KR101614893B1 - 항암제에 의해 유발되는 신장 독성을 억제하기 위한 황칠나무 추출물을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
항암제에 의해 유발되는 신장 독성을 억제하기 위한 황칠나무 추출물을 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의해 유발되는 독성 또는 독성 질환의 억제, 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 황칠나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 항암제에 의해 유발되는 신장 독성에 대한 억제 활성을 가져, 항암제에 의해 유발되는 신장 독성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물 또는 건강기능식품으로서 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성을 억제, 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성을 억제하기 위한 항암보조제에 관한 것이다
암 환자의 약물 치료 요법으로 항암제가 사용되고 있는데, 항암제가 암 조직뿐만 아니라 정상 조직에도 독성을 유발하여 항암제 적용이 제한된다.
대표적인 항암제인 시스플라틴(cis-diammine-dichloroplatinum [II])은 난소암, 방광암, 폐암, 두경부암, 고환암 등의 치료를 위한 화학요법제로 임상에서 널리 사용되고 있다(Rosenberg B., Cancer, 55: pp2303-2315, 1985). 시스플라틴은 활성산소종을 생성하여 암세포를 공격하고, 암세포에서 DNA의 인터-인트라스트랜드 교차 결합(inter-intrastrand cross-linking), DNA 부가체 형성을 유도하여 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 그러나 치료과정 중 약물의 제한된 함량 이상에서는 청각의 상실, 신경 독성, 신장 독성과 같은 부작용이 나타나며(Mollman et al., 1998; Screnci and McKeage, 1999), 고농도의 시스플라틴의 투여 시에는 간 독성 또한 빈번하게 관찰되는 것으로 알려져 있다(Cerosimo R. J., Ann. Pharm., 27: pp438-441, 1993; Cavalli F. et al., Cancer Treat. Rep.,62: pp2125-2126, 1978; Pollera C. F. et al., J. Clin. Oncol.,5: pp318-319, 1987). 시스플라틴에 의한 이러한 부작용은 시스플라틴에 의해 생성된 활성산소종으로 인한 지질 과산화의 증가(Matsushima H. et al., J. Lab. Clin. Med., 131: pp518-526, 1998; Koc A. et al., Mol. Cell Biochem., 278(1-2): pp79-84, 2005), 조직에 존재하는 항산화 효소 활성의 억제(Sadzuka Y. et al., Biochem. Pharmacol., 43: pp1873-1875, 1992), 글루타시온(glutathione)의 고갈(Zhang J. G. and Lindup W. E., Biochem. Pharmcol., 45: pp2215-2222, 1993) 및 세포내 칼슘 항상성의 붕괴(Zhang J.G. and Lindup W.E., Toxicology in Vitro, 10: pp205209, 1996)와 밀접한 관련이 있다.
한편, 두릅나무과에 속하는 황칠나무(Dendropanax morbifera Lev .)는 세계에서 오직 한 곳 한국의 해남 완도와 같은 남부 해안 지역과 제주도에서만 자생하는 상록 활엽 교목으로 겨울에도 낙엽이 지지 않는 수종으로 수피에 상처를 주면 황색의 수지액이 나오는데 이것을 황칠(黃漆)이라고 한다. 황칠나무의 약학적 용도와 관련하여, 황칠나무는 토종수종으로 국제적으로 많이 연구된 바는 없으나 최근 항염, 면역증진 등의 효과가 보고된 바 있다. 그러나 아직까지 황칠나무 추출액이 항암제에 의한 독성을 보호하거나 경감시킨다는 사실은 알려진 바 없다.
본 발명의 목적은 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성 억제용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성을 억제하기 위한 항암보조제를 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 국한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 구현예는 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성 억제용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 네다플라틴(nedaplatin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금계 항암제일 수 있다.
또 다른 일 구현예는 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성을 억제하기 위한 항암보조제를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 항암제로는 독성을 유발하는 항암제를 모두 포함하며, 예를 들면 신장 독성을 유발하는 것으로 공지된 모든 항암제를 포함한다. 독성을 유발하는 항암제의 예는 백금계 항암제, 구체적으로 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 네다플라틴(nedaplatin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 항암제에 의해 유발되는 독성 질환이란 항암제 투여로 인해 세포 또는 조직의 독성이 발생하여 유발되는 모든 질환을 포함하며, 예컨대 상기 독성 질환은 신장 독성일 수 있다.
본 발명에 적용 가능한 황칠나무는 상기 황칠나무 추출물 제조에 있어서, 추출 부위는 황칠나무의 줄기, 잎, 뿌리 또는 전초를 사용할 수 있으며, 건조되거나 건조되지 않은 상태로 사용 가능하다.
