KR20170115065A - 2-푸로산 유도체의 제조를 위한 합성 방법 - Google Patents

2-푸로산 유도체의 제조를 위한 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170115065A
KR20170115065A KR1020177023579A KR20177023579A KR20170115065A KR 20170115065 A KR20170115065 A KR 20170115065A KR 1020177023579 A KR1020177023579 A KR 1020177023579A KR 20177023579 A KR20177023579 A KR 20177023579A KR 20170115065 A KR20170115065 A KR 20170115065A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
iii
base
Prior art date
Application number
KR1020177023579A
Other languages
English (en)
Inventor
안토니 아드리안 쇼
칸자이 쿰타비폰
파벨 크라시크
Original Assignee
더미라, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더미라, 인코포레이티드 filed Critical 더미라, 인코포레이티드
Publication of KR20170115065A publication Critical patent/KR20170115065A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본원에는 화학식 I로 표시되는 2-푸로산 유도체의 형성 방법이 개시된다.

Description

2-푸로산 유도체의 제조를 위한 합성 방법
본 발명은 일반적으로 개선된 수율 및 확장성을 갖는 2- 푸로산 유도체를 제조하기 위한 합성 방법에 관한 것이다.
지방산 합성은 아세틸 CoA의 말로닐 CoA로의 카르복실화로 시작한다. 이 비가역성 반응은 지방산 합성의 개입단계이다. 말로닐 CoA의 합성은 아세틸 CoA 카르복실라제 (ACC)에 의해 촉매된다(참조문헌: Brownsey, R.W. 등, "Regulation of acetyl-CoA carboxylase", Biochem Soc. Trans. (2006) 34 : 223-227).
ACC 억제는 지방산 합성 감소에 효과적일 수 있다. 장쇄(16-20 탄소) 지방산 아실-CoA 티오에스테르는 포유 동물 ACC의 강력한 생리학적 최종 생성물 억제제인 것으로 밝혀졌다.
장쇄 알콕사이드(C12-20)로 치환된 것을 포함하는, 특정 2-푸로산 유도체는 지방산 모방체(mimetic)이다. 그들은 세포 내에서 그들의 아실-CoA 티오에스테르로 전환되어 장쇄 지방산 아실-CoA 티오에스테르와 유사한 기전으로 ACC 활성을 억제할 수 있다(참조문헌: McCune, S.A. et al., J. Biol. Chem. (1979), Vol. 254, No. 20. pp. 10095-10101).
TOFA (5-(테트라데실옥시)-2-푸로산)은 하기와 같은 구조를 갖는 공지된 지질저하(hypolipidemic) 화합물이다:
Figure pct00001
TOFA는 쥐와 원숭이의 혈장 중성 지방 수치를 감소시키는 것으로 나타났다(참조문헌: Parker, R.A. et al., J. Med. Chem. (1977), Vol. 20, pp. 781- 791). 또한 간 지방산 합성을 억제하는 것으로 알려져 있다(참조문헌: Ribereau-Gayon, G., FEBS Lett. (1976), Vol. 62, No. 309-312; Panek, E. et al., Lipids(1977), Vol. 12, pp. 814-818; Kariya, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1978) , Vol. 80, pp. 1022-1024; and Harris, R.A. et al., Hormones and Energy Metabolism (Klachko, D.M. et ai, eds.), Vol. Ill, pp. 17-42). 또한 TOFA는 피지 생성을 낮춤으로써 피지선 질환을 억제하는 것으로 알려져 있다(참조문헌: U.S. Published Patent No. 2010/0204317, and German Patent No. 40 33 563).
TOFA는 피부를 통한 생체이용율이 낮다. 한편, 특정 TOFA 전구 약물은 여드름, 응괴성 여드름, 염소여드름, 주사, 딸기코종형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지선 증식, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하증, 분열 탈모, 및 지성 피부를 포함하는 피부 질환에 대해 특히 효과적이라는 것이 밝혀졌다(참조문헌: U.S. Patent No. 8,884,034, in the name of Dermira (Canada) Inc.).
