KR20170098846A - 연속-섬유 강화된 생체복합재 의료용 임플란트 - Google Patents

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다니엘 포레
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Abstract

의료용 임플란트는 복수의 층을 포함하되, 각 층은 중합체 및 복수의 단일방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함한다.

Description

연속-섬유 강화된 생체복합재 의료용 임플란트{CONTINUOUS-FIBER REINFORCED BIOCOMPOSITE MEDICAL IMPLANTS}
영구적 정형외과적 임플란트 재료
의료용 임플란트(medical implant)는 금속, 합금, 세라믹 또는 분해성 복합재 및 안정성 복합재 둘 다로부터 제조될 수 있다. 하중-지지(load-bearing)에서, 고강도를 요구하는 정형외과적 적용 분야에서, 통상 스테인리스 강 또는 티타늄 합금이 이용된다. 금속 임플란트는 정형외과적 수술에서 성공적인 사용의 긴 역사를 지니지만 합병증에 대한 많은 위험을 보유한다. 이들 재료는 비활성이지만, 이들은 또한 임플란트에 대한 요구가 골절 고정에서처럼 단지 일시적인 상황에서 사용된다. 골절 고정에 대한 금속 봉(rod) 및 플레이트(plate)의 경우에, 디바이스 제거를 위한 2차 수술이 뼈 통합의 확인 후 약 1년째에 권장될 수 있다. 임플란트 제거는 환자에 대해서 추가의 위험 및 부가적인 이환율을 초래하고, 병원의 이용률을 차지하며, 그리고 전반적인 시술 비용을 증가시킨다. 디바이스가 제거되지 않으면, 골의 개조(remodeling)를 초래할 수 있다. 이러한 개조는 이어서 숙주 조직의 응력 차폐 또는 염증으로 인해 골을 약화시킬 수 있다. 응력 차폐는 피질골의 강성도 및 강도에 비해서 금속의 높은 강성도(stiffness)(모듈러스) 및 강도로 인해 일어날 수 있으므로, 금속은 골에 응력을 부여하여 골 강도의 손실 또는 인공관절주위(periprosthetic) 골절을 초래할 수 있다.
전통적으로 금속 합금으로 구축된 하중-지지 의료용 임플란트의 예는 치유를 위해 뼛조각을 고정시키기 위해서 골 골절의 고정 및/또는 골절술을 위한 골 플레이트, 봉, 나사, 압정, 못, 클램프 및 핀을 포함한다. 다른 예는 척추 융합 및 척추 수술의 다른 수술을 위한 경부 웨지(cervical wedge), 요추 케이지(lumbar cage) 및 플레이트 및 나사를 포함한다.
예컨대, 폴리메타크릴레이트(PMMA), 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리에터에터케톤(PEEK), 폴리실록산 및 아 기크릴 중합체에 기반한 생물안정성(biostable) 중합체 및 이의 복합재가 또한 의료용 임플란트를 제조하는데 이용되어 왔다. 이들 재료는 생분해성 또는 생체재흡수성이 아니므로 의료용 임플란트 적용 분야에 사용될 경우 금속과 같은 많은 제한에 직면하게 되며, 예를 들어, 이들은 임플란트의 수명의 소정 시점에서 임플란트를 교체하거나 제거하기 위한 2차 수술을 필요로 할 수 있다. 또한, 이들 재료는 금속보다 약하므로(덜 강하며 강성이므로), 이들은 특히 (즉 재료 피로 또는 크리프를 통한) 반복된 동적 부하 후에 기계적 파손되기 더욱 쉽다.
기존의 분해성 중합체 의료용 임플란트
재흡수성 중합체는 흡수성, 생체흡수성, 또는 생분해성 임플란트라고도 지칭될 수 있는, 재흡수성 임플란트를 개발하는데 사용되어 왔다. 생체적합성, 재흡수성 중합체를 사용하는 이점은, 중합체, 따라서 임플란트가 신체에 재흡수되어 대사계에 의해 대사되는 비독성의 분해 산물을 방출한다는 점이다. 폴리락트산 및 폴리글리콜산 및 폴리다이옥사논을 포함하는 중합체는, 재흡수성 생체적합성 재료이고, 이는 현재 두개안면 적용분야 등과 같은 비하중 지지 의료용 임플란트 적용분야를 위하여 정형외과적 플레이트, 봉, 앵커, 핀 또는 나사로서 사용된다. 이들 의료용 임플란트 재료는, 궁극적인 재흡수의 이점을 제공하여, 나중 제거를 위한 필요성을 제거하는 한편, 개조 골절로의 응력 전달을 허용한다. 그러나, 현재의 생체흡수성 재료 및 임플란트는 금속성 임플란트와 정합하는 기계적 특성을 지니지 않는다. 비-강화 재흡수성 중합체의 기계적 강도 및 모듈러스(대략 3 내지 5㎬)는, 골절된 피질골을 지지하는데 불충분하며, 이는 대략 15 내지 20㎬의 범위의 탄성 모듈러스를 지닌다(Snyder SM, et al. measured the bending modulus of human tibial bone to be about 17.5 GPa Snyder SM Schneider E, Journal of Orthopedic Research, Vol. 9, 1991, pp. 422-431). 따라서, 재흡수성 중합체로 구축된 기존의 의료용 임플란트의 적응성은 제한되고 이의 고정은 통상은 상당한 부하 또는 이동으로부터의 보호를 필요로 한다. 이들 디바이스는 소아과 환자에서 또는 성인의 내측 복사뼈 골절, 인대결합 고정, 상악안면 또는 골연골 골절에서 등과 같이 낮은 응력 영역의 고정(즉, 비하중 지지 적용분야)이 필요한 경우 단지 고려 대상이다.
강화된 분해성 중합체 재료
최근, 개선된 강도 및 강성도(모듈러스)를 지니는 강화된 중합체 재료가 소개되었다. 이러한 생분해성 복합재는 충전제에 의해, 통상 섬유 형태로 강화된 중합체를 포함한다. 복합재 재료에서, 통상 비교적 유연한 매트릭스(즉, 중합체)는 복합재 매트릭스의 기계적 특성을 증대시키기 위하여 단단하고 강한 강화 재료와 조합된다. 예를 들어, 생분해성 유리 또는 미네랄 재료는 생분해성 중합체 매트릭스의 강성도 및 강도를 개선시키기 위하여 사용될 수 있다. 종래 기술에서, 이러한 복합재를 제조하는 수개의 시도는, 생활성(bioactive) 유리 입자, 수산화인회석 분말, 또는 짧은 유리 섬유가 생분해성 중합체의 특성을 증대시키기 위하여 사용된 경우에 보고되었다. 대부분의 경우에, 이들 복합재의 강도 및 강성도는 피질골보다 낮거나, 또는 생리적 환경에서 신속한 분해 후에 피질골보다 낮게 된다. 따라서, 이들 복합재 재료의 다수는 하중-지지 의료용 임플란트 적용분야에 이용하기에 적합하지 않다. 그러나, 피질골과 등가 또는 이보다 큰 강도 및 강성도를 지니는 생분해성 복합재, 예를 들어, 생분해성 중합체 및 20 내지 70 vol%의 유리 섬유를 포함하는 생분해성 복합재가 최근 보고되었다(WO2010128039 A1). 예를 들어, 섬유로 강화된 중합체로 형성된 다른 복합재 재료 임플란트는 미국 특허 제4,750,905호, 제5,181,930호, 제5,397,358호, 제5,009,664호, 제5,064,439호, 제4,978,360호, 제7,419,714호에 개시되어 있으며, 이들의 개시 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
강화된 분해성 중합체 재료의 분해 기전
생분해성 복합재가 골 골절을 고정하기 위한 등과 같은 하중-지지 의료용 임플란트 적용분야에 사용될 경우, 의료용 임플란트의 기계적 특성은 연장된 기간 동안 유지되어야 한다. 복합재의 분해는 임플란트 강도 또는 강성도의 연구적인 손실을 초래할 것이며, 그리고 임플란트 기능 고장, 예컨대, 골 세그먼트의 불충분한 고정화를 초래하여 부적절한 골 치유를 유발할 수 있다.
불행하게도, 생분해성 복합재는 일단 체액과 접촉하면 가수분해적으로 분해되기 시작할 것이다. 이 분해는 생분해성 중합체, 강화 충전제, 또는 둘 다의 분해의 결과일 수 있다. 수성 환경, 예컨대, 생리적 환경에서의 이러한 분해는, 특히 무기 화합물에 의해 보강된 소정의 강화된 중합체 재료에서 기계적 강도 및 강성도의 첨예한 하락을 초래할 수 있다. 흡수성 중합체 매트릭스가 유기 재료이고 충전제가 무기 화합물인 경우, 흡수성 중합체 매트릭스와 충전제 간의 부착은 수성 환경에서 중합체 또는 충전제 중 어느 한쪽의 분해에 의해 저감될 수 있고, 그리고 강화된 중합체의 초기 기계적 특성이 신속하게 하락되고 적절한 하중-지지성능에 대해서 바람직한 것보다 낮게 되도록 신속하게 저감될 수 있다. 중합체 및 충전제의 분해와는 별도로, 강화 인터페이스 상호작용 및 부착에 대한 불량한 중합체는 적절한 환경에서 인터페이스에서 조기 파괴를 초래할 수 있고, 이에 따라서 강화부가 중합체로부터 떨어져서 충전제의 강화 효과가 손실됨에 따라서 첨예한 기계적 특성 하락을 초래할 수 있다.
Figure pct00001
등(WO 2006/114483)은 중합체 매트릭스 내에 2가지 강화 섬유, 즉, 하나는 중합체이고 하나는 세라믹을 함유하는 복합재 재료를 기술하고, 그리고 피질골의 특성과 등가인 양호한 초기 기계적 결과(420 +/-39㎫의 굽힘 강도 및 21.5㎬의 굽힘 모듈러스)를 보고하였다. 그러나, 이 종래 기술은 흡수성 유리 섬유로 강화된 생체흡수성 복합재가 높은 초기 굽힘 모듈러스를 지니지만 시험관내에서 그의 강도 및 모듈러스를 신속하게 손실한다고 교시하고 있다.
중합체와 강화부 간의 개선된 계면 결합(공유 결합)이 수성 환경에서 강화된 생체흡수성 중합체 기계적 특성 유지를 충분히 연장시킬 수 있지만(WO2010128039 A1), 중합체, 강화부, 또는 이들 둘 사이의 인터페이스의 계속된 가수분해는 시간 경과에 따라서 기계적 특성의 손실을 초래할 것이다. 골 통합이 수개월 이상 걸릴 수 있으므로, 심지어 공유 결합된 강화된 생체흡수성 중합체에서의 연장된 기계적 특성 분해 프로파일은 하중-지지 정형외과적 적용분야에서 사용되는 의료용 임플란트의 최적의 기능에 대해서 불충분할 수 있다.
강화된 분해성 중합체 임플란트의 강도 손실의 예는 자체 강화된 폴리-L-락트산에 관하여 기술되어 있다(Majola A et al., Journal of Materials Science Materials in Medicine, Vol. 3, 1992, pp.43-47). 여기에서, 자체 강화된 폴리-L-락트산(SR-PLLA) 복합재 봉의 강도 및 강도 유지는 토끼에서 골수내 및 피하 이식 후에 평가되었다. SR-PLLA 봉의 초기 굽힘 강도는 250 내지 271㎫이었다. 골수내 및 피하 이식 후 12주에, SR-PLLA 임플란트의 굽힘 강도는 100㎫이었다.
PLA, PGA 및 PCL의 공- 및 삼원폴리에스터는 의료 디바이스용의 재흡수성 복합재 재료를 위하여 최적의 중합체의 맞춤화에 있어서 관심 대상이다. 단량체 비 및 분자량의 선택은 재흡수성 복합재 재료의 강도 탄성, 모듈러스, 열 특성, 분해 속도 및 용융 점도에 상당히 영향을 미치고, 그리고 이들 중합체 모두는 수성 조건에서, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 분해성인 것으로 공지되어 있다. 분해 과정에서 2 단계가 확인되었다: 첫 번째로, 분해는 중합체의 분자량을 감소시키는 에스터 연결의 랜덤 가수분해성 사슬 절단에 의해 진행된다. 두 번째 단계에서 사슬 절단 이외에 측정 가능한 중량 손실이 관찰된다. 기계적 특성은 주로 손실되거나, 또는 적어도 현저한 하락이 중량 손실이 시작된 시점에서 이들에서 보일 것이다. 이들 중합체의 분해 속도는 중합체 구조: 결정성, 분자량, 유리전이 온도, 블록 길이, 랜덤화 및 사슬 구조에 따라서 다르다(Middleton JC , Tipton AJ , Biomaterials 21, 2000, 2335-2346).
하중-지지 의료용 임플란트 적용분야에서, 예컨대, 하중-지지 목적을 위한 구조 고정에서 이용하기 위하여 개선된 기계적 특성을 나타내는 강화된 생체흡수성 중합체 재료에 대한 커다란 요구가 있으며, 이때 임플란트의 높은 강도 및 강성도는 최대 골 치유 시간만큼 적어도 긴 기간 동안 등가 또는 초과하는 피질골의 수준에서 유지된다.
높은 강도 및 강성도가 요구되는 생체복합재(biocomposite) 섬유-강화된 재료의 구성은 어려운 문제점이 있는 것으로 종래 기술에서 공지되어 있고, 지금까지 적절한 해법이 제공되어 있지 않았다.
이러한 섬유-강화된 복합재 내에서 구체적으로, 많은 의료용 임플란트 적용분야에 대해 요구되는 높은 강도 및 강성도를 달성하는 것은 짧은 또는 긴 섬유 강화보다 오히려 연속-섬유 강화의 사용을 필요로 할 수 있다. 이것은 짧은 또는 긴 섬유 강화된 중합체를 포함하는 중합체 또는 복합체로부터 제조된 의료용 임플란트와 함께 이전에 사용되었던 임플란트 구조, 구성, 설계 및 제조 수법과는 상당한 차이를 나타낸다. 이들 임플란트는 가장 통상적으로 사출 성형, 또는 경우에 따라서 3-D 인쇄, 제조 수법을 이용해서 제조된다. 이들 임플란트의 제조는 일반적으로 임플란트 전체를 통해서 재료의 균일성을 포함하고 그리고 완성된 임플란트는 이어서 주로 등방성 재료로 구성된다. 그러나, 연속 섬유-강화에 의하면, 섬유는 각 섬유 또는 섬유의 번들이 복합재 재료 내의 경로를 따라서 놓이도록 주의해서 정렬되어야 하며, 따라서 이들은 가장 필요로 될 경우 응력 내성을 제공하도록 임플란트 내에 특정 축을 따라서 강화를 제공할 것이다.
벌크 재료와는 달리, 복합재 재료로 만들어진 부분(part)의 특성은 당해 부분의 내부 구조에 고도로 좌우된다. 이것은, 섬유-강화된 복합재 재료의 기계적 특성이 복합재 부분 내 섬유의 각도와 배향에 좌우되는 것으로 공지된 복합재 재료로부터의 부분의 설계에서 잘 확립된 윈리이다.
종래의 복합재 재료 부분 설계의 방대한 대다수는 부분의 기계적 특성에 배타적으로 초점을 두고 있었다. 그러나 이들 부분은 영구적인 부분이었고 분해성이나 흡수성이 아니었다. 따라서, 부분 내 복합재 재료의 분해 혹은 흡수 기전에 관심은 없었다. 복합재 재료로 구성된 이전의 정형외과적 임플란트도 이들 동일한 고전적 복합재 재료 설계 원리에 크게 집착하였다.
