が存在しないことを意味する。もし試験化合物がこの細菌生育を阻害すれば、分子の静菌活性（細菌生育を阻害する）、または分子の殺菌活性（細菌を死滅させる）のどちらか一方に該当し得る。
細菌カウント：
試験された薬剤が殺菌性であるかどうかを決定するため、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を決定する。ＭＢＣは＜４Ｌｏｇの細菌生存数を残す濃度に該当する。このため、細菌カウントは透明な、または細菌残渣のない（Ｃ≦ＭＩＣ）ウェルから始める。これを実施するために、同じ濃度の２つのウェルで１／１００への希釈を実施し、その後スパイラル技術を用いて血液寒天培地上に播種した。３７℃でのインキュベートの２４時間後、目視によるカウントによって、それ以降細菌生育がない最小濃度を決定することができた。
試験された薬剤が殺菌性であるかどうかを決定するため、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を決定する。ＭＢＣは＜４Ｌｏｇの細菌生存数を残す濃度に該当する。このため、細菌カウントは透明な、または細菌残渣のない（Ｃ≦ＭＩＣ）ウェルから始める。これを実施するために、同じ濃度の２つのウェルで１／１００への希釈を実施し、その後スパイラル技術を用いて血液寒天培地上に播種した。３７℃でのインキュベートの２４時間後、目視によるカウントによって、それ以降細菌生育がない最小濃度を決定することができた。
メチルグルコピラノシドアセタールおよびエーテル誘導体についての試験
試験はメチルグルコピラノシド誘導体を用いてグラム陽性菌について実施した。試験化合物の溶液は細菌生育に影響を与えない溶媒濃度（２．５％ｍ）でエタノールに希釈した。滅菌後、溶液を水に希釈する。メチルグルコピラノシドＣ１０およびＣ１２アセタールは低い水溶解性を有する。溶液中で沈殿が形成されるため、これらのメチルグルコピラノシドＣ１０およびＣ１２アセタールの効果は評価できない。３つの細菌株、リステリア・モノサイトゲネス（ＣＩＰ１０３５７５）、エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１２ＴＭ）およびスタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２２１３ＴＭ）についての抗菌試験で得られた結果を表１に要約する。
試験はメチルグルコピラノシド誘導体を用いてグラム陽性菌について実施した。試験化合物の溶液は細菌生育に影響を与えない溶媒濃度（２．５％ｍ）でエタノールに希釈した。滅菌後、溶液を水に希釈する。メチルグルコピラノシドＣ１０およびＣ１２アセタールは低い水溶解性を有する。溶液中で沈殿が形成されるため、これらのメチルグルコピラノシドＣ１０およびＣ１２アセタールの効果は評価できない。３つの細菌株、リステリア・モノサイトゲネス（ＣＩＰ１０３５７５）、エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１２ＴＭ）およびスタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２２１３ＴＭ）についての抗菌試験で得られた結果を表１に要約する。
以下の結果（表１）で、８炭素より短い疎水性鎖を有するメチルグルコピラノシド誘導体（エントリー１および２）は４ｍＭよりも大きな最小阻害濃度を有することが明らかである。換言すると、これらの化合物はグラム陽性菌の生育について阻害効果を有しない。細菌生育の阻害は８炭素以上の疎水性鎖を有する化合物から観察される。実際に、これはＣ８およびＣ１０オクチリデンメチルグルコピラノシドならびに（４−Ｏ−アルキルおよび６−Ｏ−アルキル）エーテル（エントリー３および４）に対応するウェル内の濁度がないことによって示される。これらの化合物は０．１２ｍＭから４ｍＭ、およびより正確には２ｍＭから４ｍＭの間のＭＩＣを示す。ドデシルメチルグルコピラノシド（エントリー５）が最良の結果を示す。実際に、試験された菌株によって０．１２ｍＭ以下、およびより正確には０．１２ｍＭから０．０３ｍＭの間のＭＩＣが測定される。
表１．グラム陽性菌についてのメチルグルコピラノシド誘導体の抗菌性結果：ｍｍｏｌ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
実施例６：グラム陽性菌についてのソルビタンアセタールおよびエーテル誘導体の静菌特性の測定
ソルビタンＣ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０およびＣ１２アセタールおよびエーテルはその後に以前と同一の条件下でかつ同一の菌株について試験した（実施例５を参照）。得られた結果を表２に示す。
表２．グラム陽性菌についてのソルビタン誘導体の抗菌性結果：ｍｍｏｌ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
ソルビタンＣ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０およびＣ１２アセタールおよびエーテルはその後に以前と同一の条件下でかつ同一の菌株について試験した（実施例５を参照）。得られた結果を表２に示す。
