KR20170104634A - 안정성 및 전달 효율을 증가시키기 위한 펩타이드 조성물의 변형 - Google Patents

안정성 및 전달 효율을 증가시키기 위한 펩타이드 조성물의 변형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성 및 전달 효율을 증가시키기 위해 펩타이드 조성물을 변형시키는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 단백질 키나제 C (PKC) 조절 펩타이드 조성물의 안정성 및 전달 효율을 증가시키는 방법에 관한 것이다. "치료 펩타이드 조성물"은 "캐리어 펩타이드"와 "카고 펩타이드"를 포함한다. "캐리어 펩타이드"는 치료 펩타이드 조성물의 세포 흡수를 촉진시키는 펩타이드 또는 펩타이드 내의 아미노산 서열이다. "카고 펩타이드"는 PKC 조절 펩타이드이다. 본원에 기술된, 캐리어 펩타이드, 카고 펩타이드 또는 이둘 모두에 대한 펩타이드 변형은, 디설파이드 결합 교환의 감소, 물리적 안정성, 단백질분해적 분해의 감소 및 세포 흡수 효율의 증가에 의해 치료 펩타이드 조성물의 안정성 및 전달 효율을 증가시킨다.

Description

안정성 및 전달 효율을 증가시키기 위한 펩타이드 조성물의 변형{Modifications of peptide compositions to increase stability and delivery efficiency}
본원은 생물학적 활성제의 살아있는 조직의 세포로의 운반을 개선시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 조성물 및 방법은, 접합체에 개선된 혈장 안정성을 부여하는 변형된 tat 펩타이드에 접합된 PKC 조절 펩타이드를 포함하여, PKC 조절 펩타이드의 세포로의 흡수를 보다 효율적이게 한다.
연구자들은 치료 조성물로서 잠재력을 갖는 많은 펩타이드들을 생성하였다. 하지만, 세포내 표적물에 대해 지시되는 펩타이드의 완전한 치료적 잠재력을 실현시키고 활용하는 것이 다양한 이유로 인해 달성되지 못하고 있다. 이들 중 가장 중요한 것 중의 하나는, 대부분의 치료 펩타이드가 이들의 치료 표적물에 도달하도록 세포 막을 통과하는 능력을 갖지 못한다는 것이다. 이러한 문제점에 대한 하나의 해법은 카고 (cargo) 펩타이드를 표적 세포로 운반하는 작용을 하는 캐리어 (carrier) 펩타이드를 사용하는 것이다.
카고 펩타이드에 의한 표적 세포막의 통과를 촉진시키는데 효과적인 캐리어 펩타이드에 대한 다수의 주목할 만한 예들이 있다. 하나의 예는 HIV 바이러스의 TAT 단백질로부터 유도되는 펩타이드 서열이다 [참조: 미국 특허 제6,316,003호, 본원에 전부 참조로 삽입됨]. 또 다른 널리 공지된 캐리어 펩타이드 서열은 "폴리-Arg" 서열이다 [참조: 미국 특허 제6,306,993호].
많은 경우에서, 캐리어와 카고 펩타이드를 연결하여 치료 펩타이드 제작물을 생성하도록 디설파이드 결합을 이용하는 것이 세포내 표적물에 가용성 펩타이드를 표적하는 문제를 해결하는 효과적인 전략이다. 디설파이드 결합의 유용성을 설명하는 하나의 이론은, 일단 캐리어-카고 제작물이 표적 세포에 들어간 후, 2개의 펩타이드가 디설파이드 결합 환원을 통해 분리될 수 있다는 것이다. 세포내 환경에서의 이러한 분리는, 캐리어-카고 링크를 유지시키는 다른 연결 기작과는 반대로, 세포 내에서 카고 펩타이드의 보다 큰 확산을 가능하게 할 수 있다. 그러나, 이와 관련하여, 치료 펩타이드의 투여는 여전히 디설파이드 결합 교환, 단백질분해적 분해 및 세포 흡수 효율과 같은 다수의 도전을 겪는다. 이러한 문제를 다루는 것에 대한 방법이 치료 펩타이드의 안정성 및 효능을 증가시킬 것이다.
카고 펩타이드에 디설파이드 결합된 캐리어 펩타이드를 포함하는 치료 펩타이드의 효능을 증가시키는 하나의 방법은, 디설파이드 결합 교환을 감소시키는 것이다. 디설파이드 결합 교환은, 캐리어 펩타이드가 이의 카고 펩타이드를 또 다른 캐리어 펩타이드로 교체시켜 캐리어-캐리어 제작물 및 카고-카고 제작물이 생성됨으로써 지정된 샘플에서 캐리어-카고 펩타이드 제작물의 양을 감소시킨다. 캐리어만의 제작물은 치료 효과가 없을 것이다. 캐리어 펩타이드가 카고의 이의 세포내 표적물로의 전달을 가능하게 하므로, 카고-카고 제작물은 완전히 제거된 효과는 아닐지라도 상당히 감소된 효과를 가질 것이다. 이와 같이, 디설파이드 결합 교환을 조절하는 문제는 캐리어-카고 펩타이드 제작물의 치료 잠재능을 최대화하는데 중요하다.
치료 펩타이드의 사용과 직면하는 또 다른 문제는 단백질분해적 분해이다. 펩타이드는 매우 불안정한 분자이며, 피험자에게 투여되는 경우 빈번히 단백질분해적 공격을 받기 쉽다. 카고 펩타이드가 세포내 표적물에 도달하는데 있어서 캐리어 펩타이드에 의존적이기 때문에, 투여시 분해되는 불안정한 캐리어 펩타이드는 카고 펩타이드의 효율을 감소시키거나 심지어는 제거시킬 것이다. 따라서, 치료 펩타이드의 불안정한 특성을 조절하거나 제거시키는 방법도 캐리어-카고 펩타이드의 치료 잠재능을 최대화시키는데 중요하다.
치료 펩타이드의 세포 흡수 효율의 증가는 치료 펩타이드의 효율 또는 효능을 감소시킬 수 있는 또 다른 문제이다. 캐리어 펩타이드 서열의 최적화 및 카고 펩타이드에 대한 배치가 치료 펩타이드 제작물의 안정성 및 효능을 증가시키는 방법을 제공한다.
발명의 개시
본 발명은 캐리어 펩타이드 및 PKC 활성 조절 카고 펩타이드를 포함하여 비변형 치료 펩타이드에 비해 안정성 및 효능을 증가시킨 치료 펩타이드 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 양태는, 제1 시스테인 잔기를 포함하는 캐리어 펩타이드 및 제2 시스테인 펩타이드를 포함하는 PKC 활성 조절 카고 펩타이드를 포함하고, 캐리어 펩타이드와 카고 펩타이드가 제1 시스테인 잔기와 제2 시스테인 잔기 사이의 시스테인-시스테인 디설파이드 결합에 의해 연결되는 치료 펩타이드 조성물을 제공하고, 제1 시스테인 잔기, 제2 시스테인 잔기 또는 이둘 모두에 바로 인접하게 하나 이상의 지방족 잔기를 도입하여 디설파이드 결합 교환율을 비변형 치료 펩타이드 조성물에 비해 감소시키는 것을 포함하여, 치료 펩타이드 조성물에서 디설파이드 결합 교환을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 캐리어 펩타이드 및 PKC 활성 조절 카고 펩타이드를 포함하고, 캐리어 펩타이드가 카고 펩타이드에 연결된 치료 펩타이드 조성물을 제공하고, 캐리어 펩타이드, 카고 펩타이드 또는 이둘 모두에서 단백질분해에 불안정한 부위를 확인하며, 상기 부위에서의 단백질분해적 분해율이 비변형 치료 펩타이드 조성물에 비해 감소되도록 단백질분해를 억제할 아미노산 서열을 변형시키는 것을 포함하여, 치료 펩타이드 조성물의 단백질분해적 분해를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 캐리어 펩타이드 및 PKC 활성 조절 카고 펩타이드를 포함하고, 캐리어 펩타이드가 카고 펩타이드에 연결된 치료 펩타이드 조성물을 제공하고, 치료 펩타이드 조성물의 혈장 안정성이 비변형 치료 펩타이드 조성물에 비해 증가되도록 캐리어 펩타이드, 카고 펩타이드 또는 이둘 모두의 아미노 말단, 카복시 말단 또는 이둘 모두의 잔기를 변형시키는 것을 포함하여, 치료 펩타이드 조성물의 혈장 안정성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본원에 기술된 조성물도 고려된다. 본 발명의 조성물의 하나의 양태는 세포내 캐리어 펩타이드에 공유결합에 의해 연결된 PKC 조절 펩타이드를 포함하고, 세포내 캐리어 펩타이드, 조절 펩타이드 또는 이둘 모두가 N-말단에서 변형되는, 단백질 키나제 C (PKC) 조절 펩타이드 조성물을 포함한다.
