BE1023234B1 - Antibacteriële samenstelling omvattende een isomeer mengsel van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosacchariden - Google Patents

Antibacteriële samenstelling omvattende een isomeer mengsel van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosacchariden Download PDF

Info

Publication number
BE1023234B1
BE1023234B1 BE2015/5828A BE201505828A BE1023234B1 BE 1023234 B1 BE1023234 B1 BE 1023234B1 BE 2015/5828 A BE2015/5828 A BE 2015/5828A BE 201505828 A BE201505828 A BE 201505828A BE 1023234 B1 BE1023234 B1 BE 1023234B1
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
monosaccharide
alkyl
bacteria
mono
gram
Prior art date
Application number
BE2015/5828A
Other languages
English (en)
Other versions
BE1023234A1 (nl
Inventor
Charlotte Gozlan
Dorine Belmessieri
Marie-Christine Duclos
Nicolas Duguet
Marc Lemaire
Gérard Lina
Oana Dumitrescu
Andreas Redl
Original Assignee
Syral Belgium Nv
Université Claude Bernard De Lyon 1
Centre National De La Recherche Scientifique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syral Belgium Nv, Université Claude Bernard De Lyon 1, Centre National De La Recherche Scientifique filed Critical Syral Belgium Nv
Application granted granted Critical
Publication of BE1023234B1 publication Critical patent/BE1023234B1/nl
Publication of BE1023234A1 publication Critical patent/BE1023234A1/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3562—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/604—Alkylpolyglycosides; Derivatives thereof, e.g. esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/48—Medical, disinfecting agents, disinfecting, antibacterial, germicidal or antimicrobial compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
    • C11D1/66—Non-ionic compounds
    • C11D1/662—Carbohydrates or derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

De onderhavige uitvinding betreft een bactericide of bacteriostatische samenstelling omvattende een mengsel van isomeren van mono-ethers of van mono-alkylacetalen van monosacchariden, het gebruik ervan bij de behandeling of preventie van infecties met grampositieve bacteriën, het gebruik als hygiëne of dermatologisch product voor uitwendig gebruik alsook een werkwijze voor de desinfectie van oppervlakken.

Description

Antibacteriële samenstelling omvattende een isomeer mengsel van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosacchariden
Technisch gebied
De onderhavige uitvinding betreft een bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosachariden, zijn gebruik in de behandeling of de preventie van infecties met Gram-positieve bacteriën, zijn gebruik als hygiëne of dermatologisch product bij uitwendig gebruik en een werkwijze voor het desinfecteren van oppervlakken.
Stand van de techniek
De antimicrobiële verbindingen worden gedefinieerd als moleculen die in staat zijn om de groei van micro-organismen te remmen of te stoppen of ze te doden. In deze context, worden zij gewoonlijk gebruikt ter voorkoming of behandeling van humane en dierlijke infecties, en in de agrolevensmiddelenindustrie om de vermeerdering van pathogene bacteriën in levensmiddelen te voorkomen. Het brede gamma van het gebruik van antimicrobiële verbindingen heeft geleid tot de opkomst van resistente infectieuze middelen. De verspreiding van bacteriën die resistentie mechanismen hebben verworven tegen de meest gebruikte antimicrobiële verbindingen zijn een probleem voor de volksgezondheid dat verontrustender wordt (J.S. Bradley et al Lancet Infect Dis 2007; 7: 68-78).
Ter illustratie, vele antibiotica resistente stammen van de pathogene species van het genus Staphylococcus, namelijk Staphylococcus aureus zijn geïsoleerd. Echter, stafylokokkenbesmettingen vormen een aanzienlijk percentage van ernstige infecties. Bovendien, zijn bijna de helft van nosocomiale infecties gekoppeld aan een stafylokok. Men kan ook noemen de vele stammen van Enterococcus faecalis of Enterococcus faecium resistent tegen veel gebruikte antibiotica. Hoewel ze minder virulent zijn in vergelijking met stafylokokken, telt men steeds meer multiresistente enterokokken stammen en meer recent epidemieën van enterokokken resistent aan glycopeptiden, de gebruikte antibiotica ten opzichte van deze bacteriële familie.
Een ander verschijnsel van antibioticaresistentie is beschreven dat niet enkel gebonden is aan het overmatig gebruik van antibiotica, maar aan conserveringstechnieken van voedsel. Zo is aangetoond dat Listeria monocytogenes resistenter is tegen antibiotica na het overleven van een osmotische stress, bij een lage temperatuur of in een zuur medium (Ana A. et al. (2015) Microbiology, Volume 46, april, pagina’s 154-160). Of de menselijke besmetting is voedsel overgedragen. Bovendien, hoewel het relatief zeldzaam is, humane listeriose is een ernstige infectie met een geschatte sterfte van 50%. Zo is het ontstaan van resistentie tegen antibiotica bij L. monocytogenes, die kan worden veroorzaakt door moderne methoden van conservatie of de verwerking van voedsel, een grote bedreiging voor de volksgezondheid.
Hoewel verschillende mechanismen vaak tegelijkertijd betrokken zijn bij resistentie tegen antibiotica, is het gebruikelijk om ze in te delen in drie categorieën: (a) het ontbreken van penetratie van het antibioticum in de bacterie (b) inactivering of uitscheiding van het antibioticum door bacteriële enzymsystemen en (c) het ontbreken van affiniteit tussen bacteriële doel en antibiotica. Deze drie categorieën van resistentiemechanisme hebben een constructiedeel, de mechanismen zijn afhankelijk van de structuur van de betreffende molecule.
Dus, om een antibiotische samenstelling te verkrijgen met verminderde kans op het ontwikkelen van een resistentie, hebben de uitvinders overwogen het gebruik van een samenstelling omvattende een mengsel van verbindingen met een antibiotische werking, maar met kleine structurele verschillen die in staat zijn om de kans op ontwikkeling van bacteriële resistentie te verminderen. Ze hebben derhalve een samenstelling overwogen omvattende een isomeer mengsel van verbindingen met antibiotische werking.
De uitvinders wensten om een antibiotische samenstelling te ontwikkelen hebbende ook een lage toxiciteit en een lage milieu-impact. Een biologisch afbreekbare antibiotische samenstelling die verkrijgbaar is in grote hoeveelheden uit hernieuwbare bronnen tegen lage kosten om volledig toegankelijk te zijn voor een industrieel gebruik, maar ook zo effectief als niet-bio-gebaseerde antimicrobiële stoffen.
Echter geen methode van de stand der techniek laat toe een isomeer mengsel van bio-gebaseerde verbindingen te verkrijgen met lage toxiciteit en tegen lage kosten.
Echter, bio-gebaseerde verbindingen worden beschreven in de stand van de techniek. Dus de stand van de techniek beschrijft verschillende verbindingen gebruikt als antimicrobiële stoffen zoals de vetzuren en hun overeenkomstige actieve gepolyhydroxeerde esters actief tegen Gram-positieve bacteriën en omvattende lange alifatische ketens. Ter informatie, een van de meest actieve antimicrobiële stoffen is monolaurine, een glycerol mono-ester met een C12 alifatische keten. Zijn handelsmerk is de Lauricidin®. Deze verbinding wordt gebruikt als voedseladditief met het oog op de inhibitie van de groei van bacteriën (E. Freese, C.W. Sheu, E. Galliërs. Nature 1973, 241, 321-325;. E.G.A. Verhaegh, D.L. Marshall, D.-H. Oh. Int. J. Food Microbiol. 1996, 29, 403-410). De esterfunctie van monolaurine is echter gevoelig voor esterasen, deze verbinding wordt snel afgebroken en heeft een lage halfwaardetijd.
De stand van de techniek beschrijft ook antimicrobiële stoffen verkregen uit suiker als bijzonder aantrekkelijk vanwege hun biologische afbreekbaarheid, hun lage toxiciteit en milieu-impact.
Voorbeelden van antimicrobiële stoffen verkregen uit suiker zijn esters verkregen uit suiker die ook industrieel gebruikt worden bij antimicrobiële toepassingen omdat hun grondstoffen en hun productiekosten relatief laag blijven. Genoemd kunnen ook worden bijvoorbeeld sorbitaan caprylaat beschreven in de internationale octrooiaanvraag WO2014/025413 gemengd met hinokitiol in een antimicrobiële formule. Volgens deze aanvraag zou deze formule toelaten Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, schimmels en/of mycosen te remmen ofte doden.
De stand van de techniek beschrijft ook het gebruik van disaccharide esters als antimicrobieel middel in de voedingsindustrie. Sucrose dodecanoyl is een van de meest gebruikte. De laatste zou vooral actief zijn tegen L. monocytogenes (M. Ferrer, J. Soliveri, F.J. Plou, N. López-Cortés, D. Reyes-Duarte, M. Christensen, J.L Copa-Patino, A. Ballesteros, Enz. Microb. Tech., 2005, 36, 391-398). Toch wordt hij ook beschreven als zwakke remmer van de groei van S. aureus, voor toepassingen in ziekenhuizen (J.D. Monk, L.R. Beuchat, A.K. Hathcox, J. Appl. Microbiol., 1996, 81, 7-18). Dus de sucrose ester heeft bacteriostatisch eigenschappen (stopt bacteriegroei), maar geen bactéricide eigenschappen (doodt bacteriën).
Bovendien heeft de synthese van suikeresters veel nadelen. Eerst, ondanks de lage productiekosten, de synthese van esters, in het bijzonder di- en trisacchariden, is problematisch vanwege de hoge functionaliteit van suikers die leiden tot de vorming van een mengsel van mono-, di- en polyesters en de aanwezigheid van polaire oplosmiddelen, zoals dimethylformamide (DMF) en pyridine, wordt algemeen vereist om de zeer polaire reagentia beter oplosbaar te maken. Echter, deze oplosmiddelen worden ingedeeld als kankerverwekkend, mutagene en reprotoxische (KMR) en het gebruik ervan moet worden vermeden. Om dit probleem op te lossen, is enzymatische synthese gebruikt, maar de noodzaak om zich te zetten in sterk verdunde condities, maakt de productie beperkt.
Bovendien zijn de ester functionele groepen van deze verbindingen gemakkelijk hydrolyseerbaar door esterasen aanwezig in de cellen. Maar de moleculen vrijgegeven na deze hydrolyse te weten, suiker en vetzuur, hebben geen of weinig antimicrobiële eigenschappen (het vetzuur is licht actief). Dit veroorzaakt een instabiliteit verantwoordelijk voor een vermindering van de tijd van de activiteit van deze verbindingen.
Dus, om een antibiotische samenstelling te verkrijgen die minder bevorderlijk is voor de ontwikkeling van een resistentie omvattende effectieve en stabiele antimicrobiële stoffen, verschaft de uitvinding een mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosaccharide verkregen in minder zware voorwaarden en zijnde respecterend voor het milieu en geen gevaar vertegenwoordigend voor topicale toepassing of opname.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
Bactéricide of bacteriostatische samenstelling
De uitvinding betreft een bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat, het genoemde monosaccharide derivaat is een geglycosyleerd en/of gehydrogeneerde en/of gedehydrateerd monosaccharide, het genoemde mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosacchariden of van monosaccharide derivaten wordt verkregen door een werkwijze omvattende de volgende stappen: a) een acetalisering of transacetalisering van een monosaccharide of een monosaccharide derivaat met een alifatisch aldehyde bevattende 11 à 18 koolstofatomen of het acetaal daarvan b) optioneel, katalytische hydrogenolyse van het alkylacetaal van monosaccharide of monosaccharide derivaat verkregen onder a) bij voorkeur, zonder zure katalysator, en c) terugwinnen van een mengsel van positionele isomeren van mono-alkylethers van monosaccharide of van monosaccharide derivaat verkregen in b) waarbij de alkylgroep (R) tussen 11 à 18 koolstofatomen omvat of terugwinnen van een mengsel van positionele isomeren van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat verkregen in a) waarbij de alkylgroep (R) tussen 11 à 18 koolstofatomen omvat.
De uitvinding betreft bij voorkeur een bactéricide of bacteriostatische samenstelling, omvattende een mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat, het genoemde monosaccharide derivaat zijnde een geglycosyleerd en/of gehydrogeneerde en/of gedehydrateerd monosaccharide, het genoemde mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat wordt verkregen door een werkwijze omvattende de volgende stappen: a) optioneel, een dehydratatie van een monosaccharide of een monosaccharide derivaat om een monoanhydrosaccharide te verkrijgen; b) een acetalisering of transacetalisering van het monosaccharide of het monoanhydrosaccharide of het monosaccharide derivaat verkregen in stap a) met, i. een alifatische aldehyde bevattende 11 à 18 koolstofatomen, door acetalisering, of ii. een acetaai van een alifatisch aldehyde bevattende 11 à 18 koolstofatomen, door transacetalisering; c) optioneel, een katalytische hydrogenolyse van het alkylacetaal van monosaccharide of monosaccharide derivaat verkregen in b) bij voorkeur, zonder zure katalysator, en d) terugwinnen van een mengsel van positionele isomeren van mono-alkylethers van monosaccharide of van monosaccharide derivaat verkregen in c) waarbij de alkylgroep (R) tussen 11 à 18 koolstofatomen omvat of terugwinnen van een mengsel van positionele isomeren van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat verkregen in b) waarbij de alkylgroep (R) tussen 11 à 18 koolstofatomen omvat.
Zoals hier gebruikt, verwijst de term "monosaccharide" naar polyhydroxyaldehyde (aldose) of polyhydroxyketon (ketose)
Bij voorkeur, omvat de genoemde monosaccharide eenheid 6 koolstofatomen, ook bekend onder de naam "hexose". De term "hexose" verwijst naar zowel aldohexosen, ketohexoses, hun derivaten en analogen.
Bij voorkeur wordt de genoemde hexose gekozen uit de groep bestaande uit glucose, mannose, galactose, allose, altrose, gulose, idose en talose.
Volgens een uitvoeringsvorm, is het monosaccharide derivaat een anhydrosaccharide of een suikeralcohol.
Een "anhydrosaccharide" moet worden begrepen als een monosaccharide verkregen door dehydratatie, door verwijdering van één of meerdere watermoleculen uit een mono-, di-, tri- of oligosaccharide corresponderend of afgeleid van een mono-, di-, tri-of oligosaccharide zoals een gehydrogeneerd mono-, di-, tri- of oligosaccharide. Een geschikt voorbeeld van een anhydrosaccharide kan een monoanhydrosaccharide zijn zoals een hexaan gekozen uit de groep bestaande uit 1,4-anhydro-D-sorbitol (1,4-arlitaan of sorbitaan); 1,5-anhydro-D-sorbitol (polygalitol); 3,6-anhydro-D-sorbitol (3,6-sorbitaan); 1,4 (3,6) -anhydro-D-mannitol (mannitaan); 1,5-anhydro-D-mannitol (styracitol); 3,6-anhydro-D-galactitol; 1,5-anhydro-D-galactitol; 1,5-anhydro-D-talitol en 2,5-anhydro-L-iditol.
