KR20170043660A - 뎅기 바이러스 질병에 대한 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뎅기병에 대해 인간 대상체를 보호하는 방법에서 유용한 백신 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 백신 조성물 및 뎅기병으로부터 인간 대상체를 보호하는 방법에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
뎅기는 말라리아 다음의 두 번째로 가장 중요한 감염성 열대병이며, 전세계 인구의 대략 절반이 유행병 전염의 위험이 있는 지역에 살고 있다. 매년 3억 9천만명의 뎅기 환자가 존재하며, 대략 9천 6백만명의 사람이 임상적으로 뚜렷한 질병을 갖는 것으로 추정된다. 매년, 아동을 포함하는 추정된 500,000명의 사람이 입원을 필요로 하는 중증 뎅기 형태를 가지며, 이는 상기 질병 창궐 동안 건강 관리 시스템에 막대한 부담을 준다(세계 보건 기구(WHO) - 뎅기 예방 조절을 위한 글로벌 전략: 2012-2020; http://reliefweb.int/sites/reliefweb.int/files/resources/9789241504034_eng.pdf에서 이용 가능함). 중증 뎅기 형태에 감염된 사람 중 약 2.5%가 사망할 것이다(Pan American Health Organisation May 2014 - http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=9657&Itemid=1926).
뎅기병은 플라비바이러스 속의 4개의 항원적으로 다르나 밀접하게 관련된 뎅기 바이러스 혈청형에 기인된다(Gubler et al., 1988, in: Epidemiology of arthropod-borne viral disease. Monath TPM, editor, Boca Raton (FL): CRC Press: 223-60; Kautner et al., 1997, J. of Pediatrics, 131 : 516-524; Rigau-Perez et al., 1998, Lancet, 352: 971-977; Vaughn et al., 1997, J. Infect. Dis., 176: 322-30). 뎅기 바이러스는 양성-센스, 단일-가닥 RNA 바이러스이다.
뎅기병은 일반적으로 바이러스에 감염된 아에데스 아에지프티(Aedes aegypti) 모기의 혈액 섭취 중 뎅기 바이러스 주입에 의해 전염된다. 4 내지 10일의 잠복 기간 후, 질병이 갑작스럽게 시작되며, 발열(2 내지 7일), 고비(24 내지 48시간 - 이 동안 중증 합병증이 발생할 수 있음) 및 회복(48 내지 72시간)의 3단계가 후속된다. 고비 단계 동안, 생명을 위협하는 합병증, 예를 들어, 출혈, 쇼크 및 급성 기관 손상이 발생할 수 있다. 이들 예측할 수 없는 결과의 적절한 관리가 환자 사망률을 감소시킬 수 있다. 7 내지 10일 후에 뎅기열의 치유가 완료되나, 장기적인 무력이 보통 존재한다. 감소된 백혈구 및 혈소판 수가 빈번히 관찰된다.
뎅기 출혈열(DHF)을 포함하는 뎅기병의 중증 형태는 뎅기 바이러스 감염의 잠재적으로 치명적인 합병증이다. DHF는 고열과 뎅기병의 증상이 존재하나, 극도의 혼수 상태와 졸음을 특징으로 한다. 증가된 혈관 투과성 및 비정상적인 항상성이 혈액 부피 감소, 저혈압, 및 심한 경우에는, 저혈량 쇼크 및 내출혈을 유발시킬 수 있다. 높은 수준의 바이러스혈증을 갖는 신속한 바이러스 복제(질병의 중증도는 바이러스혈증의 수준과 관련됨; Vaughn et al., 2000, J. Inf. Dis., 181: 2-9) 및 높은 수준의 염증 매개체의 방출을 갖는 주요 염증 반응(Rothman and Ennis, 1999, Virology, 257: 1-6; Alan L. Rothman. 2011, Nature Reviews Immunology, 11: 532-543)의 2개의 요인이 DHF의 발생에서 주요한 역할을 하는 것으로 보인다. DHF에 대한 사망률은 치료 없이 10%에 이를 수 있으나, 치료에 접근하는 방법을 갖는 대부분의 센터에서는 1% 미만이다. 뎅기병 감염은 100개국이 넘는 열대 국가에서 풍토병이며, DHF는 이들 국가 중 60개국에서 기록되었다(Gubler, 2002, TRENDS in Microbiology, 10: 100-103).
뎅기 쇼크 증후군(DSS)은 DHF의 흔한 진행이며, 종종 치명적이다. DSS는 혈관외 공간으로의 혈장 누출을 유도하는 전신 혈관염으로부터 발생한다. DSS는 신속하고 불량한 용적 맥박, 저혈압, 수족냉증, 및 안절부절증을 특징으로 한다.
아시아에서, DHF 및 DSS는 주로 아동에서 관찰되며, DHF 환자의 약 90%는 15세 미만의 연령이다(Malavige et al., 2004, Postgrad Med. J., 80: 588-601; Meulen et al., 2000, Trop. Med. Int. Health, 5:325-9). 대조적으로, 카리브해 및 중미에서의 창궐은 주로 성인에게 영향을 미친다(Malavige et al., 2004, Postgrad Med. J., 80: 588-601). 뎅기가 풍토병인 많은 국가에서 나이든 연령 그룹에서 뎅기병의 발병률이 증가했다(Sabchareon et al, 2012, Lancet, 380, 1559-1567; Messina et al., 2014, Trends Microbiol., 22, 138-146).
뎅기 바이러스의 4개의 혈청형은 약 60 내지 80%의 서열 상동성을 갖는다. 하나의 뎅기 혈청형에 의한 감염은 오래 가는 상동성 면역을 제공하지만, 제한된 이종 면역을 제공한다(Sabin, 1952, Am. J. Trop. Med. Hyg., 1: 30-50). 따라서, 뎅기의 한 혈청형에 감염되었던 개인은 이후 상이한 혈청형에 감염될 수 있다. 상이한 뎅기 바이러스 혈청형으로부터 발생하는 두 번째 감염은 이론적으로 DHF 발생에 대한 위험 인자로 간주되는데, 이는 DHF를 나타내는 환자 대다수가 뎅기 바이러스의 다른 4개의 혈청형 중 적어도 하나에 이전에 노출된 적이 있기 때문이다.
현재까지, 뎅기병에 대한 특정한 치료가 없다. 뎅기병의 치료는 침대에서의 휴식, 해열제 및 진통제를 통한 열 및 통증 조절, 적절한 물 섭취의 대증 치료이다. DHF의 치료는 액체 손실의 균형화, 응고 인자의 대체 및 헤파린의 주입을 필요로 한다.
모기 방제 및 물림으로부터의 개인적 보호와 같은 뎅기 예방 조치는 효능이 제한적이며, 시행하기 어렵고, 고비용이므로, 안전하고 효과적인 뎅기 백신이 예방의 최적의 방법이 될 것이다. 그러나, 현재 이용 가능한 상기 유형의 허가된 백신이 없다. 따라서, 뎅기 바이러스의 4개의 혈청형 각각에 대해 인간 대상체를 보호하는 방법에서 유용한 백신 조성물을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명은 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 인간 대상체를 보호하는 방법에서 사용하기 위한 백신 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은,
(i) 각각 독립적으로 (a) 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스; 및 (b) 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원; 또는
(ii) 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 상기 인간 대상체에서 발현시킬 수 있는 핵산 작제물 또는 작제물들로서, 상기 뎅기 항원이 뎅기 VLP인, 핵산 작제물 또는 작제물들을 포함한다.
본 발명은 추가로 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 인간 대상체를 보호하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 백신 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 보호는 또한 혈청형 1의 뎅기 바이러스, 혈청형 3의 뎅기 바이러스 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병과 관련하여 입증된다.
본 발명은 추가로 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 인간 대상체를 보호하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 본원에 정의된 백신 조성물을 상기 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 또한 혈청형 1의 뎅기 바이러스, 혈청형 3의 뎅기 바이러스 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 보호한다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 백신 조성물, 및 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 인간 대상체를 보호하는 방법에서의 상기 조성물의 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 방법은 또한 혈청형 1의 뎅기 바이러스, 혈청형 3의 뎅기 바이러스 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 보호한다.
도 1은 치료 의향(ITT) 집단에서의 0일로부터 시험(실시예 1에 기재됨) 동안 임의의 시간에서 발생하는 임의의 혈청형으로 인한 대증의 바이러스학적으로 확인된 뎅기(VCD)에 대한 카플란-마이어 곡선이다. 2개의 선 중 윗선은 백신 그룹을 나타내고, 2개의 선 중 아래선은 대조군 그룹을 나타낸다.
도 2는 3회 용량 후 12개월에 걸친 전체 백신 효능(모든 혈청형)을 제시한다(실선).
도 2는 3회 용량 후 12개월에 걸친 전체 백신 효능(모든 혈청형)을 제시한다(실선).
정의
본원에서 사용되는 용어 "뎅기병"은 뎅기 바이러스에 의한 감염 후에 개인에 의해 나타나는 모든 중증도 등급의 임상 증상을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 뎅기병은 뎅기열과 같은 뎅기병의 보다 가벼운 증상 및 본원에 정의된 중증 뎅기 또는 본원에 정의된 뎅기출혈열(DHF)과 같은 뎅기열의 더욱 중증의 증상 둘 모두를 포함한다. 1975년 이래로, 임상 뎅기는 세계보건기구 지침(1997년에 업데이트됨)에 따라 (i) 뎅기열 또는 (ii) 뎅기출혈열로 분류되어 왔다(World Health Organization. Dengue hemorrhagic fever: Diagnosis, treatment, prevention and control 2nd Ed. Geneva: WHO, 1997; ISBN 92 4 154500 3). 2009년에, WHO는 임상 뎅기를 (i) 경계 징후를 갖거나 갖지 않는 뎅기 또는 (ii) 중증 뎅기로 분류하는 새로운 지침을 발행하였다. 둘 모두의 분류는 문헌[Srikiatkachorn et al., Clin. Infect. Dis. (2011) 53(6): 563]의 도 1 및 도 2에 제시되어 있다. 보다 초기의 1997년의 WHO 분류에 따르면, 뎅기열은: (i) 두통, 관절통, 안와후방 통증, 발진, 근육통, 출혈 증상, 및 백혈구감소로부터 선택된 적어도 2개의 증상을 갖는 열의 존재와 함께; (ii) 지지 혈청학 또는 다른 확인된 뎅기 병증과 동일한 위치 및 시간에서의 발생에 의해 진단된다. 열, 출혈 증상, 혈소판 감소증 및 혈장 누출의 증거가 모두 관찰될 때 뎅기출혈열로의 진행이 확인된다. 2009년의 WHO 분류에 따르면, 뎅기의 진단은: (i) 열 및 구역, 구토, 발진, 동통 및 통증으로부터 선택된 적어도 2개의 임상 증상, 양성 지혈대 시험, 또는 복통 및 압통, 지속적 구토, 임상 체액 축적, 점막 출혈, 혼수 또는 안절부절증, 2 ㎝ 초과의 간 확장 또는 혈소판 수의 급격한 감소를 동반하는 적혈구용적률의 증가로부터 선택된 임의의 경계 징후와 함께; (ii) 지지 혈청학 또는 다른 확인된 뎅기 병증과 동일한 위치 및 시간에서의 발생의 존재를 필요로 한다. 2009년의 WHO 분류에 따르면, 중증 뎅기는 다음과 같은 추가 사건 중 임의의 사건이 관찰되는 뎅기의 진단으로 정의된다: (i) 쇼크 또는 호흡 곤란(체액 축적)을 발생시키는 중증 혈장 누출; (ii) 임상의에 의해 평가되는 중증 출혈; 또는 (iii) 중증 장기 침범(즉, 간: AST, ALT ≥ 1000; CNS: 의식 또는 심장 또는 다른 장기의 손상).
본원에서 사용되는 용어 "뎅기출혈열" 또는 "DHF"는 1997년의 WHO 정의와 일치하며, 다음과 같은 증상을 나타낸다 - 1) 임상 증상: (a) 열: 급성 발생, 고열(≥ 38℃) 및 2 내지 7일 계속 지속; (b) 다음의 출혈 증상 중 임의의 증상: 양성 지혈대 시험, 점상출혈, 자색반병, 반상출혈, 비출혈(epitaxis), 잇몸 출혈, 및 헤마테시스(hematesis) 및/또는 혈변; 2) 실험실 소견: (a) 혈소판감소증(혈소판 수 100 x 109/ℓ 이하); (b) 혈액농축(적혈구용적률 20% 이상 증가) 또는 흉막 삼출(흉부 X선에서 관찰됨) 및/또는 복수 및/또는 저알부민혈증에 의해 나타나는 혈장 누출. 처음 2개의 임상 기준(즉, 열 및 출혈 증상) 및 혈소판감소증 및 혈장 누출의 징후가 DHF의 임상 진단을 확립하는데 충분하다. 흉막 삼출(흉부 X-선에서 관찰됨) 및/또는 저알부민혈증이 혈장 누출의 증거를 뒷받침한다. 본원에서 이용되는 DHF는 이의 중증도를 기초로 하여 추가로 정의될 수 있다. 따라서, DHF는 등급 I, 등급 II, 등급 III 또는 등급 IV로 정의될 수 있다(World Health Organization. Dengue hemorrhagic fever: Diagnosis, treatment, prevention and control 2nd Ed. Geneva: WHO, 1997; ISBN 92 4 154500 3). 등급 I은 비특이적인 체질적 증상을 수반하는 열로 정의되고; 유일한 출혈 증상은 양성 지혈대 시험이다. 등급 II는 등급 I 환자의 증상에 더하여 일반적으로 피부 또는 다른 출혈 형태의 자연 출혈로 정의된다. 등급 III는 빠르고 약한 맥박 및 맥박압의 협소화(20 mmHg 이하) 또는 저혈압과 함께 냉습 피부 및 안절부절증의 존재로 나타내는 순환 장애로 정의된다. 등급 IV는 검출 불가능한 혈압 및 맥박과 함께 깊은 쇼크로 정의된다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시, 예를 들어, DHF에 대해 보호하는 방법에서 상기 DHF는 바이러스학적으로 확인될 필요는 없다.
본원에서 사용되는 용어 "바이러스학적으로 확인된 뎅기"는, 예를 들어, 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 및/또는 뎅기 비-구조 1(NS1) 단백질 효소 결합 면역흡착 측정법(ELISA)에 의해 뎅기 바이러스에 의해 유도되는 것으로 확인되는 급성 열성 에피소드(즉, 적어도 연속 2일 동안 38℃ 이상의 온도)를 나타낸다. RT-PCR 방법에서, RNA는 상업적 키트를 이용하여 잠재적 Taq 중합효소 억제제 또는 간섭 인자를 폐기하기 위해 혈청으로부터 추출된다. 이후, 뎅기 바이러스 사이에서 보존된 유전자 서열로부터의 프라이머를 이용하여 뎅기 스크린 RT-PCR 반응이 수행된다. 결과는 공지된 농도의 바이러스 유전체 핵산 서열을 함유하는 기준과의 비교에 의해 log10 플라크 형성 단위(PFU)/㎖의 농도로 표현된다. 감염후 뎅기 바이러스혈증의 혈청형 확인은 Simplexa™ 뎅기 RT-PCR 검정(Focus Diagnostics, Inc. CA, USA)으로 혈청 샘플을 시험하여 결정된다. 간략하게, RNA는 상업적 키트를 이용하여 잠재적 중합효소 억제제 또는 간섭 인자를 폐기하기 위해 혈청으로부터 추출된다. 이후, 뎅기 서열로부터의 혈청형 특이적 프라이머를 포함하는 Simplexa™ 검정이 수행된다. 결과는 정성적으로 표현되고, 각각의 뎅기 혈청형에 대해 검출되거나 검출되지 않는 것으로 보고된다. Simplexa™ 검정은 혈청형 확인을 위해 모든 뎅기 스크린 RT-PCR 양성 또는 뎅기 NS1 Ag ELISA 양성 샘플에 대해 사용된다. NS1 ELISA는 상업적으로 이용 가능한 키트(Platelia™ Dengue NS1 Ag, Bio-Rad, Marnes-la-Coquette, France)를 이용하여 수행된다. 제조업체의 지침을 따른다. 뎅기 NS1 Ag 시험은 혈청내 NS1 Ag의 검출을 가능케 하는 1-단계 샌드위치-ELISA 기반 검정이다. 시험은 포획 및 레벨레이션(revelation)을 위해 뮤린 모노클로날 Ab(MAb)를 이용한다. 샘플 및 대조군은 MAb로 코팅된 마이크로플레이트 웰 내에서 컨쥬게이트와 함께 직접 동시에 인큐베이션된다. NS1 Ag가 샘플에 존재하는 경우, 면역-복합체 MAb-NS1-MAb/과산화효소가 형성될 것이다. 면역 복합체의 존재는 발색 반응을 개시시키는 색소 용액의 첨가에 의해 입증된다. 실온에서 30분의 인큐베이션 후, 산성 용액의 첨가에 의해 효소 반응이 중지된다. 450/620 nm로 설정된 분광광도계로 획득된 광학 밀도(OD) 판독값은 샘플에 존재하는 NS1 Ag의 양에 비례한다. 개별 샘플에서의 NS1 Ag의 존재는 샘플의 OD 판독값을 컷-오프 대조군 혈청의 OD와 비교함으로써 결정된다. 0.5 미만, 0.5 이상 내지 1.0 미만, 및 1 이상의 샘플비는 각각 음의 결과, 모호한 결과, 및 양의 결과를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "중증 뎅기" 또는 "중증 뎅기병"은 본원에 보고된 III상 임상 시험을 감시하기 위해 설립된 독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC)에 의해 정의된 중증 뎅기를 나타낸다. IDMC 정의에 따르면, 뎅기열의 경우, 다음과 같은 기준 중 어느 하나의 출현이 중증 뎅기의 진단을 받게 된다: (i) 쇼크(아동 또는 청소년에서 20 mmHg 이하의 맥박압, 또는 빈맥, 약한 맥박 및 불량한 관류를 갖는 저혈압[90 mmHg 이하]); (ii) 수혈을 필요로하는 출혈; (iii) 뇌병증, 즉, 무의식 또는 불량한 의식 상태 또는 단순한 열성 경련 또는 국소 신경계 징후에 기인하지 않는 경련(불량한 의식 상태 또는 무의식은 글래스고 혼수 척도(Glasgow Coma Scale, GCS) 스코어에 의해 뒷받침되어야 함); (iv) 간 손상(AST > 1000 U/ℓ 또는 프로트롬빈 시간 [PT] 국제 표준 비율 [INR] > 1.5); (v) 손상된 신장 기능(혈청 크레아티닌 ≥ 1.5 ㎎/dℓ) 또는 (vi) 흉부 X 선(CXR), 심장초음파검사, 심전도(ECG) 또는 이들이 이용 가능한 심장 효소에 의해 뒷받침되는 심근염, 심장막염 또는 심장기능상실(임상적 심장기능상실). 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시, 예를 들어, 중증 뎅기에 대해 보호하는 방법에서, 상기 중증 뎅기는 바이러스학적으로 확인될 필요는 없고, 단순히 뎅기병의 다른 바이러스학적으로 확인된 병증과 동일한 위치에서 발생할 수 있다.