상기 황칠나무 추출물은 황칠나무를 물, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올, 이염화메탄, 초산에틸, 및 아세톤 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출용매로 추출하여 얻어진 황칠나무 용매 추출물일 수 있다.
또는, 상기 황칠나무 추출물은, 보다 우수한 독성 억제작용을 얻기 위하여, 상기 황칠나무 용매 추출물에 클로로포름, 에테르, 이염화메탄, 초산에틸(에틸 아세테이트), 부탄올, 물 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 분획용매를 첨가하여 용매 분획하여 얻어진 황칠나무 분획물일 수 있다. 바람직하게, 상기 황칠나무 추출물은 황칠나무를 클로로포름으로 추출한 것일 수 있고, 예를 들면, 황칠나무를 물 및/또는 유기용매를 가하여 추출한 후 클로로포름을 가하여 얻어진 황칠나무 분획물일 수 있다.
상기 추출 용매의 사용량은, 충분하고 효과적인 유효 성분 추출을 위하여, 황칠나무의 중량 기준으로 1 내지 30배 부피배 (예컨대, 황칠나무 1g에 대하여 1 내지 30mL의 용매 사용), 바람직하게는 2 내지 10 부피배일 수 있다.
본 발명의 추출물을 얻기 위한 추출방법은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상적으로 사용되는 공지된 추출방법에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로 냉침법, 가열 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 가압추출법, 환류추출법, 초임계 추출법, 전기적 추출법 등 통상적으로 사용되는 추출법을 사용할 수 있다.
또한, 필요한 경우 상기 추출 및/또는 분획 후, 당업계에 공지된 여과 및/또는 농축 및/또는 동결건조 방법을 추가적으로 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용된 추출물 및/또는 분획물의 건조물 또는 농축물은 상기와 같이 공지된 방법으로 건조 또는 농축된 것을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물 내의 유효성분으로서 황칠나무 추출물의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 고형분 중량 기준으로 0.001 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 '고형분 중량'은 추출물 중 용매 성분을 제거하고 남은 성분의 중량을 말한다.
본 발명의 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있다. 본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 경피제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 황칠나무의 추출물 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 황칠나무 추출물 또는 이로부터 제조된 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제, 경피제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (Witepsol), 마크로골, 트윈 (Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 인간에게 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행 (Standard pharmaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔 (Witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유 (Apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 황칠나무 추출물은 항암제 투여 전, 또는 투여 후에 단독으로 투여될 수 있으며, 항암제와 혼합하여 항암제 조성물로 함께 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 황칠나무 추출물을 항암보조제로서 항암제와 함께 투여되는 경우 환자의 상태, 백금계 항암제의 투여량, 항암제의 투여기간 등에 따라 항암제와 적절한 비율로 포함될 수 있으며, 예를 들면 항암제의 총중량 대비 0.01배 내지 10배로 포함될 수 있다.
다른 일 구현예는 황칠나무 추출물을 유효성분으로 함유하는, 항암제에 의해 유발되는 독성의 억제, 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 황칠나무 추출물은 상기 설명한 바와 같다.
본 발명에서의 식품은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 통상적인 의미로서, 각종 식품, 건강기능 식품, 음료, 식품 첨가제, 및 음료 첨가제를 모두 포함하는 의미로 사용되며, 식품 조성물을 상기 식품을 제조하기 위한 재료의 조합을 의미한다. 상기 식품의 예로서 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품 (예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류 (예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 과자류 (예, 스넥류), 기타 가공식품, 음료, 건강기능음료 (예, 숙취해소 음료 등), 및 그 밖의 건강보조식품류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 건강기능식품, 음료, 식품첨가제 또는 음료첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
상기 식품 조성물 내의 황칠나무 추출물 또는 분획물의 함량은 식품사용 형태, 목적 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 고형분 중량 기준으로 0.00001 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 일 구현예는 황칠나무 추출물을 유효성분으로 함유하는, 신장 독성을 억제 또는 완화하기 위한 항암 보조제를 제공한다. 상기 항암보조제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 독소루비신, 탁솔, 탐옥시펜, 캄토벨, 아드루실, 글리벡, 에토포사이드, 조메타, 은코빈 등의 기존 항암제와 병용 투여함으로써 항암 효능을 증진시킬 수 있다. 상기한 바와 같이, 황칠나무 추출물 및 황칠나무 분획물은 상기 설명한 바와 같다.