９６穴マイクロプレート上の観察によって、全てのウェルが濁度または細菌残渣を含んでいるため、炭素数が１０個以下の脂肪族鎖を有するソルビタンエーテルおよびアセタールは抗菌性を示さない。唯一の細菌阻害がドデシルに由来する化合物（エントリー５）で観察される。
実際に１２ｍＭ以下の濃度で、ソルビタンＣ１２アセタールおよびエーテルは試験された菌株を阻害する。本発明者らは以前のメチルグルコピラノシド化合物およびより具体的には４，６−Ｏ−ドデシリデンメチルグルコピラノシドと静菌特性を比較できる、より溶解性の高いＣ１２化合物を得られなかったことが注目される。
実施例７：グラム陽性菌についてのソルビタンまたはメチルグルコシドアセタールおよびエーテル誘導体の殺菌特性
静菌特性を示す化合物の殺菌効果を決定するために、実施例５および６からもはや濁度を示さないウェルを寒天上に再度播種した。一晩のインキュベート後に得られた結果を表３に示す。
表３．グラム陽性菌についてのメチルグルコピラノシド誘導体およびソルビタン誘導体の抗菌性結果：ｍｍｏｌ／Ｌの最小阻害濃度、ｍｍｏｌ／Ｌの最小殺菌濃度（ＭＢＣ）（イタリックで）
静菌特性を示す化合物の殺菌効果を決定するために、実施例５および６からもはや濁度を示さないウェルを寒天上に再度播種した。一晩のインキュベート後に得られた結果を表３に示す。
２ｍＭから４ｍＭ以下で、再播種後寒天上にクローンが観察されているため、これらの結果はＣ８基を有する化合物は殺菌効果を有さないことを示している。デシルメチルグルコピラノシド（ＥｔｈＣ１０ＭｅＧｌｕ）はリステリア・モノサイトゲネスおよびエンテロコッカス・フェカーリス（エントリー１および３）に対して０．５ｍＭのＭＢＣを有する。それにもかかわらず、より感染力の強いスタフィロコッカス・アウレウスに対して、ＭＢＣは２ｍＭまで上昇する（エントリー２）。最も強い殺菌効果はメチルグルコピラノシドＣ１２エーテル（ＥｔｈＣ１２ＭｅＧｌｕ）対して観察される。実際にスタフィロコッカス・アウレウスに対して０．１２ｍＭ（エントリー２）のＭＢＣ、リステリア・モノサイトゲネスおよびエンテロコッカス・フェカーリスに対して０．０３ｍＭのＭＢＣが測定される。
ソルビタン誘導体について、炭素数１２個の鎖を含み、かつ細菌阻害を示す化合物のみを分析し、同じ鎖長を有するがメチルグルコピラノシドの生成物と比較した。ソルビタンドデシリデンアセタールは０．０３ｍＭでリステリア・モノサイトゲネスおよびエンテロコッカス・フェカーリス株に対しては殺菌性化合物であり、０．１２ｍＭでスタフィロコッカス・アウレウスに対しては静菌性化合物であることが明らかになった。アセタールについて測定された特性が実際に両親媒性化合物の特性であり、かつその加水分解生成物の特性ではないことを確認するために、種々の細菌株についてドデカナールの特性を試験し、４ｍＭ以下の濃度で抗菌活性は観察されなかった。従って、Ｃ１２ソルビタンアセタールはそのままで活性であり、この活性は対応するアルデヒドに由来しない。
ソルビタンドデシルエーテルの混合物は、試験された全てのグラム陽性菌株に対して０．１２ｍＭのＭＢＣを有する。０．０３ｍＭのＭＩＣで、リステリア・モノサイトゲネスおよびエンテロコッカス・フェカーリス（エントリー１および３）に対して、ソルビタンアセタールは同じ鎖長を有するメチルグルコピラノシドエーテルと同程度に効果的である。
しかし、スタフィロコッカス・アウレウス（エントリー２）に対して、ソルビタンＣ１２エーテルはＥｔｈＣ１２メチルグルコピラノシドと同一の規模であることが見出される。さらに、ソルビタンＣ１２アセタールは試験された全ての株に対してＥｔｈＣ１２メチルグルコピラノシドと同一の結果を示す。従って、ソルビタンＣ１２アセタールおよびエーテルは位置異性体とジアステレオ異性体の混合物の状態であっても、極めて興味深い抗菌性および殺菌性を示すという結論を導くことができる。
これらの結果はソルビタン誘導体が、新規な範囲の極めて活性な生物由来の静菌特性および殺菌特性を示し得ることを示している。
実施例８：界面活性特性および抗菌特性の評価
本試験で合成された全ての生成物の物理的および化学的特性が試験された。これらの分析は両親媒性化合物と異なるプロファイル：グラム陽性菌についての各化合物に関するするハイドロトープおよび界面活性、ならびに最小阻害濃度（ＭＩＣ）値を示す。最良の界面活性および抗菌性結果を表４で比較する。
表４．目的の生成物の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）と最小阻害濃度（ＭＩＣ）の比較結果
本試験で合成された全ての生成物の物理的および化学的特性が試験された。これらの分析は両親媒性化合物と異なるプロファイル：グラム陽性菌についての各化合物に関するするハイドロトープおよび界面活性、ならびに最小阻害濃度（ＭＩＣ）値を示す。最良の界面活性および抗菌性結果を表４で比較する。
