KR20170020537A - 암 치료를 위한 병용 요법 조성물 및 방법 - Google Patents

암 치료를 위한 병용 요법 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170020537A
KR20170020537A KR1020177003559A KR20177003559A KR20170020537A KR 20170020537 A KR20170020537 A KR 20170020537A KR 1020177003559 A KR1020177003559 A KR 1020177003559A KR 20177003559 A KR20177003559 A KR 20177003559A KR 20170020537 A KR20170020537 A KR 20170020537A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
heteroaryl
alkenyl
Prior art date
Application number
KR1020177003559A
Other languages
English (en)
Inventor
릭신 리
Original Assignee
상하이 버디 바이오테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 버디 바이오테크, 인크. filed Critical 상하이 버디 바이오테크, 인크.
Publication of KR20170020537A publication Critical patent/KR20170020537A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은 병용 요법을 이용하여 암을 치료하기 위한 치료 조합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 병용 요법 조성물 및 방법{COMBINATION THERAPY COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCERS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2014년 7월 9일에 출원된 중국 특허 출원 제201410325480.9호의 권리 및 그에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 개시내용은 본원에 그 전문이 참고적으로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 병용 요법을 이용하여 암을 치료하기 위한 치료 조합(물) 및 방법에 관한 것이다.
치료 항체는 20년간 임상 적용 분야에 사용되어 왔다. 현재, 임상에 리툭산(1997), 허셉틴(1998), 마일로타그(2000), 캠파스(2001), 제바린(2002), 벡서(2003), 아바스틴(2004), 얼비툭스(2004), 벡티빅스(2006), 아제라(2009); 벤리스타(2011); 여보이(2011), 애드세트리스(2011), 퍼제타(2012), 및 캐싸일라(2013)를 포함한 15가지 항종양 항체 약물이 존재한다. 이들 항체는 주로 4종류 분자: EGFR, Her2, CD20 및 VEGF를 표적으로 한다.
일반적으로, 치료 항체는 3가지 기전을 통해 종양 세포를 사멸시킨다(Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. (2012), 12:278-87): (1) 직접적인 항체 작용, 즉, 리간드/수용체 신호전달의 차단 또는 작용제 활성, 아폽토시스 유도, 및 약물 또는 세포독성제의 전달. 항체 수용체 활성화 활성은 직접적인 종양 세포 사멸효과를 가져올 수 있다. 예를 들어, 일부 항체는 종양 세포의 표면상 수용체에 결합하고, 수용체를 활성화하여, 아폽토시스를 유발할 수 있다(예를 들어, 미토콘드리아에서). 또한, 항체는 수용체-길항적 활성에 의해 종양 세포 사멸을 매개할 수 있다. 예를 들어, 어떤 항체는 세포 표면 수용체에 결합하고, 이량체화, 키나아제 활성화 및 하류 신호전달을 차단함으로써 증식을 억제하고 아폽토시스를 촉진할 수 있다. 효소에 항체가 결합하면 중화, 신호 방해, 및 세포 사멸을 일으킬 수 있다. (2) 면역매개 세포 사멸 기전은 보체 의존성 세포독성(CDC: complement-dependent cytotoxicity), 항체 의존성 세포매개 세포독성(ADCC: antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), T 세포 기능 조절 등을 포함한다. 종양 세포의 면역매개 사멸은 다음 방법을 통해 달성될 수 있다: 식균작용 유도, 보체 활성화, 항체 의존성 세포매개 세포독성, T 세포를 활성화하는 수지상 세포에 항체 매개 항원 교차 제시를 통하여 단쇄 가변 단편(scFv)에 의해 종양에 표적화되는 유전적으로 변형된 T 세포, 세포독성 T 림프구 관련 항원 4(CTLA4)와 같은 T 세포 억제 수용체의 억제. 이들 중, 항체 특징의 Fc 부분은 CDC 및 ADCC 매개 종양 세포 사멸 효과에 특히 중요하다. (3) 혈관과 기질 세포 제거를 유도하기 위해 혈관 수용체 길항제 또는 리간드의 포착을 통한 종양 혈관구조 및 기질에 대한 항체의 특별한 효과: 기질 세포 억제, 기질 세포로 독소 전달, 및 혈관구조로 독소 전달을 포함(Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of Cancer. Nat Rev Cancer. 2012, 12(4):278-87).
단클론 항체 치료제는 항암제 연구 및 개발을 진전시켰다. 그러나 항체 면역원성, 종양 표적의 장기간 사용으로 인한 내성, 및 신호전달 경로의 단순한 단일 차단의 장기간 효과와 같이 해결해야 할 일부 문제가 여전히 추가적으로 연구될 필요가 있다. 요약하면, 단순 다수의 항체는 종양 세포를 장기간 효율적으로 억제하고 사멸시키기 어렵다.
항체-약물 접합체는 표적화 기능과 특정 약동학을 가진 소분자 약물을 결합시킨다. 항체-약물 접합체의 구조는 표적화 기능을 하는 단클론 항체가 특정 약리학 특성을 갖는 화합물에 부착된 것이다. 이 기술은 표적에 결합 특이성을 갖는 치료 항체가 세포 독소와 같이 치료 효과 또는 기타 기능을 갖는 분자에 커플링될 것을 요구한다. 많은 인자가 상기 유형의 항체 효과, 예를 들어 커플링된 항체의 엔도시토시스, 커플링의 안정성, 및 독소의 분비와 사멸 활성에 영향을 준다.
항체-약물 접합체는 직간접적 항암 효과를 보인다. 항체는 리간드/수용체 신호전달을 차단하거나 활성화하고, 아폽토시스를 유도하고, 동시에 탑재 약물(예를 들어, 약물, 독소, 소간섭 RNA 또는 방사성 동위원소)을 종양 세포에 직간접적으로 제시하거나 전달할 수 있다. 치료 항체 약물 접합체는 항체와 커플링된 약물의 이중적인 특성을 이용한다. 첫째는 항체가 표적 분자에 특이적으로 결합하는 결합 기능이고, 둘째는 항체 자체의 종양 세포 사멸 기능이고, 셋째는 접합된 약물의 특정 효과이다. 현재 항체 약물 접합체는 종양 세포를 직접적으로 사멸시키는 방법에 제한된다. 그러나 항체, 링커 분자, 독소 분자, 및 접합에 있어 기술의 힘든 요건뿐만 아니라 종양 미세환경 분자에 독소 제공의 한계로 인해, 실제 임상 연구에 여전히 어려움이 있다.
발명의 요약
일반적으로, 본 발명은 암 치료를 위한 치료 조합물 및 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 (i) 치료 유효량의, 암에 대한 표적 치료제; (ii) 인간 형질세포양(plasmacytoid) 수지상 세포, 골수 수지상 세포, NK 세포, 또는 종양 세포, 또는 이들의 조합을 활성화시킬 수 있는 치료 유효량의 면역 치료제; 및 경우에 따라 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 비종양 세포에 비해 종양 세포에 특이적으로 또는 선호적으로(preferably) 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 세포는 암종, 육종, 림프종, 골수종, 또는 중추신경계 암이다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 비종양 항원에 비해 종양 항원에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양 항원은 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, 및 CD137로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 종양 항원은 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암배아 항원, CTLA4, Cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αv, 인테그린 αvβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 탈수 효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 및 이들의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자, 또는 핵산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 리툭산(Rituxan)(리툭시맙), 허셉틴(Herceptin)(트라스투주맙), 얼비툭스(Erbitux)(세툭시맙), 벡티빅스(Vectibix)(파니투무맙), 아제라(Arzerra)(오파투무맙), 벤리스타(Benlysta)(벨리무맙), 여보이(Yervoy)(이필리무맙), 퍼제타(Perjeta)(퍼투주맙), 트레멜리무맙, 옵디보(Opdivo)(니볼루맙), 다세투주맙, 우렐루맙, MPDL3280A, 램브롤리주맙, 블리나투모맙, CT-011, MK-3475, BMS-936559, MED14736, MSB0010718C, 및 마르게툭시맙(MGAH22)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T와 Abs 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 VEGFR의 ATWLPPR 폴리펩티드, 트롬보스폰딘-1 모방체, CDCRGDCFCG(시클릭) 폴리펩티드, SCH 221153 단편, NCNGRC(시클릭) 폴리펩티드, CTTHWGFTLC 폴리펩티드, CGNKRTRGC 폴리펩티드(LyP-1), 옥트레오티드, 바프레오티드, 란레오티드, C-3940 폴리펩티드, 데카펩틸, 루프론, 졸라덱스, 또는 세트로렐릭스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 PD-1, PDL-1, CTLA4, BTLA, KIR, TIM3, 4-1BB, LAG3의 세포외 도메인(ECD) 또는 가용성 형태, 일부 표면 리간드 앰피레귤린, 베타셀룰린, EGF, 에프린, 에피젠, 에피레귤린, IGF, 뉴레귤린, TGF, TRAIL, 또는 VEGF의 전장을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 나노입자 또는 앱타머를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 인간 TLR7 및/또는 TLR8에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 (a) 단일 가닥 RNA(ssRNA), 바람직하게는 ORN02, ORN06, ss폴리(U), ssRNA40, ssRNA41, ssRNA-DR, 또는 폴리(dT); 또는 (b) 수용체 리간드 유사체, 바람직하게는 CL075, CL097, CL264, CL307, 가디퀴모드, 록소리빈, 이미퀴모드, 또는 레시퀴모드를 포함한다.　
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
상기 식에서, 파선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
X는 S 또는 -NR1이고, R1은 -W0―W1―W2―W3―W4이고,
W0는 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 -알킬-S-알킬--이고,
W1은 결합, --O--, 또는 -NR2--이고, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 -S(O)2―이고,
W3은 결합, --NR3--이고, 여기서 R3은 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
W4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고;
R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Y는 -NR6R7, -CR6R7R8, 또는 -알킬-NH2이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고,
여기서, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
X와 Z는 함께 경우에 따라 (5-9)원(membered) 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 2-프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-아미노-2-(에톡시메틸)-a,a-디-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-(4-아미노-2-에틸아미노메틸이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸-]메탄설폰아미드, 4-아미노-2-에톡시메틸-aa-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 4-아미노-aa-디메틸-2-메톡시에틸-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)부틸]-n'-부틸우레아, N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5] 나프티리딘-1-일)에틸]-2-아미노-4-메틸펜탄아미드, N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-페닐우레아, 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-{4-[(3,5-디클로로페닐)설포닐]부틸}-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-(2-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-시클로헥실우레아, N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로필}-n'-(3-시아노페닐)티오우레아, N-[3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드, 2-부틸-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-1,1-디메틸에틸}-2-에톡시아세트아미드, 1-[4-아미노-2-에톡시메틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-{3-[4-아미노-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]페닐}메탄설폰아미드, 1-[4-아미노-7-(5-히드록시메틸피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로판-1,2-디올, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1,1-디메틸에틸]-3-프로필우레아, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1,1-디메틸에틸]-3-시클로펜틸우레아, 1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-2-(에톡시메틸)-7-(4-히드록시메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-[4-아미노-2-에톡시메틸-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 2-에톡시메틸-N1-이소프로필-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1,4-디아민, 1-[4-아미노-2-에틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄설폰아미드, 및 N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)부틸]-n'-시클로헥실우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
상기 식에서, V는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 조합물 또는 약학 조성물은 유효량의 추가 치료제, 예를 들어 항암제를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암제는 항대사물질, 토포이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 이들의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑스메스탄, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 젬시타빈, 에포틸론, 비노렐빈, 캄포테신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 치료제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 병태(disease condition)의 치료를 필요로 하는 피험체에서 그러한 치료 방법으로서, 본원에서 제공된 치료 조합물 또는 약학 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 병태는 종양이다. 일부 실시양태에서, 병태는 비정상적 세포 증식을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비정상적 세포 증식은 전암성 병변을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적 증식은 암 세포의 비정상적 증식이다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는
(1) 농축(enriched) 인간 혈액 DC에서 IFN-α를 유도할 수 있고/거나;
(2) 농축 인간 혈액 DC에서 TNF-α를 유도할 수 있고/거나;
(3) 농축 인간 혈액 DC에서 IL-12-α를 유도할 수 있는 양이다.
일부 실시양태에서, 방법은 피험체에게 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg의 용량의 면역 치료제(예를 들어 R848 및 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 주 2회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 피험체에게 약 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 또는 그 미만의 용량의 면역 치료제(예를 들어 R848 및 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 주 2회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 상기 피험체에게 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008mg/kg, 0.0009mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 내지 약 0.015 mg/kg의 용량의 상기 면역 치료제(예를 들어 R848 및 이의 유사체)를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 상기 피험체에게 약 0.0008 mg/kg 내지 약 0.0067 mg/kg의 용량의 상기 면역 치료제(예를 들어 R848 및 이의 유사체)를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 상기 피험체에게 약 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 내지 약 0.01 mg/kg 또는 그 미만의 용량의 상기 면역 치료제를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 피험체에서 면역 치료제는 약 0.005 μg/ml 내지 약 12 μg/ml의 국소 농도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 피험체에서 면역 치료제는 약 0.05 μg/ml, 0.1 μg/ml, 0.15 μg/ml, 0.2 μg/ml, 0.3 μg/ml, 또는 0.4 μg/ml 내지 약 0.5 μg/ml의 국소 농도를 갖는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에서 제공된 치료 조합물을, 경우에 따라 설명서와 함께 함유하는 키트를 제공한다.
본 발명의 신규 특징은 특히 첨부된 청구항으로 개시된다. 본 발명의 특징 및 장점은 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 실시양태, 및 수반되는 도면을 개시하는 하기 상세한 설명을 참고로 하여 더 잘 이해될 것이다.
[도 1A-1G]는 3명의 건강한 공여자로부터 농축된 인간 DC에 의한 사이토카인 생산 분석을 나타낸다. 농축된 인간 DC를 96웰 플레이트에 도말하고 동종이형 미처리된(배지) 또는 처리된 다양한 농도의 TLRL과 바로 20-22h 37℃ 인큐베이터에서 배양하였다. 상등액을 수집하여 인간 IFN-α, IL-12(p70) 및 TNF-α를 ELISA로 분석하였다. 데이터는 3회 중복 배양물의 평균 ± SD로 나타낸다. 3명의 건강한 공여자로부터 3회의 독립된 실험을 수행하였다. A: 공여자 1로부터 농축 인간 혈액 DC(CD3+/CD19+/CD14+/CD16+)에서 TLRL 유도된 IFN-α 발현. B: 공여자 2로부터 실험 #2에서 농축 인간 혈액 DC에서 TLRL 유도된 IFN-α 발현. C:공여자 2로부터 실험 #2에서 농축 인간 혈액 DC에서 TLRL 유도된 TNF-α 발현. D: 공여자 2로부터 실험 #2에서 농축 인간 혈액 DC에서 TLRL 유도된 IL-12 발현. E: 공여자 3으로부터 실험 #3에서 농축 인간 혈액 DC에서 TLRL 유도된 IFN-α 발현. F: 공여자 3으로부터 실험 #3에서 농축 인간 혈액 DC에서 TLRL 유도된 TNF-α 발현. G: 공여자 3으로부터 실험 #3에서 농축 인간 혈액 DC에서 TLRL 유도된 IL-12 발현.
[도 2]는 PDX 종양 모델(누드)에서 허셉틴과 레시퀴모드의 병용 요법이 단독 화합물보다 더 우수한 효과를 보인다는 것을 나타낸다. 이것은 Her2 발현 PDX, 실험 #1이다.
[도 3]은 PDX 종양 모델(누드)에서 허셉틴과 레시퀴모드의 병용 요법이 단독 화합물보다 더 우수한 효과를 보인다는 것을 나타낸다. 이 모델은 허셉틴 내성 위암이다.
[도 4]는 항-neu와 TLRL의 병용 요법이 TUBO 종양 모델에 항종양 효과를 상승적으로 증폭한다는 것을 나타낸다. WT BALB/c 생쥐(마우스)(n=8/군)를 5x 105 TUBO 세포로 s.c. 주사하고 75μg의 항-neu 항체(클론: 7.16.4)으로 단독 또는 TLRL과 조합으로 제13, 16, 20 및 24일에 처리하였다. 종양 부피 및 중량을 3일마다 28일간 측정하였다.
[도 5]는 TLRL이 Babl/c 생쥐에서 항-neu를 이용한 요법의 TUBO 폐 종양에 대한 효능을 상승시킨다는 것을 나타낸다. WT BALB/c 생쥐(n=10/군)를 4x105 TUBO 세포로 생쥐 꼬리에 i.v. 주사하고 100 μg의 항-neu 항체(클론: 7.16.4) 단독, TLRL 단독 또는 다양한 용량의 TLRL과 항체 조합으로 제12일 7일마다 3회 처리하기 시작하였다. 생존율, 중량 및 일일 활성을 최대 100일간 관찰하였다.
[도 6]은 TLRL 주사 후 생쥐 PBMC에서 IFN 유도성 유전자의 발현을 나타낸다. RNA를 다양한 시점에 트리졸(TRIzol) 시약으로 저온 보존된 PBMC로부터 단리하고 IFN 유도성 유전자의 상대적인 발현을 정량 RT-PCR에 의해 결정하였다. MX2 유전자는 TLRL 주사 후 5시간에 걸쳐 측정하고(6A) MX2 및 ISG15 유전자는 다양한 용량의 TLRL으로 주사 후 2시간에 측정하였다(6B). 값은 항존 유전자 액틴에 비해 명시된 IFN 유도성 유전자의 mRNA 발현을 나타낸다. 막대 그래프는 3마리 개별 동물로부터의 데이터를 나타낸다. **P < 0.01; ***P < 0.001.
실례를 위한 실시예 적용과 관련하여 본 발명의 몇 가지 측면을 하기에 기재한다. 여러 가지 구체적인 상세 내용, 관계, 및 방법은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 개시된다는 것을 이해해야 한다. 그러나 해당 기술 분야의 통상적인 기술자는 본 발명이 한 가지 이상의 구체적인 상세 내용 없이 또는 기타 발명을 이용하여 실시될 수 있다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 일부 행위가 다양한 순서로 그리고/또는 기타 행위 또는 사건과 동시에 일어날 수 있기 때문에 본 발명은 예시된 배열의 행위 또는 사건에 의해 제한되지 않는다.
게다가, 예시된 모든 행위 또는 사건이 본 발명에 따른 방법을 이용하는데 이용되는데 요구되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 전문 용어는 단지 구체적인 실시양태를 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 단수 형태 "하나"("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 명백하게 명시하지 않는다면 복수 형태를 역시 포함하고자 한다. 게다가, 용어 포함하는("including"), 포함한다("includes"), 갖는("having", "has", "with"), 또는 그들의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구항에 사용되는 정도까지, 상기 용어는 용어 "포함하는"("comprising")과 유사한 방법으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 허용되는 오차 범위 내에 있다는 것을 의미하며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 기술 분야에서 실시에 따라 1 또는 1보다 큰 표준 편차 내에 있다는 것을 의미할 수 있다. 별법으로, "약"은 주어진 값의 20%까지, 바람직하게는 10%까지, 더 바람직하게는 5%까지, 더욱더 바람직하게는 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 별법으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 한자릿수 내에, 바람직하게는 5배 내에, 더 바람직하게는 2배 내에 있다는 것을 의미할 수 있다. 구체적인 값이 본 출원 및 청구항에 기재되는 경우, 달리 언급되지 않는다면 용어 "약"은 구체적인 값의 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하는 것으로 추정되어야 한다.
I. 정의 및 약어
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법 및 세포배양, 분자유전학, 유기화학 및 핵산화학 및 혼성화에서 실험실 절차는 당 업계에 잘 알려지고 통상적으로 이용되는 것이다. 핵산 및 펩티드 합성에 표준 기술이 사용된다. 기술 및 절차는 일반적으로 당 업계 및 본 문서 전반에 제공된 여러 일반적인 참고문헌에서 통상적인 방법에 따라 실시된다. 본원에서 사용되는 명명법 및 하기에 기재된 분석화학 및 유기합성에서 실험실 절차는 당 업계에 잘 알려지고 통상적으로 이용되는 것이다. 표준 기술, 또는 그들의 변형이 화학 합성 및 화학 분석에 사용된다.
용어 "알킬"은 그 자체 또는 또 다른 치환기의 일부분으로서 달리 명시되지 않는다면 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 이들은 완전 포화, 단일- 또는 다중불포화될 수 있고 명시된 탄소 원자 개수(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다)를 갖는 이가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실,(시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 그들의 상동체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차의 상동체 및 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 달리 언급되지 않는다면, 용어 "알킬"은 또한 하기에 더 상세하게 정의되는 알킬의 유도체, 예를 들어 "헤테로알킬"을 포함하고자 한다. 탄화수소기에 제한된 알킬기는 "호모알킬"로 불린다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유래한 이가 라디칼을 의미하며, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되나 이에 제한되지 않으며, "헤테로알킬렌"으로 하기 기재된 기를 더 포함한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하의 탄소 원자를 가진 기가 본 발명에 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 통상적인 의미로 사용되며, 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 언급한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 함께, 달리 언급되지 않는다면, 언급된 개수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자로 이루어진, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 경우에 따라 산화될 수 있고 질소 이종원자는 경우에 따라 4차화될 수 있다. 이종원자(들) O, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 두 개의 이종원자까지 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 연속될 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래한 이가 라디칼을 의미하며, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되나 이에 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌기의 경우, 이종원자는 또한 사슬 말단의 한쪽 또는 양쪽을 차지할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 더욱이, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기 경우, 연결 기의 화학식이 쓰인 방향은 연결 기의 방향을 나타내지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2-를 둘 다 나타낸다.
