CN102421463B - 生物相容性复合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及复合材料，其包含生物相容性和生物可再吸收的玻璃、生物相容性和生物可再吸收的基质聚合物和能够形成共价键的偶联剂。所述复合物的特征在于其还包含增容剂，其中所述增容剂的结构单元的至少10％与所述基质聚合物的结构单元相同，并且所述增容剂的分子量小于30000g/mol。本发明还涉及该复合物的用途、包含所述复合物的医疗装置以及制备所述复合物的方法。

Description

生物相容性复合物及其用途
本发明涉及复合材料，其包含生物相容性和生物可再吸收的玻璃、生物相容性和生物可再吸收的基质聚合物和能够形成共价键的偶联剂。本发明还涉及该复合材料的用途以及包含所述复合材料的装置。本发明还涉及制造根据本发明的复合材料的方法。
背景技术
医疗植入物可由合金、陶瓷或可降解且稳定的复合物制造。植入物材料选择的挑选往往是材料性质的需要、所需的固定类型、医生的知识和技能、患者的需求和期望的组合，并且有时必须在可用的材料和愈合过程的需要和创伤、固定等等之后的生活质量之间做出妥协。一般说来，市场中合适材料的缺乏限制了某些类型的可植入装置的开发和设计。
传统上，使用合金来制造骨针、螺钉和板，实际上对于某些应用来说，合金仍然很适于承载外部负载。然而，由于合金和骨骼相比的强度和刚度，常常观察到骨再吸收作用。除了该硬度问题之外，另一缺点是材料在体内缺乏可降解性。为避免愈合过程之后的骨再吸收作用，需要第二次手术来移除植入物，这往往对患者造成额外风险和发病率添加，占用临床可用性并增加总费用(Bradley et.al.Effects of flexural rigidity of plates on bonehealing.J Bone Joint Surg 1979；61A：866-72)。
基于例如甲基丙烯酸酯、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚硅氧烷和丙烯酸聚合物的生物稳定性聚合物及其复合物在文献中是已知的(S.Dumitriu，Polymeric Biomaterials 2nded.CRC Press，2001)，并且聚合物复合物已经用于制造医疗植入物。然而，它们既不是生物活性的，也不是可再吸收的，从而不会被天然骨骼所替换。虽然比合金植入物要好些，但它们仍面临与合金类似的问题，并且可能需要在植入物使用寿命的某一时间点进行第二次手术以替换或移除该植入物。
骨骼的生物和机械性能是由其微结构特征所致的。骨骼是由有机和无机组份组成的复合材料，其中无机或矿物相占总干燥骨重的60-70％。有机相是主要包含胶原的类粘胶材料，而矿物组份由晶体形式的磷酸钙组成，含有碳酸根离子、少量的钠、镁、磷酸氢根离子和其它痕量元素。
多种生物活性的玻璃组合物在本领域中是已知的。它们能够与骨骼和软组织结合，并且它们可以用于刺激哺乳动物体内的组织或骨骼生长。生物活性玻璃通常也引导新组织的形成，该新组织在所述玻璃内生长。当生物活性玻璃与生理环境接触时，在玻璃表面上形成一层硅胶。在此反应之后，磷酸钙沉积到这一层并且最终结晶成羟基碳酸磷灰石(hydroxyl-carbonate apatite)。由于该羟基碳酸磷灰石层，当生物活性玻璃被插入到哺乳动物体内时，生物活性玻璃的再吸收放慢。数十年来，已对生物活性玻璃用作可与骨骼结合甚至化学结合的骨骼填充材料进行了研究。近来对生物活性玻璃的优良品质的发现使得该材料对于这些应用更受关注。某些生物活性玻璃已经以例如BonAlive、Novabone
Figure BPA00001447859800022
和Biogran
Figure BPA00001447859800023
的商品名称商业销售。生物活性玻璃已经以不同形式用于医疗应用，例如以颗粒和板的形式用于整形外科和颅颌面骨腔填充和骨再建。某些生物活性玻璃的配方已经在现有技术中公开，例如在出版物EP 802 890和EP 1405 647中。已知生物活性玻璃的一些组合物具有抗菌作用，参见例如出版物US 6,190,643和US 6,342,207。
其他类型的可再吸收的玻璃组合物在本领域也是已知的。可再吸收的玻璃不必是生物活性的，即它们不在玻璃表面上形成羟基碳酸磷灰石层。可再吸收的玻璃组合物被用于玻璃纤维工业中以解决在玻璃纤维绝缘物安装期间玻璃纤维在例如肺中结束的问题。优选该纤维相对较快地消失，从而不对身体造成不利影响。文献EP 0 412 878中公开了一种可再吸收的玻璃组合物。该纤维在32天内降解。然而，此降解速度对大部分医疗应用来说过快，例如对用于修复骨缺损或骨折的螺钉或销钉来说。
文献EP 915 812和EP 1 484 292公开了用于改善职业健康和安全的生物可溶性玻璃组合物。文献WO 03/018496公开了抗炎的、愈合创伤的玻璃粉组合物。出版物US 6,482,444公开了可在植入材料中使用的含银的生物活性溶胶衍生的玻璃组合物，用于制备在体外和体内细胞培养中使用的装置。
文献EP 802 890公开了具有大工作范围的生物活性玻璃组合物。通过向玻璃添加钾和任选地添加镁，防止了透明消失的问题。
玻璃纤维组合物的一个方面是防止源自含钾的玻璃纤维组合物的神经和/或细胞毒性效应和/或由于玻璃纤维降解速度过快造成的局部高pH。
虽然生物活性玻璃和玻璃纤维正在被身体很好地接受并经证明是用于骨骼固定应用的优良生物材料，但生物活性玻璃缺乏承载应用所需的机械性能。实际上，生物活性玻璃是坚硬且易碎的材料。
可再吸收的聚合物已经用于开发可再吸收的植入物。使用可再吸收的聚合物的优点在于，聚合物以及(因此)植入物在体内再吸收，并且将通过代谢系统代谢无毒的降解产物。在可植入装置中使用未加强的可再吸收的聚合物的一个缺点是缺乏机械强度和模量，特别是与皮质骨相比时。可再吸收的聚合物的另一缺点在于它们自身无生物活性。为了实现生物活性的生物可再吸收的聚合物装置，需要向装置中添加一种或多种生物活性的化合物，例如生物活性玻璃。然而，生物活性玻璃或其它生物活性剂的加入通常会将机械强度降低到甚至低于天然聚合物的机械强度的水平。
已使用自我加强来提高可再吸收的聚合物和医疗装置的强度。自我加强是一种聚合物加工技术，其中强制聚合物分子处于某种取向，从而提高产物强度。已报道，自我加强的生物可再吸收的聚合复合物改善可再吸收的装置的强度。实际上，该复合物显示相对良好的机械性能，例如360+/-70MPa的弯曲强度和12+/-2GPa的弯曲模量(P.