上の結果によると、最も低いＣＭＣおよびＭＩＣを示すため、Ｃ１２メチルグルコピラノシドおよびソルビタン誘導体が界面活性および抗菌特性（グラム陽性菌について）の両方で最良の結果を有することが観察される。ドデシルメチルグルコピラノシドおよびドデシリデンソルビタン（エントリー１および２）について、ＣＭＣ値はＭＩＣの範囲内である。ソルビタンドデシルエーテルは、そのＭＩＣ（０．１２ｍＭ）よりもわずかに低いＣＭＣ（０．０９ｍＭ）を有するが、これらの濃度はやはり比較的類似する（エントリー３）。
実施例９：先行文献に知られている化合物との比較試験
ソルビタンまたはメチルグルコピラノシド誘導体の活性を、以下の表において、類似する構造を有する化合物またはモノラウリン（ＭＬ）のような市販の化合物の活性と比較する。
ソルビタンまたはメチルグルコピラノシド誘導体の活性を、以下の表において、類似する構造を有する化合物またはモノラウリン（ＭＬ）のような市販の化合物の活性と比較する。
Ｃ１２糖エーテル（ＥｔｈＣ１２ＭｅＧｌｕおよびＥｔｈＣ１２Ｓｏｒｂ）の混合物とモノラウリンの間で得られたＭＩＣの差が低いため、得られた結果は本発明による誘導体がモノラウリン（ＭＬ）と同程度に効果的であることを示す。さらに、エーテルの位置異性体の混合物の形態での存在は、純粋な６−Ｏ−ＥｔｈＣ１２ＭｅＧｌｕ（リステリア・モノサイトゲネスに０．０４ｍＭのＭＩＣ）と（４＋６）−Ｏ−ＥｔｈＣ１２ＭｅＧｌｕ混合物（リステリア・モノサイトゲネスについて０．０３ｍＭのＭＩＣ）の結果を考慮すると、抗菌特性に影響を与えない。これは混合物の各異性体が異なる程度で異なる細菌株に活性であり得ることを明確に示している。実際に、４−Ｏ−ＥｔｈＣ１２ＭｅＧｌｕが全く不活性ならば、（４＋６）−Ｏ−ＥｔｈＣ１２ＭｅＧｌｕ混合物について観察されるＭＩＣは必ずしも０．０４ｎＭより大きいとは限らない。
親油性および親水性部分の間の結合性官能基もまたＭＩＣ値に影響を与える。従って、ドデシルメチルグルコピラノシド誘導体の場合、エーテルのＭＩＣは対応するエステルと比較してわずかに低い（ＥｔｈＣ１２ＭｅＧｌｕについては０．０３−０．１２ｍＭ、およびＥｓｔＣ１２ＭｅＧｌｕについては０．０８−０．３１ｍＭ）。しかし、生物培地中でのエーテル官能基の安定性はエステル（エステラーゼに対して感受性）よりも高かった。エーテル官能基を含む化合物はこのため、これらの化合物誘導体を特に有利にする、長期活性を長時間有する。
実施例１０：グラム陽性菌についての単糖Ｃ１２アセタールおよびエーテル誘導体の静菌特性の測定
Ｃ１２アルキル基を有する化合物で最良の結果が観察されたため、実施例１および２によって得られた化合物の混合物を用い、より広範なグラム陽性菌株についての実験を実施した。
目的の試験化合物：
メチルグルコピラノシドアセタール
・メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド（１ｅ）
・メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンβ−Ｄ−グルコピラノシド（１ｆ）
メチルグルコピラノシドエーテルの混合物
・メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｅ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｅ’）
・メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−マンノピラノシド（２ｆ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−マンノピラノシド（２ｆ’）
・メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−ガラクトピラノシド（２ｇ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−ガラクトピラノシド（２ｇ’）
ソルビタンエーテルの混合物
・３−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタン、５−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタンおよび６−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタン
Ｃ１２アルキル基を有する化合物で最良の結果が観察されたため、実施例１および２によって得られた化合物の混合物を用い、より広範なグラム陽性菌株についての実験を実施した。
目的の試験化合物：
メチルグルコピラノシドアセタール
・メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンα−Ｄ−グルコピラノシド（１ｅ）
・メチル４，６−Ｏ−ドデシリデンβ−Ｄ−グルコピラノシド（１ｆ）
メチルグルコピラノシドエーテルの混合物
・メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｅ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−グルコピラノシド（２ｅ’）
・メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−マンノピラノシド（２ｆ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−マンノピラノシド（２ｆ’）
・メチル６−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−ガラクトピラノシド（２ｇ）およびメチル４−Ｏ−ドデシルα−Ｄ−ガラクトピラノシド（２ｇ’）
ソルビタンエーテルの混合物
・３−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタン、５−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタンおよび６−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタン
接種源の調製：
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１から２×１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで、滅菌水に取り込む。その後細菌懸濁液を希釈して最終濃度１×１０６ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１から２×１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで、滅菌水に取り込む。その後細菌懸濁液を希釈して最終濃度１×１０６ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
ＭＩＣを読み取るためのマルチウェルプレートの調製：
各ウェルは同一量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地（細菌培養用富栄養培地）および最終０．５×１０６ＣＦＵ／ｃｍ３［の濃度］の細菌を含む。
各ウェルは同一量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地（細菌培養用富栄養培地）および最終０．５×１０６ＣＦＵ／ｃｍ３［の濃度］の細菌を含む。
目的の試験化合物を２５ｍｇ／ｍＬのエタノールまたはＤＭＳＯに希釈し、その後種々の濃度に２倍ずつ希釈する。マルチウェルプレート上に、目的の試験化合物がない培養培地を含む第１系を設計した。それは生育対照（対照ウェル）に対応する。これらの対照は細菌生育を、種々の濃度の目的の試験化合物を含む後のウェルの細菌生育と比較するための参照としての役割を果たす。第２系のウェルは、ウェル内に２５６ｍｇ／Ｌ（７ｍＭ）の濃度の目的の試験化合物の母溶液を含む。最終濃度が０．２５ｍｇ／Ｌ（０．０００７ｍＭ）の最終系まで、ウェルの各系を２倍ずつ希釈した。各濃度を同一プレートで繰り返す。プレートを１８時間、３７℃でインキュベートする。インキュベート後の読み取りは対照ウェル中の濁度を示す（細菌生育を明らかにする）。もし抗菌活性があれば、細菌生育は阻害され、これは濁度または細菌残渣が存在しないことを意味する。
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は“Clinical Laboratory Standards Institute” (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007)の推奨に従って、グラム陽性菌株について試験した。臨床菌株はＨｏｓｐｉｃｅ ｄｅ Ｌｙｏｎで単離した。
試験されたグラム陽性菌は以下である：
−スタフィロコッカス スタフィロコッカス・アウレウス：ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１３ＴＭ、ＡＴＣＣ２５９２３、
スタフィロコッカス株 メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｌａｃ−Ｄｅｌｅｏ ＵＳＡ ３００）、（ＭＵ ３）、（ＨＴ ２００４−００１２）、ＬＹ １９９−００５３、（ＨＴ ２００２−０４１７）、（ＨＴ ２００６−１００４）、
スタフィロコッカス株 ダプトマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＳＴ ２０１５−０１８８）、（ＳＴ ２０１４ １２８８）、（ＳＴ２０１５−０９８９）。
−エンテロコッカス：エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１２ＴＭ）、尿から単離されたエンテロコッカス臨床株：０１５２０６１７９９０１株（以下９９０１）、０１５２０５２６１８０１株（以下１８０１）
−エンテロコッカス：エンテロコッカス・フェシウム（ＣＩＰ １０３５１０）、エンテロコッカス・フェシウム臨床株：Ｖａｎ Ａ ０１５１８５０７６３（以下Ｖａｎ Ａ）；０１５２０５７３１４０１株（以下１４０１）、