또 다른 일 구현예는 항암제로 유발되는 신장 독성의 억제작용이 있는 황칠나무 용매 추출물 및 이의 분획물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은,
1) 황칠나무에 물, C1내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올, 이염화메탄, 초산에틸, 아세톤 등으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 용매를 가하여 추출하여 황칠나무 용매 추출물을 얻는 단계; 및
2) 상기 얻어진 황칠나무 용매 추출물에 클로로포름, 에테르, 이염화메탄, 초산에틸, 부탄올, 물 등으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 용액을 가하여 용매 분획하여 황칠나무 분획물을 제조하는 단계
를 포함할 수 있다.
상기 추출하는 단계 1)은 황칠나무에 물과 C1내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올 (예, 메탄올)이 부피기준으로 1:9 내지 5:5 (예, 약 2:8)의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올(예, 메탄올)을 가하여 수행되는 것일 수 있다.
또한, 상기 추출 단계는 1회 수행되거나, 2회 이상, 예컨대, 2회 또는 3회 반복 수행되어 각 추출 단계에서 얻어진 여액을 합하여 황칠나무의 용매 추출물을 얻을 수 있다.
예컨대, 상기 추출하는 단계 1)은,
1-1) 건조된 황칠나무에 물과 C1내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올 (예, 메탄올)이 부피기준으로 1:9 내지 5:5의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올 (예, 메탄올)을 가하여 추출하고, 여과하여 여액을 얻는 단계; 및
1-2) 상기 단계 1-1)에서 얻어진 여액을 농축하여 황칠나무의 추출물 농축액 또는 추출물의 건조물을 조제하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
상기 추출은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상적으로 사용되는 공지된 모든 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예컨대, 냉침법, 가열 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 가압추출법, 환류추출법, 초임계 추출법, 전기적 추출법 등 통상적으로 사용되는 추출법에 의하여 수행될 수 있다.
또 다른 예에서, 상기 분획하는 단계 2)는,
2-1) 상기 단계 1)에서 얻어진 황칠나무 용매 추출물을 추출물 고형분 중량 (건조 중량)을 기준으로 5 내지 40 배 부피배, 바람직하게는 10 내지 30 배 부피배의 물에 현탁하는 단계;
2-2) 상기 단계 2-1)에서 얻어진 황칠나무 용매 추출물의 물 현탁액에 물과 동일한 부피의 클로로포름, 에테르, 이염화메탄, 초산에틸, 부탄올 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 가하고 혼합한 후 분획하는 단계; 및
2-3) 상기 단계 2-2)에서 얻어진 분획물을 농축 및/또는 건조하여 하여 분획물의 농축액 또는 분획물의 건조물을 조제하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 예에서, 상기 분획하는 단계 2)는
2-1') 상기 단계 1)에서 얻어진 황칠나무 용매 추출물에 추출물 고형분 중량 (건조 중량)을 기준으로 1 내지 30 배 부피배, 바람직하게는 5 내지 10 배 부피배의 클로로포름, 에테르, 이염화메탄, 초산에틸, 부탄올, 물 등으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 용매를 가하여 분획하는 단계; 및
2-2') 상기 단계 2-1')에서 얻어진 분획물을 농축 및/또는 건조하여 하여 분획물의 농축액 또는 분획물의 건조물을 조제하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
상기 단계 2-1) 또는 2-1')의 분획 단계는 하나의 용매를 사용하여 단일 과정으로 진행되거나, 두 가지 이상의 용매를 선택하여 상기 기재 순서에 따라서 차례로 사용하여 각 용매에 용해된 부분을 취하고, 잔존하는 부분에 다음 차례의 용매를 가하여 다단계로 진행될 수 있으며, 각 분획 용매로 1 회 수행되거나, 2 회 이상, 예컨대 2 회 또는 3 회 반복 수행되고 각 분획 단계에서 얻어진 분획물을 합하여 진행될 수 있다. 또한 분획 용매로서 두 가지 이상의 용매를 순차적으로 사용하는 경우, 상기 단계 2-2) 또는 2-2')의 농축 및/또는 건조 단계는 상기 분획단계에서 순차적으로 취한 여액에 대하여 수행될 수 있다.
본 발명의 황칠나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 항암제에 의해 유발되는 신장 독성에 대한 억제 활성을 가지므로, 항암제에 의해 유발되는 신장 독성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물, 건강기능식품 및 항암보조제로서 이용될 수 있다.
도 1은 실시예 2에 따라 시스플라틴(CP) 처리농도에 따른 세포 생존도(cell viability(%))를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2에 따른 시스플라틴 처리 후의 신장세포를 관찰한 사진이다.
