JP2021098725A - ペプチド組成物の安定性および送達効率を上昇させるための修飾方法 - Google Patents
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Abstract
Description
開示する本発明は、キャリアペプチドとPKC活性を調節するカーゴペプチドとを含む、治療ペプチド組成物の調製方法に関し、これにより得られた治療ペプチド組成物は、非修飾治療ペプチドと比べて安定性および効力が上昇している。本発明の1つの態様は、キャリアペプチドとカーゴペプチドが、第1のシステイン残基と第2のシステイン残基との間のシステイン・システインジスルフィド結合によって連結している、第1のシステイン残基を含むキャリアペプチドと、第2のシステイン残基を含むPKC活性調節カーゴペプチドとを含む、治療ペプチド組成物を提供する段階;および第1のシステイン残基もしくは第2のシステイン残基、または両残基に直接隣接した少なくとも1つの脂肪族残基を導入し、これによりジスルフィド結合の交換速度を非修飾治療ペプチド組成物と比べて減少させる段階を含む、治療ペプチド組成物においてジスルフィド結合の交換を減少させる方法である。
[請求項101]
キャリアペプチドとカーゴペプチドとが、第1のシステイン残基と第2のシステイン残基との間のシステイン・システインジスルフィド結合によって連結している、第1のシステイン残基を含むキャリアペプチドと、第2のシステイン残基を含むPKC活性調節カーゴペプチドとを含む、治療ペプチド組成物を提供する段階;および
第1のシステイン残基もしくは第2のシステイン残基に、または両残基に直接隣接した少なくとも1つの脂肪族残基を導入し、これによりジスルフィド結合の交換速度を、非修飾治療ペプチド組成物と比べて減少させる段階
を含む、治療ペプチド組成物においてジスルフィド結合の交換を減少させる方法。
[請求項102]
第1のシステインが、キャリアペプチドのアミノ末端に、カルボキシル末端に、または配列内に配置される、請求項101記載の方法。
[請求項103]
第2のシステインが、カーゴペプチドのアミノ末端に、カルボキシル末端に、または配列内に配置される、請求項101記載の方法。
[請求項104]
システイン残基がシステイン類似体である、請求項101記載の方法。
[請求項105]
システイン類似体がホモシステインである、請求項104記載の方法。
[請求項106]
システイン類似体がD-システインである、請求項104記載の方法。
[請求項107]
システイン類似体がαメチルシステインである、請求項104記載の方法。
[請求項108]
カーゴペプチドに連結されたキャリアペプチドと、PKC活性調節カーゴペプチドとを含む、治療ペプチド組成物を提供する段階;
キャリアペプチド上の、カーゴペプチド上の、または両ペプチド上のタンパク質分解に不安定な部位を同定する段階;および
該部位におけるタンパク質分解の速度を非修飾治療ペプチド組成物と比べて減少させるように、タンパク質分解を阻害するためにアミノ酸配列を修飾する段階
を含む、治療ペプチド組成物のタンパク質分解を減少させる方法。
[請求項109]
修飾段階が、キャリアペプチド、カーゴペプチド、または両方についてのアミノ末端のアシル化を含む、請求項108記載の方法。
[請求項110]
修飾段階が、キャリアペプチド、カーゴペプチド、または両方についてのカルボキシル末端のアミド化を含む、請求項108記載の方法。
[請求項111]
タンパク質分解に不安定な部位がプロテアーゼ認識部位である、請求項108記載の方法。
[請求項112]
修飾段階が、
認識部位配列を変化させるような、プロテアーゼ認識部位内のアミノ酸の付加、欠失、または置換の導入
を含む、請求項111記載の方法。
[請求項113]
アミノ酸付加またはアミノ酸置換がD-アミノ酸の導入を含む、請求項112記載の方法。
[請求項114]
修飾段階が、タンパク質分解に不安定な部位の化学修飾の導入を含む、請求項111記載の方法。
[請求項115]
化学修飾がα-メチル化、またはN-メチル化である、請求項114記載の方法。
[請求項116]
カーゴペプチドに連結されたキャリアペプチドと、PKC活性調節カーゴペプチドとを含む、治療ペプチド組成物を提供する段階;