용어 "뎅기열 바이러스", "뎅기 바이러스" 및 "DEN"은 상호교환적으로 사용된다. 이들은 플라비바이러스과(flaviviridae)의 플라비바이러스 속에 속하는 양성 단일-가닥 RNA 바이러스를 나타낸다. 4개의 상이한 혈청형의 뎅기 바이러스(혈청형 1, 2, 3 및 4)가 있으며, 이들은 약 60 내지 80%의 서열 상동성을 갖는다. 유전체의 구성은 다음과 같은 요소를 포함한다: 5' 비-코딩 영역(NCR), 구조 단백질(캡시드(C), 프리-멤브레인(pre-membrane)(prM) 및 외피(E))을 인코딩하는 영역 및 비-구조 단백질(NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5)을 인코딩하는 영역 및 3' NCR. 뎅기 바이러스 유전체는 번역후 가공을 거치는 단일 다기능단백질로 번역되는 중단되지 않은 코딩 영역을 인코딩한다.
본원에서 사용되는 용어 "살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스"는 독력의 약화를 발생시키는 유전적 변형 및 상응하는 야생형 뎅기 바이러스와 관련된 동일 세트의 증상을 특징으로 하는 질병 상태 유도 무능력에 의해 독성 야생형 뎅기 바이러스로부터 유래되는 살아 있는 뎅기 바이러스를 나타낸다. 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스는, 예를 들어, 재조합 핵산 기술, 부위 특이적 돌연변이유발, 복제 적격 세포에서의 연속 계대, 화학적 돌연변이유발, 전자기 방사선 또는 유전적 조작, 예를 들어, 바이러스 핵산의 작은 구획의 결실에 의해 야생형 바이러스로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 실시에서 유용한 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스의 예는 VDV1(WO 2006/134433호), VDV2(WO 2006/134443호), 및, 예를 들어, 출원 WO 02/066621호, WO 00/57904호, WO 00/57908호, WO 00/57909호, WO 00/57910호, WO 02/0950075호 및 WO 02/102828호에 기재된 균주를 포함한다. 본 발명의 방법에서 혈청형 1의 뎅기 항원으로 사용될 수 있는 혈청형 1의 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스는 LAV1 및 VDV1을 포함한다. 본 발명의 방법에서 혈청형 2의 뎅기 항원으로 사용될 수 있는 혈청형 2의 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스는 LAV2 및 VDV2를 포함한다. 용어 "VDV"는 Vero 세포에서 복제가 가능하고, 인간에서 중화 항체의 유도를 포함하는 특정한 체액성 반응을 유도할 수 있는 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스를 지칭한다.
"LAV1"으로도 언급되는 16007/PDK13으로 공지된 혈청형 1의 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스는 야생형 DEN-1(뎅기 바이러스 혈청형 1) 16007 균주를 일차 개 신장(PDK) 세포를 통한 13회의 계대배양에 제공함으로써 상기 야생형 균주로부터 유래되었다. LAV1은 EP1159968호에 기재되었으며, 번호 I-2480으로 국립 미생물 배양 센터(CNCM, Institut Pasteur, Paris, France)에 보관되었다. "VDV1"은 Vero 세포에 대한 이후의 적합화에 의해 LAV1으로부터 유래된 바이러스이며; 이와 관련하여, LAV1으로부터의 RNA가 Vero 세포로 트랜스펙션되기 전에 추출되고 정제되었다. VDV1 균주는 이후 Vero 세포에서 플레이트 정제 및 증폭에 의해 획득되었다. VDV1 균주는 DEN-1 16007/PDK13 균주와 비교하여 3개의 추가 돌연변이를 갖는다. VDV1 균주의 완전한 뉴클레오티드 서열뿐만 아니라 VDV1 균주를 제조하고 특성규명하는 방법이 국제 특허 출원 WO 2006/134433호에 기재되었다. VDV1 균주의 완전한 핵산 서열은 SEQ ID NO: 6에 기재되어 있다.
"LAV2"로도 언급되는 16681/PDK53으로 공지된 혈청형 2의 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스는 야생형 DEN-2(뎅기 바이러스 혈청형 2) 16681 균주를 PDK 세포를 통한 53회의 계대배양에 제공함으로써 상기 야생형 균주로부터 획득되었다. LAV2는 EP1159968호에 기재되었으며, 번호 1-2481로 국립 미생물 배양 센터(CNCM, Institut Pasteur, Paris, France)에 보관되었다. "VDV2"는 Vero 세포에 대한 이후의 적합화에 의해 LAV2로부터 유래된 균주이며; 이와 관련하여, LAV2로부터의 RNA가 Vero 세포로 트랜스펙션되기 전에 추출되고 정제되었다. VDV2 균주는 이후 Vero 세포에서 플레이트 정제 및 증폭에 의해 획득되었다. VDV2 균주는 16681/PDK53 균주와 비교하여 비-코딩 영역에서 3개의 침묵 돌연변이 및 1개의 돌연변이를 포함하여 10개의 추가의 돌연변이를 갖는다. VDV2 균주의 완전한 뉴클레오티드 서열뿐만 아니라 VDV2 균주를 제조하고 특성규명하는 방법은 국제 특허 출원 WO 2006/134443호에 기재되었다. VDV2 균주의 완전한 핵산 서열은 SEQ ID NO: 7에 기재되어 있다.
본 발명의 문맥에서, "뎅기 키메라" 또는 "키메라 뎅기 바이러스"는 수용자 플라비바이러스의 적어도 E 단백질의 서열을 상응하는 뎅기 바이러스의 서열로 교환함으로써 유전적 백본이 변형된 수용자 플라비바이러스를 의미한다. 대안적으로, 및 더욱 바람직하게는, 수용자 플라비바이러스의 유전적 백본은 수용자 플라비바이러스의 prM 및 E 단백질 둘 모두를 인코딩하는 핵산 서열을 상응하는 뎅기 바이러스의 서열로 교환시킴으로써 변형된다. 통상적으로, 수용자 플라비바이러스는 약독화될 수 있다. 수용자 플라비바이러스는 황열병(YF) 바이러스일 수 있고, 이러한 경우, 키메라는 "키메라 YF / 뎅기 바이러스"로 본원에서 언급된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 키메라 YF/뎅기 바이러스의 YF 백본은 약독화된 YF 바이러스로부터 유래된다. 수용자 플라비바이러스는 또한 뎅기 바이러스일 수 있고, 이러한 경우, 키메라 뎅기 바이러스는 "키메라 뎅기 / 뎅기 바이러스"로 본원에서 언급되며, E 또는 prM 및 E 단백질의 뎅기 바이러스 혈청형 특징은 유전적 백본의 수용자 뎅기 바이러스 혈청형 특징과 동일하거나 상이하다. 수용자 플라비바이러스가 뎅기 바이러스인 경우, 상기 뎅기 바이러스는 바람직하게는 약독화된다. 수용자 및 공여자 뎅기 바이러스의 혈청형이 동일한 경우, prM 및 E 단백질 인코딩 서열이 유래되는 수용자 뎅기 바이러스 및 공여자 뎅기 바이러스는 동일 혈청형의 2개의 상이한 바이러스 균주이다. 본 발명에서 사용하기 위한, 키메라 뎅기 바이러스는 통상적으로 키메라 YF/뎅기 바이러스이다.
한 구현예에서, 키메라 YF/뎅기 바이러스는 약독화된 황열병 바이러스 균주 YF17D의 유전체 백본을 포함한다(Theiler M. and Smith H.H., 1937, J.Exp.Med., 65. 767-786). 사용될 수 있는 다른 약독화된 YF 균주의 예는 YF17D204(YF-VAX(R), Sanofi-Pasteur, Swiftwater, PA, USA; Stamaril(R), Sanofi-Pasteur, Marcy I'Etoile, France; ARILVAX(TM), Chiron, Speke, Liverpool, UK; FLAVIMUN(R), Berna Biotech, Bern, Switzerland; YF17D-204 France(X15067, X15062); YF17D-204,234 US(Rice et al., 1985, Science, 229: 726-733), 또는 관련 균주 YF17DD(유전자은행 접근 번호 U17066), YF17D-213(유전자은행 접근 번호 U17067) 및 갤러 등(Galler et al.)에 의해 기재된 균주 YF17DD(1998, Vaccines, 16(9/10): 1024-1028)를 포함한다. 유리하게는, 본 발명의 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스의 수용자 플라비바이러스는 YF 17D 또는 YF 17D204이다.
본 발명의 실시에 유용한 키메라 뎅기 바이러스의 예는 특허 출원 WO 98/37911호에 기재된 키메라 YF/뎅기 바이러스 및 특허 출원 WO 96/40933호 및 WO 01/60847호에 기재된 것과 같은 키메라 뎅기/뎅기 바이러스를 포함한다.
본 발명의 실시에서 사용하기에 특히 적합한 키메라 YF/뎅기 바이러스의 한 예는 "CYD" 바이러스로도 본원에서 언급되는 Chimerivax® YF/뎅기 바이러스이다. 본원에서 사용되는 Chimerivax® YF/뎅기(또는 CYD) 바이러스는 프리-멤브레인(prM) 및 외피(E) 단백질을 인코딩하는 핵산 서열이 상응하는 뎅기 바이러스의 구조 단백질을 인코딩하는 핵산 서열로 대체된, 적합한 약독화된 YF 바이러스(예를 들어, YF17D 또는 YF17D204(YF-VAX®))의 유전체 백본을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스이다. 상기 Chimerivax® 바이러스의 작제는 챔버스 등(Chambers, et al.)의 문헌[1999, J. Virology 73(4): 3095-3101]의 교시내용에 따라, 또는 실질적으로 상기 교시내용에 따라 달성될 수 있다. 실시예에 기재된 특정 Chimerivax®(CYD) 바이러스는 균주 DEN 1 PUO 359(TVP1 140), DEN2 PUO 218, DEN3 PaH881/88 및 DEN 4 1228(TVP 980)로부터의 prM 및 E 서열을 사용하여 생성되었다. 편의를 위해, 실시예에 기재된 특정 Chimerivax®(CYD) 바이러스는 "CYD1", "CYD2", "CYD3" 및 "CYD4"로 본원에서 언급된다. 이들 특정 균주의 제조는 이들의 제조를 위한 방법의 정확한 설명을 위해 참조될 수 있는 국제 특허 출원 WO 98/37911호, WO 03/101397호, WO 07/021672호, WO 08/007021호, WO 08/047023호 및 WO 08/065315호에 상세히 기재되어 있다. CYD1, CYD2, CYD3 및 CYD4의 prM-E 영역의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 SEQ ID NO는 표 16에 기재되어 있다. 대안적으로, 다른 뎅기열 바이러스 균주가 본원의 다른 곳, 예를 들어, 다른 Chimerivax® YF/뎅기 바이러스의 작제에서 기재된 바와 같이 본 발명의 실시에서 유용한 키메라 바이러스의 작제를 촉진하기 위한 핵산의 공급원으로 사용될 수 있다. 본 발명의 보호 방법에서 사용 가능한 키메라 뎅기 바이러스의 대안적 구현예는 (i) 수용자 플라비바이러스의 E 단백질을 인코딩하는 서열을 상응하는 뎅기 바이러스의 서열로 교환시키고, (ii) 수용자 플라비바이러스의 prM 단백질을 인코딩하는 서열을 상응하는 비-뎅기 플라비바이러스, 예를 들어, JEV 바이러스의 서열로 교환시킴으로써 유전적 백본이 변형된 수용자 플라비바이러스이다. 상기 키메라 뎅기 바이러스의 예는 WO 2011/138586호에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "뎅기 바이러스-유사 입자" 또는 "뎅기 VLP"는 복제성 유전 물질을 함유하지 않지만, 표면에 천연 비리온 구조와 유사한 반복성의 정돈된 어레이로 뎅기 E 단백질이 존재하는 바이러스 입자를 나타낸다. 통상적으로, 뎅기 VLP는 또한 뎅기 prM 및/또는 M 단백질을 함유한다. VLP는 시험관 내에서 생성될 수 있다(Zhang et al, J. Virol. (2011) 30 (8):333). VLP는 또한 생체 내에서 생성될 수 있다. 이 때문에, prM/M 및 E 뎅기 단백질을 인코딩하는 핵산 작제물 또는 작제물들(예를 들어, DNA 또는 RNA)은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 적어도 하나의 바이러스 벡터의 사용을 통해 대상체, 예를 들어, 인간 대상체의 세포로 도입될 수 있다. VLP 입자는 이후 생체 내에서 형성된다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 바이러스 벡터의 비제한적인 예는 폭스바이러스(예를 들어, 약독화된 폭스 안카라(Ankara) 바이러스) 및 홍역 바이러스를 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한, 생체 내에서 VLP를 발현하는 바이러스 벡터의 특정 부류는, 예를 들어, Replivax™ 기술에 따른 복제-결여 가감염성(pseudoinfectious)(PIV) 바이러스를 포함한다. (Rumyantsev AA, et al. Vaccine. 2011 Jul 18; 29(32):5184-94).
대상체에서 면역 반응을 발생시키는(즉, 중화 항체의 생성을 유도하는) 본 발명의 백신 조성물의 능력은, 예를 들어, 조성물 내에 포함된 뎅기 바이러스 혈청형(들)에 대해 발생된 중화 항체 역가를 측정함으로써 평가될 수 있다. 중화 항체 역가는 플라크 감소 중화 시험(PRNT50)에 의해 측정될 수 있다(Timiryasova, T.M. et al., Am. J. Trop. Med. Hyg. (2013), vol. 88(5), 962-970). 간단히, 중화 항체 역가는 뎅기 중화 항체의 수준에 대해 시험되는 대상체로부터 수거된 혈청에서 측정된다. 대상체가 예방 접종된 대상체인 경우, 샘플은 본 발명의 백신 조성물의 투여 후 적어도 28일 후에 상기 대상체로부터 수거된다. 혈청(사전에 열-비활성화됨)의 연속 2배 희석액이 적절하게 혈청형 1, 2, 3 또는 4의 각각의 뎅기 바이러스의 일정한 공격-용량과 혼합된다(PFU/㎖로 표현됨). CYD 뎅기 백신 작제물의 모(parental) 뎅기 바이러스 균주가 공격 균주로 사용된다. 이후, 혼합물은 컨플루언트(confluent) Vero 세포 단층을 갖는 마이크로플레이트의 웰로 접종된다. 흡착 후, 세포 단층이 수일 동안 인큐베이션된다. 뎅기 바이러스 감염된 세포의 존재는 감염된 초점(즉, 플라크)의 형성에 의해 표시되고, 혈청 샘플에서의 중화 항체의 존재로 인한 바이러스 감염성의 감소(즉, 플라크 수의 감소)가 이에 따라 검출될 수 있다. 보고된 값(종점 중화 역가)은 음성 대조군 웰에서의 평균 바이러스 플라크 수(100% 바이러스 부하를 나타냄)와 비교하는 경우 뎅기 공격 바이러스의 50% 이상(플라크 수)이 중화되는 혈청의 가장 높은 희석을 나타낸다. 종점 중화 역가는 연속 값으로 제시된다. 검정의 최저 정량 한계(LLOQ)는 10 (1/dil)이다. 역가가 10 (1/dil) 이상인 경우 혈청전환이 발생한 것으로 일반적으로 간주된다. PRNT 시험은 실험실마다 약간 변화할 수 있음에 따라, LLOQ 또한 약간 변화할 수 있다. 따라서, 일반적 방식에서, 역가가 시험의 LLOQ 이상인 경우 혈청전환이 발생한 것으로 간주된다. 중화 항체 역가는 다음과 같은 참고문헌에서 고려되었으나, 저자는 보호의 상관 관계를 확립시키지 않았다(Guirakhoo et al, J. Virol. (2004) 78 (9): 4761; Libraty et al, PLoS Medicine (2009) 6 (10); Gunther et al, Vaccine (2011) 29: 3895) 및 Endy et al, J. Infect. Dis. (2004), 189(6): 990-1000).
용어 "CCID 50 "은 세포 배양물의 50%를 감염시키는 바이러스(예를 들어, 백신 바이러스)의 양을 나타낸다. CCID50 검정은 통계 역가 계산을 이용한 제한 희석 검정이다(Morrison D et al, J Infect Dis. 2010; 201(3):370-7)).
본원에서 사용되는 "뎅기 나이브" 대상체는 뎅기 바이러스에 의해 감염된 적이 없고, 뎅기 백신으로 이전에 면역화된 적도 없는 대상체를 나타내며, 즉, 상기 대상체로부터 채취된 혈청 샘플은 뎅기 ELISA 또는 PRNT50 검정에서 음성 결과를 발생시킬 것이다.
본원에서 사용되는 "뎅기 면역" 대상체는 뎅기 바이러스에 의해 감염된 적이 있거나, 본 발명의 백신 조성물의 투여 전에 뎅기 백신에 의해 면역화된 적이 있는 대상체를 나타내며, 즉, 상기 대상체로부터 채취된 혈청 샘플은 뎅기 ELISA 또는 PRNT50 검정에서 양성 결과를 발생시킬 것이다.
