KR20170087513A - 20(r)-진세노사이드 rg3 다중아실화 유도체, 이의 제조, 및 용도 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)에 의해 표현되는 20(R)-진세노사이드 Rg3 다중아실화 유도체, 및 이의 제조 방법 및 항종양 용도가 제공된다:
상기 식에서, R은 CH3(CH2)nCO이고, n은 0 내지 5이다.
상기 식에서, R은 CH3(CH2)nCO이고, n은 0 내지 5이다.
Description
기술 분야
본 발명은 약학 화학 분야에 관한 것으로, 특히 본 발명은 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체 및 이의 제조 방법, 및 유도체의 항종양 약리학적 효과에 관한 것이다.
배경 기술
20(R)-진세노사이드 Rg3는 홍삼(홍삼은 인삼(Panax ginseng C. A. Mey)의 조리 제품임)으로부터 분리된 테트라사이클릭 트리테르페노이드 진세노사이드 사포닌 단량체이다. 이는 일본 학자 키타가와 훈(Kitagawa Hoon)에 의해 1980년에 고려 인삼으로부터 분리되었고, 이의 분자식은 C42H72O13이고, 상대 분자량은 784.3이다. 20(R)-진세노사이드 Rg3은 상승작용적 해독 효능을 갖고, 기허증(qi deficiency)의 증상을 개선시키고, 인체의 면역성을 향상시키는 등등의 작용을 한다. 또한, 진세노사이드 Rg3가 여전히 종양 세포 증식, 침윤 및 전이의 억제 역할을 하고, 간암 세포, 전립선암 세포, 백혈병 세포, 자궁경부암 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있는 것이 연구에서 밝혀졌다.
20(R)-진세노사이드 Rg3는 이의 큰 분자 구조로 인해 물 및 다른 고 극성 용매에서 뿐만 아니라 석유 에테르, 클로로포름 및 다른 저 극성 또는 비-극성 용매에서 용해되지 않고; 20(R)-진세노사이드 Rg3는 피리딘，에탄올 용액(50% 내지 70%), 강한 산성 수용액(pH <2) 및 강한 알칼리성 용액(pH> 10)에서 용이하게 용해된다. 이는 생물약제학적 분류 체계(BCS)의 클래스 IV 약물에 속하며, 작은 용해도 및 막횡단 투과성 및 낮은 생체이용률로 인해 20(R)-진세노사이드 Rg3의 약리학적 작용은 제한된다.
최근 몇년간, 많은 학자는 천연 제품의 폴리아실화에 대한 심층적인 연구를 수행하였고, 예를 들어, 리우 지카이 등(Liu Jikai et al.)은 특허 출원 번호가 CN200510010970.0(Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences)인 특허 출원에 제시된 바와 같이 고체 산 촉매작용에 의해 베르게닌(bergenin) 펜타아세틸레이트를 합성하였다. 원료 물질 베르게닌과 비교하여, 동물 실험은 베르게닌 펜타아세틸레이트가 명백한 상승작용적 약리학적 효과를 갖고, 베르게닌의 단점, 예를 들어, 불량한 진해 및 항천식 효과 및 불량한 경구 흡수를 효과적으로 극복할 수 있는 것을 나타내었다.
망기페린 펜타아세틸레이트, 망기페린 헵타노일, 및 망기페린 헥사오부티아노일 화합물이 광서 의료 과학 대학(Guangxi University of Medical Sciences)의 뎅 지아 강(Deng Jia Gang) 연구 그룹에 의해 촉매 황산을 이용하여 합성되었다(Experiment Traditional Medical Formulae Vol18, No24, page185-189). 황산을 이용한 촉매적 합성에 의해 개발된 망기페린 펜타아세틸레이트, 망기페린 프로피오닐 헵타아세틸레이트 및 망기페린 부티릴 헥사아크릴레이트의 약리학적 실험(광서 의료 대학의 뎅 지아강 등의 연구 그룹)은 이들 3개의 망기페린 유도체가 망기페린의 1/4의 용량으로 망기페린과 유사한 약리학적 작용을 제공할 수 있음을 나타내었고, 이는 아실화된 유도체의 항염증 작용의 결합가가 망기페린의 것보다 우수한 것을 나타낸다(Chinese Journal of Experiment Traditional Medical Formulae Vol18, No24, page185-189). 에피갈로카테킨 갈레이트의 다중 아실화 변형에 의해 개발된 에피갈로카테킨 갈레이트 옥타아세테이트의 약리학적 실험(홍콩 이공대학(Hong Kong Polytechnic University)의 탁 항 찬(Tak Hang Chan)의 연구 그룹)은 유도체가 개선된 안정성 및 향상된 항암 효과를 갖는 것을 나타내었다(Bioorg & Medicinal Chemistry 12 (2004) 5587-5593). 요약하면, 에스테르화 변형에 의해, 약물의 에스테르 유도체는 개선된 지용성을 갖고, 증가된 오일/물 분포 계수 및 이에 따른 증가된 막횡단 투과성을 나타내어, 약물의 개선된 막횡단 흡수 및 생체이용률 및 궁극적으로 향상된 약물 효능을 발생시킨다. 그러나, 20(R)-진세노사이드 Rg3에 대한 상기 연구는 없으며, 따라서 본 발명자는 알칼리 촉매에 의해 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체를 계획 및 합성하고, 약리학적 실험을 통해 연구를 수행한다.
