CN105949110B - 一种2,3-二取代吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(III)所示的2,3‑二取代吲哚衍生物的制备方法,所述的制备方法为:在球磨罐中,加入式(I)所示的2‑苯基‑3‑芳甲基吲哚、式(II)所示的丙二酸酯化合物、金属铁盐、DDQ、硅胶、不锈钢球,密封球磨罐后置于球磨机中,设定球磨机运行频率为5~30Hz进行球磨反应,TLC跟踪监测,反应结束后,反应混合物经后处理,得到式(III)所示的2,3‑二取代吲哚衍生物;本发明所述的制备方法具有原料易得、反应收率高、时间短、区域选择性好、操作简便、后处理简单、污染少等优点,是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法;
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种2,3-二取代吲哚衍生物的制备方法。
(二)背景技术
吲哚及其衍生物广泛存在于自然界中,主要用于制造香料、染料、材料、农药、医药等,是重要的有机合成中间体,具有广阔的应用前景。尤其在医药领域,吲哚结构因其具有显著的生理活性,是新药设计研发的重要前体之一。据研究表明,大部分活性吲哚类物质为2,3-二取代吲哚衍生物,比如褪黑素受体MT1和MT2的激动剂TIK-301,褪黑素Melatonin,生物碱Communesin B,分离自深海链霉菌Streptomyces sp.SCSIO 03032的抗菌分子Spiroindimicin A,存在于哺乳动物组织中的抑制性神经递质5-HT,有效治疗偏头痛的曲坦类药物Zolmitriptan,及抗癌药物长春瑞滨Vinorelbine等。然而,这些吲哚类衍生物在自然界中含量极其有限,严重影响了其活性筛选和药理学的研究进度,因此通过化学合成的方法来获得2,3-二取代吲哚衍生物具有非常重要的意义。
迄今为止,众多学者致力于吲哚衍生物的合成研究并取得了一定成果,其中2,3-二取代吲哚衍生物的合成方法主要有以下几种途径:
一类是通过直接构建吲哚环结构来制备,包括:
(a)分子内脱氢偶联构建吲哚结构,比如文献:Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53(48),13264;US 20130018073;J.Am.Chem.Soc.,2012,134(22),9098等。
(b)N-H、C-H与炔烃脱氢偶联构建吲哚结构,比如文献:Chem.Commun.,2014,50(33),4331;CN 105218426;CN 105237458;US 20050209465等。
(c)芳基肼类衍生物与炔烃的环化反应构建吲哚结构,比如文献:Org.Lett.,2015,17(2),310;Tetrahedron Lett.,2014,55,3302;WO 2012126084等。
(d)C-H键胺基化反应构建吲哚结构,比如文献:US 20150031833;J.Am.Chem.Soc.,2013,135(5),1823等。
另一类为通过对取代吲哚底物进一步反应修饰来制备,包括:
(e)取代吲哚3-位亲核反应,比如文献:J.Org.Chem.,2015,80,10421;Eur.J.Org.Chem.,2010,(36),7027等。
(f)取代吲哚3-位亚甲基脱氢偶联反应,比如文献:Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49(32),5558。
上述构建吲哚环结构的制备方法大多使用钌、铑、铂、钯等贵金属作为催化剂,且反应底物制备繁琐,不易获得,且易变质,使得该类反应的应用受到一定的限制。通过对取代吲哚底物进行3-位反应修饰制备2,3-二取代吲哚衍生物的方法虽然较易操作,但仍存在催化体系成本较高,使用大量环境不友好的有机溶剂,或进行长时间的催化反应等问题,使得该类反应的应用也受到一定限制。
无溶剂反应作为绿色化学发展的一个重要方向,已成为近年来有机合成领域的研究热点之一。机械球磨法是促进无溶剂反应的一种新兴有效方法,不仅可以大大降低反应过程中的溶剂使用,还可以一定程度上增大反应接触面积,减少反应时间,提高反应效率。迄今,已有多类贵金属催化的C-C键偶联反应,如Suzuki-Miyaura反应、Mizoroki-Heck反应、Sonogashira反应等,能够在机械球磨方式促进下实现快速、高效的反应。但目前还未见采用机械球磨方式促进廉价铁催化的脱氢偶联反应的报道。
因此,在机械球磨条件下进行铁催化的取代吲哚3-位亚甲基脱氢偶联反应制备2,3-二取代吲哚衍生物是对传统合成吲哚衍生物方法的重大突破。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种催化成本低、操作简便、反应时间短、效率高的2,3-二取代吲哚衍生物的制备方法。
本发明采用如下技术方案:
一种式(III)所示的2,3-二取代吲哚衍生物的制备方法,所述的制备方法为:
在球磨罐中,加入式(I)所示的2-苯基-3-芳甲基吲哚、式(II)所示的丙二酸酯化合物、金属铁盐(催化剂)、DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,氧化剂)、硅胶(助磨剂)、不锈钢球(研磨介质,其总体积不超过球磨罐总体积的2/3),密封球磨罐后置于球磨机中,设定球磨机运行频率为5~30Hz(优选20~30Hz)进行球磨反应,TLC跟踪监测,反应结束后,反应混合物经后处理,得到式(III)所示的2,3-二取代吲哚衍生物;
式(I)、(II)或(III)中,
Ar为Ph、4-MeC6H4、4-CH3OC6H4、4-FC6H4、3-MeC6H4、4-BrC6H4、4-NO2C6H4、3-BrC6H4或3-MeOC6H4;
R为COOCH2CH3或COOCH2Ph。
本发明所述的制备方法中,所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚与式(II)所示丙二酸酯化合物、金属铁盐、DDQ的投料物质的量之比为1:0.5~2.5:0.005~0.5:0.5~4;优选1:1~1.5:0.05~0.2:1~2;所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚与硅胶的投料质量比为1:2~8,优选1:2~5。
所述的金属铁盐选自FeCl3、Fe(NO3)3·9H2O、Fe2(SO4)3、FeSO4·7H2O、FeCl2·4H2O中的一种或两种以上任意比例的混合物,优选FeCl3或Fe(NO3)3·9H2O。
推荐所述DDQ的投料方式为分批次投料,通常分1~5批次投料,优选分3批次投料(即:每1/3时间投入投料总量1/3的DDQ)。
通常,所述不锈钢球的直径为8~12mm,优选10mm,所述不锈钢球的个数为2个,作为研磨介质的不锈钢球的总体积不超过球磨罐总体积的2/3,一般在1/4~2/3。
所述球磨反应的总时间一般为9~60min,优选15~30min。
所述反应混合物的后处理方法为:反应结束后,将反应混合物从球磨罐中倒出,取出不锈钢球后进行柱层析分离,以石油醚和乙酸乙酯体积比2~50:1(优选5~40:1)的混合液为洗脱剂,收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到式(III)所示的2,3-二取代吲哚衍生物。
本发明的有益效果体现在:
(1)本发明方法首次将机械球磨方法用于取代吲哚3-位亚甲基脱氢偶联反应中,以此来制备2,3-二取代吲哚衍生物;
(2)本发明方法采用廉价且存储丰富的金属铁盐作为反应催化剂;
(3)现有技术中,反应都是在溶剂中进行,本发明方法有效革除了反应过程中易对环境产生污染的溶剂;
(4)本发明方法大大缩短了反应时间;
(5)本发明方法不仅产物的收率较高,区域选择性较好,还拓宽了反应底物选择面。
综上所述,本发明所述的制备方法具有原料易得、反应收率高、时间短、区域选择性好、操作简便、后处理简单、污染少等优点,是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(80mg,0.5mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe2(SO4)3(40mg,0.1mmol),硅胶(566mg),再加入2颗直径为8mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉 末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯127.9mg,收率为29%。
白色固体,熔点110-111℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.00(brs,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.57(d,J=6.8Hz,2H),7.48-7.36(m,3H),7.29-7.25(m,3H),7.18-7.05(m,5H),5.24(d,J=12Hz,1H),4.76(d,J=12Hz,1H)4.02(q,J=6.8Hz,2H),3.88-3.71(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H),0.72(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.99,167.73,142.00,135.92,135.77,132.77,128.89(2C),128.59(2C),128.13(2C),128.04,127.54(2C),127.20,126.22,121.79,120.61,119.65,112.16,110.85,61.40,61.10,56.40,42.56,13.94,13.47;MS(ESI):464.6([M+Na]+).