Figure BPA00001447859800031
et al.，ClinicalMaterials，Vol.10，1992，pp.29-34)，但所报道的模量值仍低于强皮质骨的模量值，人胫骨的弯曲模量经测量为17.5GPa(S.M.Snyder and E.Schneider，Journal of Orthopedic Research，Vol.9，1991，pp.422-431)。在髓内和皮下植入兔中之后，对自我加强的聚-L-乳酸(SR-PLLA)复合物棒材的强度和强度保留进行了评价。SR-PLLA棒材的初始弯曲强度为250至271MPa。在髓内和皮下植入12周之后，SR-PLLA植入物的弯曲强度为100MPa。(A.Majola et al.，Journal of Materials Science：Materials in Medicine，Vol.3，1992，pp.43-47)。
为了改善基于可再吸收的聚合物的装置的机械强度，已开发了不同类型的纤维加强的可再吸收的聚合物复合物。已经制造了PLA或PDLA(聚(D-乳酸))基质中的聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)纤维。初始强度极好，但PGA和PLGA纤维再吸收速度快并且失去高强度。其中加强纤维和基质由相同化学成份制成的复合物显示具有较长时间的强度保持。通过增加聚合物的疏水性和/或通过加入大量缓冲剂，已使聚合物基质的降解减慢。这两种技术均干扰相间的相互作用，并可能导致复合物的削弱。(出版物WO 2008/067531)
然而，
Figure BPA00001447859800041
等人在出版物WO 2006/114483中已经开发了一种复合材料，其在聚合物基质中含有两种加强纤维(一种是聚合的，另一种是陶瓷的)，并且报道了良好的初始机械结果，即420+/-39MPa的弯曲强度和21.5GPa的弯曲模量，这与皮质骨的水平相同。然而，他们没有报道任何体内或体外的水解行为并且现有技术教导了由可吸收的玻璃纤维加强的生物吸收复合物具有高的初始弯曲模量，但是它们在体外会迅速失去其强度和模量。
坚硬易碎的矿物相与柔性的有机基质的相互作用赋予骨骼独特的机械性能。骨骼修复材料或代替物的开发通常指向将矿物材料(即生物可再吸收的玻璃)与有机聚合基质组合，以便产生显示出聚合物的韧度和挠性以及矿物填料和/或加强物的强度和硬度的复合材料。许多专利公开了此类复合材料的制备和组成(WO 2006/114483、US 7,270,813、WO2008/067531、WO 2008/035088)。
生物材料在骨骼和骨折固定领域中的最终目的在于，该材料应当模仿骨骼的所有性质、是生物活性的、骨传导的和生物相容的。虽然现有技术中的复合材料已导致了有吸引人特性的复合材料，但它们仍需要改进。目前，现有技术的复合物均未显示具有比得上天然骨骼的体内机械性质。
现有技术的复合物的典型问题是聚合物与加强物界面之间的相互作用和粘着较差。聚合物基质和陶瓷加强物之间的较差粘着导致生理环境中界面上的早期失效，因此复合物的机械性质过快退化。此类退化通常通过界面的水解而发生。因此，改进界面结合(共价结合)是将可生物降解性聚合物复合物成功应用于医疗领域的关键。
当聚合物和无机加强物之间缺乏良好的界面粘着时，承受载荷的复合材料所经受的应力从弹性聚合物到刚性加强物的传递不会出现。两相之间缺乏真正的共价结合/粘着导致机械性质在水解环境中的早期失效。偶联剂(例如硅烷)在复合物工业中具有最大的应用，长期以来，已知加强物和聚合物之间的相容性可通过使用若干种类型的表面涂层和偶联剂来改进。通常，增强聚合物粘着的任何硅烷常常被称为偶联剂，无论是否形成共价键。
在生物材料领域中，近来已采用类似方法使用偶联剂来改善羟基磷灰石或Bioglass
Figure BPA00001447859800051
/聚合物复合物的界面。然而，虽然在大多数情况下，这些处理导致复合物的最终刚性显著改进(例如在WO 98/46164中)，但一个主要缺点在于，当聚合物基质由可生物降解的聚合物制成时，由于分子量过高(分子量高于30000g/mol)，它们在加强物或填料与聚合物主链和/或反应性端基之间(由于不存在反应性基团或反应性基团的存在量很低)缺乏真正的共价结合。在很弱的聚合物主链中形成共价键的尝试通常导致随机的链断裂、极低分子量片段、气体逸出、不饱和以及自动催化降解，这会最终导致复合物的较差机械性能和热不稳定性。
此外，类似的方法已被应用于非生物可再吸收的复合物(参见例如文献US 6,399,693)。然而，已知这些材料在体内和体外均对水解和再吸收具有很高的抗性。因此，这些材料会具有与金属和生物稳定材料类似的缺点，例如在医疗装置中用作植入物材料时的骨再吸收作用和应力遮挡。
定义
如果未另外定义，则用于本申请的术语是1987年和1992年在生物材料的共识会议上所达成共识的那些术语，参见Williams，DF(ed.)：Definitionsin biomaterials：Proceedings of a consensus conference of the EuropeanSociety for Biomaterials，Chester，England.March 3-5，1986，Elsevier，Amsterdam 1987；和Williams DF，Black J，Doherty PJ.Second consensusconference on definitions in biomaterials.In：Doherty PJ，Williams RL，Williams DF，Lee AJ(eds).Biomaterial-Tissue Interfaces.Amsterdam：Elsevier，1992。在本申请中，“生物活性材料”意思是被设计成引发或调节生物活性的材料。生物活性材料往往是能够与哺乳动物组织化学结合的表面活性材料。可生物降解的材料是在体内分解的材料，但没有证据表明其从体内消除。
术语“生物可再吸收”在文中意思是当材料被插入哺乳动物体内时和当其与生理环境接触时，其在长期植入后解体，即分解。生物可再吸收的材料的副产物通过天然途径因简单过滤或者在其代谢之后消除。术语“生物可再吸收”和“可再吸收”可以交替使用，但显然本发明中意思指生物再吸收。特别地，术语“可再吸收的玻璃”意思指当与生理环境接触时不会在其表面上形成羟基碳酸磷灰石层的富含二氧化硅的玻璃。可再吸收的玻璃通过再吸收从身体中消失，并且在其分解过程中不显著地激活细胞或细胞生长。术语“生物可吸收”意思指可以溶于体液且没有任何分子降解随后从体内排泄的材料。
“生物材料”意思是旨在与生物系统进行面接触以评价、处理、增强或替换身体的任何组织、器官或功能的材料。“生物相容性”意思是材料被用于医疗装置中以通过在特定位置引起恰当的宿主反应、不引起异物反应并且无毒来安全和充分地操作的能力。“再吸收”意思是生物材料因简单溶解而分解。“复合物”意思是包含至少两种不同组份(例如有机聚合物和陶瓷材料)的材料，如玻璃。
