KR20170023192A - 화학요법에 대한 내성 종양의 치료에 사용하기 위한 멜라토닌 및 플라보노이드를 포함하는 조성물 - Google Patents

화학요법에 대한 내성 종양의 치료에 사용하기 위한 멜라토닌 및 플라보노이드를 포함하는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20170023192A
KR20170023192A KR1020177004251A KR20177004251A KR20170023192A KR 20170023192 A KR20170023192 A KR 20170023192A KR 1020177004251 A KR1020177004251 A KR 1020177004251A KR 20177004251 A KR20177004251 A KR 20177004251A KR 20170023192 A KR20170023192 A KR 20170023192A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alternatively
group
melatonin
composition
compound
Prior art date
Application number
KR1020177004251A
Other languages
English (en)
Inventor
지오반니 모그나
Original Assignee
프로바이오티컬 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프로바이오티컬 에스.피.에이. filed Critical 프로바이오티컬 에스.피.에이.
Publication of KR20170023192A publication Critical patent/KR20170023192A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/29—Berberidaceae (Barberry family), e.g. barberry, cohosh or mayapple
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/66—Papaveraceae (Poppy family), e.g. bloodroot
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/10—Preparation or pretreatment of starting material
    • A61K2236/17—Preparation or pretreatment of starting material involving drying, e.g. sun-drying or wilting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/31—Extraction of the material involving untreated material, e.g. fruit juice or sap obtained from fresh plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30—Extraction of the material
    • A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
    • A61K2236/333—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using mixed solvents, e.g. 70% EtOH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/50—Methods involving additional extraction steps
    • A61K2236/53—Liquid-solid separation, e.g. centrifugation, sedimentation or crystallization
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 종양의 치료 특히, 현재 사용되는 화학요법제에 대해 내성인 종양의 치료를 위해 의학 및 수의학에 사용되는 화학요법 치료제의 효능을 증가시키는데 사용하기 위해 멜라토닌과 회합된 천연 또는 합성 기원의 적어도 하나의 플라보노이드를 포함하는 조성물에 관한 것이며; 상기 적어도 하나의 플라보노이드는 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 루틴이다.

Description

화학요법에 대한 내성 종양의 치료에 사용하기 위한 멜라토닌 및 플라보노이드를 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING MELATONIN AND FLAVONOIDS FOR USE IN THE TREATMENT OF TUMOURS RESISTANT TO CHEMOTHERAPY}
발명의 개요
본 발명은 종양의 치료 특히, 현재 사용되는 화학요법제에 대해 내성인 종양의 치료를 위해 의학 및 수의학에 사용되는 화학요법 치료제의 효능을 증가시키는데 사용하기 위한 멜라토닌과 회합된 천연 또는 합성 기원의 적어도 하나의 플라보노이드를 포함하는 조성물에 관한 것이며; 상기 적어도 하나의 플라보노이드는 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘, 바람직하게는, 루틴을 포함하거나 대안적으로 이들로 구성된 군으로부터 선택된다.
현재, 화학요법 치료제에 대한 종양 세포의 내성은 계속되는 개발에서 많은 비율의 문제를 제기한다. 약물 내성은 고형 종양 및 림프계 종양 둘 모두에서 나타나며, 치료 맨 처음부터 발생하거나, 치료제에 대한 초기 양성 반응 후 후속하여 발생할 수 있다. 예를 들어, 화학내성은 종양 재발의 치료 중에 매우 종종 나타난다. 심지어 더욱 심각한 문제는 다중 화학내성 즉, 해당 화학요법제로의 처리 후 다른 화학요법제에 대한 내성의 발생이다.
화학요법 치료제에 대해 초기에 반응하는 대부분의 종양에서 발생하는 화학내성의 기원에 대한 가장 신뢰할만한 가설은, 약물 내성이 종양 세포 수준의 일련의 돌연변이의 결과로서, 화학요법제를 대사하고, DNA에 대한 화학요법-유도된 손상을 복구하고 화학요법-유도된 아폽토시스를 예방하는 종양 세포의 "학습" 능력임을 제안한다.
화학내성 문제를 극복하고자 하는 한 방법은 다양한 유형의 화학요법제를 조합시킨 요법이다; 그러나, 또한 이러한 경우에도, 결과는 만족스럽지 않으며, 실제로, 다양한 화학요법제에 대한 많은 내성이 증가되고 놀랄만한 빈도로 발생한다. 또한 조합되어 사용될 새로운 약물의 연구 및 지속적인 개발에도 불구하고, 화학내성의 문제는 암 세포의 잘 변하는 특성으로 인해 계속되고 있으며 확실하게 피할 수 없는 것으로 보인다 [Fojo T. and Bates S., Cancer Discov; 3(1); 20-3, 2012].
결과적으로, 이러한 문제를 극복하는 것이 매우 요구된다.
플라보노이드는 식물의 2차 대사산물인 폴리페놀 화합물이다. 이들은 일반적으로 글리코시드로서 식물에 존재하며 동일한 식물에서, 아글리콘은 다양한 당과 조합되어 존재할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 플라보노이드는 루틴 (rutin), 옥세루틴(oxerutin), 디오스민(diosmin) 및 헤스페리딘(hesperidin)을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된다.
옥세루틴은 탄성에 유리하고 모세혈관 침투성을 감소시키는데 유용하며, 미세순환의 생리학적 개선과 부종 형성의 감소에 유리한 것으로 입증되었다.
헤스페리딘은 글리코실화된 플라바논으로서 특히 감귤류에서 발견된 플라보노이드 타입이다. 이러한 과일의 껍질 및 펄프에 특히 풍부하게 존재한다. 이의 아글리콘은 헤스페레틴으로 불린다. 헤스페리딘은 유효한 바소프로텍터인 것으로 입증되었으며, 콜라겐 및 결합 조직의 효율성을 증가시킨다.
디오스민은 플라보노이드 계열에 속하는 반합성 분자 (헤스페리딘 분자로부터 출발하여 변형됨)이다. 이는 혈관 구조의 결함 예를 들어, 만성 정맥 부전 및 급성 및 만성 치질 질환을 나타내는 모든 병리학에서 바소프로텍터로서 그리고, 치질 절제술 후 보조 요법으로서 사용되는 플레보트로픽(phlebotropic) 약물이다.
