KR20140014354A - 생체적합성 복합체와 이를 사용하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리와, 생체적합성이고 생체재흡수성인 매트릭스 중합체와, 공유 결합을 형성할 수 있는 커플링제를 포함하는 복합체 물질에 관한 것이다. 상기 복합체는 상용화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하고, 상용화제의 구조 단위의 적어도 10%는 상기 매트릭스 중합체의 구조 단위와 동일하고, 상용화제의 분자량은 30000g/mol 미만인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 복합체의 용도, 상기 복합체를 포함하는 의료 장치, 및 상기 복합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

생체적합성 복합체와 이를 사용하는 방법{BIOCOMPATIBLE COMPOSITE AND ITS USE}
본 발명은, 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리(biocompatible and bioresorbable glass), 생체적합성이고 생체재흡수성인 매트릭스 중합체, 공유 결합을 형성할 수 있는 커플링제(coupling agent)를 포함하는 복합체 물질(composite material)에 관한 것이다. 본 발명은, 또한 상기 복합체 물질을 사용하는 방법뿐만 아니라, 이러한 복합체 물질을 포함하는 장치에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 기재된 복합체 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.
의학용 임플란트는 합금, 세라믹 또는 분해 가능하고 안정한 복합체 모두로부터 제조될 수 있다. 임플란트 재료 선택의 선택권은 항상 물질 특성 요건, 요구되는 고정 유형, 주치의의 지식 및 기술, 환자의 요구도 및 경험의 조합이며 때때로 이용 가능한 물질과 치유 과정 및 외상, 고정 등 후의 생명의 질 사이에 절충이 이루어져야 한다. 일반적으로, 시장에서 적합한 물질의 결여는 이식 가능한 장치의 특정 유형의 설계 및 개발을 제한한다.
전통적으로 합금은 본 핀(bone pin), 스크류 및 플레이트를 제조하는데 사용되고, 실제로, 특정 용도에 사용되어 왔으나, 이들은 여전히 외부 하중을 운반하는 데 매우 적합하다. 그러나, 뼈 재흡수는 뼈와 비교하여 합금의 강도 및 강성(stiffness)으로 인하여 흔히 관측될 수 있다. 이러한 경도 문제 외에, 다른 단점은 생체 내 물질 분해성의 결여이다. 치유 과정 후 뼈 재흡수를 피하기 위하여, 2차 수술이 임플란트를 제거하기 위해 요구되며, 이는 항상 환자의 경우 추가 위험을 유발하고 이환률을 가하며, 진료의 이용 가능성을 차지하고 전체 비용을 증가시킨다 [참조: Bradley et.al. Effects of flexural rigidity of plates on bone healing. J Bone Joint Surg 1979; 61A:866-72.].
예를 들어, 폴리메타크릴레이트, 초고 분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 폴리실록산 및 아크릴 중합체를 기초로 하는 생체안정성 중합체 및 이들의 복합체는 문헌(참조: S. Dumitriu, Polymeric Biomaterials 2nd ed., CRC Press, 2001)에 공지되어 있으며, 중합체 복합체는 의학용 임플란트를 제조하는데 사용되어 왔다. 그러나, 이들은 생체활성도 아니고 재흡수성도 아니므로, 천연 뼈로 교체되지 않을 것이다. 비록, 합금 임플란트보다 더 약하다고 해도, 이들은 여전히 합금과 유사한 문제를 겪고 있으며 임플란트의 수명의 일부 시점에서 임플란트를 교체하거나 제거하기 위한 2차 수술을 필요로 할 수 있다.
뼈의 생물학적 및 기계적 특성은 이의 미세구조 특징으로부터 초래된다. 뼈는 유기 및 무기 성분으로 제조된 복합체 물질이며, 여기서, 무기 또는 광물 상은 전체 무수 뼈 중량의 60 내지 70%를 나타낸다. 유기 상은 주로 콜라겐을 포함하는 점성의 겔-유사 물질이지만 광물 성분은 카보네이트 이온, 소량의 나트륨, 마그네슘, 수소인산염(hydrogenophosphate ion) 및 다른 미량 성분을 포함하는 인산칼슘의 결정 형태로 이루어진다.
다양한 생체활성 유리 조성물이 상기 분야에 공지되어 있다. 이들은 뼈(bone)와 연질 조직(soft tissue)에 결합할 수 있으며, 이들은 포유동물 체내에서 조직이나 뼈의 성장을 자극하는데 사용될 수 있다. 생체활성 유리는 또한 통상적으로, 상기 유리 내에서 성장하는 새로운 조직의 형성을 안내한다. 생체활성 유리가 생리학적 환경과 접촉하게 되면, 실리카 겔의 층이 유리 표면에 형성된다. 이러한 반응 이후에, 인산칼슘이 상기 층에 부착되며 최종적으로 하이드록시-카보네이트 인회석으로 결정화된다. 이러한 하이드록시-카보네이트 인회석 층으로 인하여, 포유동물 체내로 삽입되는 경우, 생체활성 유리의 재흡수는 느려진다. 수십 년 동안, 생체활성 유리가 뼈와 심지어 화학적으로 결합할 수 있는 뼈 충전재로서 연구되어왔다. 우수한 품질의 생체활성 유리의 최근 발견은 이들 적용을 위해 훨씬 더 흥미로운 물질로 제조되어 왔다. 특정의 생체활성 유리는 예를 들어, 상품명 BonAlive?, Novabone? 및 Biogran?하에 시판되어 오고 있다. 생체활성 유리는 정형외과 및 머리-악안면(cranio-maxillofacial) 뼈 강 충전 및 뼈 재구성을 위한 과립 및 플레이트와 같은 의학적인 용도를 위한 서로 상이한 형태로 사용되어 오고 있다. 특정의 생체활성 유리 제형은, 선행 기술, 예를 들어, 특허 공보 EP 802 890 및 EP 1 405 647에 기재되어 있다. 생체활성 유리의 일부 조성물은 항미생물 효과를 가진 것으로 공지되어 있다(참조: 예를 들어, 특허 공보 US 6,190,643 및 US 6,342,207).
다른 유형의 재흡수성 유리 조성물이 또한 상기 분야에 공지되어 있다. 재흡수성 유리는 필수적으로 생체활성이 아니며, 즉, 이들은 유리 표면 위에 하이드록시-카보네이트 인회석 층을 형성하지 않는다. 재흡수성 유리 조성물은 유리 섬유 산업에서 사용되어, 예를 들어, 유리 섬유 절연처리의 설치 동안에 폐에서 유리 섬유 소멸 문제를 해결한다. 섬유의 소멸은 바람직하게는 비교적 신속하므로, 유해한 효과가 신체에 대해 유발되지 않는다. 하나의 재흡수성 유리 조성물이 EP 0 412 878에 기재되어 있다. 섬유는 32일 내에 분해된다. 그러나, 이러한 분해 속도는 대부분의 의학적 적용, 예를 들어, 골 결손 또는 골절을 고정하기 위한 스크류(screw) 또는 핀의 경우 너무 빠르다.
EP 0 915 812 및 EP 1 484 292는 직업적 건강 및 안정성을 증진시키기 위한 생가용성 유리 조성물을 기재하고 있다. 문헌 WO 03/018496은 소염성의, 상처-치유 유리 분말 조성물을 기재하고 있다. 특허공보 US 6,482,444는 시험관내 및 생체외 세포 배양에 사용된 장치의 제조를 위한 이식 물질에 사용될 은을 함유하는 생체활성 졸-겔 기원한 유리 조성물을 기재하고 있다.
문헌 EP 802 890은 거대 작업 범위를 갖는 생체활성 유리 조성물을 기재하고 있다. 실투(devitrification) 문제는 칼륨 및 임의로 마그네슘을 유리에 가함으로써 피한다.
섬유 유리 조성물의 하나의 국면은 유리 섬유의 너무 신속한 분해로 인하여 칼륨을 함유하는 섬유 유리 조성물로부터 기원한 신경 및/또는 세포독성 효과 및/또는 고 국소 pH 상승을 방지하는 것이다.
비록 생체활성 유리 및 유리 섬유가 신체에 의해 잘 허용되고 뼈 고정 적용을 위한 탁월한 생체물질인 것으로 입증되어 있다고 하더라도, 생체활성 유리는 하중 지지(load bearing) 적용을 위해 요구되는 기계적 특성을 결여한다. 실제로, 생체활성 유리는 경질이고 부서지기 쉬운 물질이다.
재흡수성 중합체를 사용하여 재흡수성 임플란트를 개발하여 왔다. 재흡수성 중합체를 사용하는 장점은, 중합체 및 이에 따른 임플란트는 체내에서 흡수되어 무-독성 분해 생성물이 대사 시스템에 의해 대사될 것이라는 점이다. 이식가능한 장치에서 보강되지 않은 재흡수성 중합체를 사용하는 한 가지 단점은, 특히 피질골과 비교하는 경우 기계적 강도 및 모듈러스의 결여이다. 재흡수성 중합체의 다른 단점은, 이것이 자체로 생체활성이 아니라는 점이다. 생체활성 생체재흡수성 중합체 장치를 달성하기 위하여, 생체활성 유리와 같은 생체활성 화합물 또는 화합물들은 장치에 가할 필요가 있다. 그러나, 생체활성 유리 또는 다른 생체활성제의 첨가는 통상적으로 천연의 중합체의 것보다 더 낮은 수준으로도 기계적 강도를 감소시킨다.
자체-보강(self-reinforcing)을 사용하여 재흡수성 중합체 및 의료 장치의 강도를 개선했다. 자체-보강은, 중합체 분자를 특정 배향으로 힘을 가하여 개선된 강도의 생성물을 생성하는 중합체 가공 기술이다. 자체-보강된 재흡수성 중합체 복합체는 재흡수성 장치의 강도를 개선한다. 실제로, 비록 보고된 모듈러스 값이 여전히 강력한 피질골의 모듈러스 값 이하였다고 해도, 복합체는 360 +/-70 MPa의 굽힘 강도 및 12 +/- 2 GPa의 굽힘 모듈러스와 같은 비교적 우수한 기계적 특성을 나타내며(참조: P. Tormala et al., Clinical Materials, Vol.10, 1992, pp. 29-34), 사람 정강 뼈의 굽힘 모듈러스는 17.5 GPa로 측정되었다(참조: S. M. Snyder and E. Schneider, Journal of Orthopedic Research, Vol. 9, 1991, pp. 422-431). 자체-보강된 폴리-L-락트산(SR-PLLA) 복합체 막대의 강도 및 강도 보유는 토끼에서 골수내 및 피하 이식 후 평가하였다. SR-PLLA 막대의 초기 굽힘 강도는 250 내지 271 MPa이었다. 12주의 골수내 및 피하 이식 후, SR-PLLA 임플란트의 굽힘 강도는 100 MPa이었다(참조: A.Majola et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine, Vol. 3, 1992, pp.43-47).