도 3은 실시예 3에 따른 시스플라틴과 각 황칠나무의 용매분획물을 신장세포에 동시에 노출시켰을 때의 세포 생존도를 그래프로 나타낸 것이다. 'DMSO'는DMSO(dimethyl sulfoxide) 용매, 'Total'은 메탄올 추출액, 'Hex'는 헥산 추출물, 'CHCl3'는 클로로포름 분획물, 'EtOAc'는 에틸아세테이트 분획물, 'n-BuOH'는 부탄올 분획물, 'H2O'는 물 분획물을 나타내고, '+'는 노출, '-'는 노출되지 않았음을 나타낸다.
도 4는 실시예 3에 따른 시스플라틴의 노출 없이 황칠나무 용매추출액과 각 분획물을 신장세포에 노출시켰을 때의 세포 생존도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4에 따른 황칠나무의 클로로포름 분획물과 시스플라틴의 노출 농도별로 신장세포에 동시에 노출시켰을 때의 세포 생존도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 황칠나무의 클로로포름 분획물과 시스플라틴 모두를 처리한 처리구 (CP+DP)의 신장 세포 관찰 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 5.1에 따른 무처리구 (CON), 시스플라틴 단독 처리구 (CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 활성산소 발생 정도를 나타낸 사진이다.
도 8은 실시예 5.1에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+) 의 활성산소 발생 정도를 나타낸 사진의 형광을 측정한 것이다.
도 9은 실시예 5.2에 따른 무처리구 (CON), 시스플라틴 단독 처리구 (CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 미토콘드리아의 손상 정도를 나타낸 것이다. 정상 미토콘드리아의 경우 붉은 형광을 나타내며, 손상된 미토콘드리아의 경우 초록 형광을 나타낸다.
도 10은 실시예 5.3에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 세포사멸 효소 caspase-3 단백질 발현 정도를 웨스턴 블랏으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 5.3에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+) , 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+) 의 세포사멸 효소 caspase-3 단백질 발현 정도를 그래프(fold)로 나타낸 것이다.
도 12은 실시예 5.4에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 caspase-3 활성(%)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 5.5에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 Apoptotic DNA fragmentation을 나타낸 것이다. 'AP'는 세포 사멸(apoptisis)기, 'G1'은 세포 분열주기 중 G1기, 'S'는 세포 분열주기 중 S기, 'G2/M'은 세포 분열주기 중 G2/M기를 의미한다.
도 14은 실시예 5.5에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 세포사멸율(%)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 실시예 6.1에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 몸무게 변화(Δg)를 나타낸 것이다.
도 16은 실시예 6.1에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 먹이 섭취양(%)을 나타낸 것이다.
도 17은 실시예 6.1에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 물(water) 섭취양(%)을 나타낸 것이다.
도 18은 실시예 6.2에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 신장손상 정도를 나타낸 것이다.
도 19은 실시예 6.3에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 신장독성 지표인 BUN (blood urea nitrogen) 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 실시예 6.3에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 신장독성 지표인 세럼 크레아티닌(serum creatinine) 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 실시예 6.4에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 조직병리학 관찰결과를 나타낸 것이다.
도 22은 실시예 6.4에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 조직병리학 관찰결과를 ATN(Acute tubular necrosis) score로 나타낸 것이다.
도 23은 실시예 6.5에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 항산화 효소 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 24은 실시예 6.6에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 caspase-3 단백질 발현 정도를 나타낸 것이다.
도 25은 실시예 6.6에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 caspase-3 단백질 발현 정도를 그래프(%)로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2에 따른 시스플라틴 처리 후의 신장세포를 관찰한 사진이다.
도 3은 실시예 3에 따른 시스플라틴과 각 황칠나무의 용매분획물을 신장세포에 동시에 노출시켰을 때의 세포 생존도를 그래프로 나타낸 것이다. 'DMSO'는DMSO(dimethyl sulfoxide) 용매, 'Total'은 메탄올 추출액, 'Hex'는 헥산 추출물, 'CHCl3'는 클로로포름 분획물, 'EtOAc'는 에틸아세테이트 분획물, 'n-BuOH'는 부탄올 분획물, 'H2O'는 물 분획물을 나타내고, '+'는 노출, '-'는 노출되지 않았음을 나타낸다.
도 4는 실시예 3에 따른 시스플라틴의 노출 없이 황칠나무 용매추출액과 각 분획물을 신장세포에 노출시켰을 때의 세포 생존도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4에 따른 황칠나무의 클로로포름 분획물과 시스플라틴의 노출 농도별로 신장세포에 동시에 노출시켰을 때의 세포 생존도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 황칠나무의 클로로포름 분획물과 시스플라틴 모두를 처리한 처리구 (CP+DP)의 신장 세포 관찰 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 5.1에 따른 무처리구 (CON), 시스플라틴 단독 처리구 (CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 활성산소 발생 정도를 나타낸 사진이다.