−リステリア：リステリア・モノサイトゲネス（ＣＩＰ １０３５７５）、血液培養液から単離された臨床株（０１５１８９０７４８０１，ＬＭ１）、脳脊髄液から単離された株（０１５１７０１９９００１，ＬＭ２）、血液培養液から単離された臨床株（０１５１８１８４０７０１，ＬＭ３）。
−スタフィロコッカス スタフィロコッカス・アウレウス：ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１３ＴＭ、ＡＴＣＣ２５９２３、
スタフィロコッカス株 メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｌａｃ−Ｄｅｌｅｏ ＵＳＡ ３００）、（ＭＵ ３）、（ＨＴ ２００４−００１２）、ＬＹ １９９−００５３、（ＨＴ ２００２−０４１７）、（ＨＴ ２００６−１００４）、
スタフィロコッカス株 ダプトマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＳＴ ２０１５−０１８８）、（ＳＴ ２０１４ １２８８）、（ＳＴ２０１５−０９８９）。
−エンテロコッカス：エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１２ＴＭ）、尿から単離されたエンテロコッカス臨床株：０１５２０６１７９９０１株（以下９９０１）、０１５２０５２６１８０１株（以下１８０１）
−エンテロコッカス：エンテロコッカス・フェシウム（ＣＩＰ １０３５１０）、エンテロコッカス・フェシウム臨床株：Ｖａｎ Ａ ０１５１８５０７６３（以下Ｖａｎ Ａ）；０１５２０５７３１４０１株（以下１４０１）、
−リステリア：リステリア・モノサイトゲネス（ＣＩＰ １０３５７５）、血液培養液から単離された臨床株（０１５１８９０７４８０１，ＬＭ１）、脳脊髄液から単離された株（０１５１７０１９９００１，ＬＭ２）、血液培養液から単離された臨床株（０１５１８１８４０７０１，ＬＭ３）。
接種源の調製：
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養物を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで、滅菌水（１０ｍＬ）に取り込む。その後細菌懸濁液を希釈して最終濃度１０６ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養物を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで、滅菌水（１０ｍＬ）に取り込む。その後細菌懸濁液を希釈して最終濃度１０６ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
スタフィロコッカス属菌株の結果
表６．種々のスタフィロコッカス・アウレウス株についてのメチルグルコピラノシドおよびソルビタンエーテルもしくはアセタール誘導体の抗菌性結果：ｍｇ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
９６穴プレート上の観察によると、ガラクトースエーテル（Ｃ１２−Ｅｔｈ−α−ＭｅＧａｌａｃ）およびグルコースα−アセタール（Ｃ１２−Ａｃ−α−ＭｅＧｌｕ）（ＭＩＣ＞２５６ｍｇ／Ｌ）以外、アセタールまたはエーテル単糖誘導体のいずれも試験されたスタフィロコッカス株に対して活性（８＜ＭＩＣ＜６４ｍｇ／Ｌ）である。
エンテロコッカス属菌株の結果
表７．種々のエンテロコッカス株についての糖エーテルおよび糖アセタールならびにソルビタン誘導体の抗菌性結果。ｍｇ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
α−グルコースアセタール（Ｃ１２−Ａｃ−α−ＭｅＧｌｕ）以外、試験された全ての分子について、全てのエンテロコッカス株に対して良好な抗菌活性（３２＜ＭＩＣ＜８ｍｇ／Ｌ）を観察。
リステリア属菌株の結果
表８．種々のリステリア株についての糖エーテル誘導体および糖ならびにソルビタンアセタールの抗菌活性結果。ｍｇ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
試験された全ての分子について、全てのエンテロコッカス株に対して良好な抗菌活性（６４＜ＭＩＣ＜８ｍｇ／Ｌ）を観察。
Claims (19)
- 単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはモノアセタール位置異性体の混合物を含む殺菌性または静菌性組成物であって、前記単糖誘導体はグリコシル化および／または水素化および／または脱水された単糖であり、単糖または単糖誘導体アルキルモノエーテルならびにモノアセタール位置異性体の前記混合物は以下の工程を含む方法によって得られる：
ａ）１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドまたはそのアセタールによる、単糖または単糖誘導体のアセタール化またはトランスアセタール化、
