KR20170035957A - 바이아릴 화합물의 제조 방법 - Google Patents

바이아릴 화합물의 제조 방법 Download PDF

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파울루스 램버투스 알스터스
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 포함하는 팔라듐 염, 및 적어도 하나의 N-공여체 원자를 포함하는 하나 이상의 비-베타-제거가능하고 비-사이클로팔라듐화 가능한 리간드로서, Pd 원자에 대한 N-공여체 원자의 몰 비가 0.5/1 내지 1.5/1인, 리간드를 포함하는 촉매 시스템의 존재하에, 하나 이상의 아릴 탄소-수소 결합을 포함하는 2개의 아렌 기의 호기성 교차 탈수소화 커플링(CDC)에 의한 바이아릴 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

바이아릴 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF BIARYL COMPOUNDS}
본 발명은 바이아릴 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
바이아릴 화합물은 예를 들면 의약품, 농약, 전기화학 및 고분자와 관련된 시장 부문에서 다양한 적용례를 갖는 중요한 화합물 부류를 차지한다.
특히 예를 들어 중합체의 단량체 단위와 같은 벌크 적용례의 경우, 바이아릴 화합물을 저비용으로 생산하는 것이 중요하다.
2개의 치환된 아렌 단위와 이전에 활성화된 아렌 단위의 커플링에 기초한 바이아릴 화합물의 제조에 대해 공지된 방법은 일반적으로 상업적으로 실행 가능하지 않다. 이것은 많은 단계와 값 비싼 시약이 필요하고 많은 양의 염수를 생성하기 때문이다.
문헌[Chem . Asian J. 2014, 9, 26]에서 최근 검토된 바와 같이, 2개의 아렌 단위의 교차 탈수소화 커플링(CDC)에 의한 바이아릴 화합물의 제조 방법에 의해 개선이 이루어졌다. 이 논문에서 예시된 것처럼, 이러한 공정은 사전에 아렌 단위를 활성화시킬 필요가 없으며, 특히 산소가 산화제로 사용되어야 경제적이다. 이러한 과정을 호기성 CDC라고 한다. 팔라듐(Pd) 촉매 작용을 가진 호기성 CDC는 이미 폴리이미드 수지를 위한 중간체인 테트라메틸 [1,1'-바이페닐]-3,3',4,4'-테트라카복실레이트를 생성하기 위해 다이메틸 프탈레이트를 커플링하기 위해 상업적으로 사용되고 있다.
문헌[Adv . Synth . Catal . 2010, 352, 3223]에서 설명된 바와 같이, 이 공정은 오르토-자일렌의 CDC를 수행하고 이어서 커플링 생성물 3,3',4,4'-테트라메틸-1,1'-바이페닐(3344)의 벤질계 메틸 기의 호기성 산화를 수행하는 것에 의해 상당히 효율적일 수 있다. 이 논문은 팔라듐 다이카복실레이트 염 및 Pd에 대하여 2/1 몰비로 사용되는 피리딘 리간드를 포함하는 호기성 CDC 촉매 시스템을 개시한다. 특히, 2-플루오로피리딘이 리간드로서 사용되어 효율적이지만, 비싸다. 벌크 단량체 제조와 같은 대량 생산 저비용 적용례에서는 엄격한 원가 요구 사항을 충족시키기 위해 촉매 비용을 최소화해야 한다.
따라서, 훨씬 적고 바람직하게는 더 간단한 질소 공여체 리간드로 효율적으로 작동하는 효과적인 팔라듐 아렌 CDC 촉매를 갖는 것이 바람직하다. 또한, 개선된 활성 및 선택성을 갖는 CDC 공정을 얻는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 이러한 목적은 하나 이상의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 포함하는 팔라듐 염 및 적어도 하나의 N-공여체 원자를 포함하는 하나 이상의 비-베타-제거가능하고 비-사이클로팔라듐화 가능한 리간드를 포함하는 촉매 시스템의 존재하에 하나 이상의 아릴 탄소-수소 결합을 포함하는 2개의 아렌 기의 호기성 CDC에 의한 바이아릴 화합물의 제조 방법에 의해 달성되며, 이때 하나 이상의 리간드는 Pd 원자에 대한 N-공여체 원자의 몰비(본원에서는 약어 N/Pd 비로 표시됨)가 0.5/1 내지 1.5/1이다.
비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온은 팔라듐에 의해 분리되기 쉬운 C-H 결합을 갖지 않는 카복실레이트 음이온을 의미하며, 이는 전형적으로 Pd 중심에 연결된 C,O-공여체 세트를 갖는 5 또는 6원 고리를 유도하고, 이때 C-원자는 분리되는 C-H 결합으로부터 유래한다. 사이클로팔라듐화하기 쉬운 벤조에이트-형 또는 페닐아세테이트-형 카복실레이트 음이온의 예는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14082]에 기술되어 있다.
비-베타-제거가능한 질소 공여체 리간드는 Pd-N-C-H 단편으로부터 베타-하이드라이드 제거를 통해 팔라듐(II)의 팔라듐(0)으로의 환원을 유도하지 않는 질소 공여체 리간드를 의미하며, 이때 N-C-H 단편은 팔라듐에 결합된 질소 공여체 리간드 부분이다. 베타-하이드라이드 제거가 쉬운 질소 공여체 리간드는 예를 들어 문헌[Chemistry 2011, 17, 3091]에 기재된 바와 같이 트라이부틸아민에서 발견되는 N-C-H 단편을 함유하는 트라이알킬아민을 포함한다.