그러나, 본 발명은 생체적합성이고 많은 경우에 생체흡수성인 새로운 부류의 복합재 재료로 구성된 의료용 임플란트에 관한 것이다. 이들 재료로 의료용 임플란트를 작성함에 있어서의 설계 도전은 복합재 재료 부분에서 이전에 고려되었던 기계적 특성보다는 더 많은 양상 및 파라미터의 고려를 내포한다.
또한, 생체흡수성 연속 섬유-강화된 복합재 임플란트와 관련하여, 임플란트 내 복합재 재료의 분해 프로파일은 또한, 연속 섬유가 초기에 디바이스 이식의 초기 시간에 그리고 신체 내 그의 기능 기간의 과정에 걸쳐서 둘 다 강도 및 강성도 강화를 제공할 것을 확보함에 있어서 고려되어야 한다.
본 발명에서의 의료용 임플란트의 성능에 중요한 기계적 특성은 굽힘, 인장, 전단, 압축, 및 비틀림 강도 및 강성도(모듈러스)를 포함한다. 이들 생체흡수성 의료용 임플란트에서, 이들 특성은 제로 시간에서(즉, 임플란트 제조 후에) 그리고 신체 내 이식 기간 후 둘 다에서 중요하다. 섬유-강화된 복합재 재료로 만들어진 전술한 부분에 의해서, 제로 시간에서의 기계적 특성은 부분 내 섬유의 정렬 및 배향에 좌우된다. 그러나, 신체 내 이식(또는 시뮬레이션된 이식) 후 커다란 백분율의 기계적 특성을 유지하는 것은 추가의 그리고 상이한 고려대상을 필요로 한다.
이하에 더욱 상세히 기술하는 바와 같이, 의료용 임플란트 설계에 대한 이러한 고려사항은 이하의 파라미터, 즉, 조성물, 성분비, 섬유 직경, 섬유 분포, 섬유 길이, 섬유 정렬 및 배향 등을 포함할 수 있다.
이들 파라미터는 본 명세서에 기재된 의료용 임플란트 성능의 수개의 부가적인 양상 및 특성에 영향을 미칠 수 있다:
1. 재료 분해 속도(분해 동안의 분해 산물, 국부 pH 및 이온 수준)
2. 임플란트의 주변 국부 조직과의 계면에 영향을 미치는 표면 특성
3. 항균성 또는 골전도성 특성 등과 같은 생물학적 효과
4. 멸균화 과정에 대한 반응(예컨대, 에틸렌 옥사이드 가스, 감마 또는 E-빔 방사선)
본 발명은, 적어도 몇몇 실시형태에 있어서, 지속 가능하게 높은, 하중 지지 강도 및 강성도를 달성할 수 있다는 점에서 이전의 임플란트로부터 장래에 유의한 단계인 연속-섬유 강화된 생체적합성 복합재 재료로부터 임플란트 조성물을 제공함으로써 이들 문제에 대한 해결책을 제공한다. 부가적으로, 본 발명의 많은 실시형태는 낮은 부피의 효율적인 임플란트로 이들 높은 강도 수준을 부가적으로 용이하게 한다. 또한, 본 명세서에 기재된 생체복합재 재료는 또한 선택적으로 그리고 바람직하게 생체흡수성이다.
따라서, 본 발명은 이전의 접근법의 제한을 극복하고, 그리고 연장된 기간 동안 기계적 강도 및 강성도를 유지하는 연속 섬유-강화부에 특성 부여하는 (선택적으로 생분해성) 생체복합재 조성물을 포함하는 의료용 임플란트를 제공한다.
적어도 몇몇 실시형태에 따르면, 복수의 생체복합재 층을 포함하는 의료용 임플란트를 제공하되, 상기 층은 선택적으로 생분해성인 중합체, 및 복수의 단일방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 생분해성 중합체는 생분해성 복합재에 매립된다. 또한 선택적으로 그리고 바람직하게는, 섬유는 1종 이상의 생체흡수성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스에 매립된다.
적어도 몇몇 실시형태에 따르면, 복합재 층은 각각 하나 이상의 복합재 테이프로 구성되고, 상기 테이프는 선택적으로 생분해성인 중합체, 및 복수의 단일방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 생분해성 중합체는 생분해성 복합재에 매립된다. 또한 선택적으로 그리고 바람직하게는, 섬유는 1종 이상의 생체흡수성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스에 매립된다.
선택적으로 그리고 바람직하게는, 임플란트 내 섬유-강화된 생분해성 복합재는 10㎬을 초과하는 굽힘 모듈러스 및 100㎫을 초과하는 굽힘 강도를 지닌다.
바람직하게는, 임플란트 내 섬유-강화된 생분해성 복합재는 400 내지 800㎫, 더 바람직하게는 650 내지 800㎫ 범위의 굽힘 강도 및 10 내지 27㎬. 더 바람직하게는 16 내지 27㎬ 범위의 탄성 모듈러스를 지닌다.
바람직하게는, 임플란트 내 섬유-강화된 복합재는 이식 8주 후에 10㎬ 초과의 탄성 모듈러스 및 이식 8주 후에 150㎫ 초과의 굽힘 강도의 강도 유지를 지닌다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "생분해성"은 또한 체내에서 재흡수성, 생체흡수성 또는 흡수성인 재료를 지칭한다.
도 1: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 단면의 후방-산란 전자(Back-Scattered Electrons: BSE) 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 2,500 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스(104) 내에 매립된 강화 미네랄 섬유(102)의 단면의 배율을 나타낸다. 섬유 직경은 이미지(106) 내에 표시되어 있다.
도 2: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 단면의 후방-산란 전자(BSE) 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 2,500 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 인접한 섬유 간 거리는 (202)로 표시된다.
도 3: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 단면의 후방-산란 전자(BSE) 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 500 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 각 층(306 308 310)은 강화 섬유(304)로 구성되고 소정의 두께(302)를 갖는다.
도 4: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 단면의 후방-산란 전자(BSE) 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 150 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 5: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 단면의 후방-산란 전자(BSE) 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 500 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 각각의 층은 생체흡수성 중합체 매트릭스(502)의 영역에 의해 분리된다.
도 6: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 70중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 단면의 후방-산란 전자(BSE) 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 500 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 인접한 섬유 간 거리가 표시되어 있다.
도 7: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 70중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 단면의 후방-산란 전자(BSE) 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 500 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 8: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 2,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 섬유 직경은 이미지 내에 표시되어 있다.
도 9: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 2,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 인접한 섬유 간 거리가 표시되어 있다.
도 10: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 11: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 5,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스(1104) 내에 매립된 강화 미네랄 섬유(1102)의 단면의 배율을 나타낸다.
도 12: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 각각의 층은 생체흡수성 중합체 매트릭스의 영역에 의해 분리된다.
도 13: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 유관 핀(cannulated pin)의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 섬유 직경은 이미지 내에 표시되어 있다.
도 14: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 유관 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 인접한 섬유간 거리가 표시되어 있다.
도 15: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 유관 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 16: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 유관 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1,000 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 각각의 층은 생체흡수성 중합체 매트릭스의 영역에 의해 분리된다.
도 17: 실시예 3에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 플레이트의 단면의 후방-산란 전자(BSE)를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1250 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 섬유 직경은 이미지 내에 표시되어 있다.
도 18: 실시예 3에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 플레이트의 단면의 후방-산란 전자(BSE)를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1250 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 인접한 섬유 간 거리가 표시되어 있다.
도 19: 실시예 3에 기재된 것과 같은, 70중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 플레이트의 단면의 후방-산란 전자(BSE)를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 250 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 각각의 층(1902, 1904)은 섬유로 구성된다. 인접한 섬유 간 거리가 표시되어 있다.
도 20: 실시예 3에 기재된 것과 같은, 70중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 플레이트의 단면의 후방-산란 전자(BSE)를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 250 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 21: 실시예 3에 기재된 것과 같은, 70중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 플레이트의 단면의 후방-산란 전자(BSE)를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 500 x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다. 각 층은 생체흡수성 중합체 매트릭스의 영역에 의해 분리된다.
도 22: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 300x이다. 이 이미지는 강화 미네랄 섬유(2202)의 종축의 배율을 나타낸다.
도 23: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 유관 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 250 x이다. 이 이미지는 유관 부분과 연속, 강화 미네랄 섬유의 배율을 나타낸다. 탄젠트각(2302)은 고정된 개시점에서 만곡 방향으로부터의 이탈로서 정의되며, 여기서 고정된 개시점은 섬유가 단면 원형 영역의 중심과 접촉하거나 그 접촉에 가장 가깝게 되는 점이다.
도 24: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 500x이다. 이 이미지는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 매립된 군(2402) 내에서 치밀하게 함께 번들화된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 25: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 유관 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 500x이다. 이 이미지는 핀(2502)의 내부 관 삽입부를 둘러싸고 있는 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 26: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 유관 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 이 이미지의 배율은 1000 x이다. 이 이미지는 교호로 0° 및 45°의 배향으로 생체흡수성 중합체 매트릭스 층 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 27: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 85중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 배율 160x. 이 이미지는 교호로 0° 및 45°의 배향으로 층(2702) 내에 매립된 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타내며, 층들을 분리하는 생체흡수성 중합체 매트릭스는 거의 또는 전혀 없다.
도 28: 실시예 1에 기재된 것과 같은, 85중량%의 섬유 함량을 가진 6㎜ 핀의 Au 스퍼터링된 단면의 2차 전자 검출기를 사용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 배율 1000x. 이 이미지는 상기 섬유를 둘러싸고 있는 생체흡수성 중합체 매트릭스가 거의 또는 전혀 없는 강화 미네랄 섬유의 단면의 배율을 나타낸다.
도 29: 실시예 2에 기재된 것과 같은, 50중량%의 섬유 함량을 가진 2㎜ 핀의 단면의 후방-산란 전자(BSE) 검출기를 이용한 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 배율 60x. 이 이미지는 핀의 에지의 배율을 도시하고, 이것은 생체흡수성 중합체가 임플란트(2902)의 외부면에 존재하는 것을 나타낸다.
도 30은 연속 섬유 강화된 층들로 구성된 의료용 임플란트 내에 층을 형성하는데 사용될 수 있는 유형의 연속 섬유 강화된 테이프의 일례를 도시한 도면.
도 31은 연속 섬유 강화된 테이프(200)의 컷어웨이 3차원 뷰의 일례를 도시한 도면.
도 32a는 상이한 각도에서 3층의 단일방향 섬유로 구성된 강화된 생체흡수성 복합재 시트(300)의 평면도의 일례를 도시한 도면.
도 32b는 상이한 각도에서 3층의 단일방향 섬유로 구성된 강화된 생체흡수성 복합재 구조(310)의 컷어웨이 뷰의 일례를 도시한 도면.
도 33은 연속-섬유 강화된 복합재 의료용 임플란트의 벽의 일례를 도시한 도면.
도 34는 골 충전제 케이지 내에 수용된 골 충전제 재료(504) 내로 조직 및 세포 내성장을 허용하도록 천공(502)들을 부가적으로 포함하는 연속-섬유 강화된 복합재 의료용 임플란트 벽(500)으로 이루어진 골 충전제 케이지의 일례를 도시한 도면.
도 35는 의료용 임플란트인 생체흡수성 유관 나사(cannulated screw)(600)의 일례를 도시한 도면.
본 발명의 적어도 몇몇 실시형태에 따른 의료용 임플란트는 하중-지지정형외과적 임플란트 적용분야에 적합하고, 그리고 1종 이상의 생체복합재, 선택적으로 생체흡수성 재료를 포함하며, 이때 지속적인 기계적 강도 및 강성도가 적절한 임플란트 기능을 위하여 중요하고 그리고 임플란트는 임플란트 내로 유체 교환을 제거하거나 제한하는 수분 장벽 코팅을 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명은, 적어도 몇몇 실시형태에 따르면, 임플란트를 포함하는 생체흡수성 재료의 방해된 분해의 결과로서 지속된 기계적 특성을 나타내는, 하중-지지 목적을 위한 구조 고정으로서 유용한 의료용 임플란트를 제공한다.
관련된 임플란트는 골 고정 플레이트, 골수내 못, 관절(고관절, 무릎, 팔꿈치) 임플란트, 척추 임플란트, 골 고정 플레이트, 골수내 못, 관절(고관절, 무릎, 팔꿈치) 임플란트, 척추 임플란트, 및 골절 고정, 건 재부착(tendon reattachment), 척추 고정 및 척추 케이지와 같은 용도를 위한 기타 디바이스를 포함할 수 있다.
적어도 몇몇 실시형태에 따르면, 본 발명은 생체복합재 재료 조성물로 구성된 의료용 임플란트에 관한 것이다. 바람직하게는, 생체복합재 재료 조성물은 미네랄 조성물로 강화된 (선택적으로 생체흡수성) 중합체로 구성된다. 바람직하게는 미네랄 조성물 강화는 미네랄 조성물로 제조된 강화 섬유에 의해 제공된다.
바람직하게는, 의료용 임플란트 또는 이의 부분은 생체복합재 층으로 구성되고, 각각의 층은 단일방향성 강화 섬유에 의해 강화된 생체흡수성 중합체로 구성된다. 임플란트의 특성은 선택적으로 그리고 바람직하게는 층 조성물 및 구소, 그리고 기기에 관한, 예를 들어, 층 방향에 관한 층의 배치에 따라서 결정된다. 섬유는 선택적으로 이산적으로 유지될 수 있지만 선택적으로 중합체의 일부 용융이 층들을 함께 결합하도록 일어날 수 있다.
생체복합재 층은 의료용 임플란트의 일부 또는 전부를 통해서 뻗어 있는 연속 또는 반연속 지층으로서 정의될 수 있고, 여기서 층은 단일방향으로 정렬된 강화 섬유로 구성된다. 층은 도 7, 도 10 및 도 20에서 포함하고 있는 강화된 생체복합재 의료용 임플란트의 내부 구조를 도시하는 수개의 도면에서 볼 수 있다.
바람직하게는, 각 생체복합재 층의 두께를 형성하는 1 내지 100개의 강화 섬유가 있다. 바람직하게는, 각각의 층 두께 내에 2 내지 40개의 강화 섬유가 있고, 가장 바람직하게는 4 내지 20개의 강화 섬유가 있다.
선택적으로, 임플란트 내 인접한 층들 사이의 방향성 섬유 배향(directional fiber orientation)은 각 인접한 층이 그에 인접하는 층으로부터 (상이한 각도의) 위상을 벗어나 있도록 층간에 교호한다. 바람직하게는, 층간의 평균 또는 중간 각도차이는 15 내지 75도, 더 바람직하게는 30 내지 60도, 가장 바람직하게는 40 내지 50도이다. 인접한 층의 이러한 위상을 벗어나 있는 현미경 이미지는 도 26 및 도 27에서 볼 수 있다.
바람직하게는, 의료용 임플란트 내 생체복합재 층은 서로에 대해서 충분히 가깝게 있다. 더 바람직하게는, 하나의 층 내 마지막 섬유와 후속 층 내 첫 번째 섬유 간의 거리에 의해 측정된 층간 거리는, 0 내지 200㎛, 더 바람직하게는 0 내지 60㎛, 1 내지 40㎛, 가장 바람직하게는 2 내지 30㎛이다. 인접한 층 내 섬유에 대한 층 내 섬유의 양호한 근사는 각각의 층이 인접한 층을 기계적으로 지지하는 것을 허용한다. 그러나, 층간 일부 거리는 몇몇 중합체가 인접한 층의 섬유 사이에 유지되는 것을 허용하고 따라서 층들을 함께 부착시켜 높은 기계적 하중 하에 층 개열(dehiscence)을 방지하는 것이 바람직할 수 있다.