治療ペプチド組成物の血漿安定性を非修飾治療ペプチド組成物と比べて上昇させるように、キャリアペプチド、カーゴペプチド、または両方のアミノ末端残基、カルボキシル末端残基、もしくは両残基を修飾する段階
を含む、治療ペプチド組成物の血漿安定性を上昇させる方法。
[請求項117]
キャリアペプチドが修飾tatペプチドである、請求項113記載の方法。
[請求項118]
修飾tatペプチドが、そのN末端アミノ酸のアミン基におけるアシル化もしくはそのC末端アミノ酸のカルボキシル基におけるアミド化によって、またはその両方によって修飾されている、請求項114記載の方法。
[請求項119]
細胞内キャリアペプチド、調節ペプチド、または両方がN末端において修飾されている、細胞内キャリアペプチドに共有結合で連結しているPKC調節ペプチド
を含む、タンパク質キナーゼC(PKC)調節ペプチド組成物。
[請求項120]
PKC調節ペプチドが、ジスルフィド結合によって細胞内キャリアペプチドに連結している、請求項119記載の組成物。
[請求項121]
PKC調節ペプチドが、PKCアイソザイムの活性を阻害する阻害ペプチドである、請求項119記載の組成物。
[請求項122]
PKC調節ペプチドが、PKCアイソザイムの活性を促進する活性化ペプチドである、請求項119記載の組成物。
[請求項123]
細胞内キャリアペプチドが、
を含む修飾tatペプチドである、請求項119記載の組成物。
[請求項124]
細胞内キャリアペプチドが、
を含む修飾tatペプチドである、請求項119記載の組成物。
[請求項125]
修飾tatペプチドが、そのN末端においてアシル基、アルキル基、またはスルホニル基で置換されている、請求項123または124記載の組成物。
[請求項126]
修飾tatペプチドが、そのN末端においてアシル化されている、請求項125記載の組成物。
[請求項127]
tatペプチドが、そのC末端においてさらに修飾されている、請求項119記載の組成物。
[請求項128]
tatペプチドが、そのC末端におけるアミド形成によってさらに修飾されている、請求項119記載の組成物。
[請求項129]
PKC調節ペプチドが、修飾tatペプチドのアミノ酸の側鎖に共有結合で連結されている、請求項119記載の組成物。
[請求項130]
PKC調節ペプチドが、システイン、リジン、およびチロシンより選択される残基の側鎖に共有結合で連結されている、請求項129記載の組成物。
[請求項131]
PKC調節ペプチドが、N末端のシステイン残基の側鎖に共有結合で連結されている、請求項124記載の組成物。
[請求項132]
tatペプチドのN末端のシステインがアシル化されている、請求項131記載の組成物。
[請求項133]
tatペプチドのC末端のアルギニンが第一級カルボキサミドである、請求項131記載の組成物。
[請求項134]
PKC調節ペプチドが、そのN末端におけるアシル化もしくはそのC末端におけるアミド化のいずれかにより、またはそのN末端におけるアシル化およびそのC末端におけるアミド化の両方により修飾されている、請求項131記載の組成物。
[請求項135]
修飾tatペプチドが、
である、請求項119記載の組成物。
[請求項136]
PKC調節ペプチドが、tatペプチドのシステイン残基のスルフヒドリル基を介して、tatペプチドに共有結合で連結されている、請求項135記載の組成物。
[請求項137]
第2の膜輸送ペプチドをさらに含む、請求項119記載の組成物。
[請求項138]
キャリアペプチドとカーゴペプチドとがペプチド結合で連結している、キャリアペプチドおよびPKC活性調節カーゴペプチド
を含む、線状の治療ペプチド。
[請求項139]
キャリアペプチドとカーゴペプチドとがペプチド結合でリンカーペプチドに連結されている、キャリアペプチドとカーゴペプチドとの間に位置付けられたリンカーペプチド
をさらに含む、請求項138記載の線状の治療ペプチド。
[請求項140]
治療ペプチドのアミノ末端、カルボキシル末端、または両末端が、アミノ末端アミノ酸のアミン基においてアシル化されているか、もしくはカルボキシル末端アミノ酸のカルボキシル基においてアミド化されているか、またはその両方である、請求項138記載の線状の治療ペプチド。
[請求項141]
複数のPKC活性調節カーゴペプチドに結合した少なくとも1つのキャリアペプチドを含む、治療ペプチド多量体。