도 8은 실시예 5.1에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+) 의 활성산소 발생 정도를 나타낸 사진의 형광을 측정한 것이다.
도 9은 실시예 5.2에 따른 무처리구 (CON), 시스플라틴 단독 처리구 (CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 미토콘드리아의 손상 정도를 나타낸 것이다. 정상 미토콘드리아의 경우 붉은 형광을 나타내며, 손상된 미토콘드리아의 경우 초록 형광을 나타낸다.
도 10은 실시예 5.3에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 세포사멸 효소 caspase-3 단백질 발현 정도를 웨스턴 블랏으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 5.3에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+) , 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+) 의 세포사멸 효소 caspase-3 단백질 발현 정도를 그래프(fold)로 나타낸 것이다.
도 12은 실시예 5.4에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 caspase-3 활성(%)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 5.5에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 Apoptotic DNA fragmentation을 나타낸 것이다. 'AP'는 세포 사멸(apoptisis)기, 'G1'은 세포 분열주기 중 G1기, 'S'는 세포 분열주기 중 S기, 'G2/M'은 세포 분열주기 중 G2/M기를 의미한다.
도 14은 실시예 5.5에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 세포사멸율(%)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 실시예 6.1에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 몸무게 변화(Δg)를 나타낸 것이다.
도 16은 실시예 6.1에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 먹이 섭취양(%)을 나타낸 것이다.
도 17은 실시예 6.1에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 물(water) 섭취양(%)을 나타낸 것이다.
도 18은 실시예 6.2에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 신장손상 정도를 나타낸 것이다.
도 19은 실시예 6.3에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 신장독성 지표인 BUN (blood urea nitrogen) 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 실시예 6.3에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 신장독성 지표인 세럼 크레아티닌(serum creatinine) 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 실시예 6.4에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 조직병리학 관찰결과를 나타낸 것이다.
도 22은 실시예 6.4에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 조직병리학 관찰결과를 ATN(Acute tubular necrosis) score로 나타낸 것이다.
도 23은 실시예 6.5에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 항산화 효소 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 24은 실시예 6.6에 따른 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 랫드의 caspase-3 단백질 발현 정도를 나타낸 것이다.
도 25은 실시예 6.6에 따른 무처리구(DP-, CP-), 시스플라틴 단독 처리구(DP-, CP+), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(DP+, CP+)의 랫드의 caspase-3 단백질 발현 정도를 그래프(%)로 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예
1. 황칠나무 추출물의 제조
건조된 황칠나무 잎을 분쇄하고, 70% 메탄올을 가하여 일주일간 냉침 추출하여 황칠나무 메탄올 추출액(total extract)을 준비하였다.
또한, 상기 황칠나무 메탄올 추출액을 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올, 물과 같은 다양한 추출용매를 이용하여 각각 분획을 제조하여, 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물, 및 물 분획물을 준비하였다.
실시예
2. 신장세포에서의
시스플라틴
독성발현 시험
랫드 유래의 신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)(ATCC)에 0, 10, 20, 50, 100 uM의 시스플라틴을 처리한 후 24시간 배양하여 세포 독성을 평가하였으며, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1은 0, 10, 20, 50, 100 uM의 시스플라틴(CP) 처리에 따른 세포 생존도(cell viability(%))를 그래프로 나타낸 것이며, 도 2는 시스플라틴 처리 후의 신장세포를 관찰한 사진이다. CON은 대조군으로 무처리구를 의미한다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 시스플라틴 처리 농도에 의존적으로 신장세포에서 세포 독성이 유발되었으며, 시스플라틴의 세포 독성은 신장세포 모양 변화를 야기시킴을 확인하였다.
실시예
3.
시스플라틴의
신장세포 독성에 대한 황칠나무 추출물의 보호 효과 시험
실시예 1에서 준비된 각 용매 분획의 신장독성 보호효과를 확인하기 위하여, 각각 10ug/ml의 메탄올 추출액, 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물, 물 분획물과 30 uM 시스플라틴을 랫드 유래의 신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)에 동시에 노출시켜 24시간 동안 배양 후 세포독성을 평가하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
또한, 시스플라틴이 노출 없이 상기와 같은 방법으로 각각 10ug/ml의 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세티이트 분획물, 부탄올 분획물, 물 분획물을 랫드 유래의 신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)에 노출시켜 24시간 동안 배양하여 세포독성을 평가하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 3은 시스플라틴과 황칠나무의 각 용매분획물을 신장세포에 동시에 노출시켰을 때의 세포 생존도를 그래프로 나타낸 것이며, 도 4는 시스플라틴의 노출 없이 황칠나무 추출액과 각 분획물을 신장세포에 노출시켰을 때의 세포 생존도를 그래프로 나타낸 것으로, '+'는 노출, '-'는 노출되지 않음을 의미하며, Total, Hex, CHCl3, EtOAc, n-BuOH, H2O는 각각 메탄올 추출액, 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물, 물 분획물을 의미한다.