도 1은 치료 펩타이드 KAI-9706 및 KAI-1455의 농도에 대한 CK 방출을 플로팅한 그래프를 나타낸다.
도 2는 증가하는 농도의 치료 펩타이드 KAI-9706 및 KAI-1455에 대한 경색 비율 (%)을 플로팅한 그래프를 나타낸다.
도 3A 내지 3B는 사람 혈청 (3A), 피그 혈청 (3B) 및 래트 혈청 (3C)에서 시간 경과에 따라 잔존하는 온전한 치료 펩타이드 KAI-9803, KAI-9706 및 KAI-1455의 비율 (%)을 플로팅한 그래프를 나타낸다.
도 4는 디설파이드 결합을 통해 연결된 캐리어 펩타이드와 카고 펩타이드를 포함하는 치료 펩타이드의 선형 형태의 치료 펩타이드로의 전환을 도시한다. 이러한 선형 펩타이드 (KP-01547)는 이의 아미노 및 카복시 말단에서 캡핑되었으며 짧은 아미노산 서열 링커를 포함한다.
도 5는 시간 (일수) 경과에 따른 온전한 치료 펩타이드 (선형 및 비-선형)의 비율 (%)을 플로팅한 그래프를 나타낸다.
도 6은 시간 (일수) 경과에 따른 치료 펩타이드의 안정성을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 7은 도해된 2개의 선형 펩타이드를 나타낸다.
도 8은 시간 경과에 따른 다양한 PKC-βI 치료 펩타이드의 안정성을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 9는 시간 경과에 따른 다양한 PKC-βII 치료 펩타이드의 안정성을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 10A 내지 10D는 26℃ (10A) 및 37℃ (10B)에서의 KAI-9706의 안정성 및 26℃ (10C) 및 37℃ (10D)에서의 KAI 1455의 안정성에 대한 온도의 영향을 설명하는 그래프를 나타낸다.
도 11은 10분의 관류와 함께 랑겐도르프 시험관내 허혈후 검정에서 증가하는 농도의 KAI-9803 또는 KAI-1355 펩타이드 존재 하에서의 크레아틴 키나제의 방출을 플로팅한 그래프를 나타낸다.
도 12는 KAI-1479의 제작물을 나타내는 도해이다.
도 13A 및 13B는 재관류 조사로부터의 결과를 나타내는 막대 그래프로서, 13A는 실험 동안 사건에 대한 시간선 (time line)을 설명하며, 13B는 다양한 치료 펩타이드 (KAI-9803, KAI-1479 및 KAI-1482)의 보호 특성을 설명하는 막대 그래프를 나타낸다.
도 14는 펩타이드의 아미노 말단에 시스테인 잔기를 갖는 서열번호 33의 카고 펩타이드의 도해를 나타낸다.
도 15A 내지 15D는 치료 펩타이드 다량체의 4가지의 상이한 가능한 배열을 나타낸다.
도 16은 선형 펩타이드 KP-1680, KP-1681, KP-1633 및 KP-1678을 나타낸다.
도 17a 내지 17d는 시간 경과에 따른 시험 용액 중에 잔류하는 펩타이드의 비율 (%)에 대한 그래프를 나타낸다.
본 발명은 안정성 및 전달 효율을 증가시키기 위해 펩타이드 조성물을 변형시키는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 단백질 키나제 C (PKC) 조절 펩타이드 조성물의 안정성 및 전달 효율을 증가시키는 방법에 관한 것이다. "치료 펩타이드 조성물"은 "캐리어 펩타이드"와 "카고 펩타이드"를 포함한다. "캐리어 펩타이드"는 치료 펩타이드 조성물의 세포 흡수를 촉진시키는 펩타이드 또는 펩타이드 내의 아미노산 서열이다. "카고 펩타이드"는 PKC 조절 펩타이드이다. 본원에 기술된, 캐리어 펩타이드, 카고 펩타이드 또는 이둘 모두에 대한 펩타이드 변형은, 디설파이드 결합 교환의 감소, 물리적 안정성, 단백질분해적 분해의 감소 및 세포 흡수 효율의 증가에 의해 치료 펩타이드 조성물의 안정성 및 전달 효율을 증가시킨다.
디설파이드 결합 교환
본 발명의 치료 펩타이드 조성물의 바람직한 양태는, 카고 펩타이드로부터의 하나의 연결 황-함유 잔기와 캐리어 펩타이드로부터의 하나의 황-함유 잔기 사이에서 디설파이드 결합을 통해 캐리어 펩타이드에 커플링된 카고 펩타이드를 제공한다. 이러한 양태의 디설파이드 결합은 치료 펩타이드 조성물이 용액, 동결건조, 침전, 결정 또는 분무 건조 상태 중 어떠한 상태일지라도 불안정하여, 캐리어-카고 조합물을 불활성인 캐리어-캐리어 조성물 및 불활성이고 빈번히 불용성인 카고-카고 조성물로 분해시킬 수 있다. 본 발명의 치료 펩타이드 조성물의 안정성은 화학적 변형을 이용하고 사용 전에 펩타이드 조성물의 물리적 환경을 조절함으로써 개선된다.
화학적 변형
연결 황-함유 잔기는 캐리어 펩타이드 또는 카고 펩타이드의 서열 중 어디에도 위치될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 펩타이드 조성물의 바람직한 양태는 통상적으로 캐리어 및 카고 펩타이드의 아미노 말단에서 연결 황-함유 잔기를 갖는다. 연결-황 함유 잔기는 펩타이드의 카복시 말단에 위치되거나, 달리 하나의 펩타이드의 아미노 말단과 다른 펩타이드의 카복시 말단에 위치될 수 있다. 추가로, 연결 황-함유 잔기는 펩타이드 중 어느 하나 또는 둘 모두의 서열 내에 어디에서든 위치될 수 있다. 캐리어 펩타이드 내, 카고 펩타이드 내 또는 이둘 모두에 연결 황-함유 잔기를 위치시키는 것이 디설파이드 결합 교환율을 감소시키는 것으로 관측되었다.
치료 펩타이드 조성물의 디설파이드 결합을 안정화시키는데 유용한 화학적 변형에 대한 예는 캐리어 및 카고 펩타이드를 연결하는데 사용되는 황-함유 잔기에 바로 인접한 아미노산 잔기 또는 잔기들을 최적화시키는 것을 수반한다. 디설파이드 결합을 안정화시키는 바람직한 방법은 캐리어 및/또는 카고 펩타이드의 황-함유 잔기에 바로 인접하게 지방족 잔기를 위치시키는 것을 수반한다. 지방족 잔기는 알라닌, 발린, 류이신 및 이소류이신을 포함한다. 따라서, 연결 황-함유 잔기가 펩타이드의 아미노 말단에 위치되는 경우, 지방족 잔기는 디설파이드 결합 교환율을 감소시키도록 펩타이드의 끝에서부터 두 번째 아미노 말단 위치에 놓인다. 연결 황-함유 잔기가 펩타이드의 카복시 말단에 위치되는 경우, 지방족 잔기는 디설파이드 결합 교환율을 감소시키도록 펩타이드의 끝에서부터 두 번째 카복시 말단 위치에 놓인다. 연결 황-함유 잔기가 펩타이드의 서열 내에 위치되는 경우, 지방족 잔기는 잔기의 아미노 말단 또는 카복시 말단측 또는 양측에 위치될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 많은 황-함유 잔기가 고려된다. 시스테인 및 시스테인 유사체도 펩타이드 조성물의 연결 시스테인 잔기로서 사용될 수 있다. 특정 시스테인 유사체는 D-시스테인, 호모시스테인, 알파-메틸 시스테인, 머캅토프로피온산, 머캅토아세트산, 페니실라민, 아세틸 그룹을 수용할 수 있는 이들 유사체의 아세틸화된 형태, 및 기타 차단 그룹으로 변형된 시스테인 유사체를 포함한다. 예를 들어, 카고 펩타이드, 캐리어 펩타이드 또는 이둘 모두에서 이들 호모시스테인, 아세틸화된 호모시스테인, 페니실라민 및 아세틸화된 페니실라민의 사용이 펩타이드 조성물을 안정화시키고 디설파이드 결합 교환을 감소시키는 것으로 나타났다. 알파-메틸 시스테인은 하나의 시스테인으로부터의 알파 수소의 염기-매개된 제거가 황 원자에 의해 방지되기 때문에 디설파이드 분해를 억제한다. 디설파이드 결합에 의해 연결된 카고/캐리어 펩타이드 접합체는 비변형 펩타이드보다 글루타티온 환원에 보다 저항력이 있는 것으로 나타났다. 기타 시스테인 유사체도 연결 시스테인으로서 유용하다. 마찬가지로, 시스테인의 입체이성체가 디설파이드 결합 교환을 억제할 것이다.
