KR20170103834A - 반려 동물의 설사 치료 방법 - Google Patents

반려 동물의 설사 치료 방법 Download PDF

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Abstract

장용 또는 비-장용 형태로, 크로톤 레치레리로부터 치료적 유효량의 프로안토시아니딘 폴리머로, 새끼 및 성체 비-인간 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이에서, 설사, 특히 분비성 설사, 물설사 및 화학요법 유도된 설사 (CID) 치료용 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

반려 동물의 설사 치료 방법
본 발명은 반려 동물, 예컨대 개, 고양이 및 다른 애완 동물에서 상이한 병태, 병리, 또는 요법에서 비롯된 설사의 다양한 형태, 예컨대 물설사의 치료에 관련한다. 치료 방법은 식물 크로톤 spp. 또는 칼로필룸 spp.로부터 단리된 프로안토시안딘 폴리머성 조성물의, 또는 이로부터 유도된 라텍스, 추출물, 또는 식품 보충제를 가진 장용 또는 비-장용 제형 및 형태의 이용을 포함한다. 더욱 특히, 조성물은, 암 치료 또는 요법 (화학요법-유도된 설사 또는 CID)에 의해 야기된, 상기 다음인, 분비성 또는 물 설사의 치료에서 유효하고, 이로써 반려 동물, 특히 개에서 설사의 중증도 및 지속시간을 감소시키고, 뿐만 아니라 치료로부터 회복 및 그의 내성을 증가시킨다.
설사는 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이 때문에 수의과 사무실을 방문하는 가장 흔한 이유 중 하나이고, 수의과 응급실을 방문하는 두번째 가장 흔한 이유이지만, 갯과 및 고양이 반려 동물에서 설사의 치료를 위하여 FDA-승인된 항-설사성 또는 분비성 생성물은 없다. 미국에서 연간, 수의사가 개의 급성 및 만성 물설사의, 이의 대략 3분의 2가 급성 물설사인, 대략 6 백만 사례를 다루는 것이 추정된다.
또한, 2012년 현재, 미국에는 대략 74 백만 고양이가 있었다. 추정에 따르면 수의사가 고양이의 급성 및 만성 물설사의, 이의 대략 3분의 2가 급성 물설사인, 대략 2.9 백만 연간 사례를 검사한다는 것을 나타낸다. 수의사는 전형적으로 개에 대하여 사용된 동일한 치료, 즉 항생제, 프로바이오틱스, 식이 제약 및, 인간에 대하여 승인된 및 제형화된 생성물, 예컨대 이모듐 및 다른 항-운동성 제제, 뿐만 아니라 물을 흡수하는 결합제, 예컨대 카오펙테이트 및 펩토-비스몰로 고양이의 물설사를 치료한다. 그러나, 본 치료 옵션이 상당히 제한되는 것은, 어떤 것도 물설사와 관련된 물 손실을 다루지 않기 때문이다.
분비성 설사, 또한 소위 장액성 설사는, 모든 어린 및 성인 비-인간 동물에서 병 및 사망률의 주요 공급원이고 장관을 통해 모든 유체 및 전해질의 손실에 의해 특성화되어, 심각한 및 종종 생명을 위협하는 탈수로 이어진다. 분비성 설사는 다양한 박테리아, 바이러스 및 원생생물 병원체에 의해 야기되고 또한 다른 비-감염성 원인론 예컨대 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 환경적 및 스트레스 상태, 암 및 위장관의 신조직형성, 뿐만 아니라 감염된 동물에서 사용된 화학요법적 치료에서 비롯된다. 전체 유형의 설사성 질환은 분비성 구성요소를 가질 수 있다.
반려 동물 예컨대 개의 물설사와 관련된 물 손실을 직접적으로 다루는 FDA-승인되지 않은 항-분비성 제제는 현재까지 없다. 물설사에 대한 현행 치료는 경구 수분보충 용액, 또는 ORS, 항-운동성 제제, 흡수제 및 항생제를 포함한다. 그러나, 각각의 이들 접근법은 공지된 제한을 갖는다. ORS가 설사와 관련된 물 손실을 대체하는 반면, 종종 동물에서 설사의 지속시간 및 중증도를 확장시킬 수 있다. 전형적으로 변비의 기전에 의해, 또는 일시적으로 정상 장 수축 또는 연동 활성의 마비에 의해 작동하는, 항-운동성 제제는 만성적 용도에 사용 금지되고 따라서 특정, 만성적 설사성 증상에 부적절하다. 항-운동성 제제는 또한 통증, 경련, 및 반동 설사를 일으킬 수 있다. 흡수제는 단순히 소화관에서 독소를 흡수하는 시도를 하여, 종종 추가의 통증 및 경련을 일으키고, 물 손실을 직접적으로 다루지 않는다. 항생제는 독소를 생산하는 감염원을 치료하는 시도를 하지만, 물 손실을 직접적으로 다루지 않고 장내세균집단의 변경의 위험을 담지 않으며, 변경 자체는 설사를 일으킬 수 있다. 항생제의 만연한 용도는 또한 항생제 내성과 관련된 문제의 결과로서 FDA에 의한 증가된 정밀 조사하에서 나왔다.
미국에서 매년 암에 대하여 화학요법 치료를 받는 230,000 넘는 개가 있고, 25% 초과는 화학요법-유도된 설사 또는 CID로 고통받고 있다고 추정된다. 중증 설사는 가장 통상적으로 투여된 화학요법 약물의 빈번한 부작용이다. 치료받지 않은 채로 두면, 개의 CID는, 인간에 의해 경험되는 것과 유사한 효과, 예를 들어, 탈수를 일으킬 수 있는, 유체 및 전해질 손실, 전해질 불균형 및 신장 기능부전; 위장관 전이 및 소화의 변경으로부터 영양 결핍; 및 감염성 합병증의 증가된 위험을 초래할 수 있다. CID 중증도가 화학요법의 흡수, 빈도 및/또는 복용량에서 감소를 요구하면 기저 암 치료의 효능은 또한 위태로워질 수 있다. 개 주인의 관점으로부터, 생활 방식, 뿐만 아니라 1일 기준으로 개 및 그의 주위환경에 대하여 청수 및 관리에 요구된 비용, 시간 및 주의력에 영향을 미칠 수 있는 개의 CID의 유의미한 실제적인 함축성이 있다. 수의사는 때때로 개의 CID를 치료하기 위한 노력으로 인간에 의해 사용된 약물을 처방하지만; 그러나, 효능 또는 투약에 관한 뒷받침하는 임상 정보는 부족하다. 또한, 개에 잠재적으로 맛없는 인간 제형의 투여는 종종 어렵고 동물에 의해 실제로 섭취된 양을 둘러싸는 추가의 불확실성으로 이어질 수 있다.
반려 동물에 영향을 미치는 몇 개의 유형의 설사에 대하여 이용가능한 및 통상적으로 사용된 치료는 전형적으로 유체 및 전해질 손실을 대응 또는 중단하기 위해 생명 유지 관련 유체 대체 및 전해질을 포함한다. 다른 유형의 치료는 경구 항생제 및 비-스테로이드 항-염증성 약물의 투여를 포함한다. 원인(들), 타이밍, 중증도 및 설사 및/또는 그의 관련된 질환 또는 병태의 과정에 따라, 다양한 공지된 치료는 유효할 수 있거나 또는 유효하지 않을 수 있고, 동물은 적절하게 또는 시기적절하게 반응할 수 있거나 또는 반응하지 않을 수 있어서, 많은 사례에서 조기 사망으로 이어질 수 있다.
괴로운 반려 동물에 관한 설사 및 그의 관련된 병태, 그의 조련사 및 돌보는 사람의 인도적 영향이 매우 크기 때문에, 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이에서, 특히 설사 및 그의 관련된 증상에 관하여 대안적인, 안전한, 및 의료적으로 유효한, 뿐만 아니라 비용 유효한, 치료 및 요법에 대한 설득력 있는 필요성이 있다. 본 발명은 유익하게는 상기 필요성을 다룬다.
본 발명은 비-인간 반려 동물에서 다양한 형태의 설사, 예컨대 물설사, 일반적인 급성 물설사, 또는 화학요법-유도된 설사 (CID)의 치료 방법을 제공한다. 구현예에서, 반려 동물은 개 및 고양이이다. 특정 구현예에서, 방법은 개에서 설사의 형태, 예를 들면, 물설사, 일반적인 급성 물설사, 또는 CID의 치료에 관한 것이다. 방법은 크로톤 레치레리로부터 수용성 프로안토시아니딘을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 필요로 하는 동물에 투여를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 동물에서 설사를 치료하기 위해 유효한 양으로 제형화된다. 한 측면에서, 방법은 괴로운 동물의 설사와 관련된 증상을 효과적으로 치료하고; 증상은, 제한 없이, 탈수, 체중 감소 및 전해질 손실을 포함할 수 있다. 이들 증상의 일부는 빠르게 나타낼 수 있고, 반려 동물에 장기간 건강 영향을 가질 수 있고 심지어 사망을 초래할 수 있다. 한 구현예에서, 설사는 간헐적 설사이다. 한 구현예에서, 설사는 급성 설사이다.
한 측면에서, 본 방법은 필요로 하는 반려 동물에서 일반적인 급성 물설사, 뿐만 아니라 상기 치료를 겪는 동물의 화학요법 치료에서 비롯된 설사의 치료에 유용하다. 개가 본원에서 기재된 방법을 특히 잘 받아들여도, 다른 반려 동물, 또는 애완동물, 예컨대 고양이, 작은 설치류 (포켓 설치류)에서 다양한 형태의 설사, 예를 들면, 물설사의 상기 치료 방법의 사용은 특히 제한되도록 의도되지 않는다. 이의 다양한 측면에서, 방법은 반려 동물, 예를 들면, 개 및 고양이에서, 그리고 설사 병태로 괴로운 위험에 있는 동물에서 다양한 형태의 설사의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
한 측면에서, 본 방법은, 다양한 유형의 암에 대하여 치료 또는 요법을 경험하는, 반려 동물, 특히 개에서 화학요법-유도된 설사 (CID)의 치료에 유용하다. 개에서 암은, 평균적으로, 특히 늙은 동물에서 상당히 흔하다. 예를 들어, 10년생이 넘는 개의 50 퍼센트는 종종 일부 사지에서 암이 나타난다. 개에서 전형적인 암은, 제한 없이, 하기를 포함한다: 예를 들면, 림프절에서, 악성 림프종; 피부 암 및 종양, 예컨대 비만 세포 종양; 유선 종양; 연조직 육종; 흑색종, 및 골 암, 예를 들면, 골육종 및 뼈암. 반려 동물 및 애완동물의 더 나은 보살핌으로, 동물의 수명은 증가하고 암은 더욱 쉽게 검출 및 치료될 수 있다. 본 조성물 및 방법은 반려 동물, 예컨대 개의 암 요법 및 치료, 예를 들어, 암 유형에 따라, 화학요법 또는 방사선 치료와 관련되는 설사의 치료를 제공한다.
본 방법 및 항-설사성 생성물은 일반적으로 장 내강에서 이온 및 물의 흐름의 정상화에 의해 작용하고, 이의 조절장애는 물설사의 징후에 공통인 마지막 단계이다. 그 결과, 상기 방법 및 생성물은, 원인과 무관하게, 물설사를 다루는데 유효할 수 있다. 또한, CFTR 및 CaCC (본원에서 기재된 위장 조성물 및 생성물의 작용의 부위)로서 공지된 통로를 포함하는, 이온 및 물의 흐름을 조절하는 통로는 일반적으로 포유동물에 존재한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 생성물은 반려 동물, 예컨대 전형적인 온혈, 비-인간 애완동물에서 물설사의 결과의 파괴 및 쇠약 예방에 유효하다고 예상된다.
본 발명의 방법의 구현예에서, 조성물, 제형, 또는 생성물은 장용 또는 장용 코팅된 제형인 약학적으로 허용가능한 C. 레치레리 프로안토시아니딘 조성물이다. 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 C. 레치레리 프로안토시아니딘 조성물은 비-장용 제형이다. 방법의 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 SB 300, SP 303, 또는 크로펠레머이다. 한 구현예에서, 비-인간 동물은 새끼 또는 유년성 반려 동물이다. 한 구현예에서, 비-인간 동물은 성체 반려 동물이다. 본 발명의 방법은 반려 동물의 종에 대해 특히 제한되지 않고, 예를 들어, 본원에서 기재된 바와 같이 갯과, 고양이 및 설치류 종을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 반려 동물은 개, 강아지, 고양이, 또는 새끼 고양이이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 ‘조성물’ 및 ‘제형’이 상호교환적으로 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
상기 방법의 다른 구현예에서 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 또는 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한 조성물은 동물에 적어도 1 mg 내지 500 mg의 양, 또는 5 mg 내지 250 mg의 양; 또는 10 mg 내지 200 mg의 양으로 투여된다. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머, 또는 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한 조성물은, 동물에 20 mg 내지 100 mg의 치료 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머, 또는 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한 조성물은, 동물에 하기의 치료 용량으로 투여된다: 20 mg 내지 50 mg, 예를 들면, 40 mg. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머, 또는 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한 조성물은, 동물에 40 mg의 치료 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머, 또는 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한 조성물은, 동물에 하기의 치료 용량으로 투여된다: 60 mg 내지 100 mg, 예를 들면, 80 mg. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머, 또는 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한 조성물은, 동물에 80 mg의 치료 용량으로 투여된다. 방법의 더욱 다른 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 경구 전해질, 밀크, 대용유, 생리적 염수, 또는 물로부터 선택된 액체로 재구성된 분말로서 투여된다. 방법의 다른 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 볼러스, 예컨대 알약, 정제 또는 캡슐로서 투여된다. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 경구로 투여된다. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은, 어려움에 처한 반려 동물, 특히 개 및 고양이에 경구로 투여되는, 씹을 수 있는 고형 형태, 예를 들면, 알약, 정제, 캡슐, 또는 다른 고형 형태이다. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은, 어려움에 처한 반려 동물, 특히 개 및 고양이에 경구로 투여되는, 부드럽게, 씹을 수 있는 제형, 또한 소위 본원에서 부드럽게 씹을 수 있는 형태로 제공된다. 씹을 수 있는 고형 형태 또는 부드럽게 씹을 수 있는 형태는, 예를 들어, 투여되는 동물에 대한 기호성으로, 전형적으로 풍미, 예를 들면, 소고기풍미, 닭고기풍미, 또는 생선풍미가 있다. 씹을 수 있는 또는 부드럽게 씹을 수 있는 고형 복용 형태는 반려 동물에 대한 경구 투여에 적합한 및 적절한 형상, 크기, 및/또는 입체배치 또는 형태로 성형될 수 있다. 또한, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 동물의 음식 또는 음료에 투여될 수 있다.
방법의 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 다양한 형태로 치료를 경험한 동물, 그와 같은 개에 특히 적합할 수 있다. 예를 들어, 조성물은, 예를 들어, 동물의 입 천장에, 국소 적용에 의해 동물에 투여될 수 있는, 겔, 페이스트, 또는 겔 페이스트의 형태일 수 있다. 일부 경우에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머-함유 조성물은 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하고/하거나 동물에 의해 씹힐 수 있거나, 깨물어질 수 있거나, 또는 갉아질 수 있는 점조도 또는 질감을 갖는 생성물을 제공하는 방식으로 생산된다. 특정 경우에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머-함유 조성물은 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하고/하거나 씹을 수 있는 점조도 또는 질감을 갖는 생성물, 예를 들면, 부드럽거나 또는 부드러움에 준한 씹을 수 있는 제형을 제공하는 방식으로 생산 또는 제형화된다. 일부 경우에서, 조성물은, 주사기, 예컨대 무-바늘 주사기일 수 있는, 전달 장치에 함유될 수 있다. 방법의 일부 구현예에서, 다양한 형태에서의 조성물은 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 함유한 폴리머성 마이크로입자 또는 나노입자를 포함한다. 한 구현예에서, 폴리머성 마이크로입자 또는 나노입자는 pH-감수성이다.
특정 구현예에서, 또한 본원에서 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 제형 또는 생성물로서 지칭된, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은, 개에서 설사, 예컨대 CID의 치료를 위한 경구로 투여된, 씹을 수 있는, 풍미의 제형이다. 특정 구현예에서, 씹을 수 있는 제형은 고형 형태 예컨대, 제한 없이, 정제, 알약, 또는 캡슐이다. 특정 구현예에서, 씹을 수 있는 제형은 부드럽거나 또는 부드러움에 준하는 고형 형태이고 동물에 의해 쉽게 저작될 수 있고 삼켜질 수 있다. 특정 구현예에서, 씹을 수 있는 고형 형태는 경구로 투여되는 동물에 더욱 기호성이 되도록 풍미제 또는 풍미 물질을 함유한다. 한 구현예에서, 씹을 수 있는 고형 형태는 소고기 풍미이거나 또는 치료받는 특정한 동물에 대한 맛, 예컨대 가금, 생선, 또는 야채 풍미이다. 또 다른 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 제형을 포함한 씹을 수 있는 고형 형태, 예를 들면, SP 303 또는 SB 300은, 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 복용량; 또는 0.5 mg/kg 내지 30 mg/kg의 양; 또는 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg의 양으로 1 일당 1회 또는 2회 경구로 투여된다. 다른 더욱 특이적 용량 범위는 하기일 수 있다: 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg; 또는 0.1 mg/kg 내지 0.3 mg/kg; 또는 0.2 mg/kg 내지 0.3 mg/kg; 또는 0.4 mg/kg 내지 1.5 mg/kg; 또는 0.8 mg/kg 내지 10 mg/kg; 또는 1 mg/kg 내지 4 또는 5 mg/kg. 다른 복용량은, 반려 동물의 중량 또는 체질량에 따라, 하기일 수 있다: 약 0.1 mg/kg; 0.2 mg/kg; 0.3 mg/kg; 0.4 mg/kg 0.5 mg/kg; 0.6 mg/kg; 0.7 mg/kg; 0.8 mg/kg; 1 mg/kg; 2 mg/kg; 3 mg/kg; 4 mg/kg; 또는 5 mg/kg, 등등.특정 구현예에서, 씹을 수 있는 고형 형태는, 동물, 예컨대 갯과 동물에 대하여 2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 복용량으로, 1 일당 2회 경구로 투여되는, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 소고기 풍미의 부드럽게 씹을 수 있는 형태이다. 또 다른 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 3 일 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 SP-303이다.
예의 방식으로, 개는 일반적으로 2 kg 내지 80 kg 무게일 수 있다. 개에 대하여, 하기의 용량은: C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 또는 폴리머 조성물, 예를 들면, SP 303 또는 SB 300, 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg, 더욱 특히, 2 mg/kg 범위일 수 있고, 동물의 체중에 따라 적절하게 조정될 수 있다. 상이한 체중 및 체질량의 다른 반려 동물에 대하여, 용량은 따라서 조정될 수 있다.