일반적으로, "아실 치환기"는 또한 상기에 개시된 기로부터 선택된다. 본원에서 사용되는 용어 "아실 치환기"는 본 발명의 화합물의 폴리시클릭 핵에 직접적 또는 간접적으로 부착된 카보닐 탄소에 부착되어 그의 원자가를 만족시키는 기를 언급한다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은, 그들 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 언급되지 않는다면, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 형태를 나타낸다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬 경우, 이종원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그들 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는다면, 플루오린, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하고자 한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나 그에 제한되지는 않고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의된 하나 이상의 할로 기로 치환된, 본원에서 정의된 알킬을 언급한다. 바람직하게는 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 퍼할로알킬을 포함한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내에 하나의 요오드, 브롬, 염소 또는 플루오린을 갖는다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 두 개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 최대 12, 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개의 할로 기를 포함한다. 할로알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 언급한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O, S 또는 Se으로부터 선택된 1 내지 8개의 이종원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 융합된 폴리시클릭-고리계를 언급한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5-10원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 부착 라디칼 또는 지점이 헤테로방향족 고리 위에 있는 기를 언급한다. 비제한적인 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-푸리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페난트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 5-티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 5-4H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]시놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 전형적인 융합된 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 경우에 따라 치환된, 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭 기로서, 예를 들어, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 고리에 적어도 하나의 이종원자를 갖는, 4- 내지 7-원 모노시클릭, 7- 내지 12-원 비시클릭 또는 10- 내지 15-원 트리시클릭 고리계인 기를 언급한다. 이종원자를 포함하는 헤테로시클릭 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종원자를 가질 수 있으며, 질소 및 황 이종원자는 또한 경우에 따라 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 이종원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
대표적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등을 포함한다.
대표적인 비시클릭 헤테로시클릭 기는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예를 들어 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐(에를 들어 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등을 포함한다.
대표적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 카바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카볼리닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 본원에서 정의된 헤테로시클릭기를 언급한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시(또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카복시;
(i) 헤테로시클로옥시, 여기서 헤테로시클로옥시는 산소 다리를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타낸다;
(j) 알킬-O-C(O)--;
(k) 머캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 설파모일 또는 설폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O--;
(q) 아릴-C(O)-O--;
(r) 아릴-S--;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S--;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)--;
(v) 카바모일;
(w) 아릴-알킬--; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH--, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 20 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 직선 또는 분지형 탄화수소 기를 언급한다. 알케닐 기는 바람직하게는 약 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는다면, 단일 고리, 또는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 포함하는 아릴 기(또는 고리)를 언급하며, 여기서 질소 및 황 원자는 경우에 따라 산화되고, 질소 원자(들)은 경우에 따라 4차화된다. 헤테로아릴 기는 이종원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기에 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각의 치환기는 하기에 기재된 허용 가능한 치환기 군으로부터 선택된다.
간략하게, 다른 용어와 함께 사용될 때(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬) 용어 "아릴"은 상기에 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자(예를 들어, 메틸렌 기)가 예를 들어, 산소 원자로 치환된 알킬기(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하는 알킬기에 아릴기가 부착될 수 있는 라디칼(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하고자 한다,
상기 용어(예를 들어, "알킬," "헤테로알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 명시된 라디칼의 치환 및 비치환된 형태 둘 다를 포함한다. 각 유형의 라디칼의 바람직한 치환기는 하기에 제공된다.
알킬, 및 헤테로알킬 라디칼(대개 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로 언급되는 기 포함)를 위한 치환기는 일반적으로 각각 "알킬 치환기" 및 "헤테로알킬 치환기"로 언급되고, 그들은 0 내지 (2m'+1) 범위 개수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2로부터 선택된, 그러나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 다양한 기일 수 있다. 상기에서, m'은 상기 라디칼 내 탄소 원자의 총 개수이다. R', R", R"' 및 R""은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 예를 들어, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 언급한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각 R 기는, 이들 기 중 하나 이상이 존재할 때 각 R', R", R'" 및 R""인 것처럼 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그들은 질소 원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않고자 한다. 치환기에 대해 상기에 논의한 내용으로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예를 들어 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하고자 한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 치환기 및 헤테로아릴 치환기는 일반적으로 각각 "아릴 치환기" 및 "헤테로아릴 치환기"로 언급되며, 다양하고, 예를 들어 0 내지 방향족 고리계에서 열린 원자가 총 개수 범위의 개수로 할로겐, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다. 상기에서, R', R", R"' 및 R""은 바람직하게는 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각 R 기는, 이들 기 중 하나 이상이 존재할 때 각 R', R", R'" 및 R""인 것처럼 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 두 개의 아릴 치환기는 경우에 따라 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 식에서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 두 개의 아릴 치환기는 경우에 따라 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 식에서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 그렇게 형성된 신규 고리의 단일 결합 중 하나는 경우에 따라 이중 결합으로 치환될 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 두 개의 아릴 치환기는 경우에 따라 화학식 -(CRR')s-X-(CR"R'")d-의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 식에서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 수소 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "이종원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 기 둘 다를 언급하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하면서 생물학적으로 또는 그의 바람직하지 않지는 않은 염을 언급한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 그와 유사한 기(예를 들어, 페놀 또는 히드록삼산)의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산을 이용하여 형성될 수 있다. 염이 유래할 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유래할 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 이용하여 형성될 수 있다. 염이 유래할 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 망간 염이다. 염이 유래할 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 상기 화합물의 유리산 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기(예를 들어, Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 상기 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 같은 반응은 통상적으로 물 또는 유기 용매, 또는 그 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능한 경우 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 추가의 염의 목록은 예를 들어, 본원에서 참고에 포함된 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985))에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체/부형제"는 당업자에게 잘 알려져 있듯이 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 방부제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수지연제, 염, 약물, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 감미제, 착향제, 색소, 그러한 물질 및 이들의 조합물을 포함한다 (예를 들어, 본원에서 참고에 포함된 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329) 참조). 어떤 통상적인 담체가 활성 성분과 부적합 경우를 제외하고는, 치료 또는 약학 조성물에서 그의 사용이 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "피험체"는 동물을 언급한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 또한, 피험체는 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐, 어류, 새 등을 언급한다. 바람직한 실시양태에서, 피험체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 조합(물)" 또는 "조합(물)"은 하나 이상의 활성 약물 성분, 즉, 치료 용도를 갖는 화합물의 조합(물)을 언급한다. 전형적으로, 본 발명의 치료 조합(물) 내 각각의 상기 화합물은 그 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 존재할 것이다. 본 발명의 치료 조합(물) 내 화합물은 요법의 일부분으로 동시에 또는 분리하여 투여될 수 있다.
II. 조성물
일반적으로, 본 발명은 병용 요법을 이용하여 암을 치료하기 위한 치료 조합물, 약학 조성물 및 방법을 제공한다. 더 구체적으로, 면역요법(예를 들어, 선천 면역에서 DC를 활성화하고 획득 면역과 연결시키는 Toll 유사 수용체 리간드 "TLRL"(Toll-like Receptor Ligand)을 이용한)과 표적 요법(예를 들어, 종양 항원, 예를 들어, Her-2 또는 EGFR에 대한 항체)의 조합을 이용하여 암, 예를 들어 위암 및 폐암을 치료한다.
한 측면에서, 본 발명은 (i) 유효량의, 암에 대한 표적 치료제; (ii) 인간 수지상 세포, NK 세포, 단핵구, 대식세포 또는 종양 세포, 또는 이들의 조합을 활성화시킬 수 있는 유효량의 면역 치료제; 및 경우에 따라 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료 조합물 또는 약학 조성물을 제공한다.
치료 조합물은 표적 치료제와 면역 치료제 둘 다 함께 투여될 수 있도록 단일 조성물로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료 조합물은 하나 이상의 약학 조성물을 이용하여 제공될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 표적 치료제는 한 약학 조성물로 제공되고, 면역 치료제는 제2 약학 조성물로 제공되어 두 화합물이 예를 들어 상이한 횟수, 상이한 투여 경로 등으로 분리하여 투여될 수 있다. 따라서, 표적 치료제와 면역 치료제를 상이한 투약 요법으로 또한 제공하는 것이 가능할 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 화합물의 언급은 임의의 이성질체(예를 들어, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체), 염, 용매화물, 동질이상체 등을 포함한 임의의 약학적으로 허용 가능한 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 특히, 화합물이 광학적으로 활성일 경우, 화합물의 언급은 각 화합물의 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
일반적으로, 표적 치료제와 면역 치료제는 예를 들어 공유결합 링커에 의해, 서로 연결되지 않는다.
A. 표적 치료제
일반적으로, 본원에서 제공된 조성물은 표적 치료제를 포함한다.
"표적 치료제"는 일반적으로 "표적" 또는 "마커"로 언급되는 표적 분자, 세포, 입자, 조직 또는 응집체에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 치료제를 의미하며, 이들은 본원에서 더 상세히 논의된다.
본원에서 "치료제"는 암의 개선 또는 치료와 같은 치료 효과를 갖는 제제를 의미한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자, 또는 핵산을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 본원에서 제공되는 항체 약물 접합체(ADC: antibiody drug conjugate)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 면역글로불린, 단백질, 또는 펩티드를 포함하지만, 소분자는 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 ADC가 아니다.
항체(예를 들어, 키메라, 인간화 및 인간)와 같은 대표적인 표적 치료제는 당 업계에서 인정되며 본 발명을 실시하는데에 제한 없이 유용하다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 항체, 항체 단편, 이중 특이적 항체 또는 기타 항체 기반 분자 또는 화합물이다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 표적 분자에 특이적으로 또는 선호적으로 결합하고 예를 들어 암 또는 종양에 대한 치료 효과를 갖는 앱타머, 아비머, 수용체 결합 리간드, 핵산, 비오틴-아비딘 결합쌍, 결합 펩티드 또는 단백질 등이다.
본원에서 "표적" 또는 "마커"는 특정 표적 치료제에 특이적으로 결합할 수 있는 어떤 존재, 예를 들어 Her2/Neu를 의미한다. 일부 실시양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 세포 또는 조직 유형과 특이적으로 관련된다. 일부 실시양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 병태와 관련된다. 일부 실시양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 발달 단계와 특이적으로 연관된다. 예를 들어, 세포 유형 특이적 마커는 전형적으로 기준 세포 집단에서보다 그 세포 유형에서 적어도 2배 더 높은 수준으로 발현된다. 일부 실시양태에서, 세포 유형 특이적 마커는 기준 집단에서 그의 평균 발현보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1,000배 더 높은 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정은 많은, 대부분 또는 모든 기타 유형의 세포와 관심의 세포 유형 또는 유형들을 구분할 수 있게 해준다. 일부 실시양태에서, 표적은 본원에서 기재된 단백질, 탄수화물, 지질 및/또는 핵산을 포함할 수 있다.
본원에서 "특이적으로 결합한다" 또는 "선호적으로 결합한다"는 두 결합 파트너 사이(표적화 모이어티 및 그의 결합 파트너 사이)에서 결합이 두 결합 파트너에 대해 선택적이며 원하지 않거나 비특이적인 상호작용과 구분될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 항원 결합 모이어티가 특정 항원 결정인자에 결합하는 능력은 효소결합면역흡착측정법(ELISA) 또는 당업자에게 익숙한 기타 기술, 예를 들어 표면 플라스몬 공명 기술(바이오코어(BIAcore) 장치에서 분석)(Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329(2000)), 및 전통적인 결합 분석법(Heeley, Endocr Res 28, 217-229(2002))을 통해 측정될 수 있다. 용어 "항-[항원] 항체" 및 "[항원]에 결합하는 항체"는 항체가 항원을 표적화하는데 진단제 및/또는 치료제로서 유용하기에 충분한 친화도로 각각의 항원에 결합할 수 있는 항체를 언급한다. 일부 실시양태에서, 항-[항원] 항체가 관련없는 단백질에 결합하는 정도는, 예를 들어 방사성 면역측정법(RIA)에 의해, 측정된 항원에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, [항원]에 결합하는 항체는 해리 상수(KD) < 1μM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0.1 nM, < 0.01 nM, 또는 < 0.001 nM(예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M)을 갖는다. 상기 정의는 또한 항원에 결합하는 항원 결합 모이어티에 적용 가능한 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 표적은 종양 마커이다. 일부 실시양태에서, 종양 마커는 정상 기관(장기), 조직, 및/또는 세포에 존재하지 않는 종양에 존재하는 항원이다. 일부 실시양태에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에서보다는 종양에서 더 일반적인 항원이다. 일부 실시양태에서, 종양 마커는 정상 세포에서보다 악성 암 세포에서 더 일반적인 항원이다.
본원에서 "종양 항원"은 종양 세포에서 생산된 항원 물질을 의미하며, 즉, 그것은 숙주에서 면역 반응을 유발한다. 체내 정상 단백질은 자가 반응하는 세포독성 T 림프구(CTL) 및 자가 항체 생산 B 림프구가 1차 림프 조직(BM)에서 "중추적으로" 그리고 2차 림프 조직(대부분 T-세포 경우 흉선 및 B 세포 경우 비장/림프절)에서 "말초적으로" 도태되는 과정인 자가 내성으로 인해 항원성을 가지지 않는다. 따라서, 면역계에 노출되지 않는 임의의 단백질은 면역 반응을 유발한다. 여기에는 면역계로부터 잘 격리된 정상 단백질, 정상적으로 극소량으로 생산되는 단백질, 정상적으로 특정 발생 단계에서만 생산되는 단백질, 또는 돌연변이로 인해 구조가 변형된 단백질이 포함된다.
일부 실시양태에서, 표적은 정상 조직 및/또는 세포에 비해 종양 조직 및/또는 세포에서 선호적으로 발현된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 마커는 종양 마커이다. 마커는 비분열 세포에서보다 분열 세포에서 더 높은 수준으로 발현되는 폴리펩티드일 수 있다. 예를 들어, Her-2/neu(ErbB-2로도 공지됨)는 EGF 수용체 패밀리의 일원이고 유방암과 관련된 종양의 세포 표면에서 발현된다. 또 다른 예는 나노입자를 뉴클레올린으로 향하게 하기 위해 적합한 표적화제인 F3으로 공지된 펩티드이다(Porkka et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 99:7444; 및 Christian et al., 2003, J. Cell Biol., 163:871). 나노입자 및 A10 앱타머(PSMA에 특이적으로 결합하는)를 포함하는 표적화 입자는 도세탁셀을 전립선암 종양에 특이적이고 효과적으로 전달할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
이들 종양 표적을 특이적으로 표적화하는 항체 또는 기타 약물은 종양 세포의 생물학적 작용의 신호전달 경로를 특이적으로 방해하고 조절하거나, 종양 세포 성장을 억제하거나 아폽토시스를 유도하는 신호전달 경로를 직접적으로 조절하거나 차단한다. 지금까지, 많은 표적 약물이 고형 종양 또는 혈액암 임상 연구 및 치료에 승인되었으며, 혈액암에 많은 표적 약물이 존재한다.
일부 실시양태에서, 종양 항원(또는 종양 표적)은 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, 및 CD137로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 종양 항원(또는 종양 표적)은 4-1BB, 5T4, AGS-5, AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA , CAIX, 암배아 항원, CTLA4, Cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αv, 인테그린 αvβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y 항원, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 탈수 효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 및 이들의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 종양 항원의 변이체는 당 업계에 공지되고/거나 자연에 존재하는 다양한 돌연변이체 또는 다형성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 항체 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
본원에서 "면역글로불린" 또는 "항체"는 전장(즉, 자연에 존재하거나 정상 면역글로불린 유전자 단편 재조합 과정에 의해 형성된)의 면역글로불린 분자(예를 들어, IgG 항체) 또는 항체 단편과 같이 면역글로불린 분자의 면역적으로 활성인(즉, 특이적으로 결합하는) 부분을 의미한다. 항체 또는 항체 단편은 청구된 주제의 범위 내에서 접합되거나 그 외 유도체화될 수 있다. 이 같은 항체는 IgGl, lgG2a, IgG3, IgG4(및 IgG4 아형), 및 IgA 이소형을 포함한다.
본원에서 용어 "항체"는 넓은 의미로 사용되며 단클론 항체, 다클론 항체, 다중 특이적 항체(예를 들어 이중 특이적 항체), 및 항체 단편을 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 가지 항체 구조를 포함한다. 단, 그들이 바라는 항원 결합 활성을 나타내고 면역글로불린의 Fc 영역 또는 Fc 영역에 등가인 영역을 포함하기만 한다면. 용어 "전장 항체", "온전한(완전) 항체", 및 "전항체"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에서 정의된 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 언급하는데 본원에서 호환적으로 사용된다.
본원에서 "천연 항체"는 다양한 구조를 갖는 천연에 존재하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 예를 들어, 천연 IgG 항체는 이황화 결합된 두 개의 동일한 경쇄 및 두 개의 동일한 중쇄로 구성된 약 150,000 달톤의 헤테로테트라머의 당단백질이다. N- 에서 C-말단으로, 각 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VH), 이어서 중쇄 불변 영역으로도 불리는 3개의 불변 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-에서 C-말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VL), 이어서 경쇄 불변 영역으로도 불리는 불변 경쇄(CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기준으로 카파(κ) 및 람다(λ)로 불리는 두 가지 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
본원에서 "항체 단편"은 온전한 항체 이외의 분자로 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부분을 포함하는 분자를 의미한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단쇄 항체 분자(예를 들어 scFv), 단일 도메인 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 확실한 항체 단편에 대한 리뷰는 문헌(Hudson et al., Nat Med 9, 129-134(2003))을 참조한다. scFv 단편에 대한 리뷰는 예를 들어 문헌(Pliickthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315(1994))을 참조한다. 또한, WO 93/16185호; 및 미국 특허 제5,571,894호 및 제5,587,458호를 참조한다. 샐비지(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 생체 내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편의 고찰내용은 미국 특허 제5,869,046호를 참조한다. 디아바디는 두 개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편으로 이가 또는 이중 특이적일 수 있다. 예를 들어, EP 404,097호; WO 1993/01161호; 문헌(Hudson et al., Nat Med 9, 129- 134(2003); 및 Hollinger et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 6444-6448(1993))을 참조한다. 트리아바디 및 테트라바디는 또한 문헌(Hudson et al., Nat Med 9, 129-134(2003))에 기재되어 있다. 단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전체 또는 일부분 또는 경쇄 가변 도메인의 전체 또는 일부분을 포함하는 항체 단편이다. 특정 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체(Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어 미국 특허 제6,248,516 B 1호 참조)이다. 항체 단편은 본원에서 기재된 바와 같이 온전한 항체의 단백질 분해 절단 및 재조합 숙주 세포(예를 들어 이. 콜라이(E. coli) 또는 파아지)에 의한 생산을 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 가지 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 "항원 결합 도메인"은 항원의 일부분 또는 전체에 특이적으로 결합하거나 그에 상보적인 영역을 포함하는 항체 부분을 의미한다. 항원 결합 도메인은 예를 들어, 하나 이상의 항체 가변 도메인(항체 가변 영역으로도 불림)에 의해 제공될 수 있다. 특히, 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
본원에서 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는데 관련된 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 의미한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄(각각 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 4개의 보존된 골격 영역(FR) 및 3개의 과가변 영역(HVR)을 포함하는 각 도메인과 유사한 구조를 갖는다. 예를 들어, 문헌(Kindt et al., Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91(2007))을 참조한다. 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다.
본원에서 "과가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에 과가변성을 가지고/거나 구조적으로 정의된 루프 "과가변 루프"를 형성하는 항체 가변 도메인의 각 영역을 의미한다. 일반적으로, 천연 4쇄 항체는 6개의 HVR; VH에 3개(H1, H2, H3), 및 VL에 3개(L1, L2, L3)를 포함한다. HVR은 일반적으로 과가변 루프 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 잔기를 포함하며, 후자는 최고의 서열 가변성을 가지고/거나 항원 인식에 관련된다. VH의 CDR1을 제외하고, CDR은 일반적으로 과가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. 과가변 영역(HVR)은 또한 "상보성 결정 영역"(CDR)으로도 언급되고, 상기 용어는 본원에서 항원 결합 영역을 형성하는 가변 영역의 일부분을 언급하는데 호환적으로 사용된다. 이 특정 영역은 문헌(Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest(1983) 및 Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917(1987))에 기재되었으며, 여기에 정의는 서로에 대해 비교될 때 아미노산 잔기의 중복 또는 부분집단을 포함한다. 그렇긴 하지만, 항체의 CDR 또는 그의 변이체를 언급하는 각각의 정의의 적용은 본원에서 정의되고 사용되는 용어의 범위 내에 있고자 한다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기 개수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어진다면 어떤 잔기가 특정 CDR을 포함하는지 통상적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 또는 항체 융합 단백질일 수 있다.
본원에서 "키메라 항체"는 항체 분자의 불변 도메인이 인간 항체의 불변 도메인으로부터 유래하지만 한 종, 바람직하게는 설치류 항체, 더 바람직하게는 쥣과(murine) 항체에서 유래한 항체의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 중쇄 및 경쇄 항체 둘 다의 가변 도메인을 포함하는 재조합 단배질을 의미한다. 수의분야 적용을 위해, 키메라 항체의 불변 도메인은 다른 종, 예를 들어 인간에 가까운 영장류, 고양이 또는 개로부터 유래할 수 있다.
본원에서 "인간화 항체"는 한 종, 예를 들어 설치류 항체의 CDR이 설치류 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인으로부터 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인으로 이식된 재조합 단백질을 의미한다. 항체 분자의 불변 도메인은 인간 항체의 불변 도메인으로부터 유래한다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체의 골격 영역의 특정 잔기, 특히 CDR 서열에 접하거나 근접한 것은 변형될 수 있으며, 예를 들어 본래 설치류, 인간에 가까운 영장류, 또는 기타 항체의 해당 잔기로 대체될 수 있다.
