CN106535939B - 用于治疗对化疗有抗性的肿瘤的包含褪黑激素和类黄酮的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含与褪黑激素联合的至少一种天然或合成来源的类黄酮的组合物，其用于提高人和兽医学中用于治疗肿瘤、特别是用于治疗对目前使用的化疗剂有抗性的肿瘤的化疗治疗的有效性；所述至少一种类黄酮选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者由它们组成的组，优选芦丁。

Description

用于治疗对化疗有抗性的肿瘤的包含褪黑激素和类黄酮的组 合物
发明内容
本发明涉及包含与褪黑激素联合的至少一种天然或合成来源的类黄酮的组合物，其用于提高人和兽医学中用于治疗肿瘤、特别是用于治疗对目前使用的化疗剂有抗性的肿瘤的化疗治疗的有效性；所述至少一种类黄酮选自包含芦丁、羟乙基芦丁(oxerutin)、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组，优选芦丁。
发明背景
目前，肿瘤细胞对化疗治疗的抗性代表了巨大比例的、连续演化的问题。抗药性自身在实体瘤和淋巴系统肿瘤中都表现出来，并且可以从治疗的开始就出现，或者在对治疗产生初始正面反应之后出现。例如，很多时候，化疗耐药性自身在对复发性肿瘤的治疗期间表现出来。更严重的问题是多重化学抗性，即在用给定化疗剂治疗后出现对其它化疗剂的抗性。
关于化学抗性(其本身在最初响应于化疗治疗的大多数肿瘤中表现出来)的起源的最可信的假说表示：抗药性缘于肿瘤细胞水平上的一系列突变，即肿瘤细胞“学习”代谢化疗剂、修复化疗诱导的DNA损伤和防止化疗诱导的细胞凋亡的能力。
一种试图克服化学抗性问题的方法是组合不同类型的化疗剂的疗法：然而，在这种情况下，结果也不令人满意，并且实际上对于各种化疗剂的多重耐药性以越来越高和令人警示的频率出现。尽管在研究和持续开发新药以及组合应用，但考虑到癌细胞的易适应性质，化学抗性的问题仍然存在并且显然是不可避免的[Fojo T.和Bates S.,CancerDiscov；3(1)；20-3,2012]。
因此，亟需克服该问题。
类黄酮是多酚化合物，植物的次生代谢产物。它们通常作为糖苷存在于植物中，并且在同一植物中，糖苷配基可以与不同的糖组合存在。优选地，本发明的类黄酮选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组。
已证明羟乙基芦丁可用于促进弹性和降低毛细血管通透性，从而有利于微循环的生理学改善和减少水肿的形成。
橙皮苷是糖基化的黄烷酮，是一种尤其是在柑橘类果实中发现的类黄酮。其在这种果实的果皮和果肉中特别丰富。其糖苷配基称为橙皮素。橙皮苷已证明是有效的血管保护剂，并提高胶原和结缔组织的效率。
地奥司明是半合成分子(从橙皮苷分子开始进行修饰而得到)，属于类黄酮家族。其是一种静脉血趋向性(phlebotropic drug)药物，在显示出血管结构缺陷(例如慢性静脉功能不全以及急性和慢性痔疮疾病)的所有病理学中用作血管保护剂，并在痔切除术后作为辅助疗法。
芦丁的化学名称为2-(3,4-二羟基苯基)-4,5-二羟基-3-{3,4,5-三羟基-6-[(3,4,5-三羟基-6-甲基-四氢吡喃-2-基)氧基甲基}四氢吡喃-2-基]氧基-色烯-7-酮，是由结合到二糖芦丁糖上的糖苷配基槲皮素(黄酮醇)构成的类黄酮糖苷。
Figure BDA0001208074130000021
芦丁(通常也称为芸香苷)在自然界中存在于许多植物中，特别是在柑橘(Citrus)和大黄(Rheum)(生大黄)属的植物、荞麦、红酒、芦笋、胡椒薄荷、桉树和许多浆果(例如酸果蔓(大果越桔(Vaccinium macrocarpon))和桑椹)中。
芦丁对毛细血管壁的增强作用以及更普遍的对微循环的有益作用被用于治疗痔疮和血肿。
最近的研究突出显示了芦丁的药理学性质，特别是其对血小板的抗聚集活性[Navarro-
Figure BDA0001208074130000022
等(2008)；J.Agric.Food Chem.56(9):2970-6]；其抗炎活性[Guardia等(2001)；II Farmaco 56(9):683-7；Chan Hun Jung等(2007)；Arch.Pharmacal Research30(12):1599-1607]；和抗氧化活性[Metodiewa等(1997)；IUBMB Life 41(5)；1067]。
体外研究已经证明芦丁能够抑制血管内皮生长因子，因而充当血管生成抑制剂[Luo等(2008)；Nutrition and Cancer 60(6)；800-9]。
