KR20170054406A

KR20170054406A - Ｒｐｌ５５４를 포함하는 액상 흡입제

Info

Publication number: KR20170054406A
Application number: KR1020177006862A
Authority: KR
Inventors: 피터 리오넬 스파르고; 에드워드 제임스 프렌치; 필립 에이 헤이우드
Original assignee: 베로나 파마 피엘씨
Priority date: 2014-09-15
Filing date: 2015-09-15
Publication date: 2017-05-17
Also published as: NZ729796A; CY1121698T1; SG11201701854WA; LT3193835T; CN111249260B; EP3193835A1; US20170239178A1; WO2016042313A1; RU2017108432A; MX2017003102A; AU2020203081A1; RS57227B1; PH12017500479B1; CN106794157A; CN106794157B; AU2020203081B2; PT3332767T; EP3494962A1; KR102379309B1; LT3494962T

Abstract

본 발명은 희석액 및 9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3-(N-카바모일-2-아미노에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (RPL554) 입자의 현탁액 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입에 의한 투여에 적합한 액상 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 인체 또는 동물체의 치료에 이용되는 본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물이 기재된다.

Description

ＲＰＬ５５４를 포함하는 액상 흡입제{LIQUID INHALATION FORMULATION COMPRISING RPL554}

본 발명은 호흡기 약물을 포함하는 액상 약제학적 조성물에 관한 것이다.

액상 약제학적 조성물의 독성 동태 특성은 예측 불가능하다. 조성물이 환자에게 전달될 때, API(active pharmaceutical ingredient)가 정확하게 제형되어 안전하고 효과적이고, 제어된 용량이 제공되는 것은 중요하다. 이는 흡입되는 조성물의 경우에 특히 그렇다. 또한, 액상 약제학적 조성물은, 조성물의 복용 프로파일이 저장 후에 유지되는 것이 보증되도록 신뢰할만한 장기간 안정성을 가져야 한다. 이는 부정확한 용량의 투여를 피하게 한다. 또한, 약제학적 조성물은, 환자에게 투여가, 예컨대 맛과 산성과 관련되어 꺼려지지 않는 방법으로 제형되어야 한다.

RPL554 (9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3-(N-카바모일-2-아미노에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온)은 이중 PDE3 /PDE4 억제제이고, WO 00/58308에 개시되어 있다(종종 RPL554라고도 함). 조합된 PDE3/PDE4 억제제로서, RPL554는 항염증 및 기관지 확장 활성을 가지고, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 같은 호흡기 질환의 치료에 유용하다. RPL554의 구조는 이하에 도시된다.

호흡기 질환의 치료에 그 유효성 때문에, 흡입에 의해 RPL554를 투여하는 것이 종종 바람직하다. 투여의 효과적인 방법은 분무이다. Franciosi 등은 시트레이트-포스페이트 버퍼 중 RPL554의 용액을 개시했다(Efficacy and safety of RPL554, a dual PDE3 and PDE4 inhibitor, in healthy volunteers and in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: findings from four clinical trials, The Lancet: Respiratory Medicine 11/2013; 1(9):714-27. DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70187-5).

RPL554을 포함하는 흡입에 최적인 조성물이 RPL554 입자의 현탁액을 포함하는 액상 약제학적 조성물인 것은 본 발명의 놀라운 발견이다. RPL554의 현탁액은 임상 현장에서 매우 바람직한 특성을 갖는 것이 확인 되었다. 희석액 및 RPL554 입자의 현탁액 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액상 약제학적 조성물과 관련하여 다수의 이점이 발견되었다.

본 발명의 액상 약제학적 조성물은 기존 제제, 예컨대 RPL554의 용액 제제와 비교하여 매우 개선된 특성을 갖는다. 독성 동태 특성과 관련하여, 현탁 제제는 용액과 비교하여 지연된 방출 특성을 갖는 것이 발견되었다. 이는 환자에게 투여되어야 하는 치료의 수를 감소시킬 수 있다. 또한, 현탁액은 플라스마 C_max 및 AUC 값으로부터 알 수 있듯이, RPL554의 매우 큰 복용량이 투여될 수 있는 것이 발견되었다. 또한, 요구되는 투여 주기도 감소될 수 있다.

또한, 본 발명의 액상 약제학적 조성물은 주변 조건(25 ℃)에서 12개월 후 또는 가속 조건(40 ℃)에서 6개월 후에도 열화를 보이지 않고, 조성물과 우수한 안정성을 보여준다. 동일한 조건 하에서, 비교할만한 용액 조성물에서는 열화가 관측된다. 조성물은 주변 조건(25 ℃/60%RH)에서 12개월 후 또는 가속 조건(40 ℃/75%RH)에서 6개월 후에도 열화를 보이지 않을 수 있다.

따라서, 본 발명은 희석액 및 9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3-(N-카바모일-2-아미노에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (RPL554) 입자의 현탁액 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액상 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 인체 또는 동물체의 치료에 이용되는 본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물은 천식, 알러지 천식, 고초열, 알레르기 비염, 기관지염, 폐기종, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 중증 천식(severe asthma), 소아 천식(paediatric asthma), 낭성 섬유증, 폐 섬유증(lung fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간질성 폐질환, 피부병, 아토피 피부염, 건선, 시각 염증(ocular inflammation), 뇌 허혈증(cerebral ischaemia), 감염성 질병 및 자가 면역 질병으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.

일반적으로 상기 질병 및 질환은 천식 또는 COPD, 더욱 일반적으로는 COPD이다.

또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 여기에 정의되는 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