본원에서 "인간 항체"는 예를 들어 항원 공격에 반응하여 특정 인간 항체를 생산하도록 "조작된" 형질전환 생쥐로부터 얻은 항체를 의미한다. 이 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자 자리의 요소가 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자 자리의 표적화된 파괴를 포함하는 배아 줄기세포주로부터 유래한 생쥐 종으로 도입된다. 형질전환 생쥐는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성할 수 있고, 생쥐를 이용하여 인간 항체 분비 하이브리도마를 생산할 수 있다. 형질전환 생쥐로부터 인간 항체를 얻는 방법은 문헌(Green et al, Nature Genet. 7: 13(1994), Lonberg et al, Nature 368:856(1994), 및 Taylor et al, Int. Immun. 6:579(1994))에 기재되어 있다. 또한, 완전 인간 항체는 모두 당 업계에 공지된 유전자 또는 염색체 형질감염 방법, 및 파아지 디스플레이 기술에 의해 제작될 수 있다. 비면역화된 공여자의 면역글로불린 가변 도메인 유전자 레퍼토리로부터 시험관 내에서 인간 항체 및 그의 단편의 생산에 대하여 예를 들어, 문헌(McCafferty et al, Nature 348:552-553(1990))을 참조한다. 이 기술에서, 항체 가변 도메인 유전자는 섬유상 박테리오 파아지의 주류 또는 비주류 외피 단백질 유전자에 인-프레임으로 클로닝되어, 파아지 입자 표면에 기능적 항체 단편으로 디스플레이된다. 섬유상 입자는 파아지 게놈의 단일 가닥 DNA 카피를 포함하기 때문에, 항체의 기능적 특성에 기반한 선별로 또한 결과적으로 그 특성을 나타내는 항체를 코딩하는 유전자를 선별한다. 이 방법에서, 파아지는 B 세포의 일부 특성을 모방한다. 파아지 디스플레이는 다양한 방식으로 실시될 수 있으며, 그에 대한 리뷰에 대해서 예를 들어 문헌(Johnson and Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571(1993))을 참조한다. 인간 항체는 또한 시험관 내에서 활성화된 B 세포에 의해 생산될 수 있다. 본원에서 그 전문으로 참고에 포함된 미국 특허 제5,567,610호 및 제5,229,275호를 참조한다.
본원에서 "항체 융합 단백질"은 동일하거나 상이한 천연 항체, 동일하거나 상이한 특이성을 갖는 단쇄 항체 또는 항체 단편 분절 중 두 가지 이상이 연결된 재조합으로 생산된 항원 결합 분자를 의미한다. 융합 단백질은 적어도 하나의 특이적인 결합 부위를 포함한다. 융합 단백질의 결합가는 항원(들) 또는 에피토프(들)에 대하여 융합 단백질이 갖는 결합 아암 또는 부위의 총 개수, 즉, 1가, 2가, 3가 또는 다가를 나타낸다. 항체 융합 단백질의 다가성은 항원에 결합하는데 여러 가지 상호작용을 이용함으로써 항원 또는 다양한 항원에 결합하는 결합활성을 증가시킬 수 있다는 것을 의미한다. 특이성은 항체 융합 단백질이 얼마나 많은 다양한 유형의 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는지, 즉, 단일 특이적, 이중 특이적, 다중 특이적인지를 나타낸다. 상기 정의를 이용하여, 천연 항체, 예를 들어, IgG는 두 개의 결합 아암을 갖기 때문에 이가이지만, 한 가지 유형의 항원 또는 에피토프에 결합하기 때문에 단일 특이적이다. 단일 특이적 다가 융합 단백질은 동일한 항원 또는 에피토프에 여러 개의 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, 단일 특이적 디아바디는 동일한 항원에 반응하는 두 개의 결합 부위를 갖는 융합 단백질이다. 융합 단백질은 상이한 항체 구성요소 또는 동일한 항체 구성요소의 다중 카피의 다가 또는 다중 특이적 조합을 포함할 수 있다. 융합 단백질은 추가적으로 치료제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 프로바디, 예를 들어 개시 내용이 그 전문으로 참고에 포함되는 미국 특허 제8,518,404호, 제8,513,390호, 미국 특허 공보 20120237977A1호, 2012014906A1호, 20130150558A1호에 개시된 것을 포함한다.
프로바디는 종양에 대한 치료 항체 활성에 중점을 두고 건강 조직에 피해주지 않으면서 암의 미세환경 내에서 선택적으로 활성화되는 단클론 항체이다.
일반적으로 프로바디는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 항체 또는 그의 항체 단편(총체적으로 "AB"로 언급됨)으로, AB가 마스킹 모이어티(MM: masking moiety)에 의해 변형된 것을 포함한다. AB가 MM으로 변형되어 표적의 존재하에 있을 때, AB의 그의 표적에 대한 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 표적에 대한 모 AB의 특이적 결합에 비해 감소되거나 억제된다. AB에 대한 MM의 해리 상수(Kd)는 일반적으로 표적에 대한 AB의 Kd보다 크다. AB가 MM으로 변형되어 표적의 존재하에 있을 때, AB의 그의 표적에 대한 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 표적에 대한 모 AB의 특이적 결합에 비해 감소되거나 억제될 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 그에 의해 변형될 때, MM은 AB의 그의 표적에 대한 특이적 반응을 '마스크하거나' 감소, 또는 억제할 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 그에 의해 변형될 때, 이러한 커플링 또는 변형은 AB가 그의 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 감소 또는 억제하는 구조적인 변화를 가져올 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로바디는 MM에 의해 변형된 AB가 하나 이상의 절단 가능한 모이어티(CM)를 더 포함할 수 있는 활성화 가능한 항체(AA: activatable antibody)이다. 이러한 AA는 AB 표적에 활성화 가능한/전환 가능한 결합을 나타낸다. AA는 일반적으로 마스킹 모이어티(MM) 및 변형 가능하거나 절단 가능한 모이어티(CM)에 의해 변형되거나 그에 커플링된 항체 또는 항체 단편(AB)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CM은 관심 프로테아제에 대한 기질로 역할을 하는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, CM은 환원에 의해 절단 가능한 시스테인-시스테인 이황화 결합을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, CM은 광분해에 의해 활성화 가능한 광분해성 기질을 제공한다.
AA의 CM 및 AB는 관심 표적에 대한 결합 모이어티를 나타내고, CM은 피험체의 치료 부위에서 표적과 함께 존재하는 프로테아제에 대한 기질을 나타내도록 선택될 수 있다. 별법으로 또는 추가적으로, CM은 이황화 결합의 환원의 결과로 절단 가능한 시스테인-시스테인 이황화 결합이다. AA는 프로테아제-절단 가능한 CM 또는 시스테인-시스테인 이황화 결합 중 적어도 하나를 포함하고, 일부 실시양태에서 두 종류의 CM 모두를 포함한다. AA는 별법으로 또는 추가적으로 광원에 의해 활성화 가능한 광분해성(photolabile) 기질을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 AA는 CM 내 부위를 절단할 수 있는 프로테아제가 비치료 부위의 조직(예를 들어 건강 조직)보다 치료 부위(예를 들어 질환 조직; 예를 들어 치료 처치 또는 진단 처치를 위한)의 표적을 포함하는 조직에서 상대적으로 높은 수준의 존재하는 경우 특별하게 사용된다. 또한, 본원에 개시된 AA는, 예를 들어, CM 내 부위를 환원시킬 수 있는 환원제가 비치료 비진단 부위의 조직에서보다 치료 또는 진단 부위의 표적을 포함하는 조직에서 상대적으로 더 높은 수준으로 존재하는 경우 특별하게 사용된다. 또한, 본원에 개시된 AA는, 예를 들어, 광원이, 예를 들어, CM 내 부위를 광분해시킬 수 있는 레이저에 의해 치료 또는 진단 부위의 표적을 포함하는 조직에 도입되는 경우 특별하게 사용된다.
일부 실시양태에서, AA는 AB가 마스크되지 않거나 달리 그의 표적에 결합이 억제되지 않는다면 비치료 부위에서 AB 결합이 원인이 될 수 있는 독성 및/또는 부작용을 감소시킬 수 있다. AA가 이황화 결합의 환원을 가능하게 하는 환원제에 의해 절단 가능한 CM을 포함하는 경우, 이러한 AA의 AB를 선택하여, 관심 표적이 상승된 환원제 수준이 특징인 바라는 치료부위에 존재하여 환경이 예를 들어 비치료 부위의 환경보다 더 높은 환원 포텐셜을 보이는 곳에서 AB의 활성화를 이용할 수 있다.
일반적으로, AA는, 입체형태적으로 제한될 때, MM이 AB의 마스킹이나 AB의 그의 표적과의 결합 감소를 제공하도록 관심 AB를 선별하는 단계 및 AA의 나머지를 제작하는 단계에 의해 설계될 수 있다. 구조적인 설계 기준은 상기 기술적 특성을 제공하기 위해 고려되어야 한다.
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 관심의 표적 세포 또는 표적 부위에서 발현되는 항원에 대해 그의 특이성을 기준으로 선택된 항체 또는 항체 단편이다. 다양한 종양 특이적 또는 기타 질환 특이적 항원이 확인되었으며 그들 항원에 대한 항체가 이 같은 종양 또는 기타 질환 치료에 이용되거나 사용이 제안되어 왔다. 당 업계에 공지된 항체는 특히 표적 항원이 관련된 질환의 치료를 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 표적 치료제가 표적화될 수 있는 표적 항원(및 그와 관련된 질환)의 예는 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, CD137, 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암배아 항원, CTLA4, Cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αv, 인테그린 αvβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 탈수 효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 리툭산(리툭시맙), 허셉틴(트라스투주맙), 얼비툭스(세툭시맙), 벡티빅스(파니투무맙), 아제라(오파투무맙), 벤리스타(벨리무맙), 여보이(이필리무맙), 퍼제타(퍼투주맙), 트레멜리무맙, 옵디보(니볼루맙, ONO-4538, BMS-936558, 또는 MDX1106), 다세투주맙, 우렐루맙, MPDL3280A, 램브롤리주맙, 및 블리나투모맙, CT-011, 키트루다(펨브롤리주맙, MK-3475), BMS-936559, MPDL3280A, MED14736, 또는 MSB0010718C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
리툭산(리툭시맙)은 B-세포 비호지킨 림프종의 치료에 사용되는 키메라 항체이다. 이것은 B-세포 비호지킨 림프종의 90%에서 발현되는 CD20 항원을 발현하는 B 세포 표면에 작용한다. 리툭산은 CD20에 결합하여 CDC 및 ADCC를 통한 B 세포 용해를 유도할 뿐만 아니라 일부 세포독성 화학치료제에 대한 약물 내성을 갖는 인간 림프구를 감작시킨다.
허셉틴(트라스투주맙)은 유방암의 25% - 30%에서 발현되는 Her2의 인간 표피 성장 인자 수용체 세포외 도메인에 작용을 하는 인간화 단클론 항체이다. 트라스투주맙은 (1) Her2 수용체의 하향 조절, Her2 세포내 신호전달 경로의 억제 및 아폽토시스의 유도; (2) 종양 세포를 사멸시키는 항체 의존성 ADCC 및 CDC 관련 면역 기전; (3) 화학요법의 효과의 상승을 통해 항종양 효과를 갖는다고 생각된다.
얼비툭스(세툭시맙)은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 작용을 하는 키메라 항체이다. 얼비툭스는 EGFR에 결합하여 그의 신호전달 경로를 억제하여 세포 증식, 침습 및 전이, 및 혈관 형성에 영향을 준다. EGFR 신호전달 경로의 억제는 화학치료제 및 방사선 요법의 효능을 상승시킬 수 있다.
아바스틴(베바시주맙)은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적화하는 인간화 단클론 항체이다. VEGFR에 그의 결합은 VEGF 및 신호전달을 억제하여 결과적으로 종양 혈관형성의 억제를 가져온다.
현재 개발 중인 기타 항체는 또한 표적 치료제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 표적에 대한 치료 단클론 항체가 종양 치료를 위해 개발 중이다: CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, 및 CD137 및 종양 치료를 위한 하기 표적: 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA , CAIX, 암배아 항원, CTLA4, Cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αv, 인테그린 αvβ, KIR, LAG-3, 루이스, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 탈수 효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3 및 이들의 변이체(Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody Therapy of Cancer. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):278-87).
일부 실시양태에서, 표적 치료제는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T와 Abs 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
하기 표는 연구되고 있는 여러 가지 항체 구조 및 표적을 나타낸다.
<표 1>
Figure pct00003
표적화 모이어티를 포함하는 표적 치료제
일부 측면에서, 본 발명의 표적 치료제는 표적화 모이어티, 예를 들어 ADC를 포함한다.
본원에서 "표적화 모이어티(TM)" 또는 "표적화제"는 일반적으로 "표적" 또는 "마커"로도 언급되고 본원에서 추가로 상세하게 논의되는 표적 분자, 세포, 입자, 조직 또는 응집체에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 분자, 복합체, 또는 응집체를 의미한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자, 또는 핵산을 포함한다.
항체(예를 들어, 키메라, 인간화 및 인간), 수용체의 리간드, 레시틴, 및 당류, 및 특정 효소의 기질과 같은 대표적인 표적화제는 당 업계에서 인정되고 있으며 본 발명을 실시하는데 제한 없이 유용하다. 기타 표적화제는 특정 분자인식 모티프를 포함하지 않고 활성화 모이어티에 분자량을 추가하는 나노입자, 거대분자, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜), 다당류, 및 폴리아미노산을 포함하는 화합물의 부류를 포함한다. 추가의 분자량은 활성화 모이어티의 약동학, 예를 들어 혈청 반감기에 영향을 준다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 항체, 항체 단편, 이중 특이적 항체 또는 기타 항체 기반 분자 또는 화합물이다. 그러나 표적화 모이어티의 기타 예는 당 업계에 공지되어 있으며 예를 들어 앱타머, 아비머, 수용체 결합 리간드, 핵산, 비오틴-아비딘 결합 쌍, 결합 펩티드 또는 단백질 등이 이용될 수 있다. 용어 "표적화 모이어티" 및 "결합 모이어티"는 본원에서 동의어로 사용된다.
본원에서 "표적" 또는 "마커"는 특정 표적화 모이어티에 특이적으로 결합할 수 있는 어떤 존재를 의미한다. 일부 실시양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 세포 또는 조직 유형과 특이적으로 관련된다. 일부 실시양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 병태와 관련된다. 일부 실시양태에서, 표적은 하나 이상의 발달 단계와 특이적으로 연관된다. 예를 들어, 세포 유형 특이적 마커는 전형적으로 기준 세포 집단에서보다 그 세포 집단에서 적어도 2배 더 높은 수준으로 발현된다. 일부 실시양태에서, 세포 유형 특이적 마커는 기준 집단에서 그의 평균 발현보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1,000배 더 높은 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정은 많은, 대부분 또는 모든 기타 유형의 세포와 관심의 세포 유형 또는 유형들을 구분할 수 있게 해준다. 일부 실시양태에서, 표적은 본원에서 기재된 단백질, 탄수화물, 지질 및/또는 핵산을 포함할 수 있다.
물질이 핵산 표적화 모이어티에 특이적으로 결합하는 경우 그 물질은 본원에 기재된 목적을 위해 "표적화"된다고 간주된다. 일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 엄격 조건하에서 표적에 특이적으로 결합한다. 표적화 모이어티를 포함하는 발명의 복합체 또는 화합물은 표적화 모이어티가 표적에 특이적으로 결합함으로써 전체 복합체 또는 화합물 조성물을 특정 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 구성요소, 및/또는 세포내 구획에 전달하는 경우 "표적화"된다고 간주된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 구성요소, 및/또는 세포내 구획과 관련된 하나 이상의 표적(예를 들어 항원)에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 특정 기관 또는 기관계와 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 세포내 표적(예를 들어 세포기관, 세포내 단백질)에 특이적으로 결합하는 핵 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 질환 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 구성요소, 및/또는 세포내 구획과 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 특정 세포 유형(예를 들어 내피세포, 암세포, 악성종양 세포, 전립선암 세포 등)과 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 조직 유형(예를 들어, 간 조직 vs. 전립선 조직)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 세포 유형(예를 들어, T 세포 vs. B 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 병태(예를 들어, 종양 세포 vs. 건강 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 발달 단계(예를 들어, 줄기세포 vs. 분화세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적은 오로지 또는 주로 하나 또는 몇몇 세포 유형, 하나 또는 몇몇 질환, 및/또는 하나 또는 몇몇 발달 단계와 관련된 마커일 수 있다. 세포 유형 특이적 마커는 전형적으로 예를 들어, 다수(예를 들어 5-10가지 이상)의 다양한 조직 또는 기관에서 유래한 세포를 거의 동일량으로 포함하는 혼합물로 이루어질 수 있는 기준 세포 집단에서보다 그 세포 유형에서 적어도 2배 높은 수준으로 발현된다. 일부 실시양태에서, 세포 유형 특이적 마커는 기준 집단에서 그의 평균 발현보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1,000배 더 높은 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정은 많은, 대부분 또는 모든 기타 유형의 세포와 관심의 세포 유형 또는 유형들을 구분할 수 있게 해준다.
일부 실시양태에서, 표적은 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 단백질 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 종양-마커, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막 관통 단백질, 세포간 단백질, 이온통로, 막 수송체 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질, 당단백질 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 탄수화물 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 당단백질, 당(예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류), 당질피질(즉, 대부분의 진핵 세포 외부 표면에 탄수화물-풍부 주변 구역) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 지질 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 오일, 지방산, 글리세리드, 호르몬, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민(예를 들어 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지단백질 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적은 핵산 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합을 포함하는 핵산을 포함한다.
많은 마커가 당 업계에 공지되어 있다. 전형적인 마커는 세포 표면 단백질, 예를 들어, 수용체를 포함한다. 대표적인 수용체는 트랜스페린 수용체; LDL 수용체; 성장 인자 수용체 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 패밀리 일원(예를 들어, EGFR, Her2, Her3, Her4) 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, 세포 부착 분자, 인테그린, 셀렉틴, 및 CD 분자를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 마커는 악성 종양 세포에만 존재하거나 악성 종양 세포에 많은 양으로 존재하는 분자, 예를 들어 종양 항원일 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 비종양 세포에 비해 종양 세포에 특이적으로 또는 선호적으로 결합한다.
표적화 모이어티의 종양 세포에 결합은 당 업계에 공지된 분석법을 이용하여 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양 세포는 암종, 육종, 림프종, 골수종, 중추신경계 암이다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 비종양 항원에 비해 종양 항원에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 표적은 종양 마커이다. 일부 실시양태에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에 존재하지 않는 종양에 존재하는 항원이다. 일부 실시양태에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에서보다는 종양에서 더 일반적인 항원이다. 일부 실시양태에서, 종양 마커는 정상 세포에서보다 악성 암 세포에서 더 일반적인 항원이다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 엽산 또는 이의 유도체를 포함한다.
최근에, 엽산에 대한 연구가 많이 진전되었다. 엽산은 세포 분열에 필수적인 소분자 비타민이다. 종양 세포는 비정상적으로 분열하고 세포 분열을 지원하기에 충분한 엽산을 포획하기 위해 종양 세포 표면에 엽산 수용체(FR)가 많이 발현된다.
데이터는 종양 세포에서 FR 발현이 정상 세포보다 20-200배 더 높다는 것을 나타낸다. 다양한 악성 종양에서 FR의 발현 비율은 난소암에서 82%, 비소세포 폐암에서 66%, 신장암에서 64%, 결장암에서 34%, 유방암에서 29%이다(Xia W, Low PS. Late-tageted therapies for Cancer. J Med Chem. 2010; 14; 53(19):6811-24). FA의 발현 비율 및 상피성 종양의 침습과 전이의 악성도는 양의 상관관계에 있다. FA는 FR 매개 엔도시토시스를 통해 세포로 들어가고, FA는 그의 카복실기를 통해 세포에 들어가는 약물과 FA 복합체를 형성한다. 산성 조건(pH 값 5)하에서, FR은 FA로부터 분리되고 FA는 세포질로 약물을 분비한다.
임상적으로, 시스템은 선택적으로 종양 세포를 공격하도록 약물을 전달하는데 이용될 수 있다. 엽산은 분자량이 작고 면역원성이 없으며 매우 안정하며 합성이 저렴하다. 더 중요하게는, 약물과 담체 사이의 화학적 커플링이 간단하고, 그러한 이유로 약물 전달 시스템을 제작하는데 표적화 분자로서 FA의 이용은 암 치료에 대한 연구의 핫스팟이 되었다. 현재 임상 시험 중인 EC145(FA 화학요법 약물 접합체 화합물)는 암세포를 효과적으로 공격할 수 있다(Pribble P and Edelman MJ. EC145: a novel targeted agent for adenocarcinoma of the lung. Expert Opin. Investig. Drugs(2012) 21:755-761).
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 PD-1, PDL-1, CTLA4, CD47, BTLA, KIR, TIM3, 4-1BB, 및 LAG3의 세포외 도메인(ECD) 또는 가용성 형태, 일부 표면 리간드 앰피레귤린, 베타셀룰린, EGF, 에프린, 에피젠, 에피레귤린, IGF, 뉴레귤린, TGF, TRAIL, 또는 VEGF의 전장을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T와 Abs 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 관심의 표적 세포 또는 표적 부위에서 발현되는 항원에 대해 그의 특이성을 기준으로 선택된 항체 또는 항체 단편이다. 다양한 종양 특이적 또는 기타 질환 특이적 항원이 확인되었으며 그들 항원에 대한 항체가 이러한 종양 또는 기타 질환 치료에 이용되거나 사용이 제안되어 왔다. 당 업계에 공지된 항체는 특히 표적 항원이 관련된 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물에 사용될 수 있다. 본 발명의 항체-링커-약물 접합제가 표적화되는 표적 항원(및 그와 관련된 질환)의 예는 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, CD137, 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA , CAIX, 암배아 항원, CTLA4, Cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αv, 인테그린 αvβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 탈수 효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 표적에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있는 표적화 분자에 부착되는 입자(표적 입자), 바람직하게는 나노입자, 선택적으로 표적화된 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 입자 그 자체는 본 발명의 화합물을 안내하고(예를 들어 종양 세포 또는 조직에서 증식에 의해) 그안에 부착된 추가의 표적화 분자가 존재하지 않는다.
본원에서 "나노입자"는 직경 1000 nm 미만을 갖는 임의의 입자를 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료제 및/또는 표적화 분자는 중합체 기질과 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화 분자는 중합체 기질의 표면에 공유 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 공유 결합은 링커에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 중합체 기질의 표면에 결합되거나 그 안에 캡슐화되고/거나, 그에 둘러싸이고/거나 그에 분산될 수 있다. 그 전문으로 참고에 포함된 미국 특허 제8,246,968호를 참조한다.