활성 약제 및 다른 약제에 대한 중요한 전구체로서 TOFA는 그램-규모의 양(예: Cedarlane Laboratories Inc.)으로 시판 중이며, Parker R.A. 등에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 그러나, 알려진 절차는 잘 확장되지 않으며 TOFA를 낮은 수율로만 생산할 수 있다. 따라서 TOFA 및 관련 2-푸론산 유도체를 개선된 수율 및 확장성으로 생산하기 위해 합성 접근법을 변경해야 할 필요가 있다.
본 발명의 일 구체예는 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00002
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 중간체 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00003
Figure pct00004
; 및
상기 화학식 III의 중간체 화합물을 비누화하는 단계.
상기 식에서 R1 은 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고; R2 은 C1-4 알킬이고; X 는 할로이다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 중간체로 전환하는 단계는, 화학식 II의 화합물을 R1-OH로 트랜스에스테르화하여 화학식 IV의 중간체 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00005
; 및
화학식 IV의 중간체 화합물을 R1-OH 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 중간체 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예는 화학식 III의 화합물 및 15 이상의 pKa 값을 갖는 공액 산을 갖는 염기를 포함하는 조성물을 제공하며, 이때 상기 화학식 III의 화합물은
Figure pct00006
이고;
R1 은 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
본원에는 종래의 TOFA 합성과 비교하여 저온에서 개선된 수율(예를 들어 >70 %)로 TOFA 및 관련 2-푸로산 유도체를 제조하는 방법이 포함된다. 또한, 반응 중간체 및 염기를 포함하는 조성물이 기술되어 있다.
통상적인 TOFA 합성
TOFA는 통상적으로 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 5-브로모-2-푸로산과 1-테트라데카놀(C14H29OH)을 염기성 조건하에 반응시켜 제조된다:
공지의 반응식
Figure pct00007
보다 구체적으로, 통상적인 방법은 1-테트라데카놀을 오일 중 수소화 나트륨으로 처리하고 환류 크실렌(대략 130-140℃)에서 가열함으로써 2.5 당량의 나트륨 테트라데옥사이드의 제조를 포함한다. 이 혼합물에 5-브로모-2-푸로산 1 당량을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 42 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 디에틸에테르로 희석시키고 10 % 아세트산으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디에틸에테르를 증류로 제거하고 크실렌 용액을 냉각시킨 후, 침전물을 수집하고 2-부탄온에서 재결정화하여 TOFA를 46% 수율로 수득하였다. 상기 Parker R.A. 등을 참조.
공지된 합성 접근법은 고온을 필요로 하며, 50% 미만의 수율로 TOFA를 생산하며, 스케일업 시 낮은 수율을 유지할 수 없다.
2-푸로산 유도체의 합성
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 화학식 (I)의 2-푸로산 유도체는 높은 전체 수율(예 : 약 85%)로 저온(<80℃)에서 제조될 수 있다.
Figure pct00008
일반적 반응식에 나타낸 바와 같이, 공정은 화학식 (II)의 2-푸로산 에스테르 반응물로 시작하여 화학식 (III)의 대칭 치환된 알콕시 2-푸로산 알킬에스테르 중간체를 생성한다. 이어서, 화학식 (III)의 중간체를 화학식 I의 2-푸로산 유도체로 비누화하였다. 화학식 (III)의 중간체의 생성은 화학식 (IV)의 중간체를 제조하는 에스테르교환 반응 단계를 포함할 수 있다.
일반적 반응식
Figure pct00009
유리하게는, 화학식 (III) 및 (IV)의 중간체는 다음 단계로 진행하기 전에 단리될 필요가 없다. 공지된 반응식과 비교하여 2 개의 추가 단계가 있음에도 불구하고 전체 공정이 훨씬 높은 수율로 진행될 수 있다.
따라서, 일 실시 양태는 하기 단계를 포함하는 화학식 I로 표시되는 2-푸로산 유도체의 합성 방법을 제공한다:
Figure pct00010
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 중간체 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00011
Figure pct00012
; 및
상기 화학식 III의 중간체 화합물을 비누화하는 단계.
상기 식에서, R1 은 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고; R2 은 C1-4 알킬이고; X 는 할로이다.