도 1은 염분 또는 RPL554 용액 제제를 2 및 5시간 시점에 처리한 동물에서 총 기도 저항 중 50% 증가를 점진적으로 생성하는 아세틸콜린의 PC (provocation concentration) (아세틸콜린 RL PC50): 아세틸콜린 RL PC50은 통계학적 분석의 목적을 위해 log 변형되었다. 변형되지 않은 데이터의 사후 t-시험(Post hoc t-test)은 염분과 그룹 사이의 차이를 보였다. *비파라미터 분석은 염분 그룹과 2 시간(1 mg/mL RPL554 용액, P = 0.0190 미조정됨) 및 5 시간(2.5 mg/mL 용액, P = 0.0095 미조정됨) 사이의 유의차를 보였다. N 값은 왼쪽에서 오른쪽으로 6, 4, 4; 4, 4이다(5 시간 대조군은 플로팅되지 않았음).
도 2는 운반체 또는 RPL554 현탁액 제제를 2 및 5 시간 시점에 처리한 동물의 아세틸콜린 RL PC50P: 아세틸콜린 RL PC50P는 통계학적 분석의 목적을 위해 log 변형되었다 (상부 패널). 비파라미터 분석은 운반체 대조군 그룹과 2시간 (10 mg/mL RPL554 현탁액, P = 0.0268 미조정됨) 사이의 유의차를 보였다. 운반체 데이터(2 + 5 h)를 조합함으로써 데이터의 재분석은, 운반체에 대한 2.5 mg/mL RPL554 현탁액 (2.52 배(fold) (1-5.72), P < 0.05 및 10 mg/mL RPL554 현탁액 (4.67 배 (2-11), *P < 0.05)의 상당한 기관지 보호(bronchoprotection)에 의해 반영되는 전체적으로 상당한 기관지 보호(P=0.0016)를 나타낸다. 5시간 시점에, RPL554 10 mg/mL 현탁액은 상당한 기관지 보호를 야기한다(2.77 배 (1.3-6.0), *P < 0.05). (N은 왼쪽에서 오른쪽으로 8, 4, 4, 3, 6) (하부 패널).
도 3은 네뷸라이저에 의해 약 1.5 mg의 명목상 용량 수준으로 (i) 현탁액 제제 또는 (ii) 용액 제제의 투여 후 건강한 인간 지원자의 플라스마 중 RPL554의 평균 농도를 도시한다.

RPL554 입자는 흡입에 적합한 액상 약제학적 조성물에 이용하기에 적합한 임의의 크기를 가질 수 있다. 일반적으로, RPL554 입자는 미분화된 입자이다. 예컨대, RPL554 입자는 10 ㎛ 이하 또는 약 0.1 ㎛ 내지 약 8 ㎛의 Dv50 (체적 당 평균 입자 크기) 값을 가질 수 있다.

일반적으로, 입자는 약 0.2 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 Dv50 값의 평균 입도를 갖는다. 더욱 일반적으로, RPL554 입자는 약 0.7 ㎛ 내지 약 3.0 ㎛의 Dv50 값의 평균 입도를 갖는다. 예컨대, RPL554 입자는 약 0.9 ㎛ 내지 약 1.7 ㎛, 또는 1.7 ㎛ 내지 2.7 ㎛의 Dv50 값의 평균 입도를 가질 수 있다. 종종, RPL554 입자는 약 1.1 ㎛ 내지 약 2.6 ㎛의 Dv50 값의 평균 입도를 갖는다.

Dv50 값은 체적 분포에 대한 평균 입자 크기이다. 따라서, 입자 체적의 반은 Dv50 값 미만의 직경을 갖는 입자로 이루어지고, 입자 체적의 반은 Dv50 값 초과의 직경을 갖는 입자로 이루어진다. 이는, 입도 분포를 설명하기 위해 공지된 방법이다.

입자는 일반적으로 약 0.4 ㎛ 내지 약 1.0 ㎛의 Dv10 값의 평균 입도를 갖는다. 입자는 일반적으로 약 2.0 ㎛ 내지 약 4.0 ㎛의 Dv90 값의 평균 입도를 갖는다. Dv10 값은, 샘플 체적의 10%가 Dv10 값 미만의 입자 직경을 갖는 입자인, 입자 직경을 반영한다. Dv90 값은 샘플 체적의 90%가 Dv90 값 미만의 입자 직경을 갖는 입자인, 입자 직경을 반영한다.

Dv50 값을 특정하기 위해 이용되는 기술은 일반적으로 레이저 회절이다. 예컨대, RPL554 입자는 레이저 회절에 의해 측정되는 바와 같이, 약 0.2 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 Dv50 값의 입도 분포를 갖는다. 입도 분포 분석은 웨트 분산 셀과 함께 말번 스프레이텍(Malvern Spraytec)을 이용하여 레이저 회절에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로, 말번 스프레이텍의 기기 파라미터는 다음과 같다:

·입자-표준 불투명 입자;

·굴절률 입자-1.50;

·굴절률 (가상)-0.50;

·입자 밀도-1.00;

·분산제의 굴절률-1.33;

·컨트롤러 유닛-1000RPM

·측정 형태-시한;

·최초 샘플링 시간-30초

·암흑화(obscuration)-20%-30%

·분산제-탈이온수 중 1% 폴리소르베이트 20

RPL554 입자는 임의의 약제학적으로 허용되는 크기 감소 공정 또는 입자 크기 제어 생산 공정에 의해 생성될 수 있다. 예컨대, 입자는 RPL554의 용액을 스프레이-드라잉함으로써, 또는 결정화를 제어함으로써, 또는 RPL554의 고체 형태의 사이즈 감소에 의해, 예컨대 에어 제트 밀링, 기계적 미분화 또는 매체 밀링에 의해 생성될 수 있다.

액상 약제학적 조성물 중 RPL554 입자의 농도는 일반적으로 약 0.01 mg/mL 내지 약 40 mg/mL이다. 더욱 일반적으로, 액상 약제학적 조성물 중 RPL554 입자의 농도는 약 0.1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL이다. 예컨대, 액상 약제학적 조성물 중 RPL554 입자의 농도는 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL일 수 있다. 액상 약제학적 조성물 중 RPL554 입자의 농도는 예컨대 0.1 mg/mL 내지 6 mg/mL일 수 있다.

바람직하게, 현탁액의 pH는 약 6 내지 약 8, 더욱 바람직하게 약 6.5 내지 약 7이다.

액상 약제학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 계면활성제는 약제학적으로 허용되는 계면활성제이다. 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 쌍성이온 계면활성제일 수 있다. 바람직하게, 하나 이상의 계면활성제는 하나 이상의 비이온성 계면활성제로부터 선택된다.

하나 이상의 계면활성제는 일반적으로 폴리옥시에틸렌글리콜 알킬 에테르(polyoxyethylene glycol alkyl ethers), 폴리옥시프로필렌글리콜 알킬 에테르(polyoxypropylene glycol alkyl ethers), 글루코사이드 알킬 에테르(glucoside alkyl ethers), 폴리옥시에틸렌글리콜 옥틸페놀 에테르(polyoxyethylene glycol octylphenol ethers), 폴리옥시에틸렌글리콜 알킬페놀 에테르(polyoxyethylene glycol alkylphenol ethers), 글리세롤 알킬 에스테르(glycerol alkyl esters), 폴리옥시에틸렌글리콜 소르비탄 알킬 에스테르(polyoxyethylene glycol sorbitan alkyl esters)(폴리소르베이트(polysorbates)), 소르비탄 알킬 에스테르(sorbitan alkyl esters), 코카미드 MEA(cocamide MEA), 코카미드 DEA(cocamide DEA), 도데실디메틸아민 옥사이드(dodecyldimethylamine oxide), 폴리에틸렌글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 블록 코폴리머 (폴리옥사머(poloxamers)) 및 폴리에톡실화 탈로우 아민 (POEA)으로부터 선택된다.