한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 장에서 활성 약제학적 성분 (API)의 표적 방출을 위하여 장용 코팅된다. 한 구현예에서, 활성 성분 또는 API는 하기이다: 크로펠레머, 예를 들면, SP 303. 한 구현예에서, 활성 성분은 1 mg 내지 100 mg; 또는 10 mg 내지 50 mg의 복용량, 또는 20 mg 내지 50 mg의 복용량, 또는 대안적으로, 특히 (20 kg 초과의) 대형견에 대하여 60 mg 내지 100 mg의 복용량으로 존재한다. 특정 구현예에서, 복용량은 40 mg의 활성 성분이고, 대안적인 구현예에서, 특히 대형견에 대하여, 복용량은 80 mg의 활성 성분이다. 한 구현예에서, 용량은 하기를 함유한 재구성된 현탁액이다: 장용 코팅된 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 마이크로입자 (예를 들면, 40 mg의 활성 SP 303) 대략 20 kg 반려 동물 예컨대 개에 대하여 10 mL내 4 mg/mL의 양으로. 참고, 예를 들면, 실시예 1, 2, 3 및 5. 한 구현예에서, 장용 코팅물은 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 또는 C. 레치레리의 식물의 추출물을 함유한 마이크로입자 또는 나노입자를 포함한다. 한 구현예에서, 장용 코팅물은, 예를 들면, 3 일 동안 1 일당 2 mg/ml (또는 용량당, 1 일당 2회)의 양으로, 투약에 대하여, SP 303인, 활성으로서 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 함유한 마이크로입자 또는 나노입자를 포함한다.
한 구현예에서, 방법은 치료받은 반려 동물에서 설사를 제어 또는 치료하기에 유효한 양으로 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머를 제공함으로써 감염된 반려 동물에서 설사를 제어하고 소화관 건강을 개선한다. 한 구현예에서 프로안토시아니딘 폴리머는 크로톤 레치레리로부터 제형, 조성물, 또는 추출물이다. 한 구현예에서, 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머는 프로안토시아니딘 폴리머 또는 올리고머를 함유한 더욱 고순도 조성물, 예컨대 본원에서 기재된 크로펠레머 또는 SB 300 조성물이다. 한 구현예에서 프로안토시아니딘 폴리머는 크로톤 레치레리로부터 제형, 조성물, 또는 식물의 추출물이다. 한 구현예에서, 크로톤 레치레리 로부터 제형, 조성물, 또는 식물의 추출물은 페이스트 또는 겔의 형태이다. 특정 구현예에서, 조성물 또는 제형은 장용으로 코팅된 SB 300 또는 SP 303을 포함한 비드 (나노 또는 마이크로입자)를 포함하고 어려움에 처한 동물에 경구로 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물 또는 제형은 씹을 수 있는 생성물이고 장용으로 코팅된 SB 300 또는 SP 303을 포함한 비드 (나노 또는 마이크로입자)를 포함한다. 특정 구현예에서, 장용으로 코팅된 생성물은 개, 또는 반려 동물에 1 일 1회 또는 1 일 2회 경구로 투여된다. 특정 구현예에서, 장용으로 코팅된 생성물은 개, 또는 반려 동물에 하기 동안 1일 2회 경구로 투여된다: 1 일 동안 또는 여러 일 동안, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 일, 또는 2 주 동안. 일부 구현예에서, 생성물은 여러 연속 일, 예컨대 적어도 2 또는 3 연속 일 동안 경구로 투여된다. 특이적 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 장용 코팅된 마이크로과립, 예컨대 크로펠레머 (예를 들면, SP 303)은, 설사로 괴로운 반려 동물 예컨대 개에 1 일당 2 mg/kg의 용량 또는 1 일당 2회, 또는 1 일당 4 mg/kg 또는 1 일당 2회로 경구로 투여된다. 한 구현예에서, 용량은 3 일 동안 투여된다.
한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 제형, 또는 생성물은, 본원에서 기재된 바와 같이, 반려 동물, 특히 개에서 화학요법-유도된 설사 (CID)의 치료 방법에서 제공된다. 특정 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 장용 코팅되고, 나노 또는 마이크로입자를 포함하고 씹을 수 있는 고형 경구 복용 형태이다.
도1은 실시예 3에 기재된 연구에서 결정된 바와 같이 매일 대변 스코어의 막대 그래프를 나타낸다. 일은 x-축상에서 표시되고; 매일 대변 스코어는 y-축상에서 나타낸다. 일에 의한 그래프내 막대의 각각의 그룹화에서, 3개 막대의 첫째 (최좌측 막대)는 “장용 코팅된” 치료 약물을 지시하고; 3개 막대의 둘째 (중간 막대)는 “비-장용 코팅된” 치료 약물을 지시하고; 그리고 3개 막대의 셋째 (최우측 막대)는 위약 치료를 지시한다.
도2는 실시예 5에 기재된 연구에 따라 퍼센트 반응군 대 치료 일의 그래프를 나타낸다. 치료 A는 크로펠레머 SP-303 생성물을 받았던 치료 그룹을 지시하고, 치료 B는 연구 동안 위약을 받았던 치료 그룹을 지시한다. 하기에서 나타낸 바와 같이: 도2, SP-303 치료 아암에서 반응은 전체 일에서 위약 치료 아암에서의 것보다 적어도 10%만큼 더 컸다. 연구에 있어서, 반응군은 날마다 후속 무형성 대변 없이 형성된 대변을 가졌던 대상체 개이었다.
설사는 대변의 빈도, 유체성 또는 용적에서의 증가이다. 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이에서 흔한 문제이고, 지속시간 (급성 대 만성), 해부 위치 및 병리생리학적 기전에 의해 특성화된다. 가장 흔한 병리생리학적 기전 중 하나는 장 상피 세포에서 비정상 이온 수송에 의해 야기된 분비성 설사이다. 개 및 고양이에서 분비성 설사의 가장 흔한 원인은 세포내 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP), 사이클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP), 칼슘 및/또는 단백질 키나제에서 변화를 초래하고, 이어서, 클로라이드 이온 분비에서 증가를 야기하는 비정상 매개체이다. 상기 매개체는, 제한 없이, 내인성 장용 호르몬 또는 뉴로펩타이드, 염증성 세포 생성물, 박테리아 내독소, 완하제, 지방산, 담즙산 및 다양한 유형의 약물을 포함한다.
화학요법-유도된 설사 (CID)는, 다양한 유형의 암에 대하여 치료 또는 요법을 경험하고 있는, 반려 동물, 특히 개에서 발생할 수 있다. 암을 치료하기 위해 사용된 약물, 제제 및 화합물은, 암 또는 종양에 대하여 치료받는 인간에서의 상황과 유사한, 부작용으로서 설사를 초래할 수 있다. 예시적으로, 설사는 암, 예컨대 림프종; 악성 림프종; 피부 암 및 종양, 예를 들면, 비만 세포 종양; 유선 종양; 연조직 육종; 흑색종; 및 골 암, 예를 들면, 골육종 및 뼈암에 대하여, 반려 동물, 예컨대 개의 화학요법 또는 방사선 치료에서 비롯될 수 있다. 반려 동물, 예컨대 개의 특정 품종, 특히 유전자 상으로 근친교배한 것 또는 특정 종의 것은 특이적 암의 정상 발병률보다 더 높다. 따라서, 본 발명의 치료 방법 및 조성물이 필요한 암은 유전자 상으로-기반될 수 있지만, 또한 하나 이상의 환경적 또는 자발적 원인에 기인될 수 있다. 본 조성물 및 방법은 암 요법과 관련되는 설사용 치료 및 화학요법 또는 방사선 치료를 받는 반려 동물, 예컨대 개에 대한 치료를 제공한다.
본원에서 기재된 항-설사 치료 방법 및 조성물은 특정한 암 유형 또는 원인에 관련된 CID에 제한되지 않고, 화학요법 및 암 치료의 다양한 유형, 형태 및 조합에서 기인하는 설사의 치료 또는 예방에서 유리할 수 있다. 다양한 화학요법적 약물은 반려 동물 예컨대 개에서 다양한 유형의 암의 치료에 이용가능하다. 약물은 단독 또는 조합으로 사용될 수 있고 설사, 즉, 24-시간 기간 내에 물 똥의 통로를 초래할 수 있다. 많은 동일한 화학치료제는 인간 환자에서 암을 치료하기 위해 사용되고 또한 설사를 일으킬 수 있다. 암용 치료를 경험하는 갯과 종에서 설사 유발과 관련될 수 있는 화학요법적 약물의 예는, 제한 없이, 하기를 포함한다: 악티노마이신 D, L-아스파라기나제, 카보플라틴, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 독소루비신, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 빈블라스틴, 빈크리스틴. L-아스파라기나제, 카보플라틴, 사이클로포스파마이드, 독소루비신 및 빈크리스틴은 가장 통상적으로 사용된 항암 약물 중에서 포함된다.
다중-약물 프로토콜은 개에서 화학요법 치료로서 빈번하게 사용된다. 개에서 암 치료에 사용되어 온 일부 약물 조합은, 예시적으로, 하기를 포함한다: 빈크리스틴/L-아스파라기나제/사이클로포스파마이드/독소루비신/메토트렉세이트/프레드니솔론; 빈크리스틴//독소루비신; 독소루비신/사이클로포스파마이드/빈크리스틴/프레드니솔론; 빈크리스틴/L-아스파라기나제/사이클로포스파마이드/독소루비신/프레드니솔론; 빈크리스틴/사이클로포스파마이드/독소루비신; 독소루비신/사이클로포스파마이드; 사이클로포스파마이드/빈크리스틴/프레드니솔론/L-아스파라기나제/독소루비신; 독소루비신/카보플라틴 (골육종); 프레드니솔론/L-아스파라기나제/빈크리스틴/사이클로포스파마이드/독소루비신/방사선 (화학방사선요법).
구체적으로 개에서 사용으로 승인된 2개 화학요법적 약물은 하기를 포함한다: 토세라닙 포스페이트 (PALLADIA), 등급 2 또는 3 비만 세포 종양의 치료로 승인된 티로신 키나제 저해제; 및 마스티닙 (KINAVET-CA1® 또는 MASTIVET), 비-절제 가능한 갯과 비만 세포 종양의 치료로 승인된 티로신 키나제 수용체 저해제.
이론에 의해 제한됨의 바램 없이, 갯과 동물에서, 위장 (GI)관에서 세포 분할에 관한 화학요법 치료에 사용된 세포독성 약물의 직접적인 작용은, 치료 개시 이후, 보통 1 내지 5 일, 및 가끔 최대 10 일 이내 역효과를 일으킨다. 전형적인 패턴은 일 1에서 식욕부진, 그 다음 일 2-3에서 구토 및/또는 설사를 수반한다. 증상 치료는 설사와 관련된 탈수 효과를 완화시키기 위해 요구된다. 상기 치료는 통상적으로 정맥내 유체, 전해질, 항-구토제, 소화관 보호제, 산도 조절물질 및/또는 항생제의 투여를 포함한다. GI 독성이 상피성 손상을 초래하면, 소화관 점막이 박테리아 전좌에 덜 유효한 장벽이 됨에 따라, 패혈증 및 호중구감소증의 더 큰 위험이 있다.
반려 동물, 예컨대 개 및 고양이에서, 원인과 무관하게, 설사를 효과적으로 치료하는 항-분비성 특성을 가진 생성물은 시장에서 현재 없다. 현재는, 증상 요법의 주요한 목표는, 보증된다면, 괴로운 동물에, 유체 및 전해질 밸런스의 회복 및 유지, 식이 변형 그리고 항미생물제 및 항-구충제의 투여를 포함한다. 화학요법적 약물 투여와 수반되는 역효과의 관점에서, 본 제형 및 방법은 설사 및 중증 설사와 관련된 전해질 및 유체 손실을 감소시키는 약물의 필요한, 유리한 및 유효한 부류를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해 치료받은 반려 동물은, 전형적으로 및 주로 사람의 동무, 사회적 또는 정서적 즐거움 및/또는 요법, 또는 보호를 위하여 길러졌고 성능, 생산, 연구, 또는 농업적 가치로서 전형적으로 길러지지 않는, 또한 애완동물로서 공지된, 사육된 비-인간 동물이다. 달리 지적되지 않는 한, 본원에서 용어 “동물”의 사용은 인간을 위하여 동반 또는 애완동물로서 고려되는 수많은 상이한 종의 비-인간, 온혈 포유동물을 나타낸다. 예시적으로, 및 제한 없이, 본 발명 방법은 반려 동물 예컨대 개; 고양이; 토끼 (하우징된 토끼); 흰담비; 설치류/포켓 설치류 예컨대 마우스, 게르빌루스쥐, 햄스터, 친칠라쥐, 비-실험실 랫트 및 기니아 피그에서 다양한 형태의 설사의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 일반적인 안내로서 및 제한 없이, 반려 동물의 일부 유형의 체중은 하기 대략적인 범위에 해당할 수 있다: 개 (2kg-100kg); 고양이 (2kg-20kg); 토끼 (0.4kg-5kg); 흰담비 (0.5kg-2kg); 게르빌루스쥐 (40g-130g); 햄스터 (50g-150g); 랫트 (200g-700g); 및 기니아 피그 (100g-1.2kg). 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법 및 생성물을 이용하는 설사에 대하여 치료받는 반려 동물은 개이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법 및 생성물을 이용하는 설사에 대하여 치료받는 반려 동물은 고양이이다.
한 구현예에서, 개에서 다양한 유형의 물설사의 치료에서 사용을 위하여 본 발명에 의해 제공된 제형 및 생성물은, 동물의 장 내강에서 이온 및 물 흐름의 정상화에 의해, 원인과 무관하게, 물설사의 징후로 마지막 생리적 단계에서 효과적으로 작용한다. 본 발명에 있어서, 물설사에 대하여 최적의 치료는 변비 유발, 정상 연동 활성의 영향, 또는 다른 약물의 정상 신체 흡수나 소화관의 정상 생리적 기능의 변경 없이 물 손실을 직접적으로 다룰 것이다. 본 발명의 방법을 통해 물설사와 관련된 물 손실의 다룸은 개의 삶의 질에서 개선을 제공하고 개 주인에 수반되는 이점을 제공한다. 크로펠레머를 함유한 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 또는 C. 레치레리로부터 식물의 추출물, 뿐만 아니라 본원에서 기재된 SB 300 및 SP 303 조성물은 장 내강에서 이온 및 물의 흐름을 정상화시킴으로써 작용하는 생성물을 제공하고, 이의 조절장애는 물설사의 징후에 흔한 마지막 단계이다. 또한, 본 발명의 위장 생성물의 작용의 부위 인, CFTR 및 CaCC 통로를 포함한, 상기 이온 및 물 흐름을 조절하는 통로는 일반적으로 포유동물에 존재한다. 그 결과, 상기 생성물은, 원인과 무관하게, 물설사 다룸에 유효할 수 있고, 반려 동물에서 물설사의 결과의 파괴 및 쇠약 예방에 유효하다고 주장할 수 있다.
비-인간 동물에서 설사의 불쾌한 및 쇠약 효과의 관점에서, 본 발명의 방법은 괴로운 반려 동물에서 설사를 치료하기 위한 신규 수단을 제공한다. 본 발명의 방법은, 크로톤 종 또는 칼로필룸 종으로부터 유효량의 폴리머성 프로안토시아니딘 조성물로, 또는 라텍스, 추출물 또는 이로부터 유도된 음식 보충 식물의 추출물로, 예를 들어, 개 및 고양이에서, 수많은 상이한 공급원 및 원인에서 비롯된 설사의 치료를 제공한다. 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머 조성물로, 또는 라텍스, 추출물 또는 이로부터 유도된 음식 보충 식물의 추출물로 설사의 유효한 치료는, 설사 및 관련된 병태로 고통받는 가정용, 반려 동물의 상기 치료의 부족의 관점에서 유리하다.
크로펠레머, 예를 들면, 아래 기재된 SP 303은, 강력한 항-분비성 특성 및 독특한 작용 방식을 갖는 하나 이상의 성분을 함유한 크로톤 종 예컨대 크로톤 레치레리의 정제된 추출물이다. 본 발명에 있어서, 크로펠레머 및 이의 형태는 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이, 및 다른 반려 동물 종에서 설사의 치료에 사용된다. 더 구체적으로, 폴리머성 프로안토시아니딘 조성물, 또는 정제된 추출물 예컨대 크로펠레머의 작용 기전은, 모든 낭포성 섬유증 막통과 전도도 조절제 단백질 (CFTR) 클로라이드 이온 통로 및 칼슘-활성화된 클로라이드 이온 통로 (CaCC)의 저해를 통한다. 폴리머성 프로안토시아니딘 조성물 은 설사에서 발생하는 클로라이드 이온 통로 분비 및 수반한 높은 용적 물 손실의 차단, 따라서 위장 (GI) 관에서 클로라이드 이온 및 물의 흐름 정상화에 의해 작용한다.
본 발명은 새끼 및 성체 비-인간 반려 동물, 예컨대 개에서 다양한 원인으로부터 물설사의 쇠약 문제의 치료에 관한 방법을 제공한다. 방법은 필요로 하는 상기 비-인간 동물에서 물설사 또는 CID의 감소 및/또는 완화에 유효하다. 특히, 방법은, 반려 동물에서 설사로 이어지는 임의의 수의 인자에 의해 야기된, 설사, 특히 분비성/물설사의 치료에 관한 것이다. 예의 방식으로, 동물은, 성체 및 새끼 반려 동물에서, 단독, 또는 다른 감염원, 질환 또는 환경적 조건과 조합으로, 감염, 예컨대 박테리아 감염, 바이러스성 감염, 기생충/원생동물 감염, (기아르디아), 환경적인 조건, 췌장염, 화학요법-유도된 치료, 식이성 무분별, 토양의 섭취 및 건강에 해로운 오염물질, 등등의 결과로서 설사로부터 고통받을 수 있다. 본 발명은 새끼 및 성체 개에서 설사의 치료에 매우 적합한 제형 및 조성물을 추가로 제공한다. 제한됨의 바램 없이, “새끼” 또는 “유년성” 동물은 일반적으로 1년생, 또는 1년생 미만이고, 반면에 “신생아” 동물은 일반적으로 2주생 이하이다.
본 발명은 특히, 크로톤 spp., 바람직하게는 크로톤 레치레리 (C. 레치레리)로부터 수득된 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한 치료적 유효량의 지사제 제제를 포함한 생리적으로 및 약학적으로 허용가능한 제형 및 조성물로, 성체 또는 새끼 반려 동물, 예컨대 개에서 물설사, 급성 물설사, 또는 CID의 치료에 관한 것이다. 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 또한 칼로필룸 spp., 특히 칼로필룸 이노필룸으로부터 수득될 수 있다. 특이적 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 조성물은 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한다. 특정 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머는, SB 300 또는 SP 303을 포함한 장용 비드를 포함하여, 장용으로 보호된 비드이다.