“熔体衍生的玻璃纤维”意思是玻璃纤维的制造，其中：玻璃在坩埚中于700至1700℃下熔融，并且通过坩埚底部中的喷嘴拉制熔融的玻璃来形成玻璃纤维，这产生直径为5至300微米的纤维。
在本文中，术语“医疗装置”涉及体内使用的任何种类的植入物，以及用于支撑组织或骨愈合或再生的装置。根据本文的植入物包含用于外科肌肉骨骼应用的任何种类的植入物，例如：用于骨折固定和/或截骨术以便为了愈合而固定骨折片的螺钉、板、销钉、平头钉或型钉；用于软组织到骨、软组织到骨内和软组织到软组织的固定的缝合锚钉、平头钉、螺钉、螺栓、型钉、夹具、支架和其它装置；以及用于支撑组织或骨愈合或再生的装置；或者用于后侧脊椎融合、椎体间融合和其它脊髓外科手术的颈椎楔和腰椎笼(lumbar cages)和板和螺钉。
发明目的和内容
本发明的一个目的是提供复合物，其中上述缺点已经被最小化乃至完全消除。
本发明的另一目的是提供可用于制造医疗植入物的复合材料，其模量至少与皮质骨的模量一样高，以便植入物一旦使用，则实际上与骨骼等弹性。
本发明的另一目的是提供不具有任何或仅具有可忽略的神经和/或细胞毒性效应的复合材料。又一目的是提供一种生物相容性比现有技术中已知的材料有所提高的材料。
根据本发明的典型复合材料包含生物相容性和生物可再吸收的玻璃、生物相容性和生物可再吸收的基质聚合物和能够形成共价键的偶联剂。它还包含增容剂，其中所述增容剂的结构单元的至少10％与基质聚合物的结构单元相同，并且所述增容剂的分子量小于30000g/mol。
本发明还涉及根据本发明的复合材料用于制造医疗装置的用途，以及包含根据本发明的复合材料的医疗装置。
本发明还涉及一种用于制造根据本发明的复合材料的方法，包含以下步骤：通过用去离子水萃取来处理玻璃表面，以便从所述表面除去离子；向玻璃添加偶联剂并且使玻璃与偶联剂反应；向玻璃和偶联剂的混合物添加增容剂并且使偶联剂与增容剂反应；以及向所得混合物添加聚合物基质材料。
发明详述
根据本发明的典型复合材料包含生物相容性和生物可再吸收的玻璃、生物相容性和生物可再吸收的基质聚合物和能够形成共价键的偶联剂。它还包含增容剂，其中增容剂的结构单元的至少10％与基质聚合物的结构单元相同，并且增容剂的分子量小于30000g/mol。
因此，本发明提供可用作用于承载目的的结构固定物，与现有技术中所描述的复合物不同，其由于增强的界面结合和稳定性而显示改进的机械性质。实际上，通过本发明，克服或至少最小化了现有技术的缺点，本发明提供了复合材料，其中通过偶联剂和低分子量增容剂，聚合物基质以共价键和物理缠结结合至生物相容性玻璃。
本发明提供复合材料，其中现有技术材料的缺点可以被最小化乃至消除，即该复合物在体外在例如对于骨愈合足够的时间内保持强度和模量。实际上，使用本发明，可以通过界面之间的真实结合实现体外状态下高初始强度和模量以及良好的强度保留。此处所用的机械强度包括弯曲强度、扭转强度、冲击强度、压缩强度和抗拉强度。
本发明还提供制备方法，其允许控制玻璃纤维和聚合物基质之间形成的键的化学和物理强度和稳定性。通过改变偶联剂或者通过使用偶联剂的组合和/或增容剂的官能性，可以改变这些键的强度和稳定性。一种使玻璃表面改性的方法是将疏水的表面改性剂与偶联剂一起使用以及使用可再结晶的增容剂，该可再结晶的增容剂会在聚合物基质相内部形成晶体和/或球晶(球晶为聚合物基质内部的球状半晶体区域)。
如果硅烷和玻璃之间的氧丙环键的水解稳定性需要增强或者该装置处于侵蚀性水环境中，则双臂(dipodal)硅烷常常显示显著的性能改进。这些材料形成较紧的网络并且可以提供比传统偶联剂(仅能够与基材形成三个键)高多达100 000倍的耐水解性。无机填料或加强物(例如碳酸钙与高磷酸盐和钠的玻璃)通常不适用于硅烷偶联剂。此外，就偶联剂和表面改性反应而言，含有高磷酸盐和钠的玻璃通常是最令人失望的玻璃基材。玻璃的主要无机成份是二氧化硅，并且期望其容易地与硅烷偶联剂反应。然而，碱金属和磷酸盐不仅与硅形成对水解稳定的键，而且更糟的是催化硅-氧键的断裂和再分布。因此，与这些基材连接的第一步是通过用去离子水萃取而从表面上除去离子。疏水的双臂或多臂(multipodal)硅烷通常与有机官能化的硅烷组合使用。在某些情况下，使用具有多个与基材相互作用的部位的聚合硅烷(Gelest Inc.Silane Coupling Agents：Connecting AcrossBoundaries)。
根据本发明的另一实施方式，该复合材料可包含两种或更多种类型的可再吸收的和生物相容性的玻璃，每种类型均具有不同的组成。该复合物还可包含至少一种生物相容性和生物可再吸收的玻璃和至少一种生物活性的、生物相容性和生物可再吸收的玻璃，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃和所述生物活性的、生物相容性和生物可再吸收的玻璃具有不同的组成。
第二类玻璃可以是例如具有较高生物活性和再吸收速度的玻璃，其可以呈颗粒、球体、块体或纤维形式。在更快的再吸收速度和更高的生物活性的情况下，主要功能不是复合物的加强，而是成为骨传导更好的材料，这意味着其以颗粒和/或粉末的形式增进和有助于骨愈合，例如BonAlive
Figure BPA00001447859800091
。
复合材料还可包含两种或更多种类型的聚合物、两种或更多种类型的偶联剂以及两种或更多种类型的增容剂。此外，复合材料还可包含具有不同中径的两组或更多组纤维形式的玻璃。
增容剂
本说明书中所用的术语“增容剂”是指低分子量聚合物，其结构单元至少部分地与聚合物基质的结构单元相同。结构单元还可以与聚合物基质材料的结构单元完全相同，但分子量更低。实际上，增容剂的分子量是基质聚合物材料分子量的至多60％并且小于30000g/mol。此处所用的分子量是平均分子量。增容剂的优选分子量小于10000g/mol。
根据本发明，增容剂的结构单元的至少10％与基质聚合物的结构单元相同。根据本发明的另一实施方式，增容剂的结构单元的至少20％、30％、50％或60％与基质聚合物的结构单元相同。
增容剂通常是官能化的分子，其可以是直链的、支链的、接枝的、星状的、超支化的或树枝状的聚合物。例如，低分子量PLLA可以充当用于PLGA、PLLA/PCL或PLLA聚合物基质的增容剂，并且其在聚合物基质内部形成物理缠结和/或晶体。
典型的增容剂是低分子量的可再吸收的聚酯。分子量通常小于30000g/mol，优选小于20000g/mol，更优选小于10000g/mol并且最优选为2000至8000g/mol。端基官能团优选是羟基、乙烯基或羧酸。低分子量是必需的，以便具有大量可用于与偶联剂反应的端基，另一方面，需要合理的长度，以产生物理的相互作用，即形成链缠结或使得能够在聚合物基质内结晶。增容剂的结构还可以根据用作聚合共引发剂的醇类来改变。单官能化和双官能化的醇类通常产生直链聚合物，而具有高于两个羟基官能团的醇类通常产生梳子状的、星状的、超支化的或树枝状的聚合物。还可以使用其它官能化的增容剂。