바람직하게, 하나 이상의 계면활성제는 폴리옥시에틸렌글리콜 소르비탄 알킬 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트) 및 폴리소르베이트 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레레이트), 및 소르비탄 알킬 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트 및 소르비탄 모노올레레이트로부터 선택된다.

하나 이상의 계면활성제의 총 농도는 일반적으로 약 0.01 mg/mL 내지 약 2 mg/mL이다. 조성물은 종종 둘 이상의 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 및 스팬 계면활성제(Span surfactant)를 포함한다.

일반적으로, 액상 약제학적 조성물은 하나 이상의 버퍼를 더 포함한다. 버퍼는 약제학적으로 허용되는 버퍼이다. 버퍼는 흡입에 적합한 액상 약제학적 조성물로 이용하기에 적합한 임의의 버퍼일 수 있다. 하나 이상의 버퍼는 일반적으로 시트레이트 또는 포스페이트 버퍼로부터 선택된다. 시트레이트 버퍼는 시트르산, 소듐 시트레이트 및 이의 혼합물을 포함한다. 포스페이트 버퍼는 포스포산, 모노소듐 포스페이트, 2염기성 소듐 포스페이트 및 이의 혼합물을 포함한다.

하나 이상의 버퍼의 총 농도는 일반적으로 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL이다. 조성물은 종종 둘 이상의 버퍼 성분, 예컨대 2개의 포스페이트염, 예컨대 소듐 포스페이트염을 포함한다.

본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물은, (a) 농도가 약 0.01 mg/mL 내지 약 40 mg/mL인 RLP554 입자; (b) 농도가 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL인 하나 이상의 계면활성제; (c) 농도가 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL인 버퍼를 포함할 수 있다.

액상 약제학적 조성물은 일반적으로 긴장성 조정제를 더 포함한다. 긴장성 조정제는 약제학적으로 허용되는 임의의 긴장성 조정제일 수 있다. 긴장성 조정제의 예는 알칼리 금속 할라이드와 같은 단순한 비독성염, 예컨대 소듐 클로라이드 및 포타슘 요오드를 포함한다. 일반적으로, 긴장성 조정제는 소듐 클로라이드이다. 긴장성 조정제의 농도는 바람직한 긴장성, 예컨대 인체 또는 폐와 등장에 도달하는데 요구되는 양에 따라 달라질 것이다. 긴장성 조정제의 농도는 일반적으로 약 2 mg/mL 내지 약 8 mg/mL, 더욱 일반적으로 약 3.5 mg/mL 내지 6 mg/mL이다.

액상 약제학적 조성물은 다른 성분을 포함할 수 있다. 또는, 다른 성분이 배재될 수 있다. 일부 경우에, 액상 약제학적 조성물은 β₂-교감 신경 수용체 작용자(β₂-adrenergic receptor agonist) 또는 무스카린성 수용체 길항물질(muscarinic receptor antagonist)을 포함하지 않는다(또는 β₂-교감 신경 수용체 작용자 및 무스카린성 수용체 길항물질을 총 0.1 중량%를 초과하여 포함하지 않는다).

희석액은 약제학적으로 허용되는 임의의 희석액일 수 있다. 희석액은 흡입에 의한 투여에 적합하다. 적합한 희석액의 예는 물, 에탄올 및 글리세롤을 포함한다. 희석액은 바람직하게 물이다. 희석액은 바람직하게 무균이다.

본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물은 일반적으로, (a) 농도가 0.01 mg/mL 내지 40 mg/mL인 RLP554 입자; (b) 농도가 0.1 mg/mL 내지 2 mg/mL인 폴리옥시에틸렌글리콜 소르비탄 알킬 에스테르; (c) 농도가 0.01 mg/mL 내지 0.1 mg/mL인 소르비탄 알킬 에스테르; (d) 농도가 5 mg/mL 내지 10 mg/mL인 제1 포스페이트 버퍼; (e) 농도가 5 mg/mL 내지 10 mg/mL인 제2 포스페이트 버퍼; 및 (f) 농도가 2 mg/mL 내지 8 mg/mL인 긴장성 조정제를 포함한다.

예컨대, 액상 약제학적 조성물은, (a) 농도가 0.05 mg/mL 내지 25 mg/mL인 RLP554 입자; (b) 농도가 0.1 mg/mL 내지 2 mg/mL인 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트 (Polysorbate 20, Tween 20); (c) 농도가 0.01 mg/mL 내지 0.1 mg/mL인 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20); (d) 농도가 5 mg/mL 내지 10 mg/mL인 모노소듐 포스페이트 모노하이드레이트; (e) 농도가 5 mg/mL 내지 10 mg/mL인 2염기성 무수 소듐 포스페이트; 및 (f) 농도가 2 mg/mL 내지 8 mg/mL인 소듐 클로라이드를 포함할 수 있다.

일반적으로, 액상 약제학적 조성물은 네뷸라이저에 의한 투여에 적합하다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물을 포함하는 네뷸라이저를 제공한다. 네뷸라이저는 일반적으로 액상 약제학적 조성물로 로딩된다. 네뷸라이저는 일반적으로 약 1 mL 내지 약 200 mL, 더욱 일반적으로 1 mL 내지 20 mL의 액상 약제학적 조성물을 포함한다.

네뷸라이저는 환자의 기도로 흡입되는 에어로졸로 액상 약제학적 조성물을 에어로졸화 하도록 압축된 공기를 이용한다. 네뷸라이저의 예는 소프트 미스트 네뷸라이저, 바이브레이팅 메시 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 및 초음파 네뷸라이저를 포함한다. 적합한 네뷸라이저 장치는 Philips I-neb^TM (Philips), Pari LC Sprint (Pari GmbH), AERx^RTM Pulmonary Delivery System (Aradigm Corp.) 및 Pari LC Plus 재사용 가능한 네뷸라이져 (Pari GmbH)를 포함한다.