본 발명에 따르면, 본원에서 사용되는 "보호하는 방법"은 뎅기 바이러스에 노출된 인간 대상체에서 뎅기병의 중증도 또는 뎅기병의 발생 가능성을 감소시킨다. 유리하게는, 상기 감소는 통계적으로 유의한 감소이다. 본 발명에 따른 보호하는 방법은 하기 중 하나 이상을 발생시킬 수 있다:
(i) 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병의 발생률 또는 가능성에서의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 예방;
(ii) 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병의 발생률 또는 가능성에서의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 예방;
(iii) 중증도와 관계 없이 혈청형 1, 2, 3 및 4에 의해 야기되는 뎅기병의 예방;
(iv) 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병의 발생률 또는 가능성에서의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 예방;
(v) 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병의 발생률 또는 가능성에서의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 예방;
(vi) 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF의 발생률 또는 가능성에서의 감소, 예를 들어, 예방; 바람직하게는 상기 감소는 통계적으로 유의한 감소임;
(vii) 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF의 발생률 또는 가능성에서의 감소, 예를 들어, 예방; 바람직하게는 상기 감소는 통계적으로 유의한 감소임;
(viii) 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병으로 인한 입원의 발생률 또는 가능성에서의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 예방;
(ix) 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병; 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병; 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병으로 인한 입원의 발생률 또는 가능성에서의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 예방;
(x) 14일 넘게 떨어져 발생하는 상이한 혈청형으로 인한 뎅기의 2회 이상의 에피소드로 정의되는 임의의 혈청형으로 인한 반복적인 대증의 바이러스학적으로 확인된 뎅기 병증의 발생률 또는 가능성에서의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 예방.
(xi) 적어도 5세 연령인 인간 대상체에서의 (i) 내지 (x) 중 어느 하나;
(xii) 적어도 7세 연령인 인간 대상체에서의 (i) 내지 (x) 중 어느 하나;
(xiii) 적어도 9세 연령인 인간 대상체에서의 (i) 내지 (x) 중 어느 하나;
(xiv) 적어도 12세 연령인 인간 대상체에서의 (i) 내지 (x) 중 어느 하나;
(xv) 9세 내지 16세 연령인 인간 대상체에서의 (i) 내지 (x) 중 어느 하나;
(xvi) 12세 내지 16세 연령인 인간 대상체에서의 (i) 내지 (x) 중 어느 하나;
(xvii) 풍토병 지역에서 살고 있는 9세 내지 60세 연령의 개인에서 뎅기 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4에 의해 야기되는 뎅기병의 예방;
(xviii) 풍토병 지역에서 살고 있는 12세 내지 60세 연령의 개인에서 뎅기 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4에 의해 야기되는 뎅기병의 예방;
(xix) 상기 혈청형 2의 뎅기 바이러스가 아메리카인, 아시아인/아메리카인 또는 세계인 유전형을 갖는, (i) 내지 (xviii) 중 어느 하나.
본 발명의 개관
본 발명은 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 인간 대상체를 보호하는 방법에서 사용하기 위한 백신 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은,
(i) 각각 독립적으로 (a) 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스; 및 (b) 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원; 또는
(ii) 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 상기 인간 대상체에서 발현시킬 수 있는 핵산 작제물 또는 작제물들로서, 상기 뎅기 항원이 뎅기 VLP인, 핵산 작제물 또는 작제물들을 포함한다.
바람직하게는, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 상기 뎅기병은 중증 뎅기병이다. 바람직하게는, 상기 방법은 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병으로 인한 입원의 발생률 또는 가능성을 감소시킨다. 바람직하게는, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 상기 뎅기병은 DHF이다.
바람직하게는, 상기 방법은 또한 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 상기 인간 대상체를 보호한다. 바람직하게는, 상기 방법은 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병; 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병; 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병으로 인한 입원의 발생률 또는 가능성을 감소시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물이 본원에 기재된 방법에서 사용되는 경우, 상기 방법은 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기열, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기열, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기열 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기열에 대해 상기 인간 대상체의 보호를 발생시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물이 본원에 기재된 방법에서 사용되는 경우, 상기 방법은 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기병에 대해 상기 인간 대상체의 보호를 발생시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물이 본원에 기재된 방법에서 사용되는 경우, 상기 방법은 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF에 대해 상기 인간 대상체의 보호를 발생시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 뎅기 면역성인 인간 대상체에 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 적어도 2세인 인간 대상체에 투여된다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 적어도 5세이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 적어도 7세이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 적어도 9세이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 적어도 12세이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 2세 내지 60세 연령이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 6세 내지 60세 연령이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 7세 내지 60세 연령이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 9세 내지 60세 연령이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 12세 내지 60세 연령이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 2세 내지 16세 연령이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 5세 내지 16세 연령이다. 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 9세 내지 16세 연령이다.
본 발명에 따른 인간 대상체는 바람직하게는 임신, 수유 또는 가임 잠재성의인간 대상체가 아니고, 자가 보고되거나 의심되는 선천성 또는 후천성 면역결핍을 갖지 않고, 예방접종 전 6개월 이내에 면역억제 요법 또는 예방접종 전 3개월 이내에 2주가 넘는 기간 동안 전신 코르티코스테로이드 요법을 받은 적이 없고, HIV 혈청반응 양성이 아니고, 본원에 정의된 백신 성분 중 임의의 백신 성분에 대해 전신 과민성을 갖지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 백신 조성물은: (a) 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스 및 (b) 살아 있는 약독화된 키메라 바이러스로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 백신 조성물은 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함하고, 혈청형 1, 3 및 4의 상기 뎅기 항원은 각각 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스이고, 혈청형 2의 상기 뎅기 항원은 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스 및 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 본 발명의 백신 조성물은 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함할 수 있고, 혈청형 1, 3 및 4의 상기 뎅기 항원은 각각 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기/뎅기 바이러스이고, 혈청형 2의 상기 뎅기 항원은 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 백신 조성물은 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원의 4가 혼합물(DENVax로 언급됨)일 수 있고, 이는 문헌[Huang et al., PLoS Negl Trop Dis 7(5): e2243 (2013)]에 개시되어 있다. 대안적으로, 본 발명의 백신 조성물은 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함할 수 있고, 혈청형 1, 3 및 4의 상기 뎅기 항원은 각각 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스이고, 혈청형 2의 상기 뎅기 항원은 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 백신 조성물은 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함하고, 혈청형 1, 3 및 4의 상기 뎅기 항원은: (a) 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스 및 (b) 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 혈청형 2의 상기 뎅기 항원은 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스이다. 예를 들어, 본 발명의 백신 조성물은 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함할 수 있고, 혈청형 1, 3 및 4의 상기 뎅기 항원은 각각 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스이고, 혈청형 2의 상기 뎅기 항원은 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기/뎅기 바이러스이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 백신 조성물은 더빈 등(Durbin et al.)의 문헌[Journal of Infectious Diseases (2013), 207, 957-965]에 개시된 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원의 4가 혼합물(TV001, TV002, TV003 및 TV004로 언급됨) 중 임의의 4가 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 구현예에 따른 백신 조성물은 TV003이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 백신 조성물은 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함하고, 상기 뎅기 항원 각각은 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스, 바람직하게는 키메라 YF/뎅기 바이러스, 더욱 바람직하게는 prM-E 서열이 뎅기 바이러스의 prM-E 서열로 치환된 약독화된 YF 유전체 백본을 포함하는 키메라 YF/뎅기 바이러스이다.
바람직하게는, 본 발명의 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스는 뎅기 바이러스로부터의 하나 이상의 단백질 및 상이한 플라비바이러스로부터의 하나 이상의 단백질을 포함한다. 바람직하게는, 상이한 플라비바이러스는 황열병 바이러스(즉, 키메라 YF/뎅기 바이러스)이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스는 prM-E 서열이 뎅기 바이러스의 prM-E 서열로 치환된 약독화된 황열병 바이러스 유전체를 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스는 제1 뎅기 바이러스로부터의 하나 이상의 단백질 및 제2 뎅기 바이러스로부터의 하나 이상의 단백질을 포함(즉, 키메라 뎅기/뎅기 바이러스)한다. 바람직하게는, 상기 제1 뎅기 바이러스 및 상기 제2 뎅기 바이러스는 상이한 혈청형의 뎅기 바이러스이다. 상기 제1 뎅기 바이러스 및 상기 제2 뎅기 바이러스가 동일 혈청형의 뎅기 바이러스인 경우, 상기 제1 및 제2 뎅기 바이러스는 상이한 균주이다.
본 발명에서 사용하기 위한 혈청형 1의 뎅기 항원의 바람직한 예는 SEQ ID NO: 1과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스이다. 본 발명에서 사용하기 위한 혈청형 1의 뎅기 항원의 또 다른 바람직한 예는 SEQ ID NO: 6과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스이다. 바람직하게는, SEQ ID NO: 6과 100% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 6의 위치 1323, 1541, 1543, 1545, 1567, 1608, 2363, 2695, 2782, 5063, 5962, 6048, 6806, 7330, 7947 및 9445에 상응하는 상기 핵산 서열 내의 위치에서 돌연변이를 포함하지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 혈청형 2의 뎅기 항원의 바람직한 예는 SEQ ID NO: 2와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스이다. 본 발명에서 사용하기 위한 혈청형 2의 뎅기 항원의 또 다른 바람직한 예는 SEQ ID NO: 5와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스이다. 본 발명에서 사용하기 위한 혈청형 2의 뎅기 항원의 또 다른 바람직한 예는 SEQ ID NO: 7과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스이다. 바람직하게는, SEQ ID NO: 7과 100% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 7의 위치 736, 1619, 4723, 5062, 9191, 10063, 10507, 57, 524, 2055, 2579, 4018, 5547, 6599 및 8571에 상응하는 상기 핵산 서열 내의 위치에서 돌연변이를 포함하지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 혈청형 3의 뎅기 항원의 바람직한 예는 SEQ ID NO: 3과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스이다.
본 발명에서 사용하기 위한 혈청형 4의 뎅기 항원의 바람직한 예는 SEQ ID NO: 4와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스이다.
본 발명에 따른 백신 조성물(4가 투여 형태)(즉, 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 함유하는 백신 조성물)을 형성시키기 위해, 이전 4개 단락에 개시된 혈청형 1, 2, 3 및 4의 뎅기 항원의 바람직한 예는 가능한 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 백신 조성물은 2개의 2가 투여 형태로 대상체에 투여될 수 있으며, 이전 4개의 단락에 개시된 혈청형 1, 2, 3 및 4의 뎅기 항원의 바람직한 예는 가능한 2가 조합의 임의의 쌍으로 조합될 수 있다. 따라서, 혈청형 1, 2, 3 및 4의 뎅기 항원의 특히 바람직한 조합에서, 혈청형 3 및 4의 뎅기 항원은 각각 SEQ ID NO: 3과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스 및 SEQ ID NO: 4와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스이다. 상기 특히 바람직한 조합에서, 혈청형 1 및 2의 뎅기 항원은 각각 하기일 수 있다:
(i) SEQ ID NO: 1과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스 및 SEQ ID NO: 2와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스; 또는
(ii) SEQ ID NO: 1과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스 및 SEQ ID NO: 5와 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스; 또는
(iii) SEQ ID NO: 1과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 키메라 YF/뎅기 바이러스 및 SEQ ID NO: 7과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스(바람직하게는, SEQ ID NO: 7과 100% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 7의 위치 736, 1619, 4723, 5062, 9191, 10063, 10507, 57, 524, 2055, 2579, 4018, 5547, 6599 및 8571에 상응하는 상기 핵산 서열 내의 위치에서 돌연변이를 포함하지 않음); 또는
(iv) SEQ ID NO: 6과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스(바람직하게는, SEQ ID NO: 6과 100% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 6의 위치 1323, 1541, 1543, 1545, 1567, 1608, 2363, 2695, 2782, 5063, 5962, 6048, 6806, 7330, 7947 및 9445에 상응하는 상기 핵산 서열 내의 위치에서 돌연변이를 포함하지 않음) 및 SEQ ID NO: 7과 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스(바람직하게는, SEQ ID NO: 7과 100% 미만의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 7의 위치 736, 1619, 4723, 5062, 9191, 10063, 10507, 57, 524, 2055, 2579, 4018, 5547, 6599 및 8571에 상응하는 상기 핵산 서열 내의 위치에서 돌연변이를 포함하지 않음).
바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 특정 수준의 백신 효능을 발생시킨다. 예를 들어, 본 발명의 백신 조성물은 적어도 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 40%의 혈청형 2에 의해 야기되는 뎅기병과 관련된 백신 효능을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 백신 조성물은 적어도 60%의 뎅기병(임의의 혈청형에 의해 야기됨)과 관련된 전체 백신 효능을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 백신 조성물은 적어도 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 40%의 혈청형 2에 의해 야기되는 뎅기병과 관련된 백신 효능 및 적어도 60%의 뎅기병(임의의 혈청형에 의해 야기됨)과 관련된 전체 백신 효능을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 황열병 면역성인 인간 대상체에 투여된다. 본원에서 사용되는 황열병 면역 대상체는 YF 바이러스에 의해 감염된 적이 있거나, 본 발명의 백신 조성물의 투여 전에 YF 백신에 의해 면역화된 적이 있는 대상체를 나타내며, 즉, 상기 대상체로부터 채취된 혈청 샘플은 YF ELISA 또는 YF PRNT50 검정에서 양성 결과를 발생시킬 것이다. 간단히, YF PRNT50 검정은 하기와 같이 수행된다. 시험되는 혈청의 연속 2배 희석액(사전에 열-비활성화됨)이 일정 농도의 YF 백신 균주 17D(PFU/㎖로 표현됨)와 혼합된다. 혼합물은 컨플루언트 Vero 세포의 플레이트의 웰로 이중으로 접종된다. 흡착 후, 세포 단층이 오버레이되고, 수일 동안 인큐베이션된다. 보고된 값(종점 중화 역가)은 100% 바이러스 부하를 나타내는 음성 대조군 웰과 비교하는 경우 YF 공격 바이러스의 50% 이상(플라크 수)이 중화되는 혈청의 가장 높은 희석을 나타낸다. YF PRNT50 검정에 대한 LLOQ는 10(1/dil)이다. 대안적으로 및 유리하게는, 황열병 면역성인 인간 대상체를 정의하기 위해 더욱 엄격한 검정이 이용될 수 있다. 예를 들어, YF 면역 대상체는 혈청 샘플이 PRNT80 또는 PRNT90 검정에서 양성 결과를 발생시키는 대상체로 정의될 수 있다. 보고된 값(종점 중화 역가)은 음성 대조군 웰과 비교하는 경우 YF 공격 바이러스의 80% 이상 또는 90% 이상(플라크 수)이 중화되는 혈청의 가장 높은 희석을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 황열병 및 뎅기 면역성인 인간 대상체에 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 다수유형의 뎅기 면역성인 인간 대상체에 투여된다. 본원에서 사용되는 다수유형의 뎅기 면역 대상체는 1개 초과의 혈청형의 뎅기 바이러스(천연 감염에 의하거나 예방접종에 의함)에 의해 감염된 적이 있는 대상체를 나타낸다. 다수유형의 뎅기 면역 대상체는 뎅기 PRNT50 검정에서 적어도 2개의 혈청형에 대한 양성 결과(항체 역가 >10) 및 양성 혈청형 사이의 6배 미만의 차이를 발생시키는 대상체로 정의된다. 단일유형 뎅기 면역 대상체는 뎅기 PRNT50 검정에서 1개의 혈청형에 대해서만 양성 결과(항체 역가 >10)를 발생시키는 대상체 또는 나머지 3개의 혈청형에 대한 반응과 비교하여 뎅기 PRNT50 검정에서 단일 혈청형에 대해 적어도 6배 더 높은 반응을 갖는 대상체로 정의된다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 황열병 면역성 및 단일유형 뎅기 면역성인 대상체에 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 백신 조성물은 황열병 면역성 및 다수유형 뎅기 면역성인 인간 대상체에 투여된다.
본 발명에 따른 백신 조성물은 다수 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 백신 조성물은 1회, 2회 또는 3회 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 백신 조성물이 3회 용량으로 투여되는 경우, 제1 용량 및 제3 용량은 바람직하게는 약 12개월 간격으로 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 백신 조성물은 제1 용량, 제2 용량 및 제3 용량으로 투여될 수 있으며, 상기 제2 용량은 상기 제1 용량 후 약 6개월 후에 투여되고, 상기 제3 용량은 상기 제1 용량 후 약 12개월 후에 투여된다. 대안적으로, 3회의 용량은 0개월, 약 3내지 4개월(예를 들어, 약 3개월 반) 및 약 12개월에 투여(즉, 조성물의 제2 용량이 제1 용량 후 약 3개월 반 후에 투여되고, 조성물의 제3 용량이 제1 용량 후 약 12개월 후에 투여되는 요법)될 수 있다.
본 발명에 따른 백신 조성물은 2회 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제1 용량 및 제2 용량은 대략 약 3, 6, 8 또는 9개월 간격으로 투여된다. 바람직하게는, 제2 용량은 제1 용량 후 약 6개월 후에 투여된다. 대안적으로, 본 발명에 따른 백신 조성물의 2회 용량은 동시에 또는 거의 동시에(예를 들어, 서로 24시간 이내) 대상체에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 백신 조성물이 2회 용량으로 투여되는 경우, 백신 조성물이 투여되는 인간 대상체는 뎅기 면역성인 인간 대상체이다. 상기 대상체가 이전 예방접종으로 인해 뎅기 면역성인 경우, 상기 이전 예방접종은 바람직하게는 본 발명에 따른 백신 조성물의 2회 용량 중 제1 용량 전 적어도 3개월, 더욱 바람직하게는 적어도 6개월 전에 투여되었다.
본 발명에 따른 백신 조성물은 단일 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 백신 조성물이 단일 용량으로 투여되는 경우, 백신 조성물이 투여되는 인간 대상체는 뎅기 면역성인 인간 대상체이다. 상기 대상체가 이전 예방접종으로 인해 뎅기 면역성인 경우, 상기 이전 예방접종은 바람직하게는 본 발명에 따른 백신 조성물의 단일 용량 전 적어도 3개월, 더욱 바람직하게는 적어도 6개월 전에 투여되었다.