강화 섬유는 바람직하게는 연속 섬유이다. 상기 연속 섬유는 바람직하게는 4㎜보다 더 길고, 더 바람직하게는 8㎜, 12㎜, 16㎜보다 더 길며, 가장 바람직하게는 20㎜보다 더 길다. 이러한 연속 섬유의 현미경 이미지는 도 22에서 볼 수 있다.
대안적으로, 또는 부가적으로, 강화 섬유 길이는 임플란트 길이의 함수로서 정의될 수 있으며, 여기서 강화 섬유의 적어도 일부, 바람직하게는 강화 섬유의 대부분은, 섬유로 구성된 의료용 임플란트 또는 의료용 임플란트 성분의 길이방향 길이의 적어도 50%의 연속 길이이다. 바람직하게는, 강화 섬유의 일부분 또는 대부분은 의료용 임플란트의 길이의 적어도 60%, 더 바람직하게는 의료용 임플란트의 적어도 75%의 연속 길이이다. 이러한 연속 강화 섬유는 임플란트의 커다란 부분에 대한 구조 강화를 제공할 수 있다.
본 명세서에서 강화된 생체복합재 의료용 임플란트와 함께 사용하기 위한 강화 섬유의 직경은 0.1 내지 100㎛의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 섬유 직경은 1 내지 20㎛의 범위이다. 더 바람직하게는, 섬유 직경은 4 내지 16㎛의 범위이다.
의료용 임플란트 내 섬유간 섬유 직경의 표준 편차는 바람직하게는 5㎛ 미만, 더 바람직하게는 3㎛ 미만, 가장 바람직하게는 1.5㎛ 미만이다. 섬유 직경의 균일성은 임플란트 전체를 통해 일관된 특성을 위하여 유익하다.
선택적으로, 생체복합재 층 내의 인접한 강화 섬유간 거리는 0.5 내지 50㎛의 범위이고, 바람직하게는 인접한 섬유 간 거리는 1 내지 30㎛의 범위, 더 바람직하게는 1 내지 20㎛의 범위, 가장 바람직하게는 1 내지 10㎛의 범위이다.
바람직하게는, 생체복합재 의료용 임플란트 내 강화 섬유의 중량 백분율은 20 내지 90%의 범위이고, 더 바람직하게는 중량 백분율은 40% 내지 70%의 범위이다.
바람직하게는, 생체복합재 의료용 임플란트 내 강화 섬유의 부피 백분율은 30 내지 90%의 범위이고, 더 바람직하게는 중량 백분율은 40% 내지 70%의 범위이다.
임플란트 내 생체복합재 조성물이 임플란트의 기계적 및 벌크 특성을 결정함에 있어서 중요하지만, 임플란트의 표면 에지와 접촉하게 되는 구조 및 특정 조성은, 이 조성 및 구조가 주변 세포 및 조직이 신체 내에 이식 후 임플란트와 어떻게 상호작용하는지에 크게 영향을 미칠 수 있다는 점에서 고유한 유의성을 갖는다. 예를 들어, 생체복합재의 흡수성 중합체 부분은 주변 조직을 소정 정도로 밀어내도록 하는 소수성 속성일 수 있는 한편, 생체복합재의 미네랄 강화 섬유 부분은 친수성 속성일 수 있고 따라서 주변 조직을 임플란트에 부착시키거나 조직 내성장을 일으키도록 장려할 수 있다.
본 발명의 선택적 실시형태에 있어서, 표면적의 백분율에 의한 조성 성분들 중 하나의 표면 존재는 부피 백분율에 의한 임플란트의 벌크 조성 내 그 성분의 존재보다 더 크다. 예를 들어, 표면 상의 미네랄의 양은 중합체의 양보다 더 클 수 있거나 그 반대일 수 있다. 단일의 가설에 의해 제한되길 원치 않지만, 골과 더 많은 일체화를 위하여, 더 많은 양의 미네랄이 선택적으로 그리고 바람직하게 표면 상에 존재할 것이다. 골과의 저감된 일체화를 위하여, 더 많은 양의 중합체가 선택적으로 그리고 바람직하게 표면 상에 존재할 것이다. 바람직하게는, 하나의 성분의 표면적 조성의 백분율은 전체 생체복합재 임플란트 중의 그 성분의 부피 백분율의 퍼센트보다 10% 초과로 더 많다. 더 바람직하게는, 그 백분율은 30% 초과로 더 많고, 가장 바람직하게는 50% 초과로 더 많다. 도 25는 임플란트의 내부 표면 영역 에지를 따른 미네랄 강화 섬유의 우위도를 가진 생체복합재 의료용 임플란트의 현미경 이미지를 나타낸다. 도 29는 임플란트의 외부 표면 영역을 따른 생체흡수성 중합체의 우위도를 가진 생체복합재 의료용 임플란트의 현미경 이미지를 나타낸다.
선택적으로, 의료용 임플란트의 하나의 표면은 생체복합재 성분들 중 하나의 국소적 우위도를 지닐 수 있는 한편 상이한 표면, 또는 동일 표면의 상이한 부분은 상이한 생체복합재 성분의 국소적 우위도를 지닐 수 있다.
선택적으로, 의료용 임플란트는 나사산 형성된 나사 또는 기타 나사산 형성된 임플란트이다. 바람직하게는, 임플란트의 외층은 섬유의 방향이 나사산의 나사각과 근사하도록 방향적으로 정렬될 것이다. 바람직하게는, 섬유 방향의 정렬은 나사각의 45도 이내이다. 더 바람직하게는, 정렬 각도는 30도 이내이고, 가장 바람직하게는 정렬 각도는 나사각의 15도 이내이다. 이 방식으로 나사각에 대해서 섬유 정렬 각도를 근사화시키는 것은 나사산의 강건성(robustness)을 개선하고 나사산 내에서 강화 섬유의 개열을 방지할 수 있다.
원형 임플란트에 관하여, 강화 섬유는 선택적으로 임플란트의 중실의 원형 형상 및 그의 원주로부터 이탈 없이 임플란트의 원형 형상 주위의 곡선을 취할 수 있다. 바람직하게는, 강화 섬유의 일부분 또는 대부분은 탄젠트각이 형성되도록 임플란트의 원형 형상으로부터 이탈된다. 탄젠트각은 고정된 개시점에서 곡선의 방향으로부터의 이탈로서 정의되며, 여기서 고정된 개시점은 섬유가 단면 원형 영역의 중심과 접촉하거나 이러한 접촉하게 되는 가장 가까운 지점이다. 도 23은 유관 원형 핀에 대한 강화 섬유의 탄젠트각을 도시한다.
바람직하게는 원형 의료용 임플란트 내의 강화 섬유와 임플란트의 곡률 간의 탄젠트각은 90도 미만, 더 바람직하게는 45도 미만이다.
바람직하게는 본 발명에서 사용하기 위한 생체복합재 조성물의 밀도는 1 내지 2 g/mL이다. 더욱 바람직하게는, 밀도는 1.2 내지 1.9 g/mL이다. 가장 바람직하게는 1.4 내지 1.8 g/mL이다.
생체흡수성 중합체
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 생분해성 복합재는 생체흡수성 중합체를 포함한다.
본 발명의 의료용 임플란트는 임의의 생분해성 중합체로 만들어질 수 있다. 생분해성 중합체는, 랜덤 공중합체, 블록 공중합체 또는 그라프트 공중합체를 비롯하여, 호모중합체 또는 공중합체일 수 있다. 생분해성 중합체는 선형 중합체, 분지형 중합체 또는 덴드리머일 수 있다. 생분해성 중합체는 천연 또는 합성 기원일 수 있다. 적절한 생분해성 중합체의 예는 중합체, 예컨대, 락타이드, 글리콜라이드, 카프로락톤, 발레로락톤, 카보네이트(예컨대, 트라이메틸렌 카보네이트, 테트라메틸렌 카보네이트 등), 다이옥사논(예컨대, 1,4-다이옥사논), δ-발레로락톤, 1,다이옥세판온(예컨대, 1,4-다이옥세판-2-온 및 1,5-다이옥세판-2-온), 에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드, 에스터아마이드, γ-하이드록시발레레이트, β-하이드록시프로피오네이트, 알파-하이드록시 산, 하이드록시부테레이트, 폴리(오쏘 에스터), 하이드록시 알카노에이트, 티로신 카보네이트, 폴리이미드 카보네이트, 폴리이미노 카보네이트, 예컨대, 폴리(비스페놀 A-이미노카보네이트) 및 폴리(하이드로퀴논-이미노카보네이트),폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 중합체 약물(예컨대, 폴리다이플루니솔, 폴리아스피린, 및 단백질 치료제) 및 이들의 공중합체 및 조합물로 이루어진 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 천연 생분해성 중합체는 콜라겐, 키틴, 키토산, 셀룰로스, 폴리(아미노산), 다당류, 히알루론산, 거트(gut), 공중합체 및 이들의 유도체 및 조합물로 이루어진 것들 등과 같은 중합체를 포함한다.
본 발명에 따르면, 생분해성 중합체는 공중합체 또는 삼원중합체, 예를 들어: 폴리락타이드(PLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 글리콜라이드, 글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체(PGA/TMC)의 공중합체; PLA의 기타 공중합체, 예컨대, 락타이드/테트라메틸글리콜라이드 공중합체, 락타이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체, 락타이드/d-발레로락톤 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체, L-락타이드/DL-락타이드 공중합체, 글리콜라이드/L-락타이드 공중합체(PGA/PLLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드; PLA의 삼원중합체, 예컨대, 락타이드/글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 삼원중합체, 락타이드/글리콜라이드/ε-카프로락톤 삼원중합체, PLA/폴리에틸렌 옥사이드 공중합체; 폴리뎁시펩타이드; 비대칭적으로-3,6-치환된 폴리-1,4-다이옥산-2,5-다이온; 폴리하이드록시알카노에이트; 폴리하이드록시부티레이트(PHB); PHB/b-하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV); 폴리-b-하이드록시프로피오네이트(PHPA); 폴리-p-다이옥사논(PDS); 폴리-d-발레로락톤-폴리-ε-카프로락톤, 폴리(ε-카프로락톤-DL-락타이드) 공중합체; 메틸메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체; 폴리에스터아마이드; 옥살산의 폴리에스터; 폴리다이하이드로피란; 폴리알킬-2-사이아노아크릴레이트; 폴리우레탄(PU); 폴리비닐알코올(PVA); 폴리펩타이드; 폴리-b-말산(PMLA): 폴리-b-알칸산; 폴리카보네이트; 폴리오쏘에스터; 폴리포스페이트; 폴리(에스터 무수물); 및 이들의 혼합물; 및 천연 중합체, 예컨대, 당; 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 다당류, 콜라겐, 키토산, 피브린, 히알루론산, 폴리펩타이드 및 단백질일 수 있다. 위에서 언급된 중합체 및 이들의 각종 형태 중 임의의 것의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
강화된 생체흡수성 중합체
본 발명의 적어도 몇몇 실시형태에 따르면, 의료용 임플란트는 강화된 생체흡수성 중합체(즉, 앞서 기재된 중합체를 포함하고 또한 중합체의 기계적 강도를 증가시키기 위하여 일반적으로 섬유 형태로 강화 충전제를 혼입함)를 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 강화된 생체흡수성 중합체는, 바람직하게는 섬유 형태로, 위에서 언급된 생체흡수성 중합체 중 어느 1종 및 강화 충전제로 구성된 강화된 중합체 조성물이다. 강화 충전제는 유기 또는 무기(즉, 천연 또는 합성) 재료로 구성될 수 있다. 강화 충전제는 생분해성 유리, 셀룰로스 재료, 나노-다이아몬드, 또는 생체흡수성 중합체의 기계적 특성을 증가시키기 위하여 당업계에 공지된 임의의 기타 충전제일 수 있다. 충전제는 바람직하게는 생체흡수성 중합체 자체 이외의 재료 또는 재료의 부류로 만들어질 수 있다. 그러나, 이것은 또한 선택적으로 생체흡수성 중합체 자체의 섬유일 수 있다.
이러한 강화된 중합체 조성물의 많은 예가 이미 문서화되어 있다. 예를 들면 생체적합성 및 재흡수성 용융 유도된 유리 조성물(여기서 유리 섬유는 연속 중합체 매트릭스에 매립되어 있을 수 있음)(EP 2 243 749 A1), 생분해성 중합체 및 20 내지 70 vol%의 유리 섬유를 포함하는 생분해성 복합재(WO2010128039 A1), 중합체 매트릭스에 매립될 수 있는 재흡수성 및 생체적합성 섬유 유리(US 2012/0040002 A1), 생체적합성 복합재 및 이의 용도(US 2012/0040015 A1), 충전제로서 폴리[숙신이미드]를 함유하는 흡수성 중합체(EP0 671 177 B1).
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 강화 충전제는 강화 효과가 연장된 기간 동안 유지되도록 생체흡수성 중합체에 결합된다. 이러한 접근법은 US 2012/0040002 A1 및 EP 2243500B1에 기재되어 있으며, 이는 생체적합성 유리, 생체적합성 매트릭스 중합체 및 공유결합을 형성 가능한 커플링제를 포함하는 복합재 재료를 개시하고 있다.
위에서 나타낸 바와 같이, 생분해성 복합재 및 섬유는 바람직하게는 생분해성 복합재 층의 형태로 배열되며, 여기서 각각의 층은 1종 이상의 생체흡수성 중합체로 구성된 중합체 매트릭스에 매립된 단일방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함한다.
생분해성 복합재 층은 바람직하게는 1개 이상의 생분해성 복합재 테이프로 구성되고, 여기서 각각의 테이프는 1종 이상의 생체흡수성 중합체로 구성된 중합체 매트릭스에 매립된 단일방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함한다.
생분해성 복합재는 바람직하게는 상기 중합체 중 어느 것인가를 선택적으로 포함할 수 있는 중합체 매트릭스에 매립된다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 이것은 PLLA(폴리-L-락타이드), PDLLA(폴리-DL-락타이드), PLDLA, PGA(폴리-글리콜산), PLGA(폴리-락타이드-글리콜산), PCL(폴리카프로락톤), PLLA-PCL 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체를 포함할 수 있다. PLLA가 사용된다면, 매트릭스는 바람직하게는 적어도 30%의 PLLA, 더 바람직하게는 50%, 가장 바람직하게는 적어도 70%의 PLLA를 포함한다. PDLA가 사용된다면, 매트릭스는 바람직하게는 적어도 5%의 PDLA, 더 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 20%의 PDLA를 포함한다.
바람직하게는, (강화 섬유와 독립적으로) 중합체 매트릭스의 고유 점도(IV)는 1.2 내지 2.4 dl/g의 범위, 더 바람직하게는 1.5 내지 2.1 dl/g의 범위, 가장 바람직하게는 1.7 내지 1.9 dl/g의 범위이다.
고유 점도(IV)는 분자 크기를 측정하기 위한 점도측정법이다. IV는 모세관을 통과한 순수한 용액의 흐름 시간에 대해서 좁은 모세관을 통과한 중합체 용액의 흐름 시간에 기초한다.