또한, 본 발명은 인체 또는 동물체의 치료에 이용되는 액상 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물은 여기에 정의되는 바와 같다. 액상 약제학적 조성물은 일반적으로 인체 또는 동물체의 치료에 이용되고, 치료는 흡입에 의한 투여를 포함한다.

본 발명의 조성물은 혈류로 RPL554의 방출을 지연시킨다. 따라서, 소정의 시간 후에 RPL554의 플라스마 농도는 RPL554의 공지된 조성물에 비해 용도가 증가된다. 일반적으로, RPL554의 혈액 플라스마 농도는, 조성물의 네뷸라이징된 용량이 투여된 후, 4시간 이상의 시점에서, 1 ng/mL 이상이다. 네뷸라이징된 용량은 일반적으로 0.02 mg/kg 내지 0.6 mg/kg이다. 예컨대, 네뷸라이징된 용량은 0.2 mg/kg 내지 0.6 mg/kg일 수 있다. 예컨대, 본 발명은 인체 또는 동물체의 치료에 이용되는 여기에 정의된 액상 약제학적 조성물을 제공하고, 0.2 mg/kg 내지 0.6 mg/kg의 네뷸라이징된 용량이 본 발명의 네뷸라이징된 조성물의 흡입을 통해 투여된 후, RPL554 혈액 플라스마 농도가 4시간 이상의 시점에서 1 ng/mL 이상이 된다. 네뷸라이징된 용량의 조성물이 투여된 후, RPL554의 혈액 플라스마 농도는 일반적으로 3, 4 또는 5시간 이상의 시점에서 1 ng/mL 이상이다.

또한, 본 발명은 환자에 여기에 정의된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 여기에 정의된 액상 약제학적 조성물의 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함한다. 일반적으로, 방법은 질병 또는 질환의 치료를 위한 것이다. 질병 또는 질환은 일반적으로, 천식, 알러지 천식, 고초열, 알레르기 비염, 기관지염, 폐기종, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 중증 천식(severe asthma), 소아 천식(paediatric asthma), 낭성 섬유증, 폐 섬유증(lung fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간질성 폐질환, 피부병, 아토피 피부염, 건선, 시각 염증(ocular inflammation), 뇌 허혈증(cerebral ischaemia), 감염성 질병 및 자가 면역 질병으로부터 선택된다. 바람직하게, 방법은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 바람직하게는 COPD를 치료하는 것을 포함한다.

RPL554의 유효량은 일반적으로 단일 용량으로 약 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg이다. RPL554의 유효량은 종종 단일 용량으로 약 0.01 mg/kg 내지 1 mg/kg이다. 예컨대, 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 6 mg의 용량일 수 있다. 유효량은 0.1 mg 내지 12 mg일 수 있다. RPL554의 단일 용량은 0.5 mg 내지 3 mg, 예컨대 약 1.5 mg일 수 있다. 용량은 매일 투여될 수 있다. 예컨대, RPL554의 용량은 0.01 mg/kg/day 내지 50 mg/kg/day, 일반적으로 0.01 mg/kg/day 내지 10 mg/kg/day 또는 0.01 mg/kg/day 내지 1 mg/kg/day일 수 있다. 이들 용량은 일반적으로 흡입기로부터 방출되는 명목상 용량이다. 액상 약제학적 조성물은 하루에 한번, 두번 또는 세번 투여될 수 있거나, 일주일에 2번, 3번, 4번 또는 5번 투여될 수 있다. 조성물은 환자에 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다.

유효량은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게 약 0.5 mg 내지 약 6 mg의 용량일 수 있다. 유효량은 0.1 mg 내지 12 mg일 수 있다. RPL554의 단일 용량은 네뷸라이저로 투여될 수 있는 0.5 mg 내지 24 mg일 수 있다. RPL554의 단일 용량은 0.5 mg 내지 6 mg, 예컨대 약 1.5 mg일 수 있다. 용량은 하루에 한번, 두번 또는 세번 투여될 수 있다. 예컨대, RPL554의 용량은 0.1 mg/day 내지 50 mg/day, 일반적으로 1.5 mg/day 내지 18 mg/day일 수 있다. 이들 용량은 일반적으로 흡입기로부터 방출되는 명목상 용량이다. 액상 약제학적 조성물은 하루에 한번, 두번 또는 세번 투여될 수 있거나, 일주일에 2번, 3번, 4번 또는 5번 투여될 수 있다. 조성물은 환자에게 요구되는 만틈 자주 투여될 수 있다.

본 발명의 놀라운 발견은, RPL554의 현탁액 제제가, 동시에 일어나는 심혈관 부담(liability)의 증가 없이 환자에 투여될 RPL554의 용량을 높인다는 것이다. 따라서, 액상 약제학적 조성물은 심혈관 질환으로 고통받거나 심혈관 질환으로 고통받을 위기에 있는 환자의 치료에 이용하기 적합하다.

예컨대, 조성물은 심혈관 취약으로 고통받는 환자에게 상기 정의된 질병 또는 질환을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 심혈관 취약으로 고통 받는 환자는 일반적으로 소아청소년 부정맥(tachycardia) 또는 고혈압에서 발생하는 부작용의 위험이 증가된 자이다. 더욱 일반적으로, 심혈관 취약으로 고통받는 환자는 소아청소년 부정맥 또는 고혈압에 의해 악화되는 이미 존재하는 심장 질환으로부터 고통 받는 자이다. 이러한 환자는 관상 동맥 질환, 심근증, 고혈압, 고혈압성 심장 질환, 심부전, 천식, 부정맥, 심내막염, 심근염, 심장판막증 및 뇌졸중으로부터 고통받는 자를 포함한다. 또한, 심장 마비를 겪는 환자를 포함한다.

본 발명은 이하 실시예에 의해 더욱 상세하게 기재된다.

실시예

실시예 1- 제제 및 RPL554 현탁액 제제의 안정성

본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물은 이하 표 1 및 2에 나타내는 제제로 제조된다.

분석 시험은 두번 수행된다. 주요 방법의 파라미터는 이하와 같다:

·이동상: 아세토니트릴:물:TFA (45:55:0.1)

·컬럼: 물 X-브리지 페닐, 3.5 ㎛, 150 × 4.6 mm;

·유속: 1.5 ml/min;

·주입 체적: 10 ㎕

·검출: UV@254 nm;

·런타임: 6분; 및

·샘플 및 표준 농도: 0.1 mg/mL

변이체 1a는 (i) 25 ℃의 온도 및 상대습도(RH) 60% 또는 (ii) 40 ℃의 온도 및 상대습도(RH) 75%의 조건 하에서 저장되었다. 외관, pH, 분석, 불순물 및 입도분포(PSD)가 최초에, 1개월에, 2개월에, 6개월(25 ℃의 온도 및 상대습도(RH) 60%에서만 6개월)에 측정되었다. 불순물의 양은 나타나는 불순물의 상대 체류 시간(RRT)으로 HPLC에 의해 측정되었다.