화학명이 2-(3,4-디하이드록시페닐)-4.5-디하이드록시-3-{3,4,5-트리하이드록시-6-[(3,4,5-트리하이드록시-6-메틸-옥산-2-일)옥시메틸}옥산-2-일]옥시-크로멘-7-온인 루틴은 디사카라이드 루티노스에 결합된 아글리콘 케르세틴 (플라보놀)으로 구성된 플라보노이드 글리코시드이다.
Figure pct00001
루틴(보통 또한 루토사이드로서 공지됨)은 자연의 많은 식물 특히, 시트루스 (Citrus) 및 레움 (Rheum) (루바브(rhubarb)) 속의 식물, 메밀, 적포도주, 아스파라거스, 페퍼민트, 유칼립투스, 및 많은 베리류 예컨대, 크랜베리 (박시늄 마크로카르폰 (Vaccinium macrocarpon)) 및 멀베리에서 발견된다.
모세혈관 벽에 대한 루틴의 강화 효과 및 더욱 일반적으로, 미소순환에 대한 이의 유익한 작용은 치질 및 혈종의 치료에 이용된다.
최근 연구는 루틴의 약물학적 특성 특히, 혈소판에 대한 이의 항응집 활성 [Navarro-
Figure pct00002
et al. (2008); J. Agric. Food Chem. 56 (9): 2970-6]; 이의 항-염증 활성 [Guardia et al. (2001); Il Farmaco 56 (9): 683-7; Chan Hun Jung et al. (2007); Arch. Pharmacal Research 30 (12): 1599-1607]; 및 이의 항-산화제 활성 [Metodiewa et al. (1997); IUBMB Life 41 (5); 1067]을 강조하였다.
시험관내 연구는 루틴이 혈관내피 성장 인자를 억제할 수 있어 혈관신생 억제제로서 작용함을 보여주었다 [Luo et al. (2008); Nutrition and Cancer 60 (6); 800-9].
최근에는, 보우토가 (Boutogaa) 등 [Leukemia Research 35(2011) 1093-1101]은 루틴을 함유하는 함마다 스코파리아 (Hammada scoparia)의 추출물이 접착성 백혈병 세포에서 아폽토시스를 유발할 수 있음을 기술하였다. EP 2 119 434는 급성 골수성 백혈병의 치료에서, 종양 재발의 예방 및/또는 고형 종양 전이의 발생 예방을 위한 루틴의 용도를 기술한다. 화학요법제 내성 종양 세포에 대한 루틴의 효과에 대해서는 언급되지 않는다.
WO 200178783은 케르세틴 및 약용식물의 많은 추출물을 포함하는 항-종양 조성물을 기술하나, 화학내성 세포에 대한 활성에 대해서는 언급되지 않는다.
실제로, 멜라토닌의 존재하에 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 내성 종양 세포 주 바람직하게는, 여성의 유방암 세포주의 화학요법 치료제에 대한 민감성을 재확립시킴을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학요법에 대해 내성인 종양 바람직하게는, 고형 종양 및 여성의 유방암의 치료에 사용하기 위한 (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드; 및 (ii) 멜라토닌을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 유리하게는, 상기 혼합물은 루틴 및 멜라토닌을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된다.
추가로 본 발명은 화학요법에 대한 내성 종양의 치료를 위한 즉, 특히 현재 사용되는 화학요법제에 대해 내성을 띠는 경우의 종양 바람직하게는, 고형 종양의 치료를 위해 의학 및 수의학에서 사용되는 화학요법 치료제의 효능을 증가시키기 위한, (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드; 및 (ii) 화학요법제에 대한 보조제로서 사용하기 위한 멜라토닌을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 유리하게는, 보조제로서 상기 조성물의 사용은 이용되는 투여량 및 투여될 화학요법제의 일일 용량을 감소시키는 것을 가능하게 한다.
본 발명은 또한, 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드, 및 멜라토닌의 회합물에 관한 것이며, 상기 회합물은 또한, 루틴 및 멜라토닌의 별도 또는 순차 투여에 적합한 형태로 존재한다.
본 발명은 추가로, (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드; (ii) 멜라토닌; (iii) 화학요법제; 및/또는 (iv) 악티게닌(arctigenin), 악티인(arctiin), 베르베린(berberine), 베르바민(berbamine), 상귀나린(sanguinarine), 켈레리트린(chelerythrine) 및 하르파고피툼 프로쿰벤스(harpagophytum procumbens) (PGE2의 합성을 억제하는 데블스 클로우(devil's claw))를 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 혼합물을 포함하는, 화학내성 종양의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 또한, 현재 사용되는 화학요법제에 대해 내성을 띠는 경우의 종양 바람직하게는, 고형 종양의 치료를 위한 의학 및 수의학에 사용되는 화학요법 치료제의 효능을 증가시키기 위해 사용하고자 하는 것이다.
따라서, 본 발명은 또한, 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드와 멜라토닌 및 화학요법제와의 회합물에 관한 것이며, 상기 회합물은 플라보노이드, 멜라토닌 및 화학요법제의 별도 또는 순차 투여에 또한, 적합한 형태로 존재한다.
루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 플라보노이드는 멜라토닌 및 모든 공지된 화학요법제와 조합되어 특히 고형 종양의 치료를 위해 본 발명에 따라 사용될 수 있으며, 상기 화학요법제는 화학요법 프로토콜에서 단독으로 또는 조합되어 사용된다. 이러한 화학요법제의 예는 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메톡트렉세이트, 백금 복합체 (시스플라틴, 옥실리플라틴, 카르보플라틴 등), 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된다. 한 구체예에서, 내성 종양 세포주의 화학요법 치료제에 대한 민감성을 복구시키거나 증가시키기 위한 것이거나, 종양의 치료, 바람직하게는, 고형 종양의 치료를 위해, 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 사이클로포스파미드를 포함하거나 대안적으로, 이로 구성된 화학요법제 및 멜라토닌과 회합된다.
바람직한 구체예에 따르면, 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘 루틴을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 멜라토닌, 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트와 회합되어 내성 종양 세포주의 화학요법 치료제에 대한 민감성을 복구시키거나 증가시키기 위해, 또는 종양의 치료, 바람직하게는, 고형 종양의 치료를 위해 사용된다. 바람직하게는, 루틴은 멜라토닌, 사이클로포스파미드 및 메토트렉세이트와 회합되어 사용된다.