일반적으로, 본 발명의 나노입자는 임의의 유형의 입자를 포함한다. 임의의 입자가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자는 생분해성 및 생적합성이다. 일반적으로, 생적합성 물질은 세포에 독성이 없다. 일부 실시양태에서, 물질은 세포에 첨가하여 세포 사멸의 어떤 역치 미만의 결과를 가져온다면 생적합성으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 물질은 세포에 첨가하여 부작용을 유발하지 않는다면 생적합성으로 간주된다. 일반적으로, 생분해성 물질은 치료에 적절한 기간(예를 들어, 주, 개월, 또는 년) 경과에 따라 생리학적 조건하에서 분해되는 것이다. 일부 실시양태에서, 생분해성 물질은 세포 기구에 의해 분해될 수 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, 생분해성 물질은 화학 과정에 의해 분해될 수 있는 물질이다. 일부 실시양태에서, 입자는 생적합성이면서 생분해성인 물질이다. 일부 실시양태에서, 입자는 생적합성이지만 생분해성이 아닌 물질이다. 일부 실시양태에서, 입자는 생분해성이지만 생적합성은 아닌 물질이다.
일부 실시양태에서, 입자는 크기가 신장 배설 한계보다 크다(예를 들어, 6 nm보다 큰 직경을 갖는 입자). 일부 실시양태에서, 입자는 간에 의해 혈류로부터 입자의 청소를 피할 정도로 작다(예를 들어, 1000 nm 미만의 직경을 갖는 입자). 일반적으로, 입자의 생리화학적 특성은 신장 배설 및 간 청소를 감소시켜 표적화 입자가 혈장에서 더 오래 순환되도록 해야한다.
대개는 각 입자가 유사한 특성을 갖도록 하기 위해 크기, 모양, 및/또는 조성의 측면에서 상대적으로 균일한 입자군을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 입자의 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%는 평균 직경 또는 최대 크기의 5%, 10%, 또는 20% 내에 해당하는 직경 또는 최대 크기를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자군은 크기, 모양, 및/또는 조성과 관련하여 비균질할 수 있다.
제타 포텐셜은 입자의 표면 포텐셜의 측정값이다. 일부 실시양태에서, 입자는 -50 mV와 +50 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 -25 mV와 +25 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 -10 mV와 +10 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 -5 mV와 +5 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 0 mV와 +50 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 0 mV와 +25 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 0 mV와 +10 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 0 mV와 +5 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 -50 mV와 0 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 -25 mV와 0 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 -10 mV와 0 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 -5 mV와 0 mV 사이 범위의 제타 포텐셜을 갖는다. 일부 실시양태에서, 입자는 실질적으로 중성 제타 포텐셜(즉 대략 0 mV)을 갖는다.
여러 가지 다양한 입자가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자는 구 또는 회전 타원체이다. 일부 실시양태에서, 입자는 편평하거나 접시 모양이다. 일부 실시양태에서, 입자는 정육면체 또는 직육면체이다. 일부 실시양태에서, 입자는 계란형 또는 타원형이다. 일부 실시양태에서, 입자는 원기둥, 원뿔, 또는 각뿔이다.
일부 실시양태에서, 입자는 마이크로입자(예를 들어 마이크로스피어)이다. 일반적으로, "마이크로입자"는 1000 μm 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 언급한다. 일부 실시양태에서, 입자는 피코입자(예를 들어 피코스피어)이다. 일반적으로, "피코입자"는 1 nm 미만의 직경을 갖는 임의의 입자를 언급한다. 일부 실시양태에서, 입자는 리포솜이다. 일부 실시양태에서, 입자는 마이셀이다.
입자는 속이 꽉 차거나 비어 있고 하나 이상의 층을 포함할 수 있다(예를 들어 나노쉘 또는 나노링). 일부 실시양태에서, 각 층은 다른 층(들)과 비교하여 고유한 조성과 고유한 특성을 갖는다. 예를 들어, 입자는 코어가 한 층이고 쉘이 제2 층인 코어/쉘 구조를 가질 수 있다. 입자는 다수의 상이한 층을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 층은 실질적으로 가교될 수 있고, 제2층은 실질적으로 가교되지 않는 등이다. 일부 실시양태에서, 상이한 층 중 한 층, 몇몇 층, 또는 모든 층은 운반될 하나 이상의 치료 또는 진단 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 층은 운반될 제제를 포함하고, 제2층은 운반될 제제를 포함하지 않는 등이다. 일부 실시양태에서, 각 개별 층은 운반될 상이한 제제 또는 한 세트의 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 입자는 다공성이며, 이는 입자가 입자 크기와 비교하여 전형적으로 작은 구멍 또는 통로를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어 입자는 다공성 실리카 입자, 예를 들어 메조 다공성(mesoporous) 실리카 나노입자일 수 있거나 메조 다공성 실리카 코팅을 가질 수 있다(Lin et al., 2005, J. Am. Chem. Soc., 17:4570). 입자는 약 1 nm 내지 약 50 nm 직경 범위, 예를 들어, 약 1과 20 nm 사이의 직경의 세공을 가질 수 있다. 입자 부피의 약 10% 내지 95%가 세공 또는 통로 내에 빈 공간으로 이루어질 수 있다.
입자는 코팅층을 가질 수 있다. 예를 들어, 입자가 세포에 독성을 갖는 물질을 포함하는 경우 생적합성 코팅층을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 코팅 물질은 천연 단백질 예를 들어 소 혈청 알부민(BSA), 생적합성 친수성 중합체 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 PEG 유도체, 인지질-(PEG), 실리카, 지질, 중합체, 탄수화물 예를 들어 덱스트란, 본 발명의 나노입자와 관련될 수 있는 기타 나노입자 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 코팅은 다양한 방법, 예를 들어 침지에 의해, 층상(layer-by-layer) 기술을 이용하여, 자가조립에 의해, 컨쥬게이션 등으로 적용되거나 조립될 수 있다. 자가 조립은 서로에 대해 고차 구조의 구성요소(예를 들어, 분자)의 자연적인 인력에 의존하는 고차 구조의 자발적인 조립과정을 언급한다. 이것은 전형적으로 분자의 무작위 운동 및 크기, 모양, 조성, 또는 화학적 특성에 기초로 한 결합의 형성을 통해 일어난다.
중합체의 예는 폴리알킬렌(예를 들어 폴리에틸렌), 폴리카보네이트(예를 들어 폴리(1,3-디옥산-2온)), 폴리산 무수물(예를 들어 폴리(세바스산 무수물)), 폴리히드록시산(예를 들어 폴리(β-히드록시알카노에이트)), 폴리푸마레이트, 폴리카프로락톤, 폴리아미드(예를 들어 폴리카프로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드), 폴리(오르토에스테르), 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 및 폴리아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 중합체는 미국 식품의약국(FDA) 조항(21 C.F.R.
Figure pct00004
177.2600)에 따라 인간에서 사용이 승인된 중합체를 포함하며, 이는 폴리에스테르(예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락트산-글리콜산 공중합체), 폴리카프로락톤, 폴리발레로락톤, 폴리(1,3-디옥산-2온); 폴리산 무수물(예를 들어 폴리(세바스산 무수물)); 폴리에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜); 폴리우레탄; 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴레이트; 및 폴리시아노아크릴레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 입자는 비중합체 입자(예를 들어 금속 입자, 퀀텀 닷, 세라믹 입자, 무기 물질을 포함하는 중합체, 뼈 유래 물질, 뼈 대체제, 바이러스 입자 등)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 운반될 치료 또는 진단 제제는 상기 비중합체 입자의 표면에 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비중합체 입자는 비중합체 구성요소의 응집체, 예를 들어 금속 원자(예를 들어 금 원자)의 응집체이다. 일부 실시양태에서, 운반될 치료 또는 진단 제제는 비중합체 구성요소의 응집체의 표면과 결합되고/거나 그 안에 캡슐화되고/거나, 그에 둘러싸이고/거나 그에 분산될 수 있다.
입자(예를 들어 나노입자, 마이크로입자)는 당 업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 입자 제제는 나노침전, 유체 집속 유체 채널(flow focusing fluidic channel), 분무 건조, 단일 및 이중 에멀전 용매 증발, 용매 추출, 상 분리, 밀링, 마이크로에멀전 절차, 마이크로제작(microfabrication), 나노제작, 희생층(sacrificial layers), 단순 및 복합 코아세르베이션, 및 당업자에게 잘 알려진 기타 방법과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 별법으로 또는 추가적으로, 단분산 반도체, 도체, 자성, 유기 및 기타 나노입자를 위한 수성 및 유기 용매 합성이 개시되었다(Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; 및 Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843).
캡슐화 제제의 전달을 위한 마이크로입자의 제조방법은 문헌에 기재되어 있다(예를 들어, 문헌(Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, δ: 275; 및 Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755)) 참조).
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 핵산 표적화 모이어티를 포함한다.
일반적으로, 핵산 표적화 모이어티는 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 구성요소, 및/또는 세포내 구획과 관련된 구성요소(표적)에 결합하는 임의의 폴리뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 앱타머이다.
앱타머는 전형적으로 특정 기관, 조직, 세포, 세포외 기질 구성요소, 및/또는 세포내 구획과 연관된 특정 표적 구조에 결합하는 폴리뉴클레오티드이다. 일반적으로, 앱타머의 표적화 기능은 앱타머의 3차원 구조에 기반한다. 일부 실시양태에서, 표적에 앱타머의 결합은 전형적으로 앱타머와 표적 둘 다의 2차원 및/또는 3차원 구조 사이의 상호작용에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 표적에 앱타머의 결합은 앱타머의 1차 서열에 기반할뿐 아니라 앱타머 및/또는 표적의 3차원 구조에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 앱타머는 염기쌍을 파괴하는 구조(예를 들어 헤어핀 루프)에 의해 방해받는 상보성 왓슨-크릭 염기쌍을 통해 그들의 표적에 결합한다.
일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 스피겔머(spiegelmer)(PCT 공보 WO 98/08856호, WO 02/100442호, 및 WO 06/117217호)이다. 일반적으로, 스피겔머는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 합성의 거울상 핵산(즉 거울상 앱타머)이다. 스피겔머는 엑소뉴클레아제 및 엔도뉴클레아제에 민감하지 않게 만드는 구조적 특성을 갖는 것을 특징으로 한다.
당 업자는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 핵산 표적화 모이어티(예를 들어 앱타머 또는 스피겔머)가 본 발명에 따라 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 핵산 표적화 모이어티는 질환, 장애 및/또는 병태와 관련된 마커를 표적화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 핵산 표적화 모이어티는 암 관련 표적을 표적화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 핵산 표적화 모이어티는 종양 마커를 표적화할 수 있다. 임의 유형의 암 및/또는 임의 종양 마커는 본 발명에 따른 핵산 표적화 모이어티를 사용하여 표적화될 수 있다. 약간의 예를 제시한다면, 핵산 표적화 모이어티는 전립선암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 방광암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 골암, 식도암, 간암, 위암, 뇌종양, 피부 흑색종, 및/또는 백혈병과 관련된 마커를 표적화할 수 있다.
본 발명의 핵산(전달되는 핵산 표적화 모이어티 및/또는 기능성 RNA 예를 들어, 하기에 더 상세하게 기재되는 RNAi-유도물, 리보자임, tRNA 등 포함)은 임의의 이용 가능한 기술에 따라 제조될 수 있으며, 이는 화학 합성, 효소 합성, 더 긴 전구체의 효소 또는 화학적 절단 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. RNA 합성 방법은 당 업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌(Gait, M. J.(ed.) Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: IRL Press, 1984; 및 Herdewijn, P.(ed.) Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in molecular biology, v. 288(Clifton, N.J.) Totowa, N.J.: Humana Press, 2005)) 참조).
핵산 표적화 모이어티를 형성하는 핵산은 천연 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오시드, 하나 이상의 뉴클레오시드 사이에 삽입된 탄화수소 링커(예를 들어 알킬렌) 또는 폴리에테르 링커(예를 들어, PEG 링커)를 갖는 천연 뉴클레오시드, 하나 이상의 뉴클레오시드 사이에 삽입된 탄화수소 또는 PEG 링커를 갖는 변형된 뉴클레오시드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티의 뉴클레오티드 또는 변형된 뉴클레오티드는 핵산 표적화 모이어티의 결합 친화도 및 선택도가 치환기에 의해 실질적으로 감소되지 않는다면(예를 들어, 표적에 대한 핵산 표적화 모이어티의 해리 상수가 약 1x 10-3 M를 넘지 않아야 함) 탄화수소 링커 또는 폴리에테르 링커로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 핵산이 천연 핵산에서 발견되는 유형의 뉴클레오티드만 포함할 수 있거나, 대신에 하나 이상의 뉴클레오티드 유사체를 포함하거나 그 외 천연 핵산 구조와 상이한 구조를 가질 수 있다는 것은 당업자에게 인식될 것이다. 미국 특허 제6,403,779호; 제6,399,754호; 제6,225,460호; 제6,127,533호; 제6,031,086호; 제6,005,087호; 제5,977,089호; 및 그 안 참고 문헌은 사용될 수 있는 다양한 구체적인 뉴클레오티드 유사체 및 변형을 개시한다. 문헌(Crooke, S.(ed.) Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications(1st ed), Marcel Dekker; ISBN: 0824705661; 1st edition(2001) 및 그 안의 참고문헌)을 참조한다. 예를 들어, 2'-변형은 할로, 알콕시 및 알릴옥시 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2'-OH 기는 H, OR, R, 할로, SH, SR, NH2, NHR, NR2 또는 CN으로부터 선택된 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R은 C1-C6 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 할로는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 변형된 결합의 예는 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포라미디트 결합을 포함한다.
여러 가지 다양한 뉴클레오티드 유사체, 변형된 골격, 또는 비천연 뉴클레오티드간 결합을 포함하는 핵산은 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 본 발명의 핵산은 천연 뉴클레오시드(즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티미딘, 데옥시구아노신, 및 데옥시시티딘) 또는 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 변형된 뉴클레오티드의 예는 염기 변형된 뉴클레오시드(예를 들어, 아라시티딘, 이노신, 이소구아노신, 네뷸라린, 유사우리딘, 2,6-디아미노푸린, 2-아미노푸린, 2-티오티미딘, 3-데아자-5-아자시티딘, 2'-데옥시우리딘, 3-니트로피롤, 4-메틸인돌, 4-티오우리딘, 4-티오티미딘, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 2-티오우리딘, 5-브로모시티딘, 5-요오도우리딘, 이노신, 6-아자우리딘, 6-클로로푸린, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-아자아데노신, 8-아지도아데노신, 벤즈이미다졸, M1-메틸아데노신, 피롤로-피리미딘, 2-아미노-6-클로로푸린, 3-메틸 아데노신, 5-프로피닐시티딘, 5-프로피닐우리딘, 5-브로모우리딘, 5-플루오로우리딘, 5-메틸시티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및 2-티오시티딘), 화학적 또는 생물학적으로 변형된 염기(예를 들어, 메틸화된 염기), 변형된 당(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 2'-아미노리보스, 2'-아지도리보스, 2'-O-메틸리보스, L-거울상 이성질체 뉴클레오시드 아라비노스, 및 헥소스), 변형된 인산기(예를 들어, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포라미디트 결합), 및 이들의 조합을 포함한다. 핵산의 화학 합성을 위한 천연 및 변형된 뉴클레오티드 단량체는 쉽게 이용 가능하다. 일부 경우에, 상기 변형을 포함하는 핵산은 천연 뉴클레오티드만으로 이루어진 핵산에 비해 향상된 특성을 나나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 핵산 변형은 뉴클레아제(예를 들어 엑소뉴클레아제, 엔도뉴클레아제 등)에 의한 절단을 감소 및/또는 방지하는데 이용된다. 예를 들어, 핵산 구조는 절단을 감소시키기 위해 한 가닥 또는 양 가닥의 3' 말단에 뉴클레오티드 유사체를 포함시킴으로써 안정화될 수 있다.
변형된 핵산은 분자의 전체 길이에 따라 균일하게 변형될 필요는 없다. 다양한 뉴클레오티드 변형 및/또는 골격 구조가 핵산의 여러 위치에 존재할 수 있다. 당업자는 뉴클레오티드 유사체 또는 기타 변형(들)이 핵산의 기능이 실질적으로 영향받지 않도록 핵산의 임의의 위치(들)에 위치될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 약간의 예를 제시한다면, 변형은 핵산 표적화 모이어티가 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 능력이 실질적으로 영향받지 않도록 핵산 표적화 모이어티의 임의의 위치에 위치될 수 있다. 변형된 영역은 한 가닥 또는 양가닥의 5'-말단 및/또는 3'-말단에 있을 수 있다. 예를 들어, 양 가닥 중 어느 하나의 5' 및/또는 3' 말단에 대략 1-5개의 잔기가 뉴클레오티드 유사체이고/거나 골격 변형을 갖는 변형된 핵산 표적화 모이어티가 이용되었다. 변형은 5' 또는 3' 말단 변형일 수 있다. 한 가닥 또는 양 가닥의 핵산은 적어도 50% 비변형된 뉴클레오티드, 적어도 80% 비변형된 뉴클레오티드, 적어도 90% 비변형된 뉴클레오티드, 또는 100% 비변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 핵산은 예를 들어, 당, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오시드간 결합에 변형, 예를 들어 미국 특허 출원 공보 2003/0175950호, 2004/0192626호, 2004/0092470호, 2005/0020525호, 및 2005/0032733호에 기재된 것을 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 변형을 갖는 임의의 핵산의 용도를 포함한다. 예를 들어, 많은 말단 접합체, 예를 들어, 지질 예를 들어 콜레스테롤, 리토콜산, 알루르산, 또는 긴 알킬 분지형 사슬이 세포 흡수를 향상시키는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 치료 또는 진단 제제의 전달의 향상, 표적에 핵산 표적화 모이어티의 특이적 결합의 향상 등을 가져오는 것들을 선택하기 위해서, 유사체 및 변형은 예를 들어 당 업계에 공지된 임의의 적합한 분석법을 이용하여 시험될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 하나 이상의 비천연 뉴클레오시드 결합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'-과 5' 말단 둘 다에서 하나 이상의 내부 뉴클레오티드가 역전되어 3'-3' 결합 또는 5'-5' 결합과 같은 결합을 가져온다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 핵산은 합성이 아니라 그들의 자연 환경으로부터 단리된 천연물이다.
어떤 방법이든 신규 핵산 표적화 모이어티를 설계하는데 이용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,716,583호; 제6,465,189호; 제6,482,594호; 제6,458,543호; 제6,458,539호; 제6,376,190호; 제6,344,318호; 제6,242,246호; 제6,184,364호; 제6,001,577호; 제5,958,691호; 제5,874,218호; 제5,853,984호; 제5,843,732호; 제5,843,653호; 제5,817,785호; 제5,789,163호; 제5,763,177호; 제5,696,249호; 제5,660,985호; 제5,595,877호; 제5,567,588호; 및 제5,270,163호; 및 미국 특허 출원 공보 2005/0069910호, 2004/0072234호, 2004/0043923호, 2003/0087301호, 2003/0054360호, 및 2002/0064780호 참조). 본 발명은 신규 핵산 표적화 모이어티의 설계 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 후보 핵산 표적화 모이어티의 혼합물로부터 신규 핵산 표적화 모이어티의 단리 방법 또는 확인 방법을 제공한다.
단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산에 결합하는 핵산 표적화 모이어티가 설계되고/거나 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 단백질 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 종양-마커, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막 관통 단백질, 세포 간 단백질, 이온통로, 막 수송체 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질 등에 결합하는 본 발명의 복합체에 사용하기 위해 설계되고/거나 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 탄수화물 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 당단백질, 당(예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류), 당질피질(즉, 대부분의 진핵 세포 외부 표면에 탄수화물-풍부 주변 구역) 등에 결합하는 본 발명의 복합체에 사용하기 위해 설계되고/거나 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 지질 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 오일, 포화지방산, 불포화 지방산, 글리세리드, 호르몬, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민(예를 들어 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지단백질 등에 결합하는 본 발명의 복합체에 사용하기 위해 설계되고/거나 확인될 수 있다. 다. 일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 핵산 및/또는 그의 특징적인 부분, 예를 들어 DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; 및 DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합을 포함하는 핵산 등에 결합하는 본 발명의 복합체에 사용하기 위해 설계되고/거나 확인될 수 있다.
핵산 표적화 모이어티(예를 들어 앱타머 또는 스피겔머)는 임의의 이용 가능한 방법을 이용하여 설계되고/거나 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 핵산의 후보 혼합물로부터 핵산 표적화 모이어티를 확인하여 설계되고/거나 확인된다. SELEX(Systemic Evolution of ligands by Exponential Enrichment), 또는 그의 변형은 핵산의 후보 혼합물로부터 표적에 결합하는 핵산 표적화 모이어티를 확인하는데 통상적으로 사용되는 방법이다.
임의의 표적에 선택적으로 결합하는 핵산 표적화 모이어티는 표적이 SELEX 과정에서 표적으로 사용될 수 있다면, SELEX 과정, 또는 그의 변형에 의해 단리될 수 있다.
B. 면역 치료제
일반적으로, 본 발명의 조합물 또는 조성물은 면역 치료제를 포함한다.
본원에서 "면역 치료제"는 체내 면역계 또는 종양 세포를 자극하거나 상승시킬 수 있는 화합물, 분자 또는 제제를 의미한다. 면역 치료제는 면역 반응을 유도, 상승, 또는 억제함으로써 질환 치료에 사용된다. 본 발명의 면역 치료제는 일반적으로 면역 반응을 억제하기보다는 면역반응을 유발하거나 증폭하도록 설계된다.