De voorkeurdragende hexaan wordt verkregen door dehydratatie van sorbitol om bijvoorbeeld te vormen, 1,4-sorbitaan, 3,6-sorbitaan of 2,5-sorbitaan.
Volgens een uitvoeringsvorm, is het genoemde monosaccharide derivaat een suikeralcohol. Zoals hier gebruikt, verwijst de term "suikeralcohol", ook bekend onder de naam "polyol" naar een gehydrogeneerd vorm van monosacharide waarvan de carbonylgroep (aldehyde of keton) gereduceerd is tot een primaire of secundaire hydroxyl. Het genoemde suikeralcohol kan, bijvoorbeeld, gekozen zijn uit de groep bestaande uit erythritol, threitol, arabitol, ribitol, mannitol, sorbitol, galactitol, volemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriitol, maltotetraitol en polyglycitol. Bij voorkeur is de suikeralcohol een hexitol bijvoorbeeld gekozen uit mannitol, sorbitol, galactitol en volemitol, meer bij voorkeur, sorbitol, xylitol of mannitol.
Volgens een uitvoeringsvorm, de werkwijze volgens de uitvinding kan een stap van dehydrateren van het genoemde monosaccharide omvatten om zo bijvoorbeeld een monoanhydrosaccharide te verkrijgen, als het monosaccharide derivaat een suikeralcohol is. Typisch wordt de monosaccharide gesmolten voor de dehydratatie stap. De dehydratatie stap kan worden uitgevoerd met een katalysator, bijvoorbeeld een zure katalysator.
Volgens de uitvinding wordt de dehydratatie uitgevoerd onder waterstofatmosfeer bij een druk van bij voorkeur ongeveer 20 tot 50 bar.
Met voordeel wordt de dehydratatie stap uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen 120 en 170 °C, bij voorkeur tussen 130 en 140 °C.
Typisch wordt het monosaccharide derivaat gezuiverd na de dehydratatie stap, bijvoorbeeld door kristallisatie, herkristallisatie of chromatografie.
Volgens een uitvoeringsvorm is het genoemde monosaccharide derivaat een geglycosyleerd monosaccharide anders gezegd een alkylglycoside.
Zoals hierin gebruikt, verwijst de. term "alkylglycoside" naar een monosaccharide waarbij het reducerende deel is verbonden door een binding aan een alkylgroep door glycosylering, zoals beschreven in de stand van de techniek. Typisch kan de monosaccharide worden gekoppeld aan de alkylgroep door een zuurstofatoom (een O-glycoside), een stikstofatoom (een glycosylamine), een zwavelatoom (een thioglycoside), of een koolstofatoom (een C-glycoside). De alkylgroep kan een variërende ketenlengte hebben bij voorkeur, de alkylgroep is een C1-C4 alkylgroep. Een alkylgroep nog meer voorkeurdragend is een methyl of een ethyl. Typisch is de alkylglycoside een hexoside. Alkylglycosiden kunnen bijvoorbeeld gekozen zijn uit een groep bestaande uit methylglucoside, ethylglucoside, propylglucoside, butylglucoside, methylxyloside, ethylxyloside, propylxyloside; butylxyloside, methylmannoside, ethylmannoside, propylmannoside, butylmannoside, methylgalactoside, ethylgalactoside, propylgalactoside en butylgalactoside.
Volgens de uitvinding omvat de acetalisering stap of de transacetalisering stap: i) eventueel een voorverwarmingsstap van het monosaccharide of van het mengsel van monosacchariden, bij voorkeur bij een temperatuur gelegen tussen 70 en 130 °C, typisch tussen 90 en 110 °C, ii) een stap van toevoeging van het alifatische aldehyde of alifatische aldehyde derivaat aldus monosaccharide en iii) een stap van toevoeging van een katalysator bij voorkeur een zure katalysator.
Typisch kan het acetaal van een alifatische aldehyde een dialkylacetaal van het overeenkomstige aldehyde zijn. Dimethylacetalen en diëthylacetalen zijn voorkeurdragend.
Stap i) is bijzonder voordelig doordat zij bij afwezigheid van oplosmiddel kan worden uitgevoerd.
Bij voorkeur kan de zure katalysator gebruikt tijdens de acetalisering of transacetalisering stap en eventueel tijdens de dehydratatiestap een homogene of heterogene zure katalysator zijn. De term "homogeen" zoals gebruikt in de uitdrukking "homogene zure katalysator" verwijst naar een katalysator die zich in dezelfde fase (vast, vloeistof of gas) bevindt of in dezelfde aggregatietoestand als het reagens. Omgekeerd, de term "heterogeen" zoals gebruikt in de uitdrukking "heterogene zure katalysator" verwijst naar een katalysator die zich in een andere fase (vast, vloeistof of gas) als de reagentia bevindt.
De genoemde zure katalysator gebruikt tijdens de acetalisering of transacetalisering stap en eventueel tijdens de dehydratatiestap kan onafhankelijk worden gekozen uit vaste of vloeibare zuren, organische of anorganische, vaste zuren hebben de voorkeur. In het bijzonder wordt de voorkeurdragende zure katalysator gekozen uit para-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, kamfersulfonzuur (CSA) en de sulfon- harsen.
Kenmerkend wordt de acetalisering of transacetalisering stap bij temperaturen gelegen tussen 70 en 130 °C uitgevoerd, gewoonlijk tussen 70 en 90 °C. De temperatuur van de reactiemengsels kan variëren afhankelijk van de gebruikte reagentia en oplosmiddelen. De reactietijd wordt bepaald door de bereikte omzettingsgraad.
Volgens een uitvoeringsvorm, kan de acetalisering of transacetalisering stap worden uitgevoerd met een alifatische aldehyde of het acetaai daarvan, typisch een lineaire of vertakte alifatische aldehyde of het acetaai daarvan. De acetalisering of transacetalisering stap kan typisch worden uitgevoerd met een alifatische aldehyde of het acetaai daarvan met 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 of 18 koolstofatomen, bijvoorbeeld gekozen uit undecanal, dodecanal, tridecanal, tetradecanal, pentadecanal, hexadecanal, heptadecanal, octodecanal. Bij voorkeur is de C11-C13 alifatische aldehyde of het acetaai daarvan een C12 alifatische aldehyde of acetaai daarvan, bijvoorbeeld een dodecanal of het acetaai daarvan.
De term "acetaai daarvan" of "hun acetalen”, zoals hierin gebruikt omvat de dialkylacetaal van de overeenkomstige C11-C18 alifatische aldehyde. Meer in het bijzonder de dimethyl of diëthyl acetalen van de C11-C18 alifatische aldehyde zijn voorkeurdragend.
Volgens een uitvoeringsvorm, kan de acetalisering of transacetalisering stap worden uitgevoerd met of zonder oplosmiddel. Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel, is het oplosmiddel bij voorkeur een polair oplosmiddel.
Typisch kan het oplosmiddel gekozen zijn uit dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylaceetamide (DMA), acetonitril (CH3CN), tetrahydrofuraan (THF), 2-methyltetrahydrofuraan (2 Me-THF), methylether van cyclopentyl (CPME), methanol (MeOH), ethanol (EtOH), propanol (PrOH), isopropanol (iPrOH), butanol (BuOH), dibutylether (DBE), methyl-tert-butylether (MTBE) en trimethoxypropaan (TMP).
Uitgebreide experimentele werken hebben geleid tot een selectie van voorwaarden toelatend voor de observatie van omzettingsgraden en optimale rendementen tijdens de acetalisering of transacetalisering stappen. De beste resultaten werden verkregen wanneer de molaire verhouding [(C11-C18 alifatisch aldehyde of hun acetaai): monosaccharide] ligt tussen 5:1 en 1:5, bij voorkeur tussen 4:1 en 1:4, en meer bij voorkeur tussen 3:1 en 1:3.
De uitvinders hebben bijkomend aangetoond dat tijdens een acetaliseringsreactie, de molverhouding C11-C18 alifatische aldehyde: monosaccharide gelegen tussen 1:1 en 1: 5, bij voorkeur tussen 1:1 en 1:4, en bij voorkeur tussen 1:3 en 1:2 de rendementen verbeterd en zorgt voor een optimale conversie.
De uitvinders hebben ook aangetoond dat verder in transacetaliseringsreacties een molverhouding C11-C18 alifatische acetaai: monosaccharide gelegen tussen 1:1 en 5:1, bij voorkeur tussen 5:4 en 4:1, bij voorkeur tussen 3:1 en 4:3, liever tussen 3:2 en 2:5 de rendementen verbetert en zorgt voor een optimale conversie. De gebruikte katalysatoren zijn dezelfde als in de acetaliseringsreactie.
Volgens een uitvoeringsvorm, omvat de werkwijze volgens de uitvinding bijkomend ten minste een stap van neutralisatie en/of filtratie en/of zuivering na een van de stappen van dehydratatie eventueel, acetalisering of transacetalisering.
Wanneer een zuiveringsstap is voorzien, kan de genoemde zuiveringsstap bijvoorbeeld zijn, een kristallisatie, een herkristallisatie of een chromatografie. Bij voorkeur is de chromatografie uitgevoerd gebruik makend van een niet-waterig polair oplosmiddel. In het algemeen, wanneer een filtratiestap en/of zuiveringsstap voorzien wordt voor de hydrogenolyse stap, kan het niet-waterig polaire oplosmiddel identiek zijn aan die welke tijdens de hydrogenolyse stap is gebruikt.
Met voordeel wordt de hydrogenolyse stap uitgevoerd bij een temperatuur gelegen tussen 80 °C en 140 °C, en/of bij een waterstofdruk gelegen tussen 15 en 50 bar, bij voorkeur tussen 20 en 40 bar.
De hydrogenolyse stap wordt bij voorkeur uitgevoerd in een aprotisch polair oplosmiddel, bij voorkeur een niet-waterig oplosmiddel. Inderdaad, aprotische oplosmiddelen bieden betere conversies. Voorbeelden van aprotische oplosmiddelen zijn onder andere, maar niet beperkt tot, alkanen, 1,2,3-triméthoxypropaan (TMP), methyl-tert-butylether (MTBE), tetrahydrofuraan (THF), 2-methyl tetrahydrofuraan (2 Me-THF), dibutylether (DBE) en cyclopentylmethylether (CPME). Bij voorkeur is het aprotische oplosmiddel CPME. De alkanen zijn voordelig omdat ze betere oplossing van waterstof in het medium mogelijk maken. Echter, de omzetting is lager dan bij andere aprotische oplosmiddelen zoals CPME. In het algemeen, bij alkanen, zijn dodecaan en heptaan voorkeurdragend.
De hydrogenolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd in een polair aprotisch oplosmiddel bij een temperatuur gelegen tussen 80 °C en 140 °C en/of onder een waterstofdruk gelegen tussen 15 en 50 bar, in aanwezigheid van een katalysator geschikt voor hydrogenolysereacties.
Bij voorkeur wordt de hydrogenolyse stap in een niet-waterig polair oplosmiddel bij een temperatuur gelegen tussen 100 °C en 130 °C en/of bij een druk gelegen tussen 25 en 35 bar uitgevoerd.
In het algemeen wordt hydrogenolyse uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikte katalysator zoals een katalysator op basis van edelmetalen of onedele metalen. Specifiek kunnen de onedele metalen ferro- of non-ferro zijn. Typisch wordt de hydrogenolyse uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator op basis van ferrometalen.
Ter indicatie kan een metaalkatalysator behoren tot de groep ferrometalen zoals bijvoorbeeld nikkel, kobalt of ijzer.
Bij voorkeur wordt de hydrogenolyse uitgevoerd gebruik makende van een katalysator op basis van edelmetaal, zoals palladium, rhodium, ruthénium, platina of iridium.
In het algemeen kan de katalysator die tijdens een hydrogenolyse wordt gebruikt, worden gefixeerd op een drager zoals koolstof, aluminium, Zirkonium of silicium of elk mengsel daarvan. Dergelijke steun is bijvoorbeeld een bal. Aldus kan een palladiumkatalysator op koolstofballen (Pd/C) bij voorkeur worden toegepast. Deze katalysatoren kunnen worden gedopeerd door toevoeging van edelmetalen of onedele metalen. Men spreekt van een dopingmiddel. Typisch representeert het dopingmiddel 1 tot 10% per gewicht van de katalysator.
De uitvinding betreft ook een bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat met een alkylether of alkylacetaal radicaal op 2 verschillende posities van het monosaccharide of het monosaccharide derivaat alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarbij de alkylgroep tussen 11 à 18 koolstofatomen omvat, bij voorkeur van 11 à 13 koolstofatomen.
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare zouten" heeft betrekking op elk zout dat na toediening aan de patiënt in staat is (direct of indirect) een verbinding zoals hier beschreven te vormen. De bereiding van zouten kan worden uitgevoerd volgens in de stand van techniek gekende werkwijzen.
Bij voorkeur is het monosaccharide een C6 monosaccharide of hun derivaat, waarbij het genoemde monosaccharide derivaat een geglycosyleerd en/of gehydrogeneerde en/of een gedehydrateerd monosaccharide is zoals een alkylglycoside, bij voorkeur, is het monosaccharide of monosaccharide derivaat: - een hexose gekozen uit de groep bestaande uit glucose, mannose, galactose, allose, altrose, gulose, idose en talose, - een hexitol gekozen uit mannitol, sorbitol, galactitol en volemitol, - een hexaan gekozen uit 1,4-anhydro-D-sorbitol (1,4-arlitaan of sorbitaan); 1,5-anhydro-D-sorbitol (polygalitol); 3,6-anhydro-D-sorbitol (3,6-sorbitaan); 1,4 (3,6) -anhydro-D-mannitol (mannitaan); 1,5-anhydro-D-mannitol (styracitol); 3,6-anhydro-D-galactitol; 1,5-anhydro-D-galactitol; 1,5-anhydro-D-talitol en 2,5-anhydro-L-iditol of
Gewoonlijk is de alkylglycoside een hexoside gekozen uit glucoside, mannoside, galactoside, alloside, altroside, iodoside en taloside
Met "positioneel isomeer" bedoeld men regio-isomeren, meer in het bijzonder bedoeld men isomeren van mono-ethers of van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat waarin het mono-ether of mono-alkylacetaal radicaal gepositioneerd is op verschillende zuurstoffen van het monosaccharide of van het monosaccharide derivaat.