비-사이클로팔라듐화 가능한 질소 공여체 리간드는 팔라듐에 의해 절단되기 쉬운 C-H 결합을 갖지 않는 질소 공여체 리간드를 의미하며, 이는 전형적으로 Pd 중심에 연결된 C,N-공여체 세트를 갖는 5 또는 6원 고리를 유도하고, 이때 C-원자는 절단된 C-H 결합으로부터 유래된다. C-H 절단을 통한 사이클로팔라듐화 반응이 일어나는 경향이 있는 질소 공여체 리간드는 잘 알려져 있으며, 예를 들면 특히 이들의 형성 규칙을 명확히 한 문헌[Chem. Rev. 2005, 105, 2527] 및 [Palladacycles 2008, 13]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 단순한 리간드로도 촉매 활성 및/또는 선택성에 대해 개선된 결과가 얻어져서 비용이 낮아진다.
바람직하게는 Pd 원자에 대한 N-공여체 원자의 비율은 0.7/1 내지 1.3/1, 더욱 바람직하게는 0.8/1 내지 1.2/1이다.
지방족 사이클릭 또는 비-사이클릭 1급, 2급 또는 3급 아민, 방향족 N-헤테로사이클 및/또는 이들의 벤조 융합된 유도체가 하나 이상의 리간드로서 사용되는 경우에 양호한 결과가 얻어진다. 바람직하게는 N-헤테로사이클 및 이의 벤조 융합된 유도체가 사용되며, 이는 X-N-Y 기에 의해 형성된 면에 대해 면 내에 위치된 질소 원자 상의 고립 전자쌍을 갖는 sp2 혼성화된 질소 원자를 함유하며, 여기서 X 및 Y는 sp2 질소 원자에 직접적으로 결합된 원자를 나타낸다. 더욱더 바람직하게는 X 및 Y가 sp2 질소 원자에 직접적으로 결합된 원자를 나타내고 X 및 Y가 탄소 원자인 X-N-Y 기에 의해 형성된 면에 대해 면 내에 위치한 질소 원자 상의 고립 전자쌍을 갖는 sp2 혼성화된 질소 원자를 함유하는 N-헤테로사이클릭 화합물이 사용된다. 위에서 정의된 바람직한 기 중에서 더욱 바람직하게는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진, 이미다졸, 트라이아졸, 옥사졸, 4,5-다이하이드로옥사졸, 이속사졸, 4,5-다이하이드로이속사졸 및 5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진 또는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1H-벤조[d]이미다졸, 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸, 벤조[d]옥사졸, 벤조[d]이속사졸 및 4H-벤조[e][1,3]옥사진 및/또는 이들의 벤조 융합된 유도체가 리간드로서 사용된다.
더욱더 바람직하게는 방향족 6원 고리 N-헤테로사이클 또는 이의 벤조 융합된 유도체가 하나 이상의 리간드로서 사용된다. 바람직하게는 이 그룹에서 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린 및/또는 이들의 벤조 융합된 유도체가 하나 이상의 리간드로서 사용된다.
질소 공여체 리간드는 팔라듐 촉매의 활성 및/또는 선택성을 제어하기 위해 추가로 치환될 수 있다. 치환기의 최적 선택은 무엇보다도 팔라듐 염의 성질 및 최종 적용례에 의해 결정되는 아렌 CDC 공정의 필요한 위치선택성에 달려 있다. 최종 적용례가 예를 들어 단량체 중간체로서 요구되는 대칭형 3344 대신에 비대칭 2,3,3',4'-테트라메틸-1,1'-바이페닐(2334) 위치이성질체를 향하도록 오르토-자일렌의 CDC를 필요로 하는 경우, 하나 이상의 리간드로서 하나 이상의 전자-흡인성, 비-배위성, 바람직하게는 부피가 큰 오르토-치환기를 갖는 비-사이클로팔라듐화 가능한 피리딘을 사용하는 것이 유리하다.
놀랍게도, 공정이 0.2 내지 2 바의 산소의 비교적 낮은 (부분) 압력하에서 수행되는 경우, 카복실레이트 기에 대해 알파-탄소 원자에서 삼중 치환된 카복실산으로부터 유도되는 적어도 하나의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매가 사용되는 경우에 더 많은 활성 및 선택도가 얻어지는 것이 발견되었으며, 여기서 상기 카복실산은 하나 이상의 베타-탄소 원자를 또한 함유한다.
놀랍게도, 공정이 0.2 내지 2 바의 산소의 비교적 낮은 (부분) 압력하에서 수행되는 경우, 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수(pKa)를 갖는 카복실산으로부터 유도되는 적어도 하나의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매가 사용되는 경우에 더욱더 증가된 활성 및 선택도가 얻어지는 것이 발견되었으며, 여기서 상기 산도 상수는 2개의 상이한 카복실레이트 음이온의 경우에서의 산도 상수 평균 (pKa산1 + pKa산2)/2를 의미한다.
아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수(pKa)를 갖는 상기 정의된 삼중 치환된 카복실산으로부터 유도되는 카복실레이트 음이온을 사용할 수도 있으며, 여기서 상기 산도 상수는 2개의 상이한 카복실레이트 음이온의 경우에서의 산도 상수 평균 (pKa산1 + pKa산2)/2를 의미한다.
바람직하게는 카복실레이트 기에 대해 알파-탄소 원자에서 삼중 치환되는 카복실산(이러한 카복실산은 또한 하나 이상의 베타-탄소 원자를 함유함)으로서, 2,2-다이알킬알카노산, 2-플루오로-2-알킬알카노산, 2,2-다이플루오로알카노산, 2,2-다이플루오로-2-아릴아세트산이 사용되며, 여기서 상기 알카노산은 적어도 하나의 베타-탄소 원자를 함유한다. 알킬은 바람직하게는 메틸 또는 퍼플루오로알킬기, 가장 바람직하게는 트라이플루오로메틸 기이다. 아릴 기는 바람직하게는 페닐 기이다.
더욱 바람직하게는 카복실레이트 기에 대해 알파-탄소 원자에서 삼중 치환되는 카복실산(이러한 카복실산은 또한 하나 이상의 베타-탄소 원자를 함유함)으로서 피발산, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산, 및 2,2-다이플루오로-2-페닐 아세트산이 사용된다.