近来，Boutogaa等[Leukemia Research 35(2011)1093-1101]描述了含有芦丁的岩漠野甘草(Hammada scoparia)提取物能够诱导粘附性白血病细胞的凋亡。EP 2 119 434描述了芦丁用于治疗急性骨髓性白血病、预防肿瘤复发和/或预防实体瘤转移发生的用途。没有报道芦荟对于对化疗剂有抗性的肿瘤细胞的作用。
WO 200178783描述了包含槲皮素和许多药用植物的提取物的抗肿瘤组合物，但没有提及针对化学抗性细胞的活性。
具体实施方式
实际上已经发现，在褪黑激素的存在下，选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组的化合物重建了抗性肿瘤细胞系、优选女性乳腺癌细胞系对化疗治疗的敏感性。
因此，本发明涉及用于治疗对化疗有抗性的肿瘤、优选实体瘤和女性乳腺癌的组合物，其包含一种混合物，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：(i)至少一种类黄酮，其选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组；和(ii)褪黑激素。有利地，所述混合物包含芦丁和褪黑激素或者由它们组成。
本发明还涉及一种组合物，其用作用于治疗对化疗有抗性的肿瘤的化疗剂的佐剂，即，提高人和兽医学中用于治疗肿瘤、优选实体瘤的化疗治疗的有效性，特别是在对目前使用的化疗剂有抗性的情况下；所述组合物包含一种混合物，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：(i)至少一种类黄酮，其选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组；和(ii)褪黑激素。有利地，使用所述组合物作为佐剂能够减少待施用的化疗剂的使用剂量和每日剂量。
本发明还涉及至少一种类黄酮和褪黑激素的联合，所述类黄酮选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组，所述联合的形式也适于单独或相继施用芦丁和褪黑激素。
本发明还涉及一种用于治疗化学抗性肿瘤的组合物，其包含一种混合物，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：(i)至少一种类黄酮，其选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组；(ii)褪黑激素；(iii)化疗剂；和/或(iv)选自包含牛蒡苷元、牛蒡子苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和钩果草(Harpagophytum procumbens)(南非钩麻，其抑制PGE2的合成)的组或者选自由它们组成的组的至少一种化合物，这些化合物如上所述，或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。所述组合物还用于提高在人和兽医学中用于治疗肿瘤、优选实体瘤的化疗治疗的有效性，特别是在对目前使用的化疗剂有抗性的情况下。
本发明还涉及至少一种类黄酮、褪黑激素和化疗剂的联合，所述类黄酮选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组，所述联合的形式适于单独或相继施用类黄酮、褪黑激素和化疗剂。
选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组的所述至少一种类黄酮可根据本发明与褪黑激素和所有已知化疗剂联合，特别用于治疗实体瘤，所述化疗剂在化疗方案中单独或联合使用。这种化疗剂的实例包括环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、铂络合物(顺铂、奥沙利铂、卡铂等)、紫杉烷、多柔比星、表柔比星和米托蒽醌，或者由它们组成。在一个实施方式中，选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组的至少一种化合物与褪黑激素和化疗剂(其包含环磷酰胺或由环磷酰胺组成)联合以恢复或提高抗性肿瘤细胞系对化疗治疗的敏感性，或用于治疗肿瘤，优选用于治疗实体瘤。
根据优选的实施方式，选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组的至少一种化合物与褪黑激素、环磷酰胺和甲氨蝶呤联合使用，以恢复或提高抗性肿瘤细胞系对化疗治疗的敏感性，或用于治疗肿瘤、优选用于治疗实体瘤。优选地，芦丁与褪黑激素、环磷酰胺和甲氨蝶呤联合使用。