개에서 화학요법-유도된 설사 (CID)의 치료
특정 구현예에서, 본 방법 및 생성물은 개에서 화학요법-유도된 설사 (CID)의 필요한 치료를 제공한다. 중증 설사는 가장 통상적으로 투여된 화학요법 약물의 빈번한 부작용이다. 치료받지 않은 채로 두면, 개의 CID는, 인간에 의해 경험되는 것과 유사한 효과, 예를 들어, 탈수를 일으킬 수 있는, 유체 및 전해질 손실, 전해질 불균형 및 신장 기능부전; 위장관 전이 및 소화의 변경으로부터 영양 결핍; 및 감염성 합병증의 증가된 위험을 초래할 수 있다. CID 중증도가 화학요법의 흡수, 빈도 및/또는 복용량에서 감소를 요구하면 기저 암 치료의 효능은 또한 위태로워질 수 있다. 수의사는 때때로 개의 CID를 치료하기 위한 노력으로 인간에 의해 사용된 약물을 처방하지만; 그러나, 효능 또는 투약에 관한 뒷받침하는 임상 정보는 부족하다. 또한, 개에 잠재적으로 맛없는 인간 제형의 투여는 종종 어렵고 동물에 의해 실제로 섭취된 양을 둘러싸는 추가의 불확실성으로 이어질 수 있다. 화학요법적 약물 및 약물 조합의 유형, 뿐만 아니라 투여 이후 그의 효과의 예는 상기 본원에서 제시되었다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 방법, 조성물, 및 제형은 이들이 존재하고/하거나 지나치게 중증이 되기 전에 설사의 수반되는 역효과 및 증상을 감소, 폐지, 약화, 또는 제거하기 위해 암에 대한 치료를, 방사선을 포함하는, 화학치료제를 경험한 동물에 예방적으로 제공될 수 있다. 설사가 화학요법 치료 이후 1-5 일 이내, 또는 2-3 일 이내 보장할 수 있기 때문에, 본 발명의 치료 방법, 조성물 및 제형은, 전술에 기반하여, 뿐만 아니라 수의과 직원의 재량에서, 설사 개시의 일반적인 시간을 명심하여 동물이 받는 화학요법 치료에 앞서 예정된 시간에서 어려움에 처한 동물에 투여될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 바와 같이 치료 방법, 조성물 및 제형은 동물이 화학요법 치료를 받는 날과 수반하여, 또는 그 날에 제공될 수 있다. 또한, 치료 방법, 조성물 및 제형은, 역효과를 대응하기 위해, 동물에 의한 전해질 및 유체 손실을 감소시키기 위해 및/또는 동물의 시스템에서 적절한 전해질 밸런스, 수화 및 유체 밸런스를 회복시키기 위해, 증상이 나타난 후, 예를 들어, 가능한한 빨리 설사의 개시 이후 또한 투여될 수 있다. 투여가 하나 이상의 화학요법 약물의 투여 이전, 이와 수반하여/동일자에, 또는 그 이후 발생하든 아니든, 어려움에 처한 동물이 본 발명의 조성물 및 제형을 1 일당 1 회 또는 1회 초과, 예를 들면, 2, 3, 4, 또는 5회 받을 수 있다는 것이 이해될 것이다.
개의 CID의 치료를 위하여, 특히 개를 위하여 설계된, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 제형 또는 생성물은, 본 발명에 의해 제공된다. 그와 같은 갯과-기호성 생성물은, CID의 치료에 필요한 개에 경구로 투여되는, 풍미, 예를 들면, 소고기 풍미의, 씹을 수 있는, 바람직하게는 부드럽게 씹을 수 있는, 고형 형태인 장용 코팅된 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 구성한다. 한 구현예에서, 생성물은 어려움에 처한 동물에 1일 2회 투여된다. 본원에서 기재된 바와 같이, 고형 경구 복용 형태의 점조도 및/또는 풍미는 제한되도록 의도되지 않는다. C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 치료 생성물은 항-분비성 작용 기전을 입증하였고; 소화관에서 국소로 작용하고 전신으로 최소로 흡수된다. 또한, 위장 운동성을 변경시키지 않고, 정상적으로 기능하는 장 이온 통로 및 전해질 또는 유체 전달에 관해 유의미한 효과를 갖지 않고; 위약과 상이한 부작용을 갖지 않는다. 이들 특징은, 경구로 또는 투여의 다른 경로에 의해, 공동-투여된 화학요법 약물의 흡수 및/또는 대사에 관해 그의 효과 부족에 의해 추가로 증강된다. 이론에 의한 구속됨 없이, 본 발명의 생성물은 장 내강에서 과잉의 이온 및 물의 흐름 정상화에 의해 작용한다. 장 내강에 과잉의 이온 및 물의 흐름은 물설사의 징후에 흔한 마지막 단계이다. 그 결과, 생성물은, 그 문제에 대하여, 원인과 무관하게, 또는 CID와 관련된 물설사의 치료에서 유효할 수 있다. 예의 방식으로, 2 또는 3 일 동안 경구 복용 이후, ORS와 함께 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 (예를 들면, 크로펠레머 또는 SP 303)은, 물 똥 통로의 감소 뿐만 아니라 설사, 위급 및 탈수의 감소된 지속시간에 의해 입증된 바와 같이, 물설사에서 유의미한 감소를 생산할 수 있다.
개의 CID 치료에 관련된 특정 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 개의 설사, 예컨대 CID의 치료를 위하여 씹을 수 있는 고형 생성물, 바람직하게는, 고기 풍미인 부드럽게 씹을 수 있는 고형 생성물이다. 한 구현예에서, 부드럽게 씹을 수 있는 생성물은 2 mg/kg의 양으로, 더욱 특히, 1 일당 2회 경구로 투여된다. C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 함유 생성물은 개의 장에서 표적된 방출에 대하여 활성 성분으로서 장용 코팅된 마이크로입자로 제형화된다. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 활성 성분은 크로펠레머 또는 SP 303이다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 40 mg의 복용량으로 존재한다. 한 구현예에서, 장용 코팅물은 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 또는 C. 레치레리의 식물의 추출물을 함유한 마이크로입자 또는 나노입자를 포함한다.
일반적인 용어로, 본 방법에 따른 동물의 “치료하는”은, 예방적, 치료적, 또는 모두이든 아니든, 원하는 생리적 및/또는 약리학적 효과의 달성 또는 수득을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이 “치료하는” 또는 “치료”는 질환 또는 병태의 유해한 효과, 또는 질환 또는 병태의 진행 또는 악화의 완화, 예방, 저해, 역전, 저하, 경감, 폐기, 최소화, 억제, 저감, 감소, 축소, 안정화, 퇴치, 치유, 또는 제거를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 성공적인 치료는, 질환 또는 병태의, 필연적으로 모든 증상이 아니고, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상 또는 진행의 저하를 포함할 수 있다. 동물로부터 질환 또는 병태의 치유 또는 제거는 본 발명의 방법의 실시의 최적의 결과이다. 본 방법에 따른 반려 동물의 치료는 치료적 또는 예방적일 수 있다.
본 발명에 있어서, 필요로 하는 동물의 치료는 전형적으로, 장용 또는 비-장용으로, 바람직하게는 크로톤 spp. 특히 C. 레치레리로부터 유효한 양 또는 치료적 유효량의 프로안토시아니딘 폴리머 또는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 용도 또는 투여를 포함한다. 유효한 양은 동물에 투여 또는 전달시 동물 대상체에 원하는 반응을 유도하는 조성물, 등등의 수량 (양)을 지칭한다. 최적으로, 유효한 양은 동물에서 역효과 또는 세포독성의 부재하에, 또는 거의 없거나 사실상 없는 치료 효과를 생산한다. 대안적으로, 유효한 양과 관련된 임의의 역효과는 달성된 치료적 이점에 의해 최적으로 더 우세하다.
본 발명의 치료 방법은 새끼 및 성체 반려 동물의 건강, 성장 및 생존성에 부정적으로 영향을 미치는 설사 및/또는 그의 관련된 증상의 완화, 예방, 저해, 역전, 저하, 경감, 폐기, 최소화, 억제, 저감, 감소, 축소, 안정화, 퇴치, 치유, 또는 제거하는데 관련된다. 한 구현예에서, 설사는 분비성/물설사이다. 상기 설사는 동물에서 위장 (GI) 질환의 임상 징후일 수 있고; 또한 소화계의 외부 1차 장애, 예컨대 대장 및 소장에 영향을 미치는 장애를 반영할 수 있다. 본원에서 기재된 방법은, 그의 발병에서 관여된 상이한 기전을 통해 설사, 예를 들어, 삼투 설사, 분비성 설사, 간헐적 설사, 또는 염증성 및 감염성 설사를 일으키는 동반이환 병태 또는 장애를 가질 수 있는 반려 동물에서, 감염, 예컨대 박테리아 감염에서 비롯되는 설사의 치료에 또한 적합하다. 한 구현예에서, 새끼 또는 성체 반려 동물은, 창자의 감염 또는 염증에 의해 야기될 수 있는, 결장의 내벽의 염증, 예컨대 대장염, 또는 급성 대장염과 관련된 설사로부터 고통받을 수 있다.
다른 형태의 설사의 치료
삼투 설사는, 용질의 적절한 흡수에 의존하는, 장에서 물의 흡수와 관련된다. 과도한 양의 용질이 장 내강에서 유지되면, 물은 흡수되지 않을 것이고 설사가 생긴다. 삼투 설사는 전형적으로 저조하게 흡수된 기질, 예를 들어, 탄수화물 또는 2가 이온의 섭취에서 또는 임의의 유형의 흡수장애, 예컨대 특정 탄수화물을 흡수하는 무능에서 비롯된다. 분비성 설사는 장의 내강에 물의 분비가 흡수를 초과하는 경우 발생한다. 정상 조건하에서, 대 용적의 물은 소장 내강에 분비되지만, 상기 물의 대부분은 대장에 도달 전에 효율적으로 흡수된다.
분비성 설사는 특정 유형의 박테리아로부터 독소 (장독소), 예컨대 비브리오 콜레라에의 콜레라 독소 및 E. 콜리의 열-불안정한 독소에 동물의 노출에서 비롯될 수 있다. 대량 설사는, 소와 장세포 내에서 사이클릭 AMP의 세포내 농도에서 장기적인 증가를 유발하는, 아데닐릴 사이클라제를 강력하게 활성화하는 그의 독소의 결과로서 상기 미생물로부터 유도된다. 상기 증가는, 이어서, 소와로부터 물의 분비에 기여하는 클로라이드 통로의 장기적인 개방, 이로써 물의 조절되지 않는 분비를 초래한다. 이들 박테리아 독소는 또한 장용 신경계에 영향을 미쳐, 물 분비의 독립적인 자극을 초래할 수 있다.
염증성 및 감염성 설사는 미생물 또는 바이러스 병원체 때문에 장의 상피의 파괴에 의해 야기될 수 있다. 전형적으로, 소화관의 상피는 위장 장벽을 구성하는 수많은 기전에 의한 상해로부터 보호된다. 그러나, 위장 장벽은 파괴될 수 있고 설사를 초래할 수 있다. 상피의 파괴는 내강에 혈청 및 혈액의 누출을 초래할 뿐만 아니라 또한 흡착성 상피의 유의미한 파괴와 종종 관련된다. 상기가 발생하는 경우, 물의 흡수는 크게 비효율적이 되고 설사가 생긴다. 감염성 설사와 빈번하게 관련된 병원성 원인은 하기를 포함한다: 박테리아, 예컨대 E. 콜리 , 캄필로박터 및 살모넬라; 바이러스, 예컨대 로타바이러스, 코로나바이러스, 파보바이러스 및 노로바이러스; 및 원생동물, 예컨대 콕시디아 종, 크립토스포리움 및 기아르디아. 또한, 장에서 염증성 병태에 대한 면역계의 반응은 설사의 발병에 크게 기여한다. 활성화된 백혈구는 분비를 자극시키는 염증성 매개체 및 사이토카인을 생산 및 분비하도록 자극된다. 분비성 구성요소는 따라서 염증성 설사시 부과되고 악화시킨다. 또한, 백혈구에 의해 생산된 반응성 산소 종은, 영양소 및 물의 흡수에 필요한 브러시 보더 효소 및 수송체에서 일반적으로 부족한 미성숙한 세포로 대체되는, 장 상피 세포를 손상 또는 파괴할 수 있다. 따라서, 삼투 (흡수장애) 설사의 구성요소는 괴로운 반려 동물에 대하여 추가의 병리학 및 문제를 제공한다.
일부 경우에서, 반려 동물에서 설사는 감염성 박테리아 및 비감염성 인자의 침습의 조합에서 비롯된다. 빈번하게, 새끼 또는 성체 반려 동물에서 설사의 비감염성 원인은 감염원에 대한 동물의 감수성 및 설사의 원인에 기여 또는 취약하게 할 수 있는 인자가 되도록 고려된다. 동물에서 설사의 원인이 감염성 또는 비감염성이든 아니든, 장으로부터 유체의 흡수는 변경되고 생명을 위협하는 전해질 불균형이 발생할 수 있다. 병에 걸린 동물은 유체를 잃고, 빠르게 탈수되고 전해질 손실 및 산증으로 고통받는다. 감염원이 동물의 장에 초기 손상을 일으킬 수 있어도, 동물의 물설사 (심각한 설사)로부터 실제의 사망은 보통, 적절한 양 및 시간으로 보충하기 어려울 수 있는, 탈수, 산증 및 전해질 손실의 결과이다. 따라서, 본 발명의 방법 및 제형은, 설사를 감소 및/또는 제거 그리고 반려 동물의 더욱 중증 탈수 또는 심지어 사망을 예방하기 위한 노력으로, 다양한 형태의 설사, 예를 들면, 분비성/물설사 및 CID, 및 설사의 증상, 예컨대 탈수 및 전해질 손실 치료에 적합하다.
식물 추출물로부터 수득된 프로안토시아니딘 및 탄닌
프로안토시아니딘은, 다수의 식물에서 발견되고 가수분해성으로 분류되거나 또는 응축되는, 응축된 탄닌의 유형이다. 탄닌 및, 특히, 프로안토시아니딘은 설사용 치료 또는 예방으로서 전통적 의약에서 사용된 많은 식물에서 함유된다 (참고, 예를 들면, Yoshida 등, 1993, Phytochemistry, 32: 1033; Yoshida 등, 1992, Chem . Pharm. Bull., 40: 1997; Tamaka 등, 1992, Chem. Pharm. Bull., 40: 2092).
프로안토시아니딘은 동일한 또는 상이한 모노머성 구조일 수 있는 적어도 2 이상의 모노머 유니트로 구성된다. 모노머 유니트 (일반적으로 일명 "류코안토시아니딘")은 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 갈로에피카테킨, 플라바놀, 플라보놀, 플라반-3,4-디올, 류코시아니딘 및 안토시아니딘을 포함하는 일반적으로 모노머성 플라보노이드이다. 폴리머 사슬은 따라서 상이한 구조적 유니트에서 기반되어, 폴리머성 프로안토시아니딘 및 다수의 가능한 이성질체의 광범위 변동을 창출한다 (Hemingway 등, 1982, J. C. S. Perkin, 1: 1217). 플라보노이드 3-올 유니트의 더 큰 폴리머는 대부분의 식물에서 우세하고, 종종 6 이상의 유니트를 함유하는, 2,000 달톤 (Da) 초과의 평균 분자량을 갖는다 (Newman 등, 1987, Mag. Res. Chem., 25: 118).
프로안토시아니딘 폴리머 및 프로안토시아니딘은 다양한 식물, 특히 성장의 목질 습성을 갖는 것에서 발견된다 (예를 들면, 크로톤 spp. 및 칼로필룸 spp.). 남아메리카에 풍토성인, 크로톤 사쿠타리스, 크로톤 고시피폴리우스, 크로톤 팔라노스티마, 크로톤 레치레리, 크로톤 에리트로칠루스 및 크로톤 드라코노이드를 포함한, 수많은 상이한 크로톤 나무 종은 상그레 데 드라고 또는 "기린혈"로 불리는 적색 점성 라텍스 수액을 생산한다. 적색 점성 라텍스는 그의 약효 특성으로 공지된다. 예를 들어, 미국특허 번호 5,211,944는 크로톤 spp.로부터 수용성 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 단리를 기재한다 (참고 또한, Ubillas 등, 1994, Phytomedicine, 1: 77). 하기에서 칼로필룸 이노필룸으로부터 수용성 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 단리: 미국특허 번호 5,211,944.
한 구현예에서, C. 레치레리, 또는 이의 조성물로부터 프로안토시아니딘 폴리머는 크로펠레머이다. 크로펠레머 (CAS 148465-45-6)는, 아마존에서 공정 무역 작업 관행하에서 유지가능하게 수확되는, 계열 유포르비아세애의 나무인, 크로톤 레치레리의 기린혈로부터 유도된 다양한 사슬 길이의 올리고머성 프로안토시아니딘이다. 대략 1900 Da 내지 대략 2700 Da의 평균 분자량을 갖는다. 크로펠레머를 포함한 모노머는 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 및 에피갈로카테킨을 포함한다. 크로펠레머의 사슬 길이는 약 7 또는 8 유니트의 평균 사슬 길이를 갖는 약 3 내지 약 30 유니트 범위이다. 크로펠레머는 하기를 갖는다: 화학식: (C15· nH12 ·n+ 2O6 .5·n, 여기서 n = 유니트의 수) 및 860-9100 g/몰 (대략 2500 Da)의 분자량. 크로펠레머의 항분비성 작용 기전은 하기의 표적화 및 저해를 포함한다: 2, 상이한 장 클로라이드 통로, 즉, cAMP-자극된 Cl- 통로인, 낭포성 섬유증 막통과 조절물질 전도도 (CFTR) 통로, 및, 예를 들어, 하기에 의해 보고된 바와 같이, 칼슘-활성화된 클로라이드 통로 (CaCC): Tradtrantip, L. 등, 2010, “Crofelemer, an Antisecretory Antidiarrheal Proanthocyanidin Oligomer Extracted from Croton lechleri, Targets Two Distinct Intestinal Chloride Channels”, Mol. Pharmacol., 77(1): 69-78). 크로펠레머의 일반적인 구조는 아래 보여진다. 구조에서, 구조의 R 위치에서 H는 프로시아니딘을 의미하고; 구조의 R 위치에서 OH는 프로델피니딘을 의미한다.
Figure pct00001
본 발명의 구현예에 따르면, 크로펠레머, 또는 크로펠레머를 포함한 약학적으로 허용가능한 제형 또는 조성물은, 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머로서 치료 방법에서 이용된다.
한 구현예에서, 크로톤 레치레리로부터 올리고머성 프로안토시아니딘인, SP 303 (또한 크로펠레머로서 공지됨)은, 본 발명의 치료 방법에서 사용에 적합한, 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머, 또는, SP 303을 포함한 약학적으로 허용가능한 제형 또는 조성물이다. SP-303 (R. Ubillas 등, 1994, Phytomedicine, 1: 77-106)은 크게 정제된 프로안토시아니딘 올리고머 (-)-에피갈로카테킨, (+)-갈로카테킨, (-)-에피카테킨 및 (+)-카테킨으로 구성되고 본원에서 기재된 치료 방법에서 투여용 장용 및 비-장용 제형 및 조성물에서 사용에 적합하다.
또 다른 구현예에서, 크로톤 레치레리 로부터 프로안토시아니딘 폴리머 추출물인, SB 300은, 본 발명의 치료 방법에서 사용에 적합한, 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머 , 또는 SB 300을 포함한 약학적으로 허용가능한 제형 또는 조성물이다. 예를 들어, 하기에 의해 기재된 바와 같이, SB 300은: Fischer, H. 등, (2004, J. Ethnopharmacol ., 93(2-3): 351-357) 양쪽 장용 및 비-장용 제형 및 조성물에 특히 잘 받아들이는 천연 생성물 추출물을 제공하고, 본원에서 기재된 치료 방법에서 크게 작용성 및 비용-유효성이다.
크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머를 포함하고 본 발명 의 치료 방법에서 이용된 약학적으로 허용가능한 조성물은, 예를 들면, Shaman Pharmaceuticals, Inc., 제 WO 00/47062 (이들의 내용은 본원에서 편입됨)에 기재된 바와 같이 C. 레치레리로부터 수득될 수 있고, 음식 또는 식이 보충물 또는 기능식품 제형으로서 제형화될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법에서 유용한 조성물은, 구체적으로 폴리머성 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 아닌, 크로톤 종 또는 칼로필룸 종으로부터 수득된 원료 라텍스, 또는 크로톤 종 또는 칼로필룸 종으로부터 수득된 추출물을 포함한다. 예시적인 추출물은 하기에 기재된다: Persinos 등, 1979, J. Pharma . Sci., 68: 124 및 Sethi, 1977, Canadian J. Pharm. Sci., 12: 7.