增容剂官能化的以下实例是说明性的，而非限制本发明的组合物和/或方法。具有羟基末端的增容剂可以与甲基丙烯酸酐或丁烷二异氰酸酯反应，以分别对该增容剂形成甲基丙烯酸和异氰酸酯官能团。此类方法和其化学描述于以下文献中：A.Helminen，Branched and crosslinked resorbablepolymers based on lactic acid，lactide and ε-caprolactone；PolymerTechnology Publication series No.26，Otamedia 2003以及等人的出版物WO 2006/53936。增容剂中的这些官能化的端基随后会在有或没有催化剂(例如自由基引发剂或酸或碱)的情况下与偶联剂反应。
根据本发明的一个实施方式，增容剂的量是复合材料总重量的0.1至20重量％，优选为0.25至10重量％，并且最优选为0.5至2重量％。
如上所述，必须使用能够在聚合物相与玻璃相之间形成共价结合的增容剂。增容剂另外的优点是进一步保护玻璃以及在制造工艺中充当润滑剂。当使用短切纤维时，增容剂可以防止长度很短的纤维凝聚的迫切风险。
在使用连续纤维作为加强物的情况下，可以在纤维拉制工艺中在线添加增容剂，但是当制造切割/短切纤维时，优选的是淤浆法(slurry process)，如在生物稳定的短切E、S、C玻璃纤维的标准制造工艺中所用的。
生物相容性和生物可再吸收的玻璃
本发明中可使用不同的生物相容性和可再吸收的玻璃。生物可再吸收的与生物相容的玻璃还可以是生物活性的。玻璃可以呈例如纤维、粉尘、粉末、颗粒和球体形式，典型的是纤维形式。
生物相容性和可再吸收的玻璃的选择通常基于两个事实，第一，在生理环境中再吸收速度缓慢，与pH的缓慢增加相结合，不会引起聚合物基质的降解和玻璃纤维表面中共价键的断裂。第二，机械强度和玻璃的反应性羟基的量应当足够。通过例如在纤维制造工艺期间在线的去离子水喷雾处理，可以确保玻璃纤维表面上的羟基的量(纤维拉制工艺的示意性介绍描述于图1中并详细描述于文献EP 1 958 925中)。
一般说来，可降解玻璃的再吸收随组成以及表面与体积比(即生理环境所致表面溶蚀)而变化。由于纤维和粉末的高表面与体积比，必须知道和能够控制玻璃的再吸收速度以及碱金属离子和碱土金属离子向生理环境的释放。碱金属离子造成高的局部pH增加并在某些情况下可能导致生理问题如神经毒性和细胞毒性效应，特别是当玻璃中存在钾时。
从熔体衍生的玻璃纤维和粉末组合物中省去钾会增加其生物相容性，并消除神经毒性和细胞毒性效应。此外，通过改变玻璃组合物中二氧化硅和其它成分(即Na2O、CaO、MgO、P2O5、B2O3、Al2O3和Li2O)的量，玻璃纤维的再吸收速度可以很容易地控制并且定制用于不同的最终应用。
适用于本发明的典型无钾可再吸收的熔体衍生的玻璃组合物包含：
适用于本发明的可再吸收的和生物相容性的熔体衍生的玻璃纤维可以由此类可再吸收的玻璃组合物制造。文献EP 1 958 925(其内容并入本文)描述了一种技术，其能够制造大范围的可再吸收的和生物活性的玻璃，同时防止与纤维生产期间的结晶相关的问题。当与例如具有相同直径的聚合物纤维比较时，这些纤维显示改善的强度性质。根据本发明的一个实施方式，合适的玻璃纤维显示800至2000MPa的抗拉强度。
根据本发明的一个方面，用于本复合物的可再吸收的和生物相容性的玻璃纤维的重要特征为SiO2和Na2O的量。SiO2量应当保持在优选为60重量％至70重量％之间的量，以在玻璃纤维表面中维持所需量的反应性羟基，以便能够发生偶联剂和玻璃纤维之间的反应。
此外，一方面，Na2O和P2O5量应该相对较低，因为碱金属和磷酸盐不仅与硅形成对水解稳定的键，而且更糟的是催化硅-氧键的断裂和再分布。另一方面，必须要有钠，以维持玻璃纤维的可再吸收性而不引起高量释放碱金属，从而在生理环境中防止有害的或毒物学的局部pH峰值。另外，需要足够量的磷钙氧化物以保持长期生物活性，即形成CaP。
因此，存在两种类型的生物相容性的可再吸收的玻璃：一种类型“仅”再吸收而另一种类型再吸收且是生物活性的(骨传导的)。据信，玻璃与骨骼结合的先决条件是在与体液接触的玻璃表面上形成富磷酸钙层。最初形成的无定形磷酸钙随时间结晶成羟基磷灰石，羟基磷灰石是骨骼的主要成分。一种或多种玻璃类型的选择取决于对复合物的应用。在接骨螺钉型医疗装置中，生物活性和可再吸收性均是所需要的性质，该螺钉会缓慢地被自身骨骼替换并且不应留下空腔。在肘板型医疗装置中，生物活性是不需要的特征，因为在板上和板内部的骨骼生长将损害手臂的功能。
生物相容性和可再吸收的玻璃通常以纤维形式使用。适用于本发明的纤维的直径小于300μm，典型地为1至75μm，更典型地为5至30μm，优选为10至25μm，更优选为10至20μm。该纤维可以作为长单纤维、纱线、编织物、粗纱和带材来使用或者作为通过使用纺织技术方法制备的不同类型的织物(垫子、毛毡、非织造物、织造物等等)来使用。该纤维还可以作为短切纤维以及由短切纤维制造的垫子或纺织物来使用。
根据本发明的一个实施方式，短切纤维的长度为小于20mm，典型地为0.5至10mm，更典型地为1至5mm，优选为2至3mm，并且通常为约2.5mm。根据本发明的另一实施方式，连续纤维的长度为大于20mm，优选为大于30mm，通常为大于40mm或最优选为例如拉挤的完全连续纤维。
根据本发明的一个实施方式，可再吸收的和生物相容性的玻璃的量为复合材料总重量的1至90重量％，优选为10至80重量％，更优选为20至70重量％并且最优选为30至60重量％。
当使用可再吸收的和生物活性的玻璃纤维的混合物时，加强玻璃纤维的量通常为复合材料的纤维的总体积的高于10体积％，优选为高于40体积％，更优选为高于60体积％，更优选为高于90体积％。它们的取向还可以根据预期用途而自由选择。
偶联剂
本文所用的术语“偶联剂”是指能够形成共价键的化合物。典型地，偶联剂为硅烷，并且共价键通常在玻璃和偶联剂之间形成，以及在偶联剂和增容剂之间形成。
有机硅烷的通式显示两类的官能团。
RnSiX(4-n)
X官能团涉及与无机基材的反应。偶联剂中X和硅原子之间的键被无机基材和硅原子之间的键替换。X为可水解的基团，典型地为烷氧基、酰氧基、胺或氯。最常见的烷氧基为甲氧基和乙氧基，其在偶联反应期间产生副产物甲醇和乙醇。
R为不可水解的有机基团，其具有能够使偶联剂与聚合物结合的官能团。大多数广泛使用的有机硅烷具有一个有机取代基。另一方面，无机表面可对紧邻的有机官能团的可接近性施加空间限制。如果连接基团的长度十分重要，则官能团具有更大活动性并可从无机基材上延伸更远。这具有重要后果，如果期望官能团与多组份有机或水相中的单一组份反应的话(UCT Specialties，LLC.，Silane coupling agent guide)。