이러한 구체예 중, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 중간체로 전환하는 단계는 화학식 II의 화합물을 R1-OH로 트랜스에스테르화하여 화학식 IV의 중간체 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00013
; 및
화학식 IV의 중간체 화합물을 R1-OH 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 중간체 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
출발 물질, 즉 화학식 II의 할로-치환된 2-푸로산 에스테르 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나 당해 분야의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 구현예에서, 출발 물질은 반응 부산물, 즉 R2-OH를 동시에 제거하면서 R1-OH로 에스테르교환 반응시킨다.
일 구현예에서, R2-OH의 제거는 환류 방향족 용매(예: 톨루엔 또는 벤젠)에서 루이스 산의 존재하에 수행 될 수 있다. 부산물 알코올(R2-OH)이 동시적으로 제거됨에 따라, 에스테르 교환 반응은 100% 수율로 진행하여 화학식 IV의 중간체를 형성할 수 있다.
적합한 루이스 산은 전이금속 알콕사이드를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 루이스 산은 티타늄 테트라이소프로폭사이드이다.
화학식 IV의 중간체는 정제없이 직접 알콕사이드 R1O-와의 치환 반응으로 진행하여 화학식 III의 알콕시 2-푸로산 에스테르 중간체를 제공할 수 있다. 알콕사이드 R1O-은 먼저 R1OH를 염기와 결합시킴으로써 첨가될 수 있다. 다르게 및 바람직하게는, 알콕사이드 R1O-은 에스테르 교환 단계로부터 과량의 R1-OH에 염기를 첨가함으로써 인시츄에서 형성될 수 있다. 특히, 에스테르 교환 반응은 2 당량 이상 (예컨대, 2.5 당량)을 약간 초과하는 R1-OH를 사용함으로써 수행될 수 있으며, 따라서 알콕사이드 R1O-을 형성하기 위한 약 1.5 당량의 미반응 R1-OH를 남길 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 염기는 그의 공액 산이 15 이상의 pKa를 갖는 강염기이다. 적합한 염기는 금속 알콕사이드, 금속 수소화물 등을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 염기는 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼륨 t-펜톡사이드 또는 나트륨 t-펜톡사이드일 수 있다. 바람직한 실시 양태에서, 염기는 칼륨 t-부톡사이드이다.
유리하게는, 2-푸로산 에스테르로 반응을 개시함으로써(2-푸로산과는 대조적으로), 알콕시 2-푸로산 에스테르 중간체의 형성이 저온(예를 들어, 60℃ 이하 또는 50℃ 이하까지도)에서 빠르게 수행될 수 있다.
다양한 실시 양태에서, 화학식 III의 알콕시 2-푸로산 에스테르 중간체는 단리되거나 정제되지 않고, 염기 존재 하에 비누화 단계(또는 가수 분해)를 거쳐 화학식 (I)의 2-푸로산 유도체로 전환된다. 전형적으로, 알콜과 조합된 염기(예를 들어, 금속 수산화물)가 바람직하다. 특정 실시 양태에서, 염기는 메탄올과 조합된 수산화칼륨이다.
비누화 단계는 저온, 즉 50℃ 이하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 온도는 30 내지 35℃ 범위이다.
상기 실시 양태에서, R1은 바람직하게는 C10-20 알킬일 수 있다. 특히 바람직한 실시 양태에서, R1은 -C14H29이다.
다른 구체예에서, R2 은 메틸이다.
여전히 다른 구체예에서, X는 Br 또는 Cl이다. 바람직한 구체예에서, X는 Br이다.
바람직한 구체예에서, 제조되는 화학식 I의 화합물은 5-테트라데실옥시-푸로산(TOFA)이다.
다른 구체예는 화학식 III의 화합물 및 염기의 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 염기는 그의 공액 산이 15 이상의 pKa를 갖는 강염기일 수 있다. 적합한 염기는 금속 알콕사이드, 금속 수소화물 등을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 염기는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드 또는 소듐 t-펜톡사이드일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 염기는 포타슘 t-부톡사이드이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 III의 화합물은
Figure pct00014
이다.
정의
본 발명에서 명명된 특정 화학기는 표시되는 화학기에서 발견되는 탄소 원자의 총 수를 나타내는 약식 표기법이 선행될 수 있다. 예를 들어; C7-C12 알킬은 총 7 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타내고, C4-C12 시클로알킬알킬은 총 4 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 시클로알킬알킬기를 의미한다. 속기 표기법의 총 탄소 수는 기재된 기의 치환체에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
전술한 것 이외에, 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 다음 용어는 표시된 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 CN 라디칼을 의미한다.