바람직하게는 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수를 갖는 카복실산으로서 2,2-다이플루오로아세트산, 2-플루오로아세트산, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판산, 2,2,3,3-테트라플루오로프로판산, 2,3,3,3-테트라플루오로프로판산, 2,2,3-트라이플루오로프로판산, 2,3,3-트라이플루오로프로판산, 3,3,3-트라이플루오로프로판산, 2,2-다이플루오로프로판산, 2,3-다이플루오로프로판산, 3,3-다이플루오로프로판산, 2-플루오로프로판산, 3-플루오로프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)프로판산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조산, 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산, 2,3,4,6-테트라플루오로벤조산, 2,3,5,6-테트라플루오로벤조산, 2,3,4-트라이플루오로벤조산, 2,3,5-트라이플루오로벤조산, 2,3,6-트라이플루오로벤조산, 2,4,5-트라이플루오로벤조산, 2,4,6-트라이플루오로벤조산, 3,4,5-트라이플루오로벤조산, 2,3-다이플루오로벤조산, 2,4-다이플루오로벤조산, 2,5-다이플루오로벤조산, 2,6-다이플루오로벤조산, 3,4-다이플루오로벤조산, 3,5-다이플루오로벤조산, 3,4,5-트리스(트라이플루오로메틸)벤조산, 3,4-비스(트라이플루오로메틸)벤조산, 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤조산, 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산, 2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아세트산, 2-니트로아세트산, 2,3-다이니트로벤조산, 2,4-다이니트로벤조산, 2,5-다이니트로벤조산, 3,4-다이니트로벤조산, 3,5-다이니트로벤조산, 2-니트로-벤조산, 3-니트로벤조산, 및 4-니트로벤조산이 사용된다.
더욱더 바람직하게는 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수를 갖는 카복실산으로서 2,2-다이플루오로아세트산, 2,2-다이플루오로프로피온산, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조산, 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산, 2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아세트산 2,4-다이니트로벤조산, 2,5-다이니트로벤조산, 및 3,4-다이니트로벤조산이 사용된다.
놀랍게도, 공정이 2 내지 20 바의 산소의 비교적 높은 (부분) 압력하에서 수행되는 경우, 강산성 카복실산, 즉 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수 평균과 같거나 작은 산도 상수를 갖는 카복실산으로부터 유도되는 적어도 하나의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 촉매가 사용되는 경우에 더욱 증가된 활성 및 선택성이 수득되는 것이 또한 밝혀졌으며, 여기서 상기 산도 상수 평균은 (pKa 아세트산 + pKa 트라이플루오로아세트산)/2로 정량화된다.
바람직하게는 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산의 산도 상수 평균 이하의 산도 상수를 갖는 강산 카복실산으로서 2,2,2-트라이플루오로아세트산, 2,2-di플루오로아세트산, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판산, 2,2,3,3-테트라플루오로프로판산, 2,3,3,3-테트라플루오로프로판산, 2,2,3-트라이플루오로프로판산, 2,2-다이플루오로프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)프로판산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조산, 2,3,4,6-테트라플루오로벤조산, 2,3,5,6-테트라플루오로벤조산, 2,3,6-트라이플루오로벤조산, 2,4,6-트라이플루오로벤조산, 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산, 2,4-다이니트로벤조산, 및 2,6-다이니트로벤조산이 사용된다.
더욱 바람직하게는 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산의 산도 상수 평균 이하의 산도 상수를 갖는 강산 카복실산으로서 트라이플루오로아세트산, 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)프로판산, 및 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산이 사용된다.
카복실레이트 음이온이 상기 정의된 바와 같이 강산성이며 카복실레이트 기에 대해 알파-탄소 원자에서 삼중 치환되는 카복실산(여기서 카복실산은 또한 하나 이상의 베타-탄소 원자를 함유함)으로부터 유도되는 경우에 2 내지 20 바의 비교적 높은 (부분) 산소 압력하에서의 활성 및 선택성에 관해 더욱 개선된 공정이 수득된다.
상기 정의된 바와 같이 강산성이며 카복실레이트 기에 대해 알파-탄소 원자에서 삼중 치환되는 카복실산(여기서 카복실산은 또한 하나 이상의 베타-탄소 원자를 함유함)으로서 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)프로판산 및 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산이 사용된다.
효율적인 팔라듐 카복실레이트 촉매는 또한 예를 들어 카복실레이트 염 사이의 음이온 교환에 의해 동일계내에서 생성되거나, 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수를 갖는 카복실산으로부터 유도되거나, 또는 상기 정의된 바와 같이 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수 평균보다 같거나 낮은 산도 상수를 갖는 강산성 카복실산으로부터 유도되는 카복실레이트 염과 팔라듐 염 사이의 음이온 교환에 의해 동일계내에서 생성될 수 있다.
음이온 교환에 의한 동일계내 촉매 생성은 또한 상기 정의된 바와 같이 팔라듐 염과 삼중 치환된 카복실산, 또는 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수를 갖는 카복실산, 또는 상기 정의된 바와 같이 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산의 산도 상수 평균보다 같거나 낮은 산도 상수를 갖는 강산성 카복실산 사이에서 진행될 수 있다. 팔라듐 염과 카복실산 사이의 음이온 교환은 팔라듐 염이 카복실산의 강도에 필적하는 강도의 산으로부터 유래되는 경우 또는 팔라듐 염(예컨대, Pd[MeCO2]2)이 카복실산보다 약한 산으로부터 유도되는 경우에 팔라듐 염에 비해 과량의 카복실산을 사용함으로써 가장 효율적으로 진행된다.