고형 종양은 현탁액 중의 세포로 구성된 액체 종양과 상이하며 성장하는 조직의 조밀한 덩어리로 구성된다. 고형 종양은 건강한 조직의 구조와 유사한 특이적 구조를 가지며, 두개의 서로 의존적 부분 즉, 실질 및 간질을 포함한다. 일부 고형 종양 (상피 세포로부터 기원한 종양 포함)에서, 종양 세포의 블록을 간질로부터 분리하는 기저판이 있다; 그러나, 이러한 기저판은 종종 불완전하다. 고형 종양이 대부분의 인간 종양을 대표하지만, 이들을 특징짓는 유전자 및 염색체 돌연변이에 대해서는 거의 알려져 있지 않다; 왜냐하면 첫째, 악성 조직으로부터 만족할만한 염색체 조제물을 수득하는 것이 매우 어렵기 때문이며, 둘째, 이들 종양 세포의 핵형이 종종 다수의 이상한 염색체를 나타내기 때문이다. 이로 인해 종양 표현형이 완전히 진화한 경우, 추후에 발생하는 유전자 변화로부터 일차 유전자 변화를 구별하는 것이 어렵다. 그러나, 이러한 어려움에도 불구하고, CGH (비교 유전체 하이브리드화), FISH (형광 원위치 하이브리드화) 및 SKY (스펙트럼 핵형 분석)과 같은 세포 배양, 염색체 밴딩 및 하이브리드화의 새로운 기술은 고형 종양에서 직면하게 되는 세포유전자 이상의 분자 특성규명에 대한 주목할만한 증가에 기여하였다. 이들 기술은 종양 세포에서 실질적인 염색체 재배열 및 특정 염색체 변화와 특정 유형의 고형 종양, 특히 모든 간엽 종양 사이의 밀접한 관계를 밝혀냈다. 비록 우리의 지식이 여전히 제한적이라 하더라도, 많은 관련된 유전자를 클로닝하고 분석하였다. 신생 세포는 양성과 악성으로 나누어지며; 두 유형 세포 모두는 조직 기원에 따라 중간엽, 상피, 신경계, 배아 및 종자 종양 세포로 추가로 나누어진다. 이들 종양과 함께, 또한 세포학적 기원이 알려지지 않은 종양들이 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드; (ii) 멜라토닌; 및 (iii) 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 백금 복합체 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 등), 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화학요법제; 및/또는 (iv) 베르베리다세애, 파파배라세애, 및 아스테라세애로부터의 리그난으로부터 선택된 적어도 하나의 알칼로이드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 베르베리다세애, 파파배라세애, 및 아스테라세애로부터의 리그난으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 멜라토닌과 회합된, 바람직하게는, 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 베르베리다세애 및/또는 파파배라세애로부터의 알칼로이드, 및 아스테라세애로부터의 리그난 및 옥세루틴, 디오스민, 헤스페리딘 및 루틴을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물의 회합물을 함유하거나 대안적으로, 이들로 구성된 조성물에 관한 것이며; 또는 본 발명은 베르베리다세애 및/또는 파파배라세애로부터의 알칼로이드, 및 아스테라세애로부터의 리그난, 옥세루틴, 디오스민, 헤스페리딘 및 루틴을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 및 천연 또는 합성 물질들로서, 아피게닌(apigenin), 아스파라거스(우르솔산(ursolic acid)), 커큐민, 리코펜(lycopene), 칠리 페퍼(캅사이신), 레스베라트롤(resveratrol), 그린티(카멜린 B(Camellin B)) 및 운카리아(Uncaria) 아종을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 물질들을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물; 및/또는 멜라토닌; 바람직하게는 멜라토닌의 회합물을 함유하거나 대안적으로, 이들로 구성된 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 조성물은 바람직하게는, 리그난 악티게닌 및/또는 악티인, 알칼로이드 베르베린, 및/또는 베르바민, 및/또는 상귀나린, 및/또는 켈레리트린, 및/또는 옥세루틴, 디오스민, 헤스페리딘 및 루틴을 포함하거나 대안적으로 이들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 함유하며; 또는 본 발명의 조성물은 바람직하게는, 리그난 악티게닌 및/또는 악티인, 알칼로이드 베르베린, 및/또는 베르바민, 및/또는 상귀나린, 및/또는 켈레리트린, 및/또는 옥세루틴, 디오스민, 헤스페리딘 및 루틴을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 천연 또는 합성 물질들로서, 아피게닌, 아스파라거스(우르솔산), 커큐민, 리코펜, 칠리 페퍼(캅사이신), 레스베라트롤, 그린티(카멜린 B) 및 운카리아 아종을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 물질들을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물; 및/또는 멜라토닌; 바람직하게는 멜라토닌을 함유한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (i) 바람직하게는, 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드; (ii) 멜라토닌; 및 (iv) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 및 켈레리트린 및 하르파고피툼 프로쿰벤스 (PGE2의 합성을 억제하는 데블스 클로우)를 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 알칼로이드를 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 (i) 바람직하게는, 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드; (ii) 멜라토닌; (iii) 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 백금 복합체 (시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 등), 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화학요법제; 및 (iv) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린 및 하르파고피툼 프로쿰벤스 (PGE2의 합성을 억제하는 데블스 클로우)를 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 알칼로이드를 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 조성물은 루틴, 멜라토닌, 사이클로포스파미드, 메톡트렉세이트, 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 아피게닌, 아스파라거스(우르솔산), 커큐민, 리코펜, 칠리 페퍼(캅사이신), 레스베라트롤, 그린티(카멜린 B) 및 운카리아 아종을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함한다.
본 발명의 조성물은 신생물의 예방 및/또는 치료, 및 세균발육억제제에 대한 화학내성 및/또는 방사선요법에 대한 방사선내성의 예방/억제에 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은 화학요법에 내성인 종양, 바람직하게는, 고형 종양의 치료를 위한 화학요법제에 대한 보조제로서 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은 특히, 현재 사용되는 화학요법제에 대해 내성을 띠는 경우의 종양의 치료를 위한 의학 및 수의학에 사용되는 화학요법 치료제의 효능을 증가시키는데 특히 유용하다.