결과를 이하 표 3 및 4에 나타낸다.

변이체 1b는 (i) 25 ℃의 온도 및 상대습도(RH) 60% 또는 (ii) 40 ℃의 온도 및 상대습도(RH) 75%의 조건 하에서 저장되었다. 외관, pH, 불순물 및 입도분포(PSD)가 최초에, 1개월에, 2개월에 측정되었다. 불순물의 양은 나타나는 불순물의 상대 체류 시간(RRT)으로 HPLC에 의해 측정되었다.

결과를 이하 표 5 및 6에 나타낸다.

표 3 내지 6에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 액상 약제학적 조성물은 pH 또는 존재하는 불순물의 양에 유의차가 없이 장기간 우수한 안정성을 보인다. 이러한 안정성은 40 ℃에서 2개월 후에도 관측된다.

비교예 1-제제 및 RPL554 용액 제제의 안정성

RPL554 용액 제제에 대해 유사한 안정성 시험이 수행되었다. pH가 약 3.2인 수용성 시트레이트/포스페이트 버퍼 용액 중 RPL554의 1.0 mg/ml 용액이 6개월 동안 25 ℃의 온도 및 상대습도(RH) 60%의 조건 하에 유지되었다. 외관, pH, 분석 및 존재하는 불순물이 최초에, 6개월에 측정되었다. 결과는 이하 표 7에 나타낸다.

용액의 외관 변화는 없지만, RRT 값이 0.87인 불순물의 양의 현저한 증가가 있다. 이러한 불순물은 RPL554의 가수분해 생성물로 확인되었다. RPL554 용액은 본 발명에 따른 현탁액 제제보다 덜 안정하다.

실시예 2-입도 분포

네뷸라이징된 제제에 이용하기 적합한 미분화된 RPL554 샘플의 입도 분포는 레이저 회절을 이용하여 평가했다. 입도 분포 분석은 웨트 분산 셀과 함께 말번 스프레이텍을 이용하여 레이저 회절에 의해 수행될 수 있다.

결과는 다음과 같다: Dv10=0.69 ㎛; Dv50=1.35 ㎛; Dv90=2.5 ㎛

실시예 3-제제

RPL554 현탁액 및 용액 제제는 이하와 같이 제조되었다. 이들 제제는 실시예 4 내지 6에 이용되었다.

실시예 4-쥐의 독성 동태 프로파일

요약

Han Wistar 쥐 (5/성별/그룹)에 본 발명에 따른 RPL554 현탁액의 타겟 용량 2.4, 8.4 또는 21.6 mg/kg/day을 하루에 한번 오직 코 흡입으로 7일 연속 투여했다(그룹 2, 3 및 4). 추가 5 쥐/성별/그룹에 운반체 현탁액이 전달되어, 대조군 역할을 한다(그룹 1). 용량 투여 기간은 매일 240분이다. 치료 기간 마지막에, 살아있는 동물 전체를 안락사시키고, 부검했다. 위성 동물(satellite animal) (3/성별/그룹)을 유사하게 투여하고, 독성 동태 분석을 위해 7일에 채혈했다. 위성 동물 (3/성별)의 추가 그룹은, RPL554 현탁액과의 비교를 위해 2.4　mg/kg/day RPL554 용액의 타겟 용량으로 하루에 한번 오직 코 흡입으로 투여되고, 독성 동태 분석을 위해 7일에 채혈되었다 (그룹 5). 평균 에어로졸 농도 및 얻어진 용량을 이하 표 8에 나타낸다.

독성 동태 결과

RPL554 현탁액의 독성 동태 프로파일은 다양한 용량으로 측정되었다(그룹 2, 3, 및 4). 이는 공지된 RPL554 용액의 독성 동태 프로파일과 비교되었다(그룹 5). 그룹 2 및 그룹 5에 투여된 용량은 유사하다. 그룹 1은 대조군 그룹이다.

현탁액(본 발명) 또는 용액(비교) 형태의 RPL554의 독성 동태 파라미터는 쥐에 RPL554 조성물의 매일 흡입 노출의 일주일의 7일에 평가되었다. 결과를 이하 표 10 및 11에 나타낸다. 측정된 파라미터는 쥐의 혈액 플라스마 중 RPL554의 최대 농도(C_max), C_max에 도달하는데 걸린 시간(T_max) 및 8시간 후 용량 곡선 이하 면적(AUC_8h)이다.

이들 결과는, 용액 조성물 (그룹 5)과 비교하여 본 발명의 액상 약제학적 조성물 (예컨대 그룹 3 및 4)을 이용하여 실질적으로 높은 C_max 값에 도달하는 것이 가능하다는 것을 설명한다. RPL554 용액으로부터 실현 가능한 용해 제한 용량(solubility limited dose)은 용액 조성물로 얻어진 이러한 C_max 값을 억제한다. 또한, 현탁액 조성물은 그룹 2 내지 4에서 관측되는 더 큰 T_max 값으로 방출이 지연되는 것을 보인다.

실시예 5-개의 독성 동태 프로파일

본 발명에 따른 RPL554 현탁액의 독성 동태 프로파일이 비글 개에 대해 평가되었다. 연구 고안은 이하 표 12에 설명된다.

용량 사이에 적어도 2일의 세척 기간을 가지고, 다양한 용량 단계(단계 1(Phase 1))에서 각각의 용량을 3일 동안 흡입 투여에 의해 시험 물질, RPL554가 동물에 전달되었다. 일정한 용량 단계(단계 2(Phase 2))에서, 연속 7일 동안 시험 물질이 동물에 전달되었다. 크로스오버 단계 (단계 3(Phase 3))에서, 현탁 제제에 한번 노출된 후 2일 복용하지 않고, 그 후 비교 용액 제제에 한번 노출시키는 것과 같이 시험 물질이 동물에 전달되었다.

독성 동태 결과

RPL554 현탁액 (그룹 2)의 9.82　mg/kg/day 용량으로 7일 후, 수컷 및 암컷의 C_max 값은 각각 116　ng/mL 및 95.9　ng/mL이고, 수컷 및 암컷의 AUC_6h 값은 각각 389　ng.h/mL 및 289　ng.h/mL이다.