재흡수성 중합체를 기초로 한 장치의 기계적 강도를 개선시키기 위하여, 상이한 유형의 섬유 보강된 재흡수성 중합체 복합체가 개발되었다. PLA 또는 PDLA(폴리(D-락트산)매트릭스내 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리(락트산)(PLA) 섬유가 제조되어 왔다. 초기 강도는 매우 우수하나, PGA 및 PLGA 섬유는 신속하게 재흡수되었고 고 강도가 상실되었다. 보강 섬유 및 매트릭스가 동일한 화학 조성물로 제조된 복합체는 보다 긴 기간 동안 강도를 보유하는 것으로 밝혀졌다. 중합체 매트릭스 분해는 중합체의 소수성을 증가시키고/증가시키거나 다량의 완충제를 첨가함으로써 지연되었다. 이들 기술 모두는 상 사이의 상호작용을 방해하며 복합체의 약화를 초래할 수 있다(국제공개공보 WO 2008/067531).
그러나, 국제공개공보 WO 2006/114483에서 토르말라(Tormala) 등은 중합체 매트릭스 속에 하나는 중합체성이고 하나는 세라믹인, 2개의 보강 섬유를 함유하는 복합체 물질을 개발하였으며, 양호한 초기 기계적 결과, 즉, 420 +/-39 MPa의 굽힘 강도 및 21.5 GPa의 굽힘 모듈러스를 보고하였으며, 이들 값은 피질 골과 동일한 수준이다. 그러나, 이들은 생체내 또는 시험관내 가수분해 거동을 전혀 보고하지 았았고, 선행 기술에서는, 흡수성 유리 섬유로 보강된 생체흡수성 복합체는 높은 초기 굽힘 모듈러스를 가지지만, 이들은 시험관 내에서 이들의 강도 및 모듈러스를 신속히 손실함을 교시하고 있다.
경질 취성(hard brittle) 광물 상 및 굴곡성 유기 매트릭스의 상호작용은 뼈에 이의 독특한 기계적 특성을 제공한다. 뼈 복구재 또는 대체재의 개발은 통상적으로 광물재의 조합물, 즉, 중합체의 인성(toughness) 및 굴곡성과 광물 충전제 및/또는 보강재의 강도 및 경도를 나타내는 복합체 물질을 생성하기 위한 유기 중합체 매트릭스에 대한 생체재흡수성 유리의 조합물을 지향한다. 다수의 특허에서 이러한 복합체 물질의 제조 및 조성물이 기재되어 있다(참조: WO 2006/114483, US 7,270,813, WO 2008/067531, WO 2008/035088).
뼈 및 골절 고정 분야에서 생체물질에 대한 궁극적인 목표는, 물질이 뼈의 모든 특성을 모사하고, 생체활성이며, 골전도성이고 생체적합성이어야 한다는 것이다. 비록 선행기술의 복합체 물질이 매력적인 특성을 갖는 복합체 물질을 생성한다고 해도, 이들은 여전히 개선할 필요성이 있다. 현재, 선행 기술의 복합체 어느 것도 천연 뼈와 비교하여 생체내 기계적 특성을 지니지 않는 것으로 밝혀졌다.
선행 기술분야의 복합체의 대표적인 문제점은 재보강 표면 상호작용 및 부착에 대해 불량한 중합체라는 것이다. 중합체성 매트릭스와 세라믹 보강재 사이의 불량한 부착은 생리학적 환경에서 경계면(interface)에서 조기 실패를 초래하므로, 복합체의 기계적 특성은 너무 신속히 저하된다. 이러한 저하는 일반적으로 경계면의 가수분해를 통해 일어난다. 따라서, 경계면 결합(공유 결합)의 증진은 생분해성 중합체 복합체를 의학 분야에 성공적으로 적용하기 위한 열쇠이다.
중합체와 무기 보강재 사이의 우수한 경계면 부착의 부재하에서, 탄성 중합체로부터 뻣뻣한 보강으로의 하중-지지 복합체 물질에 의해 발생하는 응력의 이전은 나타나지 않을 것이다. 2개의 상들 사이의 실제적인 공유 결합/부착의 결여는 가수분해 환경에서 기계적 특성의 조기 실패를 초래한다. 실란과 같은 커플링제는 복합체 산업에서 이들의 최대 적용이 발견되며, 보강재와 긴 중합체 사이의 적합성은 몇가지 유형의 표면 피복물 및 커플링제를 사용함에 의해 개선되는 것으로 밝혀졌다. 대표적으로, 중합체의 부착을 향상시키는 특정의 실란은 흔히, 공유 결합이 형성되는 것에 상관없이, 커플링제로 명명된다.
생체물질의 분야에서, 유사한 방법이 최근에 적용되어 커플링제를 사용하는 하이드록시애퍼타이트 또는 Bioglass?/중합체 복합체의 경계면이 개선되었다. 그러나, 대부분의 경우, 이들 처리는 복합체의 궁극적인 강성(뻣뻣함)에 있어서의 상당한 개선을 초래하나(예를 들어, WO 98/46164), 하나의 주요 단점은, 중합체 매트릭스를 생분해성 중합체로 제조하는 경우, 이들의 부재 또는 너무 높은 분자량(30000g/mol 이상의 분자량)때문에 이들의 낮은 양으로 인하여, 이들이 보강 또는 충전제와 중합체 골격 및/또는 반응성 말단-그룹 사이의 실질적인 공유결합을 결여한다는 것이다. 약한 중합체 골격내로 공유 결합을 형성하기 위한 시도는 통상적으로 무작위적인 쇄 절단, 매우 낮은 분자량 단편, 가스 발생, 불포화 및 자가촉매적 분해를 초래하며, 이는 궁극적으로 복합체의 불량한 기계적 특성 및 열 불안정성을 초래할 것이다.
또한, 유사한 유형의 방법이 비-생체재흡수성 복합체에 적용되어 왔다(참조: 예를 들어, 문헌 US 6,399,693). 그러나, 이들 물질은 생체내 및 시험관내 둘다에서 가수분해 및 재흡수에 대해 고도로 내성임이 밝혀졌다. 따라서, 이들 물질은 의료 장치에서 임플란트 물질로 사용되는 경우 뼈 재흡수 및 응력 차폐와 같은 금속 및 생체안정성 물질과 유사한 단점을 가질 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어는 달리 정의하지 않는 한, 1987 및 1992년에 생체물질에 대한 합의 회의에서 동의된 것들이다[참조: Williams, DF (ed.): Definitions in biomaterials: Proceedings of a consensus conference of the European Society for Biomaterials, Chester, England. March 3-5, 1986. Elsevier, Amsterdam 1987, 및 Williams DF, Black J, Doherty PJ. Second consensus conference on definitions in biomaterials. In: Doherty PJ, Williams RL, Williams DF, Lee AJ (eds). Biomaterial-Tissue Interfaces. Amsterdam: Elsevier, 1992]. 본원에서, 생체활성 물질은 생물학적 활성을 유발하거나 조절하도록 설계된 물질을 의미한다. 생체활성 물질은 흔히 포유동물 조직과 화학적으로 결합될 수 있는 표면 활성 물질이다. 생분해성 물질은 생체 내에서 분해되지만 신체로부터 이의 제거가 입증되지 않은 물질이다.
본 내용에서 생체재흡수성이라는 용어는, 물질이 포유동물 몸체로 삽입되어 생리 환경과 접촉시 장기간 이식될 때, 통합되지 않는, 즉, 분해되는 것을 의미한다. 생체재흡수성 물질의 부생성물은, 유사한 여과 또는 이들의 대사작용 후로 인하여 천연 경로를 통해 제거된다. 생체재흡수성(bioresorbable)과 재흡수성(resorbable)이라는 용어는, 상호교환적으로 사용될 수 있지만, 상기 기술에서 생체재흡수(bioresorption)를 의미하는 것이 분명하다. 특히, 재흡수성 유리(resorbable glass)라는 용어는, 생리학적 환경과 접촉시 이의 표면상에 하이드록시-카보네이트 애퍼타이트 층을 형성하지 않는 규소가 풍부한 유리를 의미한다. 재흡수성 유리는 재흡수를 통해 신체에서 사라지고 이의 분해 과정 동안 세포 또는 세포 성장을 상당히 활성화시키지 않는다. 생체흡수성이라는 용어는, 어떠한 분자 분해도 없이 체액 속에서 용해된 후 신체로부터 배출될 수 있는 물질을 의미한다.
생체물질(biomaterial)은 특정 조직, 기관 또는 신체의 기능을 평가하거나, 치료하거나, 증강시키거나 교체하는 생물학적 시스템과 연결되도록 의도된 물질을 의미한다. 생체적합성은 특이 위치에서 적절한 숙주 반응을 유발함으로서, 외부-신체 반응을 유발하지 않고 무독성인, 안전하고 적절하게 수행하는 의료 장치에 사용된 물질의 능력을 의미한다. 재흡수는 단순한 분해로 인한 생체물질의 분해를 의미한다. 복합체(composite)는 적어도 2개의 상이한 성분, 예를 들어, 중합체 및, 유리와 같은 세라믹 물질을 포함하는 물질을 의미한다.
용융물 기원한 유리 섬유(melt derived glass)는 도가니 속에서 유리를 700 내지 1500℃로 용융시키고 용융된 유리를 도가니의 하부의 노즐을 통해 밀어넣어, 직경이 5 내지 300㎛(마이크로미터)의 범위인 섬유를 수득함으로서 형성된 유리 섬유를 의미한다.
본 내용에서, 의료 장치라는 용어는, 체내에서 사용된 특정 종류의 임플란트뿐만 아니라, 조직을 지탱하거나 뼈 치유 또는 재생에 사용된 장치에 관한 것이다. 본 내용에 따른 임플란트는 골절의 고정 및/또는 치유를 위해 뼈 분획을 고정시키기 위한 골절술용의 스크류, 플레이트, 핀, 압정 또는 못; 연질 조직 대 뼈, 뼈내로의 연질 조직 및, 연질 조직 대 연질 조직 고정용의 봉합 앵커(suture anchor), 압정, 스크류, 볼트, 못, 클램프, 스텐트(stent) 및 기타 장치; 및 조직을 지지하거나 뼈 치유 또는 재생에 사용된 장치; 또는 경부 웨지(cervical wedge) 및 요추 케이지 및 플레이트 및 척추 수술시 척추 융합 및 다른 작업용 스크류와 같은 외과 근골격 적용에 사용된 특정 종류의 임플란트를 포함한다.