한 구현예에서, 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머는 당해 기술에 공지된 다양한 복용 포멧으로 장용 코팅 또는 매트릭스를 이용하여 제형화된다 (참고, 예를 들면, WO 00/47062 및 미국특허 번호 7,441,744 및 7,323,195 (이들의 내용은 본원에서 편입되고, 간단히 아래 기재된 바와 같다). 또 다른 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머는 장용 코팅물 또는 매트릭스 없는 제형이다. 크로 톤 레치레리로부터 양쪽 장용 및 비-장용 형태의 프로안토시아니딘 폴리머, 예를 들어, SB 300 또는 SP 303은, 본 발명의 방법에서 사용을 위하여 의도된다.
프로안토시아니딘 폴리머 조성물 및 제형의 제조
본 발명에 따라 분비성 설사의 치료에 유효한, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 류코안토시아니딘의 모노머성 유니트로 구성된다. 더욱 특히, 조성물은 2 내지 30 플라보노이드 유니트, 바람직하게는 2 내지 15 플라보노이드 유니트, 더욱 바람직하게는 2 내지 11 플라보노이드 유니트 및 가장 바람직하게는 수 평균 분자량 대략 2500 Da의 평균 7 내지 8 플라보노이드 유니트의 프로안토시아니딘 폴리머로 구성된다. 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 수용액에서 바람직하게는 가용성이다. 본 발명에 따른 방법에서 사용을 위하여 바람직한 것은 C. 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머이고; 그와 같은 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머는 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태일 수 있다.
본 발명에서 유용한 프로안토시아니딘 폴리머성 조성물의 예는 당해 기술에서 공지된 임의의 방법에 의해 크로톤 spp., 즉, 크로톤 레치레리, 또는 칼로필룸 spp.로부터 바람직하게는 단리 또는 정제된다. 예를 들어, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 하기에 개시된 방법에 의해 크로톤 spp. 또는 칼로필룸 spp.로부터 단리될 수 있다: 미국특허번호 5,211,944 또는 Ubillas 등(1994, Phytomedicine, 1: 77-106, 상기에서 SP 303으로 칭함) (이 둘 모두는 본 명세서에 참조로 편입된다). 다른 단리 방법은 하기에 기재된다: 미국특허 번호 7,556,831 및 8,067,041 (실시예 2) (이들의 내용은 본원에서 편입된다). PCT 출원 PCT/US00/02687, 공개 WO 00/47062 (이들의 내용은 본원에서 편입된다)는, 또한 크로톤 spp. 또는 칼로필룸 spp.로부터 단리된 프로안토시아니딘 폴리머성 조성물 및 프로안토시아니딘 폴리머 식이 보충물의 장용 제형의 제조 방법, 뿐만 아니라 그의 제조 방법을 개시한다. C. 레치레리 (예컨대 크로펠레머)로부터 프로안토시아니딘 폴리머의 또 다른 예시적인 단리 방법은 하기에서 발견된다: 미국특허 번호 7,341,744 및 7,323,195 (이들의 내용은 본원에서 명확히 편입된다). 상기에서 기재된 바와 같이, 크로톤 레치레리 로부터 올리고머성 프로안토시아니딘 폴리머의 SP 303 및 SB 300 정제된 형태는 본 발명의 치료 방법에서 사용에 적합하다.
한 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은, 예컨대 하기에서 제공된, 하기 공정에 의해 일반적으로 단리될 수 있다: 미국특허 번호 7,341,744 (이들의 내용은 본원에서 편입된다). 크로톤 레치레리 식물로부터 수집된 라텍스는 정제수와 혼합된다 (바람직하게는 1 부 라텍스 대 2 부 정제수). 라텍스 용액내 임의의 불용성 물질은, 예를 들면, 밤새 (12 시간) 4 ℃에서 혼합물을 방치시킴으로써 침강된다. 상청액은 잔류물로부터 펌핑 제거되고 단쇄 알코올, 예컨대 n-부탄올로 추출된다. 추출은 바람직하게는 여러 번, 예컨대 3회 수행된다. 각 추출 이후, 알코올상은 제거되고 수성상은 유지된다. 수성상은, 예를 들어, 1 kD 컷-오프 막을 가진 한외여과 디바이스를 이용하여 농축된다. 상기 막은 저 단백질 결합 셀룰로오스 막일 수 있거나, 또는, 대안적으로, 폴리프로필렌, 테플론 또는 나일론 막이 사용될 수 있다. 사용된 막은 아세톤과 양립가능해야 한다. 한외여과의 목적은 물질로부터 물을 제거하는 것이다.
한외여과로부터 보전물은 그 다음, 예를 들어 대략 37 ℃ (± 2 ℃)에서 트레이-건조기를 이용하여 농축 건조된다. 건조된 물질은 그 뒤에 물에서 용해되고 그 다음 양이온 교환 칼럼 (예를 들면, CM-세파로오스 칼럼) 및 크기 배제 칼럼 (예를 들면, LH-20 칼럼)상에서 크로마토그래피 수행된다. 바람직한 2 칼럼 시스템에서, 물질은 CM-세파로오스 및 그 다음 LH-20 칼럼에서 시리즈로 실시된다. 구체적으로, 용해된 물질은 양이온 교환 칼럼에 부하되고 그 다음 정제수로 세정된다. 프로안토시아니딘 폴리머 물질은 수성 아세톤 용액 (바람직하게는 30% 아세톤)을 가진 양이온 교환 칼럼으로부터 용출되고, 이로써 크기조정 칼럼상에서 프로안토시아니딘 폴리머 물질을 부하시킨다. 크기조정 칼럼은 양이온 교환 칼럼으로부터 단절되고 물질은 그 다음 수성 아세톤 용액 (바람직하게는 45% 아세톤)을 가진 크기조정 칼럼으로 용출 제거된다. 분획은, 예를 들면, 460 nm의 파장에서 UV 검출기로 수집 및 모니터링된다. 프로안토시아니딘 폴리머 물질을 함유한 분획은, 예를 들면, 1 kD 컷-오프 막 (상기에서 기재된 바와 같이 크로마토그래피 단계에 앞서 한외여과 단계에 대하여)을 이용한, 예를 들어, 한외여과에 의해 조합 및 농축된다. 보전물은 그 다음 적합한 건조 방법, 예컨대, 비제한적으로, 대략 37 ℃ (± 2 ℃)의 온도에서 회전식 증발기를 이용하여 농축 건조될 수 있다. 다른 적합한 건조 방법은, 비제한적으로, 트레이 건조 및 분무 건조를 포함한다. 하기의 실시예 10은: 미국특허 번호 7,341,744, 본 발명에 따라 사용될 수 있는, 프로안토시아니딘 폴리머를 포함한 조성물의 추가의, 비제한, 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서 사용을 위하여 적합한 풍부한 프로안토시아니딘 폴리머 추출물 단리용 상세한 프로토콜은 상기 본 명세서에서 언급된 바와 같이 WO 00/47062에 기재된다.
치료 방법 및 용도의 적용
본 발명은, 새끼 및 성체 반려 동물에서, 다양한 병원성 및 비-병원성 원인, 예를 들어, 병 또는 질환, 췌장염, 환경적 조건, 박테리아, 기생충, 원생동물, 바이러스, 감염, 연충 또는 기생충 감염, 식이 무분별, CID, 등에서 비롯된 설사, 특히 물설사의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 설사를 치료하는데 유효한 양으로 크로톤 종 또는 칼로필룸 종으로부터 프로안토시아니딘 폴리머를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 상기 치료가 필요한 반려 동물에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머는 크로톤 종, 즉, 크로톤 레치레리로부터이다. 설사의 치료는 동물에서 설사의 중증도 및 지속시간의 감소를 포함할 수 있다. 설사의 치료는 또한, 예를 들어, 동물에서 탈수의 저감 또는 제거에 의해 치료를 경험하는 동물의 생존성 증가를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 설사는 분비성 또는 물설사이다. 크로톤 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머로 설사-감염된 동물의 치료는 그의 천연 면역계가 전체 건강 유지에서 및 다른, 또는 2차 문제 방어에서 기능하여, 이로써 이환율 및 사망률을 감소시킬 수 있도록 동물의 전체 건강 개선을 초래한다.
또한, 본 발명의 방법은 추가로, 설사를 초래할 수 있는 병태 또는 병원체에 노출된 또는 노출된 것으로 의심되는 새끼 및 성체 반려 동물에서 설사의 발병률 또는 중증도의 예방 또는 감소 방법을 포함한다. 예를 들어, 반려 동물이 설사 또는 설사-유발 병 또는 감염을 가진 또 다른 동물 또는 애완동물과 접촉한다고 공지되는 또는 접촉된다고 의심되는 경우, 병 또는 감염된 동물, 또는 그의 대변 또는 체액과 접촉하는 또는 접촉할 수 있는 반려 동물은 설사성 질환을 예방하기 위해 또는 적어도 발병률 또는 질환의 중증도 또는 이의 증상을 감소시키기 위해 본 발명의 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 방법은, 물설사 또는 CID를 갖는, 반려 동물에서 설사 병태 유발의 위험을 제기한 하나 이상의 다른 동물과 접촉되는 또는 접촉이 의심되는, 성체 동물 및 새끼 동물을 포함한, 비-인간 반려 동물의 치료에 관한 것이다. 구현예에서, 방법은, 제한 없이, 최대 40 kg, 50 kg, 또는 60 kg 무게, 또는, 평균적으로, 20 kg 무게의 반려 동물 또는 애완동물의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 있어서, 새끼 및 성체 반려 동물은 하기로 치료될 수 있다: 하기로부터 프로안토시아니딘 폴리머로: C. 레치레리, 예를 들면, SB 300, 크로펠레머로 (예를 들면, SP 303), 또는 C. 레치레리로부터 유도된 식물의 추출물로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 일, 등 동안. C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머는 동물에 연속일로 또는 간헐적으로, 예컨대 격일, 매 2 일, 매 3 일, 매 4 일, 등등으로 투여될 수 있다. 한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머는 반려 동물에 2 또는 3 연속일 동안 1 일당 1 또는 2 용량으로 투여된다. 본 방법은, 설사 및/또는 그의 증상을 치료하기 위해 및 동물의 설사를 최적으로 치유하기 위해 동물의 소화관에서 프로안토시아니딘 폴리머의 적절한 양 및 적절한 분포를 제공하는, C. 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머, 또는 이의 조성물로 설사, 특히, 물설사를 갖는, 또는 가질 위험이 있는 반려 동물의 치료를 제공한다.
본 발명의 설사 치료 방법의 한 구현예에서, 본원에서 기재된 바와 같이 C. 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머의 씹을 수 있는 제형, 특히 부드럽게, 씹을 수 있는 제형을 포함한, 고형 경구 복용 형태는 필요로 하는 반려 동물에 경구로 투여된다.
본 발명의 설사 치료 방법의 한 구현예에서, C. 레치레리로부터 프로안토시아니딘 폴리머의 제형의 재구성된 현탁액은 새끼 또는 성체인 동물 (또는 설사를 유발하는 병태 또는 제제에 노출된 또는 노출된 것으로 의심되는 것)에 1 내지 50 mL, 예컨대 10 mL의 용적으로 경구로 투여된다. 예의 방식으로, 40 mg의 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 함유한 10 mL 용적의 경구 현탁액은 20 kg 개에 3 일 동안 1 일당 2회 2 mg/kg의 용량 (또는 6 치료 용량)으로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, C. 레치레리로부터 유도된 식물의 추출물을 포함한 제형 또는 조성물, SB 300, 또는 SP 303은, 3 일, 바람직하게는, 3 연속일 동안 1일 2회 새끼 또는 성체 반려 동물에 복용 형태, 예를 들면, 겔, 페이스트, 또는 겔-페이스트; 또는 씹을 수 있는, 예를 들면, 딱딱하게 또는 부드럽게 씹을 수 있는, 고형 복용 형태, 또는 경구로 투여되는 현탁액 제형으로 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 제형은 장용으로 코팅된 SB 300 또는 SP 303을 포함한 비드 (나노 또는 마이크로입자)를 포함하고 동물에 경구로 투여된다. 복용 형태는, 특정 구현예에서, 20 내지 50 mg의 활성 성분, 특히 40 mg을 함유한다. 방법 및 제형은 단기간, 예를 들면, 1 주 미만 또는 2 주 미만에 대변 형성의 정상화; 체중 감소의 완화; 및 설사로 괴로운 치료받는 반려 동물에서, 뒷받침하는 의료비, 재수화 요법, 예컨대 경구 재수화의 감소에 특히 적합하다.
기재된 방법에 있어서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 장 상피 세포를 거친 클로라이드 유동을 감소시키고 장 내강에서 유체 운동을 감소시켜, 이는 분비성 설사와 관련된 유체 손실 및 탈수를 초래한다. 따라서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 제형 및 방법은 다양한 원인으로부터 분비성/물설사의 치료에서 양쪽 예방적 및 치료적 적용에, 특히 설사, 예를 들면, 분비성/물설사를 수반하는 탈수 및 전해질 손실의 증상 예방에 유용하다.
한 구현예에서, 새끼 및 성체 반려 동물은, 물설사 및 그의 관련된 증상, 예를 들면, 탈수 및 체중 감소의 쇠약 효과의 위험 또는 중증도를 예방 또는 감소시키기 위해, 장용 또는 비-장용 형태로, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 예컨대 SB 300 또는 SP 303으로 예방적으로 치료될 수 있다. 치료 방법에 있어서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 감염, 질환 및/또는 부정적인 환경적 조건에 의해 전형적으로 야기된 설사 발발로부터 동물을 보호하기 위해 적합한 시간에 새끼 및 성체 반려 동물에 투여된다. 또한 치료 방법에 있어서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 예를 들면, 씹을 수 있는 형태를 포함한, 고형 경구 복용 형태는, 상기 암 치료의 결과와, 또는 이의 결과로서 전형적으로 관련된 설사 발발로부터 동물을 보호하기 위해, 암 치료, 예를 들면, 화학요법 수령에 앞서 적합한 시간에 예방적으로 새끼 및 성체 반려 동물에 투여된다. 반려 동물에 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 투여는 또한 질환 또는 감염의 발발에 앞서 또는 그 동안 또는 CID에 굴복에 앞서 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물로 제공되지 않는 동물에 비하여 설사의 더욱 심각한 또는 중증 형태로부터 고통받고 있는 동물의 위험을 완화 또는 감소시키는 작용을 할 수 있다. 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 장용 또는 비-장용 제형으로서 제공될 수 있고, 예를 들어, SB 300 또는 SP 303일 수 있다.
C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 투여의 용량 및 레지멘은 결정하기 위한 종사자의 기술 내이고 환경적 조건 및 치료받는 동물의 건강에 의존할 것이다. 동물은 증상 또는 질환의 개시에 앞서, 예를 들어 및 제한 없이, 1 내지 7 일, 1 내지 6 일, 1 내지 4 일, 1 내지 3 일, 또는 1 또는 2 일 동안, 본 발명에 따른 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물로 예방적으로 치료될 수 있다. 치료 레지멘은, 변형된 또는 조정된 필요에 따라 또는 원하는 동물에, 1 일당 1 회 또는 수회, 예를 들면, 2회, 3 또는 4회 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 투여의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 초과 일을 포함할 수 있다. 동물은 건강 개선 및 체중 증가를 위하여 규칙적으로 관측 및 모니터링될 수 있다.
생리적으로 및 약학적으로 허용가능한 제형
C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 임의의 생리적으로, 약제학적으로, 또는 치료적으로 허용가능한 형태로 제공될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 조성물은, 예시적으로, 그러나 제한 없이, 분말; 결정; 과립; 마이크로미터 정도 크기의 입자, 예를 들면, 마이크로구형체 및 마이크로캡슐을 포함한, 작은 입자; 밀리미터 정도 크기의 입자, 나노미터 정도 크기의 입자, 예를 들면, 나노입자; 비드; 마이크로비드; 펠렛; 알약; 정제; 마이크로정제; 압축 정제 또는 정제 분쇄물; 성형된 정제 또는 정제 분쇄물로서; 그리고, 경질 또는 연질인 및 분말, 입자, 비드, 용액 또는 현탁액으로서 조성물을 함유하는, 캡슐에서 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 전술한 바와 같이, 상기 정제, 알약, 캡슐, 부드럽게 씹을 수 있는 형태, 등등은 어려움에 처한 동물에 경구 투여에서 기호성 및/또는 편리성을 위하여 풍미 첨가제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 조성물은 또한 수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서, 겔 캡슐에 편입된 액체로서, 겔로서, 페이스트 또는 겔 페이스트로서, 씹을 수 있는 조성물, 제형, 또는 생성물로서, 또는 임의의 다른 편리한 투여용 제형으로서 경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 조성물은 풍미가 있는 부드럽게 씹을 수 있는 형태일 수 있다. 조성물은 좌약, 관장 또는 다른 편리한 형태로서, 직장 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 프로안토시아니딘 폴리머성 조성물은 또한 하기로서 제공될 수 있다: 조절 방출 시스템 (참고, 예를 들면, Langer, 1990, Science 249: 1527-1533). 조성물은, 본 발명에 따라 필요로 하는 동물에 투여를 위하여, 예를 들면, WO 00/47062에 기재된 바와 같이, 식이 보충물 또는 음식 보충물로서 제형화될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 제형은 또한 임의의 유형의 약학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제, 캐리어, 또는 비히클을 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 상기 약학적으로 허용가능한 성분, 부형제, 첨가제, 캐리어, 또는 비히클은 상기 언급된 투여가능한 형태 또는 복용 형태를 초래하기 위해 조합될 수 있다. 비제한 예의 방식으로, 희석제 또는 충전제, 예컨대 덱스트레이트, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 분말화된 당, 벤토나이트, 미세결정성 셀룰로오스, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 조성물의 벌크를 증가시키기 위해 프로안토시아니딘 폴리머 조성물에 첨가될 수 있다. 또한, 결합제, 예컨대, 비제한적으로, 전분, 젤라틴, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 락토오스, 아카시아검, 나트륨 알기네이트, 뿔가사리의 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사프골 허스크 (isapgol husks)의 점액, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비검 및 전분 아라보갈락탄, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스, 및 왁스는, 그의 응집성 품질을 증가시키기 위해 제형에 첨가될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대, 비제한적으로, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 카보왁스, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 라우릴 설페이트는 제형에 첨가될 수 있다. 또한, 활윤제, 예컨대, 비제한적으로, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 또는 탈크는 분말화된 제형의 유동 특성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 붕해제, 예컨대, 비제한적으로, 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴, 검, 가교결합된 폴리머 (예를 들면, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 및 나트륨 전분 글라이콜레이트), 비검, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 셀룰로오스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온교환 수지, 알긴산, 구아르 검, 사이트루스 펄프, 카복시메틸셀룰로오스, 또는 나트륨 라우릴 설페이트는 전분과 함께 또한 장에서 제형의 붕해를 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 제형은, 또 다른 약학적으로 허용가능한 비히클에 더하여, 장용 코팅물과 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 함유한다. 한 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 정제 또는 알약으로 직접적으로-압축될 수 있다. 정제 또는 알약은 부형제가 없을 수 있고 약학적으로 허용가능한 경도 및 마손도일 수 있고, 선택적으로, 윤활제, 예를 들면, 제한 없이, 마그네슘 스테아레이트를 가질 수 있고, 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 함유한 약학적으로 허용가능한 조성물은 대안적으로 위산 및/또는 효소를 중화시키는 또는 위산의 분비를 예방하는데 활성인 하나 이상의 물질을 포함한다. 이들 제형은 당해 기술에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (참고, 예를 들면, 하기에 기재된 방법: Remington's “The Science and Practice of Pharmacy,” 22nd Edition, Editor-in-Chief: Lloyd V.Allen, Jr., Pharmaceutically acceptable Press, Royal Pharmaceutically acceptable Society, London, UK, 2013; 및 미국특허 번호 7,323,195).