발명의 개요
본 발명에 의해 해결되어야 할 기술적 문제는 화학 합성에 의해 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체를 제조하는 것이다. 본 발명은 시작 화합물로서 20(R)-진세노사이드 Rg3을 이용한 아실화에 의해 획득되는 합성 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체를 제공한다.
20(R)-진세노사이드 Rg3의 하이드록실기는 지방친화성을 개선시키고 오일-물 분리 계수를 변화시키고, 이에 따라 장 흡수를 향상시키기 위해 블로킹되며, 효능이 개선된다. 추가로, 본 발명은 또한 가벼운 반응 조건을 갖고, 산업적 대량 생산에 적합한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
첫째로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체(즉, 20(R)-진세노사이드 Rg3 다중-아실화 유도체)를 제공한다:
상기 식에서, R은 CH3(CH2)nCO이고, n은 0 내지 5이고,
상기 식에서, R은 CH3(CH2)nCO이고, n은 2 내지 4이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 약학적으로 허용되는 부형제는 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 담체, pH 조절제, 이온 강도 개질제, 지속-방출 및 조절-방출 작용제, 포장제 및 다른 약학적 부형제를 나타낸다. 사용되는 부형제는 적절한 투여 형태에 대해 적합화될 수 있으며, 주사제, 주사를 위한 동결건조된 분말, 스프레이, 경구 용액, 경구 현탁액, 정제, 캡슐, 장용-코팅된 정제, 환약, 분말, 과립, 지속 방출 또는 지연 방출 작용제에 대해 당업자에게 공지된 애쥬번트로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 첫번째 양태의 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체는 주사 또는 소화관에 의해 투여될 수 있고, 따라서 본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 주사 제형 또는 소화관을 통해 투여되는 제형이며, 즉, 주사 및 소화관을 통한 투여에 적합한 부형제가 특히 바람직하다.
여기서, 본원에서 사용되는 용어 "소화관으로 투여"는 경구 투여, 위관영양 투여 및 관장 투여를 포함하는 환자의 소화관을 통한 투여 형태를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들어, 당업자에게 공지된 보조 물질, 경구 용액, 경구 현탁액, 정제, 캡슐, 장용 코팅 정제, 환약, 분말, 과립 및 지속-방출 또는 지연-방출 제형을 이용한 경구 투여가 제공되며, 여기서, 주사를 통한 투여를 위한 제형은 주사제 및 분말 주사제를 포함한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 제조 방법을 제공하며, 이는 하기 단계를 포함한다:
1) 20(R)-진세노사이드 Rg3를 유기 용매에 용해시켜 20(R)-진세노사이드 Rg3의 용액을 제조하는 단계,
2) 에스테르화를 위해 아실화 작용제를 첨가하는 단계,
3) 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 알칼리로 혼합된 용액의 pH를 7로 조정하는 단계, 및
4) 이후, 여과시키고, 재결정화시켜 최종 생성물을 획득하는 단계.
여기서, 단계 1)의 유기 용매는 트리에틸아민 또는 무수 피리딘으로부터 선택되고, 바람직하게는 무수 피리딘이며, 단계 2)의 아실화 작용제는 아실 클로라이드 또는 산 무수물이다.
특히, 아실 클로라이드는 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 발레릴 클로라이드 또는 헥사노일 클로라이드로부터 선택되고, 산 무수물은 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물, 발레르산 무수물 또는 카프로산 무수물로부터 선택된다.
여기서, 단계 2)의 에스테르화의 반응 온도는 80-100℃이다.
특히, 에스테르화 시간은 2-5시간이다.
특히, 아실화 작용제는 실온에서 20(R)-진세노사이드 Rg3 용액에 첨가된다.
특히, 실온은 15-35℃이다.
여기서, 단계 3)의 알칼리는 무기 알칼리로부터 선택된다.
특히, 무기 알칼리는 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트 또는 포타슘 하이드로겐 카르보네이트로부터 선택되고, 바람직하게는 소듐 바이카르보네이트이다.