Typisch, als de monosaccharide een hexoside is, is het genoemde mono-alkylacetaal radicaal op positie 1,2-0; 2,3-0-; 3,4-0- of 4,6-0- van het hexoside of als het monosaccharide derivaat een hexitol is, is het genoemde mono-alkylacetaal radicaal op positie 1,2-0-; 2,3-0-; 3,4-0-; 4,5-0- of 5,6-0- van het hexitol of ook als het monosaccharide derivaat een hexaan is, is het genoemde mono-alkylacetaal radicaal op positie 2,3-0-; 3,5-0- of 5,6-0- van het hexaan.
Bij voorkeur, als het monosaccharide een hexoside is het genoemde mono-alkylether radicaal op positie 2-0, 3-0-, 4-0- of 6-0 van het hexoside of als het monosaccharide derivaat een hexitol is, is het genoemde mono-alkylether radicaal op positie 1-0, 0-2, 3-0-, 4-0-, 5-0- of 6-0- van het hexitol of ook als het monosaccharide derivaat een hexaan is, is het genoemde mono-alkylether radicaal op positie 2-0, 3-0, 5-O- of 6-0 van het hexaan.
Volgens een alternatief, is het monosaccharide derivaat een sorbitaan en is het genoemde mono-alkylacetaal radicaal op positie 3,5-0- of 5,6-0- of is het genoemde mono-alkylether radicaal op positie 3-0-, 5-0- of 6-0-.
Volgens een alternatief, is de monosaccharide derivaat een glycoside en is het genoemde mono-alkylacetaal radicaal op positie 4,6-0- of is het genoemde mono-alkylether radicaal op positie 4-0- of 6-0-.
Bij voorkeur, omvat het mengsel van positionele isomeren van mono-alkylethers van monosaccharide of van monosaccharide derivaat ten minste één verbinding gekozen uit 4,6-O-pentylideen a-D-glucopyranoside van methyl; 4,6-O-hexylideen a-D-glucopyranoside van methyl; 4,6-O-octylideen a-D-glucopyranoside van methyl, 4,6-0-décylideen α-D-glucopyranoside van methyl; 4,6-O-dodécylideen a-D-glucopyranoside van methyl; 4,6-O-dodécylideen ß-D-glucopyranoside van methyl; 4,6-O-dodécylidene a-D-mannopyranoside van methyl; 4,6-O-dodécylideen a-D-galactopyranoside van methyl en hun mengsel.
Volgens een uitvoeringsvorm, omvat het mengsel van positionele isomeren van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat ten minste 6-0-pentyl α-D-glucopyranoside van methyl en 4-0-pentyl α-D-glucopyranoside van methyl; 6-O-hexyl α-D-glucopyranoside van methyl en 4-0-hexyl α-D-glucopyranoside van methyl; 6-0-octyl α-D-glucopyranoside van methyl en 4-0-octyl α-D-glucopyranoside van methyl; 6-0-decyl α-D-glucopyranoside van methyl en 4-0-decyl α-D-glucopyranoside van methyl, 6-0-dodécyl α-D-glucopyranoside van methyl en 4-0-dodécyl α-D-glucopyranoside van methyl; 6-0-dodécyl a-D-mannopyranoside van methyl en 4-0-dodécyl a-D-mannopyranoside van methyl; 6-0-dodécyl a-o-galactopyranoside van methyl en 4-0-dodécyl a-D-galactopyranoside van methyl of hun mengsels.
Typisch is de samenstelling bactéricide of bacteriostatisch tegen Gram-positieve bacteriën.
Met voordeel wordt de bactéricide of bacteriostatische samenstelling opgenomen in een levensmiddel, cosmetica, geneesmiddelen, fytosanitaire samenstelling, veterinaire samenstelling of oppervlaktebehandeling samenstelling. Zoals bijvoorbeeld een cosmetische en/of dermatologische reiniging samenstelling en/of verzorging van de huid samenstelling, met name in de vorm van een crème, een gel, een poeder, een lotion, een boter, een douchegel, zeep, shampoo, doucheschuim, deodorant, anti-transpirant, vochtig doekje, zonnebrandcrème formulering of decoratieve cosmetische formulering.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een gebruik van een bactéricide of bacteriostatische samenstelling volgens de uitvinding als hygiëne of dermatologisch product voor uitwendig gebruik.
Typisch een "hygiëne product" verwijst naar een product gebruikt voor de reiniging, de desinfectie of de hygiëne, waaronder bijvoorbeeld een lotion, mousse, spray en vloeistof, maar ook doekjes of elk medium dat kan worden geïmpregneerd met de samenstelling volgens de uitvinding. De term “dermatologisch product” verwijst naar een product dat bestemd is voor toepassing op de huid of de slijmvliezen.
Gebruik bii de behandeling of preventie van een Gram-positieve bacteriële infectie.
De uitvinding betreft verder een samenstelling volgens de uitvinding voor een toepassing bij de behandeling of de preventie van bacteriële infecties door Gram-positieve bacteriën.
Met "behandeling" wordt een curatieve behandeling bedoeld (om ten minste het verminderen, elimineren of stoppen van de ontwikkeling van infectie) bij een patiënt. Met "preventie" worden profylactische behandelingen bedoeld (om het risico op het ontstaan van infectie te verminderen) bij een patiënt.
De "patiënt" kan zijn, bijvoorbeeld een mens of niet-menselijk zoogdier (bijvoorbeeld een knaagdier (muis, rat), een kat, een hond of een primaat) getroffen door of vatbaar om getroffen te worden door bacteriële infecties met name Gram-positieve. Bij voorkeur is het subject een mens.
De term "Gram-positieve" verwijst naar bacteriën die donkerblauw of violet gekleurd worden door Gram kleuring, in tegenstelling tot Gram-negatieve bacteriën die de violette kleurstof niet kunnen behouden. De kleuring techniek berust op de membraan eigenschappen en wand eigenschappen van de bacterie.
Typisch, zijn de Gram-positieve bacteriën bacteriën van de stam Firmicutes, typisch van de klasse van Bacilli met name gekozen uit de bacteriën van de orde Lactobacillales of Bacillales.
Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, worden de bacteriën van de orde van Bacillales gekozen uit de familie van Alicyclobacillaceae, Bacillaceae,
Caryophanaceae, Listeriaceae, Paenibacillaceae, Pasteuriaceae, Planococcaceae, Sporolactobacillaceae, Staphylococcaceae, Thermoactinomycetaœa en Turicibacteraceae
Kenmerkend zijn de bacteriën van de familie van Listeriaceae bijvoorbeeld van het genus Brochothrix of Listeria en worden typisch gekozen uit L. fleischmannii, L. grayi, L innocua, L. ivanovii, L marthii, L. monocytogenes, L. rocourtiae, L. seeligeri, L. weihenstephanensis en L. welshimeri.
Daar de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de familie van Staphylococcaceae, worden zij met name gekozen uit bacteriën van het genus Staphylococcus, Gemella, Jeotgalicoccus, Macrococcus, Salinicoccus en Nosocomiicoccus.
De bacteriën van het genus van Staphylococcus bijvoorbeeld gekozen uit S. arlettae, S. agnetis, S. aureus, S. auricularis, S. capitis, S. caprae, S. camosus, S. caseolyticus, S. chromogenes, S. cohnii, S. condimenti, S. Delphini, S. devriesei, S. epidermidis, S. equorum, S. felis, S. fleurettii, S. gallinarum, S. haemolyticus, S. hominis, S. hyicus, S. intermedius, S. kloosii, S. leei, S. lentus, S. Lugdunensis, S. lutrae, S. massiliensis, S. microti, S. muscae, S. nepalensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. piscifermentans, S. pseudintermedius, S. pseudolugdunensis, S. pulveren, S. rostri, S. saccharolyticus, S. saprophyticus, S. schleifen, S. sciuri, S. simiae, S. simulans, S. stepanovicii, S. succinus, S. vitulinus, S. warneri en S. xylosus.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding zijn de bacteriën van de orde van Lactobacillales gekozen uit een familie van Aerococcaceae, Carnobacteriaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, leuconostocaceae en Streptococcaceae.
Kenmerkend zijn de bacteriën van de familie van Enterococcaceae gekozen uit bacteriën van het geslacht Bavariicoccus, Catellicoccus, Enterococcus, Melissococcus, Pilibacter, Tetragenococcus, Vagococcus.
Bacteriën van het genus van Enterococcus worden geselecteerd uit bijvoorbeeld, E. malodoratus, E. avium, E. Durans, E. faecalis, E. faecium, E. gallinarum, E. hirae, E. solitarius bij voorkeur E. avium, E. Durans, E. faecalis en E. faecium.
De bacteriën van het genus Staphylococcus en meer in het bijzonder S. aureus zijn verantwoordelijk voor vele infecties van de huid of slijmvliezen zoals vaginale en nasale mucosa. Bijvoorbeeld, infecties zoals folliculitis, abcessen, paronychia, steenpuisten, baardschurft, interdigitale infecties, anthrax (anthrax staphylococcique), cellulitis, secundaire infecties van wonden, otitis sinusitis, de hydradenitis, besmettelijke mastitis, post-traumatische huidinfecties of infecties van de verbrande huid.
De bacteriën van het genus van Enterococcus met name E. faecalis zijn met name verantwoordelijk voor endocarditis, infecties van de blaas, prostaat of bijbal.
De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het behandelen of het voorkomen van een bacteriële infectie met Gram-positieve bacteriën bij voorkeur een infectie van de huid of slijmvliezen, door topicale toediening aan een individu dat behoefte heeft aan een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de samenstelling volgens de uitvinding.
Bij een persoon geïnfecteerd met een Gram-positieve bacterie, betekent de term "therapeutisch effectieve hoeveelheid" een voldoende hoeveelheid om te voorkomen dat de infectie evolueert tot verslechtering of voldoende om de infectie achteruit te doen gaan. Bij een niet-geïnfecteerde persoon, de "therapeutisch effectieve hoeveelheid" is de hoeveelheid voldoende om een persoon die in contact komt met een Gram-positieve bacterie te beschermen en zou voorkomen dat het optreden van infectie gebeurt door de Gram-positieve bacterie.
Typisch is de topicale toediening door aanbrengen op de huid of slijmvliezen van de samenstelling volgens de uitvinding.
Werkwijze voor het desinfecteren of het voorkomen van bacteriële kolonisatie van een substraat
De uitvinding betreft verder een werkwijze voor het desinfecteren of het voorkomen van bacteriële kolonisatie door Gram-positieve bacteriën van een substraat omvattende het in contact brengen van het substraat met een samenstelling volgens de uitvinding.
Typisch is de drager een medium vatbaar om gekoloniseerd te worden door Gram-positieve bacteriën en vatbaar om de infectie over te brengen op een dier door contact of inname.
Bijvoorbeeld kan het substraat een levensmiddel van plantaardige of dierlijke oorsprong zijn of een voedingssamenstelling omvattende dergelijke levensmiddelen of een extract van deze levensmiddelen met name granen, fruit, groenten, vlees, vis, orgaanvlees.
Het substraat kan echter ook één of meerdere elementen gekozen uit metalen, kunststoffen, glas, beton en steen zijn.
Bij voorkeur is het substraat een gereedschap, werktuig of apparaat dat wordt gebruikt in de voedingsindustrie (keukengerei, container, systeem van koude opslag, koelkast, koude ruimtes...) in ziekenhuismilieu, zoals bijvoorbeeld chirurgie instrumenten of protheses of in openbaar vervoer (vasthoudbaar in openbaar vervoer, stoelen,...).
De uitvinding betreft eveneens een samenstelling voor het desinfecteren, reinigen, sterilisatie of zuiveren van oppervlakken.
Hoewel zij verschillende betekenissen hebben, worden de termen "omvattende", "bevattende", "hebben" en "bestaande uit" uitwisselbaar gebruikt in de beschrijving van de uitvinding en kunnen ze worden verwisseld door elkaar.
De uitvinding zal beter worden begrepen na het lezen van de volgende figuren en voorbeelden bij wijze van voorbeeld.
Voorbeelden
De alkylacetalen van suiker (sorbitaan en methyl glycopyranoside) werden bereid door acetalisering of transacetalisering van suikers volgens de eerder beschreven procedure in het octrooi 13/01375 "Werkwijze voor het bereiden van cyclische langketen alkylacetalen, op basis van suikers." suiker alkylacetalen worden vervolgens gereduceerd gebruik makende van reductieomstandigheden zonder zure katalysator zoals eerder beschreven in octrooi 14/01346. De gebruikte werkwijze is identiek in het geval van alkylacetalen van sorbitaan en alkylacetalen van methyl glycopyranoside. Ter informatie is de synthese van acetalen en ethers hieronder beschreven. VOORBEELD 1: Algemene procedure voor de bereiding van alkylacetalen van methyl glycopyranoside (A)
In een 100 ml kolf onder argon atmosfeer, het methyl glycopyranoside (2 equivalent) werd opgelost in droge THF (10 ml) in aanwezigheid van natriumsulfaat (1,5 equivalent). Het aldehyde (1 equivalent) werd druppelsgewijs over een, periode van één minuut toegevoegd, gevolgd door Amberlyst 15 (20 gewichts% ten opzichte van het aldehyde). Het reactiemengsel werd magnetisch geroerd bij reflux (65 °C) gedurende 3 uren. Na terugkeer tot omgevingstemperatuur wordt het reactiemengsel gefiltreerd, gewassen met ethylacetaat (2 x 25 ml) en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan) om de alkylacetalen van methyl glycopyranoside te geven.
Voorbeeld 1a :
4.6- O-Pentylideen a-D-glucopyranoside van methyl (1a): De verbinding 1a werd bereid uit methyl a-D-glucopyranoside (7,49 g, 38,5 mmol) en pentanal (1,64 g, 19 mmol) volgens de werkwijze (A). Na de reactie werd het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 80: 20) om 1a (2,14 g, 43%) te geven onder de vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt = 78 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCIs) δΗ: 0,88 (3H, t, J = 7, CH3alkyl), 1,21-1,44 (4H, m, 2(CH2) alkyl), 1,52-1,72 (2H, m, CH2 alkyl), 2,80 (1H, d, J = 9, OH3), 3,23 (1H, t, J = 9, H3), 3,31 (1H, d, J = 2, OH2), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,48 (1H, t, J= 10, H2), 3,52-3,67 (2H, m, Hs+H6), 3,83 (1H, td, J = 9 en 2, H4), 4,09 (1H, dd, J = 10 en 4, H6), 4,52 (1H, t, J = 5, H7), 4,73 (1H, d, J = 4, H1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,05 (CH3), 22,62 (CH2), 26,30 (CH2), 34,03 (CH2), 55,54 (OCH3), 62,62 (CH5), 68,57 (CH26), 71,70 (CH4), 72,98 (CH2), 80,47 (CH3), 99,87 (CH1), 102,81 (CH7). IR vmax: 3399 (OH), 2956, 2862, 1428, 1390, 1062, 1041, 989; HRMS (ESI+) berekend voor Ci2H22NaOe: 285.1309 [M+Na]+, gemeten: 285.1315 (-2.2 ppm); Rf = 0,27 (EtOAc/cyclohexaan 80:20).