한 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 위 환경으로부터 프로안토시아니딘 폴리머 및/또는 폴리머 조성물을 보호하는 물질로 제형화된다. 상기 보호를 위하여, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 장용 코팅될 수 있다. 장용 코팅물은 위에서 온전한 채인 그 코팅물을 포함하지만, 그러나 소장에 일단 도달하면 복용 형태의 내용물을 용해 및 방출할 것이다. 다수의 장용 코팅물은 산성 그룹을 갖는 성분으로 제조되어 이로써, 위에 존재하는 아주 낮은 pH, 즉 pH 1.5 내지 2.5에서, 산성 그룹이 이온화되지 않고 코팅물은 미해리된, 불용성 형태로 남아 있다. 더 높은 pH 수준에서, 예컨대 장의 환경에서, 장용 코팅물은, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 방출시키기 위해 용해될 수 있는, 이온화 형태로 전환된다. 다른 장용 코팅물은 이들이 소장에서 효소에 의해 분해될 때까지 온전하게 남아 있고, 다른 것은 수분에 한정된 노출 이후 떨어져 나가서, 이로써 코팅물은 소장에 통과 이후 온전하게 남아 있다. 다양한 폴리머는 장용 코팅물의 제조에 유용하고, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물에 장용 코팅물의 적용은, 예를 들어, 및 제한 없이, 하기에서 발견될 수 있는 바와 같이, 장용 코팅물 적용을 위하여 당해 기술에 공지된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다: 미국특허 번호 7,323,195 및 7,341,744 (본 명세서에 참조로 편입됨).
또 다른 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 약학적으로 허용가능한 조성물은 경질 쉘 젤라틴 캡슐에서 제공된 또는 소아 투여용 경구 용액에 현탁된 장용 코팅된 과립 또는 분말 (직경 300-500 마이크론의 마이크로구형체)로서 제형화된다. 장용 코팅된 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 분말 또는 과립은 또한, 특히 새끼 또는 특히 아픈 동물에 투여를 위하여 음식 또는 음료와 혼합될 수 있다. 상기 제제는 당해 기술에서 잘 알려진 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 또한, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 과립 및 분말은 당해 기술에서 공지된 임의의 방법, 예컨대, 비제한적으로, 결정화, 분무-건조 또는 임의의 분쇄 방법을 사용하여, 바람직하게는, 예를 들어 및 제한 없이, 하기에 기재된 바와 같이, 고속 혼합기/과립기를 사용하여 제조될 수 있다: 미국특허 번호 7,323,195 (본 명세서에 참조로 편입됨).
다른 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 적합한 부형제와 혼합물에서 수성 현탁액의 형태이다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제의 비제한 예는 하기를 포함한다: 현탁화제, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸쓰검 및 아카시아검; 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면, 레시틴, 또는 지방산, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 장쇄 지방족 알코올, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있는, 분산제 또는 습윤제.수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 혼합물로 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 언급된 것에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 풍미제 및 착색제는 또한 분산성 분말, 과립 및 최종 수성 현탁액에서 존재할 수 있다.
한 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 겔 또는 겔 제형이다. 한 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 페이스트 제형이다. 한 구현예에서, 페이스트 제형은 C. 레치레리로부터 유도된 정제된 식물의 추출물을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 페이스트 제형은 SB 300 또는 SP 303을 포함한 장용으로 코팅된 비드를 함유한다. 한 구현예에서, 페이스트 제형은 장용 보호된 SB 300 비드를 함유한다. 한 구현예에서, 겔 또는 페이스트는, 특히 경구 전달을 위하여, 전달 장치, 예컨대 주사기, 예를 들면, 무-바늘 주사기, 또는 다른 유형의 도포기 또는 전달 시스템에 함유되거나 또는 사전부하된다. 겔 또는 페이스트 제형은 새끼 동물에 투여에 특히 적합하지만, 그러나 또한 성체 동물, 특히 매우 아픈 동물에 적용가능하다. 한 구현예에서, 겔 또는 페이스트는 전달 장치에 함유되지 않지만, 그러나 동물, 특히 먹거나 또는 마시기에 너무 무능하거나 또는 아픈 동물의 입 천장에 투여되어, 이로써 경구 또는 다른 방식의 투여를 피한다. 한 구현예에서, 겔은, 동물내 상이한 pH 환경에서 세포에 활성 화합물의 pH-의존적 흡수 및/또는 활성 화합물의 pH-의존적 방출을 허용하기 위해, pH-감수성 폴리머성 입자, 예컨대 마이크로입자 또는 나노입자를 포함한다. 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 또는 이의 압축성 형태를 포함한 과립 및 입자의 생성 방법은 당해 기술에서 공지되고 실시되며, 예를 들어, 하기에 제공된 바와 같이: 미국특허 번호 7,341,744, 이들의 내용은 본원에서 참고로 편입된다. 한 구현예에서, 겔은 경구 전달용으로 제조되고 하기를 함유한다: 코폴리머, 예컨대 상이한 유형의 폴록사머 및 플루로닉스, 예를 들면, 플루로닉 F.
다른 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 바람직하게는 경구 투여를 위하여 페이스트 제형, 또는 바람직하게는 경구 투여를 위하여 고형 복용 형태, 예컨대 부드러운 씹을 수 있는 고형 복용 형태이다. 예의 방식으로, 경구 페이스트는, 제한 없이, 유성 비히클 또는 부형제, 예컨대 소수성 유성 비히클, 염기성화제, 풍미제 및 착색제를 포함할 수 있다. 소수성 유성 비히클의 예시적인 및 비제한 예는 식물성 오일, 트리글리세라이드 또는 폴리프로필렌 글리콜, 뿐만 아니라 증점제, 예를 들면, 알루미늄 스테아레이트를 포함한다. 풍미제는, 예를 들어, 과일 풍미제, 박하 풍미제, 꿀 풍미제, 소고기 풍미제, 가금 풍미제, 생선 풍미제, 야채 풍미제, 및 당업자에 공지된 다른 천연 및 유기 풍미제를 포함할 수 있다. 착색제는, 예를 들어, 산화철 또는 이산화티타늄을 포함할 수 있다. 대안적으로, 유성 비히클은, 증점제를 포함한, 유동 파라핀 또는 다른 적합한 왁스일 수 있다. 한 구현예에서, 페이스트 또는 고형 제형은, 반려 동물, 예컨대, 예를 들어, 개 또는 고양이에, 2 mg/kg의 용량 또는 4 mg/kg의 용량으로 투여되는, 장용으로 코팅된 SB 300 또는 SP 303을 가진 비드를 함유한다. 더욱 특히, 장용으로 코팅된 SB 300 또는 SP 303 마이크로입자 또는 비드를 함유한 페이스트 또는 고형 제형은 동물에 1, 2, 3, 또는 초과 일 동안 1 일 2회, 2 mg/kg의 용량으로 투여된다. . 한 구현예에서, 장용 보호된 SB 303 마이크로입자를 함유한 페이스트 또는 고형 형태는 필요로 하는 반려 동물에 1 일 2회 투여된다. 한 구현예에서, 활성 성분으로서 유효량의 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머는, 경구로 투여되고 반려 동물에 허용가능한 기호성있는 풍미인, 씹을 수 있는 형태, 예컨대 정제, 알약, 또는 캡슐로 제형화된다. 한 구현예에서, 장용 코팅된 SP 303의 마이크로입자는 동물 예컨대 개에 경구 투여를 위하여 부드럽게, 씹을 수 있는, 풍미의 조성물 또는 생성물로 제형화된다.
또 다른 구현예에서, 유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들면, 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일에서, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀에서 활성 성분으로서 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 경구 제제는 상기에서 언급된 바와 같이 감미제 및 기호성을 개선하기 위해 풍미제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 보존제, 예를 들어, 항-산화제 예컨대 아스코르브산은, 상기 조성물에 또한 첨가될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일 예컨대 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 광유 예컨대 유동 파라핀 또는 이들 오일의 혼합물일 수 있다. 유화제의 예는, 제한 없이, 하기를 포함한다: 천연 발생 포스파타이드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 에틸렌 옥사이드와 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트.감미제, 착색제 및 풍미제는 에멀젼에 포함될 수 있다.
C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머를 함유한 시럽 및 엘릭시르는 또한 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 진통제, 보존제 및 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균된, 경구로 전달가능한 또는 투여가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 상기에서 언급된 것들을 이용하여 당해 기술에서 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 약제학적 제제는 또한 비-독성 비경구로-허용가능한 희석제 또는 용매로 멸균된 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올로 용액일 수 있다. 제제에서 사용될 수 있는 예시적인, 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨 용액을 포함한다. 보조용매, 예를 들면, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은, 또한 포함될 수 있다. 또한, 멸균된, 고정유, 예를 들면, 임의의 블랜드, 고정유 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세라이드는, 용매 또는 현탁 배지로서 종래에 이용되고 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산 등등은, 주사가능 제제에서 사용될 수 있다.
복용 형태 및 투여
한 구현예에서, 반려 동물, 예를 들어, 제한 없이, 개 및 고양이에서, CID를 포함한, 물설사 치료를 위하여, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 분말, 예를 들면, 재구성가능한 분말, 형태이다. 또 다른 구현예에서, 반려 동물, 예를 들어, 제한 없이, 개 및 고양이에서, CID를 포함한, 물설사 치료를 위하여, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 고형 복용 형태, 예를 들면, 씹을 수 있는 고형 형태이다. 조성물은 장용으로 코팅될 수 있거나 또는 장용으로 코팅되지 않을 수 있다. 치료에 사용된 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 분말 형태는, 액체 형태 또는 현탁액을 생산하기 위해, 액체, 예컨대 경구 전해질, 밀크 또는 대체유, 물, 생리적 염수로 재구성되거나 또는 혼합된다. 대체유는 일반적으로 상이한 기원으로부터 단백질의 공급원 (예를 들어, 상이한 종으로부터 밀크, 대두, 또는 달걀) 및 모체로부터 밀크를 대체하기 위해 새끼 동물에 주어진 에너지 (락토오스 및 지방)이다. 씹을 수 있는 고형 복용 형태는, 치료받는 동물에 최적의 기호성을 위하여, 풍미, 예를 들면, 소고기, 닭고기 또는 생선 풍미일 수 있다.
한 구현예에서, 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 분말 형태는 패킷내 개별적 복용량의 형태, 예를 들면, 포장된 복용 형태로 제공되고, 여기서 일부 수의 개별적 패킷은 치료 레지멘에서 사용을 위하여 제공된다. 특정 구현예에서, 총 포장된 복용 형태는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 0.5 mg 내지 1000 mg을 함유한다. 다른 구현예에서, 총 포장된 복용량 형태는 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 1 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 200 mg, 100 내지 300 mg, 100 내지 250 mg, 또는 250 mg을 함유한다. 포장될 수 있고 함께 제공될 수 있는 개별적 용량의 수는 제한되는 의도가 아니고, 사용, 취급의 효율을 위하여 그리고 상업적 효능을 위하여, 예를 들어, 1 내지 20 포장된 용량; 1 내지 10 포장된 용량; 2, 4, 6, 8, 10, 12 또는 초과 포장된 용량, 뿐만 아니라 전술한 것 사이의 포장된 용량을 포함할 수 있다. 당업자는 조성물 예컨대 SP-303 또는 크로펠레머 및 SB-300의 더 높은 순도 때문에, SP-303보다 SB-300의 더 많은 중량이 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 활성 성분의 동일한 양을 달성하기 위해 제형에서 사용될 필요가 있다는 것을 인식할 것이다. SB-300은 일반적으로 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 약 67중량 %를 갖고 반면에 SP-303은 더 높은 순도, 예를 들어 99-100%를 갖는다.
한 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은 씹을 수 있는 고형 복용 형태로 화합물을 제공함으로써 필요로 하는 및 설사로 괴로운 새끼 또는 성체 반려 동물에 투여 또는 전달된다. 한 구현예에서, 볼러스, 즉, 알약, 캡슐, 정제, 또는 고형 씹을 수 있는 형태로서 제형화된 프로안토시아니딘 폴리머 조성물은, 입에서 직접적으로 설사 또는 이의 증상으로 괴로운 동물에 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 치료 레지멘은, 반려 동물의 중량을 고려하여, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 생성물의, 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg의 용량; 또는0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 용량, 또는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량; 또는0.5 mg/kg 내지 50 mg/kg의 용량; 또는 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg의 용량; 또는 1 mg/kg 내지 25 mg/kg의 용량; 또는 2 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량, 또는 1 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량; 뿐만 아니라 이들 사이의 용량 증분의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 치료 레지멘은 2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 생성물의 용량을, 예를 들면, 결정된 기간 동안 어려움에 처한 동물 당 1회 용량으로 포괄되는 바와 같이, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 초과 일 동안, 1 일당 1, 2, 또는 3회 투여를 포함한다. 생성물은 동물에 장용 코팅된 또는 비-장용 코팅된 제형으로 제공될 수 있다. 생성물은 완벽한 용량의 부분으로 필요로 하는 동물에 제공될 수 있고, 여기에서 상기 부분은 1 일당 1 또는 2 또는 초과 회 투여된다. 대안적으로, 완벽한 용량은 필요로 하는 동물에 1 일당 1 또는 2 또는 초과 회 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 치료는 대략 20 kg 무게의 동물에 1 일당 2회 (20 mg/용량) 주어진 40 mg의 총용량을 포함한다. 대형 동물, 20 kg 초과 및, 바람직하게는, 40 kg 미만의 동물에 대하여, 복용량은 1 일당 2회 주어진 80 mg이다. 한 구현예에서, 복용된 생성물은, 대략 2 mg/kg의 용량 또는 대략 4 mg/kg의 용량으로, 치료받는 동물의 특정한 맛 선호(들)에 따라 선택적으로 풍미를 갖는, 장용 또는 비-장용 형태, 예를 들면, 씹을 수 있는 고형 형태를 포함한, 재구성된 분말 형태 또는 고형 복용 형태로, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, SP 303이다. 한 구현예에서, 복용된 생성물은, 장용 형태로, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, SB 300 또는 SP 303이다. 한 구현예에서, 복용된 생성물은, 비-장용 형태로, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, SB 300 또는 SP 303이다.
괴로운 동물에 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 생성물의 투여 경로는 제한되는 의도가 아니다. 예시적으로, 투여는, 식품 공급원 (동물 먹이), 영양 공급원, 또는 음주 공급원을 통한, 경구, 구강, 치아, 치주를 포함한 투여의 임의의 적합한, 편리한 또는 바람직한 경로, 귀, 흡입, 자궁경내, 근육내, 피하, 진피내, 두개내, 림프내, 안구내, 복강내, 늑막내, 척추강내, 기관내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 방광내, 비강내, 안과, 담도성 관류, 심장 관류, 척수, 설하, 국소, 경피, 질내, 직장, 요관, 또는 요도 경유일 수 있다. 특정 구현예에서, 경구, 구강, 및 음식 및/또는 음료 보충물은 특히 적합한 경로이다. 한 구현예에서, 생성물은 수성 제형이고 최적의 활성을 위하여 더 효과적으로 동물의 장/소화관에 도달하기 위해 식도 공동에 유도된 사용 준비된 (RTU) 병으로부터 직접적으로 또는 물약1회분으로서 동물에 제공된다. 관련 구현예에서, 투여는 또한 동물의 규칙적 또는 특별한 다이어트, 예컨대 동물 또는 반려 동물용 기능성 식품으로 포함에 의해 될 수 있다. 특정 구현예에서, 생성물은 씹을 수 있는, 풍미의 고형 형태, 예컨대 정제, 알약, 캡슐, 펠렛, 또는 다른 적합한 고형, 경구로 투여가능한 형태이다.
복용 형태는, 제한 없이, 하기를 포함할 수 있다: 계량된 에어로졸, 씹을 수 있는 생성물 또는 펠렛을 포함한 경구, 주사가능, 경피, 에어로졸, 캡슐, 코팅된 입자, 나노입자, 또는 펠렛을 함유한 캡슐, 지연 방출 입자를 함유한 캡슐, 연장 방출 입자를 함유한 캡슐, 농축물, 크림 및 증강된 크림, 좌약 크림, 디스크, 드레싱, 엘릭시르, 에멀젼, 관장제, 연장 방출 필름 또는 섬유, 가스, 겔, 계량된 겔, 과립, 지연 방출 과립, 발포성 과립, 이식물, 흡입제, 주사가능 지질 복합체, 주사가능 리포좀, 삽입물 또는 디바이스, 연장 방출 삽입물, 자궁내 디바이스, 젤리, 액체, 연장 방출 액체, 로션, 증강된 로션, 오일, 연고, 증강된 연고, 페이스트, 사탕형 알약, 펠렛, 분말, 재구성된 분말, 연장 방출 분말, 계량된 분말, 용액, 드롭스, 농축된 용액, 겔 형성 용액/드롭스, 스펀지, 스프레이, 계량된 스프레이, 좌약, 현탁액, 현탁액/드롭스, 연장 방출 현탁액, 시럽, 정제/알약, 씹을 수 있는 정제/알약, 코팅된 입자 (나노 또는 마이크로입자)를 함유한 정제/알약, 지연 방출 정제/알약, 분산성 정제/알약, 발포정/알약, 연장 방출 정제/알약, 경구 붕해 정제/알약, 테이프, 트로키/로젠지, 또는 다른 형태.복용량은 고체, 액체, 또는 현탁액 제형, 조성물, 약학적으로 허용가능한 제형 및 조성물, 생리적으로 허용가능한 제형 및 조성물로서 제공될 수 있고, 당해 기술에서 공지된 및 사용된 바와 같이 약제학적으로 및 생리적으로 허용가능한 캐리어, 부형제, 희석제, 또는 비히클을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위하여, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 생성물, 또는 이의 조성물은, 고형 복용 형태로, 적합한 캐리어, 등등을 이용하여 바람직하게는 캡슐화 및 제형화된다. 적합한 캐리어, 부형제, 희석제 및 비히클의 비제한 예는 하기를 포함한다: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘, 스테아레이트, 물, 광유, 식용 오일, 등등. 제형은 또한 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 및/또는 풍미제를 포함할 수 있다. 조성물은 당해 기술에서 잘 알려진 프로토콜 및 방법을 사용함으로써 동물에 투여 이후 활성 성분의 급속, 지속, 확장, 또는 지연 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 제형은 또한 단백분해성 분해를 감소시키고 흡수를 촉진시키는 화합물 또는 물질 예컨대, 예를 들어, 계면 활성제를 포함할 수 있다.