일반적으로, 본 발명의 면역 치료제는 toll 유사 수용체, 뉴클레오티드 올리고머화 도메인 유사 수용체, RIG-I 유사 수용체, c-형 렉틴 수용체, 또는 세포질 DNA 센서, 또는 이들의 조합에 직간접적으로 작용한다. 특히, 본 발명의 면역 치료제는 인간 형질세포양 수지상 세포, 골수 수지상 세포, NK 세포, 또는 종양 세포, 또는 이들의 조합을 활성화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 면역 치료제는 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 골수 유래 억제 세포, NK 세포, B 세포, T 세포, 또는 종양 세포, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 인간 면역 세포를 활성화한다.
수지상 세포는 가장 강력한 항원 제시 세포이다. 수지상 세포는 선천 및 획득 면역반응의 개시에 필수적인 역할을 한다. 또한, 수지상 세포는 면역 내성의 유도 및 유지에 중요한 역할을 한다.
본원에서 "수지상 세포"(DC)는 두 가지 주요 아형, 소위 골수 DC(mDC) 및 형질세포양 DC(pDC)를 포함하는 불균일한 세포군을 의미한다(Steinman et al., 1979, J. Exp. Med., 149, 1-16). 이들 두 가지 혈액 DC 부분집단은 본래 그들의 CD11c(인테그린 보체 수용체) 및 CD123(IL-3Rα)의 발현에 의해 분화되었다. pDC 및 mDC 군 각각은 인간 PBMC 군의 약 0.2 내지 약 0.6%를 차지한다.
본원에서 "pDC"는 형질세포양 수지상 세포를 의미하며, 그들은 혈액 및 말초 림프 기관에서 발견되는 수지상 세포의 아형에 해당한다. 이들 세포는 표면 마커 CD123, BDCA-2(CD303) 및 BDCA-4(CD304) 및 HLA-DR을 발현하지만, CD11c, CD14, CD3, CD20, 또는 CD56을 발현하지 못하고, 이것이 그들을 통상적인 수지상 세포, 단핵구, T-세포, B 세포 및 NK 세포와 구별해준다. 선천 면역계의 구성요소로소, 이들 세포는 세포내 Toll 유사 수용체 7 및 9를 발현하고, 이것이 바이러스 및 세균 핵산, 예를 들어 ssRNA 또는 CpG DNA 모티프의 검출을 가능하게 한다. 자극과 후속 활성화 시, 이들 세포는 많은 양의 I형 인터페론(주로 IFN-α 및 IFN-β) 및 Ⅲ형 인터페론(예를 들어, IFN-λ)을 생산하고, 이들은 광범위한 효과를 매개하는 중요한 다면 발현성 항바이러스 화합물이다. 다량의 I형 인터페론, 사이토카인 및 케모카인을 생산함으로써, 형질세포양 수지상 세포는 체내의 선천 및 획득 면역 반응에 광범위하게 관여한다. 그들은 NK 세포, T 세포, B 세포, 및 면역 반응 세기, 기간 및 반응 방식과 관련된 기타 세포를 조절할 수 있어서 종양, 감염 및 자가면역 질환에서 매우 중요한 기능을 한다(Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plsmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol. 2005; 23:275-306. Gilliet M, Cao W, Liu YJ. Plsmacytoid dendritic cell: sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune disease. Nat Rev Immunol. 2008 Aug; 8(8) :594-606).
본원에서 "mDC"는 골수 수지상 세포를 의미하며 그들은 혈액 및 말초 림프 기관에서 발견되는 순환하는 수지상 세포의 아형에 해당한다. 이들 세포는 표면 마커 CD11c, CD1a, HLA-DR, 그리고 BDCA-1(CD1c) 또는 BDCA-3(CD141)를 발현한다. 그들은 BDCA-2 또는 CD123을 발현하지 않고, 이것이 그들을 pDC와 구별해준다. 또한, mDC는 CD3, CD20 또는 CD56을 발현하지 않는다. 선천 면역계의 구성요소로서, mDC는 TLR2, 3, 4, 5, 6 및 8을 포함한 Toll 유사 수용체(TLR)를 발현하고, 이것이 세균 및 바이러스 구성요소의 검출을 가능하게 해준다. 자극과 후속 활성화 시, 이들 세포는 항원 특이적 CD4뿐만 아니라 CD8 T 세포를 활성화하는 가장 강력한 항원 제시 세포이다. 또한, mDC는 다량의 IL-12 및 IL23을 생산할 수 있으며, 이것은 Th1-매개 면역 또는 Th17 세포 매개 면역의 유도에 중요하다.
연구는 많은 고형 종양, 예를 들어 유방암 및 두경부암, 난소암이 pDC의 침윤을 보인다는 것(Treilleux I, Blay JY, Bendriss-Vermare N et al. Dendritic cell infiltration and prognosis of early stage breast cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:7466-7474. Hartmann E, Wollenberg B, Rothenfusser S et al. Identification and functional analysis of tumor-infiltrating plasmacytoid dendritic cells in head and neck cancer. Cancer Res 2003; 63:6478-6487. Zou WP, Machelon V, Coulomb-L'Hermin A, et al. Stromal-derived factor-1 in human tumors recruits and alters the function of plasmacytoid precursor dendritic cells. Nat Med 2001; 7:1339-1346)과 종양 세포에 의해 분비된 인자가 DC 성숙을 억제한다는 것(Gabrilovich DI, Corak J, Ciernik IF et al. Decreased antigen presentation by dendritic cells in patients with breast cancer. Clin Cancer Res 1997; 3:483-490. Bell D, Chomarat P, Broyles D et al)을 발견하였다. 유방암종 조직에서, 미성숙 수지상 세포는 종양 내에 존재하지만, 성숙 수지상 세포는 종양 주변 영역에 위치한다(J Exp Med 1999; 190:1417-1425. Menetrier-Caux C, Montmain G, Dieu MC et al. Inhibition of the differentiation of dendritic cells from CD34(+) progenitors by tumor cells: role of interleukin-6 and macrophage colony-stimulating factor. Blood 1998; 92:4778-4791). 이들 미성숙 DC 세포는 항종양 면역을 촉진하는데 역할을 하지 않았다. 대조적으로, 종양 미세환경 내에 DC는 항종양 면역을 억제함으로써 그리고 혈관 형성을 촉진함으로써 종양 성장을 촉진한다. Toll 유사 수용체 7 작용제 이미퀴모드, 및 Toll 유사 수용체 9 작용제 CpG 약물이 종양 미세환경 내에 pDC를 자극하여 종양 발생을 억제할 수 있다는 증거가 있다(Dummer R, Urosevic M, Kempf W et al. Imiquimod in basal cell carcinoma: how does it work? Br J Dermatol 2003; 149:57-58. Miller RL, Gerster JF, Owens ML et al Imiquimod applied topically: a novel immume response modifier and new class of drug. Int J Immunopharmacol 1999; 21:1-14. Hofmann MA, Kors C, Audring H et al Phase 1 evaluation of intralesionally injected TLR9-agonist PF-3512676 in patients with basal cell carcinoma or metastatic melanoma. J Immunother 2008; 31:520-527).
자연 살해(NK) 세포는 면역계의 주요 구성요소를 구성하는 세포독성 림프구의 한 형태이다. NK 세포는 CD56 또는 CD16의 발현 및 T 세포 수용체(CD3)의 부재로 정의되는 말초혈액 림프구의 부분집단이다. 그들은 MHC-비제한 방식으로 초회감작 없이 형질전환된 세포주를 인식하고 사멸시킨다. NK 세포는 종양 및 바이러스에 의해 감염된 세포의 거부에 주요 역할을 한다. NK 세포가 표적 세포를 인식하고 표적 용해를 유발하기에 충분한 신호를 전달하는 과정은 세포 표면에 일련의 억제성 및 활성화 수용체에 의해 결정된다. NK가 자기와 변경된 자기를 식별할 때 MHC-I 분자, 및 CD48과 Clr-1b와 같은 비-MHC 리간드의 억제성 수용체 인식이 수반된다. NK의 감염되거나 손상된 세포(변경된 자기)의 인식은 NKG2D, Ly49H 및 NKp46/Ncr1을 포함한 다양한 활성화 수용체에 의해 인식되는 스트레스 유도된 리간드(예를 들어, MICA, MICB, Rae1, H60, Mult1) 또는 바이러스 코딩된 리간드(예를 들어, m157, 헤마글루티닌)를 통해 조정된다.
NK 세포는 동종이형 또는 자가 줄기세포 이식 후 여러 달 동안 말초 혈액에서 우세한 림프계 세포에 해당하며 이 기간에 병원균에 대한 면역에 주요 역할을 한다.(Reittie et al(1989) Blood 73: 1351-1358; Lowdell et al(1998) Bone Marrow Transplant 21: 679-686). 생착, 이식편대 숙주병, 항백혈병 활성 및 이식후 감염에서 NK 세포의 역할은 문헌(Lowdell(2003) Transfusion Medicine 13:399-404)에 고찰되어있다.
인간 NK 세포는 자연 세포독성 및 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 통해 종양 세포 및 바이러스 감염된 세포의 용해를 매개한다.
인간 NK 세포는 양성 및 음성 세포 용해 신호에 의해 조절된다. 음성(억제성) 신호는 C-렉틴 도메인 포함 수용체 CD94/NKG2A 및 일부 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)에 의해 신호전달된다. 억제성 신호에 의한 NK 용해의 조절은 표적 세포 표면에 발현된 특정 HLA-I형 대립형질체가 NK 세포 상 억제성 수용체를 결찰시키는 "자기 결손(missing self)" 가설로도 알려져 있다. 종양 세포 및 일부 바이러스 감염된 세포(예를 들어 CMV)에서 HLA 분자의 하향 조절은 표적 역치 아래로 상기 억제를 낮추고 표적 세포가 또한 NK-초회자극 및 활성화 분자를 포함하는 경우 표적 세포는 NK 세포 매개된 용해에 민감해질 수 있다. TLR7, TLR8 또는 TLR9 작용제는 mDC 및 pDA 모두를 활성화하여 I형 IFN을 생산하고 GITR-리간드와 같은 공자극 분자를 발현할 수 있으며, 이는 계속하여 NK 세포를 활성화하여 IFN-g을 생산하고 NK 세포 사멸 기능을 강하게 촉진한다.
억제성 수용체는 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)로 불리는 Ig 수퍼패밀리군 및 렉틴 패밀리 군, 세포 표면에서 CD94와 이량체를 형성하는 NKG2에 해당한다. KIR은 2- 또는 3-도메인 세포외 구조를 가지며 HLA-A, -B 또는 -C에 결합한다. NKG2/CD94 복합체는 HLA-E에 결찰된다.
억제성 KIR은 ITIM을 포함하는 세포내 도메인을 4개까지 가지며 HLA-C 분자에 결합한다고 공지된 KIR2DL1, KIR2DL2 및 KIR2DL3이 가장 잘 특징조사되어 있다. KIR2DL2 및 KIR2DL3은 1군 HLA-C 대립형질체에 결합하지만 KIR2DL1은 2군 대립형질체에 결합한다. 어떤 백혈병/림프종 세포는 1군 및 2군 HLA-C 대립형질체 둘 다를 발현하고 NK 매개 세포 용해에 내성을 갖는다고 알려져 있다.
양성 활성화 신호와 관련하여, ADCC는 CD16에 의해 매개된다고 생각되고 자연 세포독성을 책임지는 많은 유발 수용체가 확인되었다. 여기에는 CD2, CD38, CD69, NKRP-I, CD40, B7-2,　NK-TR, NKp46, NKp30 및 NKp44가 포함된다. 또한, 짧은 세포질 내 꼬리를 갖는 여러 KIR 분자가 또한 자극성이다. 이들 KIR(KIR2DS1, KIR2DS2 및 KIR2DS4)는 HLA-C에 결합하는 것으로 알려져 잇다. 그들의 세포외 도메인는 그들의 관련 억제성 KIR과 동일하다. 활성화성 KIR는 ITIM이 없으며 대신에 NK 세포 활성화를 유도하는 DAP 12와 관련된다. 억제성 vs 활성화성 KIR의 발현 조절 기전은 아직 알려지지 않았다.
여러 보고는 생쥐 또는 인간의 암 또는 암 세포주에서 TLR의 발현을 기재하였다. 예를 들어, TLR1 내지 TLR6은 결장, 폐, 전립선, 및 흑색종 생쥐 종양 세포 주에서 발현되고(Huang B, et al. Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance. Cancer Res. 2005;65(12):5009-5014), TLR3은 인간 유방암 세포에서 발현되고(Salaun B, Coste I, Rissoan MC, Lebecque SJ, Renno T. TLR3 can directly trigger apoptosis in human cancerc cells. J Immunol. 2006;176(8):4894-4901), 간암종 및 위 암종 세포는 TLR2 및 TLR4를 발현하고(Huang B, et al. Listeria monocytogenes promotes tumor growth via tumor cell toll-like receptor 2 signaling. Cancer Res. 2007;67(9):4346-4352), 그리고 TLR9(Droemann D, et al. Human lung cancer cells express functionally active Toll-like receptor 9. Respir Res. 2005;6:1) 및 TLR4(He W, Liu Q, Wang L, Chen W, Li N, Cao X. TLR4 signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance. Mol Immunol. 2007;44(11):2850-2859)는 인간 폐암 세포에 의해 발현된다. TLR7 및 TLR8은 인간 폐암의 종양 세포에서 발견된다(Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, Laurans L, Validire P, Caliandro R, Magdeleinat P, Mami-Chouaib F, Dieu-Nosjean MC, Fridman WH, Damotte D, Sautes-Fridman C, Cremer I. J. Clin Invest. 2010;120(4):1285-1297).
TLR은 미생물 산물을 감지하고/거나 획득 면역 반응을 개시하는 단백질 패밀리이다. TLR은 수지상 세포(DC)를 활성화한다. 류신 풍부 반복체의 엑토도메인, 막 관통 도메인 및 세포내 TIR(Toll/인터류킨 수용체) 도메인을 포함하는 보존된 막에 걸쳐있는(spanning) 분자이다. TLR은 대개 "PAMP"(pathogen associated molecular patterns)(병원균 관련된 분자 양상)로 언급되는 미생물 내 특징적인 구조를 인식한다. TLR에 결합하는 리간드는 염증 및 면역과 관련된 인자의 생산을 유도하는 세포내 신호전달 경로의 캐스케이드를 유발한다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다. TLR7 및 TLR8은 계통발생적 및 구조적으로 연관된다. TLR7은 인간 pDC 및 B 세포에 의해 선택적으로 발현된다. TLR8은 mDC, 단핵구, 대식세포 및 골수 억제 세포에서 우세하게 발현된다. TLR7-특이적 작용제는 형질세포양 DC(pDC)를 활성화하여 다량의 1형 IFN을 생산하고 T 세포, NK 세포, B 세포 및 mDC의 활성화를 촉진하는 공자극 분자를 높은 수준으로 발현한다. TLR8-특이적 작용제는 골수 DC, 단핵구, 대식세포 또는 골수 유래 억제 세포를 활성화하여 다량의 1형 IFN, IL-12 및 IL-23을 생산하고 MHC I형, MHC II형, 및 항원 특이적 CD4 및 CD8+ T 세포의 활성화를 촉진하는 공자극 분자를 높은 수준으로 발현한다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 하기 화학식 (I)의 구조로 나타낸 TLR7 및/또는 TLR8 작용제(agonist) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
파선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
X는 S 또는 -NR1이고, R1은 -W0―W1―W2―W3―W4이고,
W0는 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 -알킬-S-알킬--이고,
W1은 결합, --O--, 또는 -NR2--이고, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 -S(O)2―이고,
W3은 결합, --NR3--이고, 여기서 R3은 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
W4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,---NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고;
R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Y는 -NR6R7, -CR6R7R8, 또는 -알킬-NH2이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고,
여기서, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
X와 Z는 함께 경우에 따라 (5-9)원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 X는 S이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 X는 -NR1이고, R1은 알킬, --알킬-W4, --알킬-O-W4, --알킬-NH-C(O)-W4, --알콕시-NH-C(O)-W4, --알킬-NH-C(O)-NH-W4, --알콕시-NH-C(O)-NH-W4, --알킬-S(O)2-W4, 또는 --알킬-NH-C(S)-W4이고, 여기서 W4는 상기에 정의된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 Z는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬이고, 이들 각각은 히드록실, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시아노, --알콕시-알킬, 니트로, 및 -N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 Y는 -NH2, --알킬-NH2이고, 이들 각각은 알킬, 알콕시, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 n은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 R은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, --알킬-히드록실, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 표 2로부터 선택된 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다. 표 2의 화합물은 US4,689,338호, US5,389,640호, US5,226,575호, US6,110,929호, US6,194,425호, US5,352,784호, US6,331,539호, US5,482,936호, US6,451810호, WO2002/46192호, WO2002/46193호, WO2002/46194호, US2004/0014779호 및 US2004/0162309호에 더 상세하게 기재되며 특징지어진다.
<표 2>
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
바람직하게는 일부 실시양태에서, 면역 치료제는 레시퀴모드 또는 이미퀴모드이다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 하기 화학식 (II)의 구조로 나타낸 TLR 조절제(예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 작용제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00017
상기 식에서, V는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 하기 화학식 (Ⅲ)의 구조로 나타낸 TLR 조절제(예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 작용제)이다:
Figure pct00018
상기 식에서,
Figure pct00019
은 이중 결합 또는 단일 결합이고; R2　및 R3은 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택되거나, R2　및 R3은 연결되어 3 내지 7개 고리 멤버를 갖는 포화 카보사이클(carbocycle)을 형성하고;　R7　및 R8　중 하나는
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
이고,
나머지는 수소이고; R4는 ―NRcRd 　 또는 ―OR10이고; Rc 　및 Rd는 저급 알킬이고, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OH로 경우에 따라 치환되고; 여기서, R10은 알킬이고, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OH로 경우에 따라 치환되고; Z는 C이고,
Figure pct00022
은 이중 결합이거나, Z는 N이고,
Figure pct00023
은 단일 결합이고; Ra　및 Rb는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 Re로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OR10 또는 Re로부터 경우에 따라 치환되거나, Re는 ―NH2, ―NH(알킬), 및 ―N(알킬)2로부터 선택되고; R1은
Figure pct00024
가 이중 결합일 때 존재하지 않거나,
Figure pct00025
가 단일 결합일 때, N1―R1과 Ra　또는 Rb 　중 하나와 연결되어 5-7개 고리 멤버를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 Ra　또는 Rb 　중 나머지는 수소이거나 고리 불포화를 제공할 필요가 있는 경우 존재하지 않으며; 하기 A-D 중 적어도 하나가 적용된다: A) R7은 수소가 아니고 B) R8은 수소가 아니고 Ra　및 Rb 　중 적어도 하나는 수소가 아니고; C) Z는 N이거나; D) N1―R1과 Ra　또는 Rb 　중 하나가 연결되어 5-7개 고리 멤버를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 불포화 헤테로사이클을 형성한다. 개시 내용이 그 전문으로 참고에 포함된 US 20140088085A1호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 R7은
Figure pct00026
, 또는
Figure pct00027
이다.
추가적으로, Ra　및 Rb 　중 적어도 하나는 화학식 (Ⅲ)의 화합물에서 수소가 아니거나, 예를 들어, Ra　및 Rb 　중 하나는 알킬이고 Ra　및 Rb 　중 나머지는 수소이다. 게다가, 화학식 (Ⅲ)의 알킬은 Re로 치환된다. 다른 실시양태에서, Ra　및 Rb 　둘 다 알킬이거나, Ra　및 Rb 　중 하나는 Re이고 나머지 Ra 및 Rb는 수소이다. 예를 들어, 화학식 (Ⅲ)의 R8은 수소가 아니다.
일부 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ⅲ)의 N1과 Ra　 또는 Rb 중 하나는 연결되어 5-7개 고리 멤버를 갖는 포화, 부분적으로 불포화, 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 Ra　또는 Rb 　중 나머지는 수소이거나 고리 불포화를 제공할 필요가 있는 경우 존재하지 않으며, 고리가 5원 고리 경우, 예를 들어, 고리는
Figure pct00028
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물에서 R2　및 R3　중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 예를 들어, R2와 R3은 연결되어 포화 카보사이클을 형성하고, 여기서 포화 카보사이클은 시클로프로필이다. 별법으로, Z는 화학식 (Ⅲ)의 화합물에서 N이다.
일부 실시양태에서, TLR 작용제 또는 조절제는 하기 화학식 (Ⅳ)의 구조를 갖는다:
Figure pct00029
상기 식에서,
R4는 ―NRcRd 　및 ―OR10으로부터 선택되고; Rc 　및 Rd는 저급 알킬이고, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OH로 경우에 따라 치환되고; R10은 알킬이고, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OH로 경우에 따라 치환되고; Rf 　및 Rg는 저급 알킬이거나 Rf 　및 Rg는 그들이 부착되는 질소와 함께 4-6개 고리 멤버를 갖는 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 화학식 (Ⅳ)의 화합물에서 Rf 　및 Rg는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘이다.
일부 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ⅲ) 또는 화학식 (Ⅳ)의 R4는 ―OR10이고, 여기서 R10은 알킬이거나 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ⅲ) 또는 화학식 (Ⅳ)의 R4는 ―NRcRd이고, 여기서 둘 다 알킬이거나 둘 다 프로필이다. 게다가, 특정 실시양태에서, Rc 또는 Rd　중 적어도 하나는 하나의 ―OH로 치환된 알킬이고, 적어도 Rc 또는 Rd　중 적어도 하나는
Figure pct00030
이고,
나머지 Rc 　또는 Rd는 프로필이다.
일부 또 다른 실시양태에서, TLR은 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00031
Figure pct00032
별법으로, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
일부 또 다른 실시양태에서, TLR 작용제는
Figure pct00036
Figure pct00037
이다.