팔라듐 다이카복실레이트 촉매는 또한 2개의 상이한 카복실레이트 음이온, 예를 들어 상기 정의된 삼중 치환된 카복실산으로부터 유도된 하나의 카복실레이트 음이온 및 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수를 갖는 카복실산으로부터 유도되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산의 산도 상수 평균보다 같거나 낮은 산도 상수를 갖는 강산성 카복실산으로부터 유도되는 카복실레이트 음이온을 함유할 수 있다. 상이한 카복실레이트 음이온을 갖는 이러한 팔라듐 다이카복실레이트 촉매는 또한 예를 들어 2개의 상이한 팔라듐 다이카복실산 염들 사이의 음이온 교환에 의해 또는 예를 들어 팔라듐 염과 카복실산 사이의 음이온 교환에 의해 동일계내에서 생성될 수 있다.
용매로는 아세트산, 프로피온산 또는 프로필렌 카보네이트가 사용될 수 있다. 바람직하게는 아세트산 또는 프로필렌 카보네이트가 사용된다. 공정이 0.2 내지 2 바의 산소의 비교적 낮은 (부분) 압력하에서 수행되는 동안 아세트산 또는 프로피온산이 사용되는 경우, 바람직하게는 (pKa 아세트산 + pKa 트라이플루오로아세트산)/2 이하이지만 pKa 트라이플루오로아세트산 초과의 산도 상수를 갖는 카복실산으로부터 유도되는 카복실레이트 음이온이 사용되거나, 또는 산도 상수 평균 (pKa 산 1 + pKa 산 2)/2이 (pKa 아세트산 + pKa 트라이플루오로아세트산)/2 이하이지만 pKa 트라이플루오로아세트산 초과의 2개의 상이한 카복실산으로부터 유도되는 2개의 상이한 카복실레이트 음이온이 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 이점은, 공정이 낮은 양의 용매 또는 심지어 용매없이 수행되는 경우에 활성 및 선택성 면에서 양호한 결과가 얻어진다는 것이다. 바람직하게는 총 반응 질량을 기준으로 50 중량% 이하의 용매가 사용되며, 더욱 바람직하게는 25 중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 10 중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 2 중량% 이하의 용매가 사용된다. 가장 바람직하게는 용매를 전혀 사용하지 않는다. 이러한 방식으로, 반응의 완료 후에 반응 혼합물로부터 단지 소량의 용매만이 분리되거나 전혀 분리될 필요가 없다. 이는 또한 반응기 부피당 생산성이 높다는 것을 의미한다(시공간 수율이 더 높다).
선택적으로 첨가제가 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 촉매의 활성, 안정성 또는 선택성을 향상시킬 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 금속 트라이플레이트 또는 강한 브뢴스테드 산과 같은 루이스 산이다. 잠재적으로 유익한 첨가제의 다른 예는 금속 팔라듐의 형성에 의한 촉매 불활성화를 억제하는 산화환원 활성 화합물이다. 이러한 산화환원 활성 화합물은 구리(II) 염, 바나듐-함유 폴리옥소메탈레이트, 또는 벤조퀴논과 같은 유기 전자 수용체를 포함한다.
본 발명에 따른 CDC 공정은 바람직하게는 실온 이상의 온도에서 수행된다. 최적의 온도는 아렌 커플링 파트너(들)의 성질과 요구되는 선택성, 특히 요구되는 위치선택성에 의존한다. 바람직하게는 반응 온도는 70 내지 200℃이며, 가장 바람직하게는 90 내지 180℃이다. 바람직한 산소 압력은 이용가능한 기반 시설과 CDC 반응의 특성에 달려 있다. 바람직하게는 본 발명에 따른 CDC 공정은 폭발 위험이 제거되거나(예컨대 산소 한계 농도 이하의 조성을 갖는 산소/질소 혼합물의 연속적인 공급을 통해 반-회분식 반응기를 작동시킴으로써) 또는 의도하지 않은 폭발의 영향이 허용가능한 수준으로 최소화되는(예컨대 산소에 의해 연속 흐름 튜브 반응기를 작동시키거나 산소의 연속 공급을 통해 최소-헤드스페이스 반-회분식 반응기를 작동시킴으로써) 방식으로 수행된다.
본 발명에 따른 CDC 공정은 동종 커플링(즉, 바이아릴 생성물을 형성하도록 결합된 단일 아렌과) 또는 이종 커플링(즉, 2개의 상이한 아렌 커플링 파트너와)을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 이들 유형의 CDC 공정은 분자간 또는 분자내일 수 있다.
본 발명에 따른 동종- 또는 이종-커플링 공정에서 적합한 아렌의 예는 아렌(예컨대, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌), 알킬아렌(예컨대, 톨루엔, 1-메틸나프탈렌, 2-메틸나프탈렌, 오르토-자일렌, 메타-자일렌, 파라-자일렌, 에틸벤젠, 쿠멘, 3급-부틸벤젠, 다이페닐메탄, 프로판-2,2-다이일다이벤젠), 아릴 카복실산 에스터(예컨대, 메틸 벤조에이트, 메틸 1-나프토에이트, 메틸 2-나프토에이트, 다이메틸프탈레이트, 메틸 오르토-톨루에이트, 메틸 메타-톨루에이트, 메틸 파라-톨루에이트, 다이메틸 이소프탈레이트, 다이메틸 테레프탈레이트), 할로아렌(예컨대, 플루오로벤젠, 1-플루오로나프탈렌, 2-플루오로나프탈렌, 클로로벤젠, 1-클로로나프탈렌, 2-클로로나프탈렌), 아릴 에터(예컨대, 아니솔, 1-메톡시나프탈렌, 2-메톡시나프탈렌, 다이페닐 에터) 및 다이아릴 아민(예컨대, N,N-다이페닐 아세트아미드)이다.
본 발명에 따른 동종 커플링 공정에서의 아렌은 또한 헤테로아렌이, 예를 들어 팔라듐 염에 대한 그의 배위에서 질소 공여체 리간드와 경쟁함으로써, CDC 공정에서 부정적으로 간섭하는 헤테로원자를 갖지 않는 한 헤테로아렌일 수 있다. 적합한 헤테로아렌의 예는 문헌[Chem . Asian J. 2014, 9, 26]에서 확인될 수 있다(예컨대, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피리딘-N-옥사이드 및 이들의 벤조 융합된 유도체).