당업자에 의해 인정될 바와 같이, 특이적 용량은 동물의 근사 체중, 체질량, 또는 체표면적, 또는 차지되는 몸체 공간 또는 질량의 용적에 따라 계산될 수 있다. 용량은 또한 종사자에 의해 선택된 투여의 특정한 경로에 의해 좌우된다. 치료용 적절한 복용량을 결정하기 위해 필요한 계산의 추가 개량은, 하기에 대하여 기재된 바와 같이, 일상적으로 당해 분야의 숙련가에 의해, 예를 들어, 적절한 검정 및 분석적 절차를 이용하여 실시된다: 특정 화합물 (예를 들면, Howitz 등, Nature, 425: 191-196, 2003). 정확한 복용량은 표준 용량-반응 연구에 기반하여 결정될 수 있다. 괴로운 동물의 치료를 위하여 치료적으로 유효한 용량은, 부작용을 최소화하면서, 원하는 치료 효과에 도달하기 위해 동물에 주어진 활성 생성물의 양을 적정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 새끼 및 성체 반려 동물에서 물설사, 또는 CID 및 이의 증상 치료에서 사용을 위하여, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물로부터 치료적으로 허용가능한 형태는, 1 일당 0.1 내지 100 mg/kg 범위의 양으로 매일 1회, 2회 또는 초과 투여, 특히 경구로 투여된다. 다른 구현예에서, 양은 매일 1회, 2회 또는 초과, 약 0.1 내지 약 25 mg/kg/일; 또는 매일 1회, 2회 또는 초과, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일; 또는 매일 1회, 2회 또는 초과, 약 0.1 내지 약 5 mg/kg/일; 또는 매일 1회, 2회 또는 초과, 약 0.1 내지 약 0.5 mg/kg/일; 또는 매일 1회, 2회 또는 초과, 약 0.5 내지 약 25 mg/kg/일 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 용량은 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 등, 뿐만 아니라 이들 사이의 증분적 용량일 수 있다. 더욱 다른 구현예에서, 양은 매일 1회, 2회 또는 초과 약 1 내지 약 10 mg/kg/일; 또는 매일 1회, 2회 또는 초과 약 1 내지 약 5 mg/kg/일, 또는 매일 1회, 2회 또는 초과 약 1 내지 약 4 mg/kg/일; 또는 매일 1회, 2회 또는 초과 약 0.1 내지 약 4 mg/kg/일, 또는 매일 1회, 2회 또는 초과 약 2 mg/kg/일 내지 약 4 mg/kg/일 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 전술한 양은, 예를 들어, 1 일당 1회 보다는, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회, 또는 매일 4회 초과 투여된다.
다른 구현예에서, 치료 방법을 위하여, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 생성물, 또는 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 예컨대 SP 303 또는 SB 300에 대하여 적합한 용량은, 매일 또는 1 일당 수회, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. 한 구현예에서, 적합한 용량은, 매일 또는 1 일당 수회, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg 또는 1 mg 내지 약 10 mg 범위일 수 있다. 한 구현예에서, 적합한 용량은, 매일 또는 1 일당 수회, 약 10 mg 내지 약 350 mg 범위일 수 있다. 한 구현예에서, 적합한 용량은, 매일 또는 1 일당 수회, 약 20 mg 내지 약 400 mg 범위일 수 있다. 한 구현예에서, 적합한 용량은, 매일 또는 1 일당 수회, 약 50 mg 내지 약 100 mg; 매일 또는 1 일당 수회, 약 100 mg 내지 약 250 mg 범위일 수 있다. 한 구현예에서, 적합한 용량은, 매일 또는 1 일당 수회, 약 40 mg 내지 약 300 mg 범위일 수 있다. 범위가 지정된 하한량 및 상한량, 뿐만 아니라 이들 사이의 양을 포함하는 것이 이해될 것이다. 1 일당 수회 투여된 용량은, 일부 구현예에서, 연속일, 예를 들면, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6, 일, 7 일, 또는 초과 동안 주어질 수 있다. 1 일당 수회 투여된 용량은 1 일당 2, 3, 4, 5, 6, 또는 초과 회를 포함할 수 있다. 다른 복용 계획, 예컨대 격일, 또는 매 3일, 매 4 일, 등은 본 발명에 포함된다. 또한, 당업자는 동물에 투여된 용량 및 양이 다양할 수 있고, 치료를 경험하는 반려 동물의 광범위 중량이 주어진, 상기 언급된, 대표적인 범위 및 양, 뿐만 아니라 동물 종 중에서 차이보다 덜하거나 더할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 한 구현예에서 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머는 SB 300 또는 SP 303이다. 한 구현예에서 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머는 장용으로 코팅된 SB 300 또는 SP 303이다. 한 구현예에서 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머는 비-장용으로 코팅된 SB 300 또는 SP 303이다.
일부 구현예에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 생성물의, 다중 1일 용량, 예를 들면, 1 일 2회 또는 3회를 포함한, 1일 용량은 하기일 수 있다: 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 500 mg (또는 이들 사이) / 동물. 이들 용량의 가까운 근사치는 또한 방법에 포함된다. 투여 계획은 또한 본원에서 기재된 바와 같이 설사 및 그의 증상을 치료하기 위해 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머의 치료적으로 유효한 농도를 달성하기 위해 변경될 수 있다. 특이적, 그러나 비제한 예의 방식으로, 본 발명에 따른 방법에서 사용을 위하여 적합한 복용량은 1일 2회 투여된 2 mg/kg 또는 1일 2회 투여된 4 mg/kg/용량이다. 일부 구현예에서, 화합물은 1회 / 일, 2회 / 일, 3회 / 일, 4회 / 일, 5회 / 일, 7회 / 일 또는 10회 / 일 투여될 수 있다. 종종 복용량은 하루 종일 투여된 등가 부분으로 분할되지만, 그러나 더욱 중증 또는 뿌리깊은 증상 치료에 관련된 일부 구현예에서, 대부분의 매일 치료가 하루의 예정된 시간, 예를 들면, 하루의 처음 절반에서 투여되도록 복용량 투여 계획을 재단하는데 유용할 수 있다. 예의 방식으로, 제1 용량은 동물에 투여될 수 있고, 그 다음 제2 (또는 후속의) 용량(들)은 주어진 수의 시간 이후, 예컨대 1 내지 3 시간, 1 내지 6 시간, 1 내지 12 시간, 또는 이들 사이 이후 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 복용량의 약 50% 60%, 70% 또는 80%는 하루의 전반부에서 투여된다. 다른 구현예에서, 복용량의 약 50%, 60%, 70% 또는 80%가 하루의 후반부에서 투여되도록 하루의 후반부에서 대부분의 복용량을 투여하는 것이 더욱 적절할 수 있다.
실제로 투여된 용량이, 치료받는 질환, 병태, 또는 증상의 중증도, 투여되는 생성물의 형태, 치료를 받는 개별 동물의 연령, 체중, 및 반응, 뿐만 아니라 투여의 선택된 경로를 포함한, 관련된 상황의 면에서, 종사자에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 방법은 분비성 설사의 증상 치료 또는 완화용 다른 보충물 또는 제제, 예컨대 재수화 제제, 전해질 (예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 클로라이드 및 이의 제형), 항생제, 소화관-내벽 보호제, 예컨대 카올린, 펙틴, 또는 비스무트 액체, 및 유체 흡착제, 예컨대 아타펄자이트와 조합 또는 단독으로 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 약학적으로 허용가능한 제형의 투여를 추가로 포함한다. 다른 제제는 항-운동성 제제를 포함할 수 있다. 천연 생물학적 생성물, 예를 들면, 락토바실러스 또는 스트렙토코쿠스 패슘, 또는 프로바이오틱스는, 감염된 새끼 또는 성체 반려 동물에서 장내 세균의 천연 밸런스를 회복시키기 위해 첨가제로서 또한 이용될 수 있다.
실시예
실시예 1
개에서, 크로톤 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 크로펠레머 ( SP 303)의 경구 투여의 평가
급성 물설사를 갖는 개의 다중중심 개념증명 연구가 본 실시예에서 기재된다. 연구는 제어된 환경을 제공하기 위해 수의과 병원에서 수행된다. 연구는, 각각의 5 관련된 위약 그룹과, 설사의 원인에 기반된 5 상이한 치료 그룹을 비교하기 위한 이중맹검, 블록-무작위화된 포멧, 뿐만 아니라 전면적인 분석이다. 연구는 3 일 미만 동안 일반적인 급성 물설사로 나타난 개의 등록을 수반한다. 각 개의 철저한 임상 시험은 설사의 원인이 화학요법, 박테리아 감염, 췌장염, 식이 무분별 또는 기아르디아 감염인지를 결정하기 위해 수행된다. 이들 5 원인의 각각은 하위그룹으로 간주되고, 설사의 임의의 다른 원인을 가진 개는 연구로부터 제외된다.
등록된 개는 4 일 동안 병원에 입원되고 그의 중량 분류에 따라 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 (크로펠레머)을 포함한 2-4 mg/kg의 장용-코팅된 마이크로-과립; (개 종의 크기 및 중량 가변성에 따른 복용량 범위), 또는 장용-코팅된 위약으로, 3 일 동안 1 일 2회 치료된다. 또한, 전체 등록된 개는, 재수화용 경구 또는 정맥내 유체 및 질환-특이적 약물 예컨대 기아르디아 감염용 펜벤다졸을 포함하는, 설사에 대한 ‘‘관리 기준’’ (SOC), 췌장염에 대한 통증 제어 및 구토에 대한 항-구토제 (마로피탄트 시트레이트)에 따라 치료된다. 평가된 종료점은 대변 점조도, 포괄적인 위장 스코어, 설사의 지속시간, 배변의 빈도, 식욕, 태도 및 체온이다. 개는 4 일 동안 1 일 2회 조사되고 하기 2 입증된 평점 체계를 이용하여 평가된다: 네슬레 푸리나 (Nestle Purina) 대변 및 왈탐 (Waltham) 대변 평점 체계. 대변 샘플은 하루에 한번 받아서 설사의 원인을 입증 또는 확인하고 대변의 건조물 함량을 측정한다. 혈액 화학 분석이 또한 연구된다. 디자인은 하위그룹에 의한, 및 전체적으로, 관련된 임상 종료점의 범위에 걸쳐 데이터의 평가를 제공한다. 그 결과, 연구는 일반 급성 물설사의 이들 하위그룹의 전체 또는 일부에 대하여 임상 이득의 확인을 허용할 수 있다.
개념증명 연구를 위하여, SP 303은 시험품 패킷으로 제공된다. 각 시험품 패킷은 하기로 표지된다: 시험 동물 수 및 시험 연구에 등록된 동물당 할당된 12 패킷의 순서, 즉, 개 1, 12의 패킷 1, 등. 각 연구 개가 6 총 치료를 받기 때문에, 각 개는 연구의 과정 동안 12 패킷을 받는다. 각 패킷은 250 mg의 시험품 (SP 303)을 함유하고 1 치료에 대하여 20 kg 개를 치료하는데 충분하다. 따라서, 총 2 패킷은, 최대 40 kg 무게의 개를 치료하기 위해, 치료당, 요구된다. 치료용 용량은 6 치료 (3 일) 동안 1 일당 2회, 2 mg/kg이다. 250 mg의 시험품의 각 패킷은 40 mg의 활성 또는 위약 성분을 함유하고, 활성 성분의 4 mg/mL의 현탁액을 생산하기 위해 10 mL의 수돗물을 첨가함으로써 현탁액에 재구성된다. 따라서, 시험 용량을 받는 20 kg 개, (20 kg x 2 mg/kg x 4 mg/mL)에 대하여, 개는 10 mL의 현탁액으로 복용된다.
실시예 2
개의 설사의 치료에 대한, 크로톤 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물, 크로펠레머 (SP 303)의 경구 투여의 임상 효능의 평가
본 실시예는, 설사 치료에서, C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물 생성물, 즉, 크로펠레머 SP 303의 경구 투여의 임상 효능을 평가하기 위해 구조 단체, 보호소 및 클라이언트 주인을 통해 수득된 갯과 동물을 이용하여 수의사에 의해 수행된 맹검, 무작위화 제어된 연구에 관한 것이다. 조사자는 연구의 결론까지 치료 배정에 맹검된다. 시험 현장당 최소 60마리의 개는 동일한 지리학적 지역으로부터 상이한 수의과로부터 4 개월 기간 넘게 동원된다. 구조 단체, 보호소 및 주인은 시험에서 그의 동물의 등록에 대하여 재정적 인센티브를 제공받는다. 6 일의 최대 기간 동안 연구 현장에서 동물이 국한되는데 동의된다. 제1 24 시간 기간의 감금 동안, 설사 중증도는 수의사 또는 조수 시험, 관찰 및 주인 투입을 통해 평가된다. 제1 24 시간의 감금의 마지막에, 동물이 6 이상의 기준선 대변 스코어를 갖는다고 결정되면, 동물은 시험에 등록되고, 무작위화되고 제2 24 시간의 감금 초기에 시작하는 치료를 이용하여 5 일의 기간 동안 감금된다.
연구 목표는 개의 설사의 임상 징후 완화에서 경구로 투여된 크로펠레머 생성물 SP 303의 임상 효능을 확인하는 것이다. 상기 연구는 또한 개에서 화학요법 유도된 설사 (CID), 뿐만 아니라 더욱 일반적인 급성 설사/물설사 징후의 치료에서 크로펠레머 생성물 평가를 위한 중추적 효능 연구를 지지하기 위해 데이터를 제공한다.
블록 크기 6으로 블록 무작위화는 연구에서 이용된다. 평가되는 1차 임상 종료점은 대변 점조도 및 설사의 지속시간을 포함하고; 2차 종료점은 치료받은 개의 안전성, 태도 / 활성을 포함한다. 서면 동의는 연구에서 모든 개의 등록을 위하여 수득된다. 연구에 적합한 개는 4 개월 내지 12 년의 나이 및 2 kg 내지 50 kg의 중량을 갖는 임의의 품종의 숫컷 및 암컷을 포함한다. 설사로 나타나고 6 이상의 대변 스코어 (즉, 소수의 미립자 물질을 가진 물기 많은, 액체 대변)를 갖는 개만 연구에 허가된다. 연구에 허가된 전체 개는 현재 파보바이러스 예방접종되고 최종 포함을 결정하기 위해 철저히 조사된다. 개는 자격이 있도록 3 일 이하 동안 설사를 가져야 했다.
배제 기준: 다른 의료 병태를 갖는 또는 다른 의료 병태로 치료받고 있는 개, 뿐만 아니라 4 이하의 대변 스코어를 가진 개는 연구에 허가되지 않는다. 출혈성 설사 및 파보바이러스의 의심을 가진 개는 제외된다. 주인이 서명한 고지에 의한 동의의 7 일 이내에 임의의 금지된 약물로 치료된 개는 연구에서 등록되지 않는다.
최종 포함: 기아르디아, 급성 박테리아 장 감염, CID, 췌장염 및 식이 무분별로 진단된 개만 연구에서 유지되고 치료를 완료할 수 있다. 각 개는 5 하위그룹 중 하나에 배치된다. 전체 하위그룹은 분리하여 분석되고 전체 하위그룹은 별도 분석용 그룹으로서 함께 풀링된다. 금지된 약물은 메트로니다졸 (Metronidazole), 알벤다졸 (Albendazole), 포르티 플로라 (Forti Flora), 센트린 (Centrine) 및 설파디메톡신 (Sulfadimethoxine)을 포함한다. 구조 약물을 이용한 치료는, 시험 책임자 (PI)의 재량에 따라 허용된다.
시험품 및 복용량: 2 시험품은 임상의/PIs에 공급된다. 물품은, 각 패키지에서 후원자에 의해 제공된 단지 코드 번호로, 연구에서 각 개에 대하여 개별적으로 포장된다. 1 시험품은 2 mg/kg의 복용량으로 SP 303 (크로펠레머)이다. 제2 시험품은 위약, 예를 들면, 염수 용액이다. 최종 복용 형태는, 하기 소량의 물로 개에 투여되는, SP 303의 장용 코팅된 마이크로과립이다: 20 mg의 활성 성분 (SP 303) / 1 mL의 물, 훈련된 수의과 기술자에 의해 투여된, 입에 직접적으로.활성의 용량은 동물의 중량을 기준으로 한다. 각 개는 3 일 동안 1 일 2회 - 6 총용량 치료된다.
평가: 평가자 (수의사, 조수, 또는 기술자)는 하기 평가를 수행한다: 1) 대변 스코어는 아래 나타낸 대변 평점 체계에 따라 연구의 기준선 및 치료 일 1, 2, 3, 4, 및 5에서 결정된다:
Figure pct00002
평가자는 또한 아래 열거된 파라미터에 따라 기준선 및 일 1-5에서 일반 태도/활성, 탈수 상태 및 식욕을 스코어한다:
Figure pct00003
평가자가 또한 각 개의 체온을 취하고 보고한다. 또한, 1 일당 배변의 에피소드의 수는 치료 기간을 통해 기준선으로부터 동물 관찰에 의해 기록된다.
문서화: 문서화를 위하여, 적절한 원 문서는 연구 현장에 제공되고; 문서는 각 동물의 의료 파일에 보관되고 연구 진행으로서 완료된다. 현장 직원은 전자 데이터 포착 (EDC) 소프트웨어를 이용하여 연구 기준선에서 원 문서상에 기록된 데이터를 입력한다. 임상 연구 모니터요원이 현장을 방문하여 EDC 시스템에서 전체 데이터가 각 동물에 대하여 원 문서와 일치하는지를 증명한다.
절차: 연구에 입력 이전 전체 개에 대한 진단 평가는 하기를 포함한다: 병력: 지속시간 및 임상 징후; 예방접종 이력; 식이 이력; 환경/이력: 식이 무분별에 대한 포텐셜: 음식, 이물질, 쓰레기, 퇴비, 거름; 스트레스성 에피소드: 탑승, 몸치장, 여행, 입원, 가족 일상의 변화, 최근 움직임, 등; 최근 약물; 물리적 검사/임상 평가: 점막 색상, 수화, 자세, 활성/태도, 신체 조건, 복부 촉진, 직장 시험, 동물 배변의 관찰, 즉, 뒤무직, 통증의 징후, 대변의 특징, 등; 실험실 시험: 대변은 직장 시험 동안 수집된다. 기생충의 존재 또는 외관은, 아연 설페이트 부유, 난자, 유충, 기아르디아, 운동성 원생동물을 포함한, 직접적인 도말표본 및 부유에 의해 결정된다. 도출된 임상 실험실: 치료 기간의 등록에 앞서 및 말단에서 CBC/SMAC 및 설사 패널. 하기에 대하여 선별하기 위한 설사 패널: 캄필로박터 콜리 , 캄필로박터 제주니, 개 홍역 바이러스, 갯과 코로나 바이러스, 갯과 파보바이러스 2, 클로스트리듐 페르프린겐스 알파 독소, 크립토스포리디움 spp., 기아르디아 및 살모넬라 spp. 다른 시험은 수의사에 의해 필요한 또는 적절한 것으로 간주된 경우 수행될 수 있다.
개가 연구에서 포함되도록 기준을 충족시키면, 평가자는 일 1에 대하여 평점 시트의 충전 및 제1 용량의 투여와 함께 진행한다. 평가자는 또한, 그/그녀 자신의 재량으로, 필요한 임의의 다른 약물을 투여하고 처방하며 그리고 수반되는 약물 사례 보고 형태에서 치료를 기록한다. 평가자는 또한 일 2, 3 및 5에서 개를 스코어한다. 개는 3 일 동안 1 일 2회 (6 총용량) 치료되고 5 일 동안 관측된다. 각 개에 대하여, 연구는 결과와 무관하게 5 일 이후 종료된다. 적절한 연구 종료 사례 보고 형태는 각 동물에 대하여 완료된다.
철회: 치료 계획에 따르지 않는 임의의 동물은 연구에서 철회된다. 치료의 과정 동안, 관련없는 문제, 예를 들면, 부상으로 고통받고 있는 임의의 동물은 연구에서 철회된다. 어느 쪽이든 더 짧은, 연구로부터 회수 또는 연구의 완료의 시간까지 기록된 데이터는, 연구용 데이터 분석에서 사용된다.
유해 사례: 전체 유해 사례는 데이터 수집 시트상에서 보고된다. 연구 조사자는 배정된 치료에 대한 유해 사례의 관련성에 관하여 초기 결정한다.
통계적인 방법: 연구는 급성 설사를 가진 개에서 위약과 비교된 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 SP 303의 무작위화된, 이중맹검, 전망있는 비교 연구이다. 통계적인 분석의 목적은 개의 설사의 임상 징후의 완화에서 시험 생성물의 효능 및 안전성을 확립하는 것이다. 연구 센터는 동일한 PI의 제어 및 감독하에서 치료 투여 현장으로서 정의된다. 데이터는 연구에서 각각의 5 하위그룹에 대하여 및 전체 집단에 대하여 분석된다.