일부 또 다른 실시양태에서, TLR 작용제는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
일부 또 다른 실시양태에서, TLR 작용제는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00042
일부 또 다른 실시양태에서, TLR 작용제는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
,
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
Figure pct00054
,
,
Figure pct00055
Figure pct00056
,
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
,
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
,
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 하기 화학식 (Ⅴ)의 구조로 나타낸 TLR 조절제(예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 작용제) 및 그의 대사물질, 용매화물, 호변이성질체, 및 전구 약물이다:
Figure pct00073
상기 식에서,
Y는 CF2CF3, CF2CF2R6, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리는 알케닐, 알키닐, Br, CN, OH, NR6R7, C(=O)R8, NR6SO2R7, (C1-C6　알킬)아미노, R6OC(=O)CH=CH2-, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 F, Cl, CF3, CF3O-, HCF2O-, 알킬, 헤테로알킬 및 ArO-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 추가로 치환되고;
R1, R3　및 R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl,　Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R3　및 R4는 그들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 불포화 카보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카보시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
R2　및 R8은 H, OR6, NR6R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br,　I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
R5a, R5b, 및 R5c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I,　OMe,　CH3, CH2F,　CHF2　또는 CF3이고;
R6　및 R7은 H,　알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R6　및 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환된다. 특정 실시양태에서, R1, R3　및 R4는 각각 수소이다. 특정 실시양태에서, R5a, R5b　및 R5c는 각각 수소이다. 개시 내용이 그 전문으로 참고에 포함된 WO 2007024612 A2호를 참조한다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 OR6이다. 일부 실시양태 서, R6은 알킬, 예를 들어 (l-4C)알킬이다. 특정 실시양태에서, R6은 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 NR6R7이다. 일부 실시양태에서, R6　및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 예를 들어 (l-6C)알킬, 또는 헤테로알킬, 예를 들어 (l-4C)알콕시(2-4C)알킬이다. 특정 실시양태에서, R6　및 R7은 독립적으로 H, 에틸, 프로필, 또는 CH2CH2OCH3이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 아릴, 예를 들어 페닐이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C(=O)R8, 예를 들어 파라-R8C(=O)페닐로 치환된다. 일부 실시양태에서, R8은 OR6, NR6R7　또는 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R6　및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬, 예를 들어 (l-6C)알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, R6　및 R7은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 4-6원 아자시클로알킬 고리, 예를 들어 피롤리디닐을 형성한다. 일부 실시양태에서, Y는
Figure pct00074
이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 CF2CF3이다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 하기 화학식 (Ⅵ)의 구조로 나타낸 TLR 조절제(예를 들어, TLR8 작용제) 및 그의 대사물질, 용매화물, 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 전구 약물 및 염이다:
Figure pct00075
Z는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6　또는 NR6R7이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐; 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl,　Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6O(C=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환된다.
R1, R2, R3　및 R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, (C=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, (C=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6O(C=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R1 및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 불포화 카보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카보시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, (C=O)OR6, OC(=O)R6, (C=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6O(C=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나;
R3과 R4는 함께 옥소이고;
각 R5는 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3　및 CF2CF3으로부터 독립적으로 선택되고;
R6　및 R7은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, (C=O)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, (C=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나;
R6 및 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, (C=O)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다. 개시 내용이 그 전문으로 참고에 포함된 WO2007040840A2호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 하기 화학식 (Ⅶ)의 구조로 나타낸 TLR 조절제(예를 들어, TLR8 작용제) 및 그의 대사물질, 용매화물, 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용되는 염 및 전구 약물이다:
Figure pct00076
상기 식에서, Z는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6　또는 NR6R7이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6O(C=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
R1, R2, R3　및 R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I,　CN, OR6, NR6R7, C(=0)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6O(C=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나;
R1　및 R2는 그들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 불포화 카보시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 카보시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=0)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R3과 R4는 함께 옥소이고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3　또는 CF2CF3이고;
R6　및 R7은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노,　CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나;
R6　및 R7은 그들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분적으로 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, Z는 OR6이다. 일부 실시양태에서, R6은 알킬, 예를 들어(1-6C)알킬이다. 특정 실시양태에서, R6은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
일부 실시양태에서, Z는 NR6R7이다. 일부 실시양태에서, R6　및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬, 예를 들어 (l-6C)알킬이다. 일부 실시양태에서, R6　및 R7은 에틸이다. 일부 실시양태에서, n은 O 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R5는 CF2CF3이다. 특정 실시양태에서, R3은 H 또는 알킬, 예를 들어 (l-4C)알킬이고, R4는 H이다. 특정 실시양태에서, R은 알킬, 예를 들어 (1-4C)알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 메틸이다. 기타 특정 실시양태에서, R3은 H이다. 일부 실시양태에서, R은 H 또는 알킬, 예를 들어 (1-4C)알킬이고 R은 H이다. 일부 실시양태에서, R1은 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다. 일부 특정 실시양태에서, R1은 H이다.
일부 실시양태에서, 활성화 모이어티는 하기 화학식 (XV)의 구조로 나타낸 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00077
상기 식에서, 고리 A는 6-10원 방향족 카보시클릭 고리 또는 5-10원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R은 할로겐 원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 히드록시알콕시기, 할로알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 또는 1-2개 질소 원자 및 경우에 따라 0-1개 산소 원자 또는 0-1개 황 원자로부터 선택된 1-2개 이종원자를 포함하는 4-7원 시클릭기를 나타내고;
n은 0-2의 정수를 나타내고, n이 2일 때, R은 동일하거나 상이할 수 있고;
Z1은 치환 또는 비치환된 알킬렌기 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌기를 나타내고;
X2는 산소 원자, 황 원자, SO2, NR5, CO, CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, NR5CONR6 또는 NR5CSNR6 　(여기서, R5　및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기)을 나타내고;
Y1, Y2　및 Y3은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 알킬렌기를 나타내고;
X1은 산소 원자, 황 원자, SO2, NR4　(여기서, R4　는 수소 원자 또는 알킬기) 또는 단일 결합을 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 나타내고;
R1은 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알콕시카보닐기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기를 나타낸다. 링커는 작용제의 가능한 결합 부위 중 하나, 예를 들어 -NH2에 결합된다.
일부 실시양태에서, R1은 수소, 히드록실, 또는 C1-C6　알콕시, C2-C5알콕시카보닐, C1-C6　할로알킬, C1-C6　할로알콕시, C6-C10　아릴, C5-C10헤테로아릴 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내고, 각 기는 할로겐, 히드록실, C1-C6　알킬, C1-C6　할로알킬, C1-C6　알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C5　알콕시카보닐, 아미노(NH2), (모노)-C1-C6 알킬아미노 및 (디)-C1-C6　알킬아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
Y1은 단일 결합 또는 C1-C6　알킬렌을 나타내고;
X1은 단일 결합, 산소, 황 원자, 설포닐(SO2) 또는 NR3을 나타내고;
Z1은 C2-C6　알킬렌 또는 C3-C8　시클로알킬렌기를 나타내고, 각 기는 적어도 하나의 히드록실로 경우에 따라 치환되고;
X2는 NR4를 나타내고;
Y2는 단일 결합 또는 C1-C6　알킬렌을 나타내고;
Y3은 단일 결합 또는 C1-C6　알킬렌을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
R은 할로겐 또는 C1-C6　알킬, C1-C6　히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6　알콕시, C1-C6　히드록시알콕시, C1-C6　할로알콕시, 아미노(NH2), (모노)-C1-C6　알킬아미노, (디)-C1-C6　알킬아미노기, 또는 하나의 고리 질소 원자 및 경우에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 이종원자를 포함하는 C3-C8 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, C2-C5　알킬카보닐 및 C2-C5알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내고, 상기 각 기는 할로겐, 히드록실 또는 C1-C6　알콕시, C2-C10　아실옥시, 다음 C2-5알킬카보닐옥시기, C2-C5　알케닐카보닐옥시기, C2-C5알키닐카보닐옥시기, C6-C9　아릴카보닐옥시기 및 C5-C9헤테로아릴카보닐옥시기로부터 선택된 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 이들 각 아실옥시기는 할로겐, 히드록실, C1-C3　알콕시, 및 페닐, 아실옥시기 내 탄소 원자 총 개수가 10을 초과하지 않는다면, 아미노(NH2), (모노)-C1-C6　알킬아미노, (디)-C1-C6　알킬아미노기 및 하나의 고리 질소 및 경우에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 이종원자를 포함하는 C3-C8　포화 헤테로시클릭로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 차례로 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, C2-C5알킬카보닐 및 C2-C5　알콕시카보닐기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C6　알킬을 나타내고;
R4는 CO2R5, SO2R5, COR5, SO2NR6R7 　및 CONR6R7을 나타내고;
R5는　독립적으로 하기 (i), (ii) 또는 (iii)을 나타내며:
(i) 고리기 NR8, S(O)m 　또는 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 포함하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리, 상기 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실 또는 C1-C6　알킬 및 C1-C6　알콕시기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환됨, 또는
(ii) C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴기, 이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C6　알킬, C1-C3　할로알킬, 카복실, S(O)mR9, OR10, CO2R10, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NR10SO2R9, NR10CO2R9, NR10COR9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있음, 또는
(iii) C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐 또는 C3-C8　시클로알킬기, 이들 각각은 할로겐, CN, C3-C8시클로알킬, S(O)pR12, OR13, COR13, CO2R13, SO2NR13R14, CONR13R14, NR13R14, NR13SO2R12, NR13CO2R12, NR13COR12, NR13SO2R12 　또는 C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴기 또는 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 마지막 3개 기는 C1-C6 알킬(히드록시, C1-C6　알콕시, C1-C6　알콕시카보닐, 아미노, C1-C6　알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, NH2C(O)―, C1-C6　알킬NHC(O), 디-C1-C6　알킬 NC(O), ―OCH2CH2OH, 피롤리디닐, 피롤리디닐카보닐, 푸라닐, 피페리딜, 메틸피페리딜 또는 페닐로 경우에 따라 선택됨), C2-C6　알케닐(경우에 따라 페닐로 치환됨), 할로겐, 히드록시, 시아노, 카복시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6　알킬아미노, NH2C(O)―, C1-C6　알킬 NHC(O)―, 디-C1-C6　알킬 NC(O), C1-C6　알콕시카보닐, C1-C6 알킬설포닐, C1-C6　알킬카보닐아미노, C1-C6 알킬카보닐메틸아미노, 페닐(히드록시, 플루오로 또는 메틸로 경우에 따라 치환됨), 피롤리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 벤조티아졸릴 또는 피리미디닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있음;
R6은 수소 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, C3-C8　시클로알킬기 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, C3-C8　시클로알킬, OR15, S(O)qR15, CO2R16, COR16, NR16R17, CONR16R17, NR16COR17, NR16CO2R15, SO2NR16R17, NR16SO2R15, 또는 C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴기 또는 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 마지막 3개 기는 C1-C6　알킬, C3-C8　시클로알킬, 할로겐, S(O)qR15, CO2R16, COR16, 히드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R7은 수소, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, 또는 C3-C8　시클로알킬기를 나타내고, 각 기는 할로겐, C3-C8 시클로알킬, C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴 기, 카복시, 시아노, OR15, 히드록시 또는 NR18R19로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있거나,
R6　및 R7은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 질소, S(O)m 　또는 산소로부터 선택된 추가의 이종원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 3 내지 8원 포화 또는 부분적으로 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, 카복실, 시아노, OR20, NR21R22, S(O)qR23, COR24, CO2R24, NR24R25, CONR24R25, NR24COR25, NR24CO2R23, SO2NR24R25, NR24SO2R23, C6-C10　아릴 , C5-C10　헤테로아릴기, 헤테로시클릭 고리, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 그 중 마지막 7개 기는 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, OR20, S(O)qR23, COR24, CO2R24, NR24R25, CONR24R25, NR24CO2R23, NR24COR25, SO2NR24R25, NR24SO2R23, 헤테로시클릭 고리 또는 C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 그 중 마지막 3개 기는 C1-C6　알킬, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
R8　은 수소, CO2R26, COR26, SO2R26, C1-C6　알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내고, 각 기는 할로겐, 히드록실, 및 NR27R28로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
R10, R11, R16, R17, R18, R19, R21, R22, R26, R27　또는 R28은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6　알킬 또는 C3-C6 시클로알킬기를 나타내고;
R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6　알킬 또는 C3-C6　시클로알킬기를 나타내거나;
R24　및 R25는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 질소, S(O)m 　또는 산소로부터 선택된 추가의 이종원자 또는 헤테로기를 경우에 따라 포함하는 3 내지 8원의 포화 또는 부분적으로 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9, R12, R15　및 R23은 C1-C6　알킬 또는 C3-C6　시클로알킬을 나타내고;
R13　및 R14는 각각 R6　및 R7과 같이 정의되고;
R20은 할로겐, 히드록실 또는 OR23으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 C1-C6　알킬을 나타내고;
m, p, q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
A는 C6-C10　아릴 또는 C5-C12　헤테로아릴기를 나타낸다. 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 WO2008004948A1호, US 8,138,172호, 및 US 8,575,180호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 활성화 모이어티는 하기 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
상기 식에서, R은 Me 또는 H이다.
일부 실시양태에서, 활성화 모이어티는 하기 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
,
Figure pct00083
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
Figure pct00089
일부 실시양태에서, 활성화 모이어티는 하기 화학식 (XVI)의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00090
상기 식에서, R1은 독립적으로 H, -C(O)R3, 또는 라세미, L-, 또는 D-아미노산 기 -C(O)CHNH2R4이고, 여기서 R3은 치환 또는 비치환된 알킬이고, R4는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 H, O, OR5, 또는 N(R6)2이고, 여기서 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이고, 여기서 R6은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬이거나, 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 R이 -OH인 경우, R기의 적어도 하나는 라세미, L-, 또는 D-아미노산 기 -C(O)CHNH2R4이다. 개시 내용이 그 전문으로 참고에 포함된 US 6,924,271호를 참조한다.
일부 실시양태에서, R1　기 중 적어도 하나는 라세미, L-, 또는 D-아미노산 기 -C(O)CHNH2R4이고, 여기서 R4는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 여기서 나머지 R1　기는 H이고; R2는 OR5　또는 N(R6)2이고, 여기서 R5는 H 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬이거나, 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 기 중 적어도 하나는 L-아미노산 기 -C(O)CHNH2R4이고, 여기서 R4는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 여기서 나머지 R1　기는 H이고; R2는 OR5　또는 N(R6)2이고, 여기서 R4는 치환된 알킬이고, 여기서 R6은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1　기 중 적어도 하나는 L-아미노산 기 -C(O)CHNH2R이고, 여기서 R4는 -CH(CH3)2이고, 여기서 나머지 R1　기는 H이고; R2는 OH이다.
일부 실시양태에서, TLR7 및/또는 TLR8 작용제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00091
,
Figure pct00092
Figure pct00093
,
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
.
일부 실시양태에서, 활성화 모이어티는 하기 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
.
상기 식에서, 각 R1은 H, 또는 하나 이상의 O, S, 또는 N 이종원자로 단속될 수 있는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, OH, SH, 할로, 또는 하나 이상의 O, S, 또는 N 이종원자로 단속될 수 있는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 ―O-(알킬), ―O-(아릴), ―O-(헤테로아릴), ―S-(알킬), ―S-(아릴), ―S-(헤테로아릴), 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 H, OH, 또는 SH, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, ―O-(알킬), ―O-(아릴), ―O-(헤테로아릴), ―S-(알킬), ―S-(아릴), ―S-(헤테로아릴), ―NH(알킬), ―NH(아릴), ―NH(헤테로아릴), ―NH(R4)(알킬), ―NH(R4)(아릴), 또는 ―NH(R4)(헤테로아릴)이고, 여기서 R4　는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 H, 할로, OH, OR4, SH, SR4, 또는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴이고;
Z는 H, 할로, OH, OR4, SH, 또는 SR4이다. 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 US 7,576,068호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 활성화 모이어티는 하기 화학식(XVⅢ)의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00104
Y―Z는 ―CR4R5―, ―CR4R5―CR4R5―, ―C(O)CR4R5―, ―CR4R5C(O)―, ―NR8C(O)―, ―C(O)NR8―, ―CR4R5S(O)2―, 또는 ―CR5=CR5―이고;
L1은 ―NR8―, ―O―, ―S―, ―N(R8)C(O)―, ―S(O)2―, ―S(O) ―C(O)N(R8)―, ―N(R8)S(O)2―, ―S(O)2N(R8)― 또는 공유결합이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 또는 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
X1은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 카보시클릴렌, 치환된 카보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 치환된 헤테로시클릴렌, ―NR8―, ―O―, ―C(O)―, ―S(O)―, S(O)2―, 또는 결합이고;
D는 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되거나;
D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고;
각 L2는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 공유결합이고;
각 R3 　은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, ―CHO, ―C(O)OR8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8; ―C(O)NR9R10, ―N(R9)C(O)R8, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, ―S(O)2NR9R10, ―N(R9)S(O)2R8, ―N(R9)S(O)2OR10, ―OS(O)2NR9R10이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4 　및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 시아노, 아지도, OR8, ―C(O)H, ―C(O)R8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8, ―C(O)OR8, 또는 ―C(O)NR9R10이거나;
R4 　및 R5는 그들 둘 다가 부착되는 탄소와 함께 카보사이클, 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하거나;
R4 　및 R5는 동일한 탄소 원자 상에 있을 때 그들이 부착된 탄소와 함께 ―C(O)― 또는 ―C(NR8)―이거나;
인접한 탄소 원자 상에 2개의 R4 　또는 2개 R5는 그들이 부착되는 탄소들과 함께 3 내지 6원 카보사이클, 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R6 　및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, ―C(O)H, ―C(O)R8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8, ―C(O)OR8, 또는 ―C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10이거나;
R6 　및 R7은 그들 둘 다 부착되는 질소와 함께 N, O, P, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 L2와 그들 둘 다 부착되는 질소와 함께 N, O, S, 또는 P로부터 선택된 하나 이상의 추가의 이종원자를 포함할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
R9 　및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이거나;
R9 　및 R10은 그들 둘 다 결합되는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
여기서, 각 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카보시클릴, 치환된 카보시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 카보시클릴렌, 또는 치환된 헤테로시클릴렌은 -할로겐, ―R, ―O-, =O, ―OR, ―SR, ―S-, ―NR2, ―N(+)R3, =NR, ―C(할로겐)3, ―CR(할로겐)2, ―CR2(할로겐), ―CN, ―OCN, ―SCN, ―N=C=O, ―NCS, ―NO, ―NO2, =N2, ―N3, ―NRC(=O)R, ―NRC(=O)OR, ―NRC(=O)NRR, ―C(=O)NRR, ―C(=O)OR, ―OC(=O)NRR, ―OC(=O)OR, ―C(=O)R, ―S(=O)2OR, ―S(=O)2R, ―OS(=O)2OR, ―S(=O)2NR, ―S(=O)R, ―NRS(=O)2R, ―NRS(=O)2NRR, ―NRS(=O)2OR, ―OP(=O)(OR)2, ―P(=O)(OR)2, ―P(O)(OR)(O)R, ―C(=O)R, ―C(=S)R, ―C(=O)OR, ―C(=S)OR, ―C(=O)SR, ―C(=S)SR, ―C(=O)NRR, ―C(=S)NRR, ―C(=NR)NRR, 및 ―NRC(=NR)NR로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 독립적으로 치환되고, 여기서 각 R은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로시클릴이다. 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 US 20100143301 A1호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 활성화 모이어티는 하기 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00105
상기 식에서,
L1은 ―NH― 또는 ―O―이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카보시클릴알킬 또는 치환된 카보시클릴알킬이고;
R4　및 R5는 각각　독립적으로 H 또는 C1-C6　알킬이거나, R4　및 R5는 그들이 부착되는 탄소와 함께 ―C(O)―이고;
X1은 C1-C6　알킬렌, C1-C6　헤테로알킬렌 또는 C1-C6　치환된 헤테로알킬렌이고;
D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환되거나;
D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고;
n은 0 또는 1이고;
R3은 할로겐, 시아노, 알킬, 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 할로알킬, ―C(O)OR6, ―C(O)NR9R10　또는 ―CHO이고;
L2는 C1-C6　알킬렌 또는 공유결합이고;
R6　및 R7은 각각　독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이거나;
R6　및 R7은 그들이 부착되는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 이종원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, 활성화 모이어티는 하기 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제이다:
Figure pct00106
C. 치료 조합물 내 면역 치료제의 양
또 다른 측면에서, 본 발명은 표적 치료제 및 면역 치료제를 포함하는 치료 조합물을 질환 예를 들어 종양 및 암의 병용 요법 치료에 적합한 양으로 제공한다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 (1) 농축 인간 혈액 DC에서 IFN-α를 유도할 수 있고/거나;(2) 농축 인간 혈액 DC에서 TNF-α를 유도할 수 있고/거나; (3) 농축 인간 혈액 DC에서 IL-12-α를 유도할 수 있는 양이다.
면역 치료제의 활성을 측정하는 방법은 1) 면역요법에 의해 자극된 인간 수지상 세포로부터 분비된 사이토카인 분비를 측정하는 분석법; 2) 면역요법에 의해 상승된 항체 의존성 세포 매개 세포독성을 검출하는 분석법; 및 3) 면역요법에 의해 치료된 종양 모델에서 효능 연구이다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제(예를 들어 레시퀴모드 또는 이의 유사체)는 면역 치료제의 국소 농도(예를 들어 고형 종양의 종양 부위에 또는 근접하여)가 약 0.005 μg/ml 내지 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 μg/ml(모두 포함)가 되도록 하는 양의 경구 제제 또는 정맥 제제를 이용하여 경구 또는 정맥 내로 투여된다.
면역 치료제의 국소 농도(예를 들어 고형 종양의 종양 부위에 또는 근접하여)는 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 조직 또는 혈청 농도를 측정하는 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 치료제의 효과적인 국소 농도는 여러 가지 경로로부터 그의 흡수, 조직, 조직 분포, 및 대사 과정에 따라 결정되고, 제제의 혈장 약동학 및 조직 농도는 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 통상적으로 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역 치료제는 면역 치료제의 국소 농도(예를 들어 고형 종양의 종양 부위에 또는 근접하여)가 약 0.05 μg/ml, 0.1 μg/ml, 0.15 μg/ml, 0.2 μg/ml, 0.3 μg/ml 또는 0.4 μg/ml 내지 약 0.5 μg/ml(모두 포함)가 되도록 하는 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 피험체는 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 또는 0.015 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg(모두 포함) 용량의 면역 치료제(예를 들어 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 주 2회 투여받는다. 일부 실시양태에서, 피험체는 약 0.0005 mg/kg 내지 약 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 또는 0.02 mg/kg(모두 포함) 용량의 면역 치료제(예를 들어 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 주 2회 투여받는다.