官能化的双臂硅烷以及未官能化的双臂硅烷与官能化的硅烷的组合对许多复合物体系的基材结合、水解稳定性和机械强度具有显著影响。双臂硅烷的通式也显示两种类别的官能团，不同的是双臂硅烷具有比常规的硅烷偶联剂更多的可水解基团(通常为六个)(Gelest Inc.Silane CouplingAgents：Connecting Across Boundaries)。
Figure BPA00001447859800131
在大多数情况下，硅烷在表面处理之前经受水解。水解后，形成反应性硅醇基，其可与其它硅醇基团(例如硅质加强物和/或填料表面上那些硅醇基)缩合，形成硅氧烷连接。
用于水解的水可来自若干来源。它可被加入，可以存在基材表面上，或者可以来自大气。含羟基的基材在存在的羟基的浓度和类型方面可广泛变化。在中性条件下保存的新熔融的基材具有最小数目的羟基。氢键结合的邻位硅醇更容易与硅烷偶联剂反应，而孤立的或游离的羟基则勉强反应。
用作偶联剂或底涂料以将有机聚合物粘着至矿物基材的有机官能化的硅烷几乎不变地以超过矿物表面单层覆盖率来使用。与应用的方法无关，它们在矿物表面上缩合，以建立能够形成与矿物表面的共价“氧丙环”键的寡聚硅氧烷网络。通过在表面处理期间与增容剂反应，寡聚硅氧烷(缩合硅烷)层被改性。
所得的界面区域优选具有用于最佳性能的某些特性。例如，应该完全与矿物表面形成氧丙环键。这可能需要在高温下控制的干燥或使用催化剂。此外，中间相区域应优选地具有低吸水性，这最好通过在偶联剂中并入疏水性取代基来实现。
在本发明中，也可以使用能够保护玻璃的表面改性剂并增加玻璃的润湿。在此状况下，将烷基-和芳基硅烷用作表面改性剂，因为在目前的意义下认为它们并非偶联剂，因为它们不含有可与增容剂反应的官能团。使用这些未官能化的材料进行的表面改性(即对疏水性、亲水性或亲油性的改性)可对中间相具有重大影响。使用它们来改变基材的表面能或润湿特性。在用玻璃纤维对聚合物进行加强时，一种用于优化加强作用的方法是在其熔融或未固化状态下使甲硅烷基化的玻璃的临界表面张力与聚合物的表面张力匹配。这对没有显明官能化的聚合物最有帮助(E.P.Plueddemann，Silane coupling agents 2nd ed.，Kluwer 1991)。表面改性剂从而保护玻璃免受降解和机械应力。这在高度可降解的玻璃的情况下特别有用，并且在改进润湿的同时，其还通过物理的相互作用而改善粘着。
对两种或更多种偶联剂和任选的表面改性剂的组合的选择和使用的一些重要方面是确保与增容剂的共价结合并保护玻璃以免发生由水或体液导致的早期断裂，从而仍然维持所需的降解和长期的生物活性。使用偶联剂和/或硅烷表面改性剂的另一方面是实现玻璃表面的最佳润湿性质，保护玻璃免受应力以及有助于用增容剂和最终的聚合物基质进行进一步处理。如果最终应用需要特定的水解稳定性，则可将双臂硅烷用于偶联剂和硅烷表面改性剂的混合物中。由于生物相容性，优选乙氧基而非甲氧基作为硅烷中的可水解基团，尽管它们比甲氧基反应性更小。在连续纤维作为加强物的情况下，偶联剂和硅烷表面改性剂可以在纤维拉制工艺中在线添加，但是当制造切割/短切纤维时，优选淤浆法。
以下是作为可用于本发明的实例的硅烷偶联剂和硅烷表面改性剂的官能团的候选列表。
-烷醇胺类，例如双(2-羟乙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷
-烷基类(表面改性剂)，例如3-丙基三乙氧基硅烷、辛基三乙氧基
-硅烷、异丁基三乙氧基硅烷、异辛基三甲氧基硅烷
-烯丙基类，例如烯丙基三甲氧基硅烷
-胺类，例如N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基甲基二甲氧基硅烷、N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基甲基-二乙氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基-硅烷、(N-三甲氧基甲硅烷基-丙基)聚乙烯亚胺、三甲氧基甲硅烷基丙基二乙烯三胺、正丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷
-酸酐类，例如3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基琥珀酸酐
-芳香类(表面改性剂)，例如苯基三乙氧基硅烷、苯基三甲氧基硅烷
-氯代烷基类，例如3-氯丙基三甲氧基硅烷
-氯甲基芳香类，例如1-三甲氧基甲硅烷基-2(对，间-氯甲基)-苯基-乙烷
-双臂类(Dipodals)，例如双(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺、双(三乙氧基甲硅烷基-乙基)乙烯基甲基硅烷、双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷、1-(三乙氧基甲硅烷基)-2-(二乙氧基甲基甲硅烷基)乙烷
-环氧类，例如2-(3，4-环氧基环己基)乙基三甲氧基硅烷、3-环氧丙氧基丙基三甲氧基硅烷、3-环氧丙氧基丙基三乙氧基硅烷
-氟代烷基类(表面改性剂)，例如3，3，3-三氟丙基三甲氧基-硅烷
-异氰酸酯类，例如异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷
-巯基，例如双[3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基]四硫化物、3-巯基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷
-甲基丙烯酸酯类，例如3-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(3-丙烯酰氧基-丙基)三甲氧基硅烷
-膦，例如2-(二苯基膦基)乙基三乙氧基硅烷
-硅氮烷类(表面改性剂)，例如1，3-二乙烯基四甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷
-苯乙烯基类，例如3-(N-苯乙烯基甲基-2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基-硅烷盐酸盐
-脲基类，例如N-(三乙氧基甲硅烷基丙基)脲
-乙烯基类，例如乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷
根据本发明的一个实施方式，偶联剂的量为玻璃纤维量的0.1至10重量％，优选为0.1至8重量％并且最优选为0.2至5重量％。