ｂ）任意の、ａ）において得られたアルキルアセタール単糖または単糖誘導体の、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、および
ｃ）アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｂ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノエーテル異性体混合物の回収
または
アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ａ）において得られた単糖または単糖誘導体アルキルモノアセタール位置異性体の回収。 - アルキル基が１１個から１８個の炭素原子を含む、エーテルアルキル基またはアセタールアルキル基が単糖または単糖誘導体の異なる２つの位置に存在する単糖または単糖誘導体のアルキルモノエーテルまたはモノアセタールの位置異性体混合物および薬学的に許容されるこれらの塩であって、前記単糖誘導体はグリコシル化および／または水素化および／または脱水された単糖であり、好ましくはアルキル基が１１個から１３個の炭素原子を含む、殺菌性または静菌性組成物。
- 単糖がＣ６単糖またはそれらのアルキルグリコシド、好ましくは単糖が：
−グルコース、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、グロース、イドースおよびタロースによって形成される群から選択されるヘキソース
−１，４−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（１，４−アーリタンまたはソルビタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（ポリガリトール）；３，６−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（３，６−ソルビタン）；１，４（３，６）−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（マンニタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（スチラシトール）；３，６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−タリトールおよび２，５−アンヒドロ−Ｌ−イジトールから選択されるヘキシタンまたは
−マンニトール、ソルビトール、ガラクチトールおよびボレミトールから選択されるヘキシトール
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。 - 単糖がソルビタンであり、かつ前記アルキルモノアセタール基が３，５−Ｏ−位にありまたは前記アルキルエーテル基が３−Ｏ−位、５−Ｏ−位または６−Ｏ−位にあることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
- 単糖がグルコシドであり、かつ前記アルキルモノアセタール基が４，６−Ｏ−位にありまたは前記アルキルエーテル基が４−Ｏ−位または６−Ｏ−位にあることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
- グラム陽性菌に対して殺菌性または静菌性であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
- グラム陽性菌がファーミキューテス門、一般的には特にラクトバチルス目またはバチルス目の細菌から選択されるバチルス綱の細菌に由来することを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
- グラム陽性菌がアリサイクロバチルス科、バチルス科、カリオファノン科、リステリア科、パエニバチルス科、パステウリ科、プラノコッカス科、スポロラクトバチルス科、スタフィロコッカス科、サーモアクチノミセス科およびチュリキバクター科から選択される、バチルス目の細菌であることを特徴とする、請求項６または７に記載の組成物。
- グラム陽性菌が一般的にリステリア・フレイスクマンニ、リステリア・グライ、リステリア・イノキュア、リステリア・イバノビイ、リステリア・マルトイ、リステリア・モノサイトゲネス、リステリア・ロコウルティエ、リステリア・セエリゲリ、リステリア・ウェイヘンステファネンシスおよびリステリア・ウェルシメリから選択される、ブロコトリックス属またはリステリア属の細菌であるリステリア科に由来することを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
- グラム陽性菌がスタフィロコッカス属、ゲメラ属、ヨトガリコッカス属、マクロコッカス属、サリニコッカス属およびノソコミイコッカス属に由来する細菌から選択される、スタフィロコッカス科に由来する細菌であることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