디설파이드 결합 교환은 캐리어 펩타이드와 카고 펩타이드를 연결하여 단일한 선형 펩타이드를 형성함으로써 완전히 제거될 수 있다. 이러한 방법이 후술된다.
물리적 안정성
디설파이드의 물리적 환경은 안정성에 영향을 끼친다. 도 10에 나타난 바와같이 (부분적), 용액의 pH가 감소할수록 (염기성보다 산성 환경이 보다 우수함), 용액의 온도가 낮아질수록, 용액 중의 펩타이드 조성물의 농도가 감소할수록, 용액중에서 안정성이 증가한다. 동결건조된 형태에서는, pH가 감소할수록, 온도가 낮아질수록, 부형제에 대한 펩타이드 조성물의 비율이 증가할수록, 안정성이 증가한다. 바람직한 부형제는 미국 특허원 제11/240,962호 (2005년 9월 30일 출원, 본원에 전부 참조로 삽입됨)에 기술되어 있다.
예기치 못한 "부형제 효과"는 고도의 결정성 부형제인 만니톨에 대해 가장 현저하였다. 덜 결정성인 부형제 (예: 슈크로즈)를 사용하거나 심지어는 부형제를 사용하지 않는 경우, 펩타이드 조성물의 양에 훨씬 더 적게 의존적이었다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 비-결정성 부형제의 사용이 무정형 매트릭스를 생성하고, 이것이 분자간 회합을 막는 것을 도울 것으로 생각된다. 이론적으로는, 결정성 매트릭스에서, 펩타이드 조성물은 배제되고 바이알의 벽으로 몰려, 아마도 높은 국소 농도를 야기시킬 것이다. 소량의 API의 사용에 의해, 생성된 박막은 높은 펩타이드-유리 접촉 면적을 갖고, 실리카는 탈안정화된다.
치료 펩타이드 조성물이 표적 세포에 의해 흡수되는 효율에 많은 요인이 영향을 끼친다. 예를 들어, 치료 펩타이드의 가용성이, 치료 펩타이드 조성물이 표적 세포에 의해 흡수되는 효율에 영향을 끼친다. 이어, 캐리어 또는 카고 펩타이드의 아미노산 서열이 사용되는 펩타이드 조성물의 가용성을 크게 결정한다. 일부 펩타이드, 특히 카고 펩타이드는, "지퍼" 기작에 의한 분가간 상호작용을 가능하게 하여 응집을 유도하는 일정한 간격을 두고, 소수성 잔기 (예: Phe, Tyr, Leu)를 포함할 것이다. 이러한 잠재적인 문제의 펩타이드에 대한 예가 도 14에 나타나 있다. 도시된 서열은 δPKC의 V1 도메인에서 베타-가닥을 형성하는 것으로 믿어진다. 이러한 펩타이드는 불용성 침전물을 형성하는 경향을 갖는다.
이러한 펩타이드의 가용성은 카고 펩타이드 서열에 특정한 변형을 가해 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 아미노 및 카복시 말단에 또는 내부 잔기에 가용성 그룹, 예를 들어 수화 그룹, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 고도로 하전된 그룹, 예를 들어 4급 암모늄 염, 또는 특정 아미노산 잔기의 거대한 분지쇄의 도입은 도 14에 나타난 것과 같은 펩타이드의 가용성을 개선시킬 것이다. 추가로, 활성에 필요하지 않은 것으로 나타난 이들 소수성 측쇄는 결실 또는 보존적 또는 비-간섭 잔기, 예를 들어 알라닌, 글리신 또는 세린으로의 치환에 의해 제거되어, 펩타이드의 가용성을 개선시킬 수 있다.
단백질분해적 분해: 혈장 안정성
혈액 및 혈장은 본원에 기술된 단백질 키나제 C 조절 펩타이드, 펩타이드 조성물의 세포 흡수를 촉진시키는 캐리어 펩타이드 또는 이둘 모두를 분해시킬 수 있는 프로테아제를 포함한다. 캐리어 또는 카고 펩타이드의 단백질분해적 분해를 감소시키기 위한 하나의 방법은 치료 펩타이드 조성물에 의해 제시되는 프로테아제의 표적물을 차폐시키는 것이다.
일단 치료 펩타이드가 피험자의 혈장에 들어가면, 펩티다제에 의해 공격을 받기 쉽다. 엑소펩티다제 (펩타이드 쇄의 말단 아미노산에 의해 형성되는 펩타이드 결합을 가수분해시키는 일 그룹의 효소) 또는 엔도펩티다제 (단백질 분자의 장쇄 내의 펩타이드 결합을 가수분해시키는 일 그룹의 효소)에 의해 야기되는 펩타이드 분해를 검토하는 전략이 제공된다. 엑소펩티다제는 펩타이드 또는 단백질의 아미노 또는 카복시 말단으로부터의 아미노산 잔기를 절단하고 특정 부위 또는 비-특정 부위에서 절단할 수 있는 효소이다. 아미노산 서열 내를 절단하는 엔도펩티다제도 비-특이적일 수 있으나, 엔도펩티다제는 빈번히 특정 아미노산 서열 (인식 부위)을 인식하고 이러한 부위에서 또는 가까이서 펩타이드를 절단한다.
단백질분해적 분해로부터 펩타이드 조성물을 보호하는 방법은 펩타이드의 아미노 및/또는 카복시 말단을 "캡핑"하는 것을 수반한다. 용어 "캡핑"은 공유결합적 변형을 통해 펩타이드의 말단에 차단 그룹을 도입하는 것을 언급한다. 적합한 차단 그룹은 펩타이드의 생물학적 활성을 감소시키지 않으면서 펩타이드의 말단을 캡핑하는 것을 돕는다. 본원에 기술된 펩타이드의 아미노 말단의 아세틸화가 단백질분해적 분해로부터 펩타이드를 보호하는 바람직한 방법이다. 기타 캡핑 잔기도 가능하다. 아세틸화 잔기의 선택은 펩타이드를 "캡핑"하는 기회를 제공할 뿐만 아니라 화합물의 소수성을 조절한다. 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 헥사노일, 미리스토일의 아실 그룹 시리즈는 소수성을 증가시키며, 또한 캡핑 잔기로도 고려된다. 본원에 기술된 펩타이드의 카복시 말단의 아미드화도 단백질분해적 분해로부터 펩타이드를 보호하는 바람직한 방법이다.