实体瘤由紧密的组织块组成，其生长并且与由悬浮的细胞组成的液体肿瘤不同。实体瘤具有类似于健康组织的特定结构，并且包含两个相互依赖的部分：实质和间质。在一些实体瘤(包括源自上皮细胞的那些实体瘤)中，存在将肿瘤细胞块与间质分开的基底层；然而，这种基底层常常是不完整的。虽然实体瘤代表了大多数的人类肿瘤，但是对于表征它们的遗传和染色体突变了解甚少；首先是因为从恶性肿瘤组织获得令人满意的染色体制备物是非常困难的，其次是因为这些肿瘤细胞的核型常常表现出大量奇怪的染色体。这使得在肿瘤表型发生完全演化时，难以区分原发性遗传变化与后来出现的遗传变化。然而，尽管存在这些困难，细胞培养、染色体显带和杂交的新技术(例如CGH(比较基因组杂交)、FISH(荧光原位杂交)和SKY(光谱核型分析))已经促进了对实体瘤中遇到的细胞遗传异常的分子表征的显着增加。这些技术已经揭示了肿瘤细胞中的大量染色体重排以及特异性染色体改变与特定类型的实体瘤(尤其是间充质肿瘤)之间的密切关联。即使我们的知识仍然有限，但许多所涉及的基因已被克隆和分析。肿瘤细胞分为良性和恶性；根据原始组织，将这两种类型的细胞进一步分成间充质、上皮、神经系统、胚胎和生殖肿瘤细胞。除了这些肿瘤，还存在未知细胞学起源的那些肿瘤。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含：(i)选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组的至少一种类黄酮；(ii)褪黑激素；和(iii)选自包含环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、铂络合物(顺铂、奥沙利铂、卡铂等)、紫杉烷、多柔比星、表柔比星和米托蒽醌的组或者选自由它们组成的组的至少一种化疗剂；和/或(iv)选自小檗科、罂粟科的至少一种生物碱和来自菊科的木酚素。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种组合物，其包含与褪黑激素和至少一种化合物联合的至少一种类黄酮，所述类黄酮优选地选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组，所述化合物选自小檗科、罂粟科和菊科的木酚素。
根据本发明的一个方面，本发明涉及含有以下物质的联合或者由该联合组成的组合物：小檗科和/或罂粟科的生物碱，菊科的木酚素，以及一种选自包含羟乙基芦丁、地奥司明、橙皮苷和芦丁的组或者选自由它们组成的组的化合物；或者，本发明涉及包含以下物质的联合或者由该联合组成的组合物：小檗科和/或罂粟科的生物碱，菊科的木酚素，一种选自包含羟乙基芦丁、地奥司明、橙皮苷和芦丁的组或者选自由它们组成的组的化合物，以及一种选自包含天然或合成物质或者由这些物质组成的组的化合物，这些天然或合成物质选自包含芹菜素、芦笋(熊果酸)、姜黄素、番茄红素、红辣椒(辣椒辣素)、白藜芦醇、绿茶(山茶苷B)和钩藤属物种(Uncaria sspp.)的组或者选自由它们组成的组；和/或褪黑激素；优选褪黑激素。
具体而言，本发明的组合物优选地含有木酚素牛蒡苷元和/或牛蒡苷，生物碱小檗碱、和/或小檗胺、和/或血根碱、和/或白屈菜赤碱，和/或一种选自包含羟乙基芦丁、地奥司明、橙皮苷和芦丁的组或者由它们组成的组的化合物；或者，本发明的组合物优选地含有木酚素牛蒡苷元和/或牛蒡苷，生物碱小檗碱、和/或小檗胺、和/或血根碱、和/或白屈菜赤碱，和/或一种选自包含羟乙基芦丁、地奥司明、橙皮苷和芦丁的组或者由它们组成的组的化合物，以及一种选自包含天然或合成物质或者由其组成的组的化合物，这些物质选自包含芹菜素、芦笋(熊果酸)、姜黄素、番茄红素、红辣椒(辣椒辣素)、白藜芦醇、绿茶(山茶苷B)和钩藤属物种或者由它们组成的组；和/或褪黑激素；优选褪黑激素。
根据本发明的另一方面，本发明涉及包含以下物质或由以下物质组成的组合物：(i)至少一种类黄酮，其优选选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组；(ii)褪黑激素；和/或(iv)至少一种生物碱，其选自包含牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和钩果草(南非钩麻，其抑制PGE2的合成)的组或者选自由它们组成的组，这些化合物如上所述，或者是含有所述化合物的植物提取物的形式。