본 발명의 목적은, 위에서 언급한 단점이 최소화되거나 심지어 완전히 제거된 복합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 적어도 피질 골의 모듈러스와 같이 높은 모듈러스를 가짐으로써, 사용시 임플란트는 실질적으로 뼈와 함께 등탄력성인 의학용 임플란트의 제조시 사용가능한 복합체 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 특정의 신경 및/또는 세포독성 효과를 가지지 않거나 단지 무시 가능한 신경 및/또는 세포독성 효과를 가지는 복합체를 제공하는 것이다. 여전히 추가 목적은 상기 기술 분야에 공지된 물질와 비교하여 생체적합성이 증가된 물질을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 대표적인 복합체 물질은 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리, 생체적합성이고 생체재흡수성인 매트릭스 중합체 및, 공유 결합을 형성할 수 있는 커플링제를 포함한다. 이는 또한 상용화제(compatibilizer)를 포함하며, 여기서, 상용화제의 구조 단위 중 적어도 10%가 매트릭스 중합체의 구조 단위와 동일하며 상용화제의 분자량은 30000 g/mol 미만이다.
본 발명은 또한 의료 장치의 제조시 본 발명에 따른 복합체 물질의 용도, 및 본 발명에 따른 복합체 물질을 포함하는 의료 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유리의 표면으로부터 이온을 제거하기 위하여 탈이온수로 추출함으로써 유리의 표면을 처리하는 단계, 커플링제를 유리에 가하고 유리를 커플링제와 반응시키는 단계, 상용화제를 유리와 커플링제의 혼합물에 가하고 커플링제를 상용화제와 반응시키는 단계, 및 중합체 매트릭스 물질을 수득되는 혼합물에 가하는 단계를 포함하여, 본 발명에 따른 복합체 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 대표적인 복합체 물질은, 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리와, 생체적합성이고 생체재흡수성인 매트릭스 중합체와, 공유 결합을 형성할 수 있는 커플링제를 포함한다. 이는 또한 상용화제를 포함하고, 상용화제의 구조 단위 중 적어도 10%는 매트릭스 중합체의 구조 단위와 동일하고, 상용화제의 분자량은 30000 g/mol 미만이다.
따라서, 본 발명은 선행 기술에 기술된 복합체와는 달리, 하중-지지 목적을 위한 구조적 고정으로 유용하고, 향상된 경계면 결합 및 안정성의 결과로서 개선된 기계적 특성을 나타내는 복합체 물질을 제공한다. 실제로, 선행 기술의 단점은 본 발명에 의해 극복되거나 적어도 최소화되며, 이는, 중합체 매트릭스가 공유 결합과, 커플링제 및 저 분자량 상용화제를 통해 생체적합한 유리로의 물리적 연결에 의해 결합된 복합체 물질을 제공한다.
본 발명은, 선행 기술의 물질의 단점이 최소화되거나 심지어 제거된 복합체 물질을 제공하는데, 즉, 상기 복합체는 예를 들어, 뼈 치유에 충분한 기간 동안 시험관내에서 이의 강도 및 모듈러스를 유지한다. 실제로, 본 발명을 사용하여, 시험관내 조건에서 높은 초기 강도와 모듈러스 및 우수한 강도 보유를 경계면들 사이의 진정한 결합을 통해 달성할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서 기계적 강도는 굽힘 강도, 비틀림 강도, 충격 강도, 압착 강도 및 인장 강도를 포함한다.
본 발명은 또한 유리 섬유와 중합체 매트릭스 사이에 형성된 결합의 화학적 및 물리적 강도 및 안정성에 걸친 조절을 허용하는 제조 방법을 제공한다. 이들 결합의 강도 및 안정성은 커플링제를 변화시키거나 커플링제 및/또는 상용화제의 기능성의 조합을 사용함으로써 개질시킬 수 있다. 유리의 표면을 개질시키는 한 가지 방법은 커플링제와 함께 소수성 표면 개질제를 사용하고 중합체 매트릭스 상 내부에 결정 및/또는 구결정(여기서, 구결정은 중합체 매트릭스내 구형의 반-결정성 영역이다)을 형성할 재결정가능한 상용화제를 사용하는 것이다.
실란과 유리 사이의 옥산 결합의 가수분해 안정성이 향상될 필요가 있거나 장치가 응집 수성 환경 내에 있는 경우, 디포달(dipodal) 실란은 흔히 실질적인 수행능 개선을 나타낸다. 이들 물질은 강력한 네트워크를 형성하며 통상의 커플링제(기재에 대해 단지 3개의 결합을 형성하는 능력을 갖는)보다 100,000배 이하의 높은 가수분해 내성을 제공할 수 있다. 탄산칼슘 및 높은 포스페이트 및 나트륨 유리와 같은 무기 충전제 및 보강재는 일반적으로 실란 커플링제용으로 적합하지 않다. 또한, 높은 포스페이트 및 나트륨 함유 유리는 흔히 커플링제와 표면 개개질 반응의 측면에서 가장 불만스러운 유리 기재이다. 유리의 주요 무기 성분은 실리카이며 이는 실란 커플링제와 용이하게 반응하는 것으로 예측될 수 있다. 그러나, 알칼리 금속 및 포스페이트는 단지 규소와 가수분해적으로 안정한 결합을 형성할 뿐 아니라, 심지어 나쁘게는 규소-산소 결합의 파열 및 재분산을 촉매한다. 따라서, 이들 물질과의 커플링시 제 1 단계는 탈이온수를 사용한 추출에 의한 표면으로부터 이온의 제거이다. 소수성 디포달 또는 멀티포달(multipodal) 실란은 일반적으로 유기기능성 실란과 함께 사용된다. 일부 경우에, 기재와 상호작용하기 위한 다중 부위를 갖는 중합체 실란이 사용된다(참조: Gelest Inc. Silane Coupling Agents: Connecting Across Boundaries).
본 발명의 다른 실시예에 따라서, 복합체 물질은 2개 이상의 유형의 재흡수 가능하고 생체적합성인 유리를 포함할 수 있으며, 각각의 유형은 상이한 조성을 갖는다. 복합체는 또한 적어도 하나의 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리를 포함할 수 있으며 적어도 하나의 생체활성이고, 생체적합성이며 생체재흡수성, 상이한 조성을 갖는 유리를 포함할 수 있다.
유리의 제 2 유형은 예를 들어, 과립, 구, 블록 또는 섬유의 형태일 수 있는 생체활성 및 흡수 속도가 높은 유리일 수 있다. 보다 빠른 재흡수 속도 및 보다 높은 생체활성의 경우에, 주요 기능은 복합체의 재보강이 아니라, 대신 보다 골전도성인 물질일 수 있으며, 이는, 상기 물질이 예를 들어, BonAlive?와 같은 과립 및/또는 분말의 형태로서, 뼈 치유를 증진시키고 촉진함을 의미한다.
복합체 물질은 또한 2개 이상의 유형의 중합체, 2개 이상의 유형의 커플링제 및 2개 이상의 유형의 상용화제를 포함할 수 있다. 또한, 복합체 물질은 또한 상이한 중간 직경을 갖는 섬유의 2개 이상의 그룹의 형태로서의 유리를 포함할 수 있다.
상용화제
본 명세서에서 사용된 것으로서 상용화제(compatibilizer)라는 용어는, 저 분자량 중합체를 나타내고, 이는 중합체 매트릭스에서의 것과 적어도 부분적으로 동일한 구조 단위를 갖는다. 구조 단위는 또한 중합체 매트릭스 물질 중 하나와 완전히 동일할 수 있으나, 분자량은 더 낮다. 실제로, 상용화제의 분자량은 매트릭스 중합체 물질의 분자량의 60% 이하이며 30,000 g/mol 미만이다. 본원에 사용된 분자량은 평균 분자량이다. 상용화제의 바람직한 분자량은 10,000 g/mol 미만이다.
본 발명에 따라서, 상용화제의 구조 단위 중 적어도 10%는 매트릭스 중합체의 구조 단위와 동일하다. 본 발명의 다른 실시예에 따라서, 상용화제의 구조 단위 중 적어도 20, 30, 50 또는 60%는 매트릭스 중합체의 구조 단위와 동일하다.
상용화제는 대표적으로 선형의, 측쇄의, 이식된, 별 모양의, 고-측쇄의 또는 수지(dendritic) 중합체일 수 있는 기능화된 분자이다. 예를 들어, 저 분자량 PLLA는 PLGA, PLLA/PCL 또는 PLLA 중합체 매트릭스용 상용화제로 작용할 수 있고, 이는 중합체 매트릭스 내부에 물리적 교락(entanglement) 및/또는 결정을 형성한다.
대표적인 상용화제는 저 분자량의 재흡수 가능한 폴리에스테르이다. 분자량은 전형적으로 30,OOOg/mol 미만, 바람직하게는 20,000 g/mol 미만, 보다 바람직하게는 10,000 g/mol 미만 및 가장 바람직하게는 2,000 내지 8,000 g/mol이다. 말단 그룹 작용기(functionality)는 바람직하게는 하이드록시, 비닐 또는 카복실산이다. 저분자량은 커플링제와의 반응에 이용가능한 다량의 말단-그룹을 갖기 위해 필수적이며, 한편 이상적인 길이는 물리적 상호작용의 생성을 위해, 즉 쇄 교락을 형성하거나 중합체 매트릭스내 결정화가 가능하도록 하기 위해 요구된다. 상용화제의 구조는 또한 중합반응에서 공-개시제로 사용된 알코올에 따라 변할 수 있다. 일관능성 및 이관능성 알코올은 전형적으로 선형 중합체를 생성하는 반면, 2보다 큰 하이드록시 작용기는 일반적으로 빗-형태, 별-형태, 고 측쇄 또는 수지 중합체를 제공한다. 또한, 다른 관능화된 상용화제도 사용될 수 있다.
상용화제의 관능화의 다음 예는 예시적이나 본 발명의 조성물 및/또는 방법을 제한하지 않는다. 하이드록시 말단화된 상용화제는 메타크릴산 무수물 또는 부탄디이소시아네이트와 반응하여 상용화제에 대해 각각 메타크릴성 및 이소시아네티트 작용기를 형성한다. 이러한 방법 및 이의 화학은 문헌(참조: A. Helminen, Branched and crosslinked resorbable polymers based on lactic acid, lactide and ε-caprolactone; Polymer Technology Publication series No. 26, Otamedia 2003 and Seppala et al. publication WO 2006/53936)에 기술되어 있다. 상용화제의 이들 말단 작용기는 이후 유리 라디칼 개시제 또는 산 또는 염기와 같은 촉매의 존재 또는 부재하에 커플링제와 반응할 것이다.
본 발명의 실시예에 따라서, 상용화제의 양은 복합체 물질의 전체 중량의 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.25 내지 10 중량%, 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%이다.
위에서 기술된 바와 같이, 중합체 상과 유리 상 사이에 공유 결합이 가능한 상용화제를 사용하는 것이 필수적이다. 상용화제의 추가 장점은 제조 공정 동안 유리를 추가로 보호하고 또한 윤활제로서 작용하는 것이다. 자른 섬유(chopped fiber)를 사용하는 경우, 상용화제는 짧은 길이의 섬유의 집합체의 임박한 위험을 방지할 수 있다.