특히, 단계 3)에서 첨가된 물은 에스테르화 공정을 켄칭시키기 위한 얼음물, 즉, 0℃ 온도의 물이다.
여기서, 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 재결정화는 단계 4)에서 물/메탄올 시스템을 이용하여 수행된다.
본 발명의 또 다른 양태는 항종양 및 항암 약물의 제조를 위한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명은 다양한 동물 고형 종양의 조절을 위한 약제, 항-인간 폐암, 항-유방암, 항-위암, 항-결장암 및 항-간암종 약물의 제조에서의 20(R)-가이니드(gainide) 사포닌 Rg3 폴리아실화 유도체의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 제조 방법이 용이하게 조절되고, 생성물의 전체 수율을 증가시키고, 산업적 대량 생산에 적합하다는 장점을 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 구체예에 의해 추가로 기재될 것이며, 이러한 구체예는 본원에 기재된 개시내용의 제한이 아니라 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 또한, 구체예에서 사용된 시약 및 물질은 모두 상업적으로 이용 가능하며, 불충분한 경우, 관련 기구 및 시약에 대한 유기 합성에 대한 가이드북, 약물 규제기관에 의해 발행된 가이드라인 및 제조업체의 설명서를 참조한다.
실시예 1
1) 20(R)-진세노사이드 Rg3(4g, 5.09mmol)를 180ml의 건조 무수 피리딘에 첨가하고, 용해를 위해 교반하여, 20(R)-진세노사이드 Rg3의 용액을 제조하였다.
2) 실온(15-35℃)에서, 아세틸 클로라이드(0.71 ml, 약 10 mmol)를 20(R)-진세노사이드 Rg3 용액에 첨가하였다.
3) 생성된 혼합물을 교반하에서 가열하고, 에스테르화를 위해 80℃에서 유지시켰다.
4) 반응을 5시간 동안 80℃의 온도에서 유지시킨 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하여, 대량의 백색 고체의 침전을 발생시켰다.
5) 여과로 백색 고체를 생성시키고, 대량의 물로 세척하고, 물/메탄올로부터 재결정화시켜, 백색 분말을 생성시켰다.
백색 고체로서의 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥타아세테이트(3 g), 물, 에탄올에서 가용성. TLC 플레이트를 발달시키고(크로마토그래피 용액은 클로로포름/메탄올 50:1이었고, Rf는 0.4였음), 10% H2SO4-에탄올 시약으로 분무한 후, 자색이 나타났다. ESI-MS 스펙트럼에서, m/z[M+Na]는 1143.6이고, 분자량은 1121이다.
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토아세테이트의 1H-NMR 및 13C-NMR은 다음과 같다:
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)：5.301-5.255 (t, 1H, J = 9.2Hz), 5.192 - 5.146(t,1H,J=9.2Hz), 5.062(s,1H), 4.891-4.721(m,4H), 4.629(s,2H), 4.182-4.067(m,3H), 3.973-3.911(m,3H), 3.630-3.592(t,1H,J=1.2Hz), 3.512(s,1H), 3.054-3.053(d,1H,J=7.6Hz), 2.088(s,2H), 1.984-1.902(m,22H), 1.738(s,3H), 1.626-1.210(m,18H), 0.992-0.889(m,12H), 0.794(s,3H), 0.721(s,5H);
13C-NMR(100MHz, 피리딘-d5) δ (ppm) : 171.88, 171.81, 171.72, 171.61, 171.51, 171.31, 171.19, 171.15 (C=O), 132.05 (C-25), 127.30 (C-24), 104.92 (C-1"), 102.35 (C-1'), 91.57 (C-3), 79.27 (C-2'), 76.78 (C-5"), 74.96 (C-5'), 74.71 (C-2"), 74.71 (C-20), 73.56 (C-3"), 73.25 (C-3'), 72.98 (C-12), 70.79 (C-4"), 70.39 (C-4'), 63.95 (C-6"&6'), 57.54 (C-5), 53.76 (C-14), 51.56 (C-17), 51.47 (C-9), 47.40 (C-13), 44.35 (C-22), 41.17 (C-4), 40.85 (C-8), 40.04 (C-1), 38.18 (C-10), 36.06 (C-7), 32.75 (C-11), 30.09 (C-15), 27.22 (C-28), 25.64 (C-16), 24.96 (C-2), 24.83 (C-26), 22.39 (C-21), 21.93 (C-23), 21.71-21.79 (CH3CO) 18.29 (C-6), 17.65 (C-30), 17.26 (C-27), 16.17 (C-29), 16.13 (C-19), 16.90 (C-18)
ESI-MS, 1H-NMR 및 13C-NMR의 시험 데이터를 기초로 하여, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토아세테이트의 구조식이 하기와 같음이 결정될 수 있다:
실시예 2
1) 20(R)-진세노사이드 Rg3(4g, 5.09mmol)를 180ml의 건조 무수 피리딘에 첨가하고, 용해를 위해 교반하여, 20(R)-진세노사이드 Rg3의 용액을 제조하였다.