강화 섬유
바람직하게는, 강화 섬유는, 강화 섬유가, 바이오유리 섬유 복합재라고도 지칭될 수 있는, 생체재흡수성 유리 섬유를 포함하도록 실리카계 미네랄 화합물로 구성된다.
생체재흡수성 유리 섬유는 선택적으로 이하의 ㏖.% 범위의:
Na2O: 11.0 내지 19.0 ㏖.%
CaO: 9.0 내지 14.0 ㏖.%
MgO: 1.5 내지 8.0 ㏖.%
B2O3: 0.5 내지 3.0 ㏖.%
Al2O3: 0 내지 0.8 ㏖.%
P2O3: 0.1 내지 0.8 ㏖.%
SiO2: 67 내지 73 ㏖.%
그리고 더 바람직하게는 이하의 ㏖.% 범위의:
Na2O: 12.0 내지 13.0 ㏖.%
CaO: 9.0 내지 10.0 ㏖.%
MgO: 7.0 내지 8.0 ㏖.%
B2O3: 1.4 내지 2.0 ㏖.%
P2O3: 0.5 내지 0.8 ㏖.%
SiO2: 68 내지 70 ㏖.%의 옥사이드 조성물을 지닐 수 있다
추가의 선택적 유리 섬유 조성물은 Lehtonen TJ 등(Acta Biomaterialia 9 (2013) 4868-4877)(이것은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨)에 의해 이미 기재되어 있으며; 이러한 유리 섬유 조성물은 선택적으로 상기 조성물 대신에 또는 상기 조성물에 부가적으로 사용될 수 있다.
추가의 선택적 생체재흡수성 유리 조성물은 이하의 특허 출원(이들은 마치 본 명세서에 전문이 기술된 것처럼 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다: 생체적합성 복합재 및 이의 용도(WO2010122098); 및 재흡수성 및 생체적합성 유리 섬유 조성물들 및 이들의 용도(WO2010122019).
선택적인 추가의 특성
이하의 특성 및 실시형태는 선택적으로 상기 특성 및 실시형태 중 어느 것인가와 조합될 수 있다.
강화 섬유의 인장 강도는 바람직하게는 1200 내지 2800㎫의 범위, 더 바람직하게는 1600 내지 2400㎫의 범위, 가장 바람직하게는 1800 내지 2200㎫의 범위이다.
강화 섬유의 탄성 모듈러스는 바람직하게는 30 내지 100㎬의 범위, 더 바람직하게는 50 내지 80㎬의 범위, 가장 바람직하게는 60 내지 70㎬의 범위이다.
섬유 직경은 바람직하게는 6 내지 20㎛의 범위, 더 바람직하게는 10 내지 18㎛의 범위, 가장 바람직하게는 14 내지 16㎛의 범위이다.
선택적으로, 의료용 임플란트의 종축에 정렬된 강화 섬유의 대부분은 임플란트의 전체 길이의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 적어도 85%의 길이이다.
선택적으로, 섬유는 당해 섬유의 길이가 임플란트의 길이의 100%보다 더 초과할 수 있도록 종축에 대해서 일정 각도로(즉, 대각선 상에) 정렬될 수 있다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 강화 섬유의 대부분은 종축으로부터 90° 미만, 대안적으로 60° 미만, 또는 선택적으로 45° 미만으로 정렬된다.
바람직하게는, 임플란트는 바람직하게는 2 내지 20 복합재 테이프 층, 더 바람직하게는 2 내지 10 층, 가장 바람직하게는 2 내지 6 층을 포함하며; 여기서 각각의 층은 상이한 방향으로 정렬될 수 있거나 또는 층들 중 몇몇은 다른 층과 동일한 방향에 정렬될 수 있다.
바람직하게는, 층들 중 적어도 몇몇에서 섬유간 최대각은 각각의 층의 섬유간 각도보다 크다. 예를 들어, 강화 섬유 중 하나의 층은 종축에 대해서 우측 대각선에 정렬될 수 있는 한편 다른 층은 종축에 대해서 좌측 대각선에 정렬될 수 있다.
상용화제
선택적으로 그리고 바람직하게는, 복합재 조성물은, 예를 들어, WO2010122098호(마치 전체적으로 본 명세서에 기술된 것처럼 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 그러한 제제인, 상용화제를 추가로 포함한다.
생분해성 복합재 대안적인 형태
대안적으로, 생분해성 복합재는 생체흡수성 중합체가 함침된 연속 강화 섬유 또는 섬유 번들을 포함하는 복합재 가닥을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 가닥은 1㎝ 미만의 직경이다. 더 바람직하게는, 가닥은 8㎜ 미만, 5㎜ 미만, 3㎜ 미만 또는 2㎜ 미만의 직경이다.
대안적으로, 생분해성 복합재는 연속 강화 섬유의 직조 메쉬를 포함할 수 있고, 여기서 직조 메쉬에는 생체흡수성 중합체가 사전 함침되거나 또는 직조 메쉬는 강화 섬유로 구성되고 생체흡수성 중합체가 나중에 함침된다.
바람직하게는, 생분해성 복합재 메쉬 층은 1㎝ 미만의 두께이다. 더 바람직하게는, 함침된 메쉬는 8㎜ 미만, 5㎜ 미만, 3㎜ 미만 또는 2㎜ 미만의 두께이다.
의료용 임플란트 복합재 구조
임플란트는 정형외과적 핀, 나사, 플레이트, 골수내 봉, 고관절 대체물, 무릎 대체물, 메쉬 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
임플란트의 평균 벽 두께는 바람직하게는 0.2 내지 10㎜의 범위, 더 바람직하게는 0.4 내지 5㎜의 범위, 더 바람직하게는 0.5 내지 2㎜의 범위, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.5㎜의 범위이다.
임플란트는 바람직하게는 2 내지 20 복합재 테이프 층, 더 바람직하게는 2 내지 10 층, 가장 바람직하게는 2 내지 6 층이다.
선택적으로, 임플란트는 강화 립(rib), 거싯(gusset) 또는 스트럿(strut)을 포함할 수 있다.
립 기본 두께는 바람직하게는 인접한 벽 두께의 100% 미만이다. 더 바람직하게는, 두께는 85% 미만, 가장 바람직하게는 75% 미만이다. 립 기본 두께는 바람직하게는 인접한 벽 두께의 20% 초과, 더 바람직하게는 30% 초과, 가장 바람직하게는 인접한 벽 두께의 50% 초과이다.
바람직하게는, 립 높이는 인접한 벽 두께의 적어도 2.0배, 더 바람직하게는 벽 두께의 적어도 3.0배이다.
강화 립의 드래프트 각은 바람직하게는 0.2 내지 0.8°, 더 바람직하게는 0.4 내지 0.6°이다.
바람직하게는, 립간 거리는 인접한 벽 두께의 적어도 2배이다. 더 바람직하게는, 인접한 벽 두께의 적어도 3배이다.
바람직하게는, 강화 립 또는 다른 요소는 압축 또는 인장 강성도를 10% 초과만큼 증가시키는 일 없이 임플란트의 굽힘 강성도를 적어도 20%만큼 증가시킨다.
선택적으로, 하나의 축, 예를 들어, 임플란트의 종축을 따른 립은, 임플란트의 더욱 용이한 삽입을 가능하게 하기 위하여, 수직 축, 예를 들어, 임플란트의 종축을 따른 립보다 크다.
선택적으로, 임플란트는 나사 삽입을 수용하기 위하여 하나 이상의 보스(boss)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 보스는 셀프-테핑 나사(self-tapping screw) 적용을 위하여 나사 직경의 2 내지 3배이다. 보스는 지지적 거싯 또는 립을 추가로 포함할 수 있다.
선택적으로, 임플란트의 하나 이상의 슬라이드는 텍스처화될(textured) 수 있다.
선택적으로, 임플란트는 당해 임플란트 내에 나사 또는 핀 구멍 등과 같은 구멍 둘레에 원형 배열로 정렬된 연속 섬유를 함유할 수 있다.
천공된 임플란트 부분 벽
몇몇 의료용 임플란트에 있어서, 임플란트의 조직 내로의 편입을 강화시키기 위하여 그리고 생리적 기능에서 임플란트의 순응도를 증가시키기 위하여 임플란트를 통한 세포 또는 조직 내성장이 있는 것이 바람직하다. 이러한 내성장을 더욱 촉진시키기 위하여, 본 명세서에 기재된 의료용 임플란트의 벽에 간극 또는 구멍을 갖는 것이 유리하다.
바람직하게는, 임플란트 벽 내의 이러한 천공은, 만약 존재한다면, 임플란트의 표면적의 적어도 10%, 더 바람직하게는 임플란트의 표면적의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%를 포함한다.
본 발명의 하나의 선택적 실시형태에 있어서, 임플란트는 나사이고, 나사산의 개창(fenestration)은 천공을 함유한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 임플란트는 임플란트를 구성하는 복합재 테이프 내의 강화 섬유들 사이에 또는 복합재 테이프들 사이에 천공을 함유한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 천공의 대부분은 강화 섬유들 사이에 있고, 강화 섬유를 침투하지 않는다.
골 충전제의 케이지 채움
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 임플란트는 정형외과적 임플란트를 포함하고, 이 임플란트는 부분 또는 전체 용기를 형성하며, 골전도성 또는 골유도성 재료가 임플란트 용기 내에 수용된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 임플란트 용기는 임플란트 케이지 내에 함유된 골전도성 또는 골유도성 재료 내로의 개선된 골 내성장을 허용하기 위하여 추가로 천공된다.
임의의 실시형태에 있어서, 임플란트는 골 충전제가 도입될 수 있고/있거나 걸 내성장이 일어날 수 있는 개구부 또는 도어를 포함한다.
임의의 실시형태에 있어서, 임플란트는 임플란트 케이지가 골 충전제 재료로 채워질 수 있고 이어서 골 충전재를 안쪽에서 포획하도록 조립되거나 폐쇄될 수 있도록 관절에 의해 접합된 2개 이상의 개별의 부분 또는 별도의 부분을 포함한다.
비-강화 주위 재료를 가진 연속 섬유 강화 구조의 프레임워크
연속 섬유 강화된 생체흡수성 복합재 구조는 최적의 기계적 강도 및 강성도를 의료용 임플란트에 제공하는 한편, 이것은 또한 소정의 경우에 연속 섬유 강화된 복합재 테이프로 만들어질 수 없는 의료용 임플란트 내에 추가적인 특징부 또는 층을 갖도록 유익할 수도 있다. 이러한 경우에, 연속 섬유 강화된 생체흡수성 복합재 구조의 기계적 강도는 임플란트 내에 편입될 수 있지만, 비-강화 중합체의 추가의 구획 또는 층이 임플란트를 개선하거나 맞춤화되도록 부가될 수 있다. 이들 구획 또는 층은 바람직하게는 구조 상에 오버몰딩하거나 또는 구조 상에 3-D 인쇄함으로써 임플란트에 부가된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 의료용 임플란트는 연속 섬유 강화된 생체흡수성 복합재 재료로 구성된 구조 지지체를 포함하고, 비-강화 중합체 재료로 구성된 구획 또는 층을 추가로 포함한다.
선택적으로 제2 층은 비-강화 흡수성 중합체 재료로 구성된 골 인터페이스 층으로서 기능한다. 또한 선택적으로 구조 지지체 및 비-강화 중합체 구획은 각각 상이한 제조 수법을 이용해서 제작된다. 또한 선택적으로 구조 지지체는 기계가공, 압축 성형 또는 복합재 유동 성형(composite flow molding)에 의해 제작되고, 그리고 인터페이스 층은 사출 성형 또는 3D 인쇄에 의해 제작되며; 선택적으로 인터페이스 층은 사전 제작된 구조 지지체의 상부 상에 제작된다.
선택적으로 비-강화 중합체 구획은 골 인터페이스 층이고, 인터페이스 층의 치수는 특정 환자 또는 환자 모집단의 골 기하형태에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 결정된다.
선택적으로 환자 또는 환자 모집단의 골 기하형태는 X-선, CT, MRI 등과 같은 영상화 수법을 통해서 측정함으로써 결정된다.
선택적으로 구조 지지체의 탄성 모듈러스 및/또는 굽힘 강도는 비-강화 중합체 구획보다 적어도 20% 더 크다.
선택적으로, 임플란트 내 연속-섬유 강화된 복합재 재료는 중합체 수지로 코팅되고, 여기서 복합재 재료 내 섬유 상의 중합체 수지는 유동성 매트릭스 수지보다 더 높거나 더 낮은 용융 온도를 지니거나; 또는 섬유 상의 중합체 수지는 유동성 매트릭스 수지보다 더 느리거나 더 빠른 분해 속도를 지니거나; 또는 섬유 상의 중합체 수지는 유동성 매트릭스 수지보다 더 소수성이거나 더 친수성이다.
임의의 실시형태에 있어서, 추가의 구획 또는 층은 강화된 중합체로 구성되지만, 여기서 중합체는 비연속 섬유, 바람직하게는 10㎜ 미만의 길이, 더 바람직하게는 5㎜ 미만의 길이의 섬유로 강화된다.
임의의 실시형태에 있어서, 비-강화 또는 비-연속 섬유 강화된 중합체의 추가의 구획 또는 층은 첨가제를 추가로 포함한다.
선택적으로, 첨가제는 골전도성 재료 또는 골전도성 재료의 조합물, 예컨대, 베타 인산삼칼슘, 인산칼슘, 수산화인회석, 탈세포화된 골(decellularized bone)을 포함한다.
선택적으로, 첨가제는 항균제 또는 골 유도제를 포함한다.
제조 방법
연속-섬유 강화된 생체흡수성 임플란트는 선택적으로 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 임플란트는 사출 성형 이외의 방법에 의해 주로 제조된다. 더 바람직하게는, 임플란트는, 압축 성형 등과 같이, 임플란트에 압축 압력을 가하는 제작 방법을 사용해서 주로 제조된다. 바람직하게는, 압축 성형 전에, 다수-층 구조가 충을 추가하는 다른 방법 또는 래핑(wrapping)에 의해 이러한 복합재 재료로부터 구성되므로, 강화 섬유는 이러한 층 형성 후 인장 상태에 있게 된다.
바람직하게는, 압축 성형 후의 임플란트의 수분 함량은 30% 미만, 더 바람직하게는 20% 미만, 더욱더 바람직하게는 10%, 8%, 6%, 5% 미만이다.
주위 조직과의 임플란트의 접촉
본 발명의 선택적 실시형태에 있어서, 임플란트 표면적의 100% 미만이 주위 조직과 접촉한다. 이것은 몇 가지 이유로 임상적으로 바람직할 수 있다:
1. 삽입 시 주위 조직과의 저감된 마찰, 용이한 삽입
2. 저감된 골 접촉은 골 표면 혈류에 대한 간섭을 저감시킬 수 있음
바람직한 실시형태에 있어서, 임플란트는 임플란트 주위 조직과 접촉하게 되는 적어도 0.1㎜의 높이 및 2㎜ 미만의 높이의 표면 돌출 요소를 함유한다.
바람직하게는, 주위 조직과 접촉하게 되는 임플란트의 표면적의 총 백분율은 80% 미만, 더 바람직하게는 60%, 50%, 40%, 30% 미만이다.
벌룬
본 발명의 선택적 실시형태에 있어서, 임플란트는 벌룬을 추가로 포함한다. 벌룬 벽은 바람직하게는 1 내지 3 층의 강화 복합재로 구성된다.