엔도펩티다제로부터 펩타이드를 보호하는 것은 통상적으로 펩타이드로부터 엔도펩티다제 인식 부위를 확인하고 제거하는 것을 수반한다. 프로테아제 인식 부위는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 따라서, 잠재적인 엔도펩티다제 인식 부위를 확인한 후, 인식 부위 내의 아미노산 서열을 변형시킴으로써 그 부위를 제거시킬 수 있다. 인식 서열 내의 잔기는 인식 부위를 파괴하도록 이동되거나 제거될 수 있다. 바람직하게는, 확인된 프로테아제 인식 부위를 포함하는 하나 이상의 아미노산으로의 보존적 치환이 수행된다. 이들 아미노산의 측쇄는 다양한 화학적 특성을 갖는다. 본 발명의 목적 상, 가장 일반적인 아미노산은 하기와 같이 9개의 그룹으로 분류된다. 이들 그룹 내에서의 치환은 보존적 치환으로 고려된다.
보존적 아미노산 치환
Figure pat00001
세포 흡수 효율
상술된 변형에 추가하여, 본원에 기술된 치료 펩타이드 조성물에 대한 유용성의 개선은 캐리어 및 카고 펩타이드의 연결을 변형시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나의 양태에서, 캐리어 및 카고 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 연결되어 선형 펩타이드를 형성한다. 또한, 치료 펩타이드의 안정성 및 효능은 펩타이드 다량체의 제작을 통해 증가될 수 있으며, 이때 다수의 카고 펩타이드가 하나 이상의 캐리어 펩타이드에 연결된다. 또한, 절단가능한 링커 서열을 수반하는 본 발명의 추가의 양태가 기술된다.
선형 펩타이드
펩타이드 조성물의 안정성을 개선시키기 위한 또 다른 전략은, 디설파이드 결합을 통해 펩타이드들을 연결하는 것과는 대조적으로, 카고 및 캐리어 펩타이드를 단일 펩타이드로 연결하는 것을 수반한다. 예를 들어, 도 4A에 나타난 양태에서, 카고 펩타이드 (서열번호 13)는 아미노 말단 시스테인을 통해 연결된다. 카고 및 캐리어 펩타이드의 선형 버젼이 도 4B에 나타나 있으며, 이때 카고 및 캐리어 펩타이드는 짧은 디펩타이드 링커 (예: Ser-Gly)를 통해 연결된다. 이러한 링커는 예시적이다.
설명된 실시예에서, 카고의 C-말단은 링커를 통해 캐리어의 N-말단에 연결된다. 그러나, C-말단, N-말단을 통해 펩타이드를 연결하는 것을 포함하여, 기타 가능한 변경 (permutation)도 고려되며, 이때 캐리어 펩타이드는 펩타이드 조성물의 N-말단부에 위치된다.
추가로, 디설파이드 결합 연결된 펩타이드 조성물을 안정화시키기 위한 상술된 단계는, 적절한 경우, 선형 펩타이드 조성물과 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 도 4B에 나타난 선형 펩타이드 조성물은 이의 아미노 및 카복시 말단 모두에서 캡핑되었다. 또한, 펩타이드 내의 서열은 D-아미노산으로 불규칙하게 되거나 (scrambled) 치환될 수 있다.
도 7에 나타난 바와 같이, β-I의 위치 7에 있는 Asn의 탈아미드화는 Asn-Gly에 의해 연결된 펩타이드 조성물의 선형화된 버젼에서 상당한 불안정화를 초래하는 것으로 관측되었다. Gly의 Leu로의 변화는 이러한 선형 펩타이드 조성물을 안정화시켰다. 마찬가지로, β-II 조성물의 위치 2에 있는 Gln 잔기의 탈아미드화는 상당한 불안정화를 초래하는 것으로 관측되었다. Glu로의 치환은 선형 조성물의 안정성을 개선시켰다. 이들 펩타이드의 변형된 버젼을 비교하는 자료가 도 8 및 9에 나타나 있다.
특정 이론에 구애됨이 없이, Asn 잔기에 대한 알파 또는 주쇄 아미드 HN-C-말단의 공격으로부터 Asn의 측쇄 아미드에 발생하는 탈아미드화는 아스파트산 잔기로 가수분해될 수 있는 사이클릭 아스파타미드 중간체를 생성하는 것으로 생각된다. Asn에 대한 잔기 C-말단의 크기를 증가시키면 주쇄 아미드에 대한 입체 장애를 증가시킴으로써 탈아미드화를 상당히 지연시킬 수 있다고 생각된다.
펩타이드 다량체
안정성 및 효능을 개선시키는 또 다른 방법은 하나 이상의 캐리어 펩타이드와 화합된 다수의 카고 펩타이드를 갖는 다량체를 형성함으로써 이용가능하다. 이러한 제형의 예가 도 15에 나타나 있다. 분지된 다가의 펩타이드 조성물은 조성물의 결합활성 (avidity), 효능 및 안정성을 증가시킬 것이다. 절단 부위 또는 기타 방출 기작을 다량체 조성물에 설계함으로써, 다수의 접합체가 거의 동시에 표적 세포의 내부로 PKC 조절 카고 펩타이드를 방출할 수 있다. 다량체 펩타이드의 예가 문헌 [참조: Yu et al. JBC 275(6):3943-9 (2000)]에 기술되어 있다.
절단가능 서열
통상적으로, 캐리어 및 카고는 편재하는 효소, 예를 들어 에스테라제, 아미다제 등에 의해 절단될 수 있는 연결물에 의해 연결된다. 이러한 효소의 농도는 세포외 환경에서보다는 세포 내에서 보다 높을 것으로 추정된다. 따라서, 일단 접합체가 세포 내에 놓이면, 카고와 캐리어 사이의 연결을 절단할 수 있는 효소를 마주칠 것 같다. 따라서, 효소는 세포 내에 생물학적 활성 카고를 방출할 수 있으며, 추측컨대 이것이 가장 유용하다.
단백질 키나제 C 조절 펩타이드
용어 단백질 키나제 C 조절 펩타이드는 PKC 이소자임- 및/또는 가변 영역으로부터 유도되는 펩타이드를 언급한다. 다양한 PKC 이소자임- 및 가변 영역-특이적 펩타이드가 기술되어 있으며, 본원에 기술된 발명에도 이용될 수 있다. 바람직하게는, PKC 조절 펩타이드는 V1, V3 또는 V5-유도된 펩타이드이다. (용어 "VI" 및 "C2"는 동의어이다.) 하기 미국 특허 또는 특허원은 본원에 기술된 발명과 함께 사용될 수 있는 다양한 적합한 펩타이드를 기술한다: 미국 특허 제5,783,405호, 제6,165,977호, 제6,855,693호, 제US2004/0204364호, 제US2002/0150984호, 제US2002/0168354호, 제US2002/057413호, 제US2003/0223981호, 제US2004/0009922호 및 제10/428,280호 (각각의 문헌이 전부 본원에 참조로 삽입됨). 표 1은 본 발명에 사용하기에 바람직한 PKC 조절 펩타이드의 목록을 제공한다.
Figure pat00002
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
캐리어의 기타 예는 옥타-Arg, 옥타-D-Arg 및 안테나페디아 (Antennapedia) 유도된 펩타이드 (당 기술 분야에 공지됨)을 포함한다.
하기 실시예는 설명을 위해 제공되는 것으로서 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예]
실시예 1
엑소펩티다제 보호: 캡핑된 펩타이드의 혈장 안정성
캡핑된 펩타이드의 혈장 안정성을 비교하였다. KAI-9706을 이의 아미노 및 카복시 말단에서 단계적으로 변형시켰다. 혈장 안정성을 15분 후 잔류하는 펩타이드 조성물의 비율 (%)에 의해 측정하였다. 그 결과가 표 3에 제공된다.
Figure pat00008
상기 제공된 자료는 비변형 카고 및 캐리어 펩타이드를 포함하는 펩타이드 조성물이 가장 덜 안정하였다는 것을 나타낸다. 또한, 캐리어 펩타이드 단독의 보호도 혈장 중 펩타이드 조성물의 반감기를 증가시키지 못했다. 또한, 비변형 캐리어 펩타이드로의 카고 펩타이드의 변형도 혈장 중 반감기 안정성에 뚜렷한 효과를 나타내지 않았다. 그러나, 아미노 또는 카복시 말단에서 보호기를 캐리어 펩타이드에 부가하는 경우, 펩타이드 조성물에 대한 혈장 안정성을 현저하고 거의 동일하게 증가시킨다. 캐리어 펩타이드에서 2개의 그룹 모두에서의 보호는 부가적인 보호를 제공하였다. 흥미롭게도, 카고 펩타이드의 보호는 조성물의 안정성에 거의 또는 전혀 효과를 나타내지 못하였다.