[請求項142]
少なくとも1つのキャリアタンパク質が、第1および第2のシステイン残基を含む、請求項141記載の治療ペプチド多量体。
[請求項143]
第1のカーゴペプチドが、ジスルフィド結合によって第1のシステイン残基に連結され、かつ
第2のカーゴタンパク質が、ジスルフィド結合によって第2のシステイン残基に連結されている、
請求項142記載の治療ペプチド多量体。
開示する治療ペプチド組成物の好ましい態様は、各ペプチドに1つずつの、2つの硫黄含有残基を結合させるジスルフィド結合を介して、キャリアペプチドに結合されたカーゴペプチドを提供する。本態様のジスルフィド結合は、治療ペプチド組成物が、溶液中であっても、凍結乾燥されていても、沈殿していても、結晶化していても、または噴霧乾燥されていても、不安定である場合があり、その結果、キャリア・カーゴの組み合せが、不活性なキャリア・キャリア組成物に、および同様に不活性でしばしば不溶性のカーゴ・カーゴ組成物に分解するということになる。開示する治療ペプチド組成物の安定性は、化学修飾の利用によって、および使用前のペプチド組成物の物理的環境の制御によって、改善される。
結合用硫黄含有残基は、キャリアペプチドまたはカーゴペプチドの配列のどこにでも配置することができる。たとえば、開示する治療ペプチド組成物の好ましい態様は、典型的には、結合用硫黄含有残基をキャリアペプチドおよびカーゴペプチドのアミノ末端に持つ。結合用硫黄含有残基は、両ペプチドのカルボキシル末端に、またはその代わりとして、一方のペプチドのアミノ末端および他方のペプチドのカルボキシル末端に配置することもできる。さらに、結合用硫黄含有残基は、どちらかのまたは両方のペプチドの配列内のどこにでも存在することができる。キャリアペプチド内に、カーゴペプチド内に、または両ペプチド内に結合用硫黄含有残基を配置すると、ジスルフィド結合の交換の速度が低下することが観察された。
ジスルフィドの物理的環境は、安定性に影響がある。図10で(部分的に)示されるように、溶液のpHが低下し(塩基性よりも酸性の環境の方が良い)、溶液の温度が低下し、および溶液中のペプチド組成物の濃度が低下すると、溶液中の安定性は上昇する。凍結乾燥した形態の場合は、pHが低下、温度が低下、および賦形剤に対するペプチド組成物の比率が上昇すると、安定性は上昇する。好ましい賦形剤は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる2005年9月30日付の米国特許出願第 11/240,962号に議論されている。
血液および血漿は、本明細書で開示するタンパク質キナーゼC調節ペプチドもしくはペプチド組成物の細胞内取り込みを促進するキャリアペプチド、またはその両方を分解することのできるプロテアーゼを含む。キャリアペプチドまたはカーゴペプチドのタンパク質分解を減少させる1つの方法は、治療ペプチド組成物によって提示されるプロテアーゼの標的を覆うことである。
上記の修飾に加えて、キャリアペプチドとカーゴペプチドの連結を変化させることによって、開示する治療ペプチド組成物の有用性を改善することができる。たとえば、1つの態様では、キャリアペプチドとカーゴペプチドとが、ペプチド結合によって連結され、線状ペプチドを形成している。治療ペプチドの安定性および効力は、複数のカーゴペプチドが1つまたは複数のキャリアペプチドに連結している、ペプチド多量体を作製することによっても上昇できる。切断可能リンカー配列を含む本発明の別の態様も議論される。
ペプチド組成物の安定性を改善するための別の戦略は、ジスルフィド結合を介してペプチドを結合する段階とは対照的に、カーゴペプチドとキャリアペプチドを結合して単一のペプチドにする段階を含む。たとえば、図4Aに示される態様では、カーゴペプチド(SEQ ID NO: 13)は、アミノ末端のシステインを介して連結している。カーゴペプチドおよびキャリアペプチドの線状の型は図4Bに示されており、カーゴペプチドとキャリアペプチドは、短いジペプチドリンカー(例、Ser-Gly)を介して連結している。このリンカーは例示である。