일부 실시양태에서, 피험체는 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg 또는 그 미만의 용량의 면역 치료제(예를 들어 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 주 2회 투여받는다.
일부 실시양태에서, 피험체는 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 또는 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg(모두 포함) 용량의 면역 치료제(예를 들어 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여받는다. 일부 실시양태에서, 피험체는 약 0.0005 mg/kg 내지 약 0.0006 mg/kg, 0.0007mg/kg, 0.0008mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 또는 0.02 mg/kg(모두 포함) 용량의 면역 치료제(예를 들어 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여받는다.
일부 실시양태에서, 방법은 상기 피험체에게 약 0.0008 mg/kg 내지 약 0.0133 mg/kg의 용량의 상기 면역 치료제(예를 들어 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 피험체는 약 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 또는 그 미만 내지 약 0.01 mg/kg의 용량의 면역 치료제(예를 들어 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여받는다. 면역 치료제의 안전 투여량에 관해 참고하기 위해, 개시내용이 그 전문으로 참고에 포함된 문헌(Jurk et al., Nature Immunology, Vol. 4, No. 6"499(2002), 및 Pockros et al., J. Hepatology, 47:174-182(2007))을 참조한다.
III. 약학 제제 및 투여
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 본원에 기재된 화합물 예를 들어 그의 부가 염 또는 그의 수화물은 다양한 투여 경로 또는 방식을 이용하여 환자에게 전달될 수 있다. 적합한 투여 경로는 흡입을 제외하고 경피, 경구, 직장, 경점막, 장, 및 근육 내, 피하 및 정맥 내 주사를 포함한 비경구 투여를 포함한다. 바람직하게는, 표적화 모이어티로서 항체 또는 항체 단편을 포함하는 본 발명의 화합물은 비경구, 더 바람직하게는 정맥 내 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 화합물을 그의 의도하는 작용 부위에 직간접적으로 전달하기 위한 모든 수단을 포함하고자 한다.
본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 수화물은 단독으로, 본 발명의 기타 화합물과 함께 그리고/또는 기타 치료제와 혼합된 칵테일로 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 치료제의 선택은 부분적으로 치료될 병태에 따라 결정될 것이다.
예를 들어, 자가유도 물질에 의존하는 생물체에 의해 유발되는 병태에 걸린 환자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물은 통증, 감염 및 기타 증상 및 질환과 통상적으로 관련된 부작용을 치료하는데 사용되는 제제를 포함하는 칵테일로 투여될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어, 진통제, 항생제 등을 포함한다.
암 치료를 받고 있는 환자에게 투여될 때, 화합물은 항암제 및/또는 보조 증강제를 포함하는 칵테일로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 방사선 요법의 부작용을 치료하는 제제, 예를 들어 항구토제, 방사선 보호제 등을 포함하는 칵테일로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 보조 증강제는 예를 들어, 트리시클릭 항우울제(예를 들어, 이미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민, 트리미프라민, 독세핀, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀 및 마프로틸린); 비트리시클릭 항우울제(예를 들어, 설트랄린, 트라조돈 및 시탈로프람); Ca+2　길항제(예를 들어, 베라파밀, 니페디핀, 니트렌디핀 및 카로베린); 암포테리신; 트리파라놀 유사체(예를 들어, 타목시펜); 항부정맥제(예를 들어, 퀴니딘); 항고혈압제(예를 들어, 레서핀); 티올 고갈제(예를 들어, 부티오닌 및 설폭시민); 및 칼슘 류코보린을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물(들)은 그 자체로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 약학 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 전형적으로 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 이용하는 통상의 방법으로 제제화된다. 적합한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 결정된다.
경점막 투여의 경우, 침투되어야 하는 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 업계에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 당 업계에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체와 활성 화합물(들)을 조합함으로써 쉽게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 혼합물이 치료받는 환자의 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁제로서 제제화될 수 있게 한다. 경구용 약학 제제는 정제 또는 당의정 코어를 얻는 것이 바람직한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 경우에 따라 생성 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 슈크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가간트, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 제제이다. 바람직한 경우, 붕해제, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염이 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅이 제공된다. 상기 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 경우에 따라 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 색소는 정제 또는 당의제 코팅에 확인용으로 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특징짓기 위해 첨가될 수 있다.
경구 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 압입(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴과 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 및 경우에 따라 안정제와 혼합하여 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어 지방유, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용 모든 제제는 이 같은 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 압축된 팩 또는 분무기로부터 적합한 압축가스,　예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달된다. 압축된 에어로졸 경우, 투여 단위는 정량을 전달하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취분기에 사용하기 위해, 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 포함하는 캡슐 및 카트리지, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제제화될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사는 본 발명의 조성물에 바람직한 투여 방법이다. 주사용 제제는 단위 제형, 예를 들어 앰플 또는 방부제가 첨가된 다회 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클에 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제화 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염이 첨가될 수 있다.
비경구 투여용 약학 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제제를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 포함할 수 있다. 주사를 위해, 본 발명의 제제는 수용액, 바람직하게는 생리적으로 적합한 완충액, 예를 들어 행크스액, 링거액, 또는 생리 식염 완충액에 제제화될 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 주사용 증류수와 재구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 포함하는, 직장 조성물, 예를 들어 좌약 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
앞서 기재된 제제 이외에, 화합물은 또한 데포제로 제제화될 수 있다. 이 같이 장기간 작용하는 제제는 이식 또는 경피 전달(예를 들어, 피하 또는 근육 내), 근육 내 주사 또는 경피 패치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어 적합한 오일 내 에멀전으로) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
또한, 약학 조성물은 적합한 고상 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이 같은 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 여러 가지 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
바람직한 약학 조성물은 정맥 주사와 같은 주사용으로 제제화된 조성물이고, 100% 중량의 전체 약학 조성물을 기준으로 본 발명의 화합물 약 0.01 중량% 내지 약 100 중량%를 포함한다. 약물-리간드 접합체는 항체가 특정 암을 표적화하도록 선택된 항체-세포독소 접합체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 추가의 치료제를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항암제이다.
일부 실시양태에서, 추가의 항암제는 항대사물질, 토포이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 화학치료제이다.
본원에서 "화학치료제"는 암 치료에 유용한 화학 화합물이다. 예는 젬시타빈, 이리노테칸, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드("Ara-C"), 시클로포스파미드, 티오테파, 부설판, 사이톡신, 택솔, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜팔란, 빈블라스틴 및 카보플라틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 제2 화학치료제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑스메스탄, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 젬시타빈, 에포틸론, 비노렐빈, 캄포테신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
IV. 키트
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 제공된 치료 조합물 및 치료 조합물을 사용하기 위한 지시서를 포함하는 키트를 제공한다. 또한, 키트는 용기 및 경우에 따라 하나 이상의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 또는 주사기를 포함할 수 있다. 키트의 다른 형식은 당 업자에게 자명할 것이며 본 발명의 범위 내에 있다.
V. 의료 용도
또 다른 측면에서, 본 발명은 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료 조합물 또는 약학 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기에 기재된 조성물 및 구조물 이외에, 본 발명은 또한 본 발명의 조합물의 많은 용도를 제공한다. 본 발명의 조합물의 용도는 종양 세포 또는 암세포의 사멸, 또는 그들의 성장, 증식 또는 복제의 억제, 암의 치료, 전암성 상태의 치료, 종양 세포 또는 암세포의 증식의 예방, 암 예방, 자가 면역 항체를 발현하는 세포의 증식 예방을 포함한다. 이들 용도는 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 또는 인간과 같은 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조합물은 피험체, 예를 들어 인간에서 암과 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 약학적 치료 유효량의 본 발명의 조성물을 이용하여 약학적으로 허용 가능한 방식으로 피험체에게 조성물을 제공하여 종양을 치료하기 위한 조합물 및 용도를 제공한다.
본원에서 "암"은 인간에서 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 병리학적 상태를 의미한다. 예는 암종, 림프종, 모세포종, 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암의 더 구체적인 예는 폐암(소세포암 및 비소세포암), 유방암, 전립선암, 유암종, 방광암, 위암, 췌장암, 간암(간세포암), 간모세포종, 결장직장암, 두경부 편평 세포 암종, 식도암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 중피중, 흑색종, 육종, 골육종, 지방육종, 갑상선암, 데스모이드암, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 "억제(저해)하다" 또는 "치료하다" 또는 "치료"는 감소, 치료 처치 및 예방 또는 방지 처치를 의미하며, 이때 목적은 목표하는 병리학적 장애 또는 병태를 감소 또는 예방하는 것이다. 한 실시예에서, 본 발명의 화합물을 투여한 후에, 암 환자는 종양 크기의 감소를 경험할 수 있다. "치료" 또는 "치료하다"는 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 피험체에서 질환을 억제하는 것, (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 피험체에서 질환을 개선하는 것, 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 피험체 또는 환자에서 질환의 어떤 측정 가능한 감소에 영향을 주는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 예방하고/거나 그를 사멸시킬 수 있는 정도로 세포 증식을 억제하고/거나 세포독성을 가질 수 있다.
본원에서 "치료 유효량"은 피험체 또는 포유동물에서 장애를 "치료하는데" 효과적인 본원에 제공된 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 유효량은 암세포 수를 감소, 종양 크기를 감소, 주변 기관으로 암세포의 침윤을 억제, 종양 전이를 억제, 종양 성장을 어느 정도까지 억제하고/거나 암과 관련된 한 가지 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다.
하나 이상의 추가 치료제와 "조합된" 투여는 동시 투여 및 임의 순서의 연속 투여를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약학 조합물"은 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 산물을 언급하며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 보조제 둘 다를 단일체 또는 단일 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 화학식 (1)의 화합물 및 보조제 둘 다를 분리체로 동시에 또는 특정 시간제한 없이 순차적으로 투여되며, 이때 상기 투여가 환자 체내에 활성 성분의 치료 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 카테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
일부 실시양태에서, 병태는 종양 또는 암이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁경, 자궁체, 난소, 고환, 방광, 신장, 뇌/CNS, 두경부, 인후, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 흑색종, 비흑색종 피부암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종, 소세포 폐암, 융모암, 횡문근육종, 빌름스 종양, 신경모세포종, 모양세포 백혈병, 구강/인두, 식도, 후두, 신장암 또는 림프종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 병태는 비정상적 세포 증식, 예를 들어 전암성 병변을 포함한다.
본 발명은 동물에서 암 치료 및 종양 세포 또는 암세포의 증식의 억제에 특히 유용한다. 암 또는 전암성 상태는 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 종양, 전이, 또는 임의의 질환 또는 장애를 포함하며, 본 발명의 약물-리간드 복합체의 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 화합물은 활성화 모이어티를 종양 세포 또는 암세포에 전달한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 암세포 또는 종양 세포 관련 항원에 특이적으로 결합하거나 그와 관련된다. 그는 리간드에 매우 인접하기 때문에, 침투된(internalised) 후, 활성화 모이어티가 예를 들어, 수용체 매개 엔도시토시스를 통해 종양 세포 또는 암세포 안으로 흡수될 수 있다. 항원은 종양 세포 또는 암세포에 부착될 수 있거나 종양 세포 또는 암세포와 관련된 세포외 기질 단백질일 수 있다. 일단 세포 안에서, 링커는 종양 세포 또는 암세포 관련된 프로테아제에 의해 가수분해 또는 효소 분해 절단되서 활성화 모이어티를 방출한다. 방출된 활성화 모이어티는 이어서 자유로이 확산되어 면역 세포 또는 종양 세포의 면역활성을 유도하거나 상승시킨다. 또 다른 실시양태에서, 활성화 모이어티가 종양 미세환경에서 화합물로부터 절단되고, 이어서 약물이 세포로 침투한다.
본 발명의 화합물에 의해 표적화될 수 있는 전암성 상태의 대표적인 예는 화생(metaplasia), 과다형성, 이형성, 결장직장 용종, 광선각화증, 광선구순염, 인간 유두종바이러스, 백반증, 편평태선 및 보웬병을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 표적화될 수 있는 암 또는 종양의 대표적인 예는 폐암, 결장암, 전립선암, 림프종, 흑색종, 유방암, 난소암, 고환암, CNS 암, 신세포 암, 신장암, 췌장암, 위암, 구강암, 비강암, 자궁경부암 및 백혈병을 포함한다. 화합물에 사용되는 특정 표적화 모이어티가 약물로 치료될 종양 조직에 활성화 모이어티를 표적화하도록 선택될 수 있다(즉, 종양 특이적 항원에 특이적인 표적화제가 선택된다)는 것은 당업자에게는 이의 없이 자명할 것이다. 이러한 표적화 모이어티의 예는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 그들의 예는 유방암 치료를 위한 항-Her2, 림프종 치료를 위한 항-CD20, 전립선암 치료를 위한 항-PSMA 및 비호지킨 림프종을 포함한 림프종 치료를 위한 항-CD30을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비정상적 증식은 암 세포의 비정상적 증식이다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 세포 사멸에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 화합물은 세포에 상기 세포를 사멸시키기에 충분한 양으로 투여된다. 대표적인 실시양태에서, 화합물은 세포를 포함하는 피험체에 투여된다. 대표적인 또 다른 실시양태에서, 투여는 세포를 포함하는 종양의 성장을 지연 또는 정지시키는 역할을 한다(예를 들어, 세포는 종양 세포일 수 있다). 성장을 지연시키기 위해 투여하는 경우, 세포의 성장 속도는 투여 전 성장 속도의 적어도 10% 미만이어야 한다. 바람직하게는, 성장 속도는 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 지연되거나 완전히 정지될 것이다.
추가적으로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 종양 또는 암세포의 사멸, 그의 증식의 억제 또는 지연, 또는 TLR7 및/또는 TLR8과 관련된 질환 치료를 위한 화합물 또는 약학 조성물을 제공한다.
유효 투여량
본 발명으로 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 치료 유효량, 즉 그의 의도하는 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 포함된 조성물을 포함한다. 특정 용도에 실제 유효량은 그중에서도 치료되는 병태에 따라 결정될 것이다. 유효량의 결정은 특히 본원에서 상세한 개시내용을 참고로 하여 완전히 당업자의 역량 안에 있다.
본원에서 기재된 임의의 화합물 경우, 치료 유효량은 처음에 세포 배양 분석법으로부터 결정될 수 있다. 목표 혈장농도는 세포 성장 또는 분열을 억제할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다. 바람직한 실시양태에서, 세포 활성은 적어도 25% 억제된다. 세포 활성의 적어도 약 30%, 50%, 75%, 또는 심지어 90% 또는 그 이상의 억제를 유도할 수 있는 활성 화합물(들)의 목표 혈장농도가 현재 바람직하다. 환자에서 세포 활성의 억제율은 달성되는 혈장 약물 농도의 적절성을 평가하기 위해 모니터될 수 있고, 투여량은 바라는 억제율을 달성하기 위해 위아래로 조정될 수 있다.
당 업계에 잘 알려진 바와 같이, 인간에 사용하기 위한 치료 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간에 투여량은 동물에서 효과적으로 확인된 순환 농도를 달성하도록 공식화될 수 있다. 인간에서 투여량은 상기에 기재된 바와 같이 세포 억제를 모니터하고 투여량을 위아래로 조정함으로써 조정될 수 있다.
또한, 치료 유효량은 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 적용된 용량은 공지된 화합물과 비교하여 투여된 화합물의 상대적인 생체이용률 및 효능을 기초로 하여 조정될 수 있다.
당 업계에 잘 알려져 있는 바와 같이 상기에 기재된 방법 및 기타 방법을 기초로 하여 인간에서 최대 효능을 달성하는 용량을 조정하는 것은 완전히 통상의 기술자의 역량 내에 있다.
국소 투여 경우, 투여된 화합물의 전신 순환 농도는 특별히 중요하지 않을 것이다. 이런 경우에, 화합물은 의도하는 결과를 달성하기에 효과적인 국소 영역에서 농도를 달성하도록 투여된다.
본원에서 개시된 특정 항체의 치료량은 또한 조합물의 구성요소로서 면역 치료제와 함께, 단일 혼합물 형태 또는 별개로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료량은 환자의 종양 부하를 제거하거나 감소시키는 양, 또는 전이 세포의 증식을 방지하거나 감소시키는 양이다. 투여량은 종양, 환자 병력, 환자 상태, 기타 종양용해성 제제의 가능한 공동 사용 및 투여 방법을 포함한 많은 매개변수에 따라 결정될 것이다. 투여 방법은 항체가 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 5% 인간 혈청 알부민, 고정유, 에틸 올레에이트, 또는 리포솜과 같은 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체에 제공되는 주사(예를 들어, 비경구, 피하, 정맥 내, 복강 내 등)를 포함한다. 전형적인 투여량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 범위일 수 있다. 효과적인 다른 투여 방법 및 투여량은 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있으며 본 발명의 범위 내에 있다.
병용 요법에 사용될 때, 투여되는 (본원에 개시된) 제제의 치료 유효량은 바라는 효과 및 치료받는 피험체에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 피험체는 적어도 1mg/kg(예를 들어 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 2.5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또는 3.75 mg/kg 내지 5 mg/kg)의 각 항체 제제를 정맥 내로 받을 수 있다. 투여량은 분할량(예를 들어 하루에 2, 3, 또는 4회로 분할량), 또는 단일 투여량으로 투여될 수 있다.
조합된 투여 방법에서, 제제는 본 발명에서 사용되는 항체와 동시에 투여될 수 있거나, 제제는 본 발명에 사용되는 항체의 투여 전후에 투여될 수 있다.
다른 투여 방식에서, 투여량 및 간격은 치료될 구체적인 임상 징후에 효과적인 혈장 수준의 투여 화합물을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 하루에 여러 번 상대적으로 높은 농도로 투여될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 효과적인 최소 농도로 투여하는 것과 더 낮은 빈도의 투여 요법을 사용하는 것이 더 바람직할 수 있다. 이것은 개인 질환의 중증도에 따라 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에 제공된 교시 내용을 이용하여, 효과적인 치료 요법은 실질적인 독성을 일으키지 않지만 특정 환자에 의해 보여진 임상 증후를 치료하기에 완전히 효과적이도록 계획될 수 있다. 이러한 계획은 화합물 효능, 상대적인 생체이용률, 환자 체중, 이상 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식, 선택된 제제의 독성 프로파일과 같은 인자를 고려하여 활성 화합물의 조심스러운 선택을 수반해야한다.
본원에서 본 발명의 바람직한 실시양태를 제시하고 기재하였지만, 상기 실시양태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당 업자에게 자명할 것이다. 이제 많은 변이, 변화 및 대체법이 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자에게 떠오를 수 있을 것이다. 본원에 기재된 발명의 실시양태의 다양한 별법이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구항은 본 발명의 범위를 한정하며 이들 청구항의 범위 내에 있는 방법 및 구조 및 그들의 등가물은 이로써 포함하고자 한다.
실시예
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
PBMC로부터 인간 수지상 세포(DC)의 농축
인간 PBMC는 피콜(Ficoll) 원심분리에 의해 건강한 지원 공여자로부터 얻은 백혈구연층에서 준비하였다. 수지상 세포는 인간 PBMC로부터 항-CD3, CD19, CD20, CD14, 및 CD16 항체의 혼합물을 가진 자성 비드(Miltenyi Biotec Inc. San Diego, CA)로 음성 고갈을 이용하여 농축하였다. 농축된 DC는 염소 항-생쥐 FITC(계통), HLA-DR-APCCy7, CD123-BV421 및 CD11C-APC로 염색하였다. 염색된 세포는 BD LSR 포르테사(Fortessa)(BD Biosciences)에서 분석하였다. 항-CD3, CD4, CD11C, CD19, CD14, CD16, CD123 단클론 항체는 BD 바이오사이언스(BD Biosciences, CA) 또는 바이오레전드(Biolegend, San Diego, CA)로부터 구입하였다.
농축된 인간 DC의 자극 및 사이토카인 발현
1-2 x 105 농축된 DC를 96웰 플레이트 내 100 ㎕ 배지에 도말하였다. 100 ㎕의 희석된 자극인자(TLRL 포함)를 플레이트에 첨가하고 37℃ 인큐베이터에서 20-27h 배양하였다. 상등액을 수집하고 인간 IFN-α, IL-12(p70) 및 TNF-α를 ELISA에 의해 분석하였다(Mabtech AB, Sweden).
[도 1A-1G]는 3명의 건강한 공여자로부터 농축된 인간 DC에 의한 사이토카인 생산 분석을 나타낸다. 농축된 인간 DC는 96웰 플레이트에 도말하고 동종이형 비처리된(배지) 또는 처리된 다양한 농도의 TLRL과 바로 37℃ 인큐베이터에서 20-22h 배양하였다. 상등액을 수집하고 인간 IFN-α, IL-12(p70) 및 TNF-α를 ELISA로 분석하였다. 데이터는 3회 배양물의 평균 ± SD로 나타낸다. 3명의 건강한 공여자로부터 3회의 독립된 실험을 수행하였다(공여자 1: [도 1A], 공여자 2: [도 1B-D]; 공여자 3: [도 1E-G]).
실시예 2
레시퀴모드와 트라스투주맙 병용 요법을 이용한 생체 내 종양 세포 사멸 분석
환자 유래 위 암종 이종이식편(PDX) 생쥐 모델을 개발하기 위해, 6-8주령 암컷 Balb/c 누드 생쥐(SLAC, Shanghai, China)를 종양 단편 이식에 사용하였다. 동물은 정상 누드 생쥐 먹이로 급식하고 실험동물 운영 가이드(Guide for Care and Use of Laboratory Animals) 및 실험동물 운영 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 규제에 따라 SPF 동물 시설에 수용하였다. 약 15-30 mm3 크기의 환자 STO#69(her2 과발현) 또는 STO#179(약물 내성) 위 종양 단편을 Balb/c 누드 생쥐의 우측 옆구리에 (s.c.) 이식하였다.