Voorbeeld 1b :
4.6- O-Hexylideen a-D-glucopyranoside van methyl (1b): De verbinding 1b werd bereid uit methyl a-D-glucopyranoside (3,22 g, 16,6 mmol) en hexanal (0,83 g, 8,3 mmol) volgens de werkwijze (A). Na de reactie werd het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 80: 20) om 1b (0,98 g, 43%) te geven onder vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt = 84 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0.86 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,05-1,30 (4H, m, 2(CH2) alkyl), 1,31-1,46 (2H, m, CH2 alkyl), 1,52-1,74 (2H, m, CH2 alkyl), 3,02 (1H, br s, OH3), 3,23 (1H, t, J = 9, H3), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,47 (1H, t, J= 10, H2), 3,52-3,66 (2H, m, H5+H6), 3,83 (1H, t, J = 9, H4), 4,09 (1H, dd, J= 10 en 5, H4,52 (1H, t, J = 5, H7), 4,72 (1H, d, J = 4, H1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,10 (CH6), 3), 22,62 (CH2), 23,86 (CH2), 31,74 (CH2), 34,28 (CH2), 55,51 (OCH3), 62,62 (CH5), 68,56 (CH26), 71,61 (CH4), 72,95 (CH2), 80,49 (CH3), 99,90 (CH1), 102,81 (CH7); IR vmax: 3433 (OH), 2925 (-CH3), 2860 (-CH2-), 1465, 1379, 1061, 983; HRMS (ESI+) berekend voor Ci3H24Na06: 299.1465 [M+Na]+; gemeten: 299.1464 (+0.4 ppm); Rf = 0,27 (80:20 EtOAc/cyclohexaan).
Voorbeeld 1c :
4.6- O-Octylideen a-D-glucopyranoside van methyl (1c): De verbinding 1c werd bereid uit methyl a-D-glucopyranoside (3,22 g, 16,6 mmol) en octanal (1,06 g, 8,3 mmol) volgens de werkwijze (A). Na de reactie werd het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 50: 50) om 1c (0,94 g, 37%) te geven onder de vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt = 80 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,85 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,07-1,31 (8H, m, 4(CH2) alkyl), 1,32-1,47 (2H, m, CH2 alkyl), 1,50-1,73 (2H, m, CH2 alkyl), 3,02 (2H, brs, OH2+OH3), 3,23 (1H, t, J = 9, H3), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,48 (1H, t, J= 10, H2), 3,52-3,67 (2H, m, H5), 3,83 (1H, t, J= 9, H4), 4,09 (1H, dd, J = 10 en 5, H6), 4,52 (1H, t, J = 5, H7), 4,72 (1H, d, J = 4, H1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5c: 14,18 (CH3), 22,73 (CH2), 24,18 (CH2), 29,26 (CH2), 29,51 (CH2), 31,85 (CH2), 34,33 (CH2), 55,53 (OCH3), 62,62 (CH5), 68,56 (CH26), 71,68 (CH4), 72,97 (CH2), 80,48 (CH3), 99,88 (CH1), 102,82 (CH7); IR vmax: 3368 (OH), 2924, 2857, 1465, 1378, 1128, 1090, 1064, 1037, 993; HRMS (ESI+) berekend voor C15H28Na06: 327.1778 [M+Na]+; gemeten: 327.1780 (-0.6 ppm); Rf = 0,21 (50:50 EtOAc/cyclohexaan).
Voorbeeld 1d :
4.6- O-Décylideen a-D-glucopyranoside van methyl (1d): De verbinding 1d werd bereid uit methyl a-D-glucopyranoside (20 g, 102 mmol) en decanal (7,97 g, 51 mmol) volgens de werkwijze (A). Na de reactie werd het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 80: 20) om 1d (7,48 g, 44%) te krijgen onder de vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt = 72 °C; RMN1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,87 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,16-1,32 (12H, m, 6(CH2) alkyl), 1,33-1,45 (2H, m, CH2 alkyl), 1,55-1,72 (2H, m, CH2 alkyl), 2,61 (2H, br s, OH3+OH2), 3,24 (1H, t, J = 9, H3), 3,42 (3H, s, OCH3), 3,49 (1H, t, J= 10, H2), 3,53-3,68 (2H, m, H5), 3,84 (1H, t, J= 9, H4), 4,11 (1H, dd, J = 10 et 5, H6), 4,53 (1H, t, J = 5, H7), 4,74 (1H, d, J = 4, H1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) ôc: 14,03 (CH3), 22,59 (CH2), 24,08 (CH2), 29,25 (CH2), 29,46 (CH2), 29,49 (2CH2), 31,82 (CH2), 34,19 (CH2), 55,20 (OCH3), 62,54 (CH5), 68,43 (CH26), 70,90 (CH4), 72,65 (CH2), 80,53 (CH3), 100,02 (CH1), 102,64 (CH7); IR vmax: 3393 (OH), 2922, 2853, 1466, 1378, 1112, 1088, 1063, 1037, 990; HRMS (ESI+) berekend voor C17H32Na06: 355.2091 [M+Na]+; gemeten: 355.2102 (-3,2 ppm); Rf = 0,32 (80:20 EtOAc/cyclohexaan).
Voorbeeld 1e :
4.6- O-Dodécylideen α-D-glucopyranoside van methyl (1e): De verbinding 1e werd bereid uit methyl α-D-glucopyranoside (3,22 g, 16,6 mmol) en dodecanal (1,52 g, 8,3 mmol) volgens de werkwijze (A). Na de reactie werd het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan 60: 40) om 1d (0,77 g, 26%) te krijgen onder vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt = 69 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,86 (3H, t, J = 7, CH3), 1,17-1,32 (16H, m, 8CH2), 1,33-1,47 (2H, m, CH2), 1,53-1,74 (2H, m, CH2), 2,64 (2H, br s, OH3+OH2), 3,24 (1H, t, J= 9,0, CH3), 3,41 (3H, s, OCH3), 3,49-3,68 (3H, m, CH5+CH6+CH2), 3,84 (1H, t, J = 9,0, CH4), 4,10 (1H, dd, J = 10,0 et 5,0, CH6), 4,52 (1H, t, J = 5,0, CH7), 4,74 (1H, d, J = 4,0, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,24 (CH3), 22,80 (CH2), 24,20 (CH2), 29,46 (CH2), 29,58 (CH2), 29,62 (CH2), 29,67 (CH2), 29,74 (CH2), 29,76 (CH2), 32,03 (CH2), 34,36 (CH2), 55,57 (OCH3), 62,63 (CH5), 68,57 (CH26), 71,81 (CH4), 73,02 (CH2), 80,46 (CH3), 99,85 (CH1), 102,84 (CH7); IR vmax: 3388 (OH), 2921, 2852, 1466, 1378, 1089, 1063, 1037, 991; HRMS (ESI+) berekend voor C19H36Na06: 383.2404 [M+Na]+; gemeten: 383.2398 (+1.6 ppm); Rf = 0,30 (EtOAc/cyclohexaan 60:40).
Voorbeeld 1f :
4.6- O-Dodécylideen ß-D-glucopyranoside van methyl (1f): De verbinding 1f werd bereid uit methyl ß-D-glucopyranoside (5,00 g, 25,7 mmol) en dodecanal (2,37 g, 12,8 mmol) volgens de werkwijze (A). Na de reactie werd het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan, 30:70 tot 50:50) om 1f (1,30 g, 28%) te geven onder de vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt = 84 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,87 (3H, t, J = 6,7, CH3), 1,25 (16H, app brs, 8 CH2), 1,34-1,45 (2H, m, CHa), 1,53-1,73 (2H, m, CH2), 3,25-3,34 (2H, m, CH2+CH5), 3,44 (1H, dd, J= 9,0, 7,0, CH3), 3,56 (4H, s, CH26 + OCH3), 3,73 (1H, m, CH4), 4,18 (1H, dd, J = 10,4, 4,4, CH26), 4,28 (1H, d, J = 7,7, CH1), 4,54 (1H, t, ^ = 5,1, CH7); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) öc: 14,13 (CH3), 22,70 (CHa), 24,14 (CH2), 29,35 (CH2), 29,45 (CH2), 29,50 (CH2), 29,56 (CH2), 29,63 (CH2), 29,65 (CH2), 31,92 (CH2), 34,23 (CH2), 55,51 (OCH3), 66,21 (CH5), 68,21 (CH26), 73,19 (CH4), 74,61 (CH2), 80,00 (CH3), 102,83 (CH7), 104,07 (CH1); IR vmax: 3650 (OH), 2950, 2824, 2867, 2159, 2028, 1112; HRMS (ESI+) berekend voor C19H36Na06 : 383.2404 [M+Na]+; gemeten: 383.2395 (+2.3 ppm). Rf = 0,30 (EtOAc/cyclohexaan 40:60)
Voorbeeld 1q:
4,6-O-Dodécylideen a-o-mannopyranoside van methyl (1g): De verbinding 1g werd bereid uit methyl a-D-mannopyranoside (4,00 g, 20,5 mmol) en dodecanal (3,45 g, 18,7 mmol) volgens de werkwijze (A). Na reactie wordt het reactiemengsel geconcentreerd onder verlaagde druk en opgelost in CH2CI2. De organische fase wordt gewassen met water (3 x 100 ml), met een verzadigde NaCI-oplossing (2 x 100 ml), gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan, 20:80 tot 50:50) om 1g (0,73 g, 11%) te geven onder de vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt = 104 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) öH: 0,88 (3H, t, J = 6,9, CH3), 1,17-1,32 (16H, m, 8 CHa), 1,37-1,42 (2H, m, CH2), 1,58-1,68 (2H, m, CH2), 3,37 (3H, s, OCH3), 3,53-3,72 (3H, m, CH3+CH5+CH6), 3,98 (1H, dd, J = 9,0, 3,7, CH2), 4,13 (1H, dd, J= 3,6, 1,4, CH4), 4,58 (1H, dd, J = 8,8, 2,9, CH6), 4,10 (1H, t, J = 5,1, CH7), 4,73 (1H, d, J = 1,3, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5c: 14,13 (CH3), 22,69 (CH2), 24,10 (CH2), 29,35 (CH2), 29,46 (CH2), 29,51 (CH2), 29,56 (CH2), 29,63 (CH2), 29,65 (CH2), 31,92 (CH2), 34,40 (CH2), 55,05 (OCH3), 63,00 (CH5), 68,38 (CH26), 68;81 (CH2), 70,82 (CH4), 78,23 (CH3), 101,15 (CH1), 103.06 (CH7); IR vmax: 3380 (OH), 2924, 2852, 1466, 1156, 1029, 682; HRMS (ESI*) berekend voor C19H36Na06 : 383.2404 [M+Na]+; gemeten: 383.2396 (+2.2 ppm). Rf = 0,2 (cyclohexaan/EtOAc, 70:30).
Voorbeeld 1h:
4,6-O-Dodécylideen α-D-galactopyranoside van methyl <1 h): De verbinding 1h werd bereid uit methyl a-D-galactopyranoside (5,00 g, 25,7 mmol) en dodecanal (2,37 g, 12,9 mmol) volgens de werkwijze (A). Na reactie wordt het reactiemengsel geconcentreerd onder verminderde druk om 1h (2,30 g, 45%) te geven onder de vorm van een witte vaste stof zonder chromatografische zuivering. Smeltpunt = 115 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCIs) δΗ: 0,89 (3H, t, J= 6,7, CH3), 1,15-1,50 (18H, m, 9 CH2), 1,61-1,71 (2H, m, CH2), 3,45 (3H, s, OCH3), 3,61 (1H, app. s, CH5), 3,77-3,94 (3H, m, CH4+CH2CH6), 4,04 (1H, d, J = 2,5, H3), 4,14 (1H, dd, J = 12,5, 1,4, CH6), 4,59 (1H, t, J = 5,2, CH7), 4,91 (1H, d, J = 3,2, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,06 (CH3), 22,50 (CH2), 23,49 (CH2), 29,27 (CH2), 29,34 (CH2), 29,41 (CH2), 29,48 (CH2), 29,55 (CH2), 29,61 (CH2), 31,97 (CH2), 34,47 (CH2), 55,66 (OCH3), 62,45 (CH5), 68,92 (CH26), 69,82 (CH2), 69,92 (CH4), 75,42 (CH3), 100,1 (CH7), 102,1 (CH1); IR vmax: 3414, 3328 (OH), 2916, 2850, 2160, 1121, 1032; HRMS (ESI+) berekend voor C19H36Na06 383.2404 [M+Na]+; gemeten: 383.2389 (+4.0 ppm). Rf = 0,6 (EtOAc/cyclohexaan, 60:40). VOORBEELD 2: Procédure Algemene procedure voor de bereiding van het mengsel van regio-isomeren van alkylethers van methyl glycopyranoside (B)
In een autoclaaf van 100 ml in roestvrij staal, wordt het alkylacetaal van methyl glycopyranoside (3 mmol) opgelost in cyclopentylmethylether (CPME, 30 ml) en 5%-Pd/C (0,45 g, 5 mol% palladium) wordt toegevoegd. De reactor werd hermetisch afgesloten, driemaal gespoeld met waterstof en de waterstof wordt ingebracht bij een druk van 30 bar. Het reactiemengsel werd mechanisch geroerd en gedurende 15 uur verhit tot 120 °C. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt de waterstofdruk vrijgegeven en het reactiemengsel werd verdund met absolute ethanol (100 ml) en gefiltreerd (Millipore Durapore filter 0,01 urn). Het filtraat werd geconcentreerd onder verminderde druk om het mengsel van regio-isomeren van alkylethers van methyl glycopyranoside te geven.