보강재로서 연속 섬유를 사용하는 경우에, 상용화제는 섬유 연신(drawing) 공정에서 온라인으로 가할 수 있지만, 절단된/자른 섬유가 제조되는 경우, 생체안정성의 자른 E-, S-, C-유리 섬유의 표준 제조공정에서 사용된 바와 같은 슬러리 공정이 바람직하다.
생체적합성이고 생체재흡수성인 유리
서로 다른 생체적합성이고 재흡수성인 유리가 본 발명에서 사용될 수 있다. 생체적합성이고 재흡수성인 유리는 또한 생체활성일 수 있다. 유리는 예를 들어, 섬유, 분진, 분말, 과립 및 구의 형태일 수 있으며, 대표적으로는 섬유 형태이다.
생체적합성이고 재흡수성인 유리의 선택은 전형적으로 2개의 사실을 기초로 하는데, 첫 번째 재흡수 속도는 유리 섬유의 표면에서 공유 결합의 파괴 및 중합체 매트릭스의 분해를 유발하지 않을 생리학적 환경에서 느린 pH 증가와 서서히 조합된다. 두 번째, 유리의 반응성 하이드록시 그룹의 기계적 강도 및 양은 충분할 필요가 있다. 섬유 유리의 표면의 하이드록시 그룹의 양은 예를 들어, 섬유 제조 공정 동안 온라인 탈-이온화된 수-분무 처리에 의해 보증될 수 있다(섬유 연신 공정의 개략적인 표시는 도 1에 및 EP 1 958 925에 상세히 기술되어 있다).
일반적으로, 분해 가능한 유리의 재흡수는 조성물과 용적에 대한 표면 비, 즉, 생리학적 환경에 의한 표면 침식의 함수이다. 섬유 및 분말의 용적에 대한 높은 표면 비로 인하여, 유리의 재흡수 속도를 조절하고 알칼리 및 알칼리 토금속 이온을 생리학적 환경으로 방출하는 것을 알고 조절할 필요가 있다. 알칼리 금속 이온은 고 국소 pH 증가에 관여하며 특정 경우에, 특히 칼륨이 유리 속에 존재하는 경우 신경독성 및 세포독성 효과로서 생리학적 문제를 유발할 수 있다.
용융물 기원한 유리 섬유 및 분말 조성물로부터 칼륨의 배제는 이의 생체적합성을 증가시키고 신경독성 및 세포독성 효과를 제거할 것이다. 또한, 실리카 및 기타 성분, 즉, Na2O, CaO, MgO, P2O5, B2O3, Al2O3 및 Li2O의 양을 변화시킴에 의해, 유리 섬유의 재흡수 속도는 용이하게 조절되어 분기하는 목적 적용(diverging end application)에 조정-제조될 수 있다.
본 발명에 적합한 대표적인 칼륨 비함유 재흡수 가능한 용융물 기원한 유리 조성물은,
SiO2 60 내지 70 중량%,
Na2O 5 내지 20 중량%,
CaO 5 내지 25 중량%,
MgO 0 내지 10 중량%,
P2O5 0.5 내지 5 중량%,
B2O3 0 내지 15 중량%,
Al2O3 0 내지 5 중량% 및
Li2O O 내지 1 중량%를 포함한다.
본 발명에 적합한 재흡수 가능하고 생체적합성인 용융 기원한 유리 섬유는 이러한 재흡수성 유리 조성물로부터 제조될 수 있다. 이의 내용이 본원에 혼입된 EP 1 958 925는 섬유 생산 동안 결정화와 관련된 문제를 피하면서 광범위한 재흡수 가능하고 생체활성인 유리의 제조를 가능하게 하는 기술 중 하나를 기술하고 있다. 이들 섬유는 예를 들어, 동일한 직경을 갖는 중합체 섬유와 비교하는 경우 개선된 강도 특성을 나타낸다. 본 발명의 하나의 실시예에 따라서, 적합한 유리 섬유는, 800 내지 2000 MPa의 인장 강도를 나타낸다.
본 발명의 하나의 국면에 따라서, 본 복합체에 사용된 재흡수 가능하고 생체적합성인 섬유 유리의 중요한 특징은 SiO2 및 Na2O의 양이다. SiO2 양은 커플링제 및 섬유 유리 사이의 반응이 가능하도록 하기 위해 섬유 유리의 표면에서 반응성 하이드록시 그룹의 요구량을 유지하기 위해 바람직하게는 60 내지 70중량%의 양으로 유지하여야 한다.
또한, 한편, Na2O 및 P2O5 양은, 알칼리 금속 및 포스페이트가 규소와 가수분해적으로 안정한 결합을 형성할 뿐 아니라, 심지어 안 좋은 경우 규소-산소 결합의 파괴 및 재분산을 촉매한다는 사실로 인하여 비교적 낮아야 한다. 다른 한편, 나트륨은 다량의 방출된 알칼리 금속을 제공하지 않으면서 유리 섬유의 재흡수성을 지속하기에 필수적이므로, 생리학적 환경에서 유해하거나 독성의 국소 pH 피크를 방지하는데 필수적이다. 또한, 인 산화칼슘은 장기간의 생체활성, 즉, CaP의 형성을 유지하기에 충분한 양이 요구된다.
따라서, 생체적합성의 재흡수성 유리의 2개 유형이 존재한다: 1개 유형은 "단지" 흡수하고 다른 유형은 흡수하며 생체활성(골전도성)이다. 뼈에 결합하기 위한 유리에 대한 전제조건은 체액과 접촉하는 유리 표면에서 인산칼슘이 풍부한 층의 형성이다. 초기 형성된 무정형 인산칼슘은 시간에 따라 하이드록시 아파타이드로 결정화되며, 하이드록시 애퍼타이트는 뼈의 주요 성분이다. 하나 이상의 유리 유형의 선택은 복합체에 대한 적용에 의존한다. 의료 장치의 뼈 스크류 유형에서, 생체활성 및 재흡수성 모두 필요한 특성이다: 스크류는 자체의 뼈에 의해 서서이 대체될 것이며 빈 공동(empty cavity)이 남지 않아야 한다. 손목 플레이트 타입의 의료 장치에서, 생체활성은, 플레이트 위 및 내부에서 뼈 성장이 팔의 기능에 유해할 수 있기 때문에 원치않는 특성이다.
생체적합성이고 재흡수성인 유리는 통상적으로 섬유의 형태로 사용된다. 본 발명에 적합한 섬유의 직경은 300㎛ 미만, 통상적으로 1 내지 75㎛ 미만, 보다 통상적으로 5 내지 30㎛, 바람직하게는 10 내지 25㎛, 보다 바람직하게는 10 내지 20㎛이다. 섬유는 얀(yarn), 브레이드(braid), 로빙(roving), 및 밴드(band) 또는, 직물 기술의 방법을 사용하여 제조한 상이한 유형의 직물[매트(mat), 펠트(felt), 부직포, 직물 등]과 같은 긴 단일 섬유로 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시예에 따라서, 자른 섬유의 길이는 20mm 미만, 전형적으로 0.5 내지 10mm, 보다 전형적으로 1 내지 5mm, 바람직하게는 2 내지 3mm, 및 일반적으로 대략 2.5mm이다. 본 발명의 다른 실시예에 따라서, 연속 섬유의 길이는 20mm 이상, 바람직하게는 30mm 이상, 일반적으로 40mm 이상 또는 가장 바람직하게는 예를 들어, 펄트루젼(pultrusion)에서 완전한 연속 섬유이다.
본 발명의 실시예에 따라서, 재흡수 가능하고 생체적합성인 유리는 복합체 물질의 전체 중량의 1 내지 90 중량%, 바람직하게는 10 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 70 중량% 및 가장 바람직하게는 30 내지 60 중량%이다.
재흡수 가능하고 생체활성인 유리 섬유의 혼합물이 사용되는 경우, 보강 유리 섬유의 양은 복합체 물질의 섬유의 총 용적의 일반적으로 10 용적% 이상, 바람직하게는 40 용적% 이상, 보다 바람직하게는 60 용적% 이상, 가장 바람직하게는 90 용적% 이상이다. 이들의 배향은 또한 의도하는 용도에 따라서 자유로이 선택할 수 있다.
커플링제
본 내용에서 사용된 것으로서 커플링제라는 용어는 공유결합을 형성할 수 있는 화합물을 나타낸다. 전형적으로, 커플링제는 실란이며, 일반적으로 공유결합은 유리와 커플링제 사이에서, 및 커플링제와 상용화제 사이에서 형성된다.
유기실란의 화학식은 2개의 작용기 종류를 나타낸다.
RnSiX(4-n)
X 작용기는 무기 물질과의 반응시 포함된다. 커플링제에서 X와 규소 원자의 결합은 무기 물질과 규소 사이의 결합으로 대체된다. X는 가수분해 가능한 그룹, 대표적으로 알콕시, 아실옥시, 아민 또는 염소이다. 가장 일반적인 알콕시 그룹은 메톡시 및 에톡시이고, 이들은 커플링 반응 동안 부생성물로서 메탄올 및 에탄올을 생성한다.
R은 커플링제가 중합체와 결합할 수 있도록 하는 작용기를 지닌 가수분해 가능하지 않은 유기 라디칼이다. 광범위하게 사용된 유기실란의 대부분은 하나의 유기 치환체를 갖는다. 다른 한편, 무기 표면은 매우 근접한 유기 작용기의 접근성에 있어서 중요한 입체적 구속을 부과할 수 있다. 링커 길이가 중요한 경우, 작용기는 보다 큰 이동성을 가지며 무기 기재로부터 추가로 연장될 수 있다. 이는, 작용기가 다중-성분 유기 또는 수성 상에서 단일 성분과 반응하는 것으로 예측되는 경우 중요한 결과를 가진다(참조: UCT Specialties, LLC, Silane coupling agent guide).
관능성 디포달 실란 및, 비-기능성 디포달 실란과 기능성 실란과의 조합물은 기재 결합, 많은 복합체 시스템의 가수분해적 안정성 및 기계적 강도에 있어 상당한 영향을 가진다. 디포달 실란의 화학식은 또한, 디포달 실란이 통상의 실란 커플링제보다 더 많은 가수분해 가능한 그룹, 일반적으로 6개의 가수분해 가능한 그룹을 가진다는 것을 제외하고는, 2개 부류의 기능성을 나타낸다(참조: Gelest Inc. Silane Coupling Agents: Connecting Across Boundaries).
Figure pct00001
대부분의 경우, 실란은 표면 처리 전에 가수분해에 적용한다. 가수분해 후, 반응성 실란올 그룹이 형성되며, 이는 다른 실란올 그룹, 예를 들어, 규산 보강 및/또는 충전제 표면의 것들과 축합되어 실록산 결합을 형성할 수 있다.