"히드록시"는 OH 라디칼을 의미한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 의미한다.
"니트로"는 NO2 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 =O 치환기를 의미한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 의미한다.
"트리플루오로메틸"은 CF3 라디칼을 의미한다.
"알킬"은 1 내지 24 개의 탄소원자를 갖는 불포화를 함유하지 않는 탄소 원자 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다(C1-24 알킬). 장쇄 알킬은 예를 들어 10 내지 20 개의 탄소 원자(C10-20 알킬), 또는 10 내지 15 개의 탄소 원자를 포함한다(C10-15 알킬). 단쇄 알킬은 예를 들어 1 내지 8 개의 탄소 원자(C1-8 알킬), 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자(C1-6 알킬), 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자(C1-4 알킬)를 포함한다. 알킬 라디칼은 단일 결합, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이있다. 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 알킬기는 비치환되거나, 하기 그룹 중 하나에 의해 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16 (t는 1 내지 2), -S(0)tOR16 (t는 1 내지 2), -S(0)pR16 (p는 0 내지 2), 및 S(0)tN(R14)2 (t는 1 내지 2)이며, R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16 는 각각 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕사이드"는 -O- 알킬의 라디칼을 말하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 알콕사이드의 예는 메톡사이드, 에톡사이드, 프로폭사이드(예를 들어 이소프로폭사이드), 부톡사이드(예를 들어 t-부톡사이드), 펜톡사이드(예를 들어t-펜톡사이드) 등일 수 있다. 금속 알콕사이드는 예를 들어 소듐 t-부톡사이드 나트륨, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 또는 포타슘 t-펜톡사이드 등을 포함하는 강 염기일 수 있다. 전이금속 알콕사이드는 예를 들어 티타늄 테트라이소프로폭사이드를 포함하는 루이스 산일 수 있다.
"알케닐"은 적어도 하나의 C=C 불포화를 함유하며, 1 내지 24 개 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지는 직쇄 또는 분지쇄된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다(예: 에테닐(비닐), 알릴, 부테닐, 펜테닐 등). 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 알킬기는 비치환되거나, 하기 그룹 중 하나에 의해 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16 (t는 1 내지 2), -S(0)tOR16 (t는 1 내지 2), -S(0)pR16 (p는 0 내지 2), 및 S(0)tN(R14)2 (t는 1 내지 2)이며, R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16 는 각각 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 탄소 및 수소만으로 이루어지며, 불포화를 함유하지 않고 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가지며, 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하는 직쇄 또는 분지쇄된 2가의 탄화수소 사슬을 의미한다(예: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등). 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 결합된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2 개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기 그룹 중 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0)tR16 (t는 1 내지 2), -S(0)tOR16 (t는 1 내지 2), -S(0)pR16 (p는 0 내지 2), 및 S(0)tN(R14)2 (t는 1 내지 2)이며, R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16 는 각각 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프탈렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란센, 플루오렌, 에이에스-인다센, 에스-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유래되는 아릴 라디칼을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 용어 "aryl" 또는 접두사 "아르-" ("아르알킬"과 같은)는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16 (t는 1 내지 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(0)tOR16 (t는 1 내지 2), -R15-S(0)pR16 (p는 0 내지 2), 및 R15-S(0)tN(R14)2 (t는 1 내지 2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 상기 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R15는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄된 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; R16는 각각 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아랄킬"은 화학식 Rb-Rc 의 라디칼을 의미한다. 상기 식에서 Rb는 상기 정의한 바와 같이 알킬렌 사슬이고, Rc는 상기 정의한 바와 같이 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아랄킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아랄킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 3 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있고, 포화 또는 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비방향족 단환 또는 다환 탄화수소 라디칼을 의미한다. 