安定性および効力を改善するための別の方法は、1つまたは複数のキャリアペプチドに会合した複数のカーゴペプチドで多量体を形成することによって使用可能である。そのような製剤の例は、図15に示されている。分岐した多価のペプチド組成物は、組成物の親和力、効力および安定性を上昇させる。切断部位を設計することによりまたは多量体組成物中への他の放出機序を設計することにより、複数の複合体が、標的細胞中にPKC調節カーゴペプチドをほぼ同時に放出することができる。多量体ペプチドの例は、Yu et al. JBC 275(6):3943-9 (2000)に議論されている。
典型的には、キャリアとカーゴは、エステラーゼ、アミダーゼ、および同様なもののような、遍在性酵素によって切断できる結合によって、連結されている。そのような酵素の濃度は、細胞外の環境よりも細胞内の方が高いと考えられている。したがって、一旦複合体が細胞内に入ると、カーゴとキャリアとの間の連結を切断できる酵素に出会う可能性がより高くなる。したがって、酵素は、最も有用だと考えられる細胞内で、生物学的活性のあるカーゴを放出できる。
タンパク質キナーゼC調節ペプチドという用語は、PKCアイソザイムおよび/または可変領域に由来する。様々なPKCアイソザイム特異的なペプチドおよび可変領域特異的なペプチドが記載されており、ここに開示する本発明を用いて使用できる。好ましくは、PKC調節ペプチドは、V1、V3、またはV5由来のペプチドである。(「V1」と「C2」という用語は同義である。)全体が参照により本明細書に組み入れられる以下の米国特許または米国特許出願は、本明細書に開示する本発明を用いて使用できる様々な適切なペプチドを記載している:5,783,405、6,165,977、6,855,693、US2004/0204364、US2002/0150984、US2002/0168354、US2002/057413、US2003/0223981、US2004/0009922、および10/428,280。表1は、本発明とともに使用する好ましいPKC調節ペプチドを列挙している。
エキソペプチダーゼ保護:キャップ付きペプチドの血漿安定性
キャップ付きペプチドの血漿安定性を比較した。KAI-9706のアミノ末端およびカルボキシル末端を段階的に修飾した。血漿安定性は、15分後に残存するペプチド組成物の割合によって測定された。結果を表2に提供する。
血漿安定性に対するD-ペプチドの効果
KAI-9706は、ペプチド組成物の安定性に対する影響を決定するために、D-ペプチドを用いて操作された。非修飾KAI-9706は、同じアミノ酸配列を持つペプチド組成物と比較したが、用いたアミノ酸は、l-アミノ酸ではなくd-エナンチオマーであった。ペプチド組成物のレトロインベルソ型、およびごちゃ混ぜ型も調製された。実験データを表3に示す。
キャップ付きのKAI-9706はインビトロの効力を保持する
キャリアペプチド部分KAI-9706(KAI-1455)のキャッピングは、ペプチド組成物の血漿半減期を増やすことが示された。ラット心臓モデル(ランゲンドルフアッセイ法)において、キャップ付き組成物が虚血障害を阻害する能力を、キャップなしの形態と比較して評価した。結果を図1に示す。
キャップ付きKAI-9706は効力の上昇を示す
KAI-1455は、脳卒中モデルで試験した。図2に示されるように、キャップ付きのペプチド組成物は、梗塞パーセントによる判断では、脳組織の増強した保護を提供した。このデータは、より低い用量で脳組織の有意な保護が得られることを示す。
種に関係なくペプチドの安定性は上昇している
修飾KAI-9706ペプチド(KAI-1455)の安定性は、ヒト(図3A)、ブタ(図3B)、およびラット(図3C)の血清中で、KAI-9706およびKAI-9803と比較した。キャップ付きのKAI-1455は、3つの種の全てにおいて血漿安定性が上昇していた。
キャップ付きKAI-9706は効力の上昇を示す
KAI-1455は、脳卒中モデルで試験した。図2に示されるように、ペプチド組成物のキャップ付き型は、梗塞パーセントによる判断では、脳組織の増強した保護を提供した。このデータは、より低い用量で脳組織の有意な保護が得られることを示す。
種に関係なくペプチドの安定性は上昇している
修飾KAI-9706ペプチド(KAI-1455)の安定性は、ヒト(図3A)、ブタ(図3B)、およびラット(図3C)の血清中で、KAI-9706およびKAI-9803と比較した。キャップ付きのKAI-1455は、3つの種の全てにおいて血漿安定性が上昇していた。