가수분해용 물은 몇 가지 공급원으로부터 올 수 있다. 이는 기재 표면에 존재하거나 대기로부터 올 수 있다. 하이드록시-함유 기재는 존재하는 하이드록시 그룹의 농도 및 유형에서 광범위하게 변한다. 천연 조건하에서 저장된 새로이 융합된 기재는 최소 수의 하이드록시를 갖는다. 인접한 실라놀에 결합한 수소는 실란 커플링제와 보다 더 용이하게 반응하는 반면, 분리되거나 유리된 하이드록시은 억지로 반응한다.
광물 기재에 유기 중합체를 부착하기 위한 커플링제 또는 프라이머(primer)로 사용된 유기관능성 실란은 광물 표면의 단일-층 이상의 도포로 거의 항상 사용된다. 적용 방법에 상관없이, 이들은 광물 표면에 축합되어 광물 표면에 대해 공유결합 "옥산" 결합을 형성할 수 있는 올리고머 실록산 네트워크를 생성한다. 올리고머성 실록산(축합된 실란) 층은 표면 처리 동안 상용화제와 이의 반응에 의해 개질된다.
수득되는 경계면 영역은 바람직하게는 최적 수행을 위한 특정의 특성을 갖는다. 예를 들어, 광물 표면과의 옥산 결합 형성이 고려되어야 한다. 이는 승온에서 조절된 건조 또는 촉매의 사용을 필요로 한다. 또한, 내부상 영역은 바람직하게는 낮은 물 흡수성을 가지며 커플링제 속에서 소수성 치환체를 혼입함에 의해 가장 우수하게 달성된다.
본 발명에서, 유리를 보호할 수 있는 표면 개질제를 또한 사용하여 유리의 습윤을 증가시키는 것이 가능하다. 이 경우, 알킬- 및 아릴실란은, 이들이 상용화제와 반응할 수 있는 작용기를 함유하기 않기 때문에, 본 개념에서 커플링제로 고려되지 않으므로, 표면 개질제로 사용된다. 비-관능성 물질을 사용한 표면 개질[즉, 소수성, 친수성 또는 친유성(oleophilicity)]은 내부상에서 현저한 효과를 가질 수 있다. 이들은 기재의 표면 에너지 또는 습윤 특성을 변경시킨다. 유리 섬유를 사용한 중합체의 보강시, 보강을 최적화시키기 위한 하나의 시도는 이의 용융 또는 경화되지 않은 조건에서 중합체의 표면 장력에 대한 실릴화된 유리 표면의 임계 표면 장력을 조화시키는 것이다. 이는 대부분 명백한 관능가 없는 중합체에 가장 도움을 준다(참조: E. P. Plueddemann, Silane coupling agents 2nd ed., Kluwer 1991). 따라서, 표면 개질제는 분해 및 기계적 응력으로부터 유리를 보호한다. 이는 고도로 분해 가능한 유리의 경우 특히 유용하며, 습윤을 개선시키면서, 또한 물리적 상호작용을 통해 부착을 개선한다.
2개 이상의 커플링제 및 임의로 표면 개질제의 선택 및 이들의 조합의 사용을 위한 일부 중요한 국면은 상용화제와의 공유 결합을 보증하고 물 또는 체액에 의해 유발된 조기 파열에 대해 유리를 보호함으로써, 요구되는 분해 및 장기간 생체활성을 여전히 유지하는 것이다. 커플링제 및/또는 실란 표면 개질제를 사용하는 다른 국면은 유리 표면의 최적 습윤 특성을 달성하고, 응력으로부터 유리를 보호하며 상용화제 및 궁극적으로 중합체 매트릭스를 사용한 추가 가공을 보조하는 것이다. 특수한 가수분해 안정성이 목적 적용에 요구되는 경우, 디포달 실란이 커플링제와 실란 표면 개질제의 혼합물에서 사용될 수 있다. 생체적합성으로 인하여, 에톡시 그룹이, 비록 이들이 메톡시 그룹보다 덜 반응성이라고 해도, 실란내 가수분해 가능한 그룹으로서 메톡시 그룹대신 바람직하다. 보강재로서 연속 섬유의 경우에, 커플링제 및 실란 표면 개질제를 연신 공정에서 온라인으로 가할 수 있으나, 절단/자른 섬유가 제조되는 경우, 슬러리 공정이 바람직하다.
하기는 본 발명에서 사용될 수 있는 예로서 실란 커플링제와 실란 표면 개질제의 작용기 짧은 목록이다.
- 비스(2-하이드록시에틸)-3-아미노프로필트리에톡시실란과 같은 알칸올아민
- 3-프로필트리에톡시실란, 옥틸트리에톡시-실란, 이소부틸트리에톡시실란, 이소옥틸트리메톡시실란과 같은 알킬(표면 개질제)
- 알릴트리메톡시실란과 같은 알킬
- N-(2-아미노에틸)-3-아미노프로필메틸디메톡시실란, N-(2-아미노에틸)-3-아미노프로필트리메톡시실란, 3-아미노프로필메틸-디에톡시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란, 3-아미노프로필트리메톡시-실란, (N-트리메톡시실릴-프로필)폴리에틸렌이민, 트리메톡시실릴프로필디-에틸렌트리아민, n-부틸아미노-프로필트리메톡시실란과 같은 아민
- 3-(트리에톡시실릴)프로필숙신산 무수물과 같은 무수물
- 페닐트리에톡시실란, 페닐트리메톡시실란과 같은 방향족 화합물(표면 개질제)
- 3-클로로프로필트리메톡시실란과 같은 클로로알킬
- 1-트리메톡시실릴-2(p,m-클로로메틸)-페닐-에탄과 같은 클로로메틸 방향족 화합물
- 비스(트리메톡시실릴프로필)아민, 비스(트리에톡시실릴-에틸)비닐메틸실란, 비스(트리에톡시실릴)에탄, 1-(트리에톡시실릴)-2-(디에톡시메틸실릴)에탄과 같은 디포달
- 2-(3,4-에폭시사이클로헥실)에틸트리메톡시실란, 3-글리시독실프로필트리메톡시실란, 3-글리시독실프로필트리에톡시실란과 같은 에폭시
- 3,3,3-트리플루오로프로필트리메톡시실란과 같은 플루오로알킬(표면 개질제)
- 이소시아노토프로필트리에톡시실란과 같은 이소시아네이트
- 비스[3-(트리에톡시실릴)프로필]테트라설파이드, 3-머캅토프로필메틸디메톡시실란, 3-머캅토프로필트리메톡시실란과 같은 머캅토
- 3-메타크릴옥시프로필트리에톡시실란, (3-아크릴옥시-프로필 )트리메톡시실란과 같은 메타크릴레이트
- 2-(디페닐포스피노)에틸트리에톡시실란과 같은 포스핀
- 1,3-디비닐테트라메틸디실라잔, 헥사메틸디실라잔과 같은 실라잔(표면 개질제)
- 3-(N-스티릴메틸-2-아미노에틸아미노)프로필트리메톡시-실란 하이드로클로라이드와 같은 스티릴
- N-(트리에톡시실릴프로필)우레아와 같은 우레이도
- 비닐트리에톡시실란, 비닐트리메톡시실란, 비닐트리스(2-메톡시에톡시)실란과 같은 비닐.
본 발명의 하나의 실시예에 따라서, 커플링제의 양은 유리 섬유의 양의 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 8 중량% 및 가장 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%이다.
본원에서 커플링제와 개질제 사이의 차이는 이들의 분자식내에 존재한다: 커플링제는 1 내지 3개의 가수분해 가능한 그룹 및, 중합체의 반응성 부위와 반응할 수 있는 적어도 하나의 유기반응성 그룹(공유결합을 형성할 수 있는)을 함유하는데, 즉, R 그룹은 바람직한 특성을 부여하는 작용기를 지닌 가수분해 가능하지 않은 유기 라디칼이다. 이는 유기 중합체 및 무기 물질 사이에 공유 결합을 발휘하는 능력을 포함한다. 다른 한편, 개질제는 또한 1 내지 3개의 가수분해 가능한 그룹을 함유하나, 또한 적어도 하나의 비-기능성 탄화수소 그룹(즉, 알킬 및/또는 아릴 그룹)을 함유한다. 알킬- 및 아릴실란은 본 기술에서 커플링제로 고려되지 않는다. 이들 비-기능성 물질을 가진 표면 개질은 내부상에서 상당한 효과를 가진다. 이들은 표면 에너지 또는 기재의 습윤 특성을 변경시키기 위해 사용된다. 특성 변형은 다음을 포함한다: 소수성, 방출, 유전체, 흡수, 배향, 친수성 및 전도.
예로서, 다음 정의가 제공될 수 있다.
커플링제는 화학식 R1- (CH2)n - Si - X3를 가지고,
개질제는 화학식 R2- (CH2)n - Si - X3를 가지며,
상기 식에서,
R1은 유기관능성 그룹이고,
R2는 비-관능성 탄화수소이며,
(CH2)n는 링커이고,
Si는 규소 원자이며,
X는 가수분해 가능한 그룹이다.
유리 섬유 보강된 복합체의 분야에 공지된 바와 같이, 실란과 유리 사이의 옥산 결합의 가수분해 불안정성은 유리의 분해 메커니즘에 중요한 역할을 하며 주변 환경 및 유리 자체로부터의 물, 염기성 및 산성 이온에 의해 영향을 받는다. 유리와 중합체 매트릭스 사이의 접착성(결합)이 손실됨으로써, 복합체는 자체의 기계적 강도를 손실할 것이고 적합한 생체물질을 가지기 위하여, 적절한 의료 장치 적용에 적합하게 조절가능하여야 한다. 적합한 소수성의 비-관능성 실란의 선택은 유리 표면으로부터 물 제거를 유지함으로써 표면 분자의 가수분해를 방지할 것이다. 상용화제는 표면 개질제보다 덜 소수성이다. 그러나, 상용화제는 중합체와 보다 더 적합성일 것이고 매트릭스 및 무기 물질 사이에 물리적 연결을 생성할 것이다.
재흡수성이고 생체적합성인 중합체
본 발명에 따른 복합체 물질은 중합체 매트릭스, 바람직하게는 연속 중합체 매트릭스를 포함하나, 불연속 중합체 매트릭스는 배제되며, 여기서, 중합체 매트릭스는 생체적합성이고 재흡수성이다. 전형적으로 섬유 형태인, 생체적합성 유리 물질은 중합체 매트릭스 속에 봉매(embedding)되며, 이는, 섬유의 표면이 상기 중합체에 의해 도포됨을 의미한다. 바람직하게는, 섬유의 표면의 적어도 80%가 중합체 매트릭스에 의해 도포되며, 보다 바람직하게는 섬유의 표면의 적어도 90%, 및 가장 바람직하게는 적어도 95%가 중합체 매트릭스에 의해 도포된다. 바람직하게는, 복합체 물질의 섬유의 표면의 적어도 99%가 중합체 매트릭스에 의해 도포된다.