무작위화 방법: 단일 무작위화 목록은 연구를 무작위화하기 위해 SAS PROC 계획을 이용하여 생성된다. 무작위화 목록은 연구 부위에서 배정 바이어스를 최소화하기 위해 2 초과 크기의 재배치된 블록에서 생성된다. 목록은 배정된 치료에 대한 치료 코드만을 지시한다. 각 동물에 대한 코드 파괴 엔빌로프는 비상의 경우에 동물을 비맹검하기 위해 연구 현장에서 발행된다. 연구 센터는 전체 통계적인 분석을 위하여 풀링된다.
효능 변수: 연구의 1차 효능 변수는 기준선 및 투약의 일 1-5 에서 기록된 (7 점 스케일로 기록됨, 7 이 최악의 설사 증상이다) 수의사 대변 스코어이다. 1차 효능 종료점은 각 투약 일 (일 1-5)에서 기준선 대변 스코어로부터 변화이다. 기준선 대변 스코어로부터 변화는 기준선 대변 스코어 빼기 치료 기간 동안 대변 스코어로서 계산된다, 즉, 기준선 스코어로부터 긍정적인 변화는 설사 증상의 개선을 지시한다.
2차 효능 변수: 각 동물에 대하여 측정된 2차 효능 변수는 태도/활성; 수화; 체온; 배변의 수/일; 대변 점조도; 및 식욕을 포함한다. 동물 태도/활성, 수화, 식욕 및 대변 점조도는 3이 최고 중증 등급인 0-3 스케일상에서 측정된다. 등급은 기준선 및 치료 기간의 일 1-5에서 각 동물상에 실시된다. 체온 (℃로)은 기준선 및 치료의 일 1-5에서 측정된다. 2차 효능 변수는 각 치료 일 (일 1-5)에서 각 변수에 대한 기준선 값으로부터 변화이다.
안전성 변수: 1차 안전성 변수: 1차 안전성 변수는 치료 기간 동안 각 동물에 대하여 관측된 유해 사례이다. 샘플 크기 정당화: 연구는 개의 설사의 치료에서 SP 303/크로펠레머 화합물의 초기 단계 연구이고; 가설 시험을 위하여 통계적으로 크기화되지 않는다.
분석 집단: 치료 목적 (ITT) 집단은 연구에 등록되는 및 연구 약물의 적어도 1회 용량을 받는 전체 대상체로 이루어진다. 1차 및 2차 효능 종료점의 분석은 ITT 집단상에서 수행된다. 전체 안전성 분석은 ITT 집단상에서 수행된다.
기준선 및 인구통계 특징의 분석: 기준선 및 인구통계 특징은 안전성 집단에서 전체 동물에 대하여 요약된다. 연속 변수는 치료 그룹에 의해 요약 통계 (평균, 중앙, 샘플 크기, 표준 편차, 최소 및 최대)를 통해 표시된다. 카테고리 변수는 치료 그룹에 의해 카운트 및 백분율을 통해 요약된다.
1차 변수의 분석: 하기 가설은 1차 변수에 비해 α=0.025의 일방적인 유의 수준으로 각 시점 (치료 일 1-5)에서 시험된다: Ha0: μT≤μP 대Ha1: μT > μP , 여기에서 μT는 SP 303 치료 그룹에 대하여 기준선 대변 스케일 스코어로부터 평균 변화이고 μP는 위약 그룹에 대하여 기준선 대변 스코어로부터 평균 변화이다. 가설은 각 시점에서 치료 그룹 및 기준선 대변 스코어에 대하여 조건을 함유한 선형 모델을 이용하여 ANOVA 분석으로부터 치료 효과에 대하여 F 시험을 이용하여 시험된다. 요약 통계 (평균, 중앙, 샘플 크기, 표준 편차, 최소 및 최대)는 각 시점 (치료 일 1-5)에서 치료 그룹에 의해 계산된다. 또한, 기준선 평균 대변 스코어로부터 조정된 치료 그룹 변화는 각 시점에서 ANOVA 모델로부터 계산된다.
2차 변수의 분석: 각각의 2차 변수에 대하여, 파라미터의 기준선 값 및 치료 그룹용 조건을 가진 선형 모델을 이용한 ANOVA 분석은 각 시점에서 수행된다. 요약 통계는 각 시점에서 치료 그룹에 의해 계산된다. 기준선 평균으로부터 조정된 치료 그룹 변화는 각 시점에서 ANOVA 모델로부터 계산된다.
안전성 변수의 분석: 안전성 분석을 위하여, 요약 통계는 계산된다. 전체 유해 사례 (AEs)는 연구의 종료까지 등록부터 각 동물에 대하여 관측된다. 치료중 발생 유해 사례는 치료 그룹에 의해 요약된다. 치료중 발생 유해 사례는 동물에 대하여 제1 치료 날짜 또는 이후부터 시작 날짜를 가진 유해 사례이다. 유해 사례가 시작 날짜를 누락시키면, 치료중 발생으로 간주된다. 분석에 앞서, 전체 유해 사례 (AEs)는 수의약품 규제 용어집 (VMedDRA)을 이용하여 코드화된다. 이들 코드화된 용어들에 기반하여, AEs는 기관계 분류 및 바람직한 조건을 이용하여 요약된다. 전체 AEs는 열거된다.
누락 값: 1차 및 2차 종료점에서 수행된 전체 통계적 분석에 대하여, 완벽한 사례 분석이 수행된다, 즉, 누락 값이 입력되지 않는다. 또한, 공식적 중간 분석은 본 연구 동안 수행되지 않는다.
실시예 3
C. 레치레리 프로안토시안딘 폴리머 조성물 (SB 300)을 가진 개의 설사의 치료
본 실시예는 설사를 갖는 및 C. 레치레리 프로안토시안딘 폴리머 조성물 SB 300으로 치료된 개에서 소규모 연구를 기재한다. 맹검, 제어된 연구는 콜롬비아, 보고타 소재 3곳의 작은 동물 수의과 병원에서 수행되었다. 연구의 목표는 치료된 개에서 설사의 임상 징후의 완화에서 경구로 투여된 SB 300의 임상 효능을 평가하는 것이었다. 연구는 3 그룹으로 블록 무작위화된 48마리 개를 평가하였다. 1 그룹은 대략 4 mg/kg/용량의 복용량에서 SB 300 장용 코팅된 정제로 치료되었고; 제2 그룹은 위약으로 치료되었고; 그리고 제3 그룹은 대략 4 mg/kg/용량의 복용량에서 분말로서 SB 300의 비-장용 형태로 치료되었다. 시험 동물은 적어도 20 kg 체중의 양쪽 숫컷 및 암컷 개를 포함하였다. 동물은 3 일 동안 1 일 2회 (6 용량) 복용되었고 5 일 동안 관측되었다.
연구에서 이용된 시험품은 아래와 같았다:
시험품 1: 크로톤 레치레리로부터 SB 300 정제된 추출물; 최소 용량 대략 4 mg/kg; 복용 형태: 장용 코팅된 정제; 1 일 1 정제 2회.
시험품 2 : 크로톤 레치레리로부터 SB 300 정제된 추출물; 최소 용량 대략 4 mg/kg; 복용 형태: 음식의 최상부 드레싱용 비-장용 분말 형태, 1 일 2회.대안으로서, 분말은 소량의 물에 용해되었고 개가 먹지 않았으면 주사기를 이용하여 경구로 투여되었다.
시험품 3: 위약 (활성 SB 300 생성물 없는 복용 형태). 연구의 맹검을 보장하기 위해, 위약의 50%는 정제로서 제형화되었고 50%는 분말로서 제형화되었고, 1 일 2회 복용되었다.
연구에 적합한 동물 및 연구 치료의 결과 평가를 위하여, 대변 점조도는, 이하에서 나타낸 바와 같이 대변/대변 평점 체계 1 내지 9를 이용하여 측정되었다.
Figure pct00004
5 및 초과의 스코어를 가진 개는 연구에서 등록되었다. 대변 스코어는 총 5 일 동안 연구의 일 1, 2, 3, 4 및 5에서 수의사에 의해 1 일 1회 결정되었다. 전체 개는 SB 300에 더하여 “관리 기준“ 치료를 받았다. 상기 관리 기준 치료는 실시예 1에 기재된다. 1차 임상 종료점은 대변 점조도 및 설사의 지속시간을 포함하였고; 2차 종료점은 연구 동물의 안전성, 탈수 상태 및 태도/활성을 포함하였다.
아래 표는 개-치료 연구의 결과를 나타내고, 이는 장용 코팅된 SB 300 치료를 받은 치료 그룹과 위약 (P = 0.0413, ANOVA F 시험)을 받은 그룹 사이에서 유의미했던 일 1부터 일 5까지 대변 스코어의 감소가 있었음을 보여주었다.
Figure pct00005
본 실시예에 기재된 연구는 일 1과 일 5 사이 대변 스코어의 감소에서 유의차가 있었음을 입증하였고, 따라서 SB 300이 설사의 치료에서 유효하였음을 지시하였다. 참고, 도1.연구의 결과는 장용 코팅물이 연구 동물의 치료에 사용된 SB 300 C. 레치레리 프로안토시안딘 폴리머 조성물의 활성과 관련되었음을 추가로 보여주었다. 연구의 결과는 다른 유형의 설사와 비교된 분비성/물설사 (소장 설사)의 유효한 치료를 뒷받침하였다. 연구로부터 도출된 추가의 결론은 자가-해소 질환이 그룹 사이에서 차이를 확인하기 위해 1 일 1회 보다 더욱 종종 개의 관찰을 요구하였다는 것 및 개에는 데이터의 수집을 제어하기 위해 입원 또는 보호소내 국재화 및/또는 구조 센터가 요구되었다는 것이었다.
실시예 4
C. 레치레리 프로안토시안딘 폴리머 조성물을 함유한 씹을 수 있는 고형 경구 제형
장용으로 코팅된 SP 303 마이크로입자 (비드)를 포함하는, 대표적인 씹을 수 있는, 고형, 경구 복용량 제형은 본 실시예에서 나타낸다. 동물, 예컨대 개에 투여를 위하여, 및 상기 본 명세서에서 언급된 바와 같이, 제형은 경구로 제공되고 치료받는 동물에 의해 저작되고 삼켜진다. 장용 코팅된 SP 303 비드를 함유한 부드러운 씹을 수 있는 고형 제형은 하기 구성요소를 포함하고, 제한되는 의도는 아니다:
Figure pct00006
예시적으로, 부드러운 씹을 수 있는 제형은 개에 대하여 2.5 g 부드러운 씹어먹는 영양제이다. 오말라스 성분은 감미제로서 사용된 건조된 당밀이다.
SP 303 장용 비드 (활성 성분)은 존재하지 않았고, 모랄라스 성분은 271.8 g의 양으로 사용되었다는 것을 제외하고, 연구에서 위약으로서 투여된 씹을 수 있는 고형 경구 제형은 상기 제형에 대하여 열거된 바와 같이 모든 동일 성분을 함유하였다.
하기를 포함한 마이크로입자 (비드)의 대표적인 장용 제형은: C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머/폴리머 조성물 (예를 들면, SB 300 또는 SP 303) 본원에서 실시예에 기재된 바와 같이 연구에서 사용을 위하여 제공된다:
Figure pct00007
당업자에 의해 인정된 바와 같이, 장용 코트의 목적은 하기를 허용하는 것이고: 활성 성분 (API), 예를 들면, SP 303, 위의 낮은 pH를 견뎌내기 위해 및 장용 코트가 용해하고 활성이 방출되는 장에서 안전하게 통과하기 위해.장용-코팅된 활성 성분의 제조는 전형적으로 하기를 포함한, 3 단계 공정을 포함한다:
단계 1: 미세결정성 셀룰로오스 (MCC) 입자는 활성 성분으로 코팅된다. 바람직하게는, 최소 50% 코팅물이 수득된다.
단계 2: 서브 코트가 적용된다. 서브 코트는 전체 비드에 많은 중량을 첨가하지 않지만, 그러나 장용 코팅물용 MCC 입자를 제조하는 작용을 한다.
단계 3: 장용 코팅물 (탑 코트)이 적용된다. 장용 코팅물은 입자의 30 내지 45% 중량 증가를 전형적으로 설명한다.
공정에서 비롯된 최종 장용 제형에 대하여, 적용된 약물 층 (셀렛상의 wg)은 52.6%이고; 적용된 서브코트 (wg)는 2%이고; 그리고 적용된 장용 탑코트 (wg)는 40%이다.
최종 비드 (입자)는 대략 1 g 무게이고, 여기에서 활성 성분은 중량의 약 23%를 구성한다. 23% 값은 원하는 용량을 수득하기 위해 최종 제형에 첨가되어야 하는 비드의 수를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 부드러운 씹어먹는 영양제에서 %API용 표적 범위는 15% 내지 70% 범위이다. 일부 경우에서, 제형에서 %API는 50%까지 증가된다.
실시예 5
도입
본 실시예는 개의 분비성 설사와 관련된 임상 징후 완화에서 화합물 SP-303의 임상 효능을 평가한 무작위화된, 맹검된, 2-아암, 다중-중심 연구 (Cana001)로부터 결과를 요약한다. 연구에서 사용된 카날레비아™ 생성물은, 유지가능하게 수확되는 크로톤 레치레리 나무로부터 단리 및 정제되는, 활성 약제학적 성분인, 크로펠레머의 갯과-특이적 제형, SP-303이다. 연구 생성물은, 동물의 장 운동성에 영향 없이, 개에서 분비성 또는 물설사, 및 이의 급성 형태, 뿐만 아니라 화학요법-유도된 설사, 또는 CID의 치료를 위하여 개발된, 크로펠레머의 경구, 장용-코팅된, 1일 2회, 소고기-풍미의 씹을 수 있는 제형, SP-303이다. SP-303 생성물은 전신으로 흡수되지 않지만, 그러나 위장관에서 국소로 작용한다. 카발레비아 ™ 는, 유의미한 병변 없이 적어도 50x 용량으로 갯과 모델에서 평가되는 경우, 안전하다.
연구 목표 및 개요
연구의 목표는 SP-303 또는 위약에 3-일 노출 동안 물설사를 가진 개에서 기준선 대변 점조도 및 빈도로부터 변화에서 치료 그룹 차이를 조사하는 것이었다. 이는 중추적 조절 개 카날레비아 ™ 연구를 위하여 FDA에 시험 설계를 통지하는 종료점 평가 및 통계적 분석을 정의하기 위한 목표를 가진 개념증명 연구이었다. 수의사 또는 훈련된 수의과 기술자는 구조 단체, 보호소를 통해 및 클라이언트 주인으로부터 수득된 동물을 이용하여 5-개월 기간에 걸쳐 상기 맹검된, 무작위화된, 위약 대조된, 개념증명 연구를 수행하였다. 39마리의 개는 아래 대변 스코어 차트에 기재된 바와 같이 대변 형성의 6-점 스코어에 기반된 연구에서 평가되었다. 개는 이들이 4 또는 5의 기준선 대변 스코어를 갖도록 결정되었다면 등록되었다. 출혈성 설사 (즉, 대변 스코어 6) 및/또는 파보바이러스의 의심을 가진 개는 제외되었다. 등록에 이어서, 각 개는 감금되고 치료는 스코어 확인의 시작에서 실시되었다.
연구 프로토콜 및 데이터 수집
연구에서 등록되기 위해, 개는 하기 포함 기준을 만족시켜야 했다: 4 또는 5의 대변 스코어 (미립자 물질이 소수 또는 없는 물기 많은 또는 액체 대변); 숫컷 또는 암컷; 온전한 또는 멸균된; 2 개월 내지 12 살; 중량 2 내지 40 kg; 및 임의의 품종 또는 혼혈종. 본 연구에 대한 제외 기준은 아래와 같았다: 조사자의 의견으로, 이들을 연구에 등록됨을 배제하는 다른 의료 병태를 가진 개; 대변 스코어 3 이하; 출혈성 설사 및/또는 파보바이러스의 의심을 가진 개; 및 등록의 7 일 이내 임의의 금지된 약물로 치료받은 개.
개는 2 치료 아암 중 하나에 1: 1 비로 무작위로 위치된다. 치료는 ~2mg/kg BID에서 경구로 복용된 (2 내지 20 kg 무게의 동물에 대하여 40 mg 패킷 및 20 내지 40 kg 무게의 개에 대하여 2개의 40 mg 패킷으로 실제로 복용된) SP-303 (크로펠레머), (치료 A), 및 위약 (치료 B)이었다. 치료 실시는 개가 이하에서 나타낸 바와 같이 대변 스코어 스케일에 기반하여 4 (물기 많은, 액체 대변) 또는 5 (중증 물설사)에 상당한 대변 형성 스코어의 등록 기준을 충족시킨 후 시작하였다.
Figure pct00008
물리적 검사, 병력 (이용가능하다면), 혈액학 (CBC), 화학 및 대변 검사를 포함한, 기준선 평가는 각 개에서 수행되었다. 보호소내 개에 대하여, 대변 스코어의 6개 평가가 각각의 3 치료 일 및 1 추가의 후속조치 일 동안 1 일당 실시되는 계획이었다. 병원에 등록된 개에 대하여, 데이터 수집이 덜할 수 있는 것은, 동물이 설사가 해결되면 4 치료 이후 풀어질 수 있기 때문이었다. 따라서, 보호소 개에 대한 치료 기간은 제1 치료 (T0) 이후 시작하는 매 10 내지 12 시간 투여된 치료로 이루어졌고 총 6 치료가 투여된 이후 마쳤다. 클라이언트-소유의 개에 대한 치료 기간은 상기에서 언급된 바와 같이 동일하고 단, 치료는 하기 이후 마쳤다: 제2 치료 블록 (즉, 4 치료) (설사가 해결되면). 연구에 관한 그들의 시간 동안, 개는 현장에서 개집에 들어갔고 물이 제공되었고 시험 현장에서 제공된 표준 상용 사료가 공급되었다. 표준 의료 보호가 필요에 따라 제공되었다.
각 개는 격리되었고 총 6 용량에 대하여 3 x 24 시간 치료 기간 (블록)의 과정에 걸쳐 1 일 2회 복용되었다. 연구에 따라, 치료 블록은 2 치료가 투여되는 동안 24-시간 기간으로서 정의된다. 제1 치료 블록은 제1 용량 투여 (T0)의 시간에서 시작한다. 용량은 10 내지 12 시간 떨어져 투여되었다. 언급된 바와 같이, 연구에 등록된 개는 SP-303 (크로펠레머) (치료 A) 또는 위약 (치료 B)에 무작위 추출되었지만, 그러나 분석의 목적으로, 연구 평가자는 SP-303 또는 위약을 이용한 치료에 치료 배정이 반응하는지에 관해 맹검되었다.
평가 및 종료점 정의
대변 평점 종료점은 상기 차트를 이용하여 정의되었다. 본 연구에서, 대변 평점 스코어상의 최저 스코어는 1 (잘-형성된, 습한 대변)이었고 최고 스코어는 6 (출혈성 설사)이었다. 평가는 개가 계획된 시간에 평가용 대변을 남기지 않은 사례에서 “무 대변"으로서 또한 기록될 수 있었다. 약물 치료 데이터를 이용하여, 시험품 투여의 제1 용량은 확인되었고 시간 제로 (기준선)으로서 표지되었다. 시간 제로에 앞서 마지막 대변 평가는 기준선 대변 스코어이었고; 프로토콜에 따라 상기 스코어는 4 또는 5이어야 했다. 대변 스코어가 제1 용량에 비교한 시간에 배정될 수 있도록 치료 투여 및 대변 평가는 일자 및 시간에 의해 모두 기록되었다. 제1 용량 이후 제1 24 시간에서 스코어는 블록 1 (일 1)로; 25 내지 48 시간이 블록 2 (일 2)로; 49 내지 72 시간이 블록 3 (일 3)으로 그룹화되었다. 관찰은 블록 4 (일 4)로 72 내지 96 시간 계속하였다.