실시예
오르토-자일렌의 CDC를 다루는 하기 실시예에서, 위치선택성은 100% * 수율(3344)/[수율(2334) + 수율(3344)]로 정의되는 반면, 화학선택성은 100% * [수율(2334) + 수율(3344)]/[수율(2334) + 수율(3344) + 수율(Bald)로 정의되고, 여기서 3344는 3,3',4,4'-테트라메틸-1,1'-바이페닐을 의미하고, 2334는 2,3,3',4'-테트라메틸-1,1'-바이페닐을 의미하고, Bald는 2-메틸 벤즈알데하이드를 의미한다. 활성은 주어진 양의 반응 시간에서 얻어진 조합된 2334+3344의 수율로 정의된다.
가스 크로마토그래피(GC) 측정은 애질런트(Agilent) HP-5 칼럼(길이 30 m, 직경 0.32 mm, 필름 0.25 ㎛)이 장착된 애질런트 6890 기기에서 수행되었다. 설정: 초기 온도, 80℃(1분); 램프 속도, 20℃/분; 최종 온도, 300℃(3분). 체류 시간(분): Bald, 4.04; 헥사데칸 내부 표준물질, 7.45; 2334, 8.45; 3344, 9.04.
실시예 1.1 내지 1.12. 다양한 리간드를 사용하는 용매 중의 CDC , N/Pd 몰비 1/1.
실시예 1.1 내지 1.12는 Pd에 대해 1 당량의 N-공여체 원자에 상응하는 양으로 첨가된 리간드의 존재하에 동일계내에서 생성된 Pd[MeCO2][CF3CO2]에 의해 촉매작용된 1 바 O2 하에서 용매로서 프로필렌 카보네이트 중의 오르토-자일렌의 CDC에 관한 것이다.
각각의 실시예에 대해, 오르토-자일렌(1.0 mL), 무수 프로필렌 카보네이트(1.0 mL), Pd[MeCO2]2(1.0 몰%), CF3CO2H(0.8 몰%) 및 표 1에 기재된 리간드(1.0 몰%의 N-공여체 원자)의 혼합물을 1 바의 O2 하에 반응 튜브에서 85℃(외부 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석하고 이어서 샘플을 헥사데칸을 내부 표준 물질로서 사용하여 GC로 분석하였다. Pd[MeCO2]2를 Pd[MeCO2][CF3CO2]로 완전히 전환시키는 데 필요한 양에 비해 CF3CO2H의 약간의 결핍을 피리딘 리간드 9의 에스터 기에 의한 의도하지 않은 산-촉매 가수 분해를 억제하기 위해 사용하였다. 그 결과를 표 1에 나타냈다.
비교 실험예 A.1 내지 A.12. 다양한 리간드를 사용한 용매 중의 CDC , N/Pd 몰비 2/1.
그러나, 실시예 1.1 내지 1.12와 같이 N/Pd 몰비는 2/1이었다. 리간드 및 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 1.1 내지 1.12와 비교 실험예 A.1 내지 A.12의 비교는 N/Pd 비를 2/1에서 1/1로 감소시킴에 따라 활성이 현저히 증가함을 보여준다. 표 1의 데이터는 또한 리간드의 치환체 패턴에 의한 활성 및 선택성의 조절을 예시한다(실시예 1.1 및 실시예 1.2 내지 1.9 참조).
Figure pct00001
실시예 2.1 및 2.2.
실시예 1.1 및 1.2와 같이 리간드로서 2-(트라이플루오로메틸)피리딘 또는 2,6-다이플루오로피리딘을 사용하였다. 그 결과를 표 2에 나타냈다.
Figure pct00002
이 실험은, 최종 적용례가 대칭적 3344 위치이성질체 대신에 비대칭적 2334 위치이성질체를 향하도록 지향되는 오르토-자일렌의 CDC를 필요로 하는 경우, 비-사이클로팔라듐화 가능한 피리딘이 질소 공여체 리간드로서 적어도 하나의 전자-흡인성, 비-배위성, 바람직하게는 벌키한 오르토-치환기와 함께 사용되는 경우에 훨씬 더 우수한 결과가 얻어짐을 보여준다. 이 결론은 표 1에 나타낸 데이터와 예를 들어 리간드로서의 1 당량의 피리딘 또는 4-(트라이플루오로메틸)피리딘(실시예 1.1 및 1.6)을 비교하여 얻을 수 있으며, 여기서 이들 모두는 1 당량의 2-(트라이플루오로메틸)피리딘으로 얻은 0.52 대신에 단지 0.17의 2334/3344 바이아릴 위치이성질체 비를 제공하고(실시예 2.1), 질소 공여체 리간드로서 1 당량의 2,6-다이플루오로피리딘으로 얻은 0.66(여기서 2334/3344 = [100/위치선택성]-1)을 제공한다.
실시예 3.1 내지 3.15. 저압에서 다양한 리간드 및 카복실레이트 음이온을 사용한 용매 비함유 CDC .
실시예 3은 Pd에 대한 N-공여체 원자 1 당량에 상응하는 양으로 첨가된 리간드의 존재하에 (동일계내 생성된) 팔라듐에 의해 촉매작용된 1 바 O2 하에서 용매 없이 오르토-자일렌의 교차 탈수소 결합에 관한 것이다.
오르토-자일렌(2.0 mL), 팔라듐 카복실레이트(Pd 총 0.5 몰%), 임의로 카복실산 첨가제(표 3에 나타낸 양) 및 리간드(N-공여체 원자 0.5 몰%)의 혼합물을 1 바 O2 하에 반응 튜브에서 85℃(외부 온도; 실시예 3.12의 경우 2시간)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석하고 이어서 샘플을 헥사데칸을 내부 표준 물질로서 사용하여 GC로 분석하였다. 리간드인 카복실레이트 및 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3은 2개의 팔라듐 다이카복실레이트 염(실시예 3.5) 사이의 음이온 교환 또는 팔라듐 다이카복실레이트 염과 카복실산(실시예 3.7 내지 3.9, 3.11, 3.12, 3.14 및 3.15) 사이의 음이온 교환에 의한 음이온 교환에 의한 동일계내 생성된 팔라듐 카복실레이트 촉매의 예를 나타낸다.