2) 실온(20-25℃)에서, N-부티르산 무수물(3.07 ml, 약 10 mmol)을 20(R)-진세노사이드 Rg3 용액 상태에 첨가하였다.
3) 생성된 혼합물을 교반하에서 가열하고, 에스테르화를 위해 100℃에서 유지시켰다.
4) 반응을 5시간 동안 100℃의 온도에서 유지시킨 후, 반응물 용액을 얼음물에 붓고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하여, 대량의 백색 고체의 침전을 발생시켰다.
5) 여과로 백색 고체를 생성시키고, 대량의 물로 세척하고, 물/메탄올로부터 재결정화시켜, 백색 분말을 생성시켰다.
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트(3g)는 물 및 에탄올에서 가용성인 백색 고체이다. TLC 플레이트를 발달시키고(크로마토그래피 용액은 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:이었고, Rf는 0.5였음), 10% H2SO4-에탄올 시약으로 분무한 후, 자색이 나타났다. ESI-MS 스펙트럼에서, m/z[M+Na]는 1368.27이고, 분자량은 1345이다.
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트의 1H-NMR 및 13C-NMR은 다음과 같다:
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) ： 5.301-5.255(t,1H,J=9.2Hz), 5.192 - 5.146(t,1H,J=9.2Hz), 5.062(s,1H), 4.891-4.721(m,4H), 4.629(s,2H), 4.182-4.067(m,3H), 3.973-3.911(m,3H), 3.630-3.592(t,1H,J=1.2Hz), 3.512(s,1H), 3.054-3.053(d,1H,J=7.6Hz), 2.35 (m,12H), 2.32(s,2H), 1.984-1.902(m,22H), 1.801-1.793(m,16H), 1.738(s,3H), 0.992-0.889(m,16H), 0.794(s,3H), 0.721(s,5H).
13C-NMR(100MHz, 피리딘-d5) δ (ppm) : 172.96, 172.89, 172.62, 172.51, 172.47, 172.28, 172.26, 172.06 (C=O), 130.55 (C-25), 125.81 (C-24), 103.44 (C-1"), 100.82 (C-1'), 90.01 (C-3), 77.41 (C-2'), 77.11 (C-5"), 76.68 (C-5'), 75.47 (C-2"), 72.04 (C-20), 74.43 (C-3"), 73.91 (C-3'), 71.64 (C-12), 69.14 (C-4"), 68.74 (C-4'), 63.30 (C-6'), 63.35 (C-6"), 56.34 (C-5), 51.39 (C-14), 50.16 (C-17), 49.99 (C-9), 48.73 (C-13), 42.59 (C-22), 40.25 (C-4), 40.04 (C-8), 39.25 (C-1), 36.85 (C-10), 35.59-35.90 (CH3CH2 CH2CO), 35.01 (C-7), 31.59 (C-11), 31.16 (C-15), 27.22 (C-28), 25.64 (C-16), 24.96 (C-2), 24.83 (C-26), 22.39 (C-21), 21.93 (C-23), 18.42 (C-6), 18.17-18.34 (CH3CH2CH2CO), 17.65 (C-30), 17.26 (C-27), 16.12 (C-29), 16.02 (C-19), 15.40 (C-18), 13.64 (CH3CH2CH2CO).
ESI-MS, 1H-NMR 및 13C-NMR의 시험 데이터를 기초로 하여, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트의 구조식이 하기와 같음이 결정될 수 있다:
실시예 3
1) 20(R)-진세노사이드 Rg3(4g, 5.09mmol)를 180ml의 건조 무수 피리딘에 첨가하고, 용해를 위해 교반하여, 20(R)-진세노사이드 Rg3의 용액을 제조하였다.
2) 실온(15-25℃)에서, N-프로피온산 무수물(3.07 ml, 약 10 mmol)를 20(R)-진세노사이드 Rg3 용액에 첨가하였다.
3) 생성된 혼합물을 교반하에서 가열하고, 에스테르화를 위해 80℃에서 유지시켰다.
4) 반응을 5시간 동안 80℃의 온도에서 유지시킨 후, 반응물 용액을 얼음물에 붓고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하여, 대량의 백색 고체의 침전을 발생시켰다.
5) 여과로 백색 고체를 생성시키고, 대량의 물로 세척하고, 물/메탄올로부터 재결정화시켜, 백색 분말을 생성시켰다.
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트(3g)는 물 및 에탄올에서 가용성인 백색 고체이다.