임플란트의 제작
위에서 기재된 생체흡수성 중합체 또는 강화된 생체흡수성 중합체의 어느 것이라도 본 발명과 함께 이용하기 위하여 임의의 목적으로 하는 물리적 형태로 제작작될 수 있다. 중합체 기재(substrate)는, 예를 들어, 압축 성형, 주조, 사출 성형, 인발성형, 압출, 필라멘트 권취, 복합재 유동 성형(CFM), 기계가공, 또는 당업자에게 공지된 기타 임의의 제작 수법에 의해 제작될 수 있다. 중합체는, 예를 들어, 플레이트, 나사, 못, 섬유, 시트, 봉, 스테이플, 클립, 바늘, 튜브, 폼(foam), 또는 의료 디바이스에 적합한 임의의 기타 형태 등과 같은 임의의 형상으로 만들어질 수 있다.
하중-지지 기계적 강도
본 발명은 특히 골의 강성도에 비해서 높은 강도 및 강성도를 요구하는 의료용 적용 분야에서 사용될 수 있는 생체흡수성 복합재 재료에 관한 것이다. 이들 의료용 적용분야는 신체에 의해 또는 신체에 가해진 하중의 전부 또는 일부를 지탱하는 의료용 임플란트를 필요로 하며, 따라서, 일반적으로 "하중-지지" 적용분야로서 지칭될 수 있다. 이들은 골절 고정, 건 재부착, 관절 교체, 척수 고정 및 척수 케이지를 포함한다.
본 명세서에 기재된 하중-지지 의료용 임플란트로부터 바람직한 굽힘 강도는 적어도 200㎫, 바람직하게는 400㎫ 초과, 더 바람직하게는 600㎫ 초과, 더욱더 바람직하게는 800㎫ 초과이다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 생체흡수성 복합재의 탄성 모듈러스(또는 영률)는 바람직하게는 적어도 10㎬, 더 바람직하게는 15㎬ 초과, 더욱더 바람직하게는 20㎬ 초과이지만, 100㎬를 초과하지 않으며, 바람직하게는 60㎬을 초과하지 않는다.
지속된 기계적 강도
본 발명의 생체흡수성 하중-지지 의료용 임플란트는 충분한 골 치유를 허용하기 위하여 연장된 기간 동안 그의 기계적 특성(높은 강도 및 강성도)를 유지할 필요가 있다. 강도 및 강성도는 바람직하게는 각각 생체내에서(즉, 생리적 환경에서) 적어도 3개월 동안, 바람직하게는 적어도 6개월, 더욱더 바람직하게는 적어도 9개월 동안 피질골의 강도 및 강성도보다 높게, 대략 150 내지 250㎫ 및 15 내지 25㎬ 유지된다.
더 바람직하게는, 굽힘 강도는 400㎫ 초과로 유지되고, 더욱더 바람직하게는 600㎫ 초과로 유지된다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 코팅된 의료용 임플란트의 기계적 강도 분해 속도는, 생분해성 복합재의 중량 손실에 의해 측정된 바와 같이, 임플란트의 재료 분해 속도와 근사하다.
바람직한 실시형태에 있어서, 임플란트는 이식 3개월 후에 그의 기계적 강도의 50% 초과를 유지하는 한편 재료 분해의 50% 초과를 유지하며 따라서 이식 12개월 이내에 중량 손실이 일어난다.
바람직한 실시형태에 있어서, 임플란트는 이식 3개월 후에 그의 기계적 강도의 70% 초과를 유지하는 한편 재료 분해의 70% 초과를 유지하며 따라서 이식 12개월 이내에 중량 손실이 일어난다.
바람직한 실시형태에 있어서, 임플란트는 이식 6개월 후에 그의 기계적 강도의 50% 초과를 유지하는 한편 재료 분해의 50% 초과를 유지하며 따라서 이식 9개월 이내에 중량 손실이 일어난다.
바람직한 실시형태에 있어서, 임플란트는 이식 6개월 후에 그의 기계적 강도의 70% 초과를 유지하는 한편 재료 분해의 70% 초과를 유지하며 따라서 이식 9개월 이내에 중량 손실이 일어난다.
의료용 임플란트의 기계적 강도 분해 및 재료 분해(중량 손실) 속도는 생체내 이식 후 또는 시험관내 시뮬레이션 이식 후 측정될 수 있다. 시험관내 시뮬레이션 이식의 경우에, 시뮬레이션은 실시간에 또는 가속된 분해 표준에 따라서 수행될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "생분해성"은, 생체내에서 분산과 함께 분해에 의해 파괴되는 재료, 예를 들어, 중합체를 포함하는 일반화된 용어이다. 신체 내에서 생분해성 재료의 질량 감소는 수동적 과정의 결과일 수 있고, 이는 숙주 조직 내에서 물리화학적 조건(예컨대, 습도, pH값)에 의해 촉매된다. 생분해성의 바람직한 실시형태에 있어서, 신체 내에서 생분해성 재료의 질량 감소는 또한 분해 부산물의 간단한 여과 때문에 또는 재료의 대사("생체재흡수" 또는 "생체흡수") 후에 천연 경로를 통해서 제거될 수 있다. 어느 경우에 있어서나, 질량 감소는 초기 이물 재료의 부분 또는 전체 제거를 초래할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 생분해성 복합재는 수성 환경에서 거대분자 분해로 인한 사슬 절단을 겪는 생분해성 중합체를 포함한다.
중합체는 대사되거나 유해 없이 신체로부터 제거될 수 있는 작은 비독성의 세그먼트로 파괴될 수 있다면 본 발명의 의미 내에서 "흡수성"이다. 일반적으로, 흡수성 중합체는 신체 조직에 노출 시 팽창되고 가수분해되고 그리고 분해되어, 결과적으로 상당한 중량 손실을 초래한다. 가수분해 반응은 몇몇 경우에 효소적으로 촉매될 수 있다. 완전 생체흡수, 즉, 완전한 중량 손실은 일부 시간이 걸릴 수 있지만, 바람직하게는 완전한 생체흡수는 24개월 이내에, 가장 바람직하게는 12개월 이내에 일어난다.
용어 "중합체 분해"는 각각의 중합체의 분자량의 감소를 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 범위 내에서 이용되는 중합체에 관하여, 상기 분해는 에스터 결합의 절단으로 인한 자유수(free water)에 의해 유도된다. 예를 들어 실시예에서 기재된 바와 같은 생체재료에서 이용되는 바와 같은 중합체의 분해는 벌크 부식의 원리를 수반한다. 이에 따라서 분자량의 연속 감소는 고도로 현저한 질량 손실에 선행한다. 상기 질량 손실은 분해 산물의 용해도에 기인한다. 물 유도 중합체 분해의 측정 방법은 분해 산물의 적정, 점도측정, 시차주사열량측정(DSC) 등과 같이 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "생체적합성"은 매트릭스와 섬유의 강화부에 의해 형성된 복합재 재료이며, 여기서 매트릭스와 섬유는 둘 다 생체적합성이고 선택적으로 생체흡수성이다. 대부분의 경우에, 매트릭스는 중합체 수지이고, 더욱 구체적으로는 합성 생체흡수성 중합체이다. 섬유는 선택적으로 그리고 바람직하게 (즉, 합성 생체흡수성 중합체가 아닌) 상이한 부류의 재료이고, 선택적으로 미네랄, 세라믹, 셀룰로스 또는 기타 유형의 재료를 포함할 수 있다.
임상 적용분야
본 명세서에서 논의된 의료용 임플란트는 일반적으로 골 골절 저감 및 해부학적 관계를 회복하기 위한 고정을 위하여 사용된다. 이러한 고정은 선택적으로 그리고 바람직하게 하나 이상, 인정적인 고정, 골 및 주위 연골 조직에 대한 혈액 공급의 보존, 및 그 부분과 환자의 조기의 활성 대사의 하나 이상, 더 바람직하게는 모두이다.
본 발명의 적어도 몇몇 실시형태에 따라서 기재된 재료 및 개념이 관련될 수 있는 골 고정 임플란트의 몇몇 예시적인, 설명적인, 비제한적인 유형이 있으며, 다음과 같다:
골 플레이트
골 플레이트는 전형적으로 골이 함께 회복되는 치유 과정 동안 및/또는 후에 골절된 뼈 또는 다르게는 절단된 뼈의 상이한 부분을 서로에 대해서 실질적으로 정지 상태로 유지하기 위하여 사용된다. 사지의 뼈는 말단에 헤드를 가진 샤프트를 포함한다. 뼈의 샤프트는 일반적으로 연신되고 상대적으로 원통 형상이다.
뼈의 두 개 이상의 조각을 서로에 대해서 실질적으로 정지 위치에 유지시키기 위하여 샤프트 또는 헤드 및 골절된 뼈의 샤프트에 부착하는 골 플레이트를 제공하는 것은 공지되어 있다. 이러한 골 플레이트는 일반적으로 실질적으로 평행한 측면과 대향하는 형상 및 대향하는 측면들 사이에 뻗어 있는 복수의 구멍을 포함하며, 여기서 구멍은 골편에 플레이트를 부착시키기 위한 핀 또는 나사의 수용을 위하여 적합하다.
골절된 뼈의 상이한 부분들을 서로 정지 상태로 유지함에 있어서 골 플레이트의 적합한 기능을 위하여, 플레이트는 골편 또는 조각의 위치를 유지시키기에 충분한 기계적 강도 및 강성도이어야만 한다. 그러나, 뼈와 주위 연조직 간에 끼워맞춤하도록 골 플레이트에 대한 충분한 공간이 있는 것을 확보하기 위하여 이들 기계적 특성을 낮은 프로파일의 두께 프로파일 내에서 달성해야만 한다. 골 플레이트의 두께는 일반적으로 2.0㎜ 내지 8.0㎜의 범위, 더욱 통상적으로는 2.0㎜ 내지 4.0㎜의 범위이다. 플레이트의 폭은 그러나 다양하다.
나사
나사는 내부 골 고정을 위하여 사용되고, 골절 유형 및 나사가 이용되는 방법에 기초하여 상이한 설계가 있다. 나사는 상이한 크기의 골과 함께 사용하기 위하여 상이한 크기로 된다. 나사는 골절을 유지하기 위하여 단독으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 플레이트, 봉 또는 못과 함께 사용될 수 있다. 골이 치유된 후에, 나사는 그 자리에 남아 있을 수 있거나 또는 제거될 수 있다.
나사에는 나사산이 형성되어 있지만, 나사산은 완전하거나 부분적일 수 있다. 나사는 압박 나사, 잠금 나사, 및/또는 유관 나사를 포함할 수 있다. 외부 나사 직경은 0.5 또는 1.0㎜로 작을 수 있지만 일반적으로 보다 작은 골 고정을 위하여 3.0㎜ 미만이다. 보다 큰 골 피질 나사는 5.0㎜까지일 수 있고, 해면상(cancellous) 나사는 심지어 7 내지 8㎜에 도달할 수 있다. 몇몇 나사는 셀프-태핑형이고, 다른 것은 나사의 삽입 전에 드릴링을 필요로 한다. 유관 나사에 대해서, 중앙의 중공 구획부는 가이드 와이어를 수용하기 위하여 일반적으로 1㎜보다 큰 직경이다.
와이어/핀
와이어들은 흔히 골들을 함께 재차 핀으로 고정하는데 이용된다. 이들은 흔히 너무 작아서 나사로 고정될 수 없는 골 조각을 함께 유지하는데 이용된다. 이들은 내부 고정의 다른 형태와 함께 사용될 수 있지만, 이들은 손이나 발에서 발견되는 것들과 같은 작은 뼈의 골절을 치료하기 위하여 단독으로 사용될 수 있다. 와이어 또는 핀은 골 내로 삽입 또는 드릴링하기 위하여 한쪽 또는 양쪽 상에 첨예한 포인트를 가질 수 있다.
"K-와이어"는 일반적으로 스테인리스 강, 티타늄 또는 니타놀로 만들어진 와이어의 특정 유형이고, 0.5 내지 2.0㎜ 직경 및 2 내지 25㎝ 길이의 범위의 치수를 갖는다. "스타인만(Steinman) 핀"은 일반적으로 2.0 내지 5.0㎜ 직경 및 2 내지 25㎝ 길이의 범위이다. 그렇지만, 골 고정을 위한 핀 및 와이어란 용어는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.
앵커
앵커 및 특히 봉합 앵커는 건(즉, 힘줄) 및 인대를 골에 고정하기 위한 고정 기구이다. 이들은 골 내로 삽입되는 앵커 기구, 및 봉합사가 통과하는 당해 앵커 내 하나 이상의 아일릿(eyelet), 구멍 또는 루프로 구성된다. 이것은 앵커를 봉합사에 연결한다. 골 내로 삽입된 앵커는 나사 기구 또는 개입 기구일 수 있다. 앵커는 일반적으로 1.0 내지 6.5㎜ 직경의 범위이다.
케이블, 타이, 와이어 타이(wire tie)
케이블, 타이 또는 와이어 타이는 골들을 함께 원형결찰, 또는 묶음으로써 고정을 수행하는데 사용될 수 있다. 이러한 임플란트는 골 내로 임플란트 샤프트의 존재 또는 골 손상으로 인해 침투 나사 또는 와이어/핀을 이용해서 고정할 수 없는 골을 함께 선택적으로 유지할 수 있다. 일반적으로, 이러한 케이블 또는 타이 임플란트의 직경은 선택적으로 1.0㎜ 내지 2.0㎜의 범위, 바람직하게는 1.25 내지 1.75㎜의 범위이다. 와이어 타이 폭은 선택적으로 1 내지 10㎜의 범위일 수 있다.
못 및 봉
긴 골의 일부 골절에 있어서, 골 조각들을 함께 유지하기 위한 의료적 최상의 실행은 통상 일부 골수를 함유하는 골의 중공 중심을 통해서 봉 또는 못의 삽입을 통하는 것이다. 봉의 각 말단에서의 나사는 골절이 단축 또는 회전하는 것을 방지하는데 사용되며, 또한 골절이 치유될 때까지 적소에 봉을 유지하는데 사용된다. 봉 및 나사는 치유가 완료된 후에 골에 남아 있을 수 있다. 골 고정을 위한 못 또는 봉은 일반적으로 20 내지 50㎝ 길이 그리고 5 내지 20㎜ 직경(바람직하게는 9 내지 16㎜)이다. 못 또는 봉의 중앙에 있는 중공 구획은 일반적으로 안내 와이어를 수용하기 위하여 1㎜ 초과의 직경이다.
위에서 기재된 골 고정 임플란트의 어느 것이라도 분쇄 골절, 분절 골절, 비통합 골절, 골 손실을 가진 골절, 근위 및 원위 골절, 골간 골절, 골절술 부위 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 골절 유형을 고정하는데 선택적으로 사용될 수 있다.
실시예 번호 1 - 대 직경 핀
이하의 실시예는 강화된 생체복합재 재료를 이용한 대 직경의 정형외과적 핀의 제조를 기술한다. 본 실시예는, 강화된 생체복합재 재료로 구성된 상이한 의료용 임플란트 핀이 각 핀의 유형의 조성 구조, 기하 형태 및 조성물에 관련된, 제로 시간(제조 후) 및 시뮬레이션 분해 후 둘 다에서, 굽힘 모듈러스 및 강도에 관하여 어떻게 상이한 성능 특성을 지닐 수 있는지를 입증한다.