본 출원인은 놀랍게도 본 발명의 조성물이 화학내성 인간 종양 세포의 세포 생존력을 현저히 감소시킨다는 것을 발견하였다. 특히, 멜라토닌의 강력한 항-염증 활성은 본 발명의 플라보노이드, 플라보노이드와 추출물의 회합물, 및 플라보노이드와 화학요법제의 회합물의 항-종양 활성을 강화시킨다. 특히, 멜라토닌은 민감성 향상 또는 통상적인 화학요법제에 대한 종양 세포의 내성 반전에 기여한다. 이러한 다중-표적 치료법은 화학내성 종양 세포의 발달을 저하시키며, 이는 또한 항산화제, 항염증, 항발암 및 면역조절 특성을 포함하는 멜라토닌의 상이한 약물학적 활성으로 인한 것이다. 또한, 종양 미세-환경에서 염증 세포가 전이 형성에 영향을 끼치는 것을 고려하면, 멜라토닌은 다른 원위의 조직을 침범하는 종양 세포의 능력을 차단함으로써 항-전이제로서 작용한다. 상기 덕분에, 본 발명의 조성물은 화학내성을 이미 발달시킨 종양을 치료하는데 뿐만 아니라, 종양 세포에 의한 화학내성의 발달 및 전이의 형성을 예방하는데도 효과적으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 특허 출원의 한 목적은 의약에서 일반적으로 사용되는 치료제보다 화학내성 종양을 치료하는데 더욱 효과적인 화학요법 치료제를 제공하는 것이며, 이는 특히, 화학내성 종양의 경우 종양의 치료에 필요한 화학치료 약물의 양을 감소시키거나 심지어 완전하게 제거하는 것을 가능하게 하며, 화학내성의 발달 및 전이의 형성을 예방하는데 유용할 수 있다.
아스테라세애 (악티움 랍파 (Arctium lappa), 크니쿠스 베네딕투스 (Cnicus benedictus) 및 사우스수레아 메두사 (Saussurea medusa) 또는 사우스수레아 (Saussurea)의 기타 종) 과에 속하는 식물은, 항-종양 작용에 대해 이미 공지된 분자들인 악티게닌 및 악티인의 함량을 특징으로 한다. 암의 치료 및 예방에서 악티움 랍파의 추출물의 용도는 예를 들어, CN 1560265에 기술되어 있다. 항-종양제로서 사우스수레아의 용도는 예를 들어, 특허 출원 WO 2006 032380에 기술되어 있다. 사우스수레아 메두사의 순으로부터 추출된 리그난의 항-종양 활성은 문헌 [Cancer Letters, New York, USA, vol. 158, No. 1.1.2000, pages 53-59]에 기술되어 있다.
베르베리다세애(Berberidaceae)(베르베리스 불가리스(Berberis vulgaris), 베르베리스 아리스타타(Berberis aristata), 베르베리스의 기타 종, 및 마호니아 아퀴폴리움(Mahonia aquifolium)) 과에 속하는 식물은 활성 물질 예컨대, 베르베린 및 베르바민을 함유한다. 전자는 화학내성 및 방사선내성, 신생혈관형성 및 텔로머라제를 억제한다; 이는 항-고콜레스테롤, 항-당뇨병 및 심장보호 효과를 갖는다. 그러나, 이는 MDR (다약제 내성)을 유발할 수 있다는 심각한 단점을 갖는다. 이러한 바람직하지 않은 효과와 반대로, 베르베린에 대해 이미 언급된 심장보호 효과 이외에, MDR에 대한 특이적 항-종양 효과 및 항-부정맥 효과를 보여주는 베르바민을 사용하는 것이 가능하다. 또한 MDR에 반하여 베르바민을 함유하는 식물의 사용에 대한 지식을 요약한 문헌 [Alternative and Complementary Therapies, Mary and Ann Liebert, Larchmont, New York, USA. Vol. 8, No. 6, 1.12.2002, pages 336-340]에 공개된 논문을 참조하라. 베르베리스 불가리스의 과일의 세포독성 효과는 문헌 [Int. J. Cancer Res. (Vol 2, No. 1, 2006, pages 1-9)]에 기술되어 있다.
파파베라세애(Papaveraceae)(에스츠콜리지아 칼리포르니카(Eschscholzia californica), 매클레아야 코르다타(Macleaya cordata) 또는 복코니아 프루테센스(Bocconia frutescens)) 과에 속하는 식물은 켈레리트린 및 상귀나린을 함유한다. 켈레리트린은 TNF-알파의 생성에 대한 억제 효과를 갖는다: 초기 단계의 종양에 대해서는 적합하지 않지만, 그러나 이러한 효과는 말기전 및 말기 단계에서 가치가 있는데, 이는 말기전 및 말기 단계 종양 환자에서 전형적인 식욕부진, 악액질 및 통각과민을 억제하기 때문이다. 게다가, 켈레리트린은 종양 세포의 미토콘드리아에서 이미 불량한 것으로 공지된 미토콘드리아 호흡을 감소시킨다. 상귀나린은 NF-kB 및 AP-1 둘 모두를 억제한다 [Biochem. Pharmacol. 2004 Sep 15; 68(6): 1101-11]: 이 둘 모두는 일반적으로 항-종양 세균발육억제 또는 이온화 방사선으로의 노출 결과로서 활성화되는 일반적으로 휴지기 인자 (quiescent factor)이다. 켈레리트린을 함유하는 맥클레아야 코르다타 (Macleaya cordata) 또는 켈리도니움 마주스 (Chelidonium majus) (식품 보충물로서 승인되지 않은 식물)의 항-종양 추출물의 제조는 CN 1470513에 기술되어 있다. 벤조펜안트리딘 알칼로이드 예컨대, 켈레리트린 및 상귀나린 및 프로토베르베린 알칼로이드 예컨대, 베르베린의 항-종양 활성은 또한 문헌 [Planta Medica, Vol. 69(2), 1.2,2003, pages 97-108]에 기술되어 있다.
따라서, 본 발명은 적합한 부형제와 혼합되는 악티게닌, 악틴, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 루틴을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
활성 성분들은 실질적으로 순수하고 분리된 형태, 또는 루틴에 더하여, 하나는 아스테라세애 과에 속하며, 하나는 베르베리다세애 과에 속하며, 하나는 파파베라세애 과에 속하는 식물의 적어도 3개의 상이한 추출물의 형태에 존재할 수 있다.
아스테라세애 과에 속하는 식물은 바람직하게는, 악티움 랍파, 크니쿠스 베네딕투스 및 사우스수레아 메두사이다.