Voorbeeld 2a :
6-O-Pentyl α-D-glucopyranoside van methyl (2a) en 4-O-pentyl a-o-glucopyranoside van methyl (2a’): De verbindingen 2a en 2a' werden bereid uit 4,6-0-pentylideen methyl α-D-glucopyranoside 1a (4,00 g, 15 mmol) volgens de algemene procedure (B). Een 70:30 mengsel van 2a en 2a’ (1,51 g, 38%) wordt verkregen onder de vorm van een witte pasta. Om de karakterisering van de verbindingen te vergemakkelijken, kunnen de regio-isomeren van het mengsel worden gescheiden door chromatografie op een silicagelkolom (EtOA/cyclohexaan, van 50:50 tot 100:0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90). 2a: Kleurloze olie. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,84 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,14-1,36 (4H, m, 2(CH2) alkyl), 1,41-1,68 (2H, m, CH2 alkyl), 3,34 (3H, s, OCH3), 3,40-3,82 (7H, m), 4,53-4,81 (4H, m, CH-anomerisch + 30H); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5c: 14,06 (CH3), 22,53 (CH2), 28,20 (CH2), 29,29 (CH2), 55,12 (OCH3), 70,20 (CH2), 70,57 (CH), 70,74 (CH), 71,91 (CH), 72,05 (CH2), 74,26 (CH), 99,56 (CH); IR vmax: 3382 (OH), 2929, 2861, 1455, 1363, 1192, 1144, 1108, 1040, 900; HRMS (ESI+) berekend voor Ci2H24Na06: 287.1465 [M+Na]+; gemeten: 287.1467 (-0.8 ppm); Rf = 0,35 (EtOAc/EtOH 10:1). 2a’: Kleurloze olie. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,86 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,16-1,38 (4H, m, 2(CH2) alkyl), 1,42-1,66 (2H, m, CH2 alkyl), 3,16 (3H, br s, OH), 3,21 (1H, t, J= 10), 3,37 (3H, s, OCH3), 3,42-3,87 (7H, m), 4,71 (1H, d, J = 3, CH anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) öc: 14,11 (CH3), 22,61 (CH2), 28,26 (CH2), 30,05 (CH2), 55,32 (OCH3), 61,92 (CH2), 71,00 (CH), 72,61 (CH), 73,14 (CH2), 74,52 (CH), 77,86 (CH), 99,35 (CH); IR vmax: 3388 (OH), 2928, 2852, 1452, 1371, 1092, 1083, 1037, 931; HRMS (ESI+) berekend voor C12H24Na06: 287.1465 [M+Na]+; gemeten: 287.1465 (+0.2 ppm); Rf = 0,40 (EtOAc/EtOH 10:1).
Voorbeeld 2b :
6-O-Hexyl α-D-glucopyranoside van methyl (2b) en 4-O-hexyl o-d-glucopyranoside van methyl (2b’): De verbindingen 2b en 2b' zijn bereid uit 4,6-0-hexylideen methyl α-D-glucopyranoside 1b (5,50 g, 20 mmol) volgens de algemene procedure (B). Een 72:28 mengsel van 2b en 2b’ (2,18 g, 37%) werd verkregen onder de vorm van een kleurloze olie. Om de karakterisering van de verbindingen te vergemakkelijken, kunnen de regio-isomeren van het mengsel worden gescheiden door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan, van 50:50 tot 100:0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90). 2b: Kleurloze olie. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,84 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,13-1,38 (6H, m, 3(CH2) alkyl), 1,44-1,64 (2H, m, CH2 alkyl), 3,38 (3H, s, OCH3), 3,39-3,78 (8H, m), 4,53 (3H, br s, OH), 4,71 (1H, d, J = 4, CH-anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,10 (CH3), 22,66 (CH2), 25,75 (CH2), 29,60 (CH2), 31,75 (CH2), 55,18 (OCH3), 70,24 (CH2), 70,55 (CH), 70,79 (CH), 71,94 (CH), 72,13 (CH2), 74,28 (CH), 99,56 (CH); IR vmax: 3376 (OH), 2928, 2859, 1455, 1364, 1192, 1144, 1006, 1043, 900; HRMS (ESI+) berekend voor C13H26Na06: 301.1622 [M+Na]+; gemeten: 301.1612 (+3.3 ppm); Rf = 0,32 (EtOAc/EtOH 10:1). 2b’; Kleurloze olie. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,87 (3H, t, J= 7, CH3alkyl), 1,17-1,40 (6H, m, 3(CH2) alkyl), 1,46-1,66 (2H, m, CH2 alkyl), 2,43-2,78 (3H, br s, OH), 3,23 (1 H, t, J = 10), 3,39 (3H, s, OCH3), 3,48 (1H, dd, J = 10 et 4), 3,53-3,64 (2H, m), 3,64-3,91 (4H, m), 4,73 (1H, d, J = 4, CH-anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,16 (CH3), 22,72 (CH2), 25,83 (CH2), 30,38 (CH2), 31,80 (CH2), 55,41 (OCH3), 62,05 (CH2), 71,00 (CH), 72,72 (CH), 73,24 (CH2), 74,80 (CH), 77,91 (CH), 99,27 (CH); IR vmax: 3395 (OH), 2927, 2852, 1456, 1365, 1192, 1114, 1027, 896; HRMS (ESI+) berekend voor C13H26Na06: 301.1622 [M+Na]+; gemeten: 301.1610 (+4.0 ppm); Rf = 0,38 (EtOAc/EtOH 10:1).
Voorbeeld 2c :
6-O-Octyl a-D-glucopyranoside van methyl (2c) en 4-O-octyl a-D-glucopyranoside van methyl (2c’):
De verbindingen 2c en 2c’ werden bereid uit 4,6-O-octylideen methyl α-D-glucopyranoside 1c (5,00 g, 16,4 mmol) volgens de algemene procedure (B). Een 75:25 mengsel van 2c en 2c’ (2,30 g, 40%) werd verkregen onder de vorm van een kleurloze olie. Om de karakterisering van de verbindingen te vergemakkelijken, kunnen de regio-isomeren van het mengsel worden gescheiden door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan, van 50:50 tot 100:0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90). 2c : Kleurloze olie. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,86 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,15-1,38 (10H, m, 5(CH2) alkyl), 1,48-1,68 (2H, m, CH2 alkyl), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,42-3,92 (8H, m), 4,22 (3H, br s, OH), 4,73 (1H, d, J = 4, CH-anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ0: 14,22 (CH3), 22,78 (CH2), 26,15 (CH2), 29,39 (CH2), 29,59 (CH2), 29,72 (CH2), 31,96 (CH2), 55,30 (OCH3), 70,44 (CH2), 71,12 (CH), 72,08 (CH), 72,24 (CH), 74,44 (CH2), 77,36 (CH), 99,60 (CH); IR vmax: 3371 (OH), 2923, 2854, 1456, 1365, 1192, 1144, 1108, 1044, 900; HRMS (EST) berekend voor C15H3oNa06·. 329.1935 [M+Na]+; gemeten : 329.1943 (-2.5 ppm); Rf = 0,26 (EtOAc/EtOH 10:1). 2c’: Witte vaste stof. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,86 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,09-1,39 (10H, m, 5(CH2) alkyl), 1,43-1,66 (2H, m, CH2 alkyl), 2,58 (3H, brs, OH), 3,23 (1H, t, J= 10); 3,39 (3H, s, OCH3), 3,48 (1H, dd, J= 10 en 4), 3,53-3,64 (2H, m), 3,66-3,89 (4H, m), 4,73 (1H, d, J = 4, CH-anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,20 (CH3), 22,76 (CH2), 26,18 (CH2), 29,37 (CH2), 29,58 (CH2), 30,44 (CH2), 31,93 (CH2), 55,41 (OCH3), 62,08 (CH2), 71,01 (CH), 72,75 (CH), 73,25 (CH2), 74,84 (CH), 77,94 (CH), 99,28 (CH); IR vmax: 3388 (OH), 2922, 2853, 1456, 1365, 1192, 1144, 1110, 1045, 899; HRMS (ESI+) berekend voor C15H30NaO6: 329.1935 [M+Na]+; gemeten: 329.1935 (-0.2 ppm); Rf = 0,38 (EtOAc/EtOH 10:1).
Voorbeeld 2d :
6-O-Decyl α-D-glucopyranoside van methyl (2d) en 4-O-decyl a-D-glucopyranoside van methyl (2d’):
De verbindingen 2d en 2d’ werden bereid uit 4,6-O-decylideen methyl a-D-glucopyranoside 1d (6,00 g, 18 mmol) volgens de algemene procedure (B). Een 77:23 mengsel van 2d en 2d’ (1,52 g, 25%) werd verkregen onder de vorm van een witte pasta. Om de karakterisering van de verbindingen te vergemakkelijken, kunnen de regio-isomeren van het mengsel worden gescheiden door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan, van 50:50 tot 100: 0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90). 2d: Kleurloze olie. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,86 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,11-1,38 (14H, m, 7(CH2) alkyl), 1,47-1,66 (2H, m, CH2 alkyl), 3,40 (3H, s, OCH3), 3,42-3,89 (8H, m), 4,32 (3H, br s, OH), 4,73 (1H, d, J = 4, CH-anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) öc: 14,22 (CH3), 22,79 (CH2), 26,15 (CH2), 29,45 (CH2), 29,65 (CH2), 29,72 (2CH2), 29,74 (CH2), 32,02 (CH2), 55,27 (OCH3), 70,41 (CH2), 70,48 (CH), 71,02 (CH), 72,04 (CH), 72,23 (CH2), 74,40 (CH), 99,60 (CH); IR vmax: 3400 (OH), 2919, 2852, 1467, 1369, 1123, 1043, 1014, 901; HRMS (ESI+) berekend voor C17H34Na06: 357.2248 [M+Na]+; gemeten: 357.2247 (+0.1 ppm); Rf = 0,30 (EtOAc/EtOH 10:1). 4d: Witte vaste stof. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,88 (3H, t, J= 7, CH3alkyl), 1,10-1,39 (14H, m, 7(CH2) alkyl), 1,47-1,68 (2H, m, CH2 alkyl), 2,13 (4H, brs, OH + H), 3,25 (1H, t, J = 10);3,41 (3H, s, OCH3), 3,48 (1H, dd, J = 10 en 4), 3,54-3,68 (2H, m), 3,69-3,94 (3H, m), 4,75 (1H, d, J = 4, CH-anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ0: 14,25 (CH3), 22,82 (CH2), 26,21 (CH2), 29,45 (CH2), 29,63 (CH2), 29,70 (CH2), 29,73 (CH2), 30,47 (CH2), 32,02 (CH2), 55,47 (OCH3), 62,18 (CH2), 70,99 (CH), 72,82 (CH), 73,28 (CH2), 75,08 (CH), 77,95 (CH), 99,19 (CH); IR vmax: 3370 (OH), 2923, 2853, 1466, 1370, 1317, 1192, 1112, 1070, 1050, 899; HRMS (ESI+) berekend voor C17H34Na06: 357.2248 [M+Na]+; gemeten : 357.2252 (-1.2 ppm); Rf = 0,38 (EtOAc/EtOH 10:1).
Voorbeeld 2e :
6-O-Dodecyl a-D-glucopyranoside van methyl (2e) en 4-O-dodecyl a-D-glucopyranoside van methyl (2e’): De verbindingen 2e en 2e’ werden bereid uit 4,6-0-dodécylideen methyl a-D-glucopyranoside 1e (5,00 g, 14 mmol) volgens de algemene procedure (B). Een 73:27 mengsel van 2e en 2e’ (2,52 g, 51%) werd verkregen onder de vorm van een witte vaste stof. Om de karakterisering van de verbindingen te vergemakkelijken, kunnen regio-isomeren van het mengsel worden gescheiden door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan, van 50:50 tot 100:0 vervolgens EtOH/EtOAc 10:90). 2e: Witte vaste stof. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,87 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,09-1,44 (18H, m, 9(CH2) alkyl), 1,47-1,70 (2H, m, CH2 alkyl), 3,41 (3H, s, OCH3), 3,43-3,84 (7H, m), 4,21 (3H, br s, OH), 4,74 (1H, d, J = 4, CH-anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,25 (CH3), 22,82 (CH2), 26,17 (CH2), 29,50 (CH2), 29,67 (CH2), 29,73 (CH2), 29,77 (CH2), 29,80 (2CH2), 29,83 (CH2), 32,06 (CH2), 55,35 (OCH3), 70,33 (CH), 70,51 (CH2), 71,23 (CH), 72,10 (CH), 72,30 (CH2), 74,49 (CH), 99,57 (CH); IR vmax: 3402 (OH), 2918, 2851, 1467, 1370, 1057, 1015, 902; HRMS (ESI+) berekend voor C19H38Na06: 385.2561 [M+Na]+; gemeten : 385.2558 (+0.6 ppm); Rf = 0,16 (EtOAc/EtOH 10:1). 2e’: witte vaste stof. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ: 0,87 (3H, t, J = 7, CH3 alkyl), 1,14-1,42 (18H, m, 9(CH2) alkyl), 1,47-1,71 (2H, m, CH2 alkyl), 2,16 (3H, brs, OH), 3,24 (1H, t, J = 10);3,41 (3H, s, OCH3), 3,49 (1H, dd, J = =10 en 4), 3,54-3,66 (2H, m), 3,69-3,91 (4H, m), 4,74 (1H, d, J = 4, CH-anomerisch); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5C: 14,26 (CH3), 22,83 (CH2), 26,20 (CH2), 29,49 (CH2), 29,64 (CH2), 29,74 (2CH2), 29,77 (CH2), 29,80 (CH2), 30,47 (CH2), 32,06 (CH2), 55,46 (OCH3), 62,15 (CH2), 70,99 (CH), 72,81 (CH), 73,28 (CH2), 75,05 (CH), 77,94 (CH), 99,20 (CH); IR vmax: 3295 (OH), 2913, 2848, 1739, 1469, 1370, 1114, 1067, 1042, 993; HRMS (ESI+) berekend voor C19H38Na06: 385.2561 [M+Na]+; gemeten: 385.2574 (-3.5 ppm); Rf = 0,24 (EtOAc/EtOH 10:1).
Voorbeeld 2f :
6-0-Dodecyl α-D-mannopyranoside van methyl (2f) en 4-0-dodecyl a-D-mannopyranoside van methyl (2f ): De verbindingen 2f en 2f’ werden bereid uit 4,6-0-dodecylideen methyl α-D-mannopyranoside 1g (0,70 g, 1,94 mmol) volgens de algemene procedure (B). Na de reactie werd het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOA /cyclohexaan, 40:60). Een onscheidbaar mengsel van 75:25 van 2f en 2f (0,24 g, 34%) werd verkregen onder de vorm van een kleurloze olie. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) Öh voor het meerderheid regio-isomeer 2f: 0,88 (3H, t, J = 6,7, CH3), 1,20-1,35 (18H, m, 9 CH2), 1,55-1,61 (2H, m, CH2), 3,35 (3H, s, OCH3), 3,44-3,57 (2H, m, OCH2), 3,60-3,98 (6H, m, CH2+CH3+CH4+CH5+CH26), 4,73 (1H, d, J= 1,5, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) öc voor het meerderheid regio-isomeer 2f: 14,06 (CH3), 22,63 (CH2), 25,95 (CH2), 29,30 (CH2), 29,42 (CH2), 29,44 (CH2), 29,54 (CH2), 29,57 (CH2), 29,58 (CH2), 29,61 (CH2), 31,86 (CH2), 54,96 (OCH3), 69,50 (CH5), 69,65 (CH4), 70,37 (CH2), 71,12 (CH26), 71,67 (CH3), 72,14 (OCH2), 100,7 (CH1); IR vmax: 3650, 3238 (OH), 2921, 2852, 2159, 2029, 1976, 1156; HRMS (ESI+) berekend voor Ci9H38Na06: 385.2561 [M+Na]+; gemeten: 385.2555 (+1.5 ppm); Rf = 0,22 (cyclohexaan/EtOAc, 60:40).