RPL554 현탁액 0.395　mg/kg에 한번 노출된 후, 수컷 및 암컷의 C_max 값은 각각 13.4　ng/mL 및 12.7　ng/mL이고, 수컷 및 암컷의 AUC_6h 값은 각각 33.9　ng.h/mL 및 31.5　ng.h/mL이다.

RPL554 용액 0.543　mg/kg에 한번 노출된 후, 수컷 및 암컷의 C_max 값은 각각 40.9　ng/mL 및 34.2　ng/mL이고, 수컷 및 암컷의 AUC_6h 값은 각각 74.6　ng.h/mL 및 62.8　ng.h/mL이다.

여기서, 본 발명에 따른 RPL554 현탁액을 이용하여 높은 C_max 및 AUC 값을 얻을 수 있는 것이 관측된다(예컨대 116　ng/mL 및 95.9　ng/mL).

또한, 독성 동태 결과는, 현탁액 제제가 용액 제제와 비교하여 방출이 지연된다는 것이 확인된다. 이는, 단계 3 실험의 데이터로부터 알 수 있다(현탁액 제제의 분리된 단일 용량). 이들 데이터는 이하 표 13에 나타내고, 용액 제제(타겟 용량 0.5 mg/kg/day, 실제 0.543 mg/kg/day)는 현탁액 제제(타겟 용량 0.5 mg/kg/day, 실제 0.395 mg/mg/day)와 비교된다. 표 13은 단일 용량의 현탁액 또는 단일 용량의 용액으로 치료 후 시간에 걸친 플라스마 농도(ng/mL)를 나타낸다. 두 번의 치료는 따로 2일간 수행되었다. 전체 3마리의 개에 대한 데이터가 제공된다: 수컷 개 한마리(61) 및 암컷 개 두마리(62 및 64). BLQ는 플라스마 농도가 1.00 ng/mL 미만인 것을 말한다.

표 13의 데이터는, RPL554 현탁액 제제가 RPL554 용액 제제보다 더욱 지연된 방출 프로파일을 야기한다는 것을 설명한다. 예컨대, RPL554의 플라스마 농도는 전체 개에 대해 용액 제제의 흡입 후 4시간이 검출 가능 제한 이하이지만, 적어도 1.4 ng/mL의 RPL554는 현탁액의 흡입 후 전체 개의 혈액 플라스마에서 4시간 후에 존재했다.

실시예 6-기니피그의 폐 기능

도입

RPL554는 건식자분으로 투여되거나 산성화된(pH 2.5) 염분 용액으로 제조될 때 정맥 투여되는 연축 형성제(spasmogenic agent)에 대해 기관지 보호를 야기한다. 또한, 메타콜린에 대한 이러한 기능적 길항작용(1.5 더블링 희석, 즉 2.8 배)은 인간 천식 환자에게 입증되었다(Franciosi et al., 2013). 이러한 예는, 분무를 위한 새로운 현탁액 제제로 제공될 때 RPL554에 의해 제공되는 기관지 보호를 평가한다.

방법론

약물 노출

수컷 Dunkin Hartley 기니피그 (300-400 g)가 주문 제작한 에어로졸 챔버에 놓이고, 15분의 기간 동안 운반체(0.9% 염분 pH 2.5), RPL554 (2.5 mg/mL 용액) 또는 RPL554 (1 mg/mL 용액)에 노출되었다. 에어로졸은 초음파 네뷸라이저(Ultraneb 99)를 이용하여 발생되고, 동물이 에어로졸 챔버로 돌출되는 상부 기도(즉 코)를 저지하게 하는 4개의 팔이 함유되는 에어로졸 챔버로 네뷸라이징된 용액을 지시하도록 1 L/min의 유속이 이용된다.

이러한 15분 노출 기간 후, 동물을 회복시키고, 그 후 2시간 및 5시간 다음 약물 노출 전에, 동물은 우레탄(1.5 g/kg)으로 마취되고, 기관을 노출하기 위해 중간선 절개(midline incision)가 이루어진다. 기관 절개술이 수행되고, 제자리에 기관 캐뉼라가 묶이고, 호흡 유량계가 부착되어, 결국 흐름의 검출을 위해 Validyne 압력 트랜스듀서 (+ 2 cmH₂O)와 연결했다. 기류의 호흡 변화에 의한 호흡이 폐 기능 기록 시스템(LFR, Version 9, Mumed UK)을 이용하여 측정되고, PC에 실시간 디스플레이되었다. 조수(tidal)의 체적 측정을 제공하기 위해 흐름 신호가 통합되었다.

캐뉼라는 늑간 3번째와 5번째 사이 공간에 가슴속으로 삽입하고, Validyne 압력 트랜스듀서 (+ 20 cmH₂O)의 네거티브 측에 연결했다. 압력 트랜스듀서의 포지티브 측은 경폐 압력(transpulmonary pressure)(TPP: 입과 흉압의 차이)의 측정을 얻기 위해 동물 부근에 호흡 유량계의 측에 연결된다. 폐 기능 파라미터, 총 기도 저항(RL; cmH₂O.s/L) 및 동적 폐탄성(dynamic lung compliance)(mL/cmH₂O)은 통합 방법에 의해 각각의 흐름 측정, 조수 체적 및 TPP로부터 유도되었다. 목동맥은 각각 혈압의 측정을 위해 캐뉼라 삽입되었다. 증점-농도-효과 곡선이 확립되고, 아세틸콜린의 PC는 RL 50% 증가(PC50)가 증점적으로 생성되었다.

아세틸콜린 노출

아세틸콜린에의 기관지 수축(0.25 내지 16 mg/mL, 4초 노출)은 RPL554 (1 및 2.5 mg/mL) 또는 운반체 (산성화된 염분 pH 3.5 또는 pH 2.5)의 용액의 투여 2시간 및 5시간 후에 모니터링되었다. 아세틸콜린의 에어로졸은 Aeroneb? Lab 네뷸라이저 (Aerogen Inc)로 생성되었다. 유입은 호흡 폐 기능의 측정을 위한 호흡 유량계 또는 폐로 직접 약물을 전달할 목적을 위한 네뷸라이저를 통해 단락되도록 지시된다(호흡 기능은 4초 노출 기간 동안 측정되지 않음).

다른 일련의 실험에서, 폐 기능은 운반체 및 RPL554 (2.5 mg/mL 및 10 mg/mL)의 새로운 현탁액 제제의 2시간 및 5시간 흡입 후 수행되었다.