실시예 2
혈장 안정성에 대한 D- 펩타이드의 효과
펩타이드 조성물의 안정성에 대한 영향을 측정하기 위해서 KAI-9706을, D-아미노산을 사용하여 설계하였다. 비변형 KAI-9706을, 동일한 아미노산 서열은 가지나 사용되는 아미노산이 l-아미노산 대신 d-에난티오머인 펩타이드 조성물과 비교하였다. 또한, 펩타이드 조성물의 레트로-인버소 (retro-inverso) 버젼 및 불규칙 (scrambled) 버젼도 제조하였다. 실험 자료가 표 4에 나타나 있다.
Figure pat00009
캐리어의 변형은 조성물의 반감기를 개선시키는 경향이 컸으나, 카고의 변형은 거의 영향을 끼치지 않았다.
실시예 3
캡핑된 KAI-9706의 시험관 내 효능 유지
KAI-9706의 캐리어 펩타이드 부분 캡핑 (KAI-1455)은 펩타이드 조성물의 혈장 반감기를 증가시키는 것으로 나타났다. 캡핑된 조성물이 래트 열 모델 (rat heat model) (랑겐도르프 검정)에서 허혈 손상을 억제시키는 능력을 캡핑되지 않은 형태와 대비해서 평가하였다. 그 결과가 도 1에 나타나 있다.
실시예 4
캡핑된 KAI-9706의 증가된 효능
KAI-1455를 졸중 (stroke) 모델에서 시험하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 펩타이드 조성물의 캡핑된 버젼은, 경색 (infact) 비율 (%)로 판단시, 뇌조직에 대해 증가된 보호를 제공하였다. 이러한 자료는 뇌조직의 유의한 보호가 보다 낮은 용량에서 달성되었다는 것을 나타낸다.
실시예 5
종과 무관하게 증가되는 펩타이드 안정성
변형된 KAI-9706 펩타이드 (KAI-1455)의 안정성을 사람 (도 3A), 피그 (도 3B) 및 래트 혈청 (도 3C)에서 KAI-9706 및 KAI-9803에 대해 비교하였다. 캡핑된 버젼 KAI-1455는 3가지의 모든 종류에서 증가된 혈장 안정성을 나타내었다.
실시예 6
캡핑된 KAI-9706의 증가된 효능
KAI-1455를 졸중 모델에서 시험하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 펩타이드 조성물의 캡핑된 버젼은, 경색 비율 (%)로 판단시, 뇌조직에 대해 증가된 보호를 제공하였다. 이러한 자료는 뇌조직의 유의한 보호가 보다 낮은 용량에서 달성되었다는 것을 나타낸다.
실시예 7
종과 무관하게 증가되는 펩타이드 안정성
변형된 KAI-9706 펩타이드 (KAI-1455)의 안정성을 사람 (도 3A), 피그 (도 3B) 및 래트 혈청 (도 3C)에서 KAI-9706 및 KAI-9803에 대해 비교하였다. 캡핑된 버젼 KAI-1455는 3가지의 모든 종류에서 증가된 혈장 안정성을 나타내었다.
실시예 8
선형 펩타이드의 안정성
KAI-9803 및 BC2-4의 선형 버젼을 제작하여 이러한 펩타이드 조성물 및 다른 펩타이드 조성물의 디설파이드 결합 연결된 버젼과 비교하여 안정성을 평가하였다. 펩타이드를 37℃의 PBS (pH 7.4)에 0.1 mg/ml으로 용액에 가하였다. 도 5에 나타난 바와 같이, KAI-9803 및 BV2-4의 선형 버젼은 증가된 안정성을 나타내었다.
실시예 9
디설파이드 연결 조성물 이상으로 증가된 안정성을 나타내는 선형 PKC -β I 및 PKC-βII 펩타이드 조성물
PKC-βI 및 PKC-βII 펩타이드 조성물의 선형 및 디설파이드 결합 연결된 버젼을 실시예 8에 기술된 조건 하에서 항온처리하였다. 도 6에 나타난 바와 같이, PKC-βI 및 PKC-βII 펩타이드의 선형 형태가 비-선형 상대물과 비교하여 증가된 안정성을 나타내었다.
실시예 10
선형 PKC -β I 및 PKC -β II 펩타이드 조성물의 개선된 안정성
PKC-βI 및 PKC-βII 펩타이드 조성물의 선형 버젼은 개선된 안정성을 나타내었으나, 또한 탈아미노 작용도 받았다. 특히, β-I 및 β-II 펩타이드의 위치 7에 있는 Asn 잔기 및 β-II 펩타이드의 위치 2에 있는 Gln 잔기가 그러하다. 이들 선형 펩타이드 조성물은 β-I 펩타이드 조성물에서는 Asn에 대해 바로 C-말단인 Gly를 Leu로 치환시키거나, β-II 펩타이드 조성물에서는 Gly를 Ile로 치환시킴으로써 변형되었다. 또한, β-II 펩타이드 조성물의 위치 2에 있는 Gln도 Glu 잔기로 치환되었다. 펩타이드의 안정성을 실시예 8에 기술된 조건 하에서 조사하였다. 도 8 및 9에 나타난 바와 같이, 상술된 아미노산 치환은 이러한 선형 펩타이드 조성물을 안정화시키는 것에 기여하였다.
실시예 11
KAI-9803 유도체 (KAI-1355)의 효능 유지
카복시 말단 류이신이 제거된, KAI-9803의 절단된 버젼인 KAI-1355의 효능을 시험하였다. KAI-1355를 사용한 안정성 조사로, C-말단 Leu 잔기의 결실이 이러한 카고 펩타이드의 안정성을 증가시키는 것으로 나타났다. 유도체 펩타이드 조성물의 효능을 랑겐도르프 시험관내 허혈후 모델에서 전장 버젼인 KAI-9803의 효능과 비교하였다. 실험 결과가 도 11에 나타나 있다. 이에 나타난 바와 같이, KAI-1355 (KAI-9803의 변형된 버젼)은 전장 KAI-9803에 필적하는 효능으로 허혈로부터 심장 조직을 보호할 수 있다.
실시예 12
KAI-1479를 생성하기 위한 KAI-9803의 최적화
KAI-9803의 카고 펩타이드의 절단은 펩타이드 조성물은 안정시키나 효능에는 거의 또는 전혀 효과가 없었다. 도 12에 나타난 바와 같이, TAT 캐리어 펩타이드의 캡핑된 버젼을 KAI-1355의 절단된 카고 펩타이드에 결합시켜, 절단된 9803 카고 펩타이드 및 완전히 캡핑된 TAT 캐리어 펩타이드를 포함하는 KAI-1479를 생성하였다.
펩타이드 조성물이 경색 크기를 억제하는 능력을 측정하기 위해 래트 중대뇌동맥 폐색 (middle cerebral artery occlusion: MCAO) 졸중 모델에서 변형된 KAI-1479, KAI-9803 및 KAI-1482 펩타이드 조성물을 검정하였다. 래트를 2시간 동안 대뇌동맥 폐색시켰다. 각각의 펩타이드 조성물 또는 식염수를 22시간의 재관류 기간 직전에 시험 동물에게 투여하고, 재관류 후 동물을 희생시켜 경색 크기를 측정하였다. 도 13에 나타난 바와 같이, 변형된 KAI-1479 펩타이드 조성물은 KAI-9803과 비교하여 경색 크기를 감소시키는 능력이 증가된 것으로 나타났으며, KP-01482는 N-말단 Cys와 함께 TAT 펩타이드에 연결된 카고 서열 (CELGSLQAEDD)을 가지며, 이는 2개의 말단 모두에서 캡핑되고 카고에 디설파이드 접합된다.