Voorbeeld 2q :
6-O-Dodecyl α-ο-galactopyranoside van methyl (2g) en 4-O-dodecyl a-o-galactopyranoside van methyl (2g’): De verbindingen 2g en 2g’ werden bereid uit 4,6-O- dodecylideen methyl a-D-galactopyranoside 1h (0,69 g, 1,90 mmol) volgens de algemene procedure (B). Na de reactie werd het residu gezuiverd door chromatografie op een silicagelkolom (EtOAc/cyclohexaan, 50:50). Een onscheidbaar mengsel van 90:10 van 2g en 2g’ (0,19 g, 27%) werd verkregen onder de vorm van een witte vaste stof. Smeltpunt = 110 °C; RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δΗ voor het meerderheid regio-isomeer 2g: 0,87 (3H, t, J= 6,6, CH3), 1,24 (18H, brs, 9 CH2), 1,55-1,60 (2H, m, CH2), 3,41 (3H, s, OCH3), 3,48 (2H, t, J = 6,7, OCH2), 3,67-3,90 (5H, m, 3 CH + CH2), 4,04-4,05 (1H, m, CH), 4,83 (1H, d, J = 3,5, CH1); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) öc voor het meerderheid regio-isomeer 2g’: 14,24 (CH3), 22,81 (CH2), 26,17 (CH2), 29,47 (CH2), 29,59 (CH2), 29,61 (CH2), 29,70 (CH2), 29,74 (CH2), 29,76 (2 CH2), 29,78 (CH2), 32,44 (CH2), 55,59 (OCH3), 69,68 (CH), 70,47 (CH), 71,11 (CH), 71,34 (CH), 72,30 (CH2), 99,84 (CH1); IR vmax: 3651, 3250 (OH), 2917, 2849, 2493, 2430, 2159, 2029, 1976, 1042; HRMS (ESI+) berekend voor C19H38Na06: 385.2561 [M+Na]+; gemeten: 385.2548 (+3.2 ppm); Rf = 0,30 (cyclohexaan/EtOAc, 40:60). VOORBEELD 3: Synthese van een sorbltaan acetaal
De dehydratie van sorbitol: D-sorbitol (20 g, 110 mmol) en 0,1 mol% van kamfersulfonzuur werden toegevoegd aan een 150 ml autoclaaf van roestvrij staal. De reactor wordt hermetisch afgedicht, driemaal gespoeld met waterstof en vervolgens werd waterstof ingebracht tot een druk van 50 bar. Het systeem wordt vervolgens verwarmd tot 140 °C en geroerd met een mechanische roerder gedurende 15 uur. Na afkoelen tot kamertemperatuur, werd de waterstofdruk vrijgegeven en het reactiemengsel ruwe stof werd verdund in ethanol (200 ml) om een geel homogeen mengsel te verkrijgen. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk geëvaporeerd en het residu werd vervolgens gekristalliseerd uit koude methanol en luchtledig gefiltreerd. Het kristallijne materiaal werd gewassen met koude methanol om het 1,4-sorbitaan (5,88 g, 35% theoretisch) in de vorm van een witte vaste stofte geven. De zuiverheid is > 98% zoals bepaald met HPLC, terwijl de kristallen een smeltpunt van 113-114 °C vertoonden. De omzettingsgraad van de reactie werd bepaald op 73%, waarbij men een mengsel van sorbitol, 1,4-sorbitaan, isosorbide en sommige bijproducten in zeer beperkte hoeveelheid verkrijgt, zodat de verhouding 1,4-sorbitaan: isosorbide werd bepaald op 80: 20.
Acetalisering van sorbitaan in DMF:
In een afgesloten buis, 1,4- sorbitaan (0,5 g, 3 mmol) werd opgelost in DMF (1,4 ml). Valeraldehyde (107 pL, 1 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd onder argon, gevolgd door toevoeging van kamfersulfonzuur (10 mg, 10% w) voor het sluiten van de buis. Het mengsel wordt onder magnetisch roeren verwarmd tot 95 °C. Na 15 uur werd het reactiemengsel afgekoeld en het oplosmiddel afgedampd onder verminderde druk. Een conversie van 95% werd bereikt. Het residu werd verdund in ethylacetaat en de overmaat van 1,4- sorbitaan werd gefiltreerd en gewassen met ethylacetaat. Het filtraat werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd met flitschromatografie (EtOAc: cyclohexaan 80:20 tot 100:0) om het sorbitaan acetaai (0,22 g, 89% geïsoleerde opbrengst) te geven onder de vorm van een kleurloze olie. De HPLC toonde een mengsel van 4 isomeren.
Transacetaliserinq van sorbitaan in ethanol:
In een rondbodemkolf werd 1,4-sorbitaan (0,5 g, 3 mmol) opgelost in ethanol (7,5 ml) en 1,1-diethoxypentaan (1,15 ml, 6 mmol ) werd onder een argonstroom toegevoegd, gevolgd door kamfersulfonzuur (50 mg; 10% p/p). Het mengsel wordt verwarmd tot 80 °C en onder magnetisch roeren. Na 3 uur werd het mengsel geneutraliseerd en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door flashchromatografie (ethylacetaat/cyclohexaan 80:20 tot 100:0) om het sorbitaan acetaai te geven (0,43 g, 66% geïsoleerde opbrengst) onder de vorm van een kleurloze olie. De HPLC toonde een mengsel van 4 isomeren. VOORBEELD 4: Synthese van een sorbitaan ether
Synthese « one-pot » van sorbitaan ethers startend van 1,4-sorbitaan:
In een rondbodem kolf van 100 ml, werd 1,4-sorbitaan (10 g, 62 mmol) opgelost in droge CPME (30 ml) in aanwezigheid van Na2S04 (6,5 g, 50 mmol), onder een argonatmosfeer. Valeraldehyde (3,3 ml, 31 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd, gevolgd door Amberlyst 15 (530 mg, 20 gew% in valeraldehyde). Het mengsel werd verwarmd tot 80 °C onder magnetisch roeren. Na 3 uren werd het warme mengsel gefiltreerd, gewassen met CPME (2 x 25 ml) en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Zonder verdere zuivering wordt het mengsel verdund in CPME (300 ml), gedroogd boven MgS04 en gefiltreerd. Het filtraat wordt in een roestvast stalen autoclaaf van 500 ml geïntroduceerd, en 5% -Pd/C (3,3 mg) werd toegevoegd. De reactor wordt goed gesloten, driemaal gespoeld met waterstof voordat de waterstof onder druk (30 bar) wordt ingebracht. Het systeem wordt verwarmd tot 120 °C en geroerd gedurende 15 uur. Na te zijn afgekoeld tot kamertemperatuur, wordt de waterstof onder druk vrijgegeven, het reactiemengsel werd opgelost in absolute ethanol (250 ml) en gefiltreerd (Millipore Durapore 0,01 micron filter). Het filtraat wordt onder verlaagde druk geëvaporeerd en het residu (5,8 g) werd gezuiverd door flashchromatografie (EtOAc/cyclohexaan 90:10 tot 100:0, vervolgens EtOH/EtOAc 10:90). Zo wordt een mengsel van ethers van pentyl-(1,4)-sorbitaan (3,97 g, 56%) verkregen onder de vorm van een kleurloze olie (> 98% zuiverheid met 1H NMR). VOORBEELD 5: Meting van de bacteriostatische eigenschappen van derivaten van acetalen en ethers van methyl glucopyranoside op Gram-positieve bacteriën
De bacteriostatische eigenschappen van de derivaten worden geëvalueerd door het meten van de minimale remmende concentratie (MRC) ten opzichte van de geteste bacteriën. Een dergelijke meting wordt uitgevoerd door de methode van microdilutie uitgevoerd in 96-well microplaat bij de onderstaande voorwaarden.
De geteste bacteriën:
De minimale remmende groei (MRG) worden uitgevoerd op bacteriële Gram-positieve stammen, zoals aanbevolen door de "Clinical Laboratory Standards Institute” (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved Standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007).
De bestudeerde Gram-positieve bacteriën zijn de volgende: L. monocytogenes (CIP 103.575), E. faecalis (ATCC® 29212TM) en S. aureus (ATCC® 292.213 TM).
De van belang zünde geteste bacteriën:
De acetalen en ethers van methyl glucopyranoside met C5, C6, C8, C10 en C12 (aantal koolstofatomen van de alkylketen).
Bereiding van het entmateriaal:
De bestudeerde culturen, vers geïsoleerd (na incubatie op een bloedagar bij 37 °C gedurende 18 uur) werden opgenomen in steriel water (10 ml) tot het verkrijgen van een suspensie van 0,5 Mac Farland (Mc) volgens 1 à 2 x 108 KVE (bacteriën)/cm3. De bacteriële suspensie werd vervolgens verdund om een eindconcentratie van 5 x 105 KVE/cm3 te verkrijgen.
Bereiding van de multiwell platen voor het lezen van de MRC:
Elke well bevat een identieke hoeveelheid Mueller-Hinton medium (rijk medium voor het kweken van bacteriën) bacteriën en bacterie van 5 x 105 KVE/cm3 finaal.
De van belang zijnde te testen verbindingen werden opgelost in 2,5%m ethanol alvorens te worden verdund tot verschillende concentraties van twee aan twee.
Op de multiwell plaat, wordt een eerste serie voorzien omvattende het cultuurmedium zonder de van belang zijnde te testen verbinding. Het correspondeert met de groeicontrole (controle wells). Deze controles dienen als referentie voor de vergelijking van bacteriegroei met die van de volgende wells omvattende verschillende concentraties van de belang zijnde te testen verbinding. De tweede reeks van wells omvat de voorraadoplossing van de van belang zijnde te testen verbinding voor een concentratie in de wells van 4 mM. Elke reeks van wells wordt verdund twee aan twee tot de laatste reeks tot een uiteindelijke concentratie van 0,003 mM. Elke concentratie wordt gerepliceerd binnen dezelfde plaat. De plaat wordt geïncubeerd 18 uur bij 37 °C. Het lezen na de incubatie toont een afwijking in de controle wells (indicatie van bacteriegroei). In het geval van antibacteriële activiteit, wordt de bacteriegroei geremd, wat wordt vertaald in de afwezigheid van optreden van afwijking of bacteriële pellet. De remming van deze bacteriële groei door de testverbinding kan corresponderen met een bacteriostatische activiteit van het molecuul (remt de bacteriegroei) of bactéricide activiteit van het molecuul (veroorzaakt de dood van de bacteriën).
Kiemaetal:
Om te bepalen of de geteste middelen bactéricide zijn, wordt de minimale bactéricide concentratie (MBC) bepaald. De MCB is de concentratie die het aantal overlevende bacteriën <4 log laat. Om dit te doen wordt een bacteriële telling gemaakt uitgaande van de heldere of zonder bacteriële pellet (C^MRC) wells. Hiervoor werd een 1/100 verdunning uitgevoerd met de twee putten van dezelfde concentratie voor enting op een bloedagar met behulp van de spiraaltechniek. Na incubatie gedurende 24 uur bij 37 °C, werd de visuele telling gebruikt om de minimale concentratie, waarbij er geen bacteriegroei is, te kunnen bepalen.
Testen op de derivaten van acetaten en ethers van methyl glucopvranoside
De testen werden gerealiseerd op de Gram-positieve bacteriën met de methyl glucopyranoside derivaten. De oplossingen van de te testen verbindingen worden verdund in ethanol bij een concentratie oplosmiddel die geen invloed op de bacteriële groei (2,5% m) heeft. De oplossingen na sterilisatie worden verdund in water. Echter, de acetalen van C10 en C12 methyl glucopyranoside hebben een lage oplosbaarheid in water. Door de vorming van neerslag in de oplossingen, konden het effect van deze acetalen van C10 en C12 methyl glucopyranoside niet worden geëvalueerd. De resultaten van de antimicrobiële tests verkregen op de 3 bacteriestammen L. monocytogenes (CIP 103575), E. faecalis (ATCC® 29212TM) en S. aureus (ATCC® 292.213 TM) worden samengevat in tabel 1.
De resultaten hieronder (Tabel 1) laten zien dat de derivaten van methyl glucopyranoside omvattende een hydrofobe keten van minder dan 8 koolstofatomen (ingang 1 en 2) een minimale remmende concentratie boven 4 mM hebben. Met andere woorden, deze verbindingen hebben geen remmend effect op de groei van Gram- positieve bacteriën. Een remming van de bacteriegroei wordt waargenomen vanuit de verbindingen met alifatische ketens grotere of gelijk aan 8 koolstofatomen. Inderdaad, dit wordt aangegeven door de afwezigheid van troebeling dat overeenkomt met de octylideen methyl glucopyranoside en mengsels van ethers (4-O-alkyl en 6-O-alkyl) met C8 en C10 (ingang 3 en 4). Deze verbindingen hebben een MRC van tussen 0,12 en 4 mM en meer in het bijzonder tussen 2 en 4 mM. Het dodecyl methyl glucopyranoside (ingang 5) toont de beste resultaten. Inderdaad, een MRC van minder dan 0,12 mM en meer bepaald tussen 0,12 en 0,03 mM op basis van onderzochte bacteriestammen werd gemeten.
Tabel 1. Antimicrobiële resultaten voor de derivaten van methyl glucopyranoside op de Gram-positieve: Minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L VOORBEELD 6: Meting van de bacteriostatische eigenschappen van de derivaten van acetalen en sorbitaan ethers op de Gram-positieve bacteriën
De C5, C6, C8, C10 en C12 acetalen en sorbitaan ethers werden vervolgens getest onder dezelfde omstandigheden als hierboven en dezelfde bacteriële stammen (zie voorbeeld 5). De verkregen resultaten zijn samengevat in Tabel 2.