根据另一实施方式，本发明涉及包含以下物质或由以下物质组成的组合物：(i)至少一种类黄酮，其优选选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组；(ii)褪黑激素；(iii)至少一种化疗剂，其选自包含环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、铂络合物(顺铂、奥沙利铂、卡铂等)、紫杉烷、多柔比星、表柔比星和米托蒽醌的组或者选自由它们组成的组；以及(iv)至少一种生物碱，其选自包含牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和钩果草(南非钩麻，其抑制PGE2的合成)的组或者选自由它们组成的组，这些化合物如上所述，或者是含有所述化合物的植物提取物的形式。优选地，所述组合物包含芦丁、褪黑激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤、牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱和白屈菜赤碱。
优选地，本发明的组合物还包含至少一种选自包含芹菜素、芦笋(熊果酸)、姜黄素、番茄红素、红辣椒(辣椒辣素)、白藜芦醇、绿茶(山茶苷B)和钩藤属物种或者由它们组成的组的化合物。
本发明的组合物特别可用于预防和/或治疗瘤形成和用于预防/抑制对增殖抑制剂(antiblastics)的化学抗性和/或对放射疗法的放射抗性。
本发明的组合物特别可用作用于治疗对化疗有抗性的肿瘤、优选实体瘤的化疗剂的佐剂。
本发明的组合物特别可用于提高人和兽医学中用于治疗肿瘤的化疗治疗的有效性，特别是在对目前使用的化疗剂有抗性的情况下。
申请人惊奇地发现，本发明的组合物显着降低了化学抗性人肿瘤细胞的细胞活力。具体而言，褪黑激素的强抗炎活性增强了本发明的类黄酮、类黄酮和提取物的联合以及类黄酮和化疗剂的联合的抗肿瘤活性。具体而言，褪黑激素有助于提高敏感性或逆转肿瘤细胞对常规化疗剂的抗性。这种多靶点治疗方法减少了化学抗性肿瘤细胞的发展，并且这也归因于褪黑激素的不同药理学活性，其包括抗氧化、抗炎、抑瘤和免疫调节性质。此外，鉴于在肿瘤微环境中炎症细胞影响转移物的形成，褪黑激素凭借阻断肿瘤细胞侵入其他远端组织的能力而充当抗转移剂。藉此，本发明的组合物不仅可以有效地用于治疗已经产生化学抗性的肿瘤，而且可以用于预防肿瘤细胞发展出化学抗性和转移物的形成。
因此，本专利申请的一个目的是提供一种化疗治疗，其在治疗化学抗性肿瘤时比医学中常用的治疗更有效，其使得能够减少或甚至完全消除肿瘤治疗中所需的化疗药物的量(特别是在化学抗性肿瘤的情况下)，并且其可用于预防化学抗性的发展和转移物的形成。
属于菊科的植物(牛蒡(Arctium lappa)、藏掖花(Cnicus benedictus)和水母雪莲(Saussurea medusa)或其他风毛菊属(Saussurea)的物种)的特征在于其含有牛蒡苷元和牛蒡苷(因其抗肿瘤作用而已知的分子)。牛蒡的提取物在癌症治疗和预防中的用途描述于例如CN 1560265中。风毛菊属作为抗肿瘤剂的用途描述于例如专利申请WO 2006 032380中。从水母雪莲的地上部分提取的木酚素的抗肿瘤活性描述在Cancer Letters,New York,USA.Vol 158,N°1,1.1.2000,第53～59页中。
属于小檗科的植物(欧洲小檗(Berberis vulgaris)、印度小檗(Berberisaristata)、小檗属的其他物种和冬青叶十大功劳(Mahonia aquifolium))含有活性物质，例如小檗碱和小檗胺。前者抑制化学抗性和放射抗性、新血管生成和端粒酶；其具有抗高胆固醇血症、抗糖尿病和心脏保护效果。然而，其具有可诱导MDR(多药耐药性)的严重缺点。为了抵消这种不希望的效果，可以使用小檗胺，除了已经提到的小檗碱的心脏保护效果之外，小檗胺还显示出了针对MDR的特异性抗肿瘤效果和抗心律失常效果。另见在Alternativeand Complementary Therapies,Mary Ann Liebert,Larchmont,New York,USA.Vol 8,N°6,1.12.2002,第336～340页中出版的论文，其总结了关于含有小檗胺的植物的抗MDR应用的知识。欧洲小檗果实的细胞毒性效应已描述于Int.J.Cancer Res.(Vol 2,N°1,2006,第1～9页)。
属于罂粟科的植物(花菱草(Eschscholzia californica)、博落回(Macleayacordata)或木罂粟(Bocconia frutescens))含有白屈菜赤碱和血根碱。白屈菜赤碱对TNF-α的产生具有抑制效果：尽管这种效果不适于早期的肿瘤，但在末前期和末期是有价值的，因为其抑制了在末前期和末期肿瘤患者中常见的厌食、恶病质和痛觉过敏。而且，白屈菜赤碱减少线粒体呼吸(已知其在肿瘤细胞的线粒体中已较差)。血根碱抑制NF-kB和AP-1[Biochem.Pharmacol.2004Sep 15；68(6):1101-11]：两者通常是静默因子，其由于暴露于抗肿瘤增殖抑制剂或电离辐射而被激活。含有白屈菜赤碱的博落回或白屈菜(Chelidoniummajus)(不允许作为食品补充剂的植物)的抗肿瘤提取物的制备描述于CN 1470513中。苯并菲啶生物碱(例如白屈菜赤碱和血根碱)以及原小檗碱生物碱(例如小檗碱)的抗肿瘤活性还描述于Planta Medica,Vol 69(2),1.2.2003,第97～108页。