TLC 플레이트를 발달시키고(크로마토그래피 용액은 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1이었고, Rf는 0.4였음), 10% H2SO4-에탄올 시약으로 분무한 후, 자색이 나타났다. ESI-MS 스펙트럼에서, m/z[M+Na]는 1255.71이고, 분자량은 1233이다.
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-프로피오네이트의 1H-NMR 및 13C-NMR은 다음과 같다:
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 5.301-5.255 (t,1H,J=9.2Hz), 5.192-5.146 (t,1H,J=9.2Hz), 5.062 (s,1H), 4.891-4.721 (m, 4H), 4.629(s, 2H), 4.182-4.067(m, 3H), 3.973 - 3.911(m,3H), 3.630-3.592 (t, 1H, J=1.2Hz), 3.512(s,1H), 3.054-3.053(d,1H,J=7.6Hz), 2.29-2.27(m,16H), 2.088(s,2H), 1.14-1.12(m,24H), 1.738(s,3H),), 0.992-0.889(m,16H), 0.794(s,3H), 0.721(s,5H)；
13C-NMR(100MHz, 피리딘-d5) δ (ppm) : 175.27, 175.20, 175.04, 174.97, 174.87, 174.70, 174.68, 174.52 (C=O), 132.06 (C-25), 127.31 (C-24), 104.96 (C-1"), 102.38 (C-1'), 91.53 (C-3), 79.14 (C-2'), 77.11 (C-5"), 76.68 (C-5'), 75.47 (C-2"), 72.46 (C-20), 74.43 (C-3"), 73.91 (C-3'), 70.18 (C-12), 70.86 (C-4"), 70.36 (C-4'), 63.81 (C-6"&6'), 57.57 (C-5), 53.86 (C-14), 51.53 (C-17), 51.49 (C-9), 7.40 (C-13), 44.29 (C-22), 41.20 (C-4), 40.87 (C-8), 40.07 (C-1), 38.20 (C-10), 36.09 (C-7), 32.87 (C-11), 30.13 (C-15), 29.54-29.98 (CH3CH2CO), 29.10 (CH3CH2CO), 28.82-28.98 (CH3CH2CO), 27.08 (C-28), 24.24 (C-16), 24.96 (C-2), 24.83 (C-26), 22.39 (C-21), 21.93 (C-23), 19.65 (C-6), 18.97 (C-30), 18.96 (C-27), 17.53 (C-29), 17.50 (C-19), 16.90 (C-18), 10.45-10.58 (CH3CH2CO).
ESI-MS, 1H-NMR 및 13C-NMR의 시험 데이터를 기초로 하여, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트의 구조식이 하기와 같음이 결정될 수 있다:
실시예 4
1) 20(R)-진세노사이드 Rg3(4g, 5.09mmol)를 180ml의 건조 무수 피리딘에 첨가하고, 용해를 위해 교반하여, 20(R)-진세노사이드 Rg3의 용액을 제조하였다.
2) 실온에서, 헥사노일 클로라이드(1.387 ml, 약 10 mmol)를 20(R)-진세노사이드 Rg3 용액에 첨가하였다.
3) 생성된 혼합물을 교반하에서 가열하고, 에스테르화를 위해 80℃에서 유지시켰다.
4) 반응을 5시간 동안 80℃의 온도에서 유지시킨 후, 반응물 용액을 얼음물에 붓고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하여, 대량의 백색 고체의 침전을 발생시켰다.
5) 여과로 백색 고체를 생성시키고, 대량의 물로 세척하고, 물/메탄올로부터 재결정화시켜, 백색 분말을 생성시켰다.
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-헥사노에이트(3g)는 물 및 에탄올에서 가용성인 백색 고체이다. TLC 플레이트를 발달시키고(크로마토그래피 용액은 클로로포름/메탄올 5:1이었고, Rf는 0.4였음), 10% H2SO4-에탄올 시약으로 분무한 후, 자색이 나타났다. ESI-MS 스펙트럼에서, m/z[M+Na]는 1602.2이고, 분자량은 1570이다.