임의로, 예를 들어, 최초 면역화 후 (즉, 최초 면역화 요법에서 스케줄에 따른 마지막 용량의 투여 후) 6개월 내지 10년, 예를 들어, 6개월, 1년, 3년, 5년 또는 10년 후에 본 발명에 따른 백신 조성물의 부스터 투여가 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 바람직하게는 뎅기 풍토병 지역에 거주하거나 이곳을 여행하는 인간 대상체이다. 더욱 바람직하게는, 상기 인간 대상체는 뎅기 풍토병 지역에 거주하는 인간 대상체이다. 본 발명에 따른 인간 대상체는 또한 뎅기 풍토병을 경험한 지역에 거주할 수 있다. 용어 거주는 본원에서 이의 통상적인 의미로 제공되며, 일반적으로 당해 지역에 사는 사람을 나타낸다. 뎅기 풍토병 지역은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 본 발명에 따라 열대 및 아열대 대부분, 예를 들어, WHO에 의해 풍토병 국가로 확인된 임의의 국가를 포함한다. 뎅기 풍토병 지역은 인구의 적어도 50%가 뎅기 면역성이거나 적어도 60%가 뎅기 면역성인 지역으로 본원에서 정의될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 뎅기 풍토병 지역은 인구의 적어도 70%가 뎅기 면역성이거나, 적어도 80%가 뎅기 면역성이거나, 적어도 90%가 뎅기 면역성인 지역으로 정의될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 인간 대상체는 바람직하게는 뎅기 풍토병 지역에 거주하며, 상기 지역의 인구는 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%가 뎅기 면역성이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 뎅기 풍토병 지역은 열대 및 아열대에 속하는 아메리카 국가 또는 이의 일부를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 뎅기 풍토병 지역은 다음과 같은 국가 또는 이의 일부 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다: 브라질, 베네수엘라, 콜롬비아, 에콰도르, 페루, 볼리비아, 파라과이, 파나마, 코스타리카, 니카라과, 온두라스, 엘살바도르, 과테말라, 벨리즈, 멕시코, 미국 및 카리브해 제도. 특정 구현예에서, 본 발명의 뎅기 풍토병 지역은 다음과 같은 국가로 구성될 수 있다: 브라질, 콜롬비아, 온두라스, 멕시코 및 푸에르토리코. 또 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 뎅기 풍토병 지역은 다음과 같은 국가로 구성될 수 있다: 브라질, 콜롬비아 및 온두라스. 본 발명에 따른 뎅기 풍토병 지역은 또한 열대 및 아열대 지역 내의 남아시아 및 오세아니아 국가를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 뎅기 풍토병 지역은 다음과 같은 국가 중 하나 이상으로 구성될 수 있다: 인도, 미얀마(버마), 태국, 라오스, 베트남, 캄보디아, 인도네시아, 말레이시아, 싱가포르, 필리핀, 대만, 파푸아뉴기니 및 호주.
본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 유리하게는 뎅기의 우세한 순환 균주가 혈청형 1, 3 및 4인 뎅기 풍토병 지역에 거주한다. 예를 들어, 상기 뎅기 풍토병 지역의 뎅기병 병증의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%는 혈청형 1, 3 또는 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기된다. 본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 유리하게는 뎅기의 우세한 순환 균주가 혈청형 3 및 4인 뎅기 풍토병 지역에 거주한다. 예를 들어, 상기 뎅기 풍토병 지역의 뎅기병 병증의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%는 혈청형 3 또는 4의 뎅기 바이러스에 의한 감염이다.
본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 유리하게는 혈청형 2의 순환 뎅기 균주가 위치 E-226 및 E-228에서 Thr 및 Gly의 존재를 특징으로 하는 유전형을 갖는 뎅기 풍토병 지역에 거주한다. 유리하게는, 혈청형 2의 순환 뎅기 균주는 위치 prM-16, E-83, E-203, E-226, E-228 및 E-346에서 각각 잔기 Arg, Asn, Asp, Thr, Gly 및 His 중 적어도 5개 또는 6개 모두의 존재를 특징으로 하며, 위치 E-226 및 E-228의 잔기는 각각 Thr 및 Gly이어야 하는 유전형을 갖는다. 이러한 상황에서, prM-16은 prM 단백질의 위치 16을 나타내며, E-83은 E 단백질의 위치 83을 나타내고, 그 밖에도 마찬가지이다. 본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 바람직하게는 순환 혈청형 2 뎅기 바이러스가 본 단락에 정의된 바와 같은 유전형을 갖는 뎅기 풍토병 지역에 거주하며, 즉, 상기 뎅기 풍토병 지역의 혈청형 2의 뎅기병 병증의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%는 상기 유전형을 갖는 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기된다. 본원에서 언급되는 바와 같은 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병은 바람직하게는 본 단락에서 정의된 바와 같은 유전형을 갖는 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병이다.
본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 유리하게는 혈청형 2의 순환 뎅기 균주가 아시아인-1(Asian-1) 유전형을 갖지 않는 뎅기 풍토병 지역에 거주한다. 혈청형 2의 뎅기 바이러스는 아메리카인(American), 아시아인/아메리카인, 아시아인-1, 아시아인-2, 세계인(Cosmopolitan) 및 삼림(Sylvatic)으로 언급되는 여러 유전형으로 세분될 수 있다(Twiddy SS et al. (2002) Phylogenetic relationships and differential selection pressures among genotypes of dengue-2 virus. Virology; 298(1): 63-72). 따라서, 본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 유리하게는 혈청형 2의 순환 뎅기 균주가 아메리카인, 아시아인/아메리카인, 아시아인-2, 세계인 또는 삼림 유전형을 갖는 뎅기 풍토병 지역에 거주한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 유리하게는 혈청형 2의 순환 뎅기 균주가 아메리카인, 아시아인/아메리카인, 또는 세계인 유전형을 갖는 뎅기 풍토병 지역에 거주한다. 본 발명에 따른 인간 대상체(본 발명의 백신 조성물이 투여됨)는 바람직하게는 순환 혈청형 2 뎅기 바이러스가 본 단락에 정의된 바와 같은 유전형을 갖는 뎅기 풍토병 지역에 거주하며, 즉, 상기 뎅기 풍토병 지역의 혈청형 2의 뎅기병 병증의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%는 아메리카인, 아시아인/아메리카인, 아시아인-2, 세계인 또는 삼림 유전형, 바람직하게는 아메리카인, 아시아인/아메리카인 또는 세계인 유전형을 갖는 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기된다. 본원에서 언급되는 바와 같은 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병은 바람직하게는 아메리카인, 아시아인/아메리카인, 아시아인-2, 세계인 또는 삼림 유전형을 갖는 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병이다. 더욱 바람직하게는, 본원에서 언급되는 바와 같은 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병은 바람직하게는 아메리카인, 아시아인/아메리카인, 또는 세계인 유전형을 갖는 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병이다. 특정 뎅기-2 바이러스 균주의 유전형은 서열 정렬 및 계통수(phylogenetic tree) 분석에 의해 결정된다. 간단히, 참조 서열(트위디 등(Twiddy et al.)에 기재된 바와 같은 각각의 유전형의 대표적 균주의 E 단백질을 인코딩하는 선택된 뉴클레오티드 서열임)은 유전형 결정되는 혈청형-2 균주의 E 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열과 정렬된다. 이후, 계통수가 계산되고, 유전형이 참조-유전형 서열을 갖는 각각의 클러스터링에 따라 각각의 공지되지 않은 혈청형-2 균주로 할당된다. 계통수가 FastTree 2 소프트웨어(Price MN et al., FastTree 2--approximately maximum-likelihood trees for large alignments, PLoS One. 2010; 5(3): e9490) 및 아미노산 진화의 웰란 및 골드만 모델(Whelan and Goldman model)(Whelan S, Goldman N. A general empirical model of protein evolution derived from multiple protein families using a maximum-likelihood approach. Mol. Biol. Evol. 2001; 18(5): 691-699)을 이용한 최대 가능도 방법에 따라 계산된다.
본 발명에 따른 뎅기병은 바이러스학적으로 확인된 뎅기병일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물, 즉, 본 발명에 따른 방법에서 사용하기 위한 조성물은 뎅기병의 발생률 또는 가능성을 감소시킨다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물, 즉, 본 발명에 따른 방법에서 사용하기 위한 조성물은 풍토병 지역에서 살고 있는 9 내지 60세 연령의 개인에서 뎅기 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4에 의해 야기되는 뎅기병의 예방을 발생시킨다(즉, 뎅기병의 예방에서 사용하기 위한 것이다). 이러한 상황에서, 개인은 인간 대상체인 것으로 이해된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물, 즉, 본 발명에 따른 방법에서 사용하기 위한 조성물은 풍토병 지역에서 살고 있는 12 내지 60세 연령의 개인에서 뎅기 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4에 의해 야기되는 뎅기병의 예방을 발생시킨다(즉, 뎅기병의 예방에서 사용하기 위한 것이다). 이러한 상황에서, 개인은 인간 대상체인 것으로 이해된다.
투여되는 본 발명의 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스 또는 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스의 정확한 양은 예방접종되는 대상체의 연령 및 체중, 투여 빈도뿐만 아니라 조성물 내의 다른 성분에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 백신 조성물의 용량에 포함되는 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스(예를 들어, VDV1 또는 VDV2)의 양은 약 103 내지 약 106 CCID50의 범위 내, 예를 들어, 약 5 x 103 내지 약 5 x 105의 범위 내, 예를 들어, 약 104 CCID50이다. 본 발명의 백신 조성물에 포함되는 키메라 뎅기 바이러스(예를 들어, 키메라 YF/뎅기 바이러스 또는 Chimerivax®(CYD) 바이러스)의 양은 약 105 CCID50 내지 약 106 CCID50의 범위 내이다. 본 발명에 따른 4가 투여 형태 또는 2가 투여 형태에 포함된 혈청형 1 내지 4 각각의 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스 또는 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스의 양은 바람직하게는 동일하다. 유리하게는, 본 발명에 따른 백신 조성물은 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 뎅기 항원을 포함한다.
본 발명의 백신 조성물은 단일 4가 투여 형태, 즉, 본원에 정의된 바와 같은 뎅기 항원의 4개 모두의 혈청형을 포함하는 단일 투여 형태로 인간 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 백신 조성물은 2개의 2가 투여 형태, 즉, 뎅기 항원의 2개의 혈청형을 함유하는 1개의 2가 투여 형태 및 뎅기 항원의 나머지 2개의 혈청형을 함유하는 제2의 2가 투여 형태로 인간 대상체에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 2가 투여 형태는 해부학적으로 별개의 부위에 상기 인간 대상체에 동시에 투여된다. 본원에서 정의되는 용어 "동시"는 24시간 이내, 바람직하게는 3시간 이내, 바람직하게는 10분 이내를 의미한다. 본원에서 정의되는 용어 "해부학적으로 별개의 부위"는 상이한 림프절에 의해 배출되는 신체 상의 부위, 예를 들어, 각각의 팔의 삼각근 영역을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 백신 조성물은 단일 4가 투여 형태로 대상체에 투여된다.
본 발명에 따른 백신 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 활성제의 안정성, 멸균성 및 전달성을 향상시키기 위해 약학 제형 및 백신에서 일반적으로 사용되고, 인간에서 임의의 이차 반응, 예를 들어, 알레르기 반응을 발생시키지 않는 임의의 용매 또는 분산 매질 등을 의미한다. 부형제는 선택된 약학적 형태, 투여 방법 및 경로를 기초로 하여 선택된다. 적절한 부형제, 및 약학적 제형과 관련된 필요조건은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" (19th Edition, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1995))]에 기재되어 있다. 약학적으로 허용되는 부형제의 특정 예는 물, 인산염-완충 염수(PBS) 용액 및 0.3% 글리신 용액을 포함한다. 본 발명에 따른 백신 조성물은 유리하게는 0.4% 염수를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 백신 조성물은 생리학적 조건에 가깝게 만드는데 필요한 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들어, pH 조절제 및 완충제, 긴장성 조절제, 습윤제 등, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 락테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 인간 혈청 알부민, 필수 아미노산, 비필수 아미노산, L-아르기닌 하이드로클로레이트, 사카로스, D-트레할로스 데하이드레이트, 소르비톨, 트리스 (하이드록시메틸) 아미노메탄 및/또는 우레아를 임의로 함유할 수 있다. 또한, 백신 조성물은, 예를 들어, 희석제, 결합제, 안정화제, 및 보존제를 포함하는 약학적으로 허용되는 첨가제를 임의로 포함할 수 있다. 바람직한 안정화제는 WO 2010/003670호에 기재되어 있다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 백신 조성물은 의도된 투여 경로와 양립되도록 적합하게 제형화된다. 적합한 투여 경로의 예는, 예를 들어, 근내, 경피, 피하, 비내, 경구 또는 피내 투여를 포함한다. 유리하게는, 투여 경로는 피하 투여이다.
본 발명의 백신 조성물은 통상적인 피하 주사기 또는 안전 주사기, 예를 들어, Becton Dickinson Corporation(Franklin Lakes, NJ, USA)으로부터 상업적으로 이용 가능한 피하 주사기 또는 안전 주사기 또는 제트 주사기를 이용하여 투여될 수 있다. 피내 투여를 위해, 망토우(Mantoux) 기술을 이용하는 통사적인 피하 주사기가 이용될 수 있거나, 특수 피내 전달 장치, 예를 들어, BD Soluvia(TM) 미세주사 시스템(Becton Dickinson Corporation, Franklin Lakes, NJ, USA)이 이용될 수 있다.
투여되는 본 발명의 백신 조성물의 부피는 투여 방법에 좌우될 것이다. 피하 주사의 경우, 부피는 일반적으로 0.1 내지 1.0 ㎖, 바람직하게는 약 0.5 ㎖이다.
한 구현예에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명의 백신 조성물 및 뎅기병에 대해 인간 대상체를 보호하는 방법에서의 상기 백신 조성물의 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 단일 4가 투여 형태의 상기 백신 조성물을 포함할 수 있거나, 상기 키트는 2개의 2가 투여 형태의 상기 백신 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 본원에서 고려되는 임의의 백신 조성물의 적어도 하나의 용량을 포함(통상적으로, 주사기 내에 포함)할 수 있다. 한 구현예에 따르면, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 백신 조성물의 다수-용량 제형을 포함할 수 있다. 키트는 뎅기병의 예방을 위한 상기 백신 조성물의 사용 또는 뎅기병의 예방법(prophylaxis)을 위한 상기 백신의 사용을 언급하는 인쇄물을 추가로 포함한다. 인쇄물은 예방접종 요법 및 예방접종되는 인간 대상체 집단을 추가로 언급할 수 있다.
뎅기병의 가능성 또는 중증도를 감소시키는데 있어서의 본 발명의 백신 조성물의 효능은 다수의 방식으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 뎅기병의 가능성 또는 중증도를 감소시키는데 있어서의 본 발명의 백신 조성물의 효능은 상기 백신 조성물이 투여된 대상체의 그룹에서 (i) 임의의 혈청형의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병 병증의 수; (ii) 임의의 혈청형의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 중증 뎅기 병증의 수; (iii) 임의의 혈청형의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 DHF 병증의 수; 및/또는 (iv) 임의의 혈청형의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병의 입원 병증의 수를 상기 백신 조성물의 적어도 1회의 용량의 투여 후(예를 들어, 상기 백신 조성물의 1회, 2회 또는 3회 용량의 투여 후)에 측정하고, 상기 측정치를 상기 백신 조성물이 투여되지 않은 대상체의 대조군 그룹으로부터의 동등한 측정치와 비교함으로써 계산될 수 있으며, 둘 모두의 상기 그룹의 대상체는 뎅기 풍토병 지역에 거주하는 대상체이다. 예방접종되지 않은 대조군 그룹의 대상체와 비교하는 경우 예방접종된 그룹의 대상체에서 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나 이상에서의 통계적으로 확실한 감소가 본 발명에 따른 백신 조성물의 효능을 나타낸다.
뎅기병의 중증도 또는 가능성을 감소시키는데 있어서의 본 발명에 따른 백신 조성물의 효능은 또한 상기 백신 조성물이 투여되고, 바이러스학적으로 확인된 뎅기병이 발생한 대상체의 그룹에서 (i) 열의 평균 기간 및/또는 강도; (iii) 적혈구용적률에서의 변화에 의해 정의되는 혈장 누출에 대한 평균 값; (iii) 혈소판감소증에 대한 평균 값(혈소판 수); 및/또는 (iv) 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 및 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST)를 포함하는 간 효소의 수준의 평균 값을 상기 백신 조성물의 적어도 1회 용량의 투여 후(예를 들어, 상기 백신 조성물의 1회, 2회 또는 3회 용량의 투여 후)에 측정하고, 상기 측정치를 상기 백신 조성물이 투여되지 않고, 바이러스학적으로 확인된 뎅기병이 발생한 대상체의 대조군 그룹으로부터의 동등한 측정치와 비교함으로써 계산될 수 있다. 바이러스학적으로 확인된 뎅기병이 발생한 대조군 그룹의 대상체와 비교하는 경우 바이러스학적으로 확인된 뎅기병이 발생한 예방접종된 그룹의 대상체에서 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나 이상에서의 통계학적으로 유의한 감소가 뎅기병의 중증도 또는 가능성을 감소시키는데 있어서의 본 발명에 따른 백신 조성물의 효능을 나타낸다.
통상적으로, 예를 들어, 실시예 1에 기재된 방법(백신 효능(VE)=100*(1-IDCYD/ID대조군)(여기서, ID는 각각의 그룹에서의 발생밀도임(즉, 위험에 처한 사람의 연수(person-years at risk)에 의해 나누어지는 바이러스학적으로 확인된 뎅기를 갖는 인간 대상체의 수))에 의해 측정되는 뎅기병에 대한 본 발명의 보호 방법의 효능은 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%이다. 보호 방법의 효능은 유리하게는 혈청형 3 또는 4에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 적어도 70%이다.
본원에 개시된 핵산 서열과 다른 핵산 서열의 정렬은 당업자에게 널리 공지된 임의의 적합한 서열 정렬 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 서열 정렬은 수작업으로 수행될 수 있다. 더욱 편리하게는, 정렬은 전문 컴퓨터 프로그램을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 전역 서열 정렬 알고리즘, 예를 들어, 다중 서열 정렬(MSA) 알고리즘 Clustal W 및 Clustal Omega 알고리즘, 또는 로그-기대값에 의한 다중 서열 비교(MUSCLE) 알고리즘에 의해 최적 서열 정렬이 달성될 수 있고, 동일성 퍼센트가 결정될 수 있다(Edgar RC, Nucl. Acids Res. (2004) : 32 (5) : 1792). 이들 알고리즘은 http://www.ebi.ac.uk/services의 유럽 생물정보학 연구소(EBI) 웹사이트에서 이용 가능하다. 상기 알고리즘이 사용자-정의 파라미터를 갖는 경우, 디폴트 파라미터가 이용되어야 한다.
본원에 개시된 본 발명의 다양한 특징 및 바람직한 구현예가 함께 조합될 수 있음이 이해된다.