本申请中，偶联剂和改性剂之间的差异显示在它们的分子式中：偶联剂含有一至三个可水解的基团和至少一个可以与聚合物的反应位点反应的有机反应性基团(能形成共价键)，即R基团是不可水解的有机基团，其具有赋予所需特性的官能团。这包括在有机聚合物和无机材料之间实现共价键的能力。另一方面，改性剂也含有一至三个可水解的基团，但还含有至少一个未官能化的烃基(即烷基和/或芳基)。本发明中，不认为烷基-和芳基硅烷是偶联剂。用这些未官能化的材料进行的表面改性对中间相具有显著影响。它们被用于改变基材的表面能或润湿特性。性质改变包括：疏水性、释放、介电性、吸收、取向、亲水性和电荷传导性。
作为实例，可给出以下定义。
偶联剂具有通式R1-(CH2)n-Si-X3，
改性剂具有通式R2-(CH2)n-Si-X3，
其中
R1＝有机官能化的基团
R2＝未官能化的烃
(CH2)n＝连接基团
Si＝硅原子
X＝可水解的基团
如玻璃纤维加强的复合物领域中已知的，硅烷和玻璃之间氧丙环键的水解不稳定性在玻璃的降解机制中起主要作用，并受到来自周围环境和玻璃自身的水、碱性离子和酸性离子的影响。通过玻璃和聚合物基质之间的粘着(结合)的丧失，复合物会丧失其机械强度，并且为了具有合适的生物材料，其必须是可控的以适用于恰当的医疗装置应用。选择合适的疏水性非官能化的硅烷会通过使水远离玻璃表面来防止表面分子的水解。增容剂比表面改性剂的疏水性更小。然而，增容剂会与聚合物更相容，并且会在基质和无机材料之间产生物理连接。
生物可再吸收的和生物相容性的聚合物
根据本发明的复合材料包含聚合物基质，优选连续的聚合物基质，但不排除不连续的聚合物基质，其中聚合物基质是生物相容性的和可再吸收的。生物相容性的玻璃材料(其通常呈纤维形式)被包埋在聚合物基质中，这意味着纤维表面被所述聚合物覆盖。优选地，纤维表面的至少80％被聚合物基质覆盖，更优选纤维表面的至少90％、并且最优选纤维表面的至少95％被聚合物基质覆盖。还优选复合材料的纤维表面的至少99％被聚合物基质覆盖。
聚合物的分子量高于30000g/mol，并且优选高于40000g/mol。
聚丙交酯(即聚乳酸，PLA)、聚乙交酯(PGA)和聚(ε-己内酯)(PCL)以及它们的共聚物和三聚物属于最常见的、充分研究和使用的可再吸收的聚合物。这些高分子量聚酯通常通过环状单体(即丙交酯、ε-己内酯和乙交酯)的开环聚合来生产。
聚(L-丙交酯)均聚物是熔融温度Tm约为180℃且玻璃化转变温度Tg为60至65℃的半结晶聚合物。聚(DL-丙交酯)均聚物是Tg为55至60℃的无定形聚合物。PLA具有玻璃状、刚性但易碎材料的特性，其抗拉强度为65MPa且杨氏模量为3至4GPa。
PCL是强韧的、可塑的橡胶状聚合物，具有60℃的低熔融温度并且Tg为-60℃，抗拉强度为40MPa且模量为0.4GPa。
PGA具有玻璃状的、刚性但易碎材料的特性，具有215至225℃的低熔点且Tg为40℃，而且抗拉强度为100MPa，杨氏模量为3至4GPa。
在用于医疗装置的可再吸收的复合材料的最佳聚合物的定制中，PLA、PGA和PCL的共聚酯和三聚酯是受关注的。单体配比和分子量的选择显著影响强度、弹性、模量、热性质、降解速度和熔体粘度。
已知所有这些在体外和体内含水条件下都是可降解的。已经在降解过程中识别出两个阶段。第一阶段，通过酯链接的随机水解断链进行降解，这降低聚合物的分子量。第二阶段，除断链之外，观察到可测量的重量损失。机械性能大部分地丧失，或者会在重量损失开始的时间点，观察到机械性能至少显著降低。这些聚合物的降解速度根据聚合物结构而不同：结晶度、分子量、玻璃化转变温度、嵌段长度、外消旋作用以及链构造(J.C.Middleton and A.J.Tipton，Biomaterials 21，2000，2335-2346)。
根据本发明，以下可再吸收的聚合物、共聚物和三聚物可以用作复合物的基质材料。例如，聚丙交酯(PLA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-DL-丙交酯(PLLA)；聚乙交酯(PGA)；乙交酯的共聚物，乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)；PLA的其它共聚物，例如丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/d-戊内酯共聚物、丙交酯/ε-己内酯共聚物、L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物、乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、聚丙交酯-共-乙交酯；PLA的三聚物，例如丙交酯/乙交酯/三亚甲基碳酸酯三聚物、丙交酯/乙交酯/ε-己内酯三聚物、PLA/聚氧乙烯共聚物；聚缩酚酸肽(polydepsipeptide)；非对称的3，6-取代的聚-1，4-二噁烷-2，5-二酮；聚羟基烷羧酸酯，例如聚羟基丁酸酯(PHB)；PHB/b-羟基戊酸酯共聚物(PHB/PHV)；聚-b-羟基丙酸酯(PHPA)；聚对二噁烷酮(PDS)；聚-d-戊内酯-聚-ε-己内酯、聚(ε-己内酯-DL-丙交酯)共聚物；甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物；聚酯酰胺；草酸的聚酯；聚二氢吡喃；聚烷基-2-氰基丙烯酸酯；聚氨酯(PU)；聚乙烯醇(PVA)；多肽；聚-b-苹果酸(PMLA)；聚-b-烷酸；聚碳酸酯；聚原酸酯；聚磷酸酯；聚(酯酸酐)；和它们的混合物；以及天然聚合物，例如糖、淀粉、纤维素和纤维素衍生物、多糖、胶原、壳聚糖、纤维蛋白、透明质酸、多肽以及蛋白质。也可使用任何上述聚合物与其各种形式的混合物。
聚合物材料可以是多孔的，或者其可以在使用期间和/或在与组织接触时变成多孔的。
根据本发明的一个实施方式，基质聚合物的量是复合材料总重量的1至90重量％、优选10至80重量％、更优选20至70重量％，并且最优选30至60重量％。
本发明还涉及根据本发明的复合材料用于制造医疗装置的用途。本发明还涉及一种医疗装置，其包含如上所述的复合材料。该医疗装置可以是例如植入物。由本发明的复合物制造的根据本发明的装置，具有高的初始模量和良好的体外强度保留，可用于制造例如骨折固定装置，因为在水解条件下高的初始模量和强度保留为装置提供可与正在愈合的骨骼相比的初始等弹性行为。
医疗装置可以是体内使用的任何种类的植入物，或者是用于支撑组织或骨愈合和/或再生的装置。医疗装置还可以是待用于体内的任何种类的纺织物、织造物或非织造物。
根据本文的植入物包含用于外科肌肉骨骼应用的任何种类的植入物，例如：用于骨折固定和/或截骨术以便为了愈合而固定骨折片的螺钉、板、销钉、平头钉或型钉；用于软组织到骨、软组织到骨内和软组织到软组织的固定的缝合锚钉、平头钉、螺钉、螺栓、型钉、夹具、支架和其它装置；以及用于支撑组织或骨愈合或再生的装置；或者用于后侧脊椎融合、椎体间融合和其它脊髓外科手术的颈椎楔和腰椎笼和板和螺钉。