도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이, 클로로포름 분획물에서 시스플라틴에 의한 신장세포 독성을 보호함을 확인하였고, 시스플라틴 노출 없이 황칠나무 추출액 자체의 효과를 평가하였을 때, 헥산 분획물은 유의적인 세포독성을 유발한 반면, 이외의 분획물들 및 메탄올 추출액은 신장세포에 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
실시예
4.
시스플라틴의
신장세포 독성에 대한 클로로포름
분획물의
보호 효과 시험
상기 실시예 3의 결과 시스플라틴의 신장세포 독성에 대한 황칠나무 추출액 중 클로로포름 분획물의 보호 효과가 탁월하여, 0, 1, 5, 10 ug/ml의 클로로포름 분획물과 시스플라틴을 랫드 유래의 신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)에 노출시켜 24시간 동안 배양하여 세포독성을 평가하였고, 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
도 5는 농도별 황칠나무의 클로로포름 분획물과 시스플라틴을 신장세포에 동시에 노출시켰을 때의 세포생존도를 그래프로 나타낸 것이며, 도 6은 무처리구(CON), 시스플라틴 단독 처리구(CP), 황칠나무의 클로로포름 분획물과 시스플라틴 모두를 처리한 처리구 (CP+DP)의 신장 세포 관찰 결과를 나타낸 것이다.
도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이, 황칠나무의 클로로포름 분획물은 농도 의존적으로 시스플라틴에 의한 신장세포 독성을 보호함을 확인하였다.
실시예
5. 황칠나무 추출액의
시스플라틴
신장세포 독성 보호 기전 분석
5.1. 활성산소 발생 측정
황칠나무 추출액의 신장 독성 보호기전을 규명하기 위해, 랫드 유래의 신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)에 각각 시스플라틴(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물(CP+DP)을 노출시켜 24시간 동안 배양하여 세포 내 활성산소 발생정도를 측정하였다. 활성산소 발생정도는 활성산소에 특이적인 형광염색시약인 DCF를 이용하여 측정하였고, 그 결과를 도 7과 8에 나타내었다.
도 7은 무처리구 (CON), 시스플라틴 단독 처리구 (CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 활성산소 발생 정도를 나타낸 사진으로, 도 7에 나타난 바와 같이 황칠나무의 클로로포름 분획물은 활성산소 발생을 현저하게 감소시키는 것을 확인하였다.
도 8은 도 7에서 나타낸 사진의 형광을 정량화하여 나타낸 그래프(%)로, 도 8에 나타난 바와 같이 황칠나무의 클로로포름 분획물은 활성산소 발생을 현저하게 감소시키는 것을 입증하였다.
5.2. 미토콘드리아 손상 평가
신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)에 각각 시스플라틴(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물(CP+DP)을 노출시켜 24시간 동안 배양하여 미토콘드리아 손상을 평가하였다. 미토콘드리아의 손상은 미토콘드리아 막전위 손상을 측정하는 형광염색시약인 JC-1을 이용하여 측정하였다. JC-1은 정상 미토콘드리아의 막전위에서 오렌지 형광을 나타내며, 손상된 막전위에서는 초록 형광을 나타내며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9은 무처리구 (CON), 시스플라틴 단독 처리구 (CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 미토콘드리아의 손상 정도를 나타낸 것으로, 정상 미토콘드리아의 경우 붉은 형광을 나타내며, 손상된 미토콘드리아의 경우 초록 형광을 나타낸다.
도 9에 나타난 바와 같이, 시스플라틴은 미토콘드리아의 손상을 유발하였으나, 황칠나무의 클로로포름 분획물이 같이 처리된 신장세포의 경우 미토콘드리아 손상이 복구됨을 확인하였다.
5.3.
caspase
단백질 분석
신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)에 각각 시스플라틴(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물(CP+DP)을 노출시켜 24시간 동안 배양하여 caspase-3 단백질 발현 정도를 웨스턴 블랏으로 확인하였으며, 그 결과를 도 10과 도 11에 나타내었다.
도 10은 무처리구 (CON), 시스플라틴 단독 처리구 (CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 caspase-3 단백질 발현 정도를 나타낸 것이며, 도 11은 도 10에서 나타낸 caspase-3 단백질 발현 정도를 그래프(%)로 나타낸 것이다.