실시예 3.1, 3.3 및 3.5는 카복실레이트 기에 대해 알파-탄소 원자에서 삼중 치환되는 카복실산(여기서 카복실산은 또한 적어도 하나의 베타-탄소 원자를 함유함)으로부터 유도된 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매가, 실시예 3.13 내지 3.15에서와 같이, 이러한 삼중 치환된 카복실레이트 기를 갖지 않는 카복실산으로부터 유도된 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매 대신에 사용되는 경우에 활성 및 위치선택성이 증가함을 나타낸다.
실시예 3.3, 3.5 내지 3.11 및 3.14는 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수(여기서 상기 산도 상수는 2개의 상이한 카복실레이트 음이온의 경우에 (pKa산1 + pKa산2)/2이다)를 갖는 카복실산으로부터 유도된 적어도 하나의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매가 실시예 3.13 및 3.15에서와 같이 상기 산도 범위 밖의 산도를 갖는 카복실산으로부터 유도된 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매 대신에 사용되는 경우에 위치선택성 또는 화학선택성이 증가함을 나타낸다.
표 3의 데이터는 또한 리간드의 치환기 패턴에 의한 활성 및 선택성의 조절을 예시한다(실시예 3.1과 3.2; 실시예 3.3과 3.4 참조).
또한, 표 3의 데이타는 화학선택성(예컨대, 실시예 3.6과 3.9; 실시예 3.13과 3.15 참조) 및/또는 활성(예컨대 실시예 3.13과 3.14 참조)이 팔라듐 카복실레이트 촉매에 강산을 첨가함으로써 유리할 수 있음을 예시한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 4.1 내지 4.9. 용매 없이 고압에서 다양한 리간드 및 카복실이트 음이온을 사용한 CDC .
오르토-자일렌(1.0 mL), 팔라듐 카복실레이트(Pd 0.5 몰%), 임의로 카복실산 첨가제(표 4에 나타낸 양) 및 리간드(N-공여체 원자 0.5 몰%)의 혼합물을 11 바 O2하에 오토클레이브에서 85℃(외부 온도)에서 약 2.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 희석하고 이어서 샘플을 헥사데칸을 내부 표준 물질로서 사용하여 GC로 분석하였다. 그 결과를 표 4에 나타냈다.
실시예 4.2, 4.3 및 4.5 내지 4.7은 팔라듐 다이카복실레이트 염과 카복실산 사이의 음이온 교환에 의해 동일계내 생성된 팔라듐 카복실레이트 촉매의 예를 제공한다.
실시예 4.4 및 4.5는 카복실레이트 기에 대해 알파-탄소 원자에서 삼중 치환되는 카복실산(여기서 카복실산은 또한 적어도 하나의 베타-탄소 원자를 함유함)으로부터 유도된 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매가, 실시예 4.1 내지 4.3에서와 같이, 이러한 삼중 치환된 카복실레이트 기를 갖지 않는 카복실산으로부터 유도된 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매 대신에 사용되는 경우에 활성 및/또는 선택성이 증가함을 나타낸다.
실시예 4.2, 4.3, 4.5 및 4.6은 강산성, 즉 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수(여기서 상기 산도 상수 평균은 (pKa 아세트산 + pKa 트라이플루 오로아세트산)/2로서 정량화됨) 이하의 산도 상수를 갖는 카복실산으로부터 유도된 적어도 하나의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매가 실시예 4.1 및 4.4에서와 같이 상기 산도 상수 평균보다 큰 산도 상수를 갖는 카복실산으로부터 유도된 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 함유하는 팔라듐 카복실레이트 촉매 대신에 사용되는 경우에 활성 및 때로는 선택성이 증가함을 나타낸다. 실시예 4.7과 실시예 3.15의 비교는 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수보다 낮은 산도 상수를 갖는 트라이플루오로아세트산과 같은 카복실산으로부터 유도된 팔라듐 다이카복실레이트 촉매가 산소의 비교적 높은 (부분) 압력 조건(2 내지 20 바; 실시예 4.7) 하에서는 성능이 좋은 반면, 산소의 비교적 낮은 (부분) 압력 조건(0.2 내지 2 바; 실시예 3.15) 하에서는 성능이 좋지 않음을 나타낸다.
표 4의 데이터는 또한 리간드의 치환기 패턴에 의한 활성 및 선택성의 조절을 예시한다(실시예 4.3과 4.7; 실시예 4.8과 4.9 참조).
또한, 표 4의 데이터는 활성 및 선택성(실시예 1과 2, 실시예 1과 3, 실시예 1과 5, 실시예 1과 6 참조)은 강산을 팔라듐 카복실레이트 촉매에 첨가함으로써 유리해질 수 있음을 나타낸다.
Figure pct00005
비교 실험예 B.1 내지 B.4. 용매 없이 저압에서 다양한 카복실레이트 음이온을 사용한 CDC, N/Pd 몰비가 2/1인 리간드 또는 리간드 없음.
리간드로서 4-(트라이플루오로메틸)피리딘(N-공여체 원자 1.0 몰%)의 부재 또는 존재 하에서의 오르토-자일렌(2.0 mL) 및 팔라듐 카복실레이트(Pd 0.5 몰%)의 혼합물을 1 바 O2하에 반응 튜브에서 85℃(외부 온도)에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 희석하고 이어서 샘플을 헥사데칸을 내부 표준 물질로서 사용하여 GC로 분석하였다. 그 결과를 표 5에 나타냈다.