단환 라디칼은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보닐, 데칼리닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 용어 “사이클로알킬”은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16 (t는 1 내지 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(0)tOR16 (t는 1 내지 2), -R15-S(0)pR16 (p는 0 내지 2), 및 R15-S(0)tN(R14)2 (t는 1 내지 2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 상기 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R15는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄된 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; R16는 각각 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 의미한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 2 내지 12 개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 계일 수 있으며, 이는 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로 사이클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의적으로 4 급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥소라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르포리닐, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소-1,3-디옥솔-4일, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포하하나 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 용어 “헤테로사이클릴”은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16 (t는 1 내지 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(0)tOR16 (t는 1 내지 2), -R15-S(0)pR16 (p는 0 내지 2), 및 R15-S(0)tN(R14)2 (t는 1 내지 2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 상기 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R15는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄된 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; R16는 각각 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 Rb-Rh 의 라디칼을 의미한다. 상기 식에서 Rb는 상기 정의한 바와 같이 알킬렌 사슬이고, Rh는 상기 정의한 바와 같이 헤테로사이클릴 라디칼이며, 헤테로사이클릴이 질소 함유 헤테로사이클릴인 경우 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬렌 사슬에 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴기에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13 개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6 개의 헤테로 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리계를 포함할 수 있는 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리계일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4 급화될 수 있다. 그 예는, 아제피닐, 애크리디닐, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-에이]피리디닐, 카르바졸릴, 신노리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노디아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프데리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한, 용어 “헤테로아릴”은 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0)tR16 (t는 1 내지 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(0)tOR16 (t는 1 내지 2), -R15-S(0)pR16 (p는 0 내지 2), 및 R15-S(0)tN(R14)2 (t는 1 내지 2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 상기 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R15는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄된 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고; R16는 각각 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 Rb-Ri 의 라디칼을 의미한다. 상기 식에서 Rb는 상기 정의한 바와 같이 알킬렌 사슬이고, Ri는 상기 정의한 바와 같이 헤테로아릴 라디칼이다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"비누화"는 염기의 존재하에 에스테르를 가수 분해하는 공정을 말한다. 전형적으로, 염기는 금속 수산화물일 수 있다. 용매는 물 또는 바람직하게는 알코올일 수 있다. 금속 수산화물(예를 들어 수산화칼륨) 및 알코올(예를 들어 메탄올)인 경우, 비누화 공정은 50℃ 이하, 또는 바람직하게는 25℃ 내지 40℃, 또는 보다 바람직하게는 30 내지 35℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
실시예 1
Figure pct00015
상기 합성 경로에 따라 TOFA를 제조하였다. 보다 구체적으로, 5-브로모-2- 푸로산(1)의 메틸에스테르는 먼저 환류 톨루엔 중에서 티타늄 테트라이소프로폭사이드의 존재하에 1-테트라데카놀(2) (약 1 당량)과의 에스테르 교환 반응을 수행하여 형성되는 메탄올을 제거하고 5-브로모푸로산의 테트라데실 에스테르(3)를 제조하였다. 그 후, THF를 첨가하고, 트랜스에스테르화 생성물(3)을 포타슘 t-부톡사이드 또는 포타슘 t-펜톡사이드를 테트라데카놀과 조합하여 제조한 테트라데옥사이드(즉, 테트라데카놀(2)의 칼륨 염)로 처리하였다.
다르게는, 과량의 1-테트라데카놀(예를 들어, 2.5 당량)을 에스테르교환 단계에서 사용하여, 에스테르교환 반응 후에 약 1.5 당량의 미반응 테트라데카놀을 남길 수 있다. 그 후, 과량의 테트라데카놀을 함유하는 반응 혼합물에 포타슘 t-부톡사이드 또는 포타슘 t-펜톡 사이드를 첨가하여 인 시츄(in situ)로 포타슘 테트라데카옥사이드를 형성시킬 수 있다.
소듐 t-부톡사이드가 또한 사용될 수 있지만, 포타슘 t-부톡사이드가 THF에서 보다 용해성인 것이 관찰되었다. 반응은 45℃의 낮은 온도에서 빠르게 수행되어 주로 TOFA(4)의 테트라데실 에스테르 및 TOFA의 약 5-10 % t-부틸 에스테르(도시 생략)를 포함하는 TOFA의 혼합된 에스테르를 생성하였다.