Tabel 2. Antimicrobiële resultaten voor de sorbitaan derivaten op Gram-positieve: Minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L
Na de waarneming van de 96-well microplaten, de ethers en acetalen van sorbitaan met alifatische ketens lager of gelijk aan 10 koolstofatomen, bezitten geen antimicrobiële eigenschappen omdat alle wells een afwijking of een bacteriële pellet bevatten. De enkele bacteriële remming wordt waargenomen voor de verbindingen afgeleid van dodecyl (ingang 5).
Inderdaad, met concentraties van minder dan 12 mM, het acetaai en de ether met C12 sorbitaan remmen de onderzochte bacteriestammen. We merken op dat de uitvinders meer oplosbare C12 verbindingen konden verkrijgen die een analyse van hun bacteriostatische eigenschappen in vergelijking met eerdere methyl glucopyranoside verbindingen toelieten, meer in het bijzonder het 4,6-O-methyl dodecylideen methyl glucopyranoside. VOORBEELD 7: Bactéricide eigenschap van derivaten van acetalen of sorbitaan ethers of methyl glucopyranoside op Gram-positieve bacteriën
Om het bactéricide effect van de verbindingen met bacteriostatische eigenschappen te bepalen, worden de wells die geen afwijking vertonen de voorbeelden 5 en 6 opnieuw uitgezet op agar. De verkregen resultaten na incubatie over nacht worden weergegeven in tabel 3.
Tabel 3. Antimicrobiële resultaten voor de derivaten van methyl glucopyranoside en de derivaten van sorbitaan tegen Gram-positieve: Minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L, Minimale bactericideconcentratie (MBC) in mmol/L (in cursief)
Deze resultaten tonen dat de verbindingen omvattende een C8 groep geen bactéricide effect hebben omdat dan 2 tot 4 mM, de klonen werden waargenomen op agar na inzaaiing. Het decyl methyl glucopyranoside (EthCIOMeGlu,) heeft een MBC van 0,5 mM ten opzichte van L. monocytogenes en E. faecalis (Ingangen 1 en 3). Echter, voor S. aureus, die een virulente stam is, de MCB verhoogt tot 2 mM (ingang 2). Het sterkste bactéricide effect wordt waargenomen voor de C12 ethers van methyl glycopyranoside (EthC12MeGlu). Inderdaad, een MBC van 0,12 mM (ingang 2) werd gemeten voor S. aureus en 0,03 mM (Ingangen 1 en 3) ten opzichte van L. monocytogenes en E. faecalis.
Betreffende de sorbitaan derivaten, alleen de verbindingen met ketens van 12 koolstoffen en vertonende een bacteriële remming worden geanalyseerd en vergeleken met producten met dezelfde ketenlengte maar op de methyl glucopyranoside. Het sorbitaan dodecylideen acetaai bleek een bactéricide verbinding te zijn voor stammen L. monocytogenes en E. faecalis bij 0,03 mM en bacteriostatische verbinding voor S. aureus bij 0,12 mM. Om te bevestigen dat de gemeten eigenschappen van de acetalen deze zijn van de amfilische verbinding en niet van de hydrolyseproducten, werden de dodecanal eigenschappen getest op de verschillende bacteriestammen en geen antimicrobiële activiteit werd waargenomen bij concentraties lager of gelijk aan 4 mM. Zo is het C12 sorbitaan acetaai actief als zodanig en komt de activiteit niet uit het overeenkomstige aldehyde.
Terwijl het mengsel dodecyl sorbitaan ethers een MBC van 0,12 mM bezit voor alle Gram-positieve geteste stammen. Met MRC van 0,03 mM, zijn de sorbitaan acetalen even effectief als de methyl glucopyranoside ethers van dezelfde ketenlengte ten opzichte van L. monocytogenes en E. faecalis. (Ingangen 1 en 3).
Echter, het mengsel van C12 sorbitaan ethers bevindt zich in dezelfde schaal als de EthC12 van methyl glucopyranoside voor S. aureus (ingang 2). Bovendien tonen de C12 sorbitaan acetalen identieke resultaten aan die van EthC12 van methyl glucopyranoside voor alle geteste stammen. We kunnen daarom concluderen dat de acetalen en ethers van C12 sorbitaan, zelfs in de vorm van een mengsel van regio-isomeren en diastereomeren, zeer waardevolle antimicrobiële en antibacteriële eigenschappen vertonen.
Deze resultaten tonen aan dat sorbitaan derivaten een nieuwe lijn van zeer actieve bio-gebaseerde bacteriostatische en bacteriedodende producten kunnen opleveren. VOORBEELD 8: Evaluatie van oppervlakte-actieve en antimicrobiële eigenschappen
In de studie van de fysicochemische en antimicrobiële eigenschappen, werden alle gesynthetiseerde producten getest. Deze analyses tonen verschillende profielen van de amfilische verbindingen aan: de hydrotrofe als de oppervlakte actieve stoffen, alsmede de waarden van de minimale remmende concentraties (MRC) van elke verbinding op Gram-positieve bacteriën. De beste oppervlakteactieve en antimicrobiële resultaten worden vergeleken in Tabel 4.
Tabel 9. Vergelijkende resultaten tussen de kritische micel concentraties (CMC) en de minimale remmende concentraties (MRC) in (mmol/L) op producten die van belang zijn: Minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L
Uit de bovenstaande resultaten, vinden we dat de C12 derivaten van methyl glucopyranoside en van sorbitaan deze zijn die de beste resultaten omvatten voor zowel de oppervlakte actieve als de antimicrobiële eigenschappen (op Gram-positieve) omdat ze de laagste CMC en MRC vertonen. Voor dodecyl methyl glucopyranoside en dodecylideen sorbitaan (ingangen 1 en 2), de waarde van de CMC bevindt zich in de reeks van MRC. Het dodecyl sorbitaan ether bezit, ondertussen, een iets lagere CMC (0,09 mmol) als MRC (0,12 mmol), maar deze concentraties zijn nog steeds relatief dicht (ingang 3). VOORBEELD 9 Vergelijkende testen met verbindingen uit de stand van de techniek
De activiteit van de derivaten van sorbitaan of van methyl glucopyranoside werden vergeleken met die van verbindingen met structuren dichtbij of een commerciële verbinding als monolaurine (ML) in onderstaande tabel.
Tabel 5. Vergelijkende resultaten tussen de referentieproducten en methyl glucopyranoside ethers en sorbitaan: minimale remmende concentratie (MRC) in mmol/L
De verkregen resultaten laten zien dat de derivaten volgens de uitvinding even effectief als monolaurine (ML) zijn, daar het verschil tussen de MRC verkregen tussen de mengsels van C12 ethers van suiker (EthC12MeGlu en EthC12Sorb) en het monolaurine laag is. Bovendien beïnvloedt de aanwezigheid in de vorm van het mengsel van regio-isomeren van ethers de antimicrobiële eigenschappen niet van de resultaten tussen zuivere 6-0-EthC12MeGlu (MRC van 0,04 mM op L. monocytogenes) en het mengsel (4+ 6) -0-EthC12MeGlu (MRC van 0,03 mmol op L. monocytogenes). Hieruit blijkt duidelijk dat elk van de isomeren van het mengsel actief kan zijn in verschillende mate op verschillende bacteriestammen. Terwijl de 4-0-EthC12MeGlu volledig inactief was, is de waargenomen MRC van het mengsel (4 + 6) -0-EthC12MeGlu noodzakelijkerwijze groter dan 0,04 mM.
De verbindende functie tussen het lipofiele en hydrofiele deel heeft ook invloed op de waarden van de MRC. Dus in het geval van dodecyl methyl glucopyranoside derivaten, de MRC zijn enigszins lager voor de ethers vergeleken met de overeenkomstige ester (0,03-0,12 mM voor EthC12MeGlu en 0,08-0,31mM voor EstC12MeGlu). Echter, de stabiliteit van de etherfuncties in biologisch milieu zijn hoger dan bij de esters (gevoelig aan esterasen), de verbindingen omvattende een ether functie hebben dus een verlengde werking wat deze derivaten van verbindingen bijzonder voordelig maakt. VOORBEELD 10: Meting van de bacteriostatische eigenschappen van derivaten van acetalen en ethers van C12 monosaccharide op Gram-positieve bacteriën
De beste resultaten werden waargenomen met de verbindingen omvattende een C12 alkylgroep, de proeven werden uitgevoerd op een groter aantal Gram-positieve stammen met de verkregen verbindingen volgens de voorbeelden 1 en 2.
De van belang zünde te testen verbindingen: methyl glucopyranoside acetalen • 4,6-O-Dodécylideen a-D-glycopyranoside van methyl (1e) • 4,6-O-Dodécylideen ß-D-glycopyranoside van methyl (1f)
Mengsel van methyl glycopyranoside ethers • 6-O-Dodécyl a-D-glucopyranoside van methyl (2e) en 4-O-dodecyl a-D-glucopyranoside van methyl (2e’) • 6-O-Dodécyl a-D-mannopyranoside van methyl (2f) en 4-O-dodecyl a-D-mannopyranoside van methyl (2f ) • 6-O-Dodécyl a-D-galactopyranoside van methyl (2g) en 4-O-dodecyl o-d-galactopyranoside van methyl (2g’)
Mengsel van sorbitaan ethers • 3-0-Dodecyl-1,4-D-sorbitaan, 5-0-dodecyl-1,4-D-sorbitaan en 6-O-dodecyl-1,4-D-sorbitaan - Bereiding van het entmateriaal:
De bestudeerde culturen, vers geïsoleerd (na incubatie op een bloedagar bij 37 °C gedurende 18 uur), werden opgenomen in steriel water (10 ml) tot een suspensie van 0,5
Mac Farland (Mc) werd bekomen met 1 à 2 x 108 KVE (bacteriën)/cm3. De bacteriële suspensie werd vervolgens verdund om een eindconcentratie te bekomen van 1 x 106 KVE/cm3. - Bereiding van de multiwell platen voor het lezen van de MRC:
Elke well bevat een identieke hoeveelheid Mueller-Hinton medium (rijk medium voor het kweken van bacteriën) en bacterie van 0,5 x 106 KVE/cm3finaal.
De van belang zijnde te testen verbindingen werden opgelost in ethanol of DMSO bij 25 mg/ml alvorens te worden verdund tot verschillende concentraties van twee aan twee. Op de multiwell plaat, werd een eerste reeks voorzien omvattende het kweekmedium zonder de van belang zijnde te testen verbinding. Het correspondeert met de groeicontrole (controle wells). Deze indicatoren dienen als referentie voor de vergelijking van bacteriegroei met die van de volgende wells omvatten verschillende concentraties van de van belang zijnde te testen verbinding. De tweede reeks van wells omvat de voorraadoplossing van de van belang zijnde te testen verbinding voor een concentratie in de well van 256 mg/L (7 mM). Elke reeks van wells werd verdund twee aan twee tot de laatste reeks tot een uiteindelijke concentratie van 0,25 mg/L (0,0007 mM). Elke concentratie wordt gerepliceerd binnen dezelfde plaat. De plaat wordt geïncubeerd 18 uur bij 37 °C. Het lezen na incubatie toont een afwijking van de controleputjes (indicatie van bacteriegroei). In het geval van antibacteriële activiteit, wordt de bacteriegroei geremd wat zich vertaalt in het gebrek aan optreden van afwijking of bacteriële pellet.
De minimale remmende groei (MRG) werd uitgevoerd op bacteriële Gram-positieve stammen, volgens de aanbevelingen van de "Clinical Laboratory Standards Institute” (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved Standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007). De klinische stammen werden geïsoleerd in het ziekenhuis van Lyon.
De Gram-positieve bestudeerde bacteriën zijn de volgende: - Staphylocoques S. aureus: ATCC®29213™, ATCC 25923,
Stammen van Staphylocoques S. aureus resistent aan methicilline (Lac-Deleo USA 300), (MU 3), (HT 2004-0012), LY 199-0053, (HT 2002-0417), (HT 2006-1004),
Stammen van Staphylocoques S. aureus resistent aan daptomycine (ST 2015-0188), (ST 2014 1288) (ST 2015- 0989). - - Enterokokken: E. faecalis (ATCC® 29212™), klinische enterokokken stammen E. faecalis geïsoleerd uit urine: De stam 015206179901 (hierna 9901), De stam 015205261801 (hierna 1801) - - Enterokokken: E faecium (CIP 103510), klinische enterokokken stammen E faecium : Van A 0151850763 (hierna Van A) ; de stam 015 205731401 (hierna 1401), - - Listeria: L. monocytogenes (CIP 103575), klinische stammen geïsoleerd uit bloedcultuur (015189074801, LM1), stam geïsoleerd uit de cerebrospinale vloeistof (015170199001, LM2), klinische stam geïsoleerd uit bloedcultuur (015181840701, LM3).
Bereiding van het entmateriaal:
De bestudeerde culturen, vers geïsoleerde (na incubatie op bloedagar bij 37 °C gedurende 18 uur) werden uitgezet in steriel water (10 ml) tot een suspensie van 0,5 Mac Farland (Mc) verkregen werd met 108 KVE (bacteriën)/cm3. De bacteriële suspensie werd vervolgens verdund om een eindconcentratie van 106 KVE/cm3 te verkrijgen. - Resultaten van de stammen van het Stafvlokokken genus
Tabel 6. antimicrobiële resultaten voor de derivaten van ethers en acetaten van methyl glycopyranoside alsook van sorbitaan op verschillende stammen van Staphylococcus S. Aureus: Minimale remmende Concentratie (MRC) in mg/L
Volgens de waarneming van de 96-well microplaten, alle acetaai of ether derivaten van monosacchariden zijn actief tegen de geteste stammen van stafylokokken (8 <MRC <64 mg /1), met uitzondering van galactose ether (C12 -eth-a-Megalac) en het α acetaai van glucose (C12-Ac-a-MeGlu) (MRC> 256 mg /1). - Resultaten voor de stammen van het genus van Enterokokken
Tabel 7. antimicrobiële resultaten van de derivaten van suikerethers en suikeracetalen en sorbitaan op verschillende stammen van enterokokken. Minimale Remmende Concentratie (MRC) in mg/l
Goede antibacteriële activiteit waargenomen voor alle stammen van enterokokken 32 <MRC <8 mg/l voor alle geteste moleculen behalve α acetaai van glucose (C12-Ac-a-MeGlu). - Resultaten voor de stammen van het genus Listeria
Tabel 8. antimicrobiële resultaten van de derivaten van suikerethers en suikeracetalen en sorbitaan op verschillende stammen van Listeria minimale remmende concentratie (MRC) in mg/L.
Goede antibacteriële activiteit waargenomen bij alle stammen van Listeria 64 <MRC <8 mg/l voor alle geteste moleculen.