베르베리다세애 과에 속하는 식물은 바람직하게는, 베르베리스 불가리스, 베르베리스 아리스타타 및 마호니아 아퀴폴리움이다.
파파베라세애 과에 속하는 식물은 바람직하게는, 에스츠콜지아 칼리포르니카, 매클레아야 코르다타 또는 복코니아 프루테센스를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 신생물의 치료 및 세균발육억제제에 대한 화학내성 및/또는 방사선치료에 대한 방사선내성의 예방/억제에 사용하기 위한 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및/또는 (ii) 멜라토닌; 및/또는 (iv) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린을 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 혼합물은 (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드; (ii) 멜라토닌; 및/또는 (iv) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린을 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하거나 대안적으로, 구성된다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 혼합물은 (i) 루틴; (ii) 멜라토닌; 및/또는 (iv) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린 화합물 그 자체 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태의 화합물을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물/혼합물은 아피게닌, 아스파라거스(우르솔산), 커큐민, 리코펜, 칠리 페퍼(캅사이신), 레스베라트롤, 그린티(카멜린 B) 및 운카리아 아종을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함한다.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물/혼합물은 멜라토닌과 조합된, 옥세루틴, 디오스민, 헤스페리딘 및 루틴을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드 이외에,
a) 악티움 랍파 특히, 씨앗으로부터의 악티움 랍파;
b) 베르베리스 불가리스;
c) 에스츠콜리지아 칼리포르니카로부터 유래된 추출물을 함유할 것이다.
바람직한 양태에 따르면, 다양한 과에 속하는 각 식물로부터 유래된 추출물이 20% 내지 60%를 차지하는 비율로 존재할 것이다.
추출물로부터 분리된 화합물의 일일 용량은 일반적으로 하기 범위로 포함될 것이다:
악티게닌 및 악티인: 0.1 - 1.0 g/일
베르베린 및 베르바민: 0.1 - 1.0 g/일
상귀나린 및 켈레리트린: 0.01 - 0.250 g/일, 바람직하게는, 0.020 - 0.150 g/일
루틴: 0.1 - 0.2 g/일.
본 발명에 따르면, 사용된 식물의 추출물은 오일 매세레이트 (oily macerate), 알콜 추출물, 건식 추출물 (에탄올로의 추출 또는 메탄올로의 추출 또는 초임계 CO2로의 추출에 의해 수득됨), 유체 추출 또는 모액 (mother tincture) 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여를 위해 적합하게 제형화된 식품 보충물, 의학 디바이스 또는 약제 조성물로서 사용될 수 있으며, 약제 분야에 널리 공지된 통상적인 방법 예컨대, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA]에 기술된 방법에 따라 이들의 최종 용도에 허용되는 부형제, 희석제, 충전제, 항-케이킹제를 사용하여 제조될 것이다. 투여 형태의 예는 연질 캡슐 (밀봉된 액체-함유 캡슐) 또는 반-경질 또는 경질 캡슐 (분말 또는 과립을 함유하는 2-부분 코팅), 파스틸 (pastille), 정제, 웨이퍼, 과립, 단일-용량 분말 샤셋, 시럽 및 바이알이다.
생체이용률을 향상시키기 위해, 조성물의 성분들 중 적어도 하나는 미분화된 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 미분화된 화합물은 약학 분야에서 잘 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제조된다. 바람직하게는, 미분화된 화합물에서, 입자의 평균 직경은 10㎛ 미만이며; 보다 바람직하게는, 입자의 평균 직경은 5㎛ 미만이고, 심지어 더욱 바람직하게는, 1㎛ 미만이다.
또한, 본 발명은 신생물의 치료 및 세균발육억제제에 대한 화학내성 및/또는 방사선요법에 대한 방사선내성의 예방/억제를 위한 조성물을 제조하는데 있어서, 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린, 멜라토닌 및 바람직하게는, 옥세루틴, 디오스민, 헤스페리딘 및 루틴을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드의 회합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일부 구체예 FRn은 하기 제시되어 있다:
FR1. 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 하르파고피툼 프로쿰벤스 (PGE2의 합성을 억제하는 데블스 클로우) 그 자체 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태 및/또는 화학요법제와 회합되어 화학내성 종양의 치료에 사용하기 위한 루틴.
FR2. FR1에 따라 사용하기 위한 루틴에 있어서, 화학요법제가 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 백금 복합체, 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론으로부터 선택되는 루틴.
FR3. 적합한 부형제와의 혼합물에서 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 루틴을 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 함유하는 조성물.
FR4. FR3에 있어서,
a) 악티움 랍파, 크니쿠스 베네딕투스 및 사우스수레아 메두사를 포함하는 군으로부터 선택된, 아스테라세애 과에 속하는 식물;
b) 베르베리스 불가리스, 베르베리스 아리스타타 및 마호니아 아퀴폴륨을 포함하는 군으로부터 선택된, 베르베리다세애 과에 속하는 식물;
c) 에스츠콜리지아 칼리포르니카, 매클레아야 코르다타 또는 복코니아 프루테센스를 포함하는 군으로부터 선택된 파파베라세애 과에 속하는 식물로부터 유도된 추출물을 함유하는 조성물.
FR5. FR4에 있어서,
a) 악티움 랍파;
b) 베르베리스 불가리스;
c) 에스츠콜리지아 칼리포르니카로부터 유도된 추출물을 함유하는 조성물.
FR6. 신생물의 치료 및 세균발육억제제에 대한 화학내성 및/또는 방사선요법에 대한 방사선내성의 예방/억제에 사용하기 위한, 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 루틴 그 자체 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태의 조합물.
바람직하게는, 멜라토닌 및 합성 화학요법제 (사이클로포스파미드/메토트렉세이트) 및/또는 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린 (표에서 용어 "추출물"로 나타냄)과 회합된, 바람직하게는, 옥세루틴, 디오스민, 헤스페리딘 및 루틴을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드의 회합물의 활성이 화학민감성 종양 세포주 및 라인 세포(line cell)와 비교하여 선암 및 암종의 내성 세포주에서 연구되었다.