因此，本发明涉及含有与适当的赋形剂混合的牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和芦丁的组合物。
除芦丁以外，活性成分可以以基本上纯的且分离的形式存在，或以至少三种不同的植物提取物的形式存在，所述植物中，一种属于菊科，一种属于小檗科，一种属于罂粟科。
属于菊科的植物优选为牛蒡、藏掖花和水母雪莲。
属于小檗科的植物优选为欧洲小檗、印度小檗和冬青叶十大功劳。
属于罂粟科的植物优选地选自包含花菱草、博落回和木罂粟的组。
本发明涉及一种用于治疗瘤形成和预防/抑制对增殖抑制剂的化学抗性和/或对放射疗法的放射抗性的组合物，其包含一种混合物，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：(i)选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组的至少一种化合物；和/或(ii)褪黑激素；和/或(iv)选自包含牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱和白屈菜赤碱的组或者选自由它们组成的组的至少一种化合物，这些化合物如上所述，或者是含有所述化合物的植物提取物的形式。优选地，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：(i)选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组的至少一种类黄酮；(ii)褪黑激素；和/或(iv)选自包含牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱和白屈菜赤碱的组或者选自由它们组成的组的至少一种化合物，这些化合物如上所述，或者是含有所述化合物的植物提取物的形式。
根据优选的实施方式，本发明的混合物包含以下物质或者由以下物质组成：(i)芦丁；(ii)褪黑激素；和/或(iv)化合物牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱和白屈菜赤碱，这些化合物如上所述，或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
优选地，本发明的组合物/混合物还包含：选自包含芹菜素、芦笋(熊果酸)、姜黄素、番茄红素、红辣椒(辣椒辣素)、白藜芦醇、绿茶(山茶苷B)和钩藤属物种的组或者选自由它们组成的组的至少一种化合物。
根据优选的方面，除了与褪黑激素联合的选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者由它们组成的组的至少一种类黄酮之外，本发明的组合物/混合物将含有来源于以下植物的提取物：
a)牛蒡，特别是来自种子；
b)欧洲小檗；
c)花菱草。
根据优选的方面，来源于属于不同科的各植物的提取物将以20％～60％的比例存在。
从提取物中分离的化合物的每日剂量通常将包含在以下范围内：
牛蒡苷元和牛蒡苷：0.1g/日～1.0g/日
小檗碱和小檗胺：0.1g/日～1.0g/日
血根碱和白屈菜赤碱：0.01g/日～0.250g/日，优选0.020g/日～0.150g/日
芦丁：0.1g/日～0.2g/日。
根据本发明，所用的植物提取物的形式可以是油性浸软液、醇提取物、干提取物(通过用乙醇或用甲醇或用超临界CO2提取获得)、液体提取物或母酊剂。
本发明的组合物可以用作适当配制用于口服施用的食品补充剂、医疗装置或药物组合物，并且将根据制药领域熟知的常规方法(例如在"Remington's PharmaceuticalHandbook",Mack Publishing Co.,N.Y.,USA中描述的那些方法)使用对其最终用途而言可接受的赋形剂、稀释剂、填充剂和抗结块剂来制备。施用形式的实例是软胶囊(密封的含液体的胶囊)或半刚性或刚性胶囊(具有两部分包衣，含有粉末或颗粒)、软锭剂、片剂、糯米纸囊剂(wafer)、颗粒剂、单剂量小袋粉末、糖浆剂和小瓶。
为了提高生物利用度，优选的是组合物的至少一种组分为微粉化形式。微粉化化合物使用制药领域中公知的常规方法制备。优选地，在微粉化化合物中，颗粒的平均直径小于10μm；更优选地，颗粒的平均直径小于5μm，进一步优选其小于1μm。