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-헥사노에이트의 1H-NMR 및 13C-NMR은 다음과 같다:
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 5.301-5.255(t,1H,J=9.2Hz), 5.192-5.146, (t,1H,J=9.2Hz), 5.062(s,1H), 4.891-4.721(m,4H), 4.629(s,2H), 4.182-4.067(m,3H), 3.973-3.911(m,3H), 3.630-3.592(t,1H,J=1.2Hz), 3.512(s,1H), 3.054-3.053(d,1H,J=7.6Hz), 2.29-2.27(m,16H), 2.088(s,2H), 1.14-1.12(m,24H), 1.738(s,3H),), 0.992-0.889(m,16H), 0.794(s,3H), 0.721(s,5H)
13C-NMR(100MHz, 피리딘-d5) δ (ppm) : 173.27, 173.20, 173.04, 172.98, 172.82, 172.70, 172.67, 172.52 (C=O), 132.06 (C-25), 127.31 (C-24), 104.96 (C-1"), 102.38 (C-1'), 91.53 (C-3), 79.14 (C-2'), 77.11 (C-5"), 76.68 (C-5'), 75.47 (C-2"), 72.46 (C-20), 74.43 (C-3"), 73.91 (C-3'), 70.18 (C-12), 70.86 (C-4"), 70.36 (C-4'), 63.81 (C-6"&6'), 57.57 (C-5), 53.86 (C-14), 51.53 (C-17), 51.49 (C-9), 7.40 (C-13), 44.29 (C-22), 41.20 (C-4), 40.87 (C-8), 40.07 (C-1), 38.20 (C-10), 36.09 (C-7), 33.14-34.28 (CH3CH2CH2CH2CH2CO), 32.87 (C-11), 28.82-28.98 (CH3CH2CH2CH2 CH2CO), 30.13 (C-15), 27.08 (C-28), 24.24 (C-16), 24.96 (C-2), 24.83 (C-26), 22.39 (C-21), 22.48-22.10 (CH3CH2CH2CH2CH2CO), 21.93 (C-23), 19.65 (C-6), 18.97 (C-30), 18.96 (C-27), 17.53 (C-29), 17.50 (C-19), 16.90 (C-18), 14.41-14.67 (CH3CH2CH2CH2CH2CO).
ESI-MS, 1H-NMR 및 13C-NMR의 시험 데이터를 기초로 하여, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-헥사노에이트의 구조식이 하기와 같음이 결정될 수 있다:
실험예: 종양 성장 억제에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효과
1. 시험된 약물
20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체:
Dalian Fusheng natural drug development Co. Ltd.에 의해 제공된 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트를 HPLC UV-검출기 및 증발성 광 산란 검출기를 이용한 면적 표준화 방법에 의해 검출하였고, 이는 순도가 각각 99.6%, 99.2% 및 99.1%인 것을 나타내었다.
제조 방법
20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 양을 정확하게 측정하고, 5% CMC-Na를 첨가하여 바람직한 농도의 현탁액을 제조하였다. 투여 부피는 0.5 ml/마우스이다.
2. 실험 물질
양성 약물:
Shanghai Hualian Pharmaceuticals Group에 의해 제공되고, 연속 7일 동안 매일 1회 투여되는 주사용 사이클로포스파미드(CTX);
Shanghai Xudonghaipu Pharmaceuticals Co.,ltd.에 의해 제공되는 5Fu 주사 용액;
Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.에 의해 제공되는 주사용 미토마이신(MMC).
종양 공급원:
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry의 Pharmacological Division에서 모두 계대배양되고 보존되는, 인간 유방암 Bcap-37 모델, 인간 폐암 A549 모델, 인간 장암 LOVO 모델, 인간 위암 MGC 모델 및 인간 간암 QGY 모델(종양 세포주는 2세대 이상의 종양 세포주임), 마우스 B16 흑색종 세포주, 마우스 루이스 폐암 모델, 마우스 육종 s180 모델.
3. 실험 동물
기원:
인증번호 2001A032를 갖는 Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences, Shanghai Branch에 의해 제공되는 누드 마우스, 6주령, 18-22 g/마우스.
인증 번호 SYXK (Shanghai) 2004-0015를 갖는 Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences, Shanghai Branch에 의해 제공되는 C57BL/6 마우스 및 쿤밍(Kunming) 마우스, 18-22 g/마우스.
성별: 수컷 또는 암컷, 실험에서 각각의 배치(batch)에 대해 동일한 성별
동물수: 실험에서 양성 대조군 그룹 및 시험 그룹 각각에 대해 10마리의 마우스 및 10마리의 누드 마우스, 및 음성 대조군 그룹에 대해 20마리의 마우스.
4. 실험 계획
용량 설정:
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트에 대한 용량을 고용량 그룹(0.3mg/kg/d), 중간 용량 그룹(0.06mg/kg/d), 및 저용량 그룹(0.012mg/kg/d)으로 설정하였다.
투여 요법: 경구 투여, 매일 2회.
인간 종양 모델 및 세포-접종된 마우스 모델: po×14bid;
마우스 종양-접종된 모델: po×10bid.
대조군 시험:
음성 대조군 그룹: 시험 그룹과 동일한 부피의 5% CMC-Na, 및 시험 그룹과 동일한 투여 요법이 제공됨.
양성 대조군 그룹: 연속 7일 동안 매일 1회 복막내 또는 정맥내 투여에 의한 사이클로포스파미드 CTX 30mg/kg, MMC 2 mg/kg 및 5Fu 30mg/kg.