본 발명은 바람직하게는, 450 내지 850ng/ml, 예를 들어, 650ng/ml 농도의 추출물; 루틴, 바람직하게는, 10μM 내지 100μM, 예를 들어, 20, 30, 40 및 50μM 농도의 루틴; 바람직하게는, 500 내지 1500ng/l, 바람직하게는, 850ng/ml, 1000ng/ml, 또는 1300ng/ml 농도의 사이클로포스파미드 및/또는 메토트렉세이트; 및 0.1 g 내지 3 g/투여량, 바람직하게는, 1 내지 2g/투여량 농도의 멜라토닌을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 구체예 FRn은 하기 제시되어 있다:
FRa. (i) 화학요법제, 및/또는
(ii) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 하르파고피툼 프로쿰벤스 (PGE2의 합성을 억제하는 데블스 클로우) 그 자체 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태, 및/또는
(iii) 아피게닌, 아스파라거스 (우르솔산), 커큐민, 리코펜, 칠리 페퍼 (캅사이신), 레스베라트롤, 그린티 (카멜린 B) 및 운카리아 아종을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 화합물 또는 멜라토닌과 회합되는 화학내성 종양의 치료에 사용하기 위한 루틴.
FRb. FRa에 따라 사용하기 위한 루틴에 있어서, 화학요법제가 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 백금 복합체, 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론으로부터 선택되며, 바람직하게는, 사이클로포스파미드인 루틴.
FRc. FRa에 따라 사용하기 위한 루틴에 있어서, 상기 루틴이
(i) 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 백금 복합체, 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론을 포함하거나 대안적으로, 이들로 군으로부터 선택되는, 바람직하게는, 사이클로포스파미드인 화학요법제; 및
(ii) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린 및 켈레리트린 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태, 및
(iii) 멜라토닌과 같은 추가 화합물과 회합되는 루틴.
FRd. 화학내성 종양의 치료에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 하나의 구체예, FRa, FRb 또는 FRc에 따른 루틴을 함유하는 조성물.
FRe. Frd에 따라 사용하기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물이 적합한 부형제와의 혼합물에서 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 루틴을 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 함유하는 조성물.
FRf. FRd 또는 FRe에 따라 사용하기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물이
d) 악티움랍파, 크니쿠스 베네딕투스 및 사우스수레아 메두사를 포함하는 군으로부터 선택된, 아스테라세애 과에 속하는 식물;
e) 베르베리스 불가리스, 베르베리스 아리스타타 및 마호니아 아퀴폴륨을 포함하는 군으로부터 선택된, 베르베리다세애 과에 속하는 식물;
f) 에스츠콜리지아 칼리포르니카, 매클레아야 코르다타 또는 복코니아 프루테센스를 포함하는 군으로부터 선택된 파파베라세애 과에 속하는 식물로부터 유도된 추출물을 함유하는 조성물.
FRg. FRf에 따라 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물이
a) 악티움 랍파;
b) 베르베리스 불가리스;
c) 에스츠콜리지아 칼리포르니카로부터 유도된 추출물을 함유하는 조성물.
FRh. 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 루틴 그 자체 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태를 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 조합물로서, 상기 조합물이 아피게닌, 아스파라거스 (우르솔산), 커큐민, 리코펜, 칠리 페퍼 (캅사이신), 레스베라트롤, 그린티 (카멜린 B) 및 운카리아 아종을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 화합물 또는 멜라토닌; 바람직하게는, 멜라토닌을 추가로 포함하며, 상기 조합물은 신생물의 치료에 사용하고 세균발육억제제에 대한 화학내성 및/또는 방사선치료에 대한 방사선내성의 예방/억압을 위한 것인 조합물.
특히, 화학내성 인간 종양 세포 MDA-MB-231 (유방 선암종), ECV-304 (방광 암종), HuH-7 (간세포 암종) 및 HTB-43 (인두의 편평 세포 암종), 화학민감성 종양 세포 MCF-7 (유방 선암종) 및 비-종양의 건강한 인간 포유류 섬유모세포 (HMF)가 사용되었다.
표 1-3에 제시된 결과는 화학요법제에 대한 종양 세포의 내성 및 추출물 및/또는 루틴과 관련된 화학요법제의 효능의 관계가 비록 직선 관계는 아니지만 정비례 관계임을 입증한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
하기 표 4는 단독으로 또는 사이클로포스파미드와 함께 케르세틴 즉, 루틴의 아글리콘을 사용하여 MDA-MB-231 세포에 대해 수득된 데이타를 보여준다. 시너지 효과의 부재는 루틴으로 수득된 결과와 상이한 증거를 보여준다.
Figure pct00005
표 5. 화학내성 MDA-MB-231 인간 종양 세포 (유방 선암)의 생존율을 특정 화합물로 처리 후 24, 48 및 72시간에 측정하였다. 표 5에서, 화합물 cyclo는 사이클로포스파미드에 상응하고, 화합물 metho는 메토트렉세이트에 상응한다.
평가 조건: 5x103 세포; xCELLigence 검정
Figure pct00006
표 6. 화학내성 MCF-7 종양 세포 (유방 선암)의 생존율을 특정 화합물로 처리 후 24, 48 및 72시간에 측정하였다. 표 6에서, 화합물 cyclo는 사이클로포스파미드에 상응하고, 화합물 metho는 메토트렉세이트에 상응한다.
평가 조건: 5x103 세포 xCELLigence 검정
Figure pct00007
얻어진 결과는 멜라토닌이 플라보노이드의 항-종양 활성을 향상시킴을 입증하였다. 멜라토닌 및 플라보노이드 이외에 조성물이 화학요법제 및/또는 추출물을 포함하는 경우 효과가 더욱 현저해진다.
본 발명에 사용된 추출물의 제조 실시예 및 본 발명의 조성물의 예가 하기 기술된다.
실시예 1 - 신선한 식물로부터의 알콜 추출물의 제조
3개의 식물로 함께 구성된 530 그램 (각각 20% 내지 60%의 비)을 1100ml의 에탄올/물 혼합물 (40% 내지 90% 에탄올)에 넣고 믹서에 분쇄하였다. 분쇄된 식물이 용액중에 침액된채 유지되도록 주의를 기울이면서, 생성물을 4 내지 8일의 기간 동안 "그대로 (rest)" 놔두었다. 이 기간의 말기에, 액체 부분을 제거하고, 식물성 부분을 압축하고, 액체들을 합치고 이어서 여과하였다.
이렇게 해서 수득된 추출물은 진녹색-갈색 색상을 갖는다.