그 후, 혼합된 에스테르를 30-35 ℃의 저온에서 3-4 시간 동안 메탄올성 KOH로 처리하여 비누화하여 약 75-85 %의 전체 수율로 TOFA를 생성시켰다.
유리하게, 중간체(3) 및 (4)는 분리되지 않고 각각의 다음 단계로 진행할 수 있다. 상기 과정은 두 개의 추가 단계를 거쳤음에도 재현성있게 기존 공정보다 높은 수율을 나타냈다. 또한, 공정은 일정한 높은 수율로 킬로그램 크기(예: 27kg 또는 48kg)로 진행될 수 있다.
본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공보는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 다양한 실시예를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 출판물의 개념을 채용할 필요가 있는 경우 실시예들의 양상이 수정될 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서:
    Figure pct00016

    화학식 II의 화합물을 화학식 III의 중간체 화합물로 전환하는 단계:
    Figure pct00017
    Figure pct00018
    ; 및
    상기 화학식 III의 중간체 화합물을 비누화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 식에서, R1 은 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
    R2 은 C1-4 알킬이고;
    X 는 할로인 것인, 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 중간체로 전환하는 단계는 화학식 II의 화합물을 R1-OH로 트랜스에스테르화하여 화학식 IV의 중간체 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00019
    ; 및
    화학식 IV의 중간체 화합물을 R1-OH 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 중간체 화합물로 전환하는 단계를 포함하는, 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 은 C10-20 알킬인 것인, 제조방법
  4. 제3항에 있어서, R1 은 C14H29 인 것인, 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 은 메틸인 것인, 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 Br 또는 Cl인 것인, 제조방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 15 이상의 pKa를 갖는 공액 산을 갖는 것을 특징으로 하는 것인, 제조방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물의 트랜스에스테르화 반응 중에 R2-OH를 제거하는 단계를 더 포함하는, 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제거는 루이스 산의 존재 하에서 수행하는 것인, 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 루이스산은 티타늄 테트라이소프로폭사이드인 것인, 제조방법.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 트랜스 에스테르화는 120℃ 이하의 온도에서 수행하는 것인, 제조방법.
  12. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 중간체 화합물을 화학식 III의 중간체 화합물로 전환하는 단계는 120℃ 이하의 온도에서 수행하는 것인, 제조방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 중간체 화합물을 비누화하는 단계는 50℃ 이하의 온도에서 염기의 존재 하에서 수행하는 것인, 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 염기는 알콜과 조합된 금속 하이드록사이드인 것인, 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염기는 메탄올과 조합된 포타슘 하이드록사이드인 것인, 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 5-테트라데실옥시-2-푸로산인 것인, 제조방법.
  17. 화학식 III의 화합물 및 염기를 포함하는 조성물로서,
    상기 염기는 15 이상의 pKa 값을 갖는 공액 산을 갖는 것이고,
    상기 화학식 III의 화합물은
    Figure pct00020
    이고,
    상기 식에서, R1 은 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 것인, 조성물.
  18. 제17항에 있어서, R1 은 C10-20 알킬인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, R1 은 C14H29 인, 조성물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드인 것인, 조성물.