평가자 (수의사 또는 조수)는 하기 매일 평가를 수행하였다: 대변 스코어는 기준선, 및 상기 나타낸 대변 평점 차트를 이용하여 3-블록 치료 기간 및 관찰 기간 동안 매 4 시간에서 수득되었다. 대변 생산 있거나 없이 뒤무직 또는 엉덩이 미끄럼의 에피소드는 관측되면 언급되었다. 개의 일반적인 태도, 활성, 수화 상태, 식욕 및 복부 팽창에 대한 반응, 및 체온은 당해 기술에서 사용된 스케일에 따라 스코어되었다.
최후 무형성 대변까지의 시간 (Time to last unformed stool, TLUS)은 기록된 대변 스코어로부터 계산되었다. TLUS는 제1 용량/시간 제로와 마지막 무형성 대변 사이 경과된 시간으로서 정의되었다. 무형성 대변은 3개의 상이한 방식으로 정의되었다: (1) 2, 3, 4, 5, 또는 6의 대변 스코어; (2) 3, 4, 5, 또는 6의 대변 스코어; 및 (3) 4, 5, 또는 6의 대변 스코어. 개가 무형성 대변이었던 후-기준선 대변 스코어를 갖지 않았으면, TLUS는 제로와 같게 설정되었다. 본 연구에서, TLUS 정의는 제1 용량 이후 72 시간에서 대변 스코어로 제한되었고, 이는 투약 기간의 완료이다. 급성 물설사의 완화된 징후를 가진 개의 비율은 분석되었다. 설사의 분해능은 임의의 후-기준선 시간에서 1 또는 2의 대변 스코어로서 정의되었다. 기록된 1 또는 2의 스코어를 갖지 않았던 개는 분해되지 않은 것으로 고려되었다.
또 다른 탐구의 반응군 분석이 또한 고려되었다. 각 후-기준선 일에 대하여, 각 개에 대한 대변 스코어는 시간 순서로 표시되었다. 하기 지침은 확립되었다: (a) 3, 4, 5, 또는 6의 스코어는 느슨한 대변인 것으로 고려되었고, (b) 1 또는 2의 스코어 또는 18 시간 동안 무 대변은 잘-형성된 대변인 것으로 고려되었다. 스코어는 상기 프레임워크하에 임상적으로 조사되었고, 그리고 각 개는 각 후-기준선 일에서 반응군 또는 비-반응군으로서 코드화되었다.
본 연구에서 고려된 탐구의 종료점은 아래와 같았다:
설사의 분해능: 연구 기간 동안 임의의 시간에서 형성된 대변 (즉, 1 또는 2 스코어) 달성으로서 정의됨.
반응군 분석: 연구 기간 동안 임의의 24-시간 치료 블록 중에 형성된 대변 (즉, 1 또는 2의 스코어) 달성으로서 정의됨. 치료 및 관찰 기간 동안 실시된 측정.
치료 블록: 치료 블록은 24-시간 기간이었다. 본 연구에서 3 치료 블록이 있었다. 제1 치료 블록은 T0부터 T24까지 지속하였고 여기에서 T0는 제1 용량 투여의 시간이다. 최종 용량의 투여 12 시간 이후 시작하였고 최대 24 시간 동안 지속하였던 관찰 블록이 또한 있었다.
조사 물질 및 투여
하기 2개 조사 물질이 본 연구에서 사용되었다: 활성 약물 (SP-303) 및 위약. 양쪽 물질은 장용 코팅된 (EC) 비드로서 제형화되었고 조사 수의과 생성물 (IVP) 또는 위약을 나타내는 250 mg의 EC 비드를 함유한 패킷에 포장되었다. 250 mg의 EC 비드를 가진 IVP 패킷은 40 mg의 활성 물질, 크로펠레머 (SP-303)를 함유하였다. 활성 약물 및 위약의 각 패킷은 치료 특이적 코드에 배정되었다. IVP와 위약 패킷 사이의 차이는 맹검되었다. 각 패킷은 무작위화 목적용 번호로 표지되었다. 현장은 각 현장에서 각 개의 순차적 진입에 기반된 개의 패킷을 배정하도록 지시되었다. IVP의 최종 제형은 동물과 사용에 안전한 것으로 고려되는 성분으로 이루어졌다. 위약은 SP-303 활성 성분을 뺀 시험 물질에서와 동일한 제형 성분을 함유하였다.
각 용량은 Canine Treat, 예컨대, 제한 없이, GREENIES PILL POCKET® Allergy Formula에서 ~2-4 mg/kg으로 개의 중량을 기준으로 경구로 투여되었다. < 20 kg 중량의 개는 총 육 (6) 패킷에 대하여 치료 당 일 (1) 패킷을 받았다. > 20 kg, 그러나 < 40 kg 중량의 개는 총 십이 (12) 패킷에 대하여 치료 당 이 (2) 패킷을 받았다.
대변 스코어 분석
48마리 개에 대한 데이터는 연구에서 초기에 수집되었다: 치료 A (SP-303)에 관한 24마리 개, 및 치료 B (위약)에 관한 24마리 개.48마리 개로 연구를 완료한 이후, 후원자는 데이터를 평가하기 위한 의도로 연구의 맹검된 부분을 유보하도록 결정하였다. 종료점 파라미터용 분석 집단은 평가가능한 집단 (프로토콜에 따른)이었고 연구를 완료한 및 종료점 분석을 위하여 치료 시기 및 관찰 시기에서 충분한 대변 스코어 평가를 가진 전체 개로서 정의되었다. 총 26 조사 현장이 본 연구에 참여하였고, 이들중 21곳은 총 48마리 개를 등록하였다. 등록된 48마리 개 중에서, 39마리는 평가가능한 집단에서 포함되었다. 번호 067, 128, 130, 145, 146, 175, 199, 205, 207로서 지정된, 9마리 개는 데이터 수집 및 관찰의 기록에서 불신감 때문에 분석에서 제외되었다. 따라서, 총 39마리 개가 분석되었고, 치료 A (SP-303)에 관한 23마리 개, 및 치료 B (위약)에 관한 16마리 개이었다. 상기 분석에 포함된, 개 001은 데이터베이스에서 기록된 기준선 대변 스코어를 갖지 않았다. 현장에서 주석은, “개 대변 스코어가 전체 주말동안 4와 5 사이에서 다양하였다”는 것을 언급한다. 상기 개에 대한 제1 용량은 월요일에 하였고 이는 사전-치료 관찰이었다.
양쪽 치료 그룹에서 평균 기준선 대변 스코어는 4.2 이었다. 분석에서 한마리 개만 프로토콜에 따른 진입 요건 미만이었다. 제1 치료 직전에, 3 의 스코어가 기록되었어도, 개 038은 4의 대변 스코어로 프로토콜 따라 등록되었다. 따라서, 상기 개는 3의 기준선 스코어로 기록되었다. 급성 물설사의 완화된 징후를 가진 개의 비율은 분석되었다. 설사의 분해능은 임의의 후-기준선 시간에서 1 또는 2의 대변 스코어로서 정의되었다. 기록된1 또는 2의 스코어를 갖지 않았던 개는 분해되지 않은 것으로 고려되었다.
최후 무형성 대변까지의 시간 (TLUS)
치료 A상에서 개는 전체 3 방법을 이용한 치료 B를 받은 것보다 더 짧은 중앙 TLUS를 가졌다. 카플란-마이어 플롯을 비교하기 위한 로그-순위 시험을 이용하여, 통계적 유의도는 접근되었지만, 그러나 2개의 방법, 방법 1 및 방법 2에 대하여 교차되지 않았다. 치료 A는 형성된 대변에 대하여 더욱 엄격한 요건하에서 더 양호하게 수행하는 것으로 보여졌다.
Figure pct00009
설사의 분해능
임의의 후-기준선 시간에서 1 또는 2의 대변 스코어인 설사 분해능의 정의를 이용하여, SP-303 (치료 A) 으로 치료된 23 중 21마리 (91.3%) 개가 반응하였다. 이는 위약 (치료 B)으로 치료된 개와 대조하고, 여기에서 개 16 중 8마리 (50.0%)가 반응하였다. 이들 반응 속도는 SP-303 (치료 A)상에서 개의 더 큰 비율이 위약 (치료 B)에 비교된 경우 반응하였다는 결론을 뒷받침한다. 피셔 정확 검정으로부터 양측 p-값은 0.0073이었다.
임상 반응군 평가
“종료점 정의”하에 상기 기재된 프레임워크 하에서, 각 개는 각 일에 반응군 또는 비-반응군으로서 코드화되었다. 개 202 (치료 B)는 데이터가 결정하기에 너무 분산성이었음에 따라 분석에서 포함되지 않았다. 유사한 근거로, 개 001은 일 2에 평가불가능하였다.
하기에서 나타낸 바와 같이: 도2 및 아래 표에서, 치료 A (SP-303) 를 받은 개의 반응은 전체 치료 블록 동안 치료 B (위약)를 받은 개의 것보다 적어도 10%만큼 더 컸다. 반응군은 나날이 후속조치 무형성 대변이 없는 형성된 대변을 가졌던 개이다. 피셔 정확 검정을 이용하여, 유의차는 제3 치료 블록, 관찰 기간 (일 4) 이후 발생하였다. 후속조치의 부족 때문에, 일 4에 샘플 크기는 다른 일의 약 절반이었다.
전체 개는 치료 기간 동안 6 용량을 받았다. 그러나, 전체 개가 블록 3을 넘어 (즉, 관찰 시기 동안) 평가되지 않았다. T0부터 72 시간 초과 보고된 대변 스코어를 가진 개들만 관찰 시기 (T73 내지 T96 )의 통계적인 분석에 포함되었다는 것을 유의해야 한다.
일에 의해 계층화된 코크란-맨틀-헨첼 시험은 치료 A를 받은 개의 임상 반응이 치료 B (p = 0.013)를 받은 개의 것보다 더 컸다는 증거를 제공하였다. 피셔 정확 검정을 이용하여, 유의차는 일 4 (p=0.046)에 치료 기간 이후 발생하였다. 그러나, 동일한 개가 각각의 매일 평가에서 나타났기 때문에, 대안적인 모델은 또한 고려되었다. 각 개 내부에서 상관관계를 설명하는 로지스틱 반복된 측정 모델은 적합하였다. 상기 모델은 0.059의 p-값으로 후-치료 기간을 거쳐 유의성을 시사하였다.
Figure pct00010
최후 관찰을 이용하여 이월된 분석은 치료 A 및 B, 각각에 대하여 83% 및 53%의 반응을 수득하였다. 이는 p = 0.073의 양측 피셔 정확 p-값을 제공한다. 그러나, 오즈비는 4.2이고, 이는, 크다고 간주되는, 0.79의 코헨 디 (Cohen's d) 효과 크기로 전환한다. 반응군 분석은 연구의 1차 종료점으로서 성공적으로 작용하였다.
상기 분석은, 곡선의 분리의 분석에 의해 나타낸 바와 같이, 설사 없이 보다 설사 분해능이 있는 더 많은 날을 갖는 개로 효과의 지속성을 입증한다. 피셔 정확 검정은 동물이 연구의 과정 동안 물기 많은 또는 분비성 설사의 추가의 원인에 노출될 수 있다는 것을 인식한다. 코크란 시험은 치료 블록 1 동안 반응군인 임의의 개가 치료 블록 2 동안 반응군 및 초과가 더욱 될 것 같다는 것을 인식한다.
결론
상기 연구는, 맹검된 방식으로, 2 치료 아암, SP-303 및 위약에 무작위화된 개의 효능을 평가하였다. 1 또는 2에 상당한 임의의 후-기준선 대변 스코어의 간단 분해능 정의는 치료 A (SP-303 치료)가 치료 B (위약), (p = 0.007)보다 우수하다는 결론을 뒷받침한다. 무형성 대변이 3 내지 6의 대변 스코어로서 정의되는 72 시간 이내에 최후 무형성 대변까지의 시간의 비교는 통계적 유의도를 접근하였다. 마지막으로, 1 및 2의 대변 스코어 및 18 시간 동안 무 대변이 반응군인 기준 및 임상 판단을 이용하여, 후속조치가 일 4를 통해 전체 개에 대하여 이용불가능하였어도, 치료 A는 전체 일에 우수하였고 일 4에 유의성을 접근하였다.
추가로, 1 및 2의 대변 스코어 및 18 시간 동안 무 대변이 반응군으로 고려되는 기준 및 임상 판단을 이용하여, 치료 A는 전체 24-시간 치료 기간에 우수하였다. 우수한 (p = 0.013), 치료 A, 크로펠레머를 지시하는 전체 연구를 거쳐 반응군의 비율의 비교와 함께, 평가가 관찰 시기 (후 치료)를 통해 전체 개에 대하여 이용불가능하였음이 주목된다.
연구는 오는사람 전부 및 등록 기준 이내에 허용된 물설사의 전체 원인을 포함하였다. 관찰 횟수가 보호소에서 더 큰 총 등록 연구 크기로 더 오래일 수 있다는 것이 예상되기 때문에, 보호소 및 병원 하위그룹을 추가로 조사하는 것이 유리할 것이다. 다른 하위그룹, 예컨대 설사 병인, 다이어트, 및 급식 패턴이 또한 고려될 수 있다.
본 실시예에서 기재된 연구로부터 수득된 결과는 SP-303 치료가 연구 동안 형성된 대변을 달성한 SP-303-치료된 개의 91% 대 위약-치료된 개의 50%로 위약보다 우수하다는 결론을 뒷받침한다.
상기 연구로부터 수득된 결과는 상기 본원에서 기재된 바와 같이 SP-303의 항-분비성 특성 및 작용 기전을 추가로 뒷받침한다. SP-303 생성물은 소화관에서 국소로 작용하고 전신으로 최소로 흡수된다. 위장 운동성을 변경시키지 않고, 장 이온 통로 및 전해질 또는 유체 수송의 정상적 기능에 유의미한 효과를 갖지 않고, 그리고 위약과 상이한 부작용을 갖지 않는다. 이들 특징은 경구로 또는 투여의 다른 경로로 공동-투여된 화학요법 약물의 흡수 및/또는 대사에 관한 그 효과의 부족에 의해 추가로 증강된다. SP-303은 장 내강에서 과잉의 이온 및 물의 흐름의 정상화에 의해 작용한다. 장 내강에 과잉의 이온 및 물의 흐름이 급성 설사의 징후에 흔한 마지막 단계이기 때문에, SP-303 (카날레비아™)은, CID를 포함한, 원인과 무관하게, 개의 급성 설사의 유효한 치료를 제공한다.
본원에서 언급된 또는 인용된 전체 특허, 특허 출원 및 공개는 이로써 모든 목적으로 그 전체에서 참고로 편입된다.
본원에서 기재된 구현예 및 실시예가 예시적 목적을 위한 것이고 그 관점에서 다양한 변형 또는 변화가 적절한 기술분야에 숙련된 사람에게 시사될 것이고 첨부된 청구항의 범위 및 본원의 범위 및 취지 내에 포함되어야 하는 것이 이해된다. 적합한 방법 및 물질이 구현예의 실시를 위하여 본원에서 기재되는 것이 이해되지만; 그러나, 본원에서 기재된 것에 유사한 또는 등가인 방법 및 물질은 본 발명 및 기재된 구현예의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있다.

Claims (30)

  1. 비-인간 반려 동물에서 분비성 또는 물 설사의 치료 방법으로서, 상기 방법이 저작가능성 (chewable) 및 풍미성 (flavored) 고형 투여 형태 및 상기 반려 동물에서 상기 설사를 치료하는데 유효한 양으로 크로톤 레치레리 (Croton lechleri)로부터의 수용성 프로안토시아니딘 (proanthocyanidin) 폴리머를 포함하는 장용 또는 비-장용 코팅된 조성물을 필요로 하는 상기 동물에 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 개과 반려 동물에서 화학요법-유도된 설사 (CID)의 치료 방법으로서, 상기 방법이 저작가능성 및 풍미성 고형 투여 형태 및 상기 반려 동물에서 상기 CID를 치료하는데 유효한 양으로 크로톤 레치레리로부터의 수용성 프로안토시아니딘 폴리머를 포함하는 장용 또는 비-장용 코팅된 조성물을 필요로 하는 상기 동물에 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 반려 동물이 유년성 또는 새끼 반려 동물인 것인 방법.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 반려 동물이 성체 반려 동물인 것인 방법.
  5. 청구항 1, 3, 또는 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반려 동물이 개 또는 고양이인 것인 방법.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반려 동물이 개인 것인 방법.
  7. 청구항 1, 3, 4, 또는 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반려 동물이 고양이인 것인 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 2 mg/kg 내지 4 mg/kg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 1일 2회 2 mg/kg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 3 일 동안 투여되는 것인 방법.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 1일 2회 4 mg/kg의 양으로 투여되는 것인 방법.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반려 동물이 분비성/물 설사, 급성 설사, 간헐적 설사, 또는 화학요법-유도된 설사를 앓는 것인 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 상기 저작가능성 고형 투여 형태가 정제, 알약, 또는 캡슐인 것인 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저작가능성 고형 투여 형태가 연질 저작가능성 고형 형태 (soft chewable solid form)인 것인 방법.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물의 상기 저작가능성 고형 투여 형태가 소고기-풍미성 (beef-flavored)인 것인 방법.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저작가능성 고형 투여 형태가 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물을 함유하는 폴리머성 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는 것인 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 폴리머성 마이크로입자 또는 나노입자가 pH-민감성인 것인 방법.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 상기 C. 레치레 리 프로안토시아니딘 폴리머가 상기 동물에 적어도 20 mg 내지 50 mg의 총 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 활성 성분으로서 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머가 상기 동물에 40 mg의 총 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반려 동물에서 상기 분비성/물 설사 또는 CID와 관련된 상기 증상 또는 건강 위험이 탈수, 전해질 불균형, 전해질 손실, 신장 기능부전 중 하나 이상; 영양 결핍, 위장관 전이 및 소화의 변화; 또는 감염의 증가된 위험을 포함하는 것인 방법.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 SB 300, SP 303, 크로펠레머, 또는 C. 레치레리 식물성 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 크로펠레머 (crofelemer)인 것인 방법.
  24. 청구항 22에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 SP 303인 것인 방법.
  25. 청구항 22에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 SB 300인 것인 방법.
  26. 청구항 22 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량이 일 당 40 mg 2 회인 것인 방법.
  27. 청구항 22 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 장용 코팅된 조성물인 것인 방법.
  28. 청구항 22 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 비-장용 코팅된 조성물인 것인 방법.
  29. 청구항 27 또는 청구항 28에 있어서, 상기 C. 레치레리 프로안토시아니딘 폴리머 조성물이 정제, 알약, 캡슐, 또는 분말로서 제형화되는 것인 방법.
  30. 청구항 1 또는 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설사가 박테리아 감염, 기생충 감염, 원생동물 감염, 박테리아 감염, 병 (illness), 질환 (disease), 췌장염, 연충 감염 (helminth infection), 또는 식이 무분별 (dietary indiscretions) 중 하나 이상에 의해 야기되는 것인 방법.
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