실시예 2 - 건조 식물로부터의 알콜 추출물의 제조
370 내지 450그램을 차지하는 양의 건조 식물을 1200 ml의 하이드로알콜 용액 (40% 내지 90% 에탄올)에 사용하였다. 생성물을 "그대로" 약 2주 동안 놔두었다. 용매의 함침/염색 말기에, 액체 부분을 따라 내고, 식물성 부분을 압축하고, 액체들을 합치고 이어서 여과하였다.
도 1의 히스토그램은 MDA-MB-231 세포 상의 멜라토닌 (M)을 나타낸다 (24시간, 시험 조건: 50x103 세포; xCELLigence 검정).
도 2의 히스토그램은 MDA-MB-231 세포 상의 멜라토닌 (M)을 나타낸다 (48시간, 시험 조건: 50x103 세포; xCELLigence 검정).
도 3의 히스토그램은 MDA-MB-231 세포 상의 멜라토닌 (M)을 나타낸다 (72시간, 시험 조건: 50x103 세포; xCELLigence 검정).
도 4의 히스토그램은 MCF-7 세포에 대한 멜라토닌 (M)을 나타낸다 (24시간, 시험 조건: 50x103 세포, xCELLigence 검정).
도 5의 히스토그램은 MCF-7 세포 상의 멜라토닌 (M)을 나타낸다 (48시간, 시험 조건: 50x103 세포; xCELLigence 검정).
도 6의 히스토그램은 MCF-7 세포 상의 멜라토닌 (M)을 나타낸다 (72시간, 시험 조건: 50x103 세포; xCELLigence 검정).

Claims (11)

  1. (i) 루틴(rutin), 옥세루틴(oxerutin), 디오스민(diosmin) 및 헤스페리딘(hesperidin)을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 플라보노이드; 및
    (ii) 멜라토닌을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 혼합물을 포함하는, 화학내성 종양의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 혼합물이
    (iii) 화학요법제 및/또는
    (iv) 악티게닌(arctigenin), 악티인(arctiin), 베르베린(berberine), 베르바민(berbamine), 상귀나린(sanguinarine), 켈레리트린(chelerythrine) 및 하르파고피툼 프로쿰벤스(harpagophytum procumbens)를 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 화학요법제가 사이클로포스파미드, 5-플루오르우라실, 메토트렉세이트, 백금 복합체, 탁산, 독소루비신, 에피루비신 및 미톡산트론을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 성분 (iv)가
    a) 악티움 랍파(Arctium lappa), 크니쿠스 베네딕투스(Cnicus benedictus) 및 사우스수레아 메두사(Saussurea medusa)를 포함하는 군에서 선택된 아스테라세애(Asteraceae) 과에 속하는 식물;
    b) 베르베리스 불가리스(Berberis vulgaris), 베르베리스 아리스타타(Berberis aristata) 및 마호니아 아퀴폴리움(Mahonia aquifolium)을 포함하는 군으로부터 선택된 베르베리다세애(Berberidaceae) 과에 속하는 식물; 및
    c) 에스츠콜지아 칼리포르니카(Eschscholzia californica), 매클레아야 코르다타(Macleaya cordata) 또는 복코니아 프루테센스(Bocconia frutescens)를 포함하는 군으로부터 선택된 파파베라세애(Papaveraceae) 과에 속하는 식물로부터 유래된 적어도 하나의 추출물을 포함하는 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 (i) 루틴 및 (ii) 멜라토닌; 또는 (i) 루틴, (ii) 멜라토닌 및 (iii) 메토트렉세이트 및/또는 사이클로포스파미드를 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (iv)이
    a) 악티움 랍파;
    b) 베르베리스 불가리스;
    c) 에스츠콜지아 칼리포르니카로부터 유래된 적어도 하나의 추출물을 포함하는 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (i) - (iv) 중 적어도 하나가 미분화된 형태인 조성물.
  8. 신생물의 치료에 사용하고 세균발육억제제(antiblastics)에 대한 화학내성 및/또는 방사선요법에 대한 방사선내성을 예방/억제하기 위한 조성물로서, (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및/또는 (ii) 멜라토닌; 및/또는 (iv) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 하르파고피툼 프로쿰벤스를 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 혼합물을 포함하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 혼합물이 (i) 루틴; 및 (ii) 멜라토닌; 및/또는 (iv) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 및 켈레리트린 화합물 그 자체 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태의 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 및 켈레리트린을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 조성물.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 혼합물이 아피게닌(apigenin), 아스파라거스(우르솔산(ursolic acid)), 커큐민, 리코펜(lycopene), 칠리 페퍼(캅사이신), 레스베라트롤(resveratrol), 그린티(카멜린 B(Camellin B)) 및 운카리아(Uncaria) 종을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  11. (i) 루틴, 옥세루틴, 디오스민 및 헤스페리딘을 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물;
    (ii) 멜라토닌; 및 선택적으로,
    (iii) 화학요법제 및/또는
    (iv) 악티게닌, 악티인, 베르베린, 베르바민, 상귀나린, 켈레리트린 및 하르파고피툼 프로쿰벤스를 그 자체로 또는 상기 화합물을 함유하는 식물 추출물 형태로 포함하거나 대안적으로, 이들로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 항전이제로서 사용하기 위한 조성물.