재료 및 방법
각각 외경 6㎜ 및 5㎝ 길이를 가진 세 가지 유형의 핀 임플란트를 강화 복합재 재료를 이용해서 제조하였다. 재료 복합재는 50% w/w, 70% 또는 85% w/w 연속 미네랄 섬유로 강화된 PLDLA 70/30 중합체로 구성되었다. 미네랄 섬유 조성은 대략 Na2O 14%, MgO 5.4%, CaO 9%, B2O3 2.3%, P2O5 1.5% 및 SiO2 67.8% w/w였다. 시험 샘플은, 중심에 3㎜ 핀이 삽입되거나 삽입되지 않은 관형상 금형 속으로 다수의 층의 복합재 재료의 압착 성형에 의해 제작하였다. 각각의 층은 단일방향으로 정렬된 연속 섬유가 매립된 PLDLA 중합체로 구성되었다. 임플란트의 종축에 대한 층의 배향은 임플란트 내 층의 수에 따라서 반복 방식으로 0°(임플란트 종축에 대해서 평행함), 45°, 0°, -45°, 0°였다. 각각의 층은 대략 0.18㎜ 두께였다. 세 개(3)의 핀 샘플을 각 핀 군에 대해서 제조하였다.
임플란트 샘플은, 변형된 표준 시험 방법인, ASTM D790(Standard Test Methods for Flexural Properties of Unreinforced and Reinforced Plastics and Electrical Insulating Materials, http://www.astm.org/Standards/D790.htm, ASTM International, 미국 펜실베니아주에 소재)에 따라서 굽힘 강도, 굽힘 모듈러스 및 최대 굽힘 하중에 대해서 인장 시험 시스템(220Q1125-95, TestResources, 미국 미네소타주 소재)에서 시험하였다. 시험은 초기에 수행하고 이어서 변형된 ASTM F1635(Standard Test Method for in vitro Degradation Testing of Hydrolytically Degradable Polymer Resins and Fabricated Forms for Surgical Implants, http://www.astm.org/Standards/F1635.htm ASTM International, 미국 펜실베니아주에 소재)에 따라서 시뮬레이션된 시험관내 분해를 수행하였으며, 여기서 샘플은 시뮬레이션된 체액(simulated body fluid: SBF), 142 Na+, 5 K+, 1.5 Mg2 +, 2.5 Ca2 +, 147.8 Cl-, 4.2 HCO3 -, 1 HPO4 3 -, 0.5 SO4 2 - ㏖/㎥에서 5일 동안 30 rpm에서 진탕시키면서 50℃의 온도에서 인큐베이팅시켰다. 기계적 시험은 3점 휨 시험에 대해서 5 KN 하중 셀 및 적절한 고정부를 이용해서 수행하였다. 샘플 간격은 시험 시작 시 40㎜였고, 교차 헤드 속도는 2㎜/분에서 설정되었다. 샘플의 치수, 중량 및 밀도가 기록되었다.
주사 전자 현미경(SEM)(FEI 퀀타(Quanta) FEG 250, 네덜란드) 이미지는 Au 스퍼터링으로 또는 이것 없이 그리고 SE 또는 BSE 검출기를 사용해서 수개의 배율에서 임플란트 샘플의 단면에 대해서 캡처하였다. 이미지제이(ImageJ)(상표명)(NIH Image Processing Software, http://www. imagej.nih.gov/ij/ , National Institute of Health, 미국 매릴랜드주 소재)는 이하의 파라미터를 계수 또는 측정하는데 사용하였다:
1. 섬유간 거리
2. 층간 거리
3. 층당 섬유의 수
4. 섬유 직경
5. 곡률에 대한 탄젠트각
MATLAB(http://www.mathworks.com/products/matlab/, 매트워크스(Mathworks), 미국 매사추세츠주 소재)는 이하의 파라미터를 계수 또는 측정하는데 사용하였다:
1. 임플란트의 단면 내 섬유의 부피 분포
결과
표 1a는 위에서 기재된 바와 같은 3가지 상이한 유형의 강화 복합재로 만들어진 임플란트 핀의 기계적 성능을 나타낸다. 이들 임플란트의 구조 특성은 위에서 논의된 제조 방법에 의해 기재되고, 그들의 내부 조성은 관련된 이미지에서 알 수 있다. 임플란트의 내부 조성 구조와 관련된 수개의 파라미터의 정량화는 표 1b에서 볼 수 있다.
[표 1a]
Figure pct00002
OD 6㎜로 제조된 샘플인 85% w/w 섬유중실 핀은, 아마도 섬유 층간 불충분한 양의 중합체 결합으로 인해, 응집 강도에 있어서 심하게 부족하였다. 이들 샘플은 인장 시험 시스템 상에 장입하는 동안 파괴되었고, 따라서 기계적 특성 결과는 기록되지 못하였다. 이들 핀의 이미지는 도 27 및 도 28에서 볼 수 있고, 이는 높은 양의 섬유 및 중합체의 부족을 나타낸다.
표 1a에서 볼 수 있는 바와 같이, 분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w, 중실 70% w/w 및 중공 6㎜ 핀 각각에서 26%, 53% 및 41%의 모듈러스의 감소를 초래하였다. 분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w, 중실 70% w/w, 및 중공 6㎜ 핀 각각에서 51%, 62% 및 45%의 굽힘 강도의 감소를 초래하였다. 분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w, 중실 70% w/w 및 중공 6㎜ 핀 각각에서 51%, 53% 및 42%의 최대 굽힘 하중의 감소를 초래하였다.
[표 1b]
Figure pct00003
단일의 가설에 의해 제한되길 원치 않지만, 본 실시예(실시예 1)에서 보이는 층 내 강화 섬유 함량, 직경, 분포 및 배열이 원인 또는 적어도 유의하게 기여하는 인자인 것으로 여겨진다.
강화 섬유에 관하여 구체적으로, 강화 섬유 함량의 증가는, 50% 섬유로 제조된 것과 비교해서 70% 섬유로 제조된 더 강하고 더 단단한 샘플에 의해 알 수 있는 바와 같이, 의료용 임플란트의 기계적 특성에 긍정적으로 기여할 수 있다. 그러나, 70% 섬유 임플란트는 더 빠른 속도로 기계적 특성을 소실하는 것으로 보인다. 따라서, 이들 섬유의 양의 각각에 대해서 잠재적인 유익이 있다. 소정 지점 이상에서, 지나치게 높은 섬유 함량은, 85% 섬유 핀에서 관찰되는 바와 같이, 임플란트의 파괴를 초래할 수 있다.
실시예 번호 2 - 소 직경 핀
이하의 실시예는 강화된 생체복합재 재료를 이용한 소 직경의 정형외과적 핀의 제조를 기술한다. 본 실시예는, 강화된 생체복합재 재료로 구성된 상이한 의료용 임플란트 핀이 각 핀의 유형의 조성 구조, 기하 형태 및 조성물에 관련된, 제로 시간(제조 후) 및 시뮬레이션 분해 후 둘 다에서, 굽힘 모듈러스 및 강도에 관하여 어떻게 상이한 성능 특성을 지닐 수 있는지를 입증한다.
재료 및 방법
각각 외경 2㎜ 및 5㎝ 길이를 가진 세 가지 유형의 핀 임플란트를 강화 복합재 재료를 이용해서 제조하였다. 재료 복합재는 50% w/w 또는 70% w/w 연속 미네랄 섬유로 강화된 PLDLA 70/30 중합체로 구성되었다. 미네랄 섬유 조성은 대략 Na2O 14%, MgO 5.4%, CaO 9%, B2O3 2.3%, P2O5 1.5% 및 SiO2 67.8% w/w였다. 시험 샘플은, 중심에 1㎜ 핀이 삽입되거나 삽입되지 않은 관형상 금형 속으로 다수의 층의 복합재 재료의 압착 성형에 의해 제작하였다. 각각의 층은 단일방향으로 정렬된 연속 섬유가 매립된 PLDLA 중합체로 구성되었다. 임플란트의 종축에 대한 층의 배향은 임플란트 내 층의 수에 따라서 반복 방식으로 0°(임플란트 종축에 대해서 평행함), 45°, 0°, -45°, 0°였다. 각각의 층은 대략 0.18㎜ 두께였다. 세 개(3)의 핀 샘플을 각 핀 군에 대해서 제조하였다.
임플란트 샘플은, 변형된 표준 시험 방법인, ASTM D790(Standard Test Methods for Flexural Properties of Unreinforced and Reinforced Plastics and Electrical Insulating Materialss, http://www.astm.org/Standards/D790.htm, ASTM International, 미국 펜실베니아주에 소재)에 따라서 굽힘 강도, 굽힘 모듈러스 및 최대 굽힘 하중에 대해서 인장 시험 시스템(220Q1125-95, TestResources, 미국 미네소타주 소재)에서 시험하였다. 시험은 초기에 수행하고 이어서 변형된 ASTM F1635(Standard Test Method for in vitro Degradation Testing of Hydrolytically Degradable Polymer Resins and Fabricated Forms for Surgical Implants, http://www.astm.org/Standards/F1635.htm ASTM International, 미국 펜실베니아주에 소재)에 따라서 시뮬레이션된 시험관내 분해를 수행하였으며, 여기서 샘플은 시뮬레이션된 체액(SBF), 142 Na+, 5 K+, 1.5 Mg2 +, 2.5 Ca2 +, 147.8 Cl-, 4.2 HCO3 -, 1 HPO4 3-, 0.5 SO4 2 - ㏖/㎥에서 5일 동안 30 rpm에서 진탕시키면서 50℃의 온도에서 인큐베이팅시켰다. 기계적 시험은 3점 휨 시험에 대해서 500 N 하중 셀 및 적절한 고정부를 이용해서 수행하였다. 샘플 간격은 시험 시작 시 40㎜였고, 교차 헤드 속도는 2㎜/분에서 설정되었다. 샘플의 치수, 중량 및 밀도가 기록되었다.
주사 전자 현미경(SEM)(FEI 퀀타 FEG 250, 네덜란드) 이미지는 Au 스퍼터링으로 또는 이것 없이 그리고 SE 또는 BSE 검출기를 사용해서 수개의 배율에서 임플란트 샘플의 단면에 대해서 캡처하였다. 이미지제이(상표명)(NIH Image Processing Software, http://www. imagej.nih.gov/ij/ , National Institute of Health, 미국 매릴랜드주 소재)는 이하의 파라미터를 계수 또는 측정하는데 사용하였다:
1. 섬유간 거리
2. 층간 거리
3. 층당 섬유의 수
4. 섬유 직경
5. 곡률에 대한 탄젠트각
MATLAB(http://www.mathworks.com/products/matlab/, 매트워크스, 미국 매사추세츠주 소재)는 이하의 파라미터를 계수 또는 측정하는데 사용하였다:
1. 임플란트의 단면 내 섬유의 부피 분포: 중합체에 대한 섬유의 백분율은 이미지 내 전체 임플란트 단면의 면적으로 나눈 이미지 내 전체 섬유 면적을 합산함으로써 계산되었다.
중합체 대한 섬유의 백분율 = 섬유　면적의 합계/전체　단면의 면적*100
결과
표 2a는 위에서 기재된 바와 같은 3가지 상이한 유형의 강화 복합재로 만들어진 임플란트 핀의 기계적 성능 결과를 나타낸다. 이들 임플란트의 구조 특성은 위에서 논의된 제조 방법에 의해 기재되고, 그들의 내부 조성은 관련된 이미지에서 알 수 있다. 임플란트의 내부 조성 구조와 관련된 수개의 파라미터의 정량화는 표 2b, 표 2c 및 표 2d에서 볼 수 있다.
[표 2a]
Figure pct00004
분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w, 중실 70% w/w 및 중공 2㎜ 핀 각각에서 54%, 27% 및 73%의 굽힘 강도의 감소를 초래하였다. 분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w, 중실 70% w/w, 및 중공 2㎜ 핀 각각에서 52%, 27% 및 71%의 최대 굽힘 하중의 감소를 초래하였다. 분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w, 중실 70% w/w 및 중공 2㎜ 핀 각각에서 32% 및 29%의 굽힘 모듈러스의 감소를 초래하였다.
[표 2b]
Figure pct00005
[표 2c]
Figure pct00006
[표 2d]
Figure pct00007
단일의 가설에 의해 제한되길 원치 않지만, 본 실시예(실시예 2)에서 보이는 층 내 강화 섬유 함량, 직경, 분포 및 배열이 원인 또는 적어도 유의하게 기여하는 인자인 것으로 여겨진다.
본 실시예는 또한 상이한 임플란트 부분 기하형태 간(중실 핀과 유관 핀 간)의 잠재적인 구조 차이를 제시하며, 여기서, 생체복합재 임플란트 내 강화 섬유층이 선택적으로 임플란트의 형상 및 임플란트가 그의 제조 동안 노출되는 힘에 따라서 상이한 방식으로 그들 자체를 배열하고 정렬시키는 것이 가능하다.
실시예 번호 3 - 플레이트
이하의 실시예는 강화된 생체복합재 재료를 이용한 얇은 정형외과적 플레이트의 제조를 기술한다. 본 실시예는, 강화된 생체복합재 재료로 구성된 상이한 의료용 임플란트 플레이트가 각 플레이트의 유형의 조성 구조, 기하 형태 및 조성물에 관련된, 제로 시간(제조 후) 및 시뮬레이션 분해 후 둘 다에서, 굽힘 모듈러스 및 강도에 관하여 어떻게 상이한 성능 특성을 지닐 수 있는지를 입증한다.
재료 및 방법
각각 두께 2㎜, 폭 12.8㎜ 및 6㎝ 길이를 가진 4가지 유형의 플레이트 임플란트를 강화 복합재 재료를 이용해서 제조하였다. 재료 복합재는 50% w/w 또는 70% w/w 연속 미네랄 섬유로 강화된 PLDLA 70/30 중합체로 구성되었다. 미네랄 섬유 조성은 대략 Na2O 14%, MgO 5.4%, CaO 9%, B2O3 2.3%, P2O5 1.5% 및 SiO2 67.8% w/w였다. 시험 샘플은 직사각형 금형 속으로 다수의 층의 복합재 재료의 압착 성형에 의해 제작하였다. 각각의 층은 단일방향으로 정렬된 연속 섬유가 매립된 PLDLA 중합체로 구성되었다. 임플란트의 종축에 대한 층의 배향은 임플란트 내 층의 수에 따라서 반복 방식으로 0°(임플란트 종축에 대해서 평행함), 45°, 0°, -45°, 0°였다. 각각의 층은 대략 0.18㎜ 두께였다. 비정질 플레이트에 대해서, 연속 섬유를 작은 조각으로 잘라서 혼합하고 성형하였다. 세 개(3)의 플레이트 샘플을 각 플레이트 군에 대해서 제조하였다.