線状ペプチドの安定性
KAI-9803およびBC2-4の線状型が構築され、これらのペプチド組成物および他のペプチド組成物のジスルフィド結合で連結した型と比較して安定性が評価された。ペプチドを37℃でPBS(pH 7.4)中に0.1 mg/mlで溶液中に入れた。図5に示されるように、KAI-9803およびBV2-4の線状型は、安定性が上昇していた。
線状PKC-β I およびPKC-β II ペプチド組成物は、ジスルフィド結合した組成物よりも高い安定性を示す
PKC-βIおよびPKC-βIIペプチド組成物の線状型およびジスルフィド結合で連結した型を、実施例8に記載された条件下でインキュベーションした。図6に示されるように、PKC-βIおよびPKC-βIIペプチドの線状形態は、非線状対応物よりも安定性が上昇していた。
線状PKC-β I およびPKC-β II ペプチド組成物の改善した安定性
PKC-βIおよびPKC-βIIペプチド組成物の線状型は、安定性が改善されていたが、脱アミノ化反応の対象でもあった。特に、β-Iおよびβ-IIペプチドの7位のAsn残基、およびβ-IIペプチドの2位のGln。これらの線状ペプチド組成物は、β-Iペプチド組成物中のAsnのすぐC末端側のGlyをLeuで置換すること、またはβ-IIペプチド組成物中のGlyをIleで置換することのいずれかにより修飾した。β-IIペプチド組成物の2位のGlnも、Glu残基で置換した。ペプチドの安定性は、実施例8に記載された条件下で検討された。図8および9に示されるように、上記のアミノ酸置換は、これらの線状ペプチド組成物を安定化させた。
KAI-9803誘導体(KAI-1355)は効力を保持した
カルボキシル末端のロイシンが除去されたKAI-9803の切断型である、KAI-1355の効力が試験された。KAI-1355の安定性試験は、C末端のLeu残基の欠失によりこのカーゴペプチドの安定性が増加したことを示した。誘導体ペプチド組成物の効力は、ランゲンドルフのインビトロ虚血後モデルにおいて、全長型のKAI-9803と比較された。実験結果は図11に示す。示されたように、KAI-1355(KAI-9803の修飾型)はまだ虚血から心筋を保護する能力を持っており、効力は全長KAI-9803と同等であった。
KAI-1479を生産するためのKAI-9803の最適化
カーゴペプチドKAI-9803の切断は、ペプチド組成物を安定化する一方で、効力にほとんどまたは全く影響がないことが示された。図12に図示されるように、TATキャリアペプチドのキャップ付き型は、切断カーゴペプチドKAI-1355に結合され、切断された9803カーゴペプチドと全長のキャップ付きTATキャリアペプチドとを含むKAI-1479が作製された。
を持つ。
一連の線状εPKC阻害物質のインビトロの生物学的安定性
ラットおよびヒトの血漿中および血清中での化合物の安定性に対する、N末端のアセチル化およびC末端のアミド化の効果を検討した。調べられた線状ペプチドを図16に示す。化合物は、100μg/mlの濃度で血漿/血清中で試験した。溶液は室温でインキュベーションし、5% TCAで沈殿させ、上清を酢酸アンモニウムで中和した。その後ペプチドをLC/MSで分析した。図17A〜17Dに示されたデータから分かるように、試験された化合物は全てヒトの血漿中では比較的安定だったが、C末端のアミドを含むKP-1633およびKP-1678は、ヒト血清中で安定性が上昇していた。N末端のアセチル化単独ではペプチドを安定させなかった。興味深いことに、KP-1680のアミノ酸配列およびその分解産物は、ペプチドの代謝された形態がC末端からのアルギニン残基の連続的切断を表すことを示した。血漿中ではなく血清中のカルボキシペプチダーゼNの活性により、観察された安定性の差異を説明することができた。血漿試料は、この亜鉛メタロプロテイナーゼを阻害することが公知であるEDTAを用いて採取した。
Claims (1)
- ペプチド結合によってキャリアペプチドに共有結合で連結しているカーゴペプチドを含む組成物であって、該キャリアペプチド、該カーゴペプチド、または両方がN末端において修飾されている、組成物。
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