본 출원 전체에 걸쳐, 다양한 참고문헌이 인용된다. 이들 참고문헌의 개시내용은 본 발명의 개시에 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 그러나, 본 발명은 청구범위에 의해 규정되며, 이들 실시예는 단지 본 발명의 예시를 위해 제공되며, 어떻게든 본 발명의 제한을 구성하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예
실시예
1:
라틴 아메리카에서의 9 내지 16세 연령의 건강한 아동 및
청소년에서의
4가 CYD 백신의 연구
방법
연구 계획 및 참여자
바이러스학적으로 확인된 뎅기병에 대한 4가 CYD 백신(균주 CYD1, CYD2, CYD3 및 CYD4를 포함함)의 무작위, 관찰자 맹검, 위약-대조, 다기관 III상 효능 시험을 수행하였다. 시험을 브라질, 콜롬비아, 온두라스, 멕시코, 및 푸에르토리코의 뎅기-풍토병 국가 내의 지역에서 수행하였다.
병력 및 신체검사를 기초로 하여 건강한 9 내지 16세 연령의 20,875명의 대상체를 시험에 등록시켰다. 시험 수행 또는 완료를 방해할 수 있는 만성 질환, 선천성 또는 후천성 면역결핍을 갖는 대상체, 및 시험 수행 또는 완료를 방해할 수 있는 면역억제 요법 또는 다른 금지된 치료 또는 백신을 받는 대상체를 배제시켰다.
0, 6 및 12개월에 참여자를 무작위로 2:1로 할당하여 3회 용량의 CYD 백신 또는 대조군 생성물을 투여하였다. 따라서, 13,917명의 대상체에 CYD 백신을 투여하였고, 6,958명에게 NaCl 위약을 투여하였다. 각각의 국가로부터의 대상체의 부분집합을 또한 면역원성에 대해 평가하여 면역원성, 및 기준선 뎅기 항체 수준에 대한 국가-특이적 데이터의 발생을 가능케 하였다. 면역원성 부분집합은 전체 1944명의 대상체(CYD 백신 그룹에서 1,301명 및 대조군 그룹에서 643명)를 포함하였다.
생성물
WO 03/101397호, 문헌[Guy et al, Hum. Vaccines (2010) 6 (9): 696; Guy et al, Vaccine (2010) 28: 632; Guirakhoo et al, J. Virol. (2000) 74 : 5477 ; Guirakhoo et al, J. Virol. (2001) 75 (16) : 7290 ; Guirakhoo et al, Virol. (June 20, 2002) 298: 146; 및 Guirakhoo et al, J. Virol. (2004) 78 (9): 4761]에 기재된 바와 같이 각각의 키메라 바이러스를 생성시키고, Vero 세포에서 배양하였다.
백신을 동결건조된 분말(사전에 2℃ 내지 8℃의 온도에 저장함)로 제공하였고, 이를 주사를 위해 0.5 ㎖의 용매(0.4% NaCl)를 이용하여 재구성시켰다. 재구성함에 따라, 각각 0.5 ㎖ 용량의 백신은 5 ± 1 log10 CCID50의 각각의 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 혈청형 1, 2, 3, 4 바이러스 및 부형제(필수 아미노산, 비필수 아미노산, L-아르기닌 클로르하이드레이트, 사카로스, D-트레할로스 데하이드레이트, 소르비톨, 트리스 (하이드록시메틸) 아미노에탄 및 우레아)를 함유하였다. 대조군 생성물은 0·9% NaCl 염수 위약이었다. 모든 생성물을 상완의 삼각근부위에 피하 주사하였다.
평가
연구 활동기(D0 내지 3회 용량 후 13개월, 즉, 25개월 기간)에서의 감시를 대증의 바이러스학적으로 확인된 뎅기의 검출을 최대화시키도록 설계하여 중증도와 관계 없이 대증 뎅기를 예방하는데 있어서의 CYD 백신의 효능의 평가를 제공하였다. 12개월의 3회 용량 후의 감시는 효능의 평가를 가능케 하는 충분한 수의 바이러스학적으로 확인된 뎅기 병증의 검출을 발생시킬 것으로 예상되었다. 3회 용량 후 13개월 동안의 활동기의 지속은 3회 용량 후 28일 후에 시작하는 상기 12개월 기간을 기초로 하였다. 활동기 후, 연구는 더 긴 기간 동안 뎅기 백신의 안전성의 이해를 발생시키도록 설계된 4년의 장기추적(LTFU) 단계를 포함하였다.
모든 대상체는 적어도 5회 스케줄의 방문에 참석하였다. 면역원성 부분집합으로부터의 대상체는 7회의 추가 방문에 참석하였다. 모든 대상체는 매주 1회 연락의 최초 최소 빈도로 정기적으로 연락하였다(예를 들어, 전화, SMS, 가정 방문, 및 학교 기반 감시).
급성 열성 질환(즉, 적어도 2일 연속 동안 38℃ 이상의 온도)의 경우 2개의 혈액 샘플을 채취하여 뎅기 병증을 확인하였다. 2회 연속 열성 에피소드는 이들 2회의 에피소드 사이의 간격이 14일 초과인 경우 별개의 에피소드로 간주하였다. 온도가 38℃ 미만이 되면 급성 열성 에피소드가 종료된 것으로 간주하였다.
첫 번째 혈액 샘플을 질병의 급성기 동안 가능한 빨리 그리고 열 발생 5일 이내에 채취하였다. 시험은 뎅기 IgM/IgG ELISA(Focus Diagnostics, California, US로부터의 키트 "EL1500M"), 뎅기 NS1 ELISA Ag(키트: Bio-Rad, Marnes-la-Coquette, France로부터의 "Platelia™ Dengue NS1 Ag"), 뎅기 스크린(DS) RT-PCR, 뎅기 혈청형-특이적 RT-PCR(Focus Diagnostics, California, US로부터의 Simplexa™ Dengue RT- PCR), 적혈구용적률, 혈소판 수, 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT)를 포함하였다. 뎅기 스크린(DS) RT-PCR은 뎅기 바이러스 사이에 보존된 유전자 서열로부터의 프라이머로 수행되는 정량적 역전사 PCR이다. 각각의 작업에 포함된 바이러스 표준으로 인해, 결과는 log10 플라크 형성 단위(PFU)/㎖의 농도로 표현될 수 있다. 혈청형 확인을 위해 모든 DS RT-PCR 양성 또는 뎅기 NS1 Ag ELISA 양성 샘플에 대해 뎅기 혈청형-특이적 RT-PCR을 이용하였다.
두 번째 혈액 샘플을 회복기 단계(즉, 급성 샘플 후 7 내지 14일 후) 동안 채취하였다. 시험은 뎅기 IgM/IgG ELISA, 적혈구용적률, 혈소판 수, AST 및 ALT를 포함하였다.
샘플이 DS RT-PCR에 대해 양성(즉, 최저 정량 한계[LLOQ] 이상)이고/이거나, NS1 검정이 양성이고/이거나, Simplexa 뎅기 RT-PCR 검정이 양성인 경우, 이를 바이러스학적으로 확인된 뎅기 감염으로 분류하였다.
모든 중대한 유해 사례(SAE)에 대한 정보를 수집하고, 감시 기간 전체에 걸쳐 평가하였다.
뎅기 중화 항체 수준을 CYD 백신 작제물의 모 뎅기 바이러스 균주를 이용한 플라크 감소 중화 시험(PRNT)에 의해 측정하였다. 검정의 정량 한계는 10 (1/dil)이다. 면역원성 종점에 대해 PRNT 검정 데이터를 이용하였다.
통계 분석
일차 목적은 포함 시간에서 9 내지 16세 연령의 아동 및 청소년에서 4개의 혈청형 중 임의의 혈청형으로 인한 대증의 바이러스학적으로 확인된 뎅기 병증(종증도와 상관 없음)을 예방하는데 있어서 0, 6 및 12개월에서의 3회의 예방접종 후의 CYD 뎅기 백신의 효능을 평가하는 것이었다. 계획 순응(PP) 집단은 프로토콜에 따라 3회 용량을 투여 받은 모든 참여자를 포함하였다. PP 집단에서 확인된 뎅기 병증은 세 번째 용량 후 28일(즉, 13개월) 후부터 25개월까지 발생한 병증이었다.
효능 분석은 치료 의향(ITT) 집단에서 D0으로부터 25개월까지(즉, 전체 활동기) 임의의 시간에서 발생한 바이러스학적으로 확인된 뎅기에 대한 백신 효능의 평가를 포함하였다. ITT 집단은 적어도 1회의 용량을 투여받은 모든 참여자를 포함하였다.
통계 방법은 VE의 양측 95% 신뢰 구간(CI)의 사용을 기초로 하였다. CI를 브레슬로우 및 데이(Breslow & Day)의 문헌[Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research. Volume II: The design and analysis of cohort studies. Oxford (UK): Oxford University Press; 1987]에 기재된 정확한 방법을 이용하여 계산하였다. 95% CI의 하한이 25% 초과인 경우 CYD 백신의 효능을 유의한 것으로 간주하였다. 백신 효능은 각각의 그룹에서의 발생 밀도를 계산하기 위해 병증의 수(즉, 바이러스학적으로 확인된 뎅기의 1회 이상의 에피소드를 갖는 참여자) 및 누적의 위험에 처한 사람의 시간(person-time at risk)을 고려하여 평가하였다(Tran NH, Luong CQ, Vu TQH, et al. Safety and immunogenicity of recombinant, live attenuated tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) in healthy Vietnamese adults and children. J Vaccines Vaccin 2012; 3: 1-7).
이차 목적으로서, VE를 각각의 뎅기 혈청형에 따라 바이러스학적으로 확인된 병증에 대해 평가하였다.
바이러스학적으로 확인된 뎅기 병증에 대해 중증도(WHO 기준 및 임상 기준)에 따라 VE 추정치를 평가하기 위해 유사한 계산을 수행하였다. 활동기 동안 발생한 각각의 혈청형 또는 임의의 혈청형으로 인한 바이러스학적으로 확인된 입원 뎅기 병증을 또한 연구하였다. 의심되는 뎅기 병증의 혈청학적 프로파일은 IgG 및 IgM ELISA 결과를 기초로 한다.
안전성 및 면역원성 종점에 대한 분석은 95% 신뢰 구간(CI)을 이용하여 서술된다. 첫 번째 주사 전 및 두 번째 및 세 번째 주사 28일 후, 및 세 번째 주사 1년 후에 각각의 혈청형(모 균주)에 대한 역가의 기하 평균(GMT)을 이용하여 면역원성을 평가하였다.
결과
등록된 20,875명의 대상체 중, 95.5%가 전체 면역화 스케줄을 완료하였다. 2년의 활동 뎅기 감시 동안 4.5%의 탈락률이 있었고, 9.7%의 대상체가 PP 집단에서 배제되었다. 백신 및 대조군 그룹은 연령 및 성별에 대해 동등하였고, 기준선에서 샘플링된 사람의 거의 80%가 뎅기에 대한 항체에 대해 양성이었다.
효능
연구 동안, 바이러스학적으로 확인된 뎅기의 397개의 뎅기 병증(397회의 에피소드)가 PP 집단에서 확인되었다(3회 용량 완료). 이들 모든 에피소드는 세 번째 용량 28일 후 및 활동기의 종료 전에 발생하였고, 일차 분석에 포함된다. 백신 그룹에서 11793의 위험에 처한 사람의 연수 동안 176개의 병증이 발생한 한편, 대조군 그룹에서 5809의 위험에 처한 사람의 연수 동안 221개의 병증이 발생하였다. 해당 백신 효능은 60.8%(95%CI: 52.0 내지 68.0)였다.
활동기 동안 ITT 그룹(적어도 1회 용량을 투여받음)에서의 전체 백신 효능은 64.7%(95%CI: 58.7 내지 69.8)였다. ITT 그룹에서, 백신 그룹에서 26883의 위험에 처한 사람의 연수 동안 277개의 병증이 발생한 한편, 대조군 그룹에서 13204의 위험에 처한 사람의 연수 동안 385개의 병증이 발생하였다. 그러므로, 백신 효능은 ITT 및 PP 집단에서 일치하였다.
사후 분석은 혈청형별로 상이한 효능을 나타내었다. 적어도 1회 용량(ITT 집단) 후 4개의 혈청형 각각에 대한 효능은 50.2% 내지 80.9% 범위 내였다. 3회 용량(PP 집단) 후 4개의 혈청형 각각에 대한 효능은 42.3% 내지 77.7% 범위 내였다. 그러므로, 시험은 임의의 혈청형에 대한 통계적으로 유의한 효능(VE=60.8%)뿐만 아니라 혈청형 2를 포함하여 각각의 혈청형에 대한 결정적인 효능을 개별적으로 나타내었다.
이들 발견은 하기 표 1 및 2에서 PP 및 ITT 그룹에 대해 상세하게 설명된다.
[표 1] 각각의 혈청형으로 인한 3회 용량 후의
대증의
바이러스학적으로 확인된
뎅기에
대한 백신 효능(PP 집단).
[표 2] 각각의 혈청형으로 인한 활동기 동안의
대증의
바이러스학적으로 확인된
뎅기에
대한 백신 효능(ITT 집단).
중증
뎅기와
관련된 백신 효능 및 활동기 동안
뎅기로
인한 입원의 감소
바이러스학적으로 확인된 뎅기를 획득한 ITT 집단 내의 대상체에서, 대조군 그룹과 비교하는 경우 예방접종된 그룹에서 임의의 혈청형으로 인한 중증 뎅기 병증에 대한 95.5%의 백신 효능이 관찰되었다. 연구자는 병증이 중증으로 간주되는지의 여부를 결정하기 위해 모든 바이러스학적으로 확인된 뎅기 병증에서 중증도에 대해 다음과 같은 잠재적 기준을 고려하였다: 1) 쇼크(아동 또는 청소년에서 20 mmHg 이하의 맥박압, 또는 빈맥, 약한 맥박 및 불량한 관류를 갖는 저혈압[≤ 90 mmHg]); 2) 수혈을 필요로 하는 출혈; 3) 뇌병증, 즉, 무의식 또는 불량한 의식 상태 또는 단순한 열성 경련 또는 국소 신경 징후에 기인하지 않는 경련(불량한 의식 상태 또는 무의식은 글래스고 혼수 척도(GCS) 스코어에 의해 뒷받침되어야 함); 4) 간 손상(AST > 1000 U/ℓ 또는 프로트롬빈 시간 [PT] 국제 표준 비율 [INR] > 1.5); 5) 손상된 신장 기능(혈청 크레아틴 ≥ 1.5 ㎎/dℓ); 6) 흉부 X 선(CXR), 심장초음파검사, 심전도(ECG) 또는 이들이 이용 가능한 심장 효소에 의해 뒷받침되는 심근염, 심장막염 또는 심장기능상실. 6개의 기준 중 적어도 하나의 출현이 중증 뎅기를 진단하기에 충분하였다. 또한, 임의의 현존하는 만성 동반질병, 예를 들어, 조절되지 않는 간질, 만성 간질환, 현존하는 심장병 또는 급성 동반질병, 예를 들어, 급성 간염을 확인하고 문서화하기 위해 모든 노력을 다하였다. 뎅기병과 관련된 용어 중증의 일관적 적용을 보장하기 위해 독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC)에 의해 모든 뎅기 병증이 검토되었다.
임의의 혈청형 및 개별적인 각각의 혈청형에 관한 중증 뎅기(IDMC 정의)에 대한 백신 효능 결과(특히 혈청형 2에 의해 야기되는 중증 뎅기에 관한 효능을 나타냄)가 하기 표 3에 제공된다:
[표 3] 바이러스학적으로 확인된 중증
뎅기에
대한 백신 효능(활동기, ITT 집단)
바이러스학적으로 확인된 뎅기를 획득한 ITT 집단 내의 대상체에서, 대조군 그룹과 비교하는 경우 예방접종된 그룹에서 임의의 혈청형으로 인한 입원의 발생률에서의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다. 이러한 확실한 감소는 혈청형 2를 포함하여 각각의 혈청형에 대해서도 개별적으로 관찰되었다. 적어도 1회 용량 후의 모든 뎅기 병증에 관한 상대 위험(RR)은 0.197이었다(표 4 참조).
[표 4] 활동기 동안 혈청형에 의한 입원
뎅기
병증(ITT)
활동기 동안 연령 그룹에 의한 효능 추정치
활동기 동안 ITT 집단에서 9 내지 11세 연령 그룹에 대한 백신 효능은 61.7%(95%CI: 52.3 내지 69.3)였다. 백신 그룹에서 12172의 위험에 처한 사람의 연수 동안 150개의 병증 및 151회의 에피소드가 발생한 한편, 대조군 그룹에서 5967의 위험에 처한 사람의 연수 동안 192개의 병증 및 195회의 에피소드가 발생하였다.
활동기 동안 ITT 집단에서 12 내지 16세 연령 그룹에 대한 백신 효능은 67.6%(95%CI: 59.3 내지 74.3)였다. 백신 그룹에서 14711의 위험에 처한 사람의 연수 동안 127개의 병증 및 129회의 에피소드가 발생한 한편, 대조군 그룹에서 7237의 위험에 처한 사람의 연수 동안 193개의 병증 및 에피소드가 발생하였다.
국가마다의 백신 효능이 하기 표에 제시된다.
[표 5] 국가에 의한 백신 효능(ITT 집단, 활동기)
면역원성
1회 용량 전 면역원성 부분집단에서 뎅기 혈청형 1 내지 4에 대한 중화 항체의 기하 평균 역가(GMT)는 백신 그룹에서 각각 128(95%CI: 112 내지 145), 138(123 내지 156), 121(108 내지 136), 및 43.6(39.6 내지 48)이다. 대조군 그룹에서, 이들 값은 각각 119(98.7 내지 142), 115(97.2 내지 136), 114(95.9 내지 136), 및 39(33.9 내지 44.7)이다.
세 번째 주사 28일 후의 면역원성 부분입단에서 뎅기 혈청형 1 내지 4에 대한 중화 항체의 기하 평균 역가(GMT)는 백신 그룹에서 각각 395(95%CI: 353 내지 441), 574(528 내지 624), 508(465 내지 555), 및 241(226 내지 258)이다. 대조군 그룹에서, 이들 값은 121(101 내지 145), 129(109; 152), 124(105; 147), 및 44.3(38.6; 50.8)이다.