중합체의 분자량은 30000g/mol 이상, 및 바람직하게는 40000g/mol 이상이다.
폴리락타이드(즉, 폴리(락트산), PLA), 폴리글리콜라이드(PGA) 및 폴리(ε-카프로락톤)(PCL), 및 이들의 공중합체 및 삼원공중합체가 가장 일반적이고 잘 연구된 것들 중의 하나이며 재흡수성 중합체로 사용된다. 이들 고 분자량 폴리에스테르는 전형적으로 사이클릭 단량체, 즉, 락타이드, ε-카프로락톤 및 글리콜라이드의 개환 중합에 의해 생산된다.
폴리(L-락타이드) 단독중합체는 용융 온도 Tm이 대략 180℃이고 유리 전이 온도 Tg가 60 내지 65℃인 반결정성 중합체이다. 폴리(DL-락타이드) 단독중합체는, Tg가 55 내지 60℃인 무정형 중합체이다. PLA는, 인장 강도가 65MPa이고 영 모듈러스(Young's modulus)가 3 내지 4 GPa인 유리성의, 뻣뻣하지만 취성인 물질의 특성을 갖는다.
PCL은, 융점이 60℃이고 Tg가 -60℃이며, 인장 강도가 40 MPa이고 모듈러스가 0.4 GPa인 강력한 연성의 고무상 중합체이다.
PGA는 215 내지 225℃의 낮은 융점 및 40℃의 Tg를 가질 뿐만 아니라, 인장 강도가 100 MPa이며 영 모듈러스가 3 내지 4 GPa인 유리성의 뻣뻣하지만 취성인 물질의 특성을 갖는다.
PLA, PGA 및 PCL의 공중합체 및 테르폴리에스테르는 의료 장치용의 재흡수 가능한 복합체 물질용으로 최적인 중합체의 조절시 흥미있다. 단량체 비 및 분자량의 선택은 탄성 강도, 모듈러스, 열 특성, 분해 속도 및 용융 점도에 상당히 영향을 미친다.
이들 중합체 모두는 시험관내 및 생체내 모두의 수성 조건에서 분해 가능한 것으로 공지되어 있다. 2 단계가 분해 공정에서 확인되는데; 첫째로, 분해는 중합체의 분자량을 감소시키는 에스테르 결합의 무작위적인 가수분해 쇄 절단에 의해 진행된다. 둘째 단계에서, 쇄 절단 외에 측정가능한 중량 손실이 관측된다. 기계적 특성은 대부분 손실되거나 적어도 현저한 점적이, 중량 손실이 개시되는 지점에서 이들에게서 관측될 것이다. 이들 중합체의 분해 속도는 중합체 구조: 결정화도, 분자량, 유리 전이 온도, 블록 길이, 라세미화 및 쇄 구조에 따라 상이하다(참조: J. C. Middleton and A.J. Tipton, Biomaterials 21 , 2000, 2335-2346).
본 발명에 따라서, 다음의 재흡수성 중합체, 공중합체 및 삼원공중합체가 복합체용 매트릭스로 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리락타이드(PLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 글리콜라이드의 공중합체, 글리콜라이드/트리메틸렌 카보네이트 공중합체(PGA/TMC); 락타이드/테트라메틸글리콜라이드 공중합체, 락타이드/트리메틸렌 카보네이트 공중합체, 락타이드/d-발레로락톤 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체, L-락타이드/DL-락타이드 공중합체, 글리콜라이드/L-락타이드 공중합체(PGA/PLLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드와 같은, PLA의 다른 공중합체; 락타이드/글리콜라이드/트리메틸렌 카보네이트 삼원공중합체, 락타이드/글리콜라이드/ε-카프로락톤 삼원공중합체, PLA/폴리에틸렌 옥사이드 공중합체와 같은 PLA의 삼원공중합체; 폴리뎁시펩타이드; 비대칭 3,6-치환된 폴리-1,4-디옥산-2,5-디온; 폴리하이드록시부티레이트(PHB)와 같은 폴리하이드록시알카노에이트; PHB/b-하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV); 폴리-b-하이드록시프로피오네이트(PHPA); 폴리-p-디옥사논(PDS); 폴리-d-발레로락톤-폴리-ε-카프로락톤, 폴리(ε-카프로락톤-DL-락타이드) 공중합체; 메틸메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체; 폴리에스테르아미드; 옥살산의 폴리에스테르; 폴리디하이드로피란; 폴리알킬-2-시아노아크릴레이트; 폴리우레탄(PU); 폴리비닐알코올(PVA); 폴리펩타이드; 폴리-b-말산(PMLA); 폴리-b-알카노산; 폴리카보네이트; 폴리오르쏘에스테르; 폴리포스페이트; 폴리(에스테르 무수물); 및 이의 혼합물; 및 슈가, 전분, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리사카라이드, 콜라겐, 키토산, 피브린, 하이알루론산, 폴리펩타이드 및 단백질과 같은 같은 천연 중합체. 상기 언급한 중합체 및 이들의 각종 형태의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
중합체 물질은 다공성이거나 이는 사용시 및/또는 조직과 접촉시 다공성이 될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시예에 따라서, 매트릭스 중합체의 양은 복합체 물질의 전체 중량의 1 내지 90 중량%, 바람직하게는 10 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 70 중량% 및 가장 바람직하게는 30 내지 60 중량%이다.
본 발명은 또한 의료 장치의 제조시 본 발명에 따른 복합체 물질의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 위에서 설명한 바와 같은 복합체 물질을 포함하는 의료 장치에 관한 것이다. 의료 장치는 예를 들어, 임플란트일 수 있다. 시험관내에서 높은 초기 모듈러스 및 우수한 강도 보유를 갖는 본 발명의 복합체로부터 제조된, 본 발명에 따른 장치는, 가수분해 조건하에서 높은 초기 모듈러스 및 강도 보유가 치유되는 뼈와 비교하여 초기 등탄력성 거동을 갖는 장치를 제공하므로, 예를 들어, 골절 고정 장치의 제조시 유용하다.
의료 장치는 조직을 지지하거나 뼈 치유 및/또는 재생을 위한 장치 또는 체내에서 사용된 어떠한 종류의 임플란트일 수 있다. 의료 장치는 또한 체내에서 사용될, 제직되거나 제직되지 않은 특정 종류의 직물일 수 있다.
본 내용에 따른 임플란트는 골절의 고정 및/또는, 치유를 위해 뼈 분획을 고정시키기 위한 골절술을 위한 스크류, 플레이트, 핀, 압정 또는 네일; 연질 조직-대-뼈, 뼈-내로의 연질 조직 및 연질 조직-대-연질 조직 고정을 위한 봉합 앵커, 압정, 스크류, 볼트, 네일, 클램프, 스텐트 및 기타 장치; 및 또한 조직을 지지하거나 뼈 치유 또는 재생을 위해 사용된 장치; 또는 척추 수술에서 척추골 융합 및 기타 수술용 경부 웨지 및 룸바 케이지(lumbar cage) 및 플레이트 및 스크류와 같은 외과 근골격 적용에 사용된 특정 종류의 임플란트를 포함한다.
본 발명에 따라서, 복합체 물질은 또한 다공성 조직 가공 스캐폴드로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 스캐폴드는, 다공도가 60%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 및 가장 바람직하게는 적어도 90%이다.
본 발명에 따른 의료 장치의 장점은, 이들이 높은 국소 pH 피크 및 칼륨 방출을 통해 독성 효과를 유발하지 않고 분해에 의해 신체로부터 사라진다는 점이다.
의료 장치 물질의 적용 및 목적에 따라서, 생체적합성인 것 외에도, 의료 장치는 또한 포유동물 신체 내에서 조절된 재흡수를 나타낸다. 최적의 재흡수 속도는 목적하는 이식 위치에서 조직의 재생 속도에 직접 비례한다. 뼈 조직의 경우에, 상당한 비율의 임플란트는 바람직하게는 조직내에서 3 내지 12개월내에 바람직하게 재흡수되고/분해된다. 치유 조직 대한 물리적 지지가 바람직한 경우, 흡수 속도는 수개월 또는 심지어 수년일 수 있다. 또한, 본 발명은 캐뉼, 카테터(catheter) 및 스텐트와 같은 의료 장치에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 조직 가공을 위한 섬유-보강된 스캐폴드에서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 의료 장치의 다른 장점은 이들의 강도 및 실현가능한 제조이다. 본 발명에 따른 의료 장치는 재흡수성 중합체 매트릭스 내에 섬유를 배열하고 특정 유형의 중합체 가공 장치, 예를 들어, 연속 섬유 및/또는 자른/절단 섬유 및/또는 제직, 부직 매트/직물의 바람직한 배향을 갖는 임플란트로 생산하고/하거나 성형하는 분야에 공지된 개방되거나 폐쇄된 배치 혼합기(batch mixer) 또는 혼련기, 연속 교반 탱크 반응기 또는 혼합기, 압출기, 사출 성형기, 반응성 사출 성형(RIM), 적층화(lamination), 칼렌더(calender), 전달 성형, 압착 성형, 기계적 절삭가공(mechanical machining), 풀트루젼, 용매 주조, 관 반응기 또는 다른 표준 용융 가공 또는 용융 혼합 장치를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 한 가지 추가 장점은, 매트릭스 물질의 용융 온도가 대략 30 내지 300℃이고, 섬유의 유리 전이 온도가 대략 450 내지 750℃이라는 것이다. 결과적으로, 유리 섬유는 용융된 매트릭스 물질의 온도에 의해 손상되지 않으며 매트릭스가 고화되는 경우 강력한 섬유 보강 의료 장치가 수득된다.
최종 임플란트의 분해를 개질시키고, 이들의 표면 특성을 향상시키거나, 생체활성 유리, 하이드록시 애퍼타이트 및/또는 내부의 트리칼슘포스페이트와 같은 생물학적으로 활성인 화합물을 가하기 위하여, 이들을 또한 추가 재흡수성 중합체 피복 층에 의해 공-압출, 침지 피복, 전기 분무, 사출 성형, 임계 용액 함침 또는, 중합체, 약제, 장치 또는 직물 산업에서 사용된 다른 공지된 기술을 포함할 수 있는 방법을 사용하여 추가로 변형시킬 수 있다.
본 발명은 또한,
- 유리의 표면을 탈이온수를 사용한 추출로 처리하여 상기 표면으로부터 이온을 제거하는 단계,
- 커플링제를 유리에 가하고 유리를 커플링제와 반응시키는 단계,
- 상용화제를 유리 및 커플링제의 혼합물에 가하고 커플링제를 상용화제와 반응시키는 단계,
- 중합체 매트릭스 물질을 수득되는 혼합물에 가하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 복합체 물질의 제조 방법에 관한 것이다.