도 10과 11에 나타난 바와 같이, 시스플라틴은 세포사멸(apoptosis)을 매개하는 caspase-3의 단밸질 발현을 증가시켰으나, 황칠나무의 클로로포름 분획물에 의해 caspase-3 발현이 다시 감소됨을 확인하였다.
5.4.
caspase
활성화 분석
신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)에 각각 시스플라틴(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물(CP+DP)을 노출시켜 24시간 동안 배양하여 caspase-3 활성(%)을 평가하였다. Caspase-3 활성은 Cayman사에서 구입한 활성 측정 키트를 이용하여 평가하였으며, 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타난 바와 같이, 시스플라틴은 신장세포 세포사멸(apoptosis)를 매개하는 효소인 caspase-3의 활성화를 유발하였으나, caspase-3의 활성화는 황칠나무의 클로로포름 분획물에 의해 다시 감소됨을 확인하였다.
5.5.
Apoptotic
DNA
fragmentation
분석
신장 세뇨관 세포주(NRK-52E)에 각각 시스플라틴(CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물(CP+DP)을 노출시켜 24시간 동안 배양하여 Apoptotic DNA fragmentation을 평가하였다. Apoptotic DNA fragmentation은 배양된 세포의 DNA를 propidium iodide로 염색하여 유세포분석기 (flow cytometry)로 측정하였으며, 그 결과를 도 13과 14에 나타내었다.
도 13는 무처리구 (CON), 시스플라틴 단독 처리구 (CP), 시스플라틴과 황칠나무의 클로로포름 분획물 처리구(CP+DP)의 Apoptotic DNA fragmentation 을 cell cycle을 나타낸 것이며, 도 14는 도13에서 나타낸 Apoptotic DNA fragmentation을 그래프(%)로 나타낸 것이다.
도 13과 14에 나타난 바와 같이, 시스플라틴은 신장세포 세포사멸(apoptosis)를 유도하였으나, 황칠나무의 클로로포름 분획물에 의해 다시 감소됨을 확인하였다.
실시예
6. 동물실험
6.1. 몸무게, 먹이,
모니터링
25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물로 복강 주사한 랫드를 하루 동안 보관 후, 시스플라틴을 노출시키고 6일 동안 25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물을 반복적으로 복강주사 하였고, 시스플라틴 노출 후 6일 동안 몸무게, 먹이, 물 양을 측정하였다. 대조군은 아무것도 처리하지 않은 랫드를 사용하였으며, 그 결과는 도 15 내지 17에 나타내었다.
도 15는 25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물로 복강 주사한 후 시스플라틴을 노출 후 다시 황칠나무의 클로로포름 분획물을 반복 투여한 랫드(CP+DP), 시스플라틴만 노출시킨 랫드(CP), 및 무처리 대조군(CON)의 몸무게를 나타낸 것이고, 도 16은 각 실험군의 랫드가 먹은 먹이의 양을, 도 17은 각 실험군 및 대조군의 랫드가 먹은 물 양을 나타내었다.
도 15에 나타난 바와 같이, 시스플라틴에만 노출된 랫드의 경우 몸무게가 감소하였으나, 황칠나무의 클로로포름 분획물은 시스플라틴에 의하여 감소한 랫드의 몸무게를 증가시킨 것을 확인하였다.
도 16과 17에 나타난 바와 같이, 시스플라틴에만 노출된 랫드의 경우 먹은 먹이 양과 물의 양이 감소하였으나, 황칠나무의 클로로포름 분획물은 랫드가 먹은 먹이 양과 물 양이 다시 증가시킨 것을 확인하였다.
6.2. 신장 손상 측정
25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물로 복강 주사한 랫드를 하루 동안 보관 후, 시스플라틴을 노출시키고 6일 동안 25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물을 반복적으로 복강주사 하였고, 시스플라틴 노출 후 6일 째에 신장을 얻었다. 대조군은 아무것도 처리하지 않은 랫드를 사용하였으며, 신장 손상 정도를 측정한 결과를 도 18에 나타내었다.
도 18은 25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물로 복강 주사한 후 시스플라틴을 노출 후 다시 황칠나무의 클로로포름 분획물을 반복 투여한 랫드, 시스플라틴만 노출시킨 랫드, 및 무처리 대조군의 신장무게를 나타낸 것으로, 신장이 손상될 경우 부종이 생겨 신장/몸무게 비율이 증가하게 된다.
도 18에 나타난 바와 같이, 시스플라틴에 의해 신장이 손상될 경우 부종이 생성되어 신장/몸무게 비율이 증가하였으나, 황칠나무의 클로로포름 분획물을 투여한 경우에는 신장/몸무기 비율이 정상적으로 회복됨을 확인하였다.