KR1020177004251A 2014-07-17 2015-03-05 화학요법에 대한 내성 종양의 치료에 사용하기 위한 멜라토닌 및 플라보노이드를 포함하는 조성물 KR20170023192A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2014A001308 2014-07-17
ITMI20141308 2014-07-17
PCT/IB2015/000284 WO2016009256A1 (en) 2014-07-17 2015-03-05 Compositions comprising melatonin and flavonoids for use in the treatment of tumours resistant to chemotherapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170023192A true KR20170023192A (ko) 2017-03-02

Family

ID=51628345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177004251A KR20170023192A (ko) 2014-07-17 2015-03-05 화학요법에 대한 내성 종양의 치료에 사용하기 위한 멜라토닌 및 플라보노이드를 포함하는 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11026922B2 (ko)
EP (1) EP3169364A1 (ko)
JP (1) JP6837960B2 (ko)
KR (1) KR20170023192A (ko)
CN (2) CN106535939B (ko)
BR (1) BR112017000858A2 (ko)
CA (1) CA2954585A1 (ko)
RU (1) RU2017102705A (ko)
WO (1) WO2016009256A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2017132516A (ru) * 2015-03-05 2019-04-08 Пробиотикал С.П.А Композиции для применения в лечении опухолей, резистентных к химиотерапии
JP6775226B2 (ja) * 2016-06-30 2020-10-28 国立大学法人広島大学 抗癌剤作用増強物質およびそれを備えた抗癌剤キット
CN107158014B (zh) * 2017-05-19 2019-09-10 福州大学 无载体共组装肿瘤靶向抗癌纳米药物及其制备方法与应用
CN112870193B (zh) * 2021-03-11 2022-07-08 大连医科大学附属第二医院 褪黑素在制备治疗对靶向药物耐药的her2阳性乳腺癌的药物中的应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5160201A (en) 2000-04-17 2001-10-30 Hauser Inc Compositions comprising natural agents for treatment of cancer
US6426351B1 (en) * 2000-08-11 2002-07-30 Dana-Farber Cancer, Inc. Chelerythrine-based therapies for cancer
WO2003090681A2 (en) 2002-04-24 2003-11-06 Research Development Foundation SYNERGISTIC EFFECTS OF NUCLEAR TRANSCRIPTION FACTOR NF-κB INHIBITORS AND ANTI-NEOPLASTIC AGENTS
CN1470513A (zh) 2003-07-14 2004-01-28 靳玉群 一种具有抗癌活性的总生物碱及其制剂
CN1243103C (zh) 2004-02-26 2006-02-22 广州中医药大学 一种制备抗病毒与抗肿瘤天然药物牛蒡子苷元的方法
CA2593202A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Wassyl Nowicky Quaternary alkaloid derivatives of chelidonium majus l
EP1656939A1 (en) 2004-11-10 2006-05-17 Pooger Properties Limited Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating cancer
CN100432092C (zh) 2006-08-24 2008-11-12 郑州大学 芦丁铂的合成
EP1967193A1 (en) 2007-03-05 2008-09-10 Vrije Universiteit Medisch Centrum (VUMC) Enhancement of anticancer therapy by flavonoids
NZ555163A (en) 2007-05-14 2010-05-28 Fonterra Co Operative Group Methods of immune or hematological enhancement, inhibiting tumour formation or growth, and treating or preventing cancer, cancer symptoms, or the symptoms of cancer treatments
EP2119434A1 (en) 2008-05-13 2009-11-18 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of heterosidic flavonoid derivatives for therapy of stem cell cancers
EP2313037A1 (en) 2008-06-30 2011-04-27 Oron Zachar Dermal application of vasoconstrictors
US20100030052A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Bommakanti Balasubrahmanya S Analyte sensors comprising plasticizers
CN105213316A (zh) * 2010-10-27 2016-01-06 上海宣泰医药科技有限公司 一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法
WO2012141575A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 N.V.Nutricia Combination of epa, dpa and/or dha with a chemotherapeutic agent
US20130045179A1 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 Mihai Ciustea Combination therapy and methods for treatment and prevention of hyperproliferative diseases
US9211298B2 (en) 2012-11-16 2015-12-15 Song Gao Compositions containing enriched natural crocin and/or crocetin, and their therapeutic or nutraceutical uses
SG11201509707QA (en) * 2013-04-12 2015-12-30 Rebecca Lambert Bent Cancer therapy
ITMI20131495A1 (it) 2013-09-10 2015-03-11 Ce R C Ar Di Paolo Maestri Composizioni utili per il trattamento di tumori resistenti alla chemioterapia
RU2017132516A (ru) 2015-03-05 2019-04-08 Пробиотикал С.П.А Композиции для применения в лечении опухолей, резистентных к химиотерапии

Also Published As

Publication number Publication date
CN106535939B (zh) 2020-08-18
CN112023053A (zh) 2020-12-04
RU2017102705A (ru) 2018-08-17
US11026922B2 (en) 2021-06-08
JP2017520611A (ja) 2017-07-27
CN106535939A (zh) 2017-03-22
CA2954585A1 (en) 2016-01-21
WO2016009256A1 (en) 2016-01-21
JP6837960B2 (ja) 2021-03-03
EP3169364A1 (en) 2017-05-24
BR112017000858A2 (pt) 2017-12-05
US20170209416A1 (en) 2017-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ansari et al. Natural products as promising drug candidates for the treatment of Alzheimer’s disease: molecular mechanism aspect
US7964223B2 (en) Berry preparations and extracts
EP0925068B1 (en) Use of a pharmaceutical composition containing polyphenols from grapes or from wine, in particular resveratrol, and yeast extracts
Elumalai et al. Phytochemical and pharmacological profile Of Ixora coccinea Linn.
US9757405B2 (en) Compositions comprising rutin useful for the treatment of tumors resistant to chemotherapy
US8367126B2 (en) Berry preparations and extracts
KR20170023192A (ko) 화학요법에 대한 내성 종양의 치료에 사용하기 위한 멜라토닌 및 플라보노이드를 포함하는 조성물
KR102134307B1 (ko) 안토시아닌-후코이단 복합체를 유효성분으로 함유하는 면역증강제, 면역항암제 및 항암제 부작용 완화제
Reboredo-Rodriguez Potential roles of berries in the prevention of breast cancer progression
KR101831981B1 (ko) 상동나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
US11096975B2 (en) Compositions for use in the treatment of tumors resistant to chemotherapy
US20090048187A1 (en) Chemopreventive, Anticancer and Anti-Inflammatory Effects of Pinoresinol-Rich Olives
KR20200089040A (ko) 미선나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20190092314A (ko) 마황 엑기스, 또는 에페드린 알칼로이드 제거 마황 엑기스로부터 얻어진 고분자 축합형 탄닌을 함유하는 추출 분획물과 그 제법 및 용도
KR101614893B1 (ko) 항암제에 의해 유발되는 신장 독성을 억제하기 위한 황칠나무 추출물을 포함하는 약학 조성물
Sharma Protective Effect of Root Extracts of Bauhinia Variegata Linn against Cisplatin-Induced Nephrotoxicity in Rats
KR20220085532A (ko) 그라비올라 잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 독성 감소용 조성물 및 항암보조제
KR20100054599A (ko) 꿀풀 추출물을 함유하는 항암제 조성물
Pande et al. Evaluation of Antioxidant Activity of Pomegranate Peels Phytosome
Baliga Scientific validation of the anticancer activity of the Alstonia scholaris Linn.

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application