根据本发明，复合材料还可以用作多孔的组织工程支撑架。优选地，支撑架的孔隙度为60％，更优选为至少80％，并且最优选为至少90％。
根据本发明的医疗装置的优点在于，它们通过降解从体内消失，而不通过高的局部pH峰值和钾释放而引起毒性效应。
取决于医疗装置材料的应用和目的，除生物相容性之外，该医疗装置还显示在哺乳动物体内的受控的再吸收。最佳的再吸收速度与所需植入位置处组织的更新速度成正比。在骨组织的情况下，相当大比例的植入物优选在3至12个月内在组织中被再吸收/分解。在期望对愈合组织有物理支撑的情况下，再吸收速度可以为数月乃至数年。此外，本发明可用于医疗装置，例如套管、导管和支架。本发明还可用于组织工程的纤维加强支撑架。
根据本发明的医疗装置的另一个优点是其强度和制造可行性。根据本发明的医疗装置可以通过以下方式制造：设置具有聚合物基质的纤维，并且使用任何类型的聚合物加工设备，例如开放或封闭的分批混合器或捏合机、连续搅拌槽式反应器或混合器、挤出机、注射模塑机、反应注射模塑(RIM)机、层压机、轮压机、传递模塑机、压缩模塑机、机械加工机、拉挤机、溶剂浇铸、管式反应器或本领域已知的其它标准熔体加工或熔体混合设备，生产和/或成形为植入物，该植入物具有所需定向的连续纤维和/或短切/切割纤维和/或织造、非织造的垫子/纺织物。
本发明的另一优点在于，基质材料的熔融温度为约30至300℃，并且纤维的玻璃化转变温度为约450至750℃。因此，玻璃纤维不被熔融基质材料的温度所损害，并且当使基质固化时，获得强的纤维加强的医疗装置。
为了改变最终植入物的降解，增强它们的表面性质，或向其中添加生物活性的化合物(例如生物活性玻璃、羟基磷灰石和/或磷酸三钙)，它们可以使用以下工艺通过额外可再吸收的聚合物涂层进一步改性，所述工艺可以包括共挤出、浸涂、电喷镀、注射模塑、临界溶液浸渍或者用于聚合物、制药、装置或纺织工业中的任何其它已知技术。聚合物可以是上述那些。
本发明还涉及用于制造根据本发明的复合材料的方法，该方法包含以下步骤：
-通过用去离子水萃取来处理玻璃表面，以便从所述表面除去离子；
-向玻璃添加偶联剂并且使玻璃与偶联剂反应；
-向玻璃和偶联剂的混合物添加增容剂并且使偶联剂与增容剂反应；
-向所得混合物添加聚合物基质材料。
该方法最后还可包含从所得的复合物中移除溶剂的步骤以及复合物的表面处理的附加步骤。
通过用去离子水萃取来处理玻璃表面以便从所述表面除去离子是有用的步骤，因为在可生物降解的玻璃中，主要的无机成分是二氧化硅，并且期望其容易地与硅烷偶联剂反应。然而，碱金属和磷酸盐不仅不与硅形成水解稳定的键，而且更糟的是催化硅-氧键的断裂和再分布。另一方面，需要去离子水处理以在玻璃表面上形成羟基，因为新的熔体衍生的可生物降解的玻璃纤维在中性条件下具有最小数量的羟基，而羟基对于偶联剂和可生物降解的玻璃纤维之间的反应是很重要的。
用于制造根据本发明的复合材料的方法可以连续或分批地使用。
如上结合本发明的任何方面所述的实施方式和变型经必要的变更可应用于本发明的其它方面。
在此说明书中，除非文中另外要求，否则措词“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”意思是“包括(include)”、“包括(includes)”、“包括(including)”。也就是说，当本发明被描述或定义为包含特定特征时，相同发明的多种实施方式还可包括附加的特征。
现将在以下实验部分的实施例中详细描述本发明的实施方式。这些实施例是说明性的，而非限制本发明的组合物、方法、应用和用途。
实验部分
可生物降解的玻璃预制件(300g)的通用制造根据以下操作来进行：原材料的干拌混合，在熔炉的铂坩埚中熔融，退火，压碎，再熔融和退火。所用原材料来源是SiO2、Al2O3、Na2CO3、(CaHPO4)(H2O)、CaCO3、H3BO3和MgO。
根据专利申请EP 1 958 925中所描述的方法进行纤维拉伸，不同的是将去离子水的稀薄喷雾施加于热纤维，如图1所示。制造工艺更详细地示于图1中，其中将玻璃加料入坩埚1中，并从其中被拉制成纤维2。纤维2用去离子水3处理并进一步用偶联剂4处理。偶联剂和玻璃之间的反应发生在熔炉5中。此后，将增容剂6添加到所得纤维中，随后的反应发生在第二熔炉7中。随后将聚合物材料8加入至纤维，其又被引导至第三熔炉9。随后将所得纤维通过在10处缠绕来收集。
根据如上所述通用操作，使用具有以下组成范围的成分的混合物制造预制件，其随后用于制造加强纤维：
Figure BPA00001447859800211
实施例1：可再吸收的玻璃纤维的组成和制造
根据如上所述的通用操作，制造以下玻璃组合物并拉制成纤维形式。
Figure BPA00001447859800221
在拉伸之后，将纤维在保护气体下保存在箔袋中并且保存用于进一步的分析和使用。分别用X射线荧光(XRF)和X射线衍射(XRD)，确认了组成和无定形性质。平均纤维直径为约35μm。
实施例2：制造在线表面处理的可再吸收的玻璃纤维
根据实施例1制造可再吸收的玻璃纤维，不同的是该纤维用偶联剂的乙醇和水的溶液(即5重量％的偶联剂3-环氧丙氧基丙基三乙氧基硅烷、90重量％的乙醇和5重量％的水)进行在线表面处理，该溶液用乙酸(pH 4.5)催化。随后将该纤维在线固化，干燥以完成反应。通过接触角测量来确认表面处理。
实施例3：制造在线表面处理的可再吸收的玻璃纤维
根据实施例1制造可再吸收的玻璃纤维，不同的是纤维用偶联剂、表面改性剂、乙醇和水的溶液(即5重量％的偶联剂3-环氧丙氧基丙基三乙氧基硅烷和表面改性剂正丙基三乙氧基硅烷(比率2∶1)的混合物、90重量％的乙醇和5重量％的水)进行在线表面处理，用乙酸(pH 4.5)催化。随后将该纤维在200℃温度下在线固化，在150℃温度下干燥以完成反应。通过接触角测量来确认表面处理。
实施例4：制造表面和在线增容剂处理的可再吸收的玻璃纤维
根据实施例3制造可再吸收的玻璃纤维，不同的是在表面处理之后，在线添加增容剂。所用增容剂为聚(L-丙交酯)，分子量为2000g/mol，并作为乙酸乙酯中的1重量％溶液使用，用0.02mol-％的乙基己酸亚锡(II)催化。随后将该纤维在线固化，在120℃温度下干燥以完成反应。通过接触角测量和傅里叶变换红外(FTIR)来确认增容剂处理。
实施例5：制造聚合物涂覆的可再吸收的玻璃纤维
根据实施例4制造可再吸收的玻璃纤维，不同的是在添加增容剂聚合物之后，作为乙酸乙酯中8重量％的溶液在线添加PLGA固有黏度(i.v.)2.3的涂层。用显微镜法检测聚合物涂层，并且观察到纤维形成坚固的聚合物涂覆的束。
实施例6：制造可再吸收的连续加强的复合物棒
用配备有十字头模的双螺杆挤出机制造复合物棒(直径为2mm)以将聚合物涂覆的玻璃纤维束加料入熔融基质聚合物中。基质聚合物和聚合物涂层是由相同的聚合物(等级PLGA i.v.2.3)制备的。挤出机的机筒温度为185℃/175℃/175℃并且模具温度为190℃。纤维含量为38重量％.