임플란트 샘플은, 변형된 표준 시험 방법인, ASTM D790(Standard Test Methods for Flexural Properties of Unreinforced and Reinforced Plastics and Electrical Insulating Materials, http://www.astm.org/Standards/D790.htm, ASTM International, 미국 펜실베니아주에 소재)에 따라서 굽힘 강도, 굽힘 모듈러스 및 최대 굽힘 하중에 대해서 인장 시험 시스템(220Q1125-95, TestResources, 미국 미네소타주 소재)에서 시험하였다. 시험은 초기에 수행하고 이어서 변형된 ASTM F1635(Standard Test Method for in vitro Degradation Testing of Hydrolytically Degradable Polymer Resins and Fabricated Forms for Surgical Implants, http://www.astm.org/Standards/F1635.htm ASTM International, 미국 펜실베니아주에 소재)에 따라서 시뮬레이션된 시험관내 분해를 수행하였으며, 여기서 샘플은 시뮬레이션된 체액(SBF), 142 Na+, 5 K+, 1.5 Mg2 +, 2.5 Ca2 +, 147.8 Cl-, 4.2 HCO3 -, 1 HPO4 3-, 0.5 SO4 2 - ㏖/㎥에서 5일 동안 30 rpm에서 진탕시키면서 50℃의 온도에서 인큐베이팅시켰다. 기계적 시험은 3점 휨 시험에 대해서 5 KN 하중 셀 및 적절한 고정부를 이용해서 수행하였다. 샘플 간격은 시험 시작 시 40㎜였고, 교차 헤드 속도는 2㎜/분에서 설정되었다. 샘플의 치수, 중량 및 밀도가 기록되었다.
주사 전자 현미경(SEM)(FEI 퀀타 FEG 250, 네덜란드) 이미지는 Au 스퍼터링으로 또는 이것 없이 그리고 SE 또는 BSE 검출기를 사용해서 수개의 배율에서 임플란트 샘플의 단면에 대해서 캡처하였다. 이미지제이(상표명)(NIH Image Processing Software, http://www. imagej.nih.gov/ij/ , National Institute of Health, 미국 매릴랜드주 소재)는 이하의 파라미터를 계수 또는 측정하는데 사용하였다:
1. 섬유간 거리
2. 층간 거리
3. 층당 섬유의 수
4. 섬유 직경
5. 곡률에 대한 탄젠트각
MATLAB(http://www.mathworks.com/products/matlab/, 매트워크스, 미국 매사추세츠주 소재)는 이하의 파라미터를 계수 또는 측정하는데 사용하였다:
1. 임플란트의 단면 내 섬유의 부피 분포
결과
표 3a는 위에서 기재된 바와 같이 제조된 3가지 상이한 유형의 강화된 복합재 임플란트 핀의 기계적 성능 결과를 나타낸다. 이들 임플란트의 구조 특성은 위에서 기재된 제조 방법에 의해 기술되며, 그들의 내부 조성은 관련된 이미지에서 알 수 있다. 임플란트의 내부 조성 구조에 관한 수개의 파라미터의 정량화는 표 3b에서 볼 수 있다.
[표 3a]
Figure pct00008
분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w 및 중실 70% w/w 플레이트 각각에서 27% 및 53%의 굽힘 모듈러스의 감소를 초래하였다. 분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w 및 중실 70% w/w 플레이트 각각에서 58% 및 76%의 굽힘 강도의 감소를 초래하였다.
분해 속도를 가속시키는 50℃에서 SBF 내에서 5일 동안의 인큐베이션은, 중실 50% w/w 및 중실 70% w/w 플레이트 각각에서 50% 및 62%의 최대 굽힘 하중의 감소를 초래하였다.
이 기하형태 및 제조 방법에 대해서, 50%에서 70 w/w까지의 섬유 함량의 증가는 분해 과정을 가속시키지만 초기 기계적 강도를 증가시키는 것으로 여겨진다.
연속적으로 배향된 섬유에 비해서 비정질 플레이트 내에 존재하는 짧은 비배향된 섬유를 갖는 것은 유사한 밀도 및 제조 조건에 대해서 모듈러스, 굽힘 강도 및 최대 하중의 46%, 65% 및 66%의 감소를 초래하였다.
[도 3b]
Figure pct00009
실시예 번호 4 - 분해 차이
이하의 실시예는 강화된 생체복합재재료로 제조된 정형외과적 임플란트의 분해를 기술한다. 이 실시예는 강화된 생체복합재재료로 구성된 상이한 의료용 임플란트가 시뮬레이션된 분해 후의 재료 손실 및 팽창률에 관하여 성능 특성에 있어서 어떻게 다를 수 있는지를 입증한다. 이하에 대해서 의도된 바와 같이 골 고정에 대해서 이용되는 흡수성 정형외과적 임플란트는, 이상적으로는 치유를 위하여 골에 대해서 요구되는 기간 동안 강도를 유지하고, 이어서 골에 의해 대체됨에 따라서 그의 강도를 점차적으로 열화시키고 손실시킬 필요가 있다. 재료 중량 손실은 분해 속도에 대한 지표이다. 팽창률은 형태 변화, 친수성에 대한 지표뿐만 아니라 다공성에 대한 지표이다. 두 파라미터의 제어는 임플란트 설계를 위하여 중요하다.
재료 및 방법
핀 및 플레이트 임플란트는 실시예 1 내지 3에 기재된 바와 같은 강화된 복합재 재료를 사용해서 제조하였다. 재료 복합재는 50% w/w 또는 70% w/w 연속 미네랄 섬유로 강화된 PLDLA 70/30 중합체로 구성되었다. 미네랄 섬유 조성은 대략 Na2O 14%, MgO 5.4%, CaO 9%, B2O3 2.3%, P2O5 1.5%, 및 SiO2 67.8% w/w였다. 시험 샘플은 적절한 금형 내로 다수 층의 복합재 재료의 압축 성형에 의해 제작하였다. 각각의 층은 단일방향으로 정렬된 연속 섬유가 매립된 PLDLA 중합체로 구성되었다. 임플란트의 종축에 대한 층의 배향은 임플란트 내 층의 수에 따라서 반복 방식으로 0°(임플란트 종축에 대해서 평행함), 45°, 0°, -45°, 0°였다. 각각의 층은 대략 0.18㎜ 두께였다. 세 개(3)의 임플란트 샘플을 각 군에 대해서 제조하였다.
임플란트 샘플은 초기에 칭량되었고, 이어서 변형된 ASTM F1635에 따라서 시뮬레이션된 시험관내 분해를 수행하였으며, 여기서 샘플은 시뮬레이션된 체액(SBF), 142 Na+, 5 K+, 1.5 Mg2 +, 2.5 Ca2 +, 147.8 Cl-, 4.2 HCO3 -, 1 HPO4 3 -, 0.5 SO4 2- ㏖/㎥에서 5일 동안 30 rpm에서 진탕시키면서 50℃의 온도에서 인큐베이팅시켰다. 샘플을 이어서 진공 데시케이터에서 하룻밤 건조시키고 재차 칭량하였다. 재료 백분율 손실은 (초기 중량 - 건조된 중량)/초기 중량*100으로서 계산되었다. 팽창률은 (인큐베이션 종료 시의 중량 - 건조된 중량)/건조된 중량*100으로서 계산되었다.
결과
표 4는 위에서 기재된 바와 같이 제조된 강화된 복합재 임플란트의 상이한 유형의 중량 측정 결과를 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00010
미네랄 섬유 농도는 2㎜ 핀 및 플레이트에서 50% 내지 70% 증가하고, 재료 손실 및 팽창률을 각각 대략 110% 및 40% 초과만큼 시간 경과에 따라서 증가시켰다. 상대 재료 손실에 의해 측정된 상대적 분해는, 비유관 설계에 비해서 유관 임플란트에서 더 빠른 것으로 보였다.
6㎜ 핀에서, 미네랄 섬유 농도는 50%에서 70%로 증가시켜 또한 재료 손실%로 측정된 분해의 증가를 초래하였다. 6㎜ 유관 핀에서, 상대 분해 증가는 또한 중실 핀에 비해서 74%의 팽창률 증가에 의해 알 수 있었다.
각종 실시형태를 도시하는 추가의 도면
도 30은 연속 섬유 강화된 층들로 구성된 의료용 임플란트 내에 층을 형성하는데 이용될 수 있는 유형의 연속 섬유 강화된 테이프를 도시한다. 평면도(3000)는 생체흡수성 중합체 매트릭스 내에 단일 방향으로 정렬된 강화 섬유를 포함하는 복합재 테이프의 단일 스트립을 도시한다. 생체흡수성 중합체 매트릭스(3008) 내에 산재된 강화 섬유(3006)는 연속-섬유 강화된 복합재 테이프의 클로즈업 평면도(3002)에서 더욱 명확하게 볼 수 있다. 강화 섬유는 별도의 섬유로서 또는 번들당 수개의 강화 섬유의 번들로 존재할 수 있다. 연속 섬유 강화된 테이프(3004)의 단면도는 생체흡수성 중합체 매트릭스(3012) 내에 매립된 정렬된 강화 섬유(3010)의 번들을 도시한다. 섬유는 바람직하게는 생체흡수성 중합체 매트릭스의 표면을 도파하지 않는다.
도 31은 연속 섬유 강화된 테이프(200)의 컷-어웨이 3차원 뷰를 도시한다. 이 컷-어웨이 뷰는 생체흡수성 중합체 매트릭스(204) 내에 매립된 정렬된 강화 섬유(202)를 도시한다.
도 32a는 상이한 각도로 세 층의 단일방향성 섬유로 구성된 강화된 생체흡수성 복합재 시트(300)의 평면도를 도시한다. 각 층은 선택적으로 도 30에 도시된 유형의 연속 섬유 강화된 테이프로 구성될 수 있다. 확대도(302)는 임플란트 내에서 상이한 각도로 단일방향성 섬유의 층들을 도시한다. 종축에 정렬된 하나의 층(304), 종축의 우측으로 일정 각도로 정렬된 하나의 층(306) 및 종축의 좌측으로 일정 각도로 정렬된 하나의 층(308).
도 32b는 상이한 각도로 세 층의 단일방향성 섬유로 구성된 강화된 생체흡수성 복합재 구조(310)의 컷-어웨이 뷰를 도시한다. 종축에 정렬된 하나의 층(312)과 종축의 우측으로 일정 각도로 정렬된 하나의 층(314) 및 종축의 좌측으로 일정 각도로 정렬된 하나의 층(316). 각 층은 생체흡수성 중합체 매트릭스(320) 내에 매립된 강화된 연속 섬유(318)로 구성되어 있다.
도 33은 연속-섬유 강화된 복합재 의료용 임플란트의 벽을 도시한다. 임플란트 벽은 서로 수직 각도로 정렬된 단일방향성 연속-섬유 강화된 복합재 테이프 층(402 및 404)의 두 층으로 구성된다. 의료용 임플란트 벽은 임플란트 내로 또는 이를 통해서 조직 침투를 허용하도록 천공(406)들을 추가로 포함한다.
도 34는 골 충전제 케이지 내에 수용된 골 충전제 재료(504) 내에 조직 및 세포 내성장을 허용하도록 천공(502)들을 부가적으로 포함하는 연속-섬유 강화된 복합재 의료용 임플란트 벽(500)들로 구성된 골 충전제 케이지를 도시한다. 골 충전제 케이지는 선택적으로 케이지(506)를 폐쇄하도록 별도의 도어를 포함한다.
도 35는 연속-섬유 강화된 생체흡수성 복합재 원통형 코어(602) 및 연속-섬유 코어의 상부에 후속적으로 성형되거나 3D 인쇄된 생체흡수성 중합체 나사산(604)의 두 부분으로 구성된 의료용 임플란트인 생체흡수성 유관 나사(600)를 도시한다. 이것은, 상당한 양의 또는 대부분의 기계적 강도가 기계적 지지부 또는 구조로서 역할하는 연속-섬유 강화된 부분에 의해 제공되는 경우뿐만 아니라 추가적인 임플란트 특성이 연속 섬유 강화되지 않고 여전히 섬유 강화된 복합재 재료 상에 직접 성형되거나 인쇄될 수 있는 재료로 구성된 경우의 생체흡수성 의료용 임플란트의 일례이다.
명료화를 위하여, 개별의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 각종 특성은 또한 단일의 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 역으로, 간략화를 위하여, 단일의 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 각종 특성은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다. 또한 본 발명은 위에서 특별히 도시되고 기재된 것으로 제한되지 않는 것임을 당업자라면 이해할 것이다. 오히려 본 발명의 범위는 이하의 청구범위에 의해서만 규정된다.

Claims (120)

  1. 복수의 생체복합재 층(biocomposite layer)을 포함하는 의료용 임플란트(medical implant)로서, 상기 생체복합재는 중합체 및 복수의 연속 강화 섬유를 포함하므로, 각각의 층은 상기 생체복합재를 포함하고, 상기 섬유는 각각의 층 내에서 단일방향으로 정렬되는, 의료용 임플란트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 생분해성인, 의료용 임플란트.
  3. 제2항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 생분해성 복합재 내에 매립되는, 의료용 임플란트.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 상기 섬유는 이산된 채로 유지되어 있는, 의료용 임플란트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 중합체는 상기 섬유를 적어도 부분적으로 통합하는, 의료용 임플란트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유는 상기 생체복합재를 포함하는 중합체 매트릭스 내에 매립되는, 의료용 임플란트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 생체복합재 층 내에 1 내지 100개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 생체복합재 층 내에 2 내지 40개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  9. 제8항에 있어서, 각각의 생체복합재 층 내에 4 내지 20개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 층은 방향성 섬유 배향(directional fiber orientation)을 갖고, 상기 섬유 배향은 각 인접한 층이 상이한 각도로 있도록 인접한 층 사이에 교호로 있는, 의료용 임플란트.
  11. 제10항에 있어서, 상기 층 간의 각도차는 15 내지 75도인, 의료용 임플란트.
  12. 제11항에 있어서, 상기 층 간의 각도차는 30 내지 60도인, 의료용 임플란트.
  13. 제12항에 있어서, 상기 층 간의 각도차는 40 내지 50도인, 의료용 임플란트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 층 내 마지막 섬유와 인접한 층 내 첫 번째 섬유 간의 거리에 의해 결정된 층간 거리는 0 내지 200㎛인, 의료용 임플란트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 거리는 0 내지 60㎛인, 의료용 임플란트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 거리는 1 내지 40㎛인, 의료용 임플란트.
  17. 제16항에 있어서, 상기 거리는 2 내지 30㎛인, 의료용 임플란트.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유는 연속 섬유인, 의료용 임플란트.
  19. 제18항에 있어서, 상기 연속 섬유는 4㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  20. 제19항에 있어서, 상기 연속 섬유는 8㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  21. 제20항에 있어서, 상기 연속 섬유는 12㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  22. 제21항에 있어서, 상기 연속 섬유는 16㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  23. 제22항에 있어서, 상기 연속 섬유는 20㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유의 적어도 일부분의 강화 섬유 길이는 상기 임플란트의 길이방향 길이의 적어도 50%인, 의료용 임플란트.
  25. 제24항에 있어서, 상기 섬유의 대부분의 상기 강화 섬유 길이는 상기 임플란트의 상기 길이방향 길이의 적어도 50%인, 의료용 임플란트.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 강화 섬유 길이는 상기 임플란트의 상기 길이방향 길이의 60%인, 의료용 임플란트.
  27. 제26항에 있어서, 상기 강화 섬유 길이는 상기 임플란트의 상기 길이방향 길이의 적어도 75%인, 의료용 임플란트.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재 층 내 강화 섬유의 대부분은 상기 의료용 임플란트의 종축에 대해서 정렬되는, 의료용 임플란트.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합재 층 내 강화 섬유의 대부분은 상기 종축에 대해서 일정 각도로 정렬되는, 의료용 임플란트.
  30. 제29항에 있어서, 상기 각도는 90° 미만인, 의료용 임플란트.
  31. 제30항에 있어서, 상기 각도는 60° 미만인, 의료용 임플란트.