实施例2 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(160mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(849mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯374.8mg,收率为85%。物性数据同实施例1。
实施例3 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(240mg,1.5mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(1132mg),再加入2颗直径为12mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯255.8mg,收率为58%。物性数据同实施例1。
实施例4 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(320mg,2mmol),DDQ(113.5mg,0.5mmol,分1批次投料),Fe(NO3)3·9H2O(20.2mg,0.05mmol),硅胶(1132mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯149.9mg,收率为34%。物性数据同实施例1。
实施例5 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(400mg,2.5mmol),DDQ(908mg,4mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(4mg,0.01mmol),硅胶(1698mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以25Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯66.2mg,收率为15%。物性数据同实施例1。
实施例6 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(160mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分5批次投料,每1/5时间投入1/5量),Fe(NO3)3·9H2O(161.6mg,0.4mmol),硅胶(2264mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯330.7mg,收率为75%。物性数据同实施例1。
实施例7 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(160mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(849mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应45分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯361.6mg,收率为82%。物性数据同实施例1。
实施例8 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(160mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(80.8mg,0.2mmol),硅胶(849mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应15分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯308.7mg,收率为70%。物性数据同实施例1。
实施例9 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(160mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(120.1mg,0.3mmol),硅胶(849mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以25Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯343.9mg,收率为78%。物性数据同实施例1。
实施例10 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(160mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),FeSO4·7H2O(27.8mg,0.1mmol),硅胶(849mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以25Hz的频率运行使混合物反应15分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯299.9mg,收率为68%。物性数据同实施例1。
实施例11 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(160mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),FeCl2·4H2O(19.9mg,0.1mmol),硅胶(849mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以20Hz的频率运行使混合物反应15分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯185mg,收率为42%。物性数据同实施例1。
实施例12 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二乙酯(160mg,1mmol),DDQ(454mg,2mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(849mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以5Hz的频率运行使混合物反应15分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二乙酯145.5mg,收率为33%。物性数据同实施例1。
实施例13 2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-苄基吲哚(283mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(849mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应60分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯 中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=20:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯418.1mg,收率为74%。
白色固体,熔点159-160℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(brs,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.30(m,3H),7.27-7.18(m,6H),7.16-7.01(m,10H),6.68(d,J=7.3Hz,2H),5.27(d,J=12.2Hz,1H),4.95(s,2H),4.92(d,J=12.2Hz,1H),4.74(d,J=4.3Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.69,167.53,141.72,136.00,135.78,135.07,134.92,132.58,128.88,128.56,128.24,128.03,127.97,127.90,127.64,127.56,127.46,127.00,126.29,121.84,120.49,119.84,111.83,111.00,67.15,66.94,56.27,42.75;MS(ESI):588.2([M+Na]+).
实施例14 2-(4-甲基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-甲基苯基)甲基吲哚(297mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(891mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应15分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(4-甲基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯515.2mg,收率为89%。
白色固体,熔点125-126℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(brs,1H),7.80(d,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=6.9Hz,2H),7.36(d,J=6.9Hz,3H),7.29-7.18(m,4H),7.16-7.01(m,9H),6.90(d,J=7.3Hz,2H),6.68(d,J=7.3Hz,2H),5.23(d,J=12.1Hz,1H),4.96(s,2H),4.90(d,J=12.2Hz,1H),4.8-4.66(m,2H),2.20(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.75,167.58,138.71,135.87,135.80,135.71,135.12,134.95,132.63,128.95,128.88,128.58,128.21,128.03,127.92,127.63,127.56,127.32,127.01,121.82,120.59,119.81,112.00,110.97,67.11,66.90,56.34,42.46,21.08;MS(ESI):602.0([M+Na]+).
实施例15 2-(4-氟苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-氟苯基)甲基吲哚(301mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(903mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应9分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=50:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(4-氟苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯402.3mg,收率为69%。
白色固体,熔点150-151℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(brs,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),7.26-7.15(m,4H),7.14-7.08(m,4H),7.07-6.98(m,5H),6.75-6.59(m,4H),5.20(d,J=12.1Hz,1H),4.95(q,J=12.1Hz,2H),4.83(d,J=12.1Hz,1H),4.72(q,J=12.1Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):166.99,166.75,161.82,159.41,137.13,135.67,135.38,134.59,134.50,132.12,128.69,128.62,128.53,128.28,127.95,127.84,127.72,127.38,127.27,126.49,121.66,120.02,119.69,114.88,114.67,111.43,110.87,67.30,67.08,56.59,42.38;MS(ESI):606.1([M+Na]+).