결과

기준선 파라미터

운반체 대조군(염분 pH 2.5), 및 RPL554의 용액 제제(1 mg/mL 또는 2.5 mg/mL, 도 1) 및 RPL554의 새로운 현탁액 제제(2.5 mg/mL 및 10 mg/mL, 도 2)에 이미 노출된 동물에 대해 기준선 총 폐 저항 (RL), 동적 폐 순응도 (Cdyn), 평균 동맥 혈압 (BP) 및 네뷸라이저 아웃풋이 측정되었다. 기준선 호흡 및 심혈관 파라미터가 아세틸콜린 노출 전에 만들어졌고, 마취된 기니피그의 2시간 및 5시간 염분 또는 RPL554 노출 후 모니터링 되었다.

폐 기능 파라미터

일반적으로, RL은 폐의 이 영역에서 기도 평활 근육 상의 무스카린성 수용체의 활성에 따라 중앙 기도의 기도 직경의 변화를 나타낸다. 아세틸콜린은 활동의 짧은 기간 동안 선택된다.

1. RPL554 용액 제제

흡입 경로에 의해 마취된 기니피그에 투여되는 아세틸콜린은 2시간 및 5시간 염분 및 (1 mg/mL, 2.5 mg/mL 용액) 노출 후 측정되는 RL의 변화에 의해 측정되는 용량 의존 기관지 수축 반응을 야기한다.

1-1. 아세틸콜린 RL PC50의 분석

산술평균의 사후 분석은, 2시간 시점에서 RPL554 1 mg/mL 용액 (mean diff = 3.5 (0.11 - 8.83) mg/mL, P = 0.0445) 및 2시간 시점에서 2.5 mg/mL 및 5시간 시점 (3.4 (0.9 - 6) mg/mL, P = 0.0133)에서 상당한 기관지 보호를 설명한다. 기관지 보호 정도는 1 mg/mL RPL554 용액 (2.5 (-0.17-5.2) mg/mL, P = 0.0628)에서 5시간에 눈에 띄지 않는다.

2시간 (1 mg/mL RPL554, P = 0.0190 미조정됨) 및 5시간 (2.5 mg/mL, P = 0.0095 조절되지 않은) RPL554 용액과 염분 그룹의 유의차가 관측된다(도 1).

2. RPL554의 새로운 현탁액 제제

흡입 경로에 의해 마취된 기니피그에 투여되는 아세틸콜린은 2시간 및 5시간 염분 및 RPL554 현탁액 (2.5 mg/mL 및 10 mg/mL) 노출 후 측정되는 RL의 변화에 의해 측정되는 용량 의존 기관지 수축을 야기한다. 또한, 기준선 폐 순응도(Cdyn)의 용량 의존 감소는 2시간 및 5시간 염분 또는 RPL554 현탁액 (2.5 mg/mL 및 10 mg/mL) 노출 후 아세틸콜린의 농도 증가 후 동시에 기록된다.

2.1-아세텔콜린 RL PC50의 분석

아세텔콜린 RL PC50에 대한 log2 변형된 데이터의 변화량 분석은 2시간에 전체 약물 효과를 나타낸다(P = 0.0238). 2시간 그룹에서, 이는 10 mg/mL RPL554 현탁액 및 운반체 그룹 사이에 유의차로 반영된다 (평균 배 차이= 2.67 (1.12 - 6.36), P < 0.05). 더 큰 평균 차에도 불구하고, 14배 시프트하는(0.5-400) 5시간 시점에 운반체에 대한 RPL554 (10 mg/mL 현탁액) 사이에, 넓은 신뢰 구간은 통계학적 차이가 얻어지지 않는 이유이다(도 2, 상부 패널).

2시간 및 5시간 시점의 운반체 데이터는 조합 및 재분석되었다(도 2 하부 패널). 2.5 mg/mL RPL554 현탁액 (2.52 배 (1-5.72), P < 0.05 및 10 mg/mL RPL554 (4.67 배 (2-11), P < 0.05)으로 상당한 기관지 보호에 의해 반영되는 전체적 상당한 치료 효과 (P=0.0016)가 있다. 5시간 시점에, RPL554 10 mg/mL 현탁액은 상당한 정도의 기관지 보호를 야기한다(2.77 배 (1.3-6.0) (도 2, 하부 패널).

요약

RPL554는 2시간 및 5시간 약물 노출 후에 측정될 때 에어로졸화 되어 투여되는 아세틸콜린에 의해 유도되는 기관지 수축을 억제한다. RPL554 용액 제제(1 mg/mL, 2.5 mg/mL) 및 새로운 RPL554 현탁액 제제 (2.5 mg/mL, 10 mg/mL)는 통계학적으로 상당한 기관지 보호를 제공한다.

실시예 7-인간의 약동학적 연구

18 내지 50세가 포함된 건강한 남성 환자에 네뷸라이저에 의해 투여되는, 본 발명에 따른 RPL554 현탁액 제제의 단일 흡입 용량의 안정성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 단계 I, 랜덤화된, 더블-블라인드, 플라시보(placebo)-제어된 연구가 수행되었다.

현탁액 제제의 명목상 용량은, 용액 제제를 이용한 임상 연구에서 내성이 좋은 것으로 이미 보여진 0.018 mg/kg 용량과 필수적으로 등가인 약 1.5 mg이다.

사용되는 현탁액 제제는 계면활성제(Tween 20 및 Span 20)와 함께 pH 7에서 5 mL 포스페이트 완충 염분 용액 중 1.5 mg 미분화된 RPL554 약물질을 함유하는 분무용 살균 현탁액이다(RPL554의 농도가 다르지만 상기 실시예 1에 기재된 바와 같음). 현탁액의 용량은 표준 제트 네뷸라이저를 이용하여 수행된다(PARI LC Sprint).

혈액 샘플(각 시점에 4mL)은 투여 후 적절한 시간 간격으로 수집된다. 샘플은 채혈에 의해 또는 리튬 헤파린 튜브로 팔뚝에 내재하는 캐뉼라를 통해 수집되고, 즉시 냉각될 것이다(아이스 배스). 혈액은 수집 15분 내에 원심 분리되었다. 15분 동안 냉장된 원심분리기(약 4 ℃)에서 1100g의 플라스마가 분리되고, 폴리프로필렌 튜브로 전달되었다. 그 후, 활성 농도가 측정되었다.