实施例7：用淤浆法制造表面和在线增容剂处理的可再吸收的玻璃纤维
根据实施例1制造可再吸收的玻璃纤维，并且短切到10mm长度。将短切纤维加料入2L旋转蒸发器容器中，并用90重量％乙醇和5重量％水的溶液中的5重量％的偶联剂乙烯基三乙氧基硅烷和表面改性剂正丙基三乙氧基硅烷(比率2∶1)的混合物进行表面处理，用乙酸(pH 4.5)催化。在反应完成之后，进行溶剂改变，将溶剂改变为乙酸乙酯，并且一起添加增容剂以及自由基引发剂(过氧化苯甲酰，0.1重量％)。增容剂为1重量％的甲基丙烯酸酯官能化的PLLA，分子量为2000g/mol。在反应完成之后，将表面和增容剂处理的玻璃纤维过滤并干燥。通过接触角测量和FTIR来确认增容剂处理。
实施例8：制造可再吸收的短切纤维加强的复合物棒
用配备有用于经处理的短切纤维的侧进料机的双螺杆挤出机制造复合物棒(直径为4mm)。以与短切纤维50∶50的比率，使用作为聚合物基质的70/30L-丙交酯/ε-己内酯共聚物。机筒温度为175℃/165℃/160℃并且模具温度为160℃。
实施例9：制造可再吸收的高生物活性的纺织物加强的复合物板
制造两种类型的可再吸收的玻璃纤维，一种是根据实施例1的具有较高生物活性的玻璃组合物，且另一种是根据实施例4的具有较高加强能力的玻璃组合物，不同的是偶联剂为3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基琥珀酸酐且表面改性剂为1-(三乙氧基甲硅烷基)-2-(二乙氧基甲基甲硅烷基)乙烷(硅烷比率5∶1)。将加强纤维织造成纺织物，并将另一种短切到10mm长度。
玻璃组合物如下：
具有较高生物活性的玻璃：
Figure BPA00001447859800241
具有较高加强性质的玻璃：
Figure BPA00001447859800242
将短切纤维加料入2L旋转蒸发器容器中，并用90重量％乙醇和5重量％水的溶液中的5重量％的偶联剂3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基琥珀酸酐和表面改性剂1-(三乙氧基甲硅烷基)-2-(二乙氧基甲基甲硅烷基)乙烷(比率5∶1)的混合物进行表面处理，用乙酸(pH 4.5)催化。在反应完成之后，进行溶剂改变，将溶剂改变为乙酸乙酯，并且一起添加1重量％PLLA增容剂(分子量为2000g/mol)以及催化剂(0.02mol-％乙基己酸亚锡(II))。在反应完成之后，以乙酸乙酯中的10重量％溶液添加基质聚合物PLDLA。在纤维完全润湿之后，将纺织物用混合物浸渍并真空处理。复合物用压缩模塑在190℃温度下制造成4×80×70mm的尺寸。
实施例10：制造可再吸收的加强复合物板
根据实施例1至9的方法制造各种复合物板。所用配方示于表1中。
实施例11：生物可再吸收的和生物相容性的复合物螺钉、棒和弯曲试样的注射模塑
根据通用操作制备玻璃纤维，不同的是使用环氧丙氧基丙基三乙氧基硅烷处理在2L反应容器中进行切割纤维(5至10mm)的表面处理，随后加入类似于实施例4的带有琥珀酸末端的PLLA增容剂(Mn 4000g/mol)，不同的是该过程是使用淤浆法分批进行的。将聚合物基质与表面改性的切割纤维(20至40重量％)结合并且在真空下干燥72小时。在通过注射模塑制造生物可再吸收的和生物相容性的复合物螺钉、棒和弯曲试样时，使用PLLA、PLDLA和PLGA作为聚合物基质。
典型的注射模塑工艺包括：将干燥浆料颗粒加料入进料斗，使用190至215℃的塑化温度、180至205℃的注射温度、170至200℃的喷嘴温度和20至45℃的模具温度。加工条件适用于生产均一的基于PLLA、PLDLA和PLGA的生物可再吸收的和生物相容性的复合物螺钉、棒和弯曲试样用于进一步测试(如以下实施例12中所示)。
实施例12：生物可再吸收的和生物相容性的玻璃纤维加强的复合物的弯曲性质
根据实施例11制造所选样品，并根据ISO 178：2001塑料弯曲性质测定标准(Plastics-Determination of flexural properties standard)用Lloyd LRXPlus材料测试机测量3点弯曲强度。所用ISO标准在提交本申请时是有效的。弯曲性质测试的结果示于表2中。
Figure BPA00001447859800261
Figure BPA00001447859800271

Claims (21)

1.复合材料，包含：
-生物相容性和生物可再吸收的玻璃，
-生物相容性和生物可再吸收的基质聚合物，和
-能够形成共价键的偶联剂，
其特征在于，其还包含增容剂，其中
-所述增容剂的结构单元的至少10%与所述基质聚合物的结构单元相同，并且
-所述增容剂的分子量小于30000g/mol。
2.根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃呈纤维形式。
3.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，所述增容剂的结构单元的至少30%与所述基质聚合物的结构单元相同。
4.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，所述增容剂的分子量小于10000g/mol。
5.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，其还包含表面改性剂，所述表面改性剂能够保护所述玻璃并增进所述玻璃的润湿。
6.根据权利要求5所述的复合材料，其特征在于，所述表面改性剂选自有机硅烷。
7.根据权利要求6所述的复合材料，其特征在于，所述表面改性剂选自烷基硅烷。
8.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃的量为所述组份总重量的1至90重量%。
9.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，基质聚合物的量为所述组份总重量的1至90重量%。
10.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，偶联剂的量为所述组份总重量的0.1至10重量%。
11.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，增容剂的量为所述组份总重量的0.1至20重量%。
12.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，所述基质聚合物和所述增容剂独立地选自：聚丙交酯(PLA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-DL-丙交酯(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、乙交酯的共聚物、乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)、丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/d-戊内酯共聚物、丙交酯/ε-己内酯共聚物、L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物(PLDLA)、乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、聚丙交酯-共-乙交酯、丙交酯/乙交酯/三亚甲基碳酸酯三聚物、丙交酯/乙交酯/ε-己内酯三聚物、PLA/聚氧乙烯共聚物、聚缩酚酸肽、非对称的3,6-取代的聚-1,4-二噁烷-2,5-二酮、聚羟基丁酸酯(PHB)、PHB/b-羟基戊酸酯共聚物(PHB/PHV)、聚-b-羟基丙酸酯(PHPA)、聚对二噁烷酮(PDS)、聚-d-戊内酯-聚-ε-己内酯、聚(ε-己内酯-DL-丙交酯)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚酯酰胺、草酸的聚酯、聚二氢吡喃、聚烷基-2-氰基丙烯酸酯、聚氨酯(PU)、聚乙烯醇(PVA)、多肽、聚-b-苹果酸(PMLA)、聚-b-烷酸、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚(酯酸酐)、和它们的混合物。
13.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，所述偶联剂选自有机硅烷。
14.根据权利要求13所述的复合材料，其特征在于，所述偶联剂选自烷氧基硅烷。
15.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃具有以下组成：
Figure FDA0000400240140000021
16.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，其包含至少一种生物相容性和生物可再吸收的玻璃和至少一种生物活性的、生物相容性和生物可再吸收的玻璃，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃和所述生物活性的、生物相容性和生物可再吸收的玻璃具有不同的组成。
17.根据权利要求1或2所述的复合材料，其特征在于，其包含至少一种选自以下的生物活性化合物：生物活性玻璃、羟基磷灰石和磷酸三钙。
18.权利要求1至17中任一项所述的复合材料用于制造医疗装置的用途。
19.医疗装置，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的复合材料。
20.根据权利要求19所述的医疗装置，其特征在于，其为植入物。
21.用于制造根据权利要求1至17中任一项所述的复合材料的方法，其包含以下步骤：
-通过用去离子水萃取来处理所述玻璃的表面，以便从所述表面除去离子；
-向所述玻璃添加偶联剂并且使所述玻璃与所述偶联剂反应；
-向玻璃和偶联剂的混合物添加增容剂并且使所述偶联剂与所述增容剂反应；
-向所得混合物添加所述聚合物基质材料。
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