실시예 13
일련의 선형 엡실론 PKC 억제제의 시험관 내에서의 생물학적 안정성
래트 및 사람으로부터의 혈장 및 혈청에서 화합물의 안정성에 대한 N-말단 아세틸화 및 C-말단 아미드화의 효과를 조사하였다. 조사된 선형 펩타이드가 도 16에 나타나 있다. 화합물을 100 ㎍/ml의 농도로 혈장/혈청 중에서 시험하였다. 용액을 실온에서 항온처리하고, 5% TCA로 침전시킨 후, 상등액을 아세트산암모늄으로 중화시켰다. 이어서, 펩타이드를 LC/MS로 분석하였다. 도 17a 내지 17d에 나타난 자료로부터 알 수 있는 바와 같이, 모든 시험된 화합물은 사람 혈장에서 상대적으로 안정하였으나, C-말단 아미드를 포함하는 KP-1633 및 KP-1678은 사람 혈장에서 증가된 안정성을 나타내었다. N-말단 아세틸화 단독은 펩타이드를 안정화시키지 않았다. 흥미롭게도, KP-1680의 아미노산 서열 및 이의 분해 산물은, 펩타이드의 대사된 형태가 C-말단으로부터 아르기닌 잔기의 순차적인 분해를 나타낸다는 것을 보였다. 혈청 (혈장은 아님)에서의 카복시펩티다제 N 활성이 관측된 안정성에서의 차이를 설명할 수 있었다. 이러한 아연 메탈로프로테아제를 억제하는 것으로 알려진 EDTA를 사용하여 혈장 샘플을 수집하였다.
<110> KAI Pharmaceuticals, Inc. <120> Modifications of peptide compositions to increase stability and delivery efficiency <130> 578422001544 <150> US 60/881,419 <151> 2007-01-19 <150> US 60/945,285 <151> 2007-06-20 <160> 171 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(11) <223> Cargo peptide <400> 1 Cys Glu Leu Gly Ser Leu Gln Ala Glu Asp Asp 1 5 10 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(8) <223> Cargo peptide <400> 2 Ile Pro Glu Gly Asp Glu Glu Gly 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(6) <223> Cargo peptide <400> 3 Gln Leu Val Ile Ala Asn 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(6) <223> Cargo peptide <400> 4 Gly Leu Gly Ala Glu Asn 1 5 <210> 5 <211> 6 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<222> (1)...(9) <223> Cargo peptide <400> 153 Gly Lys Arg Glu Pro Gln Gly Ile Ser 1 5 <210> 154 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(9) <223> Cargo peptide <400> 154 Asp Glu Val Asp Lys Met Cys His Leu 1 5 <210> 155 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(6) <223> Cargo peptide <400> 155 Arg Ala Leu Ile Asn Ser 1 5 <210> 156 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(8) <223> Cargo peptide <400> 156 Val Lys Ser Pro Phe Asp Cys Ser 1 5 <210> 157 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(8) <223> Cargo peptide <400> 157 Val Arg Ser Pro Phe Asp Cys Ser 1 5 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(7) <223> Cargo peptide <400> 158 Asp Arg Ala Leu Ile Asn Ser 1 5 <210> 159 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(8) <223> Cargo peptide <400> 159 Ile Ser Gly Glu Phe Gly Leu Asp 1 5 <210> 160 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(8) <223> Cargo peptide <400> 160 Cys Ser Gly Glu Phe Gly Leu Asp 1 5 <210> 161 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(7) <223> Cargo peptide <400> 161 Asp Asp Asp Ile Val Arg Lys 1 5 <210> 162 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(6) <223> Cargo peptide <400> 162 Asp Asp Ile Val Arg Lys 1 5 <210> 163 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(9) <223> Cargo peptide <400> 163 Ala Phe Asn Ser Tyr Glu Leu Gly Ser 1 5 <210> 164 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(12) <223> Carrier peptide <400> 164 Cys Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 165 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(10) <223> Cargo peptide <400> 165 Cys Ser Phe Asn Ser Tyr Glu Leu Gly Ser 1 5 10 <210> 166 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(11) <223> Carrier peptide <400> 166 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 167 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(21) <223> Linear peptide <400> 167 Glu Ala Val Ser Leu Lys Pro Thr Gly Gly Tyr Gly Arg Lys Lys Arg 1 5 10 15 Arg Gln Arg Arg Arg 20 <210> 168 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(7) <223> Carrier peptide <400> 168 Cys Lys Leu Phe Ile Met Asn 1 5 <210> 169 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(20) <223> Cargo peptide <400> 169 Gly Lys Leu Phe Ile Met Asn Leu Gly Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg 1 5 10 15 Gln Arg Arg Arg 20 <210> 170 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(21) <223> Linear peptide <400> 170 Gly Lys Leu Phe Ile Met Asn Leu Ser Gly Tyr Gly Arg Lys Lys Arg 1 5 10 15 Arg Gln Arg Arg Arg 20 <210> 171 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic construct <220> <221> DOMAIN <222> (1)...(21) <223> Linear peptide <400> 171 Gly Glu Glu Val Ile Arg Asn Ile Ser Gly Tyr Gly Arg Lys Lys Arg 1 5 10 15 Arg Gln Arg Arg Arg 20

Claims (43)

  1. 제1 시스테인 잔기를 포함하는 캐리어 펩타이드 및 제2 시스테인 잔기를 포함하는 단백질 키나제 C (PKC) 활성 조절 카고 펩타이드를 포함하고, 상기 캐리어 펩타이드와 상기 카고 펩타이드가 상기 제1 시스테인 잔기와 상기 제2 시스테인 잔기 사이의 시스테인-시스테인 디설파이드 결합에 의해 연결되는, 치료 펩타이드 조성물을 제공하고,
    상기 제1 시스테인 잔기, 상기 제2 시스테인 잔기 또는 이둘 모두에 바로 인접하게 하나 이상의 지방족 잔기를 도입하여, 디설파이드 결합 교환율을 비변형 치료 펩타이드 조성물에 비해 감소시킴
    을 포함하여, 치료 펩타이드 조성물에서 디설파이드 결합 교환을 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 시스테인이 캐리어 펩타이드의 아미노 말단에, 카복시 말단에, 또는 서열 내에 위치되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제2 시스테인이 카고 펩타이드의 아미노 말단에, 카복시 말단에, 또는 서열 내에 위치되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 시스테인 잔기가 시스테인 유사체인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 시스테인 유사체가 호모시스테인인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 시스테인 유사체가 D-시스테인인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 시스테인 유사체가 알파-메틸시스테인인 방법.
  8. 캐리어 펩타이드 및 PKC 활성 조절 카고 펩타이드를 포함하고, 상기 캐리어 펩타이드가 상기 카고 펩타이드에 연결된, 치료 펩타이드 조성물을 제공하고,
    상기 캐리어 펩타이드, 상기 카고 펩타이드 또는 이둘 모두에서 단백질분해에 불안정한 부위를 확인하고,
    상기 부위에서의 단백질분해적 분해율이 비변형 치료 펩타이드 조성물에 비해 감소되도록 아미노산 서열을 변형시켜 단백질분해를 억제시킴
    을 포함하여, 치료 펩타이드 조성물의 단백질분해적 분해를 감소시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 변형 단계가 캐리어 펩타이드, 카고 펩타이드 또는 이둘 모두의 아미노-말단의 끝을 아실화시킴을 포함하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 변형 단계가 캐리어 펩타이드, 카고 펩타이드 또는 이둘 모두의 카복시-말단 끝을 아미드화시킴을 포함하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 단백질분해에 불안정한 부위가 프로테아제 인식 부위인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 변형 단계가 인식 부위 서열이 변경되도록 프로테아제 인식 부위 내에 아미노산의 부가, 결실 또는 치환을 도입함을 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 아미노산의 부가 또는 아미노산의 치환이 D-아미노산의 도입을 포함하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 변형 단계가 단백질분해에 불안정한 부위에 대한 화학적 변형을 도입함을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화학적 변형이 알파-메틸화 또는 N-메틸화인 방법.