本发明还涉及牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱、褪黑激素与至少一种类黄酮的联合在制备用于治疗瘤形成和用于预防/抑制对增殖抑制剂的化学抗性和/或对放射疗法的放射抗性的组合物中的用途，所述类黄酮优选地选自包含羟乙基芦丁、地奥司明、橙皮苷和芦丁的组或者由它们组成的组。
本发明的一些实施方式FRn在下面阐述：
FR1.用于治疗化学抗性肿瘤的芦丁，其与化疗剂和/或牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和钩果草(南非钩麻，其抑制PGE2的合成)联合，这些化合物如上所述，或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
FR2.如FR1所述用途的芦丁，其中所述化疗剂选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、铂络合物、紫杉烷、多柔比星、表柔比星和米托蒽醌。
FR3.包含与适当的赋形剂混合的牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和芦丁的组合物，这些化合物如上所述，或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
FR4.如FR3所述的组合物，其含有来源于以下植物的提取物：
a)属于菊科的植物，其选自包含牛蒡、藏掖花和水母雪莲的组；
b)属于小檗科的植物，其选自包含欧洲小檗、印度小檗和冬青叶十大功劳的组；
c)属于罂粟科的植物，其选自包含花菱草、博落回或木罂粟的组。
FR5.如FR4所述的组合物，其含有来源于于以下植物的提取物：
a)牛蒡；
b)欧洲小檗；
c)花菱草。
FR6.牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和芦丁的组合，用于治疗瘤形成和用于预防/抑制对增殖抑制剂的化学抗性和/或对放射疗法的放射抗性，这些化合物如上所述，或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
在腺癌和癌的抗性细胞系中研究了至少一种类黄酮(优选地选自包含羟乙基芦丁、地奥司明、橙皮苷和芦丁的组或者由它们组成的组)与褪黑激素和合成化疗剂(环磷酰胺/甲氨蝶呤)和/或牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱和白屈菜赤碱(在表中用术语“提取物”表示)联合时的联合活性，并与化学敏感性肿瘤细胞系和细胞系细胞进行了比较。
本发明涉及一种3g/剂量、优选1g/剂量～2g/剂量的组合物，其包含一种混合物，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：提取物，优选其浓度为450ng/ml～850ng/ml，例如650ng/ml；芦丁，优选其浓度为10μM～100μM，例如20μM、30μM、40μM和50μM；环磷酰胺和/或甲氨蝶呤，优选其浓度为500ng/l～1500ng/l，优选850ng/ml、1000ng/ml或1300ng/ml；和褪黑激素，其浓度为0.1g。
本发明的其他实施方式FRn在下面阐述：
FRa.用于治疗化学抗性肿瘤的芦丁，其与以下物质联合：
(i)化疗剂；和/或
(ii)牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和钩果草(南非钩麻，其抑制PGE2的合成)，这些化合物如上所述，或者为含有所述化合物的植物提取物的形式；和/或
(iii)另一种化合物，其选自包含芹菜素、芦笋(熊果酸)、姜黄素、番茄红素、红辣椒(辣椒辣素)、白藜芦醇、绿茶(山茶苷B)和钩藤属物种的组或者由它们组成的组，或褪黑激素。
FRb.如Fra所述用途的芦丁，其中，所述化疗剂选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、铂络合物、紫杉烷、多柔比星、表柔比星和米托蒽醌；优选其为环磷酰胺。
FRc.如Fra所述用途的芦丁，其中所述芦丁与以下物质联合：
(i)化疗剂，其选自包含环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、铂络合物、紫杉烷、多柔比星、表柔比星、米托蒽醌的组或者由其组成的组；优选其为环磷酰胺；和
(ii)牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱和白屈菜赤碱，这些化合物如上所述或者为含有所述化合物的植物提取物的形式；以及
(iii)另一种化合物，例如褪黑激素。