안전성
활동기의 모든 대상체(백신 그룹에서 13195명 및 대조군 그룹에서 6939명) 중, 백신 그룹에서 4.1%(95%CI: 3.7; 4.4)의 중증 유해 사례(SAE)가 보고되었고, 대조군 그룹에서 4.4%(4.0; 4.9)의 SAE가 보고되었다. 백신-관련 SAE 또는 관련 사망은 없었고, 중증 뎅기에서 증가가 없었다. 활동기의 SAE 검토로부터 안전성 우려는 없었다.
[표 6] 활동기 동안
뎅기
상태에 의한 임의의 혈청형으로 인한 바이러스학적으로 확인된
뎅기
병증의 발생률
논의
본 연구로부터의 주요 발견은 뎅기 바이러스의 4개 모두의 혈청형에 대한 안전하고 효과적인 백신이 가능하다는 것이었다. 본 연구는 임의의 혈청형에 대한 통계적으로 유의한 백신 효능을 나타내었을 뿐만 아니라 ITT 및 PP 집단 둘 모두(활동기)에서 각각의 혈청형에 대한 확실한 효능을 나타내었다. 또한, 백신 효능은 ITT 및 PP 집단에서 일치하였다.
따라서, 본 연구는 혈청형 2, 특히 혈청형 2에 의해 특히 야기되는 중증 뎅기에 대한 확실한 백신 효능을 처음으로 입증하였다. 이들 결과는 혈청형 2에 대한 CYD 백신의 효능과 관련하여 확실하지 않았던 이전의 임상 시험에 비추어 검토되어야 한다.
바이러스학적으로 확인된 뎅기를 획득한 대상체에서 대조군 그룹과 비교하는 경우 예방접종된 그룹에서 뎅기로 인한 입원에서의 통계적으로 유의한 감소가 관찰된 것이 또한 입증되었다. 이러한 감소는 임의의 혈청형 및 또한 혈청형 2를 포함하여 각각의 혈청형에 관하여 개별적으로 관찰되었다(표 4 참조).
본 연구는 또한 기준선에서 적어도 하나의 혈청형에 대해 뎅기 혈청반응양성(즉, 뎅기 면역)인 환자에서 더 높은 백신 효능에 대한 경향이 관찰되고(표 6 참조), 백신 효능이 국가마다 상이한 것(표 5 참조)을 나타내었다. 국가에 따른 변화는 특히 각각의 국가의 집단의 기초적인 뎅기 혈청반응양성 상태 및/또는 각각의 국가에서 순환하는 균주(들)의 혈청형으로 인한 것일 수 있다.
도 2에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 3회 용량 후 12개월의 기간에 걸쳐 백신 효능의 감쇠의 증거가 관찰되지 않았다. 전체 백신 효능(임의의 혈청형에 대함)은 실선으로 제시된다.
백신의 안전성 프로파일은 우수하였고, 백신-관련 SAE 및 안전성 신호가 AE 및 SAE의 검토 동안 확인되지 않았다. 2년에 걸친 돌파 감염에서 향상된 질병이 관찰되지 않았다.
결론적으로, 본 연구는 뎅기 백신 개발의 주요한 이정표이다.
실시예
2
:
아시아에서 2 내지 14세 연령의 건강한 아동에서의 4가
CYD
백신의 연구
방법
아시아-태평양 지역의 5개의 국가에서 2 내지 14세 연령의 10,275명의 아동에서 다기관, 무작위, 관찰자-마스킹된(observer-masked), 위약-대조 III상 시험을 수행하였다. 연구 계획은 실시예 1에 기재된 라틴 아메리카 시험과 매우 유사하였고, 투여되는 백신(CYD1 내지 4), 용량 및 투여 스케줄 및 효능 및 면역학적 분석은 모두 동일하였다. 시험의 전체 세부사항은 카페딩 등(Capeding et al.)(www.thelancet.com; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736( 14)61060 -6에서 온라인 공개됨)에서 제공된다.
기준선에서 뎅기 면역성인 시험의 면역원성 부분집합의 대상체를 이들이 단일유형 또는 다수유형 뎅기 면역성인지의 여부를 결정하기 위해 추가로 분석하였다(단일유형: Ab>=10 내지 1 DENV 또는 다른 3개에 비해 적어도 6배 더 높은 반응을 갖는 1개의 혈청형; 다수유형: 적어도 2 혈청형 >=10, 및 양성 혈청형 사이에서 6배 미만의 차이).
결과
탐색적 사후 분석에서, 백신 효능(면역원성 부분집합에서)에 대한 뎅기 기준선 상태(뎅기 나이브, 단일유형 뎅기 면역 또는 다수유형 뎅기 면역)의 효과를 각각의 하위그룹에서 바이러스학적으로 확인된 뎅기의 상대 위험(RR)을 결정함으로써 연구하였다. 결과는 하기 표에 제시된다.
[표 7] 부분집합에서의 기준선 상태에 의한
뎅기
병증의 분포
논의
표 7의 데이터는 뎅기 나이브 대상체에 비해 단일유형 뎅기 면역성인 대상체 및 또한 단일유형 뎅기 면역성에 비해 다수유형 뎅기 면역성인 대상체에서 더 높은 백신 효능의 경향이 관찰되는 것을 나타낸다.
실시예
3
:
실시예
1 및 2에 보고된 임상 시험으로부터의 데이터의 통합 분석
하기 실시예에서, 분석의 통계 검증력을 증가시키고, 4가 CYD 백신의 효능의 더욱 포괄적인 양태를 제공하기 위해 실시예 1 및 2에 기재된 라틴 아메리카인 및 아시아인 III상 임상 시험으로부터의 특정 데이터를 조합시켰다.
임의의 혈청형 및 각각의 시험에 대한 각각의 혈청형 및 둘 모두의 시험에 걸쳐 푸울링된 혈청형에 관한 바이러스학적으로 확인된 뎅기(임의의 중증도의 뎅기)에 대한 3회 용량 후 백신 효능(PP 집단)이 하기 표에 제시된다:
[표 8] 라틴 아메리카인 및 아시아인 시험에 걸친 백신 효능(PP 집단)에 대한
푸울링된
데이터
임의의 혈청형 및 각각의 시험에 대한 각각의 혈청형 및 둘 모두의 시험에 걸쳐 푸울링된 혈청형에 관한 바이러스학적으로 확인된 뎅기(임의의 중증도의 뎅기)에 대한 백신 효능(PP 집단, 활동기)이 하기 표에 제시된다:
[표 9] 라틴 아메리카인 & 아시아인 시험에 걸친 백신 효능(ITT 집단, 활동기)에 대한
푸울링된
데이터
활동기(임의의 혈청형) 동안 중증 뎅기(IDMC 정의), DHF 및 입원 뎅기 병증에 대한 백신 효능의 유사한 푸울링된 분석이 하기 표에 제시된다. 적어도 1회 용량이 투여된 집단(즉, ITT 집단)에 관한 데이터가 제시된다. PP 집단에 관한 데이터가 일치하였다.
[표 10]
뎅기병의
중증 형태에 대한 백신 효능에 대한 라틴 아메리카인 및 아시아인 시험에 걸쳐
푸울링된
데이터(ITT 집단, 활동기)
둘 모두의 임상 시험으로부터의 푸울링된 데이터를 기초로 한 혈청형 당 중증 뎅기(IDMC 정의)에 대한 백신 효능을 둘 모두의 시험으로부터의 병증의 수를 함께 추가하고, 백신 그룹 및 대조군 그룹에서의 수를 비교함으로써 추정하였다(이러한 계산은 2 대 1 무작위화 및 시험 프로토콜과의 우수한 순응성을 가정한다). 데이터는 하기 표에 제시된다.
[표 11] 혈청형 당 중증
뎅기병에
대한 백신 효능에 대한 라틴 아메리카인 및 아시아인 시험에 걸쳐
푸울링된
데이터(ITT 집단, 활동기)
둘 모두의 임상 시험으로부터의 푸울링된 데이터를 기초로 한 혈청형 당 입원 뎅기에 대한 백신 효능(활동기, ITT 분석)이 하기 표에 제시된다.
[표 12] 혈청형 당 입원
뎅기병에
대한 백신 효능에 대한 라틴 아메리카인 및 아시아인 시험에 걸쳐
푸울링된
데이터(ITT 집단, 활동기)
기준선에서의 적어도 9세 연령의 모든 시험 대상체 및 이들의 기준선 뎅기 혈청상태의 함수로서의 동일 연령 그룹에 대해 개별적 시험 데이터 세트 및 푸울링된 시험 데이터 세트에 대한 임의의 혈청형으로 인한 대증의 바이러스학적으로 확인된 뎅기에 대한 백신 효능(활동기, ITT 분석)이 하기 표에 제시된다.
[표 13] 혈청상태에 의한 9세 이상 연령 그룹에서의
뎅기병에
대한 백신 효능에 대한 라틴 아메리카인 및 아시아인 시험에 걸쳐
푸울링된
데이터(ITT 집단, 활동기)
표 13에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 통합 분석에서, 95% 신뢰 구간의 하한은 9세 이상의 연령의 혈청-음성 개인에서 0을 초과하였다.
9세 이상의 연령의 개인(본 부분 모집단에서 모든 환자)에서 푸울링된 백신 효능 데이터의 추가 분석은 다음을 나타내었다: 혈청형 1에 대한 효능은 58.4%(47.7; 66.9)였고; 혈청형 2에 대한 효능은 47.1%(31.3; 59.2)였고; 혈청형 3에 대한 효능은 73.6%(64.4; 80.4)였고; 혈청형 4에 대한 효능은 83.2%(76.2; 88.2)였고; 입원 뎅기에 대한 효능은 80.8(70.1; 87.7)이었고; 중증(IDMC-정의된) 뎅기에 대한 효능은 93.2(77.3; 98.0)였고, DHF에 대한 효능은 92.9(96.1; 97.9)였다. 각각의 경우에서, 괄호 내의 숫자는 95% 신뢰 구간을 나타내고, 데이터는 ITT 집단으로부터 획득된다.
치료 의향 분석 세트(활동기)에서의 개별적 시험 데이터 세트 및 푸울링된 시험 데이터 세트에 대한 임의의 혈청형으로 인한 대증의 바이러스학적으로 확인된 뎅기의 1회 초과의 에피소드를 갖는 상대 위험(RR)이 하기 표에서 제시된다.
[표 14]
표 14의 데이터는 임의의 혈청형으로 인한 대증의 바이러스학적으로 확인된 뎅기의 1회 초과의 에피소드를 갖는 위험은 시험의 활동 감시 단계 동안 최초 감염 후에 백신 그룹에서 더 낮은 것을 나타내고, 대조군 그룹에 비해 백신 그룹에서 이후의 감염의 위험이 감소하였다.
실시예
4
:
장기추적 데이터
실시예 1 및 2에 기재된 시험은 임의의 혈청형으로 인한 임의의 중증도의 VCD에 대한 입원의 발생률을 이용하여 안전성을 추가로 연구하기 위한 4년의 진행 중인 장기추적(LTFU) 단계를 갖는다. 또한, 실시예 1 및 2에 기재된 백신을 포함하는 추가 시험(실시예 1 및 2에 기재된 시험의 활동기와 유사한 계획을 갖는 문헌[Sabchareon et al., The Lancet, v. 380: 1559-1567 (2012)]에 기재된 태국에서의 4 내지 11세 연령의 4,002명의 참여자를 포함하는 단일-기관 IIb상 시험)의 참여자는 또한 실시예 1 및 2에 기재된 시험과 동일한 방식으로 안전성을 추가로 연구하기 위해 4년의 LTFU 단계를 갖는다. 시험 각각에서, LTFU 단계는 활동기에 바로 후속되며, 즉, LTFU 단계의 1년이 백신의 첫 번째 용량 25개월 후에 시작된다.
본원에 제공된 장기추적 분석은 5개의 아시아 태평양 국가(실시예 2) 및 5개의 라틴 아메리카 국가(실시예 1)에서 수행된 3상 효능 시험의 4년의 LTFU 단계의 처음 1년 및 태국 IIb상 시험의 4년 LTFU 단계의 처음 2년에서 수집된 데이터를 기초로 한다. 시험의 후원자는 LTFU 단계 분석 동안 치료 할당에 대해 맹검되지 않았다. 그러나, 장기 추적 동안 임의의 편향을 최소화시키기 위해 모든 참여자, 이들의 부모 및 현장 직원은 맹검된 채로 남겼다.
LTFU 단계 동안, 모든 참여자는 매년 방문에 출석하였고, 방문 사이에 정기적으로 연락(전화, SMS 또는 가정 방문에 의해 3개월마다 1회 이상 연락)하였다. 급성 열에 대한 입원을 연구 연락 및 방문 동안 자가-보고 및 확인된 비-연구 병원의 감시에 의해 기록하였고; 급성 혈액 샘플을 뎅기 감염의 바이러스학적 확인을 위해 채취하였다. 연령은 최초 등록시의 연령을 나타낸다.
목적은 활동 감시 기간의 종료 후 4년 동안 입원을 필요로 하는 임의의 혈청형으로 인한 임의의 중증도의 VCD의 발생 및 입원된 사람 중에서 중증 뎅기(IDMC 평가) 및 DHF(WHO 1997 정의)의 발생을 기재하는 것이었다.
모든 참여자 및 포함시 9세 미만 및 9세 이상의 연령의 참여자에 대해 각각의 연구에 대해 LTFU 단계 동안 매년 발생하는 임의의 혈청형 및 각각의 혈청형으로 인해 입원된 VCD 병증(임의의 중증도, 중증(IDMC), DHF(WHO))에 대해 연간 발생률 및 95% CI를 계산하였다. 백신 및 대조군 그룹에서의 연간 발생률의 비로 RR을 계산하였다. 데이터는 하기 표에 제시된다.
[표 15] 아시아에서의
3상
시험(
실시예
2), 라틴 아메리카에서의
3상
시험(실시예 1) 및
태국에서의
2b상
시험(활동 및
LTFU
단계)에 대한 안전성 분석 세트에서의 임의의 혈청형으로 인한 임의의 중증도의 바이러스학적으로 확인된
뎅기에
대한 입원의 연간 발생률(%)
M: 매년 시작시에 존재하는 참여자의 수 또는 고려된 기간에 포함되는 수년 동안 추적된 참여자의 수의 평균. *1명의 참여자는 1년 및 3년에서 2회의 에피소드를 가졌다. #장기추적 단계의 처음 1년 내에 확인된 각각의 혈청형(ST)의 전체수(백신 대 대조군 - 무작위화 2:1): Ph. 3 - 아시아: ST1: 11 대 1; ST2: 3 대 0; ST3: 13 대 7, ST4: 0 대 5; Ph. 3 - 라틴 아메리카: ST1: 5 대 5; ST2: 8 대 11; ST3: 3 대 0, ST4: 0 대 0; Ph. 2b - 1년: ST1: 5 대 5; ST2: 17 대 4; ST3: 1 대 1, ST4: 0 대 0; Ph, 2b - 2년, ST1: 4 대 3; ST2: 4 대 6; ST3: 6 대 3, ST4: 2 대 4.
3개 모두의 연구에 걸친 LTFU의 처음 1년 동안의 푸울링된 RR은 0.84(95% CI: 0.56; 1.24)였다. 대부분의 병증은 혈청형 1 또는 혈청형 2이었고; 혈청형 4가 가장 적었다. 3상 아시아인 시험에서, 소정의 연령 그룹에 의한 분석은 병증의 수가 낮으나, 더 어린 아동에서 상기 결과에 대해 더 높은 RR에 대한 명백한 경향을 나타내었다(2 내지 5세 연령의 대상체: RR=7.45, 95% CI: 1.15; 313.80). 상기 관찰은 2b상 태국 시험에서 연령-특이적 분석을 가능케 하였고, 이는 추적 처음 1년 동안 4 내지 5세 연령의 사람들에게서 2.44(95% CI: 0.27; 115.34)의 RR을 나타내었다. 2b상 태국 시험에서 LTFU의 두 번째 해에서, RR은 4 내지 5세 연령의 사람들에 대해 0.81이었으나, 95% CI의 상한은 1 초과(95% CI: 0.16; 5.24)로 남아 있었다. 9 내지 16세 연령의 참여자가 등록된 3상 라틴 아메리카 시험에서의 추가 분석은 9 내지 11세 연령과 12 내지 16세 연령의 사람들에 대한 연령 그룹 사이에서 경향을 나타내지 않았다. 낮은 연령의 그룹 및 CYD15에서의 관찰은 3개 모두의 연구에서 9세 미만 및 9세 이상의 연령의 2개의 하위그룹에 대해 비정형 분석(ad hoc analysis)을 발생시켰다.
2개의 아시아인 연구에서 LTFU의 처음 1년에서, 9세 미만의 참여자에 대한 RR은 1.58(95% CI: 0.83; 3.02)의 푸울링된 추정 RR과 유사하였고, 이는 95% CI의 하한이 1 미만이었으나 백신 그룹에서 증가된 위험에 대한 전체적인 경향을 암시한다. 9세 이상의 연령의 사람들에 대한 RR은 3상 아시아인 시험에서 0.57(95% CI: 0.18; 1.86) 및 2b상 태국 시험에서 0.31(95% CI: 0.05; 1.58)이었고, 이는 모든 참여자가 9세 이상의 연령인 3상 라틴 아메리카인 시험에 대한 것(RR=0.53, 95% CI: 0.25; 1.16)과 유사하다. 3상 아시아인 시험에 대해, 탐색 분석은 12 내지 14세 연령의 사람들에서의 0.25(95% CI: 0.02; 1.74)와 비교하여 9 내지 11세 연령의 사람들에서 RR은 1.01(95% CI: 0.22; 6.23)인 것을 나타내었다. 이러한 경향은 CYD15 및 CYD57에서 관찰되지 않았다. 3개 모두의 연구에 걸친 9세 이상의 연령의 참여자에 대한 푸울링된 RR은 0.50(95% CI: 0.29; 0.86)이었다.
2b상 태국 시험에서의 LTFU의 두 번째 해에서, 9세 이상의 연령의 참여자에 대한 RR(0.31, 95% CI: 0.09; 0.93)은 첫 번째 1년에서의 것(0.31, 95% CI: 0.05; 1.58)과 유사한 한편, 9세 미만의 참여자에 대한 RR(LTFU의 두 번째 해)은 감소하였다(0.54, 95% CI: 0.23; 1.29).