实施例16 2-(4-甲氧基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-甲氧基苯基)甲基吲哚(313mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),FeCl3(16.2mg,0.1mmol),硅胶(939mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应15分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(4-甲氧基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯511.6mg,收率为86%。
白色固体,熔点129-130℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(brs,1H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.43-7.36(m,3H),7.33-7.22(m,4H),7.20-7.14(m,4H),7.13-7.06(m,5H),6.72(d,J=7.2Hz,2H),6.66(d,J=8.6Hz,2H),5.23(d,J=12.2Hz,1H),5.05-4.94(m,2H),4.89(d,J=12.2Hz,1H),4.82-4.72(m,2H),3.70(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.76,167.52,157.81,135.85,135.80,135.11,134.95,133.94,132.61,128.86,128.58,128.54,128.24,128.04,127.97,127.94,127.65,127.57,126.98,121.83,120.56,119.84,113.66,112.12,111.00,67.11,66.90,56.59,55.13,42.16;MS(ESI):618.0([M+Na]+).
实施例17 2-(3-甲基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(3-甲基苯基)甲基吲哚(297mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(891mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应15分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=15:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(3-甲基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯509.5mg,收率为88%。
白色固体,熔点126-127℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(brs,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.39-7.32(m,3H),7.28-7.19(m,4H),7.16-7.12(m,2H),7.12-6.96(m,9H),6.87(d,J=7.0Hz,1H),6.69(d,J=7.2Hz,2H),5.24(d,J=12.2Hz,1H),4.96(d,J=4.1Hz,2H),4.91(d,J=12.3Hz,1H),4.79-4.67(m,2H),2.14(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.71,167.58,141.60,137.62,135.93,135.74,135.13,134.95,132.67,128.96,128.51,128.23,128.08,128.03,127.94,127.84,127.63,127.56,127.08,124.45,121.80,120.49,119.80,111.99,110.94,67.09,66.90,56.22,42.60,21.60;MS(ESI):602.1([M+Na]+).
实施例18 2-(4-溴苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-溴苯基)甲基吲哚(362mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),FeCl2·4H2O(19.8mg,0.1mmol),硅胶(1086mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=10:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(4-溴苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯534.5mg,收率为83%。
白色固体,熔点78-79℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(brs,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),7.31-7.21(m,4H),7.19-7.13(m,4H),7.12-7.00(m,7H),6.71(d,J=7.4Hz,2H),5.20(d,J=12.2Hz,1H),4.99(q,J=12.2Hz,2H),4.86(d,J=12.2Hz,1H),4.82-4.71(m,2H).;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.52,167.29,140.78,136.16,135.75,134.88,132.40,131.30,129.19,128.87,128.66,128.34,128.24,128.16,128.08,127.74,127.62,126.74,122.01,120.24,120.03,111.14,67.33,67.07,56.10,42.35;MS(ESI):667.9([M+Na]+).
实施例19 2-(4-硝基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(4-硝基苯基)甲基吲哚(328mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(984mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=18:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(4-硝基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯500mg,收率为82%。
白色固体,熔点84-85℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(brs,1H),7.74(d,J=7.9Hz,2H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.30(m,5H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.16-7.07(m,7H),7.04-6.98(m,5H),6.66(d,J=6.8Hz,2H),5.24(d,J=12.2Hz,1H),4.86(d,J=4.1Hz,2H),4.71(d,J=12.3Hz,1H),4.64-4.56(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.71,167.58,149.60,146.62,136.93,135.74,134.83,134.95,132.67,129.96,128.51,128.23,128.08,128.03,127.94,127.84,127.73,127.56,127.08,126.54,123.62,122.49,120.80,119.95,111.94,67.55,67.31,55.57,42.60;MS(ESI):633.1([M+Na]+).