5. 실험 방법 및 주요 단계
5.1. 항-종양 시험
5.1.1. 피하 접종 모델
활발한 성장 단계의 종양 세포를 무균 조건하에서 취하여, 균질화에 의해 약 1-2×107/ml의 세포 현탁액으로 만들고, 현탁액을 숙주 마우스에서 0.2ml/마우스로 피하 접종시키고, 실험 계획에 따라 다음날에 반복하고, 각각의 그룹의 동물을 약 3주 후에 도살시키고, 종양을 수거하고, 칭량하고, 종양 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
종양억제율 % = [(대조군 그룹의 평균 종양 중량 - 처리 그룹의 평균 종양 중량) / 대조군 그룹의 평균 종양 중량]×100%
사료, 패킹(packing), 우리 및 접촉 기구가 모두 사용 전에 고압 하에서 멸균되고, 누드 마우스를 층류 랙(laminar flow rack)에서 기른 것을 제외하고는 동일 작업을 인간 종양 이종이식 모델에서 반복하였다. 종양 및 종양-보유 동물의 중량 증가가 동적으로 측정되었다(캘리퍼스를 이용하여 측정된 종양 크기: 긴 직경/a, 짧은 직경/b, 및 종양 벌크=a×b2/2).
5.1.2. 위 인-시츄(in-situ) 접종 모델
활발한 성장 단계의 MGC 위암의 생체내 2회 계대배양물을 무균 조건하에서 취하고, 균질화에 의해 약 2×107/ml의 세포 현탁액으로 만들고, 세포 현탁액(0.05 ml)을 누드 마우스의 위의 더 큰 만곡부에 외과적으로 주사하고, 실험 계획에 따라 다음날에 반복하고, 종양-보유 숙주의 수명 연장률을 하기 식에 따라 계산하였다:
수명 연장률 % = 처리 그룹의 평균 생존일 / 대조군 그룹의 평균 생존일×100%
5.2. 항-종양 전이 시험
5.2.1. 꼬리 정맥 접종 모델
대수 성장 단계의 B16 마우스 흑색종 세포를 무균 조건하에서 취하고, 약 2.5×105/ml의 세포 현탁액으로 만들고, 세포 현탁액을 C57BL/6 마우스에 꼬리 정맥에 의해 0.2ml/마우스로 주사하고, 실험 계획에 따라 다음날에 반복하고, 마우스를 3주 후에 도살시키고, 각각의 그룹의 마우스의 폐를 수거하고, 마우스 당 폐의 전이성 암세포의 집락 및 각각의 그룹의 종양 세포의 평균 집락을 계산하고, 종양 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다:
종양 억제율 % = [(대조군 그룹의 평균 집락 - 처리 그룹의 평균 집락) / 대조군 그룹의 평균 집락]×100%
5.2.2. 비장 접종-간 전이 모델
대수 성장 단계의 LOVO 장암 세포(시험관 내에서 배양됨)를 무균 조건하에서 취하고, 희석제로서 RPMI1640 배양 배지를 이용하여 약 1.8×107/ml의 세포 현탁액으로 제조하였다. 누드 마우스를 전신 마취시키고, 복부 피부에 대한 일상적인 소독 후 복부를 절개하고, 비장을 꺼내고, LOVO 장암 세포 현탁액(0.05ml/마우스)을 접종시킨 후, 복귀시키고, 절개를 봉합하고, 마우스를 우리에 넣은 후, 층류 랙에 두었다. 마우스를 실험 계획에 따라 다음날에 처리하고, 각각의 그룹의 마우스의 사망률을 관찰하고 기록하고, 수명 연장률을 계산하고, 음성 대조군 그룹과 비교하였다.
5.2.3. 간 인-시츄 접종 모델
무균 조건하에서, 활발한 성장 단계의 2세대 QGY 종양 공급원의 생체내 계대배양물을 균질화(1:6)에 의해 약 1-2×107/ml의 세포 현탁액으로 제조하고, 균질액을 100-메쉬(mesh) 스테인레스 강철 스크린을 이용하여 여과시켜, 사용 준비시켰다. 누드 마우스를 일상적으로 소독하고, 마취시키고, 복강의 중앙에 있는 칼돌기(xiphoid)에서 절개하여 간을 노출시키고, 세포 현탁액(0.05ml)을 수입 28ga 1/2ml 주사기를 이용하여 간 실질로 주사하고, 복강을 닫은 후, 층별로 봉합하였다. 누드 마우스를 층류 랙에서 기르고, 모든 사료, 패킹, 우리 및 접촉 기구는 사용 전에 고압하에서 멸균시켰다. 마우스를 실험 계획에 따라 다음날에 처리하고, 각각의 그룹에서 45일 이내의 생존 시간을 관찰하고 기록하고, 생존 시간을 음성 대조군 그룹과 비교하고, 수명 연장률을 계산하였다.