Claims (19)

  1. CONCLUSIES
    1. Bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat, het genoemde monosaccharide derivaat is een geglycosyleerd en/of gehydrogeneerde en/of gedehydrateerd monosaccharide, het genoemde mengsel van positionele isomeren van mono-ethers of van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat wordt verkregen door een werkwijze omvattende de volgende stappen: a) een acetalisering of transacetalisering van een monosaccharide of van een monosaccharide derivaat met een alifatisch aldehyde bevattende 11 à 18 koolstofatomen of het acetaal daarvan, b) eventueel, katalytische hydrogenolyse van het alkylacetaal van monosaccharide of van monosaccharide derivaat verkregen in a) bij voorkeur, zonder zure katalysator, en c) het terugwinnen van een mengsel van positionele isomeren van mono-alkylethers van monosaccharide of van monosaccharide derivaat verkregen in b) waarbij de alkylgroep (R) tussen 11 à 18 koolstofatomen omvat of het terugwinnen van een mengsel van positionele isomeren van mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat verkregen in a) waarbij de alkylgroep (R) tussen 11 à 18 koolstofatomen omvat.
  2. 2. Bactéricide of bacteriostatische samenstelling omvattende een mengsel van positionele van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosaccharide of van monosaccharide derivaat, omvattende een alkylether of alkylacetaal radicaal op 2 verschillende posities van het monosaccharide of van het monosaccharide derivaat alsook de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarbij de alkylgroep tussen 11 à 18 koolstofatomen omvat, het genoemde monosaccharide derivaat een geglycosyleerd en/of gehydrogeneerde en/of gedehydrateerd monosaccharide is, bij voorkeur omvat de alkylgroep 11 à 13 koolstofatomen.
  3. 3. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 en 2 met het kenmerk dat het monosaccharide een C6 monosaccharide of hun alkylglycoside is, bij voorkeur is het monosaccharide: - Een hexose gekozen uit de groep bestaande uit glucose, mannose, galactose, allose, altrose, gulose, idose en talose - Een hexaan gekozen uit 1,4-anhydro-D-sorbitol (1,4-arlitaan of sorbitaan); 1,5-anhydro-D-sorbitol (polygalitol); 3,6-anhydro-D-sorbitol (3,6-sorbitaan); 1,4 (3,6) -anhydro-D-mannitol (mannitaan); 1,5-anhydro-D-mannitol (styracitol); 3,6-anhydro-D-galactitol; 1,5-anhydro-D-galactitol; 1,5-anhydro-D-talitol et 2,5-anhydro-L-iditol of - Een hexitol gekozen uit mannitol, sorbitol, galactitol en volemitol.
  4. 4. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 3, met het kenmerk dat het monosaccharide een sorbitaan is en het genoemde mono-alkylacetaal radicaal is op een positie 3,5-0- of 5,6-0- of het genoemde mono-alkylether radicaal is op een positie 3-0-, 5-0- of 6-0-.
  5. 5. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 3, met het kenmerk dat het monosaccharide een glucoside is en het genoemde mono-alkylacetaal radicaal is op een positie 4,6-0- of het genoemde mono-alkylether radicaal is op een positie 4-0- of 6-0-.
  6. 6. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 5, met het kenmerk dat het bactéricide of bacteriostatisch is ten opzichte van Gram-positieve bacteriën.
  7. 7. Samenstelling volgens conclusie 6 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de stam van Firmicutes, typisch van de Bacilli klasse met name gekozen uit bacteriën van de orde van Lactobacillales of Bacillales.
  8. 8. Samenstelling volgens één van de conclusies 6 en 7 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de orde van Bacillales gekozen uit de familie van Alicyclobacillaceae, Bacillaceae, Caryophanaceae, listeriaceae, Paenibacillaceae, Pasteuriaceae, Planococcaceae, Sporolactobacillaceae, Staphylococcaceae, Thermoactinomycetacea en Turicibacteraceae.
  9. 9. Samenstelling volgens conclusie 8 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de familie van listeriaceae zoals een bacterie van het genus van Brochothrix of Listeria typisch gekozen uit L. fleischmannii, L. grayi, L. innocua, L ivanovii marthii, L. monocytogenes, L rocourtiae, L. seeligeri, L. weihenstephanensis en L. welshimeri.
  10. 10. Samenstelling volgens conclusie 8 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de familie van Staphylococcaceae gekozen uit bacteriën van het genus van Staphylococcus, Gemella, Jeotgalicoccus, Macrococcus, Salinicoccus en Nosocomiicoccus.
  11. 11. Samenstelling volgens conclusie 10 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van het genus van Staphylococcus gekozen uit S. arlettae, S. agnetis, S. aureus, S. auricularis, S. capitis, S. caprae, S. camosus, S. caseolyticus, S. chromogenes, S. cohnii, S. condimenti, S. delphini, S. devriesei, S. epidermidis, S. equorum, S. felis, S. fleurettii, S. gallinarum, S. haemolyticus, S. hominis, S. hyicus, S. intermedius, S. kloosii, S. leei, S. lentus, S. lugdunensis, S. lutrae, S. massiliensis, S. microti, S. musçae, S. nepalensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. piscifermentans, S. pseudintermedius, S. pseudolugdunensis, S. pulveren, S. rostri, S. saccharolyticus, S. saprophyticus, S. schleifen, S. sciuri, S. simiae, S. simulans, S. stepanovicii, S. succinus, S. vitulinus, S. warnen en S. xylosus.
  12. 12. Samenstelling volgens één van de conclusies 6 en 7 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën Lactobacillales zijn gekozen uit een familie van Aerococcaceae, Camobacteriaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Leuconostocaceae en Streptococcaceae.
  13. 13. Samenstelling volgens conclusie 12 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van de familie van Enterococcaceae gekozen uit bacteriën van het genus van Bavanicoccus, Catellicoccus, Enterococcus, Melissococcus, Pilibacter, Tetragenococcus, Vagococcus.
  14. 14. Samenstelling volgens één van de conclusie 12 en 13 met het kenmerk dat de Gram-positieve bacteriën bacteriën zijn van het genus van Enterococcus gekozen uit E. malodoratus, E. avium, E. durans, E. faecalis, E. faecium, E. gallinarum, E. hirae, E. solitarius, bij voorkeur, E. avium, E. durans, E. faecalis en E. faecium.
  15. 15. Samenstelling volgens één van de conclusie 1 tot 14 met het kenmerk dat deze is opgenomen in een voedingsmiddel, cosmeticamiddel, geneesmiddel, fytosanitair middel, veterinair middel of oppervlaktebehandelingsmiddel.
  16. 16. Samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 14, voor zijn gebruik als hygiëne of dermatologisch product voor uitwendig gebruik.
  17. 17. Samenstelling zoals gedefinieerd in één van de conclusies 1 tot 14, voor een toepassing bij de behandeling of preventie van bacteriële infecties door Gram-positieve bacteriën.
  18. 18. Samenstelling volgens conclusie 17 waarbij de infectie met Gram-positieve bacteriën een infectie is van de huid of de slijmvliezen, bij voorkeur een infectie gekozen uit een folliculitis, een abces, paronychia, een steenpuist, baardschurft, een interdigitale infectie, een anthrax (anthrax staphylococcique), cellulitis, een secundaire infectie van wonden, een otitis sinusitis, een hydradenitis, een besmettelijke mastitis, een post-traumatische huidinfectie en een infectie van de verbrande huid.
  19. 19. Werkwijze voor het desinfecteren of voorkomen van bacteriële kolonisatie door Gram-positieve bacteriën van een substraat omvattende het in contact brengen van het substraat met een samenstelling volgens één van de conclusies 1 tot 14.
BE2015/5828A 2014-12-17 2015-12-17 Antibacteriële samenstelling omvattende een isomeer mengsel van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosacchariden BE1023234B1 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR14/02895 2014-12-17
FR1402895A FR3030279B1 (fr) 2014-12-17 2014-12-17 Composition antibacterienne contenant un melange isomerique de monoethers ou de monoacetals d'alkyle de monosaccharides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BE1023234B1 true BE1023234B1 (nl) 2017-01-05
BE1023234A1 BE1023234A1 (nl) 2017-01-05

Family

ID=52450202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE2015/5828A BE1023234B1 (nl) 2014-12-17 2015-12-17 Antibacteriële samenstelling omvattende een isomeer mengsel van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosacchariden

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10537103B2 (nl)
EP (1) EP3233874A1 (nl)
JP (1) JP6668354B2 (nl)
KR (1) KR20170115489A (nl)
CN (1) CN107835636B (nl)
BE (1) BE1023234B1 (nl)
BR (1) BR112017012565A2 (nl)
FR (1) FR3030279B1 (nl)
WO (1) WO2016098046A1 (nl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102138862B1 (ko) * 2019-03-08 2020-07-30 씨제이제일제당 주식회사 알룰로스를 생산하는 스태필로코커스 속 미생물 및 이를 이용한 알룰로스 제조방법
CN114668754B (zh) * 2021-04-28 2022-09-13 清华大学 1,5-脱水山梨醇在制备治疗和预防SARS-CoV-2病毒所致疾病药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019999A1 (en) * 1979-05-02 1980-12-10 Imperial Chemical Industries Plc Acetals and their preparation
US5576425A (en) * 1988-10-05 1996-11-19 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Process for the direct production of alkyl glycosides
JP2012140370A (ja) * 2010-12-28 2012-07-26 Kao Corp アルキルガラクトシドの製造方法
WO2014199345A1 (fr) * 2013-06-14 2014-12-18 Syral Belgium Nv Procédé pour la préparation d'acétals cycliques alkyl à longues chaînes, à base de sucres
WO2015189796A1 (fr) * 2014-06-13 2015-12-17 Syral Belgium Nv Compositions d'éthers mono-alkyliques de monoanhydro-hexitols, procédés de préparation et leur utilisation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2974134A (en) * 1957-12-02 1961-03-07 Universal Oil Prod Co Surface active glucose ethers
FR1301375A (fr) 1961-07-06 1962-08-17 Mecelec Sa Boîte de dérivation
FR1401346A (fr) 1964-04-21 1965-06-04 Radiologie Cie Gle Perfectionnements aux appareils radiologiques
DE3833780A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Henkel Kgaa Verfahren zur direkten herstellung von alkylglykosiden
BR9507669A (pt) * 1994-05-20 1997-10-07 Novavax Inc Emulsões de óleo em água antibacteriais
US5728372A (en) * 1996-04-29 1998-03-17 L'oreal, S.A. Skin protection, fragrance enhancing and vitamin delivery composition
WO2012148530A1 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Dow Global Technologies Llc Renewable surfactants derived from sugar alcohols
US10973228B2 (en) 2012-08-06 2021-04-13 Isp Investments Llc Eco-friendly non-aqueous antimicrobial composition comprising hinokitiol with 1,3-propanediol and/or sorbitan caprylate
FR3030278B1 (fr) * 2014-12-17 2019-08-02 Tereos Starch & Sweeteners Belgium Composition antibacterienne comprenant un acetal ou un ether de sorbitane a longue chaine alkyle

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019999A1 (en) * 1979-05-02 1980-12-10 Imperial Chemical Industries Plc Acetals and their preparation
US5576425A (en) * 1988-10-05 1996-11-19 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Process for the direct production of alkyl glycosides
JP2012140370A (ja) * 2010-12-28 2012-07-26 Kao Corp アルキルガラクトシドの製造方法
WO2014199345A1 (fr) * 2013-06-14 2014-12-18 Syral Belgium Nv Procédé pour la préparation d'acétals cycliques alkyl à longues chaînes, à base de sucres
WO2015189796A1 (fr) * 2014-06-13 2015-12-17 Syral Belgium Nv Compositions d'éthers mono-alkyliques de monoanhydro-hexitols, procédés de préparation et leur utilisation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Week 201251, Derwent World Patents Index; AN 2012-J58671, XP002743369 *
SHUICHI MATSUMURA ET AL: "Surface activities, biodegradability and antimicrobial properties of n-alkyl glucosides, mannosides and galactosides", JOURNAL OF THE AMERICAN OIL CHEMISTS' SOCIETY, vol. 67, no. 12, 1 December 1990 (1990-12-01), pages 996 - 1001, XP055029089, ISSN: 0003-021X, DOI: 10.1007/BF02541865 *
SMITH A ET AL: "Synthesis and antimicrobial evaluation of carbohydrate and polyhydroxylated non-carbohydrate fatty acid ester and ether derivatives", CARBOHYDRATE RESEARCH, PERGAMON, GB, vol. 343, no. 15, 13 October 2008 (2008-10-13), pages 2557 - 2566, XP025408848, ISSN: 0008-6215, [retrieved on 20080726], DOI: 10.1016/J.CARRES.2008.07.012 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170347653A1 (en) 2017-12-07
FR3030279B1 (fr) 2019-08-02
JP6668354B2 (ja) 2020-03-18
CN107835636A (zh) 2018-03-23
FR3030279A1 (fr) 2016-06-24
CN107835636B (zh) 2021-06-01
WO2016098046A1 (fr) 2016-06-23
EP3233874A1 (fr) 2017-10-25
JP2018507171A (ja) 2018-03-15
BR112017012565A2 (pt) 2018-01-02
US10537103B2 (en) 2020-01-21
KR20170115489A (ko) 2017-10-17
BE1023234A1 (nl) 2017-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2795729C (en) Sophorolipid analog compositions
US10874103B2 (en) Antibacterial composition comprising an acetal or a long-chain alkyl hexitane ether
BE1023234B1 (nl) Antibacteriële samenstelling omvattende een isomeer mengsel van mono-ethers of mono-alkylacetalen van monosacchariden
Matin et al. PASS predication, antiviral, in vitro Antimicrobial, and ADMET studies of rhamnopyranoside esters
CN108495656B (zh) 含有脱氧己糖烷基单缩醛或单醚的抗菌组合物
BE1023165B1 (nl) Antibacteriële samenstelling omvattende een acetaai of een langketen alkyl hexaanether
JP4504018B2 (ja) 抗菌及び細胞増殖抑制活性を有する炭水化物ベースの二環式環構造の製造及び使用
US10653664B2 (en) Antibacterial compositions of mono-alkyl ethers of monoanhydro-hexitols and antibacterial methods using of the same
JP7153969B1 (ja) 抗菌剤
Martins Synthetic analogues of marine natural flavonoids as antifouling agents: synthesis and biological evaluation.
Dias Thiago Belarmino de Souza, Marina Orlandi, Luiz Felipe Leomil Coelho, Luiz Cosme Cotta Malaquias, Amanda

Legal Events

Date Code Title Description
MM Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20211231