实施例20 2-(3-溴苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(3-溴苯基)甲基吲哚(362mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),Fe(NO3)3·9H2O(40.4mg,0.1mmol),硅胶(1086mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应30分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=12:1), 收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(3-溴苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯508.7mg,收率为79%。
白色固体,熔点79-80℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(brs,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.43-7.31(m,5H),7.28-7.18(m,4H),7.16-7.10(m,4H),7.09-7.00(m,7H),6.67(d,J=7.4Hz,2H),5.17(d,J=12.2Hz,1H),4.96(q,J=12.2Hz,2H),4.83(d,J=12.2Hz,1H),4.78-4.68(m,2H).;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.50,167.25,140.74,136.12,135.72,134.85,132.37,131.28,129.15,128.83,128.65,128.30,128.21,128.12,128.04,127.72,127.60,126.72,122.00,120.21,120.01,111.10,67.32,67.03,56.07,42.31;MS(ESI):667.8([M+Na]+).
实施例21 2-(3-甲氧基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯的制备
在50mL球磨罐中加入2-苯基-3-(3-甲氧基苯基)甲基吲哚(313mg,1mmol),丙二酸二苄酯(284mg,1mmol),DDQ(227mg,1mmol,分3批次投料,每1/3时间投入1/3量),FeCl3(16.2mg,0.1mmol),硅胶(939mg),再加入2颗直径为10mm的不锈钢球,盖上球磨罐盖,放入球磨机以30Hz的频率运行使混合物反应15分钟。TLC(取样溶于乙酸乙酯中)跟踪反应进度,反应结束后,将全部反应混合物从研磨罐中倒出,取出不锈钢球,将固体粉末直接过硅胶柱分离(所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=4:1),收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到2-(3-甲氧基苯基(2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)丙二酸二苄酯511.7mg,收率为86%。
白色固体,熔点130-131℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(brs,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.41-7.34(m,3H),7.32-7.21(m,4H),7.18-7.12(m,4H),7.10-7.06(m,5H),6.71(d,J=7.2Hz,2H),6.64(d,J=8.6Hz,2H),5.21(d,J=12.2Hz,1H),5.03-4.93(m,2H),4.88(d,J=12.2Hz,1H),4.81-4.71(m,2H),3.69(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.73,167.51,157.80,135.85,135.75,135.09,134.93,133.92,132.60,128.84,128.56,128.52,128.22,128.02,127.95,127.93,127.63,127.55,126.97,121.82,120.52,119.83,113.64,112.11,110.96,67.10,66.90,56.56,55.12,42.13;MS(ESI):618.1([M+Na]+)。
Claims (10)
1.一种式(III)所示的2,3-二取代吲哚衍生物的制备方法,其特征在于,所述的制备方法为:
在球磨罐中,加入式(I)所示的2-苯基-3-芳甲基吲哚、式(II)所示的丙二酸酯化合物、金属铁盐、DDQ、硅胶、不锈钢球,密封球磨罐后置于球磨机中,设定球磨机运行频率为5~30Hz进行球磨反应,TLC跟踪监测,反应结束后,反应混合物经后处理,得到式(III)所示的2,3-二取代吲哚衍生物;
所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚与式(II)所示丙二酸酯化合物、金属铁盐、DDQ的投料物质的量之比为1:0.5~2.5:0.005~0.5:0.5~4;所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚与硅胶的投料质量比为1:2~8;
式(I)、(II)或(III)中,
Ar为Ph、4-MeC6H4、4-CH3OC6H4、4-FC6H4、3-MeC6H4、4-BrC6H4、4-NO2C6H4、3-BrC6H4或3-MeOC6H4;
R为COOCH2CH3或COOCH2Ph。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚与式(II)所示丙二酸酯化合物、金属铁盐、DDQ的投料物质的量之比为1:1~1.5:0.05~0.2:1~2。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的式(I)所示2-苯基-3-芳甲基吲哚与硅胶的投料质量比为1:2~5。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,设定球磨机运行频率为20~30Hz。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的金属铁盐选自FeCl3、Fe(NO3)3·9H2O、Fe2(SO4)3、FeSO4·7H2O、FeCl2·4H2O中的一种或两种以上任意比例的混合物。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述的金属铁盐选自FeCl3或Fe(NO3)3·9H2O。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述DDQ分1~5批次投料。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述不锈钢球的总体积为球磨罐总体积的1/4~2/3。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述球磨反应的总时间为9~60min。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应混合物的后处理方法为:反应结束后,将反应混合物从球磨罐中倒出,取出不锈钢球后进行柱层析分离,以石油醚和乙酸乙酯体积比2~50:1的混合液为洗脱剂,收集含目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂并干燥,得到式(III)所示的2,3-二取代吲哚衍生物。
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