  16. 캐리어 펩타이드 및 PKC 활성 조절 카고 펩타이드를 포함하고, 상기 캐리어 펩타이드가 상기 카고 펩타이드에 연결된, 치료 펩타이드 조성물을 제공하고,
    상기 치료 펩타이드 조성물의 혈장 안정성이 비변형 치료 펩타이드 조성물에 비해 증가되도록 상기 캐리어 펩타이드, 상기 카고 펩타이드 또는 이둘 모두의 아미노 말단, 카복시 말단 또는 이둘 모두의 잔기를 변형시킴
    을 포함하여, 치료 펩타이드 조성물의 혈장 안정성을 증가시키는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 캐리어 펩타이드가, 변형된 tat 펩타이드인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 변형된 tat 펩타이드가 이의 N-말단 아미노산 아민 그룹의 아실화, C-말단 아미노산 카복실 그룹의 아미드화 또는 이둘 모두에 의해 변형되는 방법.
  19. 세포내 캐리어 펩타이드에 공유적으로 연결된 단백질 키나제 C (PKC) 조절 펩타이드를 포함하고, 상기 세포내 캐리어 펩타이드, 상기 조절 펩타이드 또는 이둘 모두가 N-말단에서 변형되는, 단백질 키나제 C (PKC) 조절 펩타이드 조성물.
  20. 제19항에 있어서, PKC 조절 펩타이드가 디설파이드 결합에 의해 세포내 캐리어 펩타이드에 연결되는 조성물.
  21. 제19항에 있어서, PKC 조절 펩타이드가, PKC 이소자임의 활성을 억제하는 억제 펩타이드인 조성물.
  22. 제19항에 있어서, PKC 조절 펩타이드가, PKC 이소자임의 활성을 증진시키는 활성자 펩타이드인 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 세포내 캐리어 펩타이드가, YGRKKRRQRRR (서열번호)을 포함하는 변형된 tat 펩타이드인 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 세포내 캐리어 펩타이드가, CYGRKKRRQRRR (서열번호)을 포함하는 변형된 tat 펩타이드인 조성물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 변형된 tat 펩타이드가 아실, 알킬 또는 설포닐 그룹에 의해 이의 N-말단 끝에서 치환되는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 변형된 tat 펩타이드가 이의 N-말단 끝에서 아실화되는 조성물.
  27. 제19항에 있어서, tat 펩타이드가 이의 C-말단 끝에서 추가로 변형되는 조성물.
  28. 제19항에 있어서, tat 펩타이드가 이의 C-말단 끝에서 아미드의 형성에 의해 추가로 변형되는 조성물.
  29. 제19항에 있어서, PKC 조절 펩타이드가, 변형된 tat 펩타이드의 아미노산의 측쇄에 공유적으로 연결되는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, PKC 조절 펩타이드가 시스테인, 리신 및 티로신 중에서 선택되는 잔기의 측쇄에 공유적으로 연결되는 조성물.
  31. 제24항에 있어서, PKC 조절 펩타이드가 N-말단 시스테인 잔기의 측쇄에 공유적으로 연결되는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, tat 펩타이드의 N-말단 시스테인이 아실화되는 조성물.
  33. 제31항에 있어서, tat 펩타이드의 C-말단 아르기닌이 일차 카복사미드인 조성물.
  34. 제31항에 있어서, PKC 조절 펩타이드가 이의 N-말단 끝에서 아실화되거나, 이의 C-말단 끝에서 아미드화되거나, 또는 이의 N-말단 끝에서 아실화되고 이의 C-말단 끝에서 아미드화되어 변형되는 조성물.
  35. 제19항에 있어서, 변형된 tat 펩타이드가 Ac-CYGRKKRRQRRR-NH2인 조성물.
  36. 제35항에 있어서, PKC 조절 펩타이드가 tat 펩타이드의 시스테인 잔기의 설프하이드릴 그룹을 통해 tat 펩타이드에 공유적으로 연결되는 조성물.
  37. 제19항에 있어서, 제2 막 수송 펩타이드를 추가로 포함하는 조성물.
  38. 캐리어 펩타이드 및 PKC 활성 조절 카고 펩타이드를 포함하고, 상기 캐리어 펩타이드와 상기 카고 펩타이드가 펩타이드 결합으로 연결되는, 선형 치료 펩타이드.
  39. 제38항에 있어서, 캐리어 펩타이드와 카고 펩타이드 사이에 위치된 링커 펩타이드를 추가로 포함하고, 상기 캐리어 펩타이드와 상기 카고 펩타이드가 펩타이드 결합에 의해 링커 펩타이드에 연결되는, 선형 치료 펩타이드.
  40. 제38항에 있어서, 치료 펩타이드의 아미노 말단, 카복시 말단 또는 이둘 모두가 아미노-말단 아미노산 아민 그룹에서 아실화되거나, 카복시-말단 아미노산 카복실 그룹에서 아미드화되거나, 아미노-말단 아미노산 아민 그룹에서 아실화되고 카복시-말단 아미노산 카복실 그룹에서 아미드화되는 선형 치료 펩타이드.
  41. 다수의 PKC 활성 조절 카고 펩타이드에 접합된 하나 이상의 캐리어 펩타이드
    를 포함하는 치료 펩타이드 다량체.
  42. 제41항에 있어서, 하나 이상의 캐리어 단백질이 제1 및 제2 시스테인 잔기를 포함하는 치료 펩타이드 다량체.
  43. 제42항에 있어서, 제1 카고 펩타이드가 디설파이드 결합에 의해 제1 시스테인 잔기에 연결되고, 제2 카고 펩타이드가 디설파이드 결합에 의해 제2 시스테인 잔기에 연결되는 치료 펩타이드 다량체.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168181B2 (en) 2006-02-13 2012-05-01 Alethia Biotherapeutics, Inc. Methods of impairing osteoclast differentiation using antibodies that bind siglec-15
US7989160B2 (en) 2006-02-13 2011-08-02 Alethia Biotherapeutics Inc. Polynucleotides and polypeptide sequences involved in the process of bone remodeling
WO2008067199A2 (en) 2006-11-16 2008-06-05 Kai Pharmaceuticals, Inc. Polycationic calcium modulator peptides for the treatment of hyperparathyroidism and hypercalcemic disorders
KR102274003B1 (ko) * 2007-01-19 2021-07-08 카이 파마슈티컬즈 안정성 및 전달 효율을 증가시키기 위한 펩타이드 조성물의 변형
US20090318351A1 (en) * 2008-03-12 2009-12-24 Kevin Grimes Method of treating acute st-elevation myocardial infarction with a delta pkc antagonist
US20100311671A1 (en) * 2009-03-25 2010-12-09 Kai Pharmaceuticals Transdermal delivery of pkc modulatory peptides through microporated skin
CN102711789B (zh) 2009-07-29 2018-06-08 凯伊药品公司 用于降低甲状旁腺激素水平的治疗剂
PT2717896T (pt) 2011-06-08 2016-12-23 Kai Pharmaceuticals Inc Agentes terapêuticos para a regulação do fósforo sérico
EP2820150A1 (en) * 2012-03-01 2015-01-07 Novo Nordisk A/S N-terminally modified oligopeptides and uses thereof
ES2723885T3 (es) 2012-07-19 2019-09-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Anticuerpos anti-Siglec-15
JP2016519108A (ja) 2013-04-18 2016-06-30 アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド インターロイキン−１０を疾病及び疾患の治療に用いる方法
WO2014204816A2 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Armo Biosciences, Inc. Method for assessing protein identity and stability
EP3013318B1 (en) 2013-06-28 2017-04-19 Amgen Inc. Stable liquid formulation of amg 416 (velcalcetide)
US10010588B2 (en) 2013-08-30 2018-07-03 Armo Biosciences, Inc. Methods of using pegylated interleukin-10 for treating hyperlipidemia
WO2015065897A1 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Cancer models and associated methods
KR20160079114A (ko) 2013-11-11 2016-07-05 아르모 바이오사이언시스 인코포레이티드 질환 및 장애를 치료하기 위한 인터류킨-10을 사용하는 방법
WO2015187295A2 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Armo Biosciences, Inc. Methods of lowering serum cholesterol
JP2017536098A (ja) 2014-10-14 2017-12-07 アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド インターロイキン−１５組成物及びその使用
WO2016064817A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
US10456475B2 (en) 2015-02-03 2019-10-29 Kennsaw State University Research and Service Foundation, Inc. Cell penetrating protein adaptor molecules and their application in research and medicine
US10618970B2 (en) 2015-02-03 2020-04-14 Armo Biosciences, Inc. Method of treating cancer with IL-10 and antibodies that induce ADCC
AU2016268403A1 (en) 2015-05-28 2017-12-07 Armo Biosciences, Inc. Pegylated interleukin-10 for use in treating cancer
US20190307849A1 (en) 2015-05-29 2019-10-10 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
US10435446B2 (en) 2015-06-03 2019-10-08 Kennesaw State University Research and Service Foundation Inc. Cell penetrating protein adaptor molecules and their application in research and medicine
JP7053453B2 (ja) 2015-08-25 2022-04-12 アルモ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド 疾患及び障害を治療するためのインターロイキン１０の使用方法
JP2019500338A (ja) * 2015-12-02 2019-01-10 アンスティテュー・ナシオナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・アグロノミクＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ａｇｒｏｎｏｍｉｑｕｅ 抗菌活性を有する新規ペプチド及びペプチド中におけるｌ型残基をｄ型アミノ酸に変換することができる新規酵素
US10654894B2 (en) 2016-02-03 2020-05-19 Keenesaw State University Research And Service Foundation, Inc. Methods for delivering cargo into a cell by using signal molecules as cell penetration agents
WO2018035046A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using idsd from proteus mirabilis