본 방법은, 또한, 말기에, 수득된 복합체로부터 용매를 제거하는 단계 뿐만 아니라 복합체의 표면 처리의 다른 추가 단계도 포함할 수 있다.
상기 표면으로부터 이온을 제거하기 위하여 탈이온수를 사용한 추출에 의해 유리의 표면을 처리하는 것은, 생분해 가능한 유리에서 주요 무기 성분이 실리카이고 이것이 실란 커플링제와 용이하게 반응하는 것으로 예측될 수 있기 때문에, 유용한 단계이다. 그러나, 알칼리 금속 및 포스페이트는 규소와 가수분해 가능한 안정한 결합을 형성하지 않을 뿐 아니라, 심지어 나쁘게는, 규소-산소 결합의 파괴 및 재분포를 촉매한다. 한편, 탈이온수 처리는, 중성 조건하에서 새로이 용융-기원한 생분해 가능한 유리 섬유가 커플링제와 생분해 가능한 유리 섬유 사이의 반응에 중요한 최소 수의 하이드록시 그룹을 가진다는 사실로 인하여 유리의 표면에 하이드록시 그룹을 형성시킬 필요가 있다.
본 발명에 따른 복합체 물질을 제조하는 방법은 연속식 또는 배치식으로 사용할 수 있다.
상기 기술된 실시예 및 변형은 본 발명의 특정의 국면들과 함께 본 발명의 다른 국면에 약간 수정하여 적용된다.
본 명세서에서, 내용이 달리 요구하는 것을 제외하고는, 단어 "포함하다(comprise 또는 comprises)", 및 "포함하는"은 "포함하다(include/includes)" 및 "포함하는"을 각각 의미한다. 즉, 본 발명이 명시된 특징을 포함하는 것으로 기술되거나 정의된 경우, 동일한 발명의 각종 실시예가 또한 추가 특징을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예를 이제 실험 부분의 하기 예에서 보다 상세히 기술할 것이다. 이들 예는 예시적이나 본 발명의 조성물, 방법 및 적용을 제한하지 않는다.
도 1은, 섬유 연신 공정을 개략적으로 나타낸 도면.
실험부
생분해 가능한 유리 예비형태(300g)의 일반적인 제조는 다음 공정에 따라 수행하였다: 원료 물질의 건조-혼합, 용광로속 백금-도가니 속에서 용융, 어닐링(annealing), 파쇄, 재-용융 및 어닐링. 사용된 원료 물질은 SiO2, Al2O3, Na2CO3, (CaHPO4)(H2O), CaCO3, H3BO3 및 MgO이었다.
섬유 연신은, 탈이온수의 박 분무를 도 1에 나타낸 가열 섬유에 적용한 것을 제외하고는, 특허원 EP 1 958 925에 기술된 방법에 따라 수행하였다. 제조 방법은 도 1에 보다 상세히 나타내며, 여기서, 유리는 도가니 1에 공급되며 이로부터 섬유 2로 연신된다. 섬유 2는 탈이온수 3으로 처리하고 추가로 커플링제 4로 처리한다. 커플링제와 유리 사이의 반응은 용광로 5에서 일어난다. 이후에, 상용화제 6을 수득되는 섬유에 가하고 반응을 제 2의 용광로 7에서 발생시킨다. 이후에, 중합체 물질 8을 세 번째 용광로 9로 다시 안내되는 섬유에 가한다. 이후에, 수득되는 섬유는 10에서 스풀링(spooling)으로 수집한다.
위에서 기술한 일반적인 과정에 따라서, 다음 조성 범위의 성분들을 갖는 혼합물을 예비형성품을 제조하는데 사용하였으며, 이후에, 이를 보강 섬유를 제조하는데 사용하였다:
SiO2 60 내지 70 중량%,
Na2O 5 내지 20 중량%,
CaO 5 내지 25 중량%,
MgO 0 내지 10 중량%,
P2O5 0.5 내지 5 중량%,
B2O3 0 내지 15 중량%,
Al2O3 0 내지 5 중량%
예 1. 재흡수성 유리 섬유의 조성물 및 제조
상기 기술한 일반적인 과정에 따라서, 다음 유리 조성을 제조하고 섬유 형태로 연신하였다.
SiO2 64.O 중량%,
Na2O 11.O 중량%,
CaO 18.O 중량%,
B2O3 2.0 중량%
MgO 2.0 중량%
P2O5 0.5 중량%,
Al2O3 2.5 중량%,
연신 후, 섬유를 보호 가스 하에서 호일 백 속에 저장하고 추가 분석 및 사용을 위해 저장하였다. 조성물 및 무정형 특성을 X-선 형광성(XRF) 및 X-선 회절(XRD)을 이용하여 각각 확인하였다. 평균 섬유 직경은 약 35㎛이었다.
예 2. 온-라인 표면-처리된 재흡수성 유리 섬유의 제조
섬유를 아세트산(pH 4.5)으로 촉매화된, 에탄올 및 물 중 커플링제의 용액, 즉 5 중량%의 커플링제 3-글리시독시프로필트리에톡시실란, 90 중량%의 에탄올 및 5 중량%의 물의 용액으로 온-라인 표면 처리하는 것을 제외하고는, 재흡수성 유리 섬유를 예 1에 따라 제조하였다.
이후에, 섬유를 온-라인 경화시키고 반응물을 완전히 건조시켰다. 표면 처리를 접촉 각 측정으로 확인하였다.
예 3. 온-라인 표면 처리된 재흡수성 유리 섬유의 제조
섬유를 아세트산(pH 4.5)으로 촉매화된, 커플링제, 표면 개질제, 에탄올 및 물의 용액, 즉, 커플링제 3-글리시독시프로필트리에톡시실란 및 표면 개질제 n-프로필트리에톡시실란(2:1의 비)의 5 중량%의 혼합물, 90 중량%의 에탄올 및 5 중량%의 물의 용액으로 온-라인 표면 처리하였다. 이후에, 섬유를 200℃의 온도에서 온-라인 경화시키고 150℃의 온도에서 건조시켜 반응을 완결시켰다. 표면 처리를 접촉 각 측정으로 확인하였다.
예 4. 표면 및 온-라인 상용화제 처리된 재흡수성 유리 섬유의 제조
표면 처리 후, 상용화제를 온-라인 첨가하는 것을 제외하고, 재흡수성 유리 섬유를 예 3에 따라 제조하였다. 사용된 상용화제는, 분자량이 2000 g/mol인 폴리(L-락타이드)이고 0.02 몰% 주석(II)-에틸헥사노에이트로 촉매화된, 에틸 아세테이트 중 1 중량% 용액으로 사용되었다. 이후에, 섬유를 온-라인 경화시키고 120℃의 온도에서 건조시켰다. 상용화제 처리는 접촉 각 측정 및 푸리에 변환 적외선(Fourier transformation infrared: FTIR)으로 확인하였다.
예 5. 재흡수성 유리 섬유로 피복된 중합체의 제조
상용화제 중합체를 가한 후, PLGA 고유 점도(i.v.) 2,3 피복물을 에틸 아세테이트 중 8 중량% 용액으로서 온-라인 첨가하는 것을 제외하고는, 재흡수성 유리 섬유를 예 4에 따라 제조하였다. 중합체 피복물을 현미경 방법으로 검출하고 섬유를 관측하여 견고한 중합체-피복된 다발을 형성시켰다.
예 6. 재흡수성의 연속 보강된 복합체 막대의 제조
복합체 막대(직경 2mm)를 크로쓰헤드 다이(crosshead die)가 장착된 이축 스크류 압출기(twin screw extruder)를 사용하여 제조함으로써 중합체 피복된 유리 섬유 다발을 용융 매트릭스 중합체로 공급하였다. 매트릭스 중합체 및 중합체 피복물을 등급이 PLGA i.v. 2,3인 동일한 중합체로부터 제조하였다. 압출기 배럴(extruder barrel) 온도는 185℃/175℃/175℃이고 다이 온도는 190℃이었다. 섬유 함량은 38 중량%이었다.
예 7. 슬러리 공정을 사용하여 표면 및 상용화제 처리한 재흡수성 유리 섬유의 제조
재흡수성 유리 섬유를 예 1에 따라 제조하고 10mm 길이로 잘랐다. 자른 섬유를 2L 회전 증발기 용기 내로 공급하고 표면을 아세트산(pH 4.5)으로 촉매화된, 90 중량% 에탄올 및 5 중량% 물 중의 용액으로서, 커플링제 비닐트리에톡시실란 및 표면 개질제 n-프로필트리에톡시실란(2:1의 비)의 5 중량% 혼합물로 처리하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 에틸 아세테이트로 변화시키면서 용매 변화를 수행하고 상용화제를 라디칼 개시제(벤조일 퍼옥사이드, 0,1 중량%)와 함께 가하였다. 상용화제는 분자량이 2000 g/mol인 1 중량% 메타크릴레이트 관능화된 PLLA이었다. 반응이 완료된 후, 표면 및 상용화제 처리된 유리 섬유를 여과하고 건조하였다. 상용화제 처리는 접촉 각 측정 및 FTIR로 확인하였다.
예 8. 재흡수성의 절단된 섬유 보강 복합체 막대의 제조
복합체 막대(직경 4mm)를 처리된 자른 섬유에 대한 측면 공급기가 장착된 이축 스크류 압출기로 제조하였다. 중합체 매트릭스로서 70/30 L-락타이드/ε-카프로락톤 공중합체를 자른 섬유에 대해 50:50 비로 사용하였다. 배럴 온도는 175℃/165℃/160℃이었고 다이 온도는 160℃이었다.
예 9. 재흡수성의 높은 생체활성 직물 보강 복합체 플레이트의 제조
커플링제가 3-(트리에톡시실릴)프로필숙신산 무수물이고 표면 개질제가 1-(트리에톡시실릴)-2-(디에톡시메틸실릴)에탄(5:1의 실란 비)인 것을 제외하고는, 2개 유형의 재흡수성 유리 섬유를 제조하였으며, 하나는 예 1에 따른 보다 높은 생체활성을 갖는 유리 조성물이고 다른 것은 예 4에 따른 보다 높은 보강능을 가졌다. 보강 섬유를 직물로 제직하고 다른 것은 10mm 길이로 잘랐다.
유리 조성은 다음과 같았다:
높은 생체활성을 갖는 유리:
SiO2 59.7 중량%,
Na2O 25.5 중량%,
CaO 11.0 중량%,
P2O5 2.5 중량%,
B2O3 1.3 중량%.
높은 보강 특성을 갖는 유리:
SiO2 65.5 중량%,
Na2O 12.0 중량%,
CaO 18.0 중량%,
P2O5 1.5 중량%,
B2O3 2.0 중량%,
MgO 1.0 중량%.