평균 결과는 용액 또는 현탁액 제제의 투여 후 환자의 평균 농도 곡선을 도시하는 도 3에 나타냈다. 용액 제제의 결과는 pH 3.2에서 시트레이트-포스페이트 완충 염분에 용해된 RPL554를 함유하는 분무용 살균 용액이 이용되는 이전 임상 연구 (The Lancet Respiratory Medicine Volume 1, No.9, p.714-727, November 2013)로부터 유도되었다. 네뷸라이저를 통해 투여되는 양은, 명목상 RPL554 용량이 0.018 mg/kg (70kg 사람의 경우 ~1.26 mg)이 된다.

연구 동안 측정되는 평균 약동학적 파라미터는 이하 표 14에 나타낸다.

표 14의 값은, 본 발명에 따른 현탁액 제제가 비교 용액 제제와 비교하여 실질적으로 개선된 약동학적 프로파일을 갖는다는 것을 설명한다. 특히, AUC(area under the curve) 및 반감기는 모두 상당히 증가된다. 이는, 현탁액 제제가, RPL554가 흡입에 의해 투여될 수 있는 예측되지 않은 개선된 방법을 제공하는 것을 설명한다.

실시예 8-12개월 안정성 연구

본 발명의 현탁액 제제의 3개의 배치는 이하 표 15에 설명되는 조성물로 제조된다.

분석 시험

25 ℃ 및 60% RH에서 제제의 1, 3, 6 및 12개월 저장 후 분석 시험이 수행되었다. 12개월 결과는 이하에 기재된다.

외관

단일 샘플에 대해 시각적으로 외관 시험이 수행되었다. 플라시보 샘플은 맑고, 무색 용액으로 확인되었다. 0.5mg/mL 강도의 샘플은 보이는 덩어리 없는 미황색 현탁액이지만, 2.5mg/mL 및 10mg/mL 강도의 샘플은 보이는 덩어리 없는 황색 현탁액을 나타낸다.

pH

단일 샘플에 대해 pH 측정이 수행되었다. 결과는 표 16에 나타낸다.

전체 3개의 활성 제제 및 플라시보는 12개월 시점에 pH 6.7을 갖는 것이 확인되었다. 최초 시점으로부터 변화가 관측되지 않았다.

분석

분석 시험이 두번 수행되었다. 주요 방법 파라미터는 이하와 같이 요약된다:

분석 결과는 표 17에 나타낸다.

12개월 시점에 각각의 강도의 활성 현탁액에 대한 분석 결과는 최초 시점으로부터 임의의 변화가 보이지 않는다.

Claims

희석액 및 9,10-디메톡시-2-(2,4,6-트리메틸페닐이미노)-3-(N-카바모일-2-아미노에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (RPL554) 입자의 현탁액 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 흡입에 의한 투여에 적합한 액상 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 RPL554 입자는 입도 분포가 약 0.2 ㎛ 내지 약 5 ㎛의 Dv50 (체적 당 평균 입자 크기) 값을 갖는 것인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 RPL554 입자는 입도 분포가 약 0.7 ㎛ 내지 약 2.5 ㎛의 Dv50 값을 갖는 것인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액상 약제학적 조성물 중 상기 RPL554 입자의 농도는 약 0.01 mg/mL 내지 약 40 mg/mL인 것인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 pH가 약 6 내지 약 8인 것인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 계면활성제를 더 포함하는, 액상 약제학적 조성물.
제6항에 있어서,
상기 하나 이상의 계면활성제는 하나 이상의 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 것인, 액상 약제학적 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 하나 이상의 계면활성제는 폴리옥시에틸렌글리콜 소르비탄 알킬 에스테르 및 소르비탄 알킬 에스테르로부터 선택되는 것인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 버퍼를 더 포함하는, 액상 약제학적 조성물.
제9항에 있어서,
상기 하나 이상의 버퍼는 시트레이트 또는 포스페이트 버퍼로부터 선택되는 것인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은,
(a) 농도가 약 0.01 mg/mL 내지 약 40 mg/mL인 RLP554 입자;
(b) 농도가 약 0.01 mg/mL 내지 약 5 mg/mL인 하나 이상의 계면활성제; 및
(c) 농도가 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL인 버퍼;
를 포함하는, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 긴장성 조정제를 더 포함하고, 선택적으로 상기 긴장성 조정제는 소듐 클로라이드인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 희석액은 물인 것인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은,
(a) 농도가 0.01 mg/mL 내지 30 mg/mL인 RLP554 입자;
(b) 농도가 0.1 mg/mL 내지 2 mg/mL인 폴리옥시에틸렌글리콜 소르비탄 알킬 에스테르;
(c) 농도가 0.01 mg/mL 내지 0.1 mg/mL인 소르비탄 알킬 에스테르;
(d) 농도가 5 mg/mL 내지 10 mg/mL인 제1 포스페이트 버퍼;
(e) 농도가 5 mg/mL 내지 10 mg/mL인 제2 포스페이트 버퍼; 및
(f) 농도가 2 mg/mL 내지 8 mg/mL인 긴장성 조정제;
를 포함하는, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은,
(a) 농도가 0.05 mg/mL 내지 25 mg/mL인 RLP554 입자;
(b) 농도가 0.1 mg/mL 내지 2 mg/mL인 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트 (Polysorbate 20, Tween 20);
(c) 농도가 0.01 mg/mL 내지 0.1 mg/mL인 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20);
(d) 농도가 5 mg/mL 내지 10 mg/mL인 모노소듐 포스페이트 모노하이드레이트;
(e) 농도가 5 mg/mL 내지 10 mg/mL인 2염기성 무수 소듐 포스페이트; 및
(f) 농도가 2 mg/mL 내지 8 mg/mL인 소듐 클로라이드;
를 포함하는, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
네뷸라이저에 의한 투여에 적합한, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 네뷸라이저.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
인체 또는 동물체의 치료에 이용되는, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
천식, 알러지 천식, 고초열, 알레르기 비염, 기관지염, 폐기종, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 중증 천식(severe asthma), 소아 천식(paediatric asthma), 낭성 섬유증, 폐 섬유증(lung fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 간질성 폐질환, 피부병, 아토피 피부염, 건선, 시각 염증(ocular inflammation), 뇌 허혈증(cerebral ischaemia), 감염성 질병 및 자가 면역 질병으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 예방 또는 치료에 이용되는, 액상 약제학적 조성물.
제19항에 있어서,
상기 질병 또는 질환은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)인 것인, 액상 약제학적 조성물.
제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 액상 약제학적 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에게 제19항 또는 제20항에서 정의된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.