KR101772449B1 (ko) * 2016-12-27 2017-08-30 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN111315398A (zh) 2017-11-10 2020-06-19 阿尔莫生物科技股份有限公司 白介素-10与免疫检查点途径抑制剂的组合的组合物和使用方法
AU2019245333A1 (en) * 2018-03-29 2020-10-29 Contrafect Corporation Antimicrobial, bacteriophage-derived polypeptides and their use against gram-negative bacteria
EP3810189A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
US10905738B2 (en) * 2018-07-05 2021-02-02 Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses
GB201903873D0 (en) * 2019-03-21 2019-05-08 Univ Nottingham Enhanced transfection
CN114096554A (zh) 2019-07-02 2022-02-25 Ａｇｃ株式会社 肽及其制造方法
AU2020382621A1 (en) 2019-11-13 2022-06-02 Amunix Pharmaceuticals, Inc. Barcoded XTEN polypeptides and compositions thereof, and methods for making and using the same
CA3206148A1 (en) 2021-01-24 2022-07-28 Michael David FORREST Therapeutic modifiers of the reverse mode of atp synthase
CN117999272A (zh) 2021-09-22 2024-05-07 Ａｇｃ株式会社 肽
KR102380732B1 (ko) 2021-09-23 2022-04-04 엘이솔루션 주식회사 축산분뇨처리시스템
WO2023133595A2 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Sana Biotechnology, Inc. Methods of ex vivo dosing and administration of lipid particles or viral vectors and related systems and uses
WO2023193015A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Sana Biotechnology, Inc. Cytokine receptor agonist and viral vector combination therapies

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US615977A (en) * 1898-12-13 Car-fender
US6316003B1 (en) 1989-12-21 2001-11-13 Whitehead Institute For Biomedical Research Tat-derived transport polypeptides
US5776716A (en) * 1994-02-01 1998-07-07 Terrapin Technologies, Inc. Methods for identifying agents which block the interaction of fyn with PKC-theta, and uses thereof
US5783405A (en) 1994-02-01 1998-07-21 Terrapin Technologies, Inc. Rapid screening method for effectors of signal transduction
US5935803A (en) * 1994-02-01 1999-08-10 Terrapin Technologies, Inc. Methods to identify immunomodulators using cognate interaction of PKC-theta
WO1998017299A1 (en) 1996-10-18 1998-04-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Isozyme-specific activators of protein kinase c, methods and compositions
JP2002502376A (ja) * 1997-05-21 2002-01-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 生物学的膜を横切る輸送を増強するための組成物および方法
CA2298067A1 (en) * 1997-07-24 1999-02-04 Ulo Langel Conjugates of transporter peptides and nucleic acid analogs, and their use
US6258774B1 (en) * 1998-03-19 2001-07-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Carrier for in vivo delivery of a therapeutic agent
US20030108539A1 (en) * 2000-02-14 2003-06-12 Christophe Bonny Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
WO2001060837A2 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Northwestern University Polypeptoid pulmonary surfactants
IL137290A0 (en) 2000-07-13 2001-07-24 Asher Eldad Ben An electronic circuit for reducing the danger of exposure to radiation from a transmitter
JP3710368B2 (ja) 2000-09-25 2005-10-26 シャープ株式会社 積層フィルムの製造方法
IL155204A0 (en) * 2000-10-02 2003-11-23 Arizeke Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the transport of biologically active agents across cellular barriers
US20020168354A1 (en) * 2000-11-10 2002-11-14 Daria Mochly-Rosen psiepsilonRack peptide composition and method for protection against tissue damage due to ischemia
AU2002226061B2 (en) * 2001-01-18 2007-08-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptides for activation and inhibition of delta PKC
US20030091640A1 (en) * 2001-02-08 2003-05-15 Srinivasan Ramanathan Enhanced oral and transcompartmental delivery of therapeutic or diagnostic agents
US20090075377A1 (en) * 2001-08-03 2009-03-19 Arbor Vita Corporation Molecular interactions in cells
WO2003084985A1 (fr) * 2002-04-11 2003-10-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide chimiquement modifie a l'aide de polyethyleneglycol
CA2785889A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptide inhibitors of protein kinase c
US6933275B2 (en) 2002-05-01 2005-08-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Protein kinase C peptides for use in withdrawal
JP5348651B2 (ja) * 2002-11-22 2013-11-20 ネクスバイオ，インク． 広域抗ウイルス治療および予防薬
US20040175384A1 (en) * 2003-12-12 2004-09-09 Mohapatra Shyam S. Protein kinase C as a target for the treatment of respiratory syncytial virus
KR101130181B1 (ko) 2003-02-27 2012-03-28 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 및 검출에 유용한 핵산분자, 폴리펩티드, 항체 및 이를 포함하는 조성물
WO2004084805A2 (en) * 2003-03-19 2004-10-07 The J. David Gladstone Institutes Acetylated tat polypeptides and methods of use thereof
AU2004235396B2 (en) * 2003-04-29 2010-11-25 Sarepta Therapeutics, Inc. Compositions for enhancing transport and antisense efficacy of nucleic acid analog into cells
CA2549052A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Isozyme-specific antagonists of protein kinase c
US20090155236A1 (en) 2004-08-02 2009-06-18 National Institues Of Health (Nih), U.S. Dept Of Health And Human Service U.S. Government Peptide sequence for modulation of delta protein kinase c
US7265092B2 (en) * 2004-09-30 2007-09-04 Kai Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
JP4596391B2 (ja) * 2005-02-10 2010-12-08 国立大学法人大阪大学 細胞透過性ペプチド
US7767642B2 (en) * 2005-04-15 2010-08-03 Arizona Biomedical Research Commission Therapeutic peptides for the treatment of metastatic cancer
AU2006292228B2 (en) * 2005-09-19 2013-02-21 Kai Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C peptide modulators of angiogenesis
US7579318B2 (en) * 2005-12-06 2009-08-25 Centre De La Recherche De La Scientifique Cell penetrating peptides for intracellular delivery of molecules
WO2007143119A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of preventing progression of hypertension-induced heart failure with pkc peptides
JP2010505841A (ja) * 2006-10-02 2010-02-25 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー εＰＫＣのＣ２ドメイン由来のペプチドおよびその利用方法
WO2008067199A2 (en) * 2006-11-16 2008-06-05 Kai Pharmaceuticals, Inc. Polycationic calcium modulator peptides for the treatment of hyperparathyroidism and hypercalcemic disorders
KR102274003B1 (ko) 2007-01-19 2021-07-08 카이 파마슈티컬즈 안정성 및 전달 효율을 증가시키기 위한 펩타이드 조성물의 변형
US8017583B2 (en) * 2007-01-19 2011-09-13 Kai Pharmaceuticals, Inc. Methods of use of epsilon inhibitor compounds for the attenuation of pain

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