- グラム陽性菌がスタフィロコッカス・アルレッテ、スタフィロコッカス・アグネティス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・アウリクラリス、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・カプレ、スタフィロコッカス・カルノサス、スタフィロコッカス・カセオリティクス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・コーニー、スタフィロコッカス・コンディメンティ、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・デブリエセイ、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・エクオラム、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・フレウレティ、スタフィロコッカス・ガリナラム、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・インテルメディアス、スタフィロコッカス・クローシー、スタフィロコッカス・レーイ、スタフィロコッカス・レンタス、スタフィロコッカス・ラグデュネシス、スタフィロコッカス・ルトレ、スタフィロコッカス・マシリエンシス、スタフィロコッカス・マクロティ、スタフィロコッカス・ムスセ、スタフィロコッカス・ネパレンシス、スタフィロコッカス・パステウリ、スタフィロコッカス・ペテンコフェリ、スタフィロコッカス・ピスシフェルメンタンス、スタフィロコッカス・シュディンテルメディウス、スタフィロコッカス・シュドラグデュネシス、スタフィロコッカス・プルベレリ、スタフィロコッカス・ロストリ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・スクレイフェリ、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・シミエ、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ステパノビシー、スタフィロコッカス・サシナス、スタフィロコッカス・ビツリヌス、スタフィロコッカス・ワルネリおよびスタフィロコッカス・キシロサスから選択されるスタフィロコッカス属に由来する細菌であることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
- グラム陽性菌がアエロコッカス科、カルノバクテリウム科、エンテロコッカス科、ラクトバチルス科、ロイコノストック科およびストレプトコッカス科から選択されるラクトバチルスであることを特徴とする、請求項６または７に記載の組成物。
- グラム陽性菌がババリコッカス属、カテリコッカス属、エンテロコッカス属、メリソコッカス属、ピリバクター属、テトラジェノコッカス属、バゴコッカス属に由来する細菌から選択される、エンテロコッカス科に由来する細菌であることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
- グラム陽性菌がエンテロコッカス・マロドラタス、エンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・ガリナラム、エンテロコッカス・ヒラエ、エンテロコッカス・ソリタリウス、優先的にはエンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリスおよびエンテロコッカス・フェシウムから選択されるエンテロコッカス属に由来する細菌であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の組成物。
- 食品、化粧品、医薬品、植物衛生、獣医または表面処理用の組成物に組み込まれることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
- 外用の衛生または皮膚用品としてのその使用のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
- 表面の消毒、洗浄、殺菌または浄化におけるその使用のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
- グラム陽性菌による感染症が皮膚または粘膜の感染症、好ましくは毛嚢炎、膿瘍、爪周囲炎、おでき、膿痂疹、指間感染症、炭疽病（ブドウ球菌炭疽病）、蜂巣炎、二次創感染、耳炎、副鼻腔炎、汗腺炎、感染性乳腺炎、外傷後皮膚感染症または火傷した皮膚の感染症から選択される、請求項１７に記載の組成物。
- 基質を請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物に接触させることを含む、基質のグラム陽性菌による細菌コロニー形成の消毒または予防のための方法。
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