FRd.用于治疗化学抗性肿瘤的组合物，其中，所述组合物含有如一个实施方式FRa、FRb或FRc所述的芦丁。
FRe.如FRd所述用途的组合物，所述组合物包含与适当的赋形剂混合的牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和芦丁，这些化合物如上所述或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
FRf.如FRd或FRe所述用途的组合物，所述组合物含有来源于以下植物的提取物：
a)属于菊科的植物，其选自包含牛蒡、藏掖花和水母雪莲的组；
b)属于小檗科的植物，其选自包含欧洲小檗、印度小檗和冬青叶十大功劳的组；
c)属于罂粟科的植物，其选自包含花菱草、博落回和木罂粟的组。
FRg.如FRf所述用途的组合物，所述组合物含有来源于于以下植物的提取物：
a)牛蒡；
b)欧洲小檗；
c)花菱草。
FRh.一种组合物，所述组合物包含牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和芦丁或者由其组成，这些化合物如上所述，或者为含有所述化合物的植物提取物的形式；所述组合物还包含：一种额外化合物，其选自包含芹菜素、芦笋(熊果酸)、姜黄素、番茄红素、红辣椒(辣椒辣素)、白藜芦醇、绿茶(山茶苷B)和钩藤属物种的组或者由它们组成的组，或褪黑激素；优选褪黑激素；所述组合物用于治疗瘤形成和用于预防/抑制对增殖抑制剂的化学抗性和/或对放射疗法的放射抗性。
具体而言，使用了化学抗性人肿瘤细胞MDA-MB-231(乳腺癌)、ECV-304(膀胱癌)、HuH-7(肝细胞癌)和HTB-43(咽的鳞状细胞癌)、化学敏感性肿瘤细胞MCF-7(乳腺癌)和非肿瘤健康人哺乳动物成纤维细胞(HMF)。
表1～3中示出的结果证明了肿瘤细胞对化疗剂的抗性和与提取物和/或与芦丁联合的化疗剂的有效性之间的直接成比例、但非线性的关系。
表1
Figure BDA0001208074130000121
表2
Figure BDA0001208074130000122
表3
Figure BDA0001208074130000131
下表4显示了从用单独的或与环磷酰胺联合的槲皮素(芦丁的糖苷配基)处理的MDA-MB-231细胞获得的数据。不同于用芦丁时发现的那样，明显表明没有协同效应。
表4
Figure BDA0001208074130000132
表5.在用规定化合物处理后24、48和72小时测量化学抗性MDA-MB-231人肿瘤细胞(乳腺癌)的活力。在表5中，化合物“环”是环磷酰胺，而化合物“甲”是甲氨蝶呤。
测试条件：5×103个细胞，xCELLigence试验
Figure BDA0001208074130000133
表6.在用规定化合物处理后24、48和72小时测量化学敏感性MCF-7肿瘤细胞(乳腺癌)的活力。在表6中，化合物“环”是环磷酰胺，化合物“甲”是甲氨蝶呤。
测试条件：5×103个细胞，xCELLigence试验
Figure BDA0001208074130000141
所获得的结果表明，褪黑激素增强类黄酮的抗肿瘤活性。如果组合物除了褪黑激素和类黄酮外还包含化疗剂和/或提取物，则该效果会更加显著。
本发明中使用的提取物的制备实施例以及本发明的组合物的实施例在下面阐述。
实施例1–由新鲜植物制备醇提取物
将三种植物(各自为20％～60％的比例)共计530克置于1100ml乙醇/水混合物(40％～90％的乙醇)中，并在混合器中研磨。将所得物“静置”4至8天的时间，其间小心地确保研磨的植物保持浸没在溶液中。在该时间结束时，倒出液体部分，压榨植物部分并收集液体，然后过滤。
由此获得的提取物具有深绿-褐色的颜色。
实施例2–由干燥植物制备醇提取物
370克～450克的量的干燥植物用于1200ml水醇混合溶液(40％～90％的乙醇)。将所得物“静置”约2周。在溶剂的浸渍/染色结束时，倒出液体部分，压榨植物部分并收集液体，然后过滤。
图1中的柱状图是指褪黑激素(M)作用于MDA-MB-231细胞(24小时，测试条件：50×103个细胞；xCELLigence试验)。
图2中的柱状图是指褪黑激素(M)作用于MDA-MB-231细胞(48小时，测试条件：50×103个细胞；xCELLigence试验)。
图3中的柱状图是指褪黑激素(M)作用于MDA-MB-231细胞(72小时，测试条件：50×103个细胞；xCELLigence试验)。
图4中的柱状图是指褪黑激素(M)作用于MCF-7细胞(24小时，测试条件：50×103个细胞；xCELLigence试验)。
图5中的柱状图是指褪黑激素(M)作用于MCF-7细胞(48小时，测试条件：50×103个细胞；xCELLigence试验)。