  32. 제31항에 있어서, 상기 각도는 상기 종축으로부터 45° 미만인, 의료용 임플란트.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유의 직경은 0.1 내지 100㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  34. 제33항에 있어서, 상기 섬유의 직경은 1 내지 20㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  35. 제34항에 있어서, 상기 섬유의 직경은 4 내지 16㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  36. 제34항에 있어서, 상기 섬유의 직경은 6 내지 20㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  37. 제34항에 있어서, 상기 직경은 10 내지 18㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  38. 제35항에 있어서, 상기 직경은 14 내지 16㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유간 섬유 직경의 표준 편차가 5㎛ 미만인, 의료용 임플란트.
  40. 제39항에 있어서, 상기 섬유 직경의 상기 표준 편차가 3㎛ 미만인, 의료용 임플란트.
  41. 제40항에 있어서, 상기 섬유 직경의 상기 표준 편차가 1.5㎛ 미만인, 의료용 임플란트.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 층 내 인접한 강화 섬유 간의 거리는 0.5 내지 50㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  43. 제42항에 있어서, 상기 거리는 1 내지 30㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  44. 제43항에 있어서, 상기 거리는 1 내지 20㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  45. 제44항에 있어서, 상기 거리는 1 내지 10㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유의 중량 백분율은 20 내지 90%의 범위인, 의료용 임플란트.
  47. 제46항에 있어서, 상기 중량 백분율은 40% 내지 70%의 범위인, 의료용 임플란트.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트 내 강화 섬유의 부피 백분율은 30 내지 90%의 범위인, 의료용 임플란트.
  49. 제48항에 있어서, 상기 부피 백분율은 40% 내지 70%의 범위인, 의료용 임플란트.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 복합재 층은 0.05㎜ 내지 0.5㎜의 두께인, 의료용 임플란트.
  51. 제50항에 있어서, 상기 두께는 0.15 내지 0.35㎜인, 의료용 임플란트.
  52. 제51항에 있어서, 상기 두께는 0.1 내지 0.25㎜인, 의료용 임플란트.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 복합재 층은 2 내지 30㎜의 폭인, 의료용 임플란트.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체복합재의 밀도는 1 내지 2 g/mL인, 의료용 임플란트.
  55. 제54항에 있어서, 상기 밀도는 1.2 내지 1.9 g/mL인, 의료용 임플란트.
  56. 제55항에 있어서, 상기 밀도는 1.4 내지 1.8 g/mL인, 의료용 임플란트.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트는 2 내지 20개의 복합재 층을 포함하는, 의료용 임플란트.
  58. 제57항에 있어서, 2 내지 10개 층을 포함하는, 의료용 임플란트.
  59. 제58항에 있어서, 2 내지 6개 층을 포함하는, 의료용 임플란트.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 층은 상이한 방향으로 정렬될 수 있거나, 또는 상기 층들 중 몇몇은 다른 층과 동일한 방향으로 정렬될 수 있는, 의료용 임플란트.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유는 메쉬(mesh)로서 배열되는, 의료용 임플란트.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 10㎬을 초과하는 굽힘 모듈러스 및 100㎫을 초과하는 굽힘 강도를 지니는, 의료용 임플란트.
  63. 제62항에 있어서, 상기 임플란트는 400 내지 800㎫의 범위의 굽힘 강도를 지니는, 의료용 임플란트.
  64. 제63항에 있어서, 상기 임플란트는 650 내지 800㎫의 범위의 굽힘 강도를 지니는, 의료용 임플란트.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 10 내지 27㎬의 범위의 탄성 모듈러스를 지니는, 의료용 임플란트.
  66. 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 16 내지 27㎬의 범위의 탄성 모듈러스를 지니는, 의료용 임플란트.
  67. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 부분(part)을 포함하되, 적어도 하나의 부분은 상기 탄성 모듈러스 및/또는 굽힘 강도를 지니는, 의료용 임플란트.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 이식 8주 후에 10㎬ 초과의 탄성 모듈러스 및 이식 8주 후에 150㎫ 초과의 굽힘 강도의 강도 유지를 지니는, 의료용 임플란트.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 복합재 층은 1개 이상의 복합재 테이프로 구성되되, 각 테이프의 폭은 2 내지 16㎜인, 의료용 임플란트.
  70. 제69항에 있어서, 상기 폭은 4 내지 12㎜인, 의료용 임플란트.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 복합재 테이프 내 상기 섬유의 함량은 20 내지 70%의 범위인, 의료용 임플란트.
  72. 제71항에 있어서, 상기 함량은 30 내지 60%의 범위인, 의료용 임플란트.
  73. 제72항에 있어서, 상기 함량은 40 내지 50%의 범위인, 의료용 임플란트.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유에 상기 생체흡수성 중합체가 함침된, 의료용 임플란트.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유는 섬유 번들(fiber bundle)의 부분으로서 존재하는, 의료용 임플란트.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유 번들은 각 복합재 층 내 단일의 비중첩층(non-overlapping layer)에 존재하는, 의료용 임플란트.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 호모중합체 또는 공중합체를 포함하는, 의료용 임플란트.
  78. 제77항에 있어서, 상기 공중합체는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 또는 그라프트 공중합체를 포함하는, 의료용 임플란트.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 상기 중합체는 천연 또는 합성 기원의 선형 중합체, 분지형 중합체, 또는 덴드리머를 포함하는, 의료용 임플란트.
  80. 제79항에 있어서, 상기 중합체는 락타이드, 글리콜라이드, 카프로락톤, 발레로락톤, 카보네이트(예컨대, 트라이메틸렌 카보네이트, 테트라메틸렌 카보네이트 등), 다이옥사논(예컨대, 1,4-다이옥사논), δ-발레로락톤, 1,다이옥세판온(예컨대, 1,4-다이옥세판-2-온 및 1,5-다이옥세판-2-온), 에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드, 에스터아마이드, γ-하이드록시발레레이트, β-하이드록시프로피오네이트, 알파-하이드록시 산, 하이드록시부테레이트, 폴리(오쏘 에스터), 하이드록시 알카노에이트, 티로신 카보네이트, 폴리이미드 카보네이트, 폴리이미노 카보네이트, 예컨대, 폴리(비스페놀 A-이미노카보네이트) 및 폴리(하이드로퀴논-이미노카보네이트),폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 중합체 약물(예컨대, 폴리다이플루니솔, 폴리아스피린, 및 단백질 치료제), 당; 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 다당류, 콜라겐, 키토산, 피브린, 히알루론산, 폴리펩타이드, 단백질, 폴리(아미노산), 폴리락타이드(PLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 글리콜라이드의 공중합체, 글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체(PGA/TMC); PLA의 다른 공중합체, 예컨대, 락타이드/테트라메틸글리콜라이드 공중합체, 락타이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체, 락타이드/d-발레로락톤 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체, L-락타이드/DL-락타이드 공중합체, 글리콜라이드/L-락타이드 공중합체(PGA/PLLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드; PLA의 삼원중합체, 예컨대, 락타이드/글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 삼원중합체, 락타이드/글리콜라이드/ε-카프로락톤 삼원중합체, PLA/폴리에틸렌 옥사이드 공중합체; 폴리뎁시펩타이드; 비대칭적으로-3,6-치환된 폴리-1,4-다이옥산-2,5-다이온; 폴리하이드록시알카노에이트; 예컨대, 폴리하이드록시부티레이트(PHB); PHB/b-하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV); 폴리-b-하이드록시프로피오네이트(PHPA); 폴리-p-다이옥사논(PDS); 폴리-d-발레로락톤 - 폴리-ε-카프로락톤, 폴리(ε-카프로락톤-DL-락타이드) 공중합체; 메틸메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체; 폴리에스터아마이드; 옥살산의 폴리에스터; 폴리다이하이드로피란; 폴리알킬-2-사이아노아크릴레이트; 폴리우레탄(PU); 폴리비닐알코올(PVA); 폴리펩타이드; 폴리-b-말산(PMLA): 폴리-b-알칸산; 폴리카보네이트; 폴리오쏘에스터; 폴리포스페이트; 폴리(에스터 무수물); 및 이들의 혼합물; 및 이들의 유도체, 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는, 의료용 임플란트.
  81. 제80항에 있어서, 상기 중합체는 PLLA, PDLA, PGA, PLGA, PCL, PLLA-PCL 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 의료용 임플란트.
  82. 제81항에 있어서, 상기 PLLA가 상기 중합체 매트릭스에 사용되고, 그리고 상기 매트릭스는 적어도 30%의 PLLA를 포함하는, 의료용 임플란트.
  83. 제82항에 있어서, 상기 매트릭스는 적어도 50%의 PLLA를 포함하는, 의료용 임플란트.
  84. 제83항에 있어서, 상기 매트릭스는 적어도 70%의 PLLA를 포함하는, 의료용 임플란트.
  85. 제81항에 있어서, 상기 PDLA가 상기 중합체 매트릭스에 사용되고, 그리고 상기 매트릭스는 적어도 5%의 PDLA를 포함하는, 의료용 임플란트.
  86. 제85항에 있어서, 상기 매트릭스는 적어도 10%의 PDLA를 포함하는, 의료용 임플란트.
  87. 제86항에 있어서, 상기 매트릭스는 적어도 20%의 PDLA를 포함하는, 의료용 임플란트.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유는 실리카계 미네랄 화합물을 포함하는, 의료용 임플란트.
  89. 제88항에 있어서, 상기 실리카계 미네랄 화합물은 하기 ㏖.% 범위 중 적어도 하나의 범위의 적어도 하나의 옥사이드 조성물을 지니는, 의료용 임플란트:
    Na2O: 11.0 내지 19.0 ㏖.%
    CaO: 9.0 내지 14.0 ㏖.%
    MgO: 1.5 내지 8.0 ㏖.%
    B2O3: 0.5 내지 3.0 ㏖.%
    Al2O3: 0 내지 0.8 ㏖.%
    P2O3: 0.1 내지 0.8 ㏖.%
    SiO2: 67 내지 73 ㏖.%.
  90. 제89항에 있어서, 상기 실리카계 미네랄 화합물은 하기 ㏖.% 범위 중 적어도 하나의 범위의 적어도 하나의 옥사이드 조성물을 지니는, 의료용 임플란트:
    Na2O: 12.0 내지 13.0 ㏖.%
    CaO: 9.0 내지 10.0 ㏖.%
    MgO: 7.0 내지 8.0 ㏖.%
    B2O3: 1.4 내지 2.0 ㏖.%
    P2O3: 0.5 내지 0.8 ㏖.%
    SiO2: 68 내지 70 ㏖.%.
  91. 제88항 또는 제90항에 있어서, 표면적의 백분율에 의한 상기 생체복합재의 조성물 성분들 중 하나의 성분의 표면 백분율이 부피 백분율에 의한 상기 임플란트의 벌크 조성물 중 그 성분의 존재보다 더 높은, 의료용 임플란트.
  92. 제91항에 있어서, 상기 실리카계 미네랄 화합물의 양이 상기 중합체의 양보다 상기 임플란트의 표면 상에서 더 큰, 의료용 임플란트.
  93. 제91항에 있어서, 상기 중합체의 양이 상기 실리카계 미네랄 화합물의 양보다 상기 임플란트의 표면 상에서 더 많은, 의료용 임플란트.
  94. 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 성분의 표면적 조성물의 백분율이 10%보다 더 큰, 의료용 임플란트.
  95. 제94항에 있어서, 상기 백분율이 30%보다 더 큰, 의료용 임플란트.
  96. 제95항에 있어서, 상기 백분율이 50%보다 더 큰, 의료용 임플란트.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트는 10㎬을 초과하는 굽힘 모듈러스 및 100㎫을 초과하는 굽힘 강도를 지니는, 의료용 임플란트.
  98. 제97항에 있어서, 상기 임플란트는 15㎬을 초과하는 굽힘 모듈러스 및 150㎫을 초과하는 굽힘 강도를 지니는, 의료용 임플란트.
  99. 제98항에 있어서, 상기 임플란트는 20㎬을 초과하는 굽힘 모듈러스 및 200㎫을 초과하는 굽힘 강도를 지니는, 의료용 임플란트.
  100. 제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 부분을 포함하되, 적어도 하나의 부분은 상기 탄성 모듈러스 및/또는 굽힘 강도를 지니는, 의료용 임플란트.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내 이식 3개월 후에 상기 굽힘 모듈러스는 15㎬을 초과하고 그리고 굽힘 강도는 150㎫을 초과하는, 의료용 임플란트.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내 이식 4개월 후에 상기 굽힘 모듈러스는 15㎬을 초과하고 그리고 굽힘 강도는 150㎫을 초과하는, 의료용 임플란트.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내 이식 6개월 후에 상기 굽힘 모듈러스는 15㎬을 초과하고 그리고 굽힘 강도는 150㎫을 초과하는, 의료용 임플란트.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 임플란트는 골 고정 플레이트(bone fixation plate), 골수내 못, 관절(고관절, 무릎, 팔꿈치) 임플란트, 척추 임플란트, 및 골절 고정, 건 재부착(tendon reattachment), 척추 고정 및 척추 케이지와 같은 용도를 위한 기타 디바이스를 포함하는 군으로부터 선택되는, 의료용 임플란트.
  105. 제104항에 있어서, 나사산 형성된 임플란트에 적합한, 의료용 임플란트.
  106. 제105항에 있어서, 상기 나사산 형성된 임플란트의 외부층은, 상기 섬유의 방향이 상기 나사산 형성된 임플란트의 나사산의 나사 각도와 근사하도록 방향적으로 정렬되는, 의료용 임플란트.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 상기 섬유의 방향의 정렬 각도가 상기 나사 각도의 45도 이내인, 의료용 임플란트.
  108. 제105항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정렬 각도는 30도 이내인, 의료용 임플란트.
  109. 제105항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정렬 각도는 상기 나사 각도의 15도 이내인, 의료용 임플란트.
  110. 제105항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나사산 형성된 임플란트는 나사산 형성된 나사인, 의료용 임플란트.
  111. 제104항에 있어서, 원형 임플란트에 적합한, 의료용 임플란트.
  112. 제111항에 있어서, 상기 섬유는 원주로부터 이탈 없이 상기 임플란트의 원형 형상 둘레에 만곡되는, 의료용 임플란트.
  113. 제111항에 있어서, 상기 섬유는, 탄젠트각이 형성되도록 상기 임플란트의 원형 형상으로부터 상기 섬유의 일부가 이탈하도록 상기 임플란트의 상기 원형 형상 둘레에 만곡되는, 의료용 임플란트.
  114. 제113항에 있어서, 상기 원형 의료용 임플란트 내의 섬유와 상기 임플란트의 곡률 간의 상기 탄젠트각이 90도 미만인, 의료용 임플란트.
  115. 제114항에 있어서, 상기 탄젠트각은 45도 미만인, 의료용 임플란트.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유는 각 층 내에서 번들 내에 배열되는, 의료용 임플란트.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 층들은 원형 번들 내에 배열되는, 의료용 임플란트.
  118. 치료를 필요로 하는 대상체에게 정형외과적 적용을 위한 치료 방법으로서, 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항의 의료용 임플란트를 상기 대상체에게 이식하는 단계를 포함하는, 정형외과적 적용을 위한 치료 방법.
  119. 제118항에 있어서, 상기 대상체에게 이식하는 단계는 상기 대상체 내에 하중-지지(load-bearing) 목적을 위하여 구조 고정을 수행하는 단계를 포함하는, 정형외과적 적용을 위한 치료 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 구조 고정을 수행하는 단계는 골 고정을 수행하는 단계를 포함하는, 정형외과적 적용을 위한 치료 방법.
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