Figure pct00006
실시예 3.1 및 3.6과 비교 실험예 B.1 및 B.3을 각각 비교하면, N/Pd 비가 0에서 1로 증가함에 따라 활성이 강하게 증가하고 양호하거나 우수한 선택성이 얻어짐을 알 수 있다. 실시예 3.1 및 3.6과 비교 실험예 B.2 및 B.4를 각각 비교하면, N/Pd 비가 2에서 1로 감소함에 따라 활성이 강하게 증가하고 양호하거나 우수한 선택성이 얻어짐을 알 수 있다.
비교 실험예 C.1 내지 C.4. 용매 없이 고압에서 다양한 카복실레이트 음이온을 사용하는 CDC , N/Pd 몰비가 2/1인 리간드 또는 리간드 없음.
리간드로서 피리딘(N-공여체 원자 1.0 몰%)의 부재 또는 존재 하에서의 오르토-자일렌(1.0 mL), 팔라듐 카복실레이트(Pd 0.5 몰%), 및 임의로 카복실산 첨가제(하기에 표시된 양)의 혼합물을 11 바 O2하에 오토클레이브에서 85℃(외부 온도)에서 약 2.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 희석하고 이어서 샘플을 헥사데칸을 내부 표준 물질로서 사용하여 GC로 분석하였다. 그 결과를 표 6에 나타냈다.
Figure pct00007
실시예 4.1, 4.3, 4.4 및 4.5와 비교 실험예 C.1, C.2, C.3 및 C.4를 각각 비교하면, N/Pd 비가 0에서 1로 증가함에 따라 활성이 강하게 증가하고 양호하거나 우수한 선택성이 얻어짐을 알 수 있다. 실시예 4.1, 4.3, 4.4 및 4.5와 비교 실험예 C.5, C.6, C.7 및 C.8을 각각 비교하면, N/Pd 비가 2에서 1로 감소함에 따라 활성이 강하게 증가하고 양호하거나 우수한 선택성이 얻어짐을 알 수 있다.
비교 실험예 D. 베타- 제거가능한 리간드를 사용한 CDC , 1/1의 N/Pd 몰비 .
오르토-자일렌(1.0 mL), 무수 프로필렌 카보네이트(1.0 mL), Pd[MeCO2]2(1.0 몰%), CF3CO2H(0.8 몰%) 및 트라이프로필아민(1.0 몰%의 N-공여체 원자)의 혼합물을 1 바의 O2 하에 반응 튜브에서 85℃(외부 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석하고 이어서 샘플을 헥사데칸을 내부 표준 물질로서 사용하여 GC로 분석하였다. Pd[MeCO2]2를 Pd[MeCO2][CF3CO2]로 완전히 전환시키는 데 필요한 양에 비해 CF3CO2H의 약간의 결핍을 사용하여 표 1에 나타낸 것들에 의한 결과와 정밀하게 비교하였다. 아무런 활성도 없었다. 질소 공여체 리간드로서의 트라이알킬아민의 베타-하이드라이드 제거는 문헌[Chemistry 2011, 17, 3091]에 기재되어있다. 비교 실험예 D와 비-베타-제거가능한 트라이알킬아민 리간드의 일례로서의 퀴누클리 딘에 기초한 실시예 1.10의 비교는 베타-제거가능한 리간드 대신에 비-베타 제거가능한 리간드 사용시 활성이 강력하게 증가하였고, 우수한 선택성이 얻어짐을 나타낸다.
비교 실험예 E. 사이클로팔라듐화 가능한 리간드를 사용한 CDC , 1/1의 N/Pd 몰비.
오르토-자일렌(1.0 mL), 무수 프로필렌 카보네이트(1.0 mL), Pd[MeCO2]2(1.0 몰%), CF3CO2H(0.8 몰%) 및 2-(3급-부틸)피리딘(1.0 몰%의 N-공여체 원자)의 혼합물을 1 바의 O2 하에 반응 튜브에서 85℃(외부 온도)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석하고 이어서 샘플을 헥사데칸을 내부 표준 물질로서 사용하여 GC로 분석하였다. Pd[MeCO2]2를 Pd[MeCO2][CF3CO2]로 완전히 전환시키는 데 필요한 양에 비해 CF3CO2H의 약간의 결핍을 사용하여 표 1에 나타낸 것들에 의한 결과와 정밀하게 비교하였다. 아무런 활성도 없었다. 질소 공여체 리간드로서의 2-(3급-부틸)피리딘의 사이클로팔라듐화는 문헌[Angew . Chem . Int . Ed. 2012, 51, 2225]에 기재되어있다. 비교 실험예 E와 리간드로서의 비-사이클로팔라듐화 가능한 피리딘에 기초한 실시예 1.1 내지 1.9의 비교는 사이클로팔라듐화 가능한 리간드 대신에 비-사이클로팔라듐화 가능한 리간드 사용시 활성이 크게 증가하였고, 양호하거나 우수한 선택성이 얻어짐을 나타낸다.
비교 실험예 F. 사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 사용한 CDC, 1/1의 N/Pd 몰비 .