IDMC는 3상 아시아인 및 라틴 아메리카인 시험의 LTFU의 1년에서 각각 12개 및 8개의 입원 VCD 병증을 중증으로 분류하였다(백신 그룹 및 대조군 그룹 각각에서 아시아인 시험에서 11/27 및 1/13 및 라틴 아메리카인 시험에서 3/16 및 5/15). 아시아인 시험에서, 9세 미만의 연령의 참여자에서 백신 그룹 및 위약 그룹 각각에서 8/19 및 0/6 병증 대 9세 이상의 연령의 사람에서 3/8 및 1/7이 IDMC에 의해 중증으로 분류되었다. 등록된 9 내지 11세 연령의 참여자에서 3개의 아시아인 시험 백신 그룹 병증이 발생하였다. 모든 병증을 등급 I/II DHF로 분류하였다.
IDMC는 백신 그룹 모두에서 태국 2b상 시험의 LTFU의 1년에서의 입원 VCD의 4/22 병증을 중증으로 분류하였다. 태국 2b상 시험의 LTFU의 2년에서, 이들은 백신 그룹 및 대조군 그룹 각각에서 1/16 및 2/17 병증을 중증으로 분류하였다. 모든 중증 병증은 9세 미만의 참여자에서 발생하였다. 1년에서의 백신 그룹에서의 2개의 병증은 등급 III DHF로 분류되었고, 둘 모두는 임상 쇼크를 가진 한편, 나머지는 등급 I/II였다.
입원 기간 및 열 및 임상 증상의 기간은 3개 모두의 시험에서 활동 감시 및 LTFU 단계 동안 입원된 사람들에 대해 유사하였다(데이터는 제시하지 않음). 입원 참여자들이 나타낸 다양한 징후 및 증상의 빈도에서 임상적으로 중요한 차이가 임의의 연구에서 활동 감시 및 LTFU 단계 사이 또는 백신 그룹과 대조군 그룹 사이에서 관찰되지 않았고, 이는 LTFU 동안 입원 병증의 임상적 양태에서 변화가 없음을 암시한다.
논의
3상 아시아인 시험에서 LTFU 단계의 처음 1년 동안, 낮은 수의 병증이 관찰되었음에도 불구하고 입원 VCD에 대해 1.0으로 RR이 변화되었다. 추가 분석은 이러한 변화가 더 어린 아동에서, 특히 9세 이상의 연령의 참여자에 비해 5세 이하의 연령의 참여자에서의 더 높은 RR로 인한 것이었다. 3개 시험에서 LTFU의 처음 1년의 조합 분석은 대조군 그룹에서의 참여자에 비해 백신 그룹의 9세 이상의 연령의 참여자에서 더 낮은 위험의 입원 VCD를 나타내었다. 그러나, 태국 2b상 시험에서 1년(1.01, 95% CI: 0.47; 2.30) 및 2년(0.47, 95% CI: 0.22; 1.00)에 대한 RR의 변동성은 CYD14 및 CYD15에서의 처음 1년의 LTFU로부터의 결과가 주의해서 해석되어야 하는 것을 암시한다.
[표 16] 서열 목록
상기 나열된 뉴클레오티드 서열은 나열된 뎅기 바이러스의 양성 가닥 RNA(즉, 해당 바이러스 입자에서 발견되는 뉴클레오티드 서열)를 구성한다. 동등한 DNA 서열(해당 바이러스를 조작하고 발현시키기 위해 이용될 수 있고, 또한 본 출원의 개시내용의 일부를 형성함)이 뉴클레오티드 U를 뉴클레오티드 T로 대체함으로써 생성될 수 있다. 상기 DNA 서열은 해당 뎅기 바이러스의 cDNA 서열을 구성한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Sanofi Pasteur
<120> Vaccine Compositions
<130> PM1403 EP-EPA
<160> 7
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1983
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CYD1 prME
<400> 1
uuucaucuga ccacacgagg gggagagccg cauaugauag uuaccaagca ggaaagagga 60
aagucacuuu uguuuaagac cucagcuggu gucaacaugu gcacccuuau ugcgauggau 120
uugggagagu uaugugagga uacaaugacu uacaaauguc cucgaaucac ugaggcggaa 180
ccagaugacg uugauuguug gugcaaugcc acagacacau gggugaccua uggaacgugu 240
ucccaaacug gcgagcaccg acgagacaaa cguuccgucg cacuggcccc acacguggga 300
cuuggucuag aaacaagaac cgaaacgugg auguccucug aaggcgcuug gaaacaaaua 360
caaagagugg agacuugggc ccugagacac ccaggauuca cagugauagc ccuuuuucua 420
gcacaugcca uaggaacauc caucacccag aaagggauua uuuucauuuu guugaugcug 480
guaacaccau ccauggccau gcgaugugug ggaauaggca acagggacuu cguggaagga 540
cugucaggag caacgugggu agauguggua cuggaacaug gaaguugcgu caccaccaug 600
gcaaaagaua aaccaacauu ggacauugaa cucuugaaga cggaagucac aaacccugcc 660
guccuucgaa aacugugcau cgaagcuaaa auaucaaaca ccaccaccga uucaagaugc 720
ccaacacaag gagaagccac acugguggaa gagcaagacg cgaauuuugu gugucgacga 780
acguuugugg acagaggcug gggcaauggc ugugggcucu ucggaaaagg uagccuaaua 840
acgugugcua aguucaagug ugugacaaaa cuggaaggaa agauaguuca auaugaaaac 900
uugaaauauu caguaauagu caccguccac acuggagacc agcaccaggu gggaaaugaa 960
agcacagaac augggacaac agcaacuaua acaccucaag cucccacguc ggaaauacag 1020
cugaccgacu acggagcucu aacauuggau ugcucaccua gaacaggacu agacuucaau 1080
gaaauggugu uguugacaau gaaagaaaga ucauggcuag uccacaaaca augguuucua 1140
gaccuaccac ugccuuggac cucgggagcu acaacgucac aagagacuug gaacagacaa 1200
gauuugcugg uaacauuuaa gacagcucau gcaaagaagc aggaaguagu cguacuagga 1260
ucacaagaag gagcaaugca cacugcguug accggagcga cagaaaucca aacgucugga 1320
acgacaacaa uuuuugcagg acacuugaaa uguagacuaa aaauggacaa acugacucua 1380
aaagggaugu cauaugugau gugcacaggc ucauucaagc uagagaaaga gguggcugag 1440
acccagcaug gaaccguucu agugcagguu aaauacgaag gaacagaugc accaugcaag 1500
aucccuuuuu cgacccaaga ugaaaaagga guaacccaga augggagagu gauaacagcc 1560
aacccuauag ucacugacaa ggaaaaacca gucaacauug aggcagaacc accuuuuggu 1620
gagaguuaca ucgugguagg agcaggugaa aaagcuuuga aacuaagcug guucaagaaa 1680
ggaagcacca uagggaaaau guuugaggca acugcccgag gagcacgaag gauggccaua 1740
cugggagaca ccgcauggga cuuugguucu auaggaggag uguucacauc uguuggaaaa 1800
cuaguacacc agauuuuugg aacugcauau ggaguuuugu ucagcggugu uuccuggacc 1860
augaaaauag gaauaggggu ucugcugaca uggcuaggau uaaacucaag gagcacgucc 1920
cuuucgauga cgugcauugc aguuggccug guaacacugu accuaggagu caugguuggc 1980
gcc 1983
<210> 2
<211> 1983
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CYD2 prME
<400> 2
uuccaucuaa ccacacguaa cggagaacca cacaugaucg ucaguagaca agagaaaggg 60
aaaagucuug uguuuaaaac agaggauggc gugaacaugu gcacccucau ggccauggac 120
cuuggugaau ugugugaaga cacaaucacg uacaaguguc cccuucucag gcagaaugag 180
ccagaagaca uagacugcug gugcaacucc acguccacgu ggguaaccua ugggacuugu 240
accaccacgg gagaacauag aagagaaaaa agaucagugg cacucguucc acauguggga 300
augggacugg agacgcgaac ugaaacaugg augucaucag aaggggcuug gaaacaugcc 360
cagagaauug aaauuuggau ccugagacau ccaggcuuca ccauaauggc agcaauccug 420
gcauacacca uagggacgac acauuuccag agagcacuga uuuucaucuu acugacagcu 480
gucgcuccuu caaugacaau gcguugcaua ggaauaucaa auagagacuu uguagaaggg 540
guuucaggag gaagcugggu ugacauaguc uuagaacaug gaagcugugu gacgacgaug 600
gcaaaaaaca aaccaacauu ggauuuugaa cugauaaaaa cagaagccaa acagccugcc 660
acccuaagga aguacuguau agaggcaaag cuaaccaaca caacaacaga aucucguugc 720
ccaacacaag gggaacccag ccuaaaugaa gagcaggaua aaagguucgu cugcaaacac 780
uccaugguag acagaggaug gggaaaugga uguggauuau uuggaaaggg aggcauugug 840
accugugcua uguucacaug caaaaagaac auggagggaa aaguugugca gccagaaaac 900
uuggaauaca ccauuguggu aacaccccac ucaggggaag agcaugcggu cggaaaugac 960
acaggaaaac auggcaagga aaucaaagua acaccacaga guuccaucac agaagcagaa 1020
uugacagguu auggcacugu cacgauggag ugcucuccga gaacaggccu cgacuucaau 1080
gagauggugu ugcugcagau ggaaaauaaa gcuuggcugg ugcauaggca augguuccua 1140
gaccugccgu uaccauggcu gcccggagcg gacacacaag ggucaaauug gauacaaaaa 1200
gaaacauugg ucacuuucaa aaauccucau gcgaagaaac aggauguuuu uguuuuagga 1260
ucccaagaag gggccaugca cacagcacuc acaggggcca cagaaaucca aaugucauca 1320
ggaaacuuac ucuucacagg acaucucaag ugcaggcuga gaauggacaa gcuacagcuc 1380
aaaggaaugu cauacucuau gugcacagga aaguuuaaag uugugaagga aauagcagaa 1440
acacaacaug gaacaauagu uaucagggug caguaugaag gggacggcuc uccauguaaa 1500
aucccuuuug agauaaugga uuuggaaaaa agacaugucu uaggucgccu gaucacaguc 1560
aacccaauug ugacagaaaa agauagccca gucaacauag aagcagaacc uccauucgga 1620
gacagcuaca ucaucauagg aguagagccg ggacaacuga agcucaacug guuuaagaaa 1680
ggaaguucua ucggccaaau guuugagaca acaaugaggg gggcgaagag aauggccauu 1740
uugggugaca cagccuggga uuuuggaucc cugggaggag uguuuacauc uauaggaaaa 1800
gcccuccacc aagucuuugg agcaaucuau ggagcugccu ucaguggggu cucauggacu 1860
augaaaaucc ucauaggagu cauuaucaca uggauaggaa ugaauucacg cagcaccuca 1920
cugucugugu cacuaguauu ggugggaguc gugacgcugu auuugggagu uauggugggc 1980
gcc 1983
<210> 3
<211> 1977
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CYD3 prME
<400> 3
uuccacuuaa cuucacgaga uggagagccg cgcaugauug uggggaagaa ugaaagaggg 60
aaaucccuac uuuuuaagac agcuucugga aucaacaugu gcacacucau agccauggac 120
uugggagaga ugugugauga cacggucacu uacaaaugcc cccucauugc cgaaguggaa 180
ccugaagaca uugacugcug gugcaaccuu acaucgacau gggugacuua uggaacgugc 240
aaucaagcug gggagcauag acgcgacaag agaucagugg cguuagcucc ccaugucggc 300
augggacugg acacacgcac ccaaaccugg augucggcug aaggagcuug gagacaaguc 360
gagaagguag agacaugggc ucuuaggcac ccaggguuca ccauacuagc ucuauuucuu 420
gcucauuaca uaggcacuuc ccugacccag aaagugguua uuuuuauacu acuaaugcug 480
gucacuccau ccauggcaau gagaugcgug ggaguaggaa acagagauuu uguggaaggu 540
cugucgggag cuacgugggu ugauguggug cuggagcacg gugggugugu gaccaccaug 600
gcuaagaaca agccuacgcu ggacauagag cuucagaaga ccgaggccac ccaacuggcg 660
acccuucgaa aguuaugcau ugagggaaaa auuaccaaca uaacaacuga cucaaggugu 720
ccuacccagg gggaagcgau uuuaccugag gagcaggacc agaacuacgu auguaagcac 780
acauaugugg auagaggcug gggaaacggu ugugguuugu uuggaaaagg aagcuuggug 840
acaugcgcga aauuucaaug ucuagaauca auagagggaa aaguggugca acaugagaac 900
cucaaauaca cugucaucau uacagugcac acaggaaacc aacaccaggu gggaaaugac 960
acgcagggag ucacggcuga gauaacaccc caggcaucaa ccguugaagc caucuugccu 1020
gaauauggaa cccuugggcu agaaugcuca ccacggacag guuuggauuu caaugaaaug 1080
auuuuauuga caaugaaaaa caaagcaugg augguacaua ggcaaugguu cuuugaccua 1140
ccccuaccau ggacaucagg agcuacaaca gagacaccaa cuuggaacag gaaagagcuu 1200
cuugugacau ucaaaaaugc acaugcaaaa aagcaagaag uaguuguccu uggaucgcaa 1260
gagggagcaa ugcacacagc gcugacagga gcuacagaga uccaaaacuc aggagguaca 1320
agcauuuuug cggggcacuu gaaauguaga cuuaagaugg acaaauugga acucaagggg 1380
augagcuaug caaugugcuu gaauaccuuu guguugaaga aagaagucuc cgaaacgcag 1440
caugggacaa uacucauuaa gguugaguac aaaggggaag augcaccuug caagauuccu 1500
uucuccacag aggauggaca agggaaagcu cacaauggua gacugaucac agccaaccca 1560
guggugacca agaaggagga gccugucaac auugaggcug aaccuccuuu uggggaaagu 1620
aacauaguga uuggaauugg agacaaagcc uugaaaauua acugguacaa gaagggaagc 1680
ucgauuggga agauguucga ggccacugcc agaggugcaa ggcgcauggc caucuuggga 1740
gacacagccu gggacuuugg aucagugggu gguguucuaa auucauuagg gaaaauggug 1800
caccaaauau ucggaagugc uuacacagcc cuguuuagug gagucucaug gauaaugaaa 1860
auuggaauag guguccucuu aaccuggaua ggguugaauu caaaaaacac uuccauguca 1920
uuuucaugcg uugcgauagg aauuaucaca cucuaucugg gagccguggu acaggcc 1977
<210> 4
<211> 1983
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CYD4 prME
<400> 4
uuucaccugu caacaagaga cggcgaaccc cucaugauag uggcaaaaca cgaaaggggg 60
agaccucucu uguuuaagac aacagaggga aucaacaaau gcacucuuau ugccauggac 120
cugggugaaa ugugugaaga cacuguuacg uauaaaugcc cucuacuggu uaacaccgaa 180
ccugaagaca uugauugcug gugcaaucuc acguccaccu gggucaugua cgggacaugu 240
acccagagcg gagaacggag acgagagaag cgcucaguag cuuuaacacc acauucagga 300
augggauugg aaacaagagc ugagacaugg augucaucgg aaggggcuug gaaacaugcu 360
caaagaguag aaagcuggau acucagaaac ccaggauucg cgcucuuggc aggauuuaug 420
gcuuacauga uugggcaaac aggaauucag cgaacugucu ucuuuguccu aaugaugcug 480
gucgccccau ccuacggaau gcgaugcgua ggaguaggga acagagacuu uguggaagga 540
gucucgggug gagcaugggu cgaccuggug cuggaacaug gaggaugcgu cacaaccaug 600
gcccagggaa aaccaaccuu ggauuuugaa cugaccaaga caacagccaa ggaaguggcu 660
cuacuucgaa ccuauugcau ugaagccucg auaucaaaca uaaccacggc aacaagaugu 720
ccaacgcaag gagagccuua ucucaaagag gaacaagacc aacaguacau uugccggaga 780
gaugugguag acagagggug gggcaauggc uguggcuuau uuggaaaagg aggaguugug 840
acaugugcga aguuuuuaug cucggggaag auaacaggca aucuggucca aauugaaaac 900
cuugaauaua cagugguugu gacaguccac aauggagaca cccaugcagu aggaaaugac 960
acaucuaauc auggagugac agccacgaua acucccaggu caccaucggu agaaguuaaa 1020
uugccggacu auggagaacu aacacucgau ugugaaccca gguccggaau ugauuucaau 1080
gagaugauuc ugaugaaaau gaaaaagaaa acguggcuug ugcauaagca augguuuuug 1140
gaccuaccuc uaccauggac agcaggagca gacacaucag aaguccauug gaauuacaaa 1200
gagagaaugg ugacauucaa gguuccucau gccaagagac aggaugugac agugcuagga 1260
ucucaggagg gagcuaugca uucugcccuc gccggagcca cagaagugga uuccggugau 1320
ggaaaucaca uguuugcagg acaucucaag ugcaaagucc guauggagaa auugagaauu 1380
aaaggaaugu cauacacaau guguucagga aaguucucaa uugacaaaga gauggcagaa 1440
acacagcaug ggacaacagu ggugaaaguc aaguaugaag gcgcuggagc uccguguaaa 1500
guccccauag agauaagaga ugugaacaag gaaaaagugg uugggcgcau caucucaucu 1560
accccuuuug cugagaauac caacagcgua accaacauag aauuagaacc cccuuuuggg 1620
gacaguuaca uagugauagg uguuggagau agugcauuaa cacuccauug guucaggaaa 1680
gggagcucca uuggcaagau guuugagucc acauacagag gugcaaaacg aauggccauu 1740
cuaggugaaa cagcuuggga uuuugguucu guugguggaa uguucacauc acugggaaag 1800
gcuguacacc agguuuuugg aaguguguau acaaccaugu uuggaggggu cucauggaug 1860
guuagaaucc uaauuggguu cuuaguauug uggauuggca cgaauucaag aaacacuuca 1920
auggcaauga cgugcauagc uguuggagga aucacucugu uucuagguuu cacaguuggc 1980
gcc 1983
<210> 5
<211> 1983
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CYD2V prME
<400> 5
uuccauuuaa ccacacgaaa uggagaacca cacaugaucg uuggcagaca agagaaaggg 60
aaaagccuuc uguuuaaaac agaggauggu gugaacaugu guacccucau ggccauugau 120
cuuggugaau ugugugaaga uacaaucacg uacaagugcc cccuccucag gcagaaugaa 180
ccagaagaua uagauuguug gugcaacucc acguccacau ggguaacuua ugggacgugu 240
accaccacag gagaacacag aagagaaaaa agaucagugg cacucguucc acaugugggu 300
augggacugg agacacgaac ugaaacaugg augucgucag aaggggccug gaaacacgcu 360
cagagaauug aaacuuggau cuugagacau ccaggcuuua ccauaauggc agcaauccug 420
gcauauaccg uaggaacgac acauuuccaa agggcccuga uuuucaucuu acuggcagcu 480
gucgcuccuu caaugacaau gcguugcaua ggaauaucaa auagagacuu uguagaaggg 540
guuucaggag gaagcugggu ugacauaguc uuagaacaug gaaguugugu gacgacaaug 600
gcaaaaaaua aaccaacacu ggauuuugaa cugauaaaaa cagaagccaa acaaccugcc 660
acucuaagga aguacuguau agaggcaaag cugaccaaua caacaacaga aucucguugc 720
ccaacacaag gggaacccag ucuaaaugaa gagcaggaca aaagguucgu cugcaaacac 780
uccaugguag acagaggaug gggaaaugga uguggauuau uuggaaaggg aggcauugug 840
accugugcua uguucacaug caaaaagaac auggaaggaa aaaucgugca accagaaaau 900
uuggaauaca ccaucgugau aacaccucac ucaggagaag agcacgcugu agguaaugac 960
acaggaaaac augguaagga aauuaaaaua acaccacaga guuccaucac agaagcagaa 1020
cugacaggcu auggcacagu cacgauggag ugcucuccga gaacgggccu ugacuucaau 1080
gagauggugc ugcugcagau ggaagauaaa gcuuggcugg ugcacaggca augguuccua 1140
gaccugccgu uaccauggcu acccggagcg gacacacaag gaucaaauug gauacagaaa 1200
gagacauugg ucacuuucaa aaauccccac gcgaagaagc aggaugucgu uguuuuagga 1260
ucucaagaag gagccaugca cacggcacuc acaggggcca cagaaaucca gaugucauca 1320
ggaaacuuac uauucacagg acaucucaaa ugcaggcuga gaauggacaa acuacagcuc 1380
aaaggaaugu cauacucuau guguacagga aaguuuaaaa uugugaagga aauagcagaa 1440