KR1020177023579A 2015-02-05 2016-02-04 2-푸로산 유도체의 제조를 위한 합성 방법 KR20170115065A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562112519P 2015-02-05 2015-02-05
US62/112,519 2015-02-05
PCT/US2016/016619 WO2016126975A1 (en) 2015-02-05 2016-02-04 Synthetic process for preparing 2-furoic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170115065A true KR20170115065A (ko) 2017-10-16

Family

ID=55410252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177023579A KR20170115065A (ko) 2015-02-05 2016-02-04 2-푸로산 유도체의 제조를 위한 합성 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9975867B2 (ko)
EP (1) EP3253743B1 (ko)
JP (1) JP6726670B2 (ko)
KR (1) KR20170115065A (ko)
CN (1) CN107567441A (ko)
AU (1) AU2016215230A1 (ko)
CA (1) CA2975922A1 (ko)
DK (1) DK3253743T3 (ko)
ES (1) ES2742412T3 (ko)
HK (1) HK1243708A1 (ko)
PL (1) PL3253743T3 (ko)
PT (1) PT3253743T (ko)
WO (1) WO2016126975A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10544118B2 (en) 2018-06-25 2020-01-28 Eastman Chemical Company Oxidation process to produce 5 methyl 5-methylfuran-2-carboxylate (MMFC)
US11440895B2 (en) 2018-06-25 2022-09-13 Eastman Chemical Company Oxidation process to produce 5-(alkoxycarbonyl)furan-2-carboxylic acids (ACFC)
US11236199B2 (en) 2018-06-25 2022-02-01 Eastman Chemical Company Oxidation process to produce 5-(alkoxycarbonyl)furan-2-carboxylic acids (ACFC)
BR112022002858A2 (pt) 2019-09-05 2022-05-17 Eastman Chem Co Processo para preparar um composto

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110351A (en) 1973-04-02 1978-08-29 Richardson-Merrell Inc. Hypolipidemic agents RO- or RS- substituted furoic acids, esters and salts
DE4033563A1 (de) 1990-10-22 1992-04-23 Henkel Kgaa Antiseborrhoische zubereitungen
WO2008058034A1 (en) 2006-11-03 2008-05-15 Qlt Inc. Methods of treating dermatological disorders or conditions
CN102482249B (zh) * 2009-07-08 2016-06-08 德米拉(加拿大)公司 用于治疗皮肤病症或疾病状态的tofa类似物

Also Published As

Publication number Publication date
PL3253743T4 (pl) 2020-03-31
CN107567441A (zh) 2018-01-09
PL3253743T3 (pl) 2020-03-31
WO2016126975A1 (en) 2016-08-11
JP2018505891A (ja) 2018-03-01
US20160229825A1 (en) 2016-08-11
ES2742412T3 (es) 2020-02-14
JP6726670B2 (ja) 2020-07-22
US9975867B2 (en) 2018-05-22
CA2975922A1 (en) 2016-08-11
EP3253743A1 (en) 2017-12-13
AU2016215230A1 (en) 2017-08-10
HK1243708A1 (zh) 2018-07-20
EP3253743B1 (en) 2019-05-15
DK3253743T3 (da) 2019-08-19
PT3253743T (pt) 2019-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170115065A (ko) 2-푸로산 유도체의 제조를 위한 합성 방법
US20080064876A1 (en) Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CA3016068C (en) Antibacterial compounds and uses thereof
HUT77348A (hu) Tienopiridin- és tienopirimidinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MX2012008510A (es) Derivados de furo [3, 2-b] pirano utiles en la sintesis de analogos de halicondrina b.
EP0841063A1 (en) Ketone derivatives and medicinal use thereof
IE912328A1 (en) 2-thienylglycidic acid derivative, process for its preparation and its use as synthetic intermediate
CN113365992B (zh) 用于沃塞洛托的制备的方法和中间体
TWI728433B (zh) 一種吡咯并氨基嗒酮化合物的製備方法及其中間體
KR20200144546A (ko) 피롤로아미노피리다지논 화합물 및 이의 중간체의 제조 방법
CN111484442A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的csf1r抑制剂中间体的制备方法
CN113912577A (zh) 洛克米兰醇中间体、洛克米兰醇及其衍生物和制备与应用
DE69703115T2 (de) Zwischenprodukte um 2-imidazolin-5onederivate herzustellen.
GB1569982A (en) Pyrrolidones and process for their manufacture
EP3666769A1 (en) Novel caspase inhibitors
US4906640A (en) 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and medicaments containing said compounds
US4548936A (en) Δ1 -Pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation
KR20200007804A (ko) Trpv1 조절제 화합물
Budak et al. Preparation of diethyl malonate adducts from chalcone analogs containing a thienyl ring
KR101122397B1 (ko) Ａｉｌａｎｔｈｏｉｄｏｌ의 경제적 합성
DE69215040T2 (de) Saishin N-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und diese enthaltende Antitumormittel
CA1166258A (en) Derivatives of 8-alkyl-9-oxo-thieno ¬3&#39;,2&#39;:5,6| cycloheptal¬l,2-b|-pyrrole-7-alkanoic acid
DK168072B1 (da) 5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-p-cymenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende disse
JPS6322044A (ja) １，２−ジヒドロナフタレン誘導体及びその製法
CN114907315A (zh) Selitrectinib中间体的合成方法