图6中的柱状图是指褪黑激素(M)作用于MCF-7细胞(72小时，测试条件：50×103个细胞；xCELLigence试验)。

Claims (11)

1.一种用于治疗化学抗性肿瘤的组合物，其包含一种混合物，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：
(i)至少一种类黄酮，其选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者选自由它们组成的组；和
(ii)褪黑激素。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述混合物还包含：
(iii)化疗剂，和/或
(iv)选自包含牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和钩果草的组或者由它们组成的组的至少一种化合物，这些化合物如上所述或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述化疗剂选自包含环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、铂络合物、紫杉烷、多柔比星、表柔比星和米托蒽醌的组或者由它们组成的组。
4.如权利要求3所述的组合物，其中，组分(iv)包含至少一种提取物，所述提取物源自：a)属于菊科的植物，其选自包括牛蒡(Arctium lappa)、藏掖花(Cnicus benedictus)和水母雪莲(Saussurea medusa)的组；b)属于小檗科的植物，其选自包括欧洲小檗(Berberisvulgaris)、印度小檗(Berberis aristata)和冬青叶十大功劳(Mahonia aquifolium)的组；和c)属于罂粟科的植物，其选自包括花菱草(Eschscholzia californica)、博落回(Macleaya cordata)和木罂粟(Bocconia frutescens)的组。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中，所述混合物包含：(i)芦丁和(ii)褪黑激素；或(i)芦丁、(ii)褪黑激素和(iii)甲氨蝶呤和/或环磷酰胺。
6.如权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中，组分(iv)包含源自于以下物质的至少一种提取物：
a)牛蒡；
b)欧洲小檗；
c)花菱草。
7.如权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中，组分(i)至(iv)中的至少一种为微粉化形式。
8.一种用于治疗瘤形成和用于预防/抑制对增殖抑制剂的化学抗性和/或对放射疗法的放射抗性的组合物，其包含一种混合物，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：
(i)选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者由它们组成的组的至少一种化合物；和
(ii)褪黑激素；以及
可选的(iv)选自包含牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和钩果草的组或者由它们组成的组的至少一种化合物，这些化合物如上所述，或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述混合物包含以下物质或者由以下物质组成：(i)芦丁；和(ii)褪黑激素；和(iv)化合物牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱和白屈菜赤碱，这些化合物如上所述或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
10.如权利要求8或9所述的组合物，其中，所述混合物还包含：选自包含芹菜素、熊果酸、姜黄素、番茄红素、辣椒辣素、白藜芦醇和山茶苷B的组或者由它们组成的组的至少一种化合物。
11.一种用作抗转移剂的组合物，所述组合物包含：
(i)选自包含芦丁、羟乙基芦丁、地奥司明和橙皮苷的组或者由它们组成的组的至少一种化合物；
(ii)褪黑激素，以及可选的
(iii)化疗剂，和/或
(iv)选自包含牛蒡苷元、牛蒡苷、小檗碱、小檗胺、血根碱、白屈菜赤碱和钩果草的组或者由它们组成的组的至少一种化合物，这些化合物如上所述或者为含有所述化合物的植物提取物的形式。
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