자른 섬유를 2L들이 회전 증발기 용기에 공급하고 아세트산(pH 4.5)으로 촉매화된, 90 중량% 에탄올 및 5 중량% 물 중의 용액 중의, 커플링제 3-(트리에톡시실릴)프로필숙신산 무수물 및 표면 개질제 1-(트리에톡시실릴)-2-(디에톡시메틸실릴)에탄(5:1의 비)의 5 중량% 혼합물로 표면 처리하였다. 반응이 완료된 후, 용매 변화를 수행하여 용매를 에틸 아세테이트로 교환하고 1 중량% PLLA 상용화제(2000 g/mol의 분자량)를 촉매, 0.02 몰% 주석(II)-에틸헥사노에이트와 함께 가하였다. 반응이 완료된 후, 매트릭스 중합체 PLDLA를 에틸 아세테이트 중 10 중량% 용액으로서 가하였다. 섬유를 완전히 습윤시킨 후, 직물을 혼합물로 함침시키고 진공 처리하였다. 복합체를 190℃의 온도에서 압착 성형을 사용하여 4x80x70mm의 치수로 제조하였다.
예 10. 재흡수성의 보강 복합체 플레이트의 제조
다양한 복합체 플레이트를 예 1 내지 9의 방법에 따라 제조하였다. 사용된 제형은 표 1에 나타낸다.
예 11. 재흡수성이고 생체적합성인 복합체 스크류 , 막대 및 굽힘 시험 표본의 사출 성형
절단 섬유(5 내지 10mm)의 표면 변형을 3-글리시독시프로필트리에톡시실란 처리에 이은 예 4와 유사한 숙신산-말단 PLLA 상용화제(Mn 4000 g/mol)의 첨가로 수행하며, 공정이 슬러리 공정을 사용하는 배치식인 것을 제외하고는, 유리 섬유를 일반적인 과정에 따라 제조하였다. 중합체 매트릭스를 표면 개질된 절단 섬유(20 내지 40 중량%)와 합하고 진공하에 72시간 동안 건조시켰다. PLLA, PLDLA 및 PLGA를 사출 서형에 의한 생분해 가능하고 생체적합성인 복합체 스크류, 막대 및 굽힙 시험 표본의 제조시 중합체 매트릭스로 사용하였다.
대표적인 사출 성형 공정은 190 내지 215℃의 가소화 온도, 180 내지 205℃의 주사 온도, 170 내지 200℃의 노즐 온도 및 20 내지 45℃의 주형 온도를 사용하여, 무수 슬러리 펠릿(dried slurry pellet)의 공급기 호퍼(feeder hopper)로의 공급을 포함하였다. 가공 조건은 추가 시험(하기 예 12에 나타냄)용의 균일한 PLLA, PLDLA 및 PLGA계 재흡수성이고 생체적합성인 복합체 스크류, 막대 및 굽힘 시험 표본을 생산하는데 적합하였다.
예 12. 재흡수성이고 생체적합성인 유리 섬유 보강 복합체의 굴곡 특성
선택된 시료를 예 11에 따라서 제조하고 3점 굽힘 강도를 ISO 178:2001 가소제 - Lloyd LRX Plus 물질 시험 기계를 사용한 굴곡 특성 표준의 측정에 따라 측정하였다. 사용된 ISO 표준은 본원의 출원시 시행중인 것이었다. 굴곡 특성 시험의 결과를 표 2에 나타낸다.
재흡수성 보강 복합체 플레이트의 제조
유리 섬유 조성
[중량%]		 커플링제 표면 개질제 상용화제 (공)중합체
매트릭스
Na2O 12%, CaO 18%, MgO 1%, P2O5 1.5%, B2O3 2%, SiO2 65.5% 3-(트리에톡시실릴)-프로필숙신산 무수물 n-프로필-트리에톡시실란 PLLA
2000g/mol		 PLGA
i.v. 2.3
Na2O 12%, CaO 18%, MgO 1%, P2O5 1.5%, B2O3 2%, SiO2 65.5% 3-글리시독시프로필-트리에톡시실란 옥틸-트리에톡시실란 PCL
8000g/mol		 PLLA/PCL
i.v. 1.5
Na2O 16%, CaO 18%, MgO 3.5%, P2O5 1%, SiO2 61.5% 알릴트리에톡시실란 n-프로필-트리에톡시실란 메타크릴화 PLLA 5000g/mol PLGA
i.v. 2.3
Na2O 10%, CaO 16%, MgO 6%, P2O5 3%, B2O3 1%, SiO2 64% 3-글리시독시프로필-트리에톡시실란 1-(트리에톡시실릴)-2-(디에톡시메틸-실릴)에탄 PLLA
2000g/mol		 PLDLA
i.v. 6.5
Na2O 10%, CaO 22%, MgO 3%, P2O5 3%, B2O3 1%, SiO2 61% 3-글리시독시프로필-트리에톡시실란 n-프로필-트리에톡시실란 PLDLA
17000g/mol		 PLGA
i.v. 2.3
PLLA = 폴리-L-락타이드; PCL - 폴리(ε-카프로락톤); PLDLA = L-락타이드/DL-락타이드 공중합체; PLGA = 폴리(락타이드-공-글리콜라이드); i.v. 고유 점도
재흡수성 보강 복합체 플레이트의 제조
유리 섬유 조성
[중량%]		 섬유
함량
[중량%]		 섬유 형태 커플링제 상용화제 (공)중합체
매트릭스		 굽힘 강도
[MPa]		 굽힘모듈러스
[GPa]
Na2O 16%, CaO 14%, MgO 3.5%, P2O5 1%, B2O3 1.5%, SiO2 64% 30 자른
형태		 3-글리시독시프로필-트리에톡시실란 숙신산말단 PLLA
2000g/mol		 PLGA
i.v. 2.3		 133 6.82
Na2O 10%, CaO 16%, MgO 6%, P2O5 3%, B2O3 1%, SiO2 64% 30 자른
형태		 3-글리시독시프로필-트리에톡시실란 숙신산말단 PLLA
2000g/mol		 PLDLA
i.v. 3.8		 144 9.0
Na2O 10%, CaO 16%, MgO 6%, P2O5 3%, B2O3 1%, SiO2 64% 30 연속
형태		 3-글리시독시프로필-트리에톡시실란 숙신산말단
PLLA
2000g/mol		 PLDLA
i.v. 3.8		 220 20.0
Na2O 11%, CaO 18%, MgO 2.0%, P2O5 0.5%, B2O3 2.0%, Al2O3 2.5%, SiO2 64% 40 자른
형태		 3-글리시독시프로필-트리에톡시실란 숙신산말단 PLLA PLDLA
i.v. 3.8		 266 11.4

Claims (20)

  1. 복합체 물질(composite material)에 있어서,
    - 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리(biocompatible and bioresorbable glass)와,
    - 생체적합성이고 생체재흡수성인 매트릭스 중합체와,
    - 공유 결합을 형성할 수 있는 커플링제(coupling agent)를
    포함하고,
    상용화제(compatibilizer)를 더 포함하는 것을 특징으로 하며,
    - 상기 상용화제의 구조 단위 중 적어도 10%는 상기 매트릭스 중합체의 구조 단위와 동일하고,
    - 상기 상용화제의 분자량은 30000 g/mol 미만인, 복합체 물질.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리는 섬유의 형태인 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 상용화제의 구조 단위 중 적어도 30%는 상기 매트릭스 중합체의 구조 단위와 동일한 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상용화제의 분자량은 10000 g/mol 미만인 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 유리를 보호할 수 있고 유리의 습윤(wetting)을 증가시킬 수 있는 표면 개질제(surface modifier)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리의 양은 성분의 전체 중량의 1 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 중합체의 양은 성분의 전체 중량의 1 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 커플링제의 양은 성분의 전체 중량의 0.1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상용화제의 양은 성분의 전체 중량의 0.1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 중합체와 상기 상용화제는, 폴리락타이드(PLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 글리콜라이드 공중합체, 글리콜라이드/트리메틸렌 카보네이트 공중합체(PGA/TMC), 락타이드/테트라메틸글리콜라이드 공중합체, 락타이드/트리메틸렌 카보네이트 공중합체, 락타이드/d-발레로락톤 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체, L-락타이드/DL-락타이드 공중합체(PLDLA), 글리콜라이드/L-락타이드 공중합체(PGA/PLLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 락타이드/글리콜라이드/트리메틸렌 카보네이트 삼원공중합체, 락타이드/글리콜라이드/ε-카프로락톤 삼원공중합체, PLA/폴리에틸렌 산화물 공중합체, 폴리뎁시펩타이드, 비대칭 3,6-치환 폴리-1,4-디옥산-2,5-디온, 폴리하이드록시부티레이트(PHB), PHB/b-하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV), 폴리-b-하이드록시프로피오네이트(PHPA), 폴리-p-디옥사논(PDS), 폴리-d-발레로락톤-폴리-ε-카프로락톤, 폴리(ε-카프로락톤-DL-락타이드) 공중합체, 메틸메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체, 폴리에스테르아미드, 옥살산의 폴리에스테르, 폴리디하이드로피란, 폴리알킬-2-시아노아크릴레이트, 폴리우레탄(PU), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리펩타이드, 폴리-b-말산(PMLA), 폴리-b-알카노산, 폴리카보네이트, 폴리오르쏘에스테르, 폴리포스페이트, 폴리(에스테르 무수물), 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링제와 상기 표면 개질제는 유기실란(organosilane)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 복합체 물질.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링제는 알콕시 실란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 복합체 물질.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 개질제는 알킬실란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 복합체 물질.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리는 다음 조성, 즉,
    SiO2 60 내지 70 중량%,
    Na2O 5 내지 20 중량%,
    CaO 5 내지 25 중량%,
    MgO 0 내지 10 중량%,
    P2O5 0.5 내지 5 중량%,
    B2O3 0 내지 15 중량%,
    Al2O3 0 내지 5 중량%을
    갖는 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리와 적어도 하나의 생체활성, 생체적합성이고 생체재흡수성인 유리를 포함하고, 상기 유리는 조성이 서로 다른 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 생체활성 유리, 하이드록시 애퍼타이트 및 트리칼슘포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 생물학적으로 활성인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 복합체 물질.
  17. 의료 장치 제조시 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 복합체 물질을 사용하는 방법.
  18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 복합체 물질을 포함하는 의료 장치.
  19. 제 18항에 있어서, 임플란트(implant)인 것을 특징으로 하는, 의료 장치.
  20. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 기재된 복합체 물질을 제조하는 방법에 있어서,
    - 유리의 표면을 탈이온수로 추출하는 것으로 처리하여 상기 표면으로부터 이온을 제거하는 단계와,
    - 커플링제를 상기 유리에 가하고 상기 유리를 상기 커플링제와 반응시키는 단계와,
    - 유리와 커플링제의 혼합물에 상용화제를 가하고 상기 커플링제를 상기 상용화제와 반응시키는 단계와,
    - 중합체 매트릭스 물질을 생성된 혼합물에 첨가하는 단계를
    포함하는, 복합체 물질 제조 방법.
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