acacaacaug gaacaauagu uaucagagua caauaugaag gagacggcuc uccauguaag 1500
aucccuuuug aaauaaugga uuuggaaaaa agacaugucu uaggucgccu gauuacaguu 1560
aauccgaucg uaacagaaaa agauagccca gucaacauag aagcagaacc uccauucgga 1620
gacagcuaca ucauuauagg aguagagccg ggacaauuga aacucaacug guucaagaaa 1680
ggaaguucca ucggccaaau guuugagacg acaaugagag gagcaaagag aauggccauu 1740
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gcucuccacc aaguuuucgg agcaaucuau ggggcugccu uuaguggggu uucauggacu 1860
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ucgaccgucu uucaauaugc ugaaacgcgc gagaaaccgc gugucaacug uuucacaguu 180
ggcgaagaga uucucaaaag gauugcucuc aggccaagga cccaugaaau uggugauggc 240
uuucauagca uucuuaagau uucuagccau acccccaaca gcaggaauuu uggcuagaug 300
gggcucauuc aagaagaaug gagcgauuaa aguguuacgg gguuucaaga gagaaaucuc 360
aaacaugcua aacauaauga acaggaggaa aagauccgug accaugcucc uuaugcugcu 420
gcccacagcc cuggcguucc aucugacgac acgaggggga gagccgcaua ugauaguuag 480
caagcaggaa agaggaaagu cacuuuuguu caagaccucu gcagguguca acaugugcac 540
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caccgauucg agauguccaa cacaaggaga agccacacug guggaagaac aagacgcgaa 1200
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gacuuggaac agacaagauu uacuggucac auuuaagaca gcucaugcaa agaagcagga 1680
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ggacaaacua acuuuaaaag ggaugucaua ugugaugugc acaggcucau ucaaguuaga 1860
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aagcugguuc aagaaaggaa gcagcauagg gaaaauguuu gaagcaacug cccgaggagc 2160
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auuuguggaa uccgcucagu aacaagacug gagaaucuga uguggaaaca aauaacacca 2640
gaauugaauc acauucuauc agaaaaugag gugaaguuaa cuauuaugac aggagacauc 2700
aaaggaauca ugcaggcagg aaaacgaucu cugcggccuc agcccacuga gcugaaguau 2760
ucauggaaaa cauggggcaa agcaaaaaug cucucuacag agucucauaa ccagaccuuu 2820
cucauugaug gccccgaaac agcagaaugc cccaacacaa auagagcuug gaauucguug 2880
gaaguugaag acuauggcuu uggaguauuc accaccaaua uauggcuaaa auugaaagaa 2940
aaacaggaug uauucugcga cucaaaacuc augucagcgg ccauaaaaga caacagagcc 3000
guccaugccg auauggguua uuggauagaa agugcacuca augacacaug gaagauagag 3060
aaagccucuu ucauugaagu uaaaaacugc cacuggccaa aaucacacac ccucuggagc 3120
aauggagugc uagaaaguga gaugauaauu ccaaagaauc ucgcuggacc agugucucaa 3180
cacaacuaua gaccaggcua ccauacacaa auaacaggac cauggcaucu agguaagcuu 3240
gagauggacu uugauuucug ugauggaaca acagugguag ugacugagga cugcggaaau 3300
agaggacccu cuuugagaac aaccacugcc ucuggaaaac ucauaacaga auggugcugc 3360
cgaucuugca cauuaccacc gcuaagauac agaggugagg augggugcug guacgggaug 3420
gaaaucagac cauugaagga gaaagaagag aauuugguca acuccuuggu cacagcugga 3480
caugggcagg ucgacaacuu uucacuagga gucuugggaa uggcauuguu ccuggaggaa 3540
augcuuagga cccgaguagg aacgaaacau gcaauacuac uaguugcagu uucuuuugug 3600
acauugauca cagggaacau guccuuuaga gaccugggaa gagugauggu uaugguaggc 3660
gccacuauga cggaugacau agguaugggc gugacuuauc uugcccuacu agcagccuuc 3720
aaagucagac caacuuuugc agcuggacua cucuugagaa agcugaccuc caaggaauug 3780
augaugacua cuauaggaau uguacuccuc ucccagagca ccauaccaga gaccauucuu 3840
gaguugacug augcguuagc cuuaggcaug augguccuca aaauggugag aaauauggaa 3900
aaguaucaau uggcagugac uaucauggcu aucuugugcg ucccaaacgc agugauauua 3960
caaaacgcau ggaaagugag uugcacaaua uuggcagugg uguccguuuc cccacuguuc 4020
uuaacauccu cacagcaaaa aacagauugg auaccauuag cauugacgau caaaggucuc 4080
aauccaacag cuauuuuucu aacaacccuc ucaagaacca gcaagaaaag gagcuggcca 4140
uuaaaugagg cuaucauggc agucgggaug gugagcauuu uagccaguuc ucuccuaaaa 4200
aaugauauuc ccaugacagg accauuagug gcuggagggc uccucacugu gugcuacgug 4260
cucacuggac gaucggccga uuuggaacug gagagagcag ccgaugucaa augggaagac 4320
caggcagaga uaucaggaag caguccaauc cugucaauaa caauaucaga agaugguagc 4380
augucgauaa aaaaugaaga ggaagaacaa acacugacca uacucauuag aacaggauug 4440
cuggugaucu caggacuuuu uccuguauca auaccaauca cggcagcagc augguaccug 4500
ugggaaguga agaaacaacg ggccggagua uugugggaug uuccuucacc cccacccaug 4560
ggaaaggcug aacuggaaga uggagccuau agaauuaagc aaaaagggau ucuuggauau 4620
ucccagaucg gagccggagu uuacaaagaa ggaacauucc auacaaugug gcaugucaca 4680
cguggcgcug uucuaaugca uaaaggaaag aggauugaac caacaugggc ggacgucaag 4740
aaagaccuaa uaucauaugg aggaggcugg aaguuagaag gagaauggaa ggaaggagaa 4800
gaaguccagg uauuggcacu ggagccugga aaaaauccaa gagccgucca aacgaaaccu 4860
ggucuuuuca aaaccaacgc cggaacaaua ggugcuguau cucuggacuu uucuccugga 4920
acgucaggau cuccaauuau cgacaaaaaa ggaaaaguug ugggucuuua ugguaauggu 4980
guuguuacaa ggaguggagc auaugugagu gcuauagccc agacugaaaa aagcauugaa 5040
gacaacccag agaucgaaga ucacauuuuc cgaaagagaa gacugaccau cauggaccuc 5100
cacccaggag cgggaaagac gaagagauac cuuccggcca uagucagaga agcuauaaaa 5160
cgggguuuga gaacauuaau cuuggccccc acuagaguug uggcagcuga aauggaggaa 5220
gcccuuagag gacuuccaau aagauaccag accccagcca ucagagcuga gcacaccggg 5280
cgggagauug uggaccuaau gugucaugcc acauuuacca ugaggcugcu aucaccaguu 5340
agagugccaa acuacaaccu gauuaucaug gacgaagccc auuucacaga cccagcaagu 5400
auagcagcua gaggauacau cucaacucga guggagaugg gugaggcagc ugggauuuuu 5460
augacagcca cucccccggg aagcagagac ccauuuccuc agagcaaugc accaaucaua 5520
gaugaagaaa gagaaauccc ugaacgcucg uggaauuccg gacaugaaug ggucacggau 5580
uuuaaaggga agacuguuug guucguucca aguauaaaag caggaaauga uauagcagcu 5640
ugccugagga aaaauggaaa gaaagugaua caacucagua ggaagaccuu ugauucugag 5700
uaugucaaga cuagaaccaa ugauugggac uucgugguua caacugacau uucagaaaug 5760
ggugccaauu ucaaggcuga gaggguuaua gaccccagac gcugcaugaa accagucaua 5820
cuaacagaug gugaagagcg ggugauucug gcaggaccua ugccagugac ccacucuagu 5880
gcagcacaaa gaagagggag aauaggaaga aauccaaaaa augagaauga ccaguacaua 5940
uacauggggg aaccucugga aaaugaugaa gacugugcac acuggaaaga agcuaaaaug 6000
cuccuagaua acaucaacac gccagaagga aucauuccua gcauguucga accagagcgu 6060
gaaaaggugg augccauuga uggcgaauac cgcuugagag gagaagcaag gaaaaccuuu 6120
guagacuuaa ugagaagagg agaccuacca gucugguugg ccuacagagu ggcagcugaa 6180
ggcaucaacu acgcagacag aagguggugu uuugauggag ucaagaacaa ccaaauccua 6240
gaagaaaacg uggaaguuga aaucuggaca aaagaagggg aaaggaagaa auugaaaccc 6300
agaugguugg augcuaggau cuauucugac ccacuggcgc uaaaagaauu uaaggaauuu 6360
gcagccggaa gaaagucucu gacccugaac cuaaucacag aaauggguag gcucccaacc 6420
uucaugacuc agaaggcaag agacgcacug gacaacuuag cagugcugca cacggcugag 6480
gcagguggaa gggcguacaa ccaugcucuc agugaacugc cggagacccu ggagacauug 6540
cuuuuacuga cacuucuggc uacagucacg ggagggaucu uuuuauucuu gaugagcgca 6600
aggggcauag ggaagaugac ccugggaaug ugcugcauaa ucacggcuag cauccuccua 6660
ugguacgcac aaauacagcc acacuggaua gcagcuucaa uaauacugga guuuuuucuc 6720
auaguuuugc uuauuccaga accugaaaaa cagagaacac cccaagacaa ccaacugacc 6780
uacguuguca uagccauccu cacaguggug gccgcaacca uggcaaacga gauggguuuc 6840
cuagaaaaaa cgaagaaaga ucucggauug ggaagcauug caacccagca acccgagagc 6900
aacauccugg acauagaucu acguccugca ucagcaugga cgcuguaugc cguggccaca 6960
acauuuguua caccaauguu gagacauagc auugaaaauu ccucagugaa ugugucccua 7020
acagcuauag ccaaccaagc cacaguguua augggucucg ggaaaggaug gccauuguca 7080
aagauggaca ucggaguucc ccuucucgcc auuggaugcu acucacaagu caaccccaua 7140
acucucacag cagcucuuuu cuuauuggua gcacauuaug ccaucauagg gccaggacuc 7200
caagcaaaag caaccagaga agcucagaaa agagcagcgg cgggcaucau gaaaaaccca 7260
acugucgaug gaauaacagu gauugaccua gauccaauac cuuaugaucc aaaguuugaa 7320
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acuacauggg cucuguguga ggcuuuaacc uuagcuaccg ggcccaucuc cacauugugg 7440
gaaggaaauc cagggagguu uuggaacacu accauugcgg ugucaauggc uaacauuuuu 7500
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guggaccucg guuguggcag aggaggcugg ucauacuauu guggaggacu aaagaaugua 7860
agagaaguca aaggccuaac aaaaggagga ccaggacacg aagaacccau ccccauguca 7920
acauaugggu ggaaucuagu gcgucuucaa aguggaguug acguuuucuu caucccgcca 7980
gaaaagugug acacauuauu gugugacaua ggggagucau caccaaaucc cacaguggaa 8040
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uuuugcauaa agguucucaa cccauauaug cccucaguca uagaaaaaau ggaagcacua 8160
caaaggaaau auggaggagc cuuagugagg aauccacucu cacgaaacuc cacacaugag 8220
auguacuggg uauccaaugc uuccgggaac auagugucau cagugaacau gauuucaagg 8280
auguugauca acagauuuac aaugagauac aagaaagcca cuuacgagcc ggauguugac 8340
cucggaagcg gaacccguaa caucgggauu gaaagugaga uaccaaaccu agauauaauu 8400
gggaaaagaa uagaaaaaau aaagcaagag caugaaacau cauggcacua ugaccaagac 8460
cacccauaca aaacgugggc auaccauggu agcuaugaaa caaaacagac uggaucagca 8520
ucauccaugg ucaacggagu ggucaggcug cugacaaaac cuugggacgu uguccccaug 8580
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aaaguggaca cgagaaccca agaaccgaaa gaaggcacga agaaacuaau gaaaauaaca 8700
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aaguggaagu cggcacguga ggcuguugaa gauaguaggu uuugggagcu gguugacaag 8880
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uguaaaaaau ccgggaggcc acaaaccaug gaagcuguac gcauggcgua guggacuagc 10500
gguuagggga gaccccuccc uuacaaaucg cagcaacaau gggggcccaa ggcgagauga 10560
agcuguaguc ucgcuggaag gacuagaggu uagaggagac ccccccgaaa caaaaaacag 10620
cauauugacg cugggaaaga ccagagaucc ugcugucucc ucagcaucau uccaggcaca 10680
gaacgccaga aaauggaaug gugcuguuga aucaacaggu ucu 10723
Claims (32)
- 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 인간 대상체를 보호하는 방법에서 사용하기 위한 백신 조성물로서, 상기 조성물이,
(i) 각각 독립적으로 (a) 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스; 및 (b) 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는, 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원; 또는
(ii) 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 상기 인간 대상체에서 발현시킬 수 있는 핵산 작제물 또는 작제물들로서, 상기 뎅기 항원이 뎅기 VLP인, 핵산 작제물 또는 작제물들을 포함하는, 백신 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 뎅기병이 중증 뎅기병인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법이 상기 뎅기병으로 인한 입원의 발생률 또는 가능성을 감소시키는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 또한 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병에 대해 상기 인간 대상체를 보호하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 상기 뎅기병이 중증 뎅기병이고, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 상기 뎅기병이 중증 뎅기병이고, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 상기 뎅기병이 중증 뎅기병이고, 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 상기 뎅기병이 중증 뎅기병인 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 방법이 혈청형 1의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병, 혈청형 3의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병 및 혈청형 4의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병으로 인한 입원의 발생률 또는 가능성을 감소시키는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체가 뎅기 면역성의 인간 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 2 내지 60세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 6 내지 60세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 9세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 적어도 12세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 9 내지 60세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 12 내지 60세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 2 내지 16세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 6 내지 16세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 9 내지 16세 연령의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 (a) 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스 및 (b) 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함하고, 혈청형 1, 3 및 4의 상기 뎅기 항원이 각각 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스이고, 혈청형 2의 상기 뎅기 항원이 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스 및 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함하고, 혈청형 1, 3 및 4의 상기 뎅기 항원이 (a) 살아 있는 약독화된 뎅기 바이러스 및 (b) 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 혈청형 2의 상기 뎅기 항원이 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스인 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 혈청형 1 내지 4 각각의 뎅기 항원을 포함하고, 상기 뎅기 항원 각각이 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스인 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스가 뎅기 바이러스로부터의 하나 이상의 단백질 및 상이한 플라비바이러스로부터의 하나 이상의 단백질을 포함하는 조성물.
- 제21항에 있어서, 상이한 플라비바이러스가 약독화된 황열병 바이러스인 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 살아 있는 약독화된 키메라 뎅기 바이러스가 prM-E 서열이 뎅기 바이러스의 prM-E 서열로 치환된 황열병 바이러스 유전체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 황열병 면역성의 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 뎅기 풍토병 지역에 거주하는 대상체인 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 조성물을 3개 이상의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병의 발생률 또는 가능성을 감소시키는 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 상기 뎅기병이 아메리카인(American), 아시아인(Asian)/아메리카인, 또는 세계인(Cosmopolitan) 유전형을 갖는 혈청형 2의 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 뎅기병인 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호 방법이 풍토병 지역에 살고 있는 9 내지 60세 연령의 개인에서 뎅기 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4에 의해 야기되는 뎅기병의 예방으로 정의되는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 및 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호 방법이 풍토병 지역에 살고 있는 12 내지 60세 연령의 개인에서 뎅기 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4에 의해 야기되는 뎅기병의 예방으로 정의되는 조성물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보호 방법이 14일 넘게 떨어져 발생하는 상이한 혈청형으로 인한 뎅기의 2회 이상의 에피소드로 정의되는 임의의 혈청형으로 인한 반복적인 대증의 바이러스학적으로 확인된 뎅기 병증의 발생률 및 가능성에서의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 예방을 발생시키는 조성물.
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