오르토-자일렌(2.0 mL), Pd[MeCO2]2(0.5 몰%), 4-(트라이플루오로메틸)벤조산(1.0 몰%) 및 4-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.5 몰%의 N-공여체 원자)의 혼합물을 1 바의 O2 하에 반응 튜브에서 85℃(외부 온도)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석하고 이어서 샘플을 헥사데칸을 내부 표준 물질로서 사용하여 GC로 분석하였다. 조합된 2334+3344의 수율은 0.19%였다. 벤조에이트 음이온의 사이클로팔라듐화는 문헌[J. Am. Chem . Soc . 2008, 130, 14082]에 기술되었다. 0.8 mL 톨루엔-d8 중의 Pd[MeCO2]2(0.037 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤조산(0.075 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.038 mmol)의 사이클로팔라듐화에 대한 직접적인 증거는 반응 튜브에서 85℃(외부 온도)에서 15시간 동안 가열한 후 미량의 금속 팔라듐을 여과 및 여액의 1H-NMR 분석에 의해 제거하여 얻었다. 복합 NMR 스펙트럼은 벤조에이트 단위의 명확한 전환을 나타냈다. 톨루엔-d8의 증발 및 피리딘-d5 중의 황백색 분말의 재용해 후, 피리딘 리간드를 갖는 사이클로팔라듐화된 4-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 복합체 중의 CF3-함유 및 팔라듐화된 탄소 원자에 대해 오르토 위치에 위치하는 양성자에 상응하고, 팔라듐화된 탄소 원자에 대해 시스 위치에 위치하고 Pd 주위의 정방형 평면에 대해 수직인 피리딘을 갖는, 6.57 ppm에서 특징적인 높은 필드(field) 단일항을 가지는 훨씬 간단한 NMR 스펙트럼이 얻어졌다. 비교 실험예 F와 카복실레이트 음이온으로서의 비-사이클로팔라듐화 가능한 3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트에 기초한 실시예 3.11의 비교는 사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온 대신에 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 사용시 활성이 크게 증가하였고, 양호하거나 우수한 선택성이 얻어짐을 나타낸다. 4-(트라이플루오로메틸)벤조에이트 대신에 3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여 얻어지는 훨씬 높은 수율은 사이클로팔라듐화에 대한 카복실레이트 음이온의 민감성이 이들이 사이클로팔라듐화를 수행하는 탄소 원자에 대해 적절하게 위치하는 경우에 전자-흡인성 치환기를 도입함으로써 억제될 수 있음을 보여준다.

Claims (15)

  1. 하나 이상의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 포함하는 팔라듐 염, 및
    적어도 하나의 N-공여체 원자를 포함하는 하나 이상의 비-베타-제거가능하고 비-사이클로팔라듐화 가능한 리간드로서, Pd 원자에 대한 N-공여체 원자의 몰 비가 0.5/1 내지 1.5/1인, 리간드
    를 포함하는 촉매 시스템의 존재하에, 하나 이상의 아릴 탄소-수소 결합을 포함하는 2개의 아렌 기의 호기성 교차 탈수소화 커플링(CDC)에 의한 바이아릴 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Pd 원자에 대한 N-공여체 원자의 몰 비가 0.7/1 내지 1.3/1인, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 Pd 원자에 대한 N-공여체 원자의 몰 비가 0.8/1 내지 1.2/1인, 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    지방족 사이클릭 또는 비-사이클릭 1급, 2급 또는 3급 아민, 방향족 N-헤테로사이클 및/또는 이들의 벤조 융합된 유도체가 상기 하나 이상의 리간드로서 사용되는, 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진, 이미다졸, 트라이아졸, 옥사졸, 4,5-다이하이드로옥사졸, 이속사졸, 4,5-다이하이드로이속사졸 및 5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진 또는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1H-벤조[d]이미다졸, 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸, 벤조[d]옥사졸, 벤조[d]이속사졸 및 4H-벤조[e][1,3]옥사진 및/또는 이들의 벤조 융합된 유도체가 상기 하나 이상의 리간드로서 사용되는, 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린, 및/또는 이들의 벤조 융합된 유도체가 상기 하나 이상의 리간드로서 사용되는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 0.2 내지 2 바의 산소 (부분) 압력하에서 수행되고, 상기 카복실레이트 기에 대해 알파-탄소 원자에서 삼중 치환된 카복실산으로부터 유도되는 하나 이상의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 포함하는 팔라듐 염을 포함하는 촉매 시스템이 사용되고, 이때 상기 카복실산은 또한 하나 이상의 베타-탄소 원자를 함유하는, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 0.2 내지 2 바의 산소 (부분) 압력하에서 수행되고, 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수(pKa)를 갖는 카복실산으로부터 유도되는 하나 이상의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 포함하는 팔라듐 염을 포함하는 촉매 시스템이 사용되고, 이때 상기 산도 상수는 2개의 상이한 카복실레이트 음이온의 경우에서의 산도 상수 평균 (pKa산1 + pKa산2)/2를 의미하는, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 2 내지 20 바의 산소 (부분) 압력하에서 수행되고, 강산성 카복실산, 즉 아세트산과 2,2,2-트라이플루오로아세트산 사이의 산도 상수 평균과 같거나 작은 산도 상수를 갖는 카복실산으로부터 유도되는 하나 이상의 비-사이클로팔라듐화 가능한 카복실레이트 음이온을 포함하는 팔라듐 염을 포함하는 촉매 시스템이 사용되고, 이때 상기 산도 상수 평균은 (pKa 아세트산 + pKa 트라이플루오로아세트산)/2로 정량화되는 것인, 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 카복실레이트 음이온은 2,2-다이알킬알칸산, 2-플루오로-2-알킬알칸산, 2,2-다이플루오로알칸산 또는 2,2-다이플루오로-2-아릴아세트산으로부터 유도되고, 이때 상기 알칸산은 하나 이상의 베타-탄소 원자를 함유하는 것인, 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 카복실레이트 음이온은 피발산, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산 및 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산으로부터 유도되는, 방법.
  12. 제 8 항에 있어서,
    상기 카복실레이트 음이온은 2,2-다이플루오로아세트산, 2,2-다이플루오로프로피온산, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-2-(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조산, 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산, 2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)아세트산 2,4-다이니트로벤조산, 2,5-다이니트로벤조산 및 3,4-다이니트로벤조산으로부터 유도되는, 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 카복실레이트 음이온은 트라이플루오로아세트산, 3,3,3-트라이플루오로-2,2-비스(트라이플루오로메틸)프로판산, 3,3,3-트라이플루오로-2-(트라이플루오로메틸)프로판산 및 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산으로부터 유도되는, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    총 반응 질량을 기준으로 50 중량% 이하의 용매가 사용되는, 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    총 반응 질량을 기준으로 10 중량% 이하의 용매가 사용되는, 방법.
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