6. 결과
6.1. 종양 모델에서의 Rg3 폴리아실화 유도체의 항-종양 시험의 결과
마우스 및 인간 종양 모델에서의 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트의 항-종양 시험의 결과를 표 1 및 표 2에서 제시하였다.
표 1. 마우스 루이스 폐암(발가락 피하 접종)(n=3)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
표 2. 인간 유방암 Bcap-37 세포(피하 접종)(n=3)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트가 마우스 및 인간 고형 종양 모델에서 종양 성장에 대한 억제 효과를 갖고, 처리 그룹의 최적 종양 억제율이 70%를 초과하고, 음성 대조군 그룹과 비교하여 유의한 차이가 있는(p<0.01) 것이 표 1 및 표 2로부터 관찰될 수 있다.
6.2. 종양 전이 모델에서의 Rg3 폴리아실화 유도체(즉, Rg3 다중-아실화 유도체)의 항-종양 전이 시험의 결과
마우스 흑색종 B16, S180 및 루이스 폐암 전이 모델 및 인간 폐암 전이 모델에서의 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트의 항-종양 전이 시험의 결과를 표 3-6에 제시하였다.
표 3. 마우스 흑색종 B16 세포(n=3)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
표 4. 마우스 육종 S180 세포(n=3)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
표 5. 마우스 루이스 폐암(피하 접종)(n=3)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
표 6. 인간 폐암 A549 세포(피하 접종)(n=3)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
마우스 흑색종 B16, S180 및 루이스 폐암 전이 모델 및 인간 폐암 전이 모델에서의 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트의 암 전이 억제율이 70-80%에 도달하는 것이 표 3-6으로부터 관찰될 수 있다.
6.3. 종양 전이 모델에서의 Rg3 폴리아실화 유도체의 항-종양 시험으로부터의 수명-연장률의 결과
인간 위암 전이, 인간 장암 전이, 인간 간암 전이 모델에서의 진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트, 진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트의 항-종양 시험으로부터의 수명-연장률의 결과를 표 7-9에 제시하였다.
표 7. 인간 위암 MGC 세포(인-시츄 접종)(n=3)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
표 8. 인간 장암 LOVO 세포(비장 접종)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
표 9. 인간 간암 QGY 세포(인-시츄 접종)에 대한 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 효능
20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트가 인간 위암, 인간 장암 및 인간 간암 모델에서 명백한 수명-연장 효과와 함께 생존 시간을 유의하게 증가시킬 수 있는 것이 표 7-9로부터 관찰될 수 있다. 그룹 중에서, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-프로피오네이트, 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-n-부티레이트 및 20(R)-진세노사이드 Rg3 옥토-아세테이트의 고용량 그룹은 인간 위암, 인간 장암 및 인간 간암에 대해 명백한 수명-연장 효과를 나타내었고, 이들 모두는 양성 대조군 그룹보다 나았고; 저용량 그룹은 양성 대조군 그룹과 유사한 수명-연장 효과를 나타내었다.
Claims (10)
- 하기 화학식 (I)의 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체:
상기 식에서, R은 CH3(CH2)nCO이고, n은 0 내지 5이다. - 1) 20(R)-진세노사이드 Rg3를 유기 용매에 용해시켜 20(R)-진세노사이드 Rg3의 용액을 제조하는 단계,
2) 에스테르화를 위해 아실화 작용제를 첨가하는 단계,
3) 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 알칼리로 혼합된 용액의 pH를 7로 조정하는 단계, 및
4) 여과시키고, 재결정화시켜 최종 생성물을 획득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는,
제 1항의 화학식 (I)의 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 제조 방법. - 제 2항에 있어서, 단계 1)의 유기 용매가 트리에틸아민 또는 무수 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 무수 피리딘임을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 단계 2)의 아실화 작용제가 아실 클로라이드 또는 산 무수물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 아실 클로라이드가 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 발레릴 클로라이드 또는 헥사노일 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되고; 산 무수물이 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물, 발레르산 무수물 또는 카프로산 무수물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 에스테르화의 반응 온도가 80-100℃임을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 단계 3)의 알칼리가 무기 알칼리임을 특징으로 하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 무기 알칼리가 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트 또는 포타슘 하이드로겐 카르보네이트로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 항-종양 및 항암 약물의 제조에서의 제 1항의 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 용도.
- 동물의 다양한 고형 종양 및 인간의 폐암, 유방암, 위암, 장암 및 간암에 대한 약물의 제조를 위한 제 1항의 20(R)-진세노사이드 Rg3 폴리아실화 유도체의 용도.
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