6.3.
BUN
과 크레아티닌 분석
25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물로 복강주사한 랫드를 하루 동안 보관 후, 시스플라틴을 노출시키고 6일 동안 25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물을 반복적으로 복강주사 하였고, 시스플라틴 노출 후 6일 째에 혈액을 채취하여 신장독성 지표인 BUN (blood urea nitrogen) 및 세럼 크레아티닌(serum creatinine)을 측정하였다. 대조군은 아무것도 처리하지 않은 랫드를 사용하였으며, 결과는 도 19와 도 20에서 나타내었다.
도 19와 도 20에 나타난 바와 같이, 시스플라틴에 의하여 BUN 및 세럼 크레아티닌이 크게 증가하였으나, 황칠나무의 클로로포름 분획물은 증가된 BUN 및 세럼 크레아티닌을 우수하게 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
6.4. 조직병리학 측정
25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물로 복강주사한 랫드를 하루 동안 보관 후, 시스플라틴을 노출시키고 6일 동안 25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물을 반복적으로 복강주사 하였고, 시스플라틴 노출 후 6일째에 신장을 얻어 조직병리학적으로 신장 손상 여부를 측정하였다. 대조군은 아무것도 처리하지 않은 랫드를 사용하였으며, 결과는 도 21와 도 22에서 나타내었다.
신장 손상 여부는 ATN(Acute tubular necrosis) score로 측정하였는데, ATN(Acute tubular necrosis) score는 신장조직 중 세포괴사, cast(원주) 생성, brush border의 손상, tubule 확장을 나타내는 정도를 측정하여 %화하여 점수로 표시하였다(0=none, 1= <10%, 2= 11-25%, 3= 26-45%, 4=46-75%, and 5= >76%).
도 21와 도22에 나타난 바와 같이, 시스플라틴에 의한 신장손상이 황칠나무의 클로로포름 분획물에 의해서 개선됨을 확인하였다.
6.5. 항산화 효소 측정
25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물로 복강 주사한 랫드를 하루 동안 보관 후, 시스플라틴을 노출시키고 6일 동안 25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물을 반복적으로 복강주사 하였고, 시스플라틴 노출 후 6일째에 신장을 얻어 항산화 효소 활성을 측정하였다. 신장조직 중 항산화 효소 활성 측정을 위해, Sigma-Aldrich 사로부터 구입한 키트를 활용하여 superoxide dismutase의 활성을 측정하였다. 대조군은 아무것도 처리하지 않은 랫드를 사용하였으며, 결과는 도 23에서 나타내었다.
도 23에 나타난 바와 같이, 황칠나무의 클로로포름 분획물은 시스플라틴에 의해 감소한 항산화 효소 활성을 다시 증가시킴을 확인하였다.
6.6.
caspase
단백질 분석
25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물로 복강 주사한 랫드를 하루 동안 보관 후, 시스플라틴을 노출시키고 6일 동안 25 mg/kg 황칠나무의 클로로포름 분획물을 반복적으로 복강주사 하였고, 시스플라틴 노출 후 6일째에 신장을 얻어, caspase-3 단백질 발현 정도를 측정하였다. 대조군은 아무것도 처리하지 않은 랫드를 사용하였으며, 결과는 도 24와 도 25에서 나타내었다.
도 24는 각 군 및 대조군 랫드 신장의 caspase-3 단백질 발현 정도를 나타낸 것이고, 도 25는 도 24에서 나타낸 caspase-3 단백질 발현 정도를 그래프(%)로 나타낸 것이다.
도 24와 도 25에서 나타난 바와 같이, 시스플라틴에 의해 caspase-3 단백질의 발현이 증가하였으나, 황칠나무의 클로로포름 분획물은 caspase-3 발현을 다시 정상적으로 감소시킴을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (6)
- 황칠나무의 줄기, 잎, 뿌리 및 전초로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 네다플라틴(nedaplatin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금계 항암제인 약학 조성물.
- 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성 억제용 식품 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 네다플라틴(nedaplatin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금계 항암제인 식품 조성물.
- 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의한 신장 독성을 억제하기 위한 항암보조제.
- 제5항에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 네다플라틴(nedaplatin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금계 항암제인 항암보조제.
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| KR1020130075877 | 2013-06-28 |
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| KR1020140071012A KR101614893B1 (ko) | 2013-06-28 | 2014-06-11 | 항암제에 의해 유발되는 신장 독성을 억제하기 위한 황칠나무 추출물을 포함하는 약학 조성물 |
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| KR20220001801A (ko) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | 주식회사 고암바이오알앤디수 | 황칠나무 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 신장독성 및 신장섬유화 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
-
2014
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