약물은 0.085 또는 0.170 mg/kg의 레시퀴모드, QWKx4와 조합된 10 mg/kg의 항체와 i.v. 경로로 투여하였다. 종양의 피하 성장을 결정하기 위해 캘리퍼로 주 1회 종양을 측정하였다. 종양은 캘리퍼로 두 가지 치수를 주 2회 측정하였다. 종양 부피는 다음 식을 이용하여 계산하였다. 종양 부피 =(길이 x 너비2) x 0.5. 평균 종양 부피 또는 체중은 그래프 프로그램 프리즘(Prism) 5(GraphPad))를 이용하여 플롯팅하였다. 효능 연구의 종점은 어느 것이 먼저 왔던지 최초 치료 후 30-45일 또는 종양 크기가 2000 mm3를 넘었을 때로 정하였다. 생쥐는 체중이 20% 이상 줄거나 심하게 아프거나 적당한 음식 또는 물에 접근할 수 없을 때, 연구에서 제외 시키고 안락사시킨다. 종점에 생쥐로부터 종양을 수집하고, 절반은 액체 N2에 냉동시키고 절반은 FFPE 조직을 준비하기 위해 포르말린에 고정시켰다.
[도 2]는 PDX her2 과발현된 위종양 모델에서 레시퀴모드의 치료 효능을 나타낸다. 피하에 환자 유래 위 종양을 가진 BALB/c nu/nu 누드 생쥐 6-8주령 암컷 생쥐를 0.085 또는 0.170 mg/kg의 레시퀴모드, QWKx4와 조합된 10 mg/kg의 항체로 정맥 내 처리하였다(군 당 10마리 생쥐). 처리는 4주간 매주 실시하였다. 데이터는 평균 종양 부피(평균 ± SD)를 나타낸다. 종양이 2000 mm3의 크기에 도달했을 때 종양 성장 곡선을 중지시켰다.
[도 3]은 PDX 약물 내성의 her2 발현된 위 종양 모델에서 레시퀴모드의 치료 효능을 나타낸다. 피하에 환자 유래 위 종양을 가진 BALB/c nu/nu 누드 생쥐 6-8주령 암컷 생쥐를 0.085 또는 0.170 mg/kg의 레시퀴모드, QWKx4와 조합된 10 mg/kg의 항체로 정맥 내 처리하였다(군당 10마리 생쥐). 처리는 4주간 매주 실시하였다. 데이터는 평균 종양 부피(평균 ± SD)를 나타낸다. 종양이 2000 mm3의 크기에 도달했을 때 종양 성장 곡선을 중지시켰다.
실시예 3
면역 적격 생쥐에서 TLRL 병용 요법과 항- neu를 이용한 생체 내 종양 세포 사멸
모든 BALB/c 생쥐는 특정 무균 조건하에 유지시키고 실험동물 운영 위원회가 정한 동물 실험 가이드라인에 따라 6-16주령 사이를 사용하였다. 모든 실험은 실험 동물 운영위원회의 승인을 받았고 해당 규제 기준을 따른다. 형질전환된 쥐 neu를 발현하는 BALB-neuT Tg 생쥐에서 자연발생한 유방 종양으로부터 유래한 세포주인 TUBO를 5% CO2에서 배양하고, 시험관 내에서 10% 열불활성화된 소 태아 혈청(FBS)(Sigma), 10% NCTC 109 배지, 2 mmol/L L-글루타민, 0.1 mmol/L MEM 비필수 아미노산, 100 units/mL 페니실린, 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 DMEM에서 유지시켰다. 항-neu mAb 7.16.4(BioXcell, NH)는 쥐(래트) neu 막 인접 영역을 인식하고 결합과 종양 성장의 억제에 대해 트라스투주맙 전구체인 4D5와 경쟁한다. 부착 TUBO 세포는 1x트립신 EDTA에 3-5분간 인큐베이션하여 배양 플라스크로부터 떼어냈다. 세포를 1xPBS에서 2-3회 세척하고 트립판 제외 방법으로 계수하였다. TUBO 세포(3-5 x 105)를 마취시킨 6-8주령 생쥐의 등에 s.c. 주사하였다. 종양 부피는 3개의 직교 축(x, y, 및 z)을 따라 측정하고 종양 부피 =(xyz)/2로 계산하였다. 생쥐는 500 ㎕의 1x PBS로 희석된 100μg의 항-neu 항체(클론 7.16.4) 또는 TLRL 조합을 i.v. 주사로 주 2회 처리하였다. 주사 시점은 종양 성장 곡선 그래프의 x-축을 따라 상이한 삼각형으로 나타낸다.
[도 4]는 항-neu와 TLRL이 TUBO 종양 모델에 대한 항종양 효과를 상승적으로 증폭시킨다는 것을 나타낸다. WT BALB/c 생쥐(n=8/군)는 5x105 TUBO 세포로 s.c. 주사하고 제13, 16, 20 및 24일에 75μg의 항-neu 항체(클론 7.16.4) 단독 또는 TLRL과 조합으로 처리하였다. 종양 부피 및 중량은 3일 간격으로 28일간 측정하였다.
별개 실험에서, 4x104 TUBO 세포를 1xPBS에서 2-3회 세척하고 트립판 제외 방법으로 계수하였다. 그 후, 세포를 생쥐 꼬리 정맥을 통해 i.v. 주사하였다. 폐로 종양 세포의 전이가 확립되었다. 생쥐는 주사 후 12일에 500 ㎕의 1x PBS에 희석된 100 μg의 항-neu 항체(클론: 7.16.4) 또는 다양한 용량의 TLRL 조합을 i.v. 주사로 매주 3회 처리하였다.
[도 5A-5E]는 TLRL이 Babl/c 생쥐에서 항-neu를 이용한 요법의 TUBO 폐 종양에 대한 효능을 상승시킨다는 것을 나타낸다. WT BALB/c 생쥐(n=10/군)는 4x105 TUBO 세포로 생쥐 꼬리에 i.v. 주사하고 주사 후 12일에 7일마다 3회 100 μg의 항-neu 항체(클론: 7.16.4) 단독, TLRL 단독 또는 다양한 용량의 TLRL과 항체 조합으로 처리하기 시작하였다. 생존율, 체중 및 일일 활성을 최대 100일간 관찰하였다.
결과는 용량당 0.1, 0.2, 0.4, 0.8 및 1.6 μg을 시험한 생체 내와 시험관 내 데이터를 가지고 생쥐 실험으로부터 전환된 투여량을 기준으로 인간에서 유효량이 매주 0.0008 mg/kg 내지 0.0067 mg/kg 일 수 있다는 것을 나타냈다. 표 3은 전환표이다.
<표 3>
Figure pct00107
상기 전환은 생쥐 체중이 20g(전형적으로 20 내지 25g)이라는 가정을 기초로 한다. 전환을 위한 가정 및 상수는 그 전문으로 참고에 포함된 문헌(Freireich EJ et al, Quantitative Comparision of Toxicity of Anticancer Agents in mouse, Rat, Dog, Monkey and Man. Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219-244)을 참조한다.
실시예 4
생쥐 PBMC에서 TLRL에 의한 IFN 유도성 유전자 발현을 이용한 전신 면역 활성화의 검출
바이탈 리버(Vital River)로부터 구입한 Balb/c 생쥐, 6-8주령 암컷을 TLRL로 명시된 시간에 정맥 내 주사하였다. 생쥐에서 채혈하여 IFN 유도 유전자를 qPCR로 검사하였다. 발현이 최고조가 되면 IFN 유도성 유전자를 결정하고, 여러 용량의 TLRL로 각각의 실험을 수행하였다. 명시된 시점에 마우스에서 채혈하여 IFN 유도성 유전자를 검사하였다. 실시간 정량 PCR을 실시하고 유전자 발현 데이터를 두 가지 항존 유전자(액틴)의 기하 평균에 대해 정규화하였다.
Figure pct00108
[도 6A-6C]는 생쥐 PBMC에서 TLRL 주사 후 IFN 유도성 유전자의 발현을 나타낸다. 다양한 시점에 트리졸(TRIsol) 시약으로 저온 보존된 단리된 PBMC로부터 RNA를 단리하고 IFN 유도성 유전자의 상대적 발현을 정량 RT-PCR로 결정하였다. MX2 유전자는 TLRL 주사 후 5시간에 걸쳐 검출하였고(도 6A), MX2 및 ISG15 유전자는 다양한 용량의 TLRL로 주사 후 2시간에 측정하였다([도 6B] 및 [도 6C]). 값은 항존 유전자 액틴에 비해 명시된 IFN 유도성 유전자의 mRNA 발현을 나타낸다. 막대그래프는 3마리 개별 동물의 데이터를 나타낸다. **P < 0.01; ***P < 0.001.
통계 분석
모든 비교의 유의성은 모의 군과 시료 군 사이에 불균등 분산을 추정하는 스튜던트 양측 t 검정을 이용하여 계산하였고, p<0.05일 때 결과가 유의하다고 간주하였다. 매개변수 사이의 상관관계를 스페어만 순위 상관 검정을 이용하여 평가하였으며, P 값 <0.05를 통계적으로 유의하다고 간주하였다.
SEQUENCE LISTING <110> SHANGHAI BIRDIE BIOTECH, INC. <120> Combination Therapy Compositions and Methods for Treating Cancers <130> 1402515-00022 <150> CN201410325480.9 <151> 2014-07-09 <150> PCT/CN2015/083583 <151> 2015-07-08 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse actin forward primer <400> 1 cattgctgac aggatgcaga agg 23 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse actin reverse primer <400> 2 tgctggaagg tggacagtga gg 22 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse Inf-b forward primer <400> 3 ctccagcact gggtggaatg 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse Inf-b reverse primer <400> 4 agtggagagc agttgaggac 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse Mx2 forward primer <400> 5 gtggcagagg gagaatgtcg 20 <210> 6 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse Mx2 reverse primer <400> 6 taaaacagca taaccttttg cga 23 <210> 7 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse Ifn-a forward primer <400> 7 cctgagagag aagaaacaca gcc 23 <210> 8 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse Ifn-a reverse primer <400> 8 ggctctccag acttctgctc tg 22 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse ISG15 forward primer <400> 9 cagcaatggc ctgggaccta a 21 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mouse ISG15 reverse primer <400> 10 ggaaagccgg cacaccaatc 20

Claims (36)

  1. (i) 유효량의, 암에 대한 표적 치료제; 및
    (ii) 인간 형질세포양 수지상 세포, 골수 수지상 세포, 또는 NK 세포, 또는 이들의 조합을 활성화시킬 수 있는 유효량의 면역 치료제
    를 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 표적 치료제가 비종양 세포에 비해 종양 세포에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있는 것인 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 종양 세포가 암종, 육종, 림프종, 골수종, 또는 중추신경계 암의 것인 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 치료제가 비종양 항원에 비해 종양 항원에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있는 것인 조합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 종양 항원이 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, 및 CD137로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 종양 항원이 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암배아 항원, CTLA4, Cripto, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αv, 인테그린 αvβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 탈수 효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 및 이들의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 치료제가 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자, 또는 핵산을 포함하는 것인 조합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 치료제가 항체, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 것인 조합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항체가 리툭산(리툭시맙), 허셉틴(트라스투주맙), 얼비툭스(세툭시맙), 벡티빅스(파니투무맙), 아제라(오파투무맙), 벤리스타(벨리무맙), 여보이(이필리무맙), 퍼제타(퍼투주맙), 트레멜리무맙, 니볼루맙, 다세투주맙, 우렐루맙, MPDL3280A, 램브롤리주맙, 블리나투모맙, CT-011, MK-3475, BMS-936559, MED14736, MSB0010718C, 및 마르게툭시맙(MGAH22)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 표적 치료제가 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T와 Abs 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함하는 것인 조합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 표적 치료제가 VEGFR의 ATWLPPR 폴리펩티드, 트롬보스폰딘-1 모방체, CDCRGDCFCG (시클릭) 폴리펩티드, SCH 221153 단편, NCNGRC (시클릭) 폴리펩티드, CTTHWGFTLC 폴리펩티드, CGNKRTRGC 폴리펩티드(LyP-1), 옥트레오티드, 바프레오티드, 란레오티드, C-3940 폴리펩티드, 데카펩틸, 루프론, 졸라덱스, 또는 세트로렐릭스를 포함하는 것인 조합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 표적 치료제가 PD-1, PDL-1, CTLA4, BTLA, KIR, TIM3, 4-1BB, LAG3의 세포외 도메인(ECD) 또는 가용성 형태, 일부 표면 리간드 앰피레귤린, 베타셀룰린, EGF, 에프린, 에피젠, 에피레귤린, IGF, 뉴레귤린, TGF, TRAIL, 또는 VEGF의 전장을 포함하는 것인 조합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 표적 치료제가 나노입자 또는 앱타머를 포함하는 것인 조합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 치료제가 인간 TLR7 및/또는 TLR8에 특이적으로 결합할 수 있는 것인 조합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 치료제가 (a) 단일 가닥 RNA(ssRNA), 바람직하게는 ORN02, ORN06, ss폴리(U), ssRNA40, ssRNA41, ssRNA-DR, 또는 폴리(dT); 또는 (b) 수용체 리간드 유사체, 바람직하게는 CL075, CL097, CL264, CL307, 가디퀴모드, 록소리빈, 이미퀴모드, 또는 레시퀴모드를 포함하는 것인 조합물.　
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 치료제가 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 것인 조합물:
    Figure pct00109

    상기 식에서, 파선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고,
    X는 S 또는 -NR1이고, R1은 -W0―W1―W2―W3―W4이고,
    W0는 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 -알킬-S-알킬--이고,
    W1은 결합, --O--, 또는 -NR2--이고, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
    W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 -S(O)2―이고,
    W3은 결합, --NR3--이고, 여기서 R3은 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
    W4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
    Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고;
    R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4,--NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Y는 -NR6R7, -CR6R7R8, 또는 -알킬-NH2이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고,
    여기서, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고, R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
    X와 Z는 함께 경우에 따라 (5-9)원 고리를 형성할 수 있다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 면역 치료제가 2-프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-아미노-2-(에톡시메틸)-a,a-디-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-(4-아미노-2-에틸아미노메틸이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸-]메탄설폰아미드, 4-아미노-2-에톡시메틸-aa-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 4-아미노-aa-디메틸-2-메톡시에틸-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)부틸]-n'-부틸우레아, N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]-2-아미노-4-메틸펜탄아미드, N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-페닐우레아, 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-{4-[(3,5-디클로로페닐)설포닐]부틸}-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-(2-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-시클로헥실우레아, N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로필}-n'-(3-시아노페닐)티오우레아, N-[3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드, 2-부틸-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-1,1-디메틸에틸}-2-에톡시아세트아미드, 1-[4-아미노-2-에톡시메틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-{3-[4-아미노-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]페닐}메탄설폰아미드, 1-[4-아미노-7-(5-히드록시메틸피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로판-1,2-디올, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1,1-디메틸에틸]-3-프로필우레아, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1,1-디메틸에틸]-3-시클로펜틸우레아, 1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-2-(에톡시메틸)-7-(4-히드록시메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-[4-아미노-2-에톡시메틸-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 2-에톡시메틸-N1-이소프로필-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1,4-디아민, 1-[4-아미노-2-에틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄설폰아미드, 및 N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)부틸]-n'-시클로헥실우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 조합물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 치료제가 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 것인 조합물:
    Figure pct00110

    상기 식에서, V는 -NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 추가 치료제를 더 포함하는 조합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 추가 치료제가 항암제인 조합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 항암제가 항대사물질, 토포이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 이들의 혼합물인 조합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 추가 치료제가 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑스메스탄, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 젬시타빈, 에포틸론, 비노렐빈, 캄포테신, 다우노루비신, 악티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학치료제인 조합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 치료제가
    (1) 농축 인간 혈액 DC에서 IFN-α를 유도할 수 있고/거나;
    (2) 농축 인간 혈액 DC에서 TNF-α를 유도할 수 있고/거나;
    (3) 농축 인간 혈액 DC에서 IL-12-α를 유도할 수 있는
    양인 조합물.
  24. 병태의 치료를 필요로 하는 피험체에서 병태의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 조합물을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 병태가 종양인 치료 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 병태가 비정상적 세포 증식을 포함하는 것인 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 비정상적 세포 증식이 전암성 병변을 포함하는 것인 치료 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 비정상적 증식이 암 세포의 비정상적 증식인 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암이 유방암, 결장직장암, 미만성 거대 B-세포 림프종, 자궁내막암, 소포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에게 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg, 내지 약 0.02 mg/kg 모두를 포함하는 용량의 상기 면역 치료제를 포함하는 경구 제제를 주 2회 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  31. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에게 약 0.0005mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 또는 그 미만의 용량의 상기 면역 치료제를 포함하는 경구 제제를 주 2회 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  32. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에게 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 내지 약 0.015 mg/kg 모두를 포함하는 용량의 상기 면역 치료제를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  33. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에게 약 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 또는 그 미만 내지 약 0.01 mg/kg의 용량의 상기 면역 치료제를 포함하는 정맥 제제를 매주 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에서 상기 면역 치료제가 약 0.005 μg/ml 내지 약 12 μg/ml인 국소 농도를 갖는 것인 치료 방법.
  35. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에서 상기 면역 치료제가 약 0.05 μg/ml, 0.1 μg/ml, 0.15 μg/ml, 0.2 μg/ml, 0.3 μg/ml, 또는 0.4 μg/ml, 내지 약 0.5 μg/ml인 국소 농도를 갖는 것인 치료 방법.
  36. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 키트.
KR1020177003559A 2014-07-09 2015-07-08 암 치료를 위한 병용 요법 조성물 및 방법 KR20170020537A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410325480.9 2014-07-09
CN201410325480.9A CN105233291A (zh) 2014-07-09 2014-07-09 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
PCT/CN2015/083583 WO2016004875A1 (en) 2014-07-09 2015-07-08 Combination therapy compositions and methods for treating cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170020537A true KR20170020537A (ko) 2017-02-22

Family

ID=55031277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177003559A KR20170020537A (ko) 2014-07-09 2015-07-08 암 치료를 위한 병용 요법 조성물 및 방법

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20170056391A1 (ko)
EP (1) EP3166640B1 (ko)
JP (2) JP2017521421A (ko)
KR (1) KR20170020537A (ko)
CN (5) CN105233291A (ko)
AR (2) AR101179A1 (ko)
AU (3) AU2015286042B2 (ko)
CA (1) CA2954443A1 (ko)
SG (1) SG11201700079VA (ko)
TW (1) TW201628652A (ko)
WO (1) WO2016004875A1 (ko)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
RU2018108851A (ru) * 2012-06-08 2019-02-26 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека в панкреатические эндокринные клетки
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
EP3092256B1 (en) 2014-01-10 2022-05-18 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for immunotherapy
CA2943834A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
WO2016004876A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
EP3268392A2 (en) 2015-03-13 2018-01-17 CytomX Therapeutics, Inc. Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
TWI820377B (zh) 2015-05-07 2023-11-01 美商艾吉納斯公司 抗ｏｘ４０抗體及其使用方法
US20180237534A1 (en) 2015-05-29 2018-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
SG10201913303XA (en) 2015-07-13 2020-03-30 Cytomx Therapeutics Inc Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof
AU2016322813B2 (en) 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
EP3356403A2 (en) 2015-10-02 2018-08-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
MA44312A (fr) 2015-12-02 2018-10-10 Agenus Inc Anticorps et leurs méthodes d'utilisation
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115252792A (zh) * 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CA3011817A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-27 The Scripps Research Institute Ror2 antibody compositions and related methods
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
JP7104633B6 (ja) 2016-04-19 2023-12-22 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３修飾因子
US20190169308A1 (en) * 2016-04-22 2019-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel bispecific polypeptides against cd137
WO2017205721A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Agenus Inc. Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof
CN105859866B (zh) * 2016-05-27 2019-08-13 郑州大学 Fap来源的抗肿瘤ctl表位肽p265及其应用
JP7011764B2 (ja) 2016-07-07 2022-01-27 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 抗体アジュバント複合体
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
JP2019530704A (ja) * 2016-10-06 2019-10-24 ファイザー・インコーポレイテッド がんの処置のためのアベルマブの投与レジメン
CA3037380A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Agenus Inc. Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof
WO2018081898A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Trillium Therapeutics Inc. Improvements in cd47 blockade therapy by hdac inhibitors
US11446315B2 (en) 2016-11-03 2022-09-20 Pf Argentum Ip Holdings Llc Enhancement of CD47 blockade therapy by proteasome inhibitors
CA3041340A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
CN108264559B (zh) * 2016-12-30 2021-08-10 惠和生物技术(上海)有限公司 一种结合cd19、cd3和t细胞正共刺激分子的三功能分子及其应用
CN108264561B (zh) * 2016-12-30 2021-09-10 惠和生物技术(上海)有限公司 一种结合cd19、cd3和t细胞负共刺激分子的三功能分子及其应用
CN108264558B (zh) * 2016-12-30 2021-01-15 上海近岸生物科技有限公司 融合抗cd19、抗cd3抗体结构域和t细胞正共刺激分子配体的三特异性分子及应用
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
BR112019019116A2 (pt) 2017-03-15 2020-05-05 Silverback Therapeutics Inc compostos de benzazepina, conjugados, e usos dos mesmos
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
LT3618863T (lt) 2017-05-01 2023-10-10 Agenus Inc. Anti-tigit antikūnai ir jų panaudojimo būdai
AU2018278327B2 (en) 2017-06-01 2023-03-16 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-pdl1 antibodies and methods of use thereof
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
EP3655439A1 (en) 2017-07-20 2020-05-27 Aptevo Research and Development LLC Antigen binding proteins binding to 5t4 and 4-1bb and related compositions and methods
CN111094285B (zh) * 2017-09-05 2022-05-10 浙江海正药业股份有限公司 新型咪唑喹啉化合物及其制备方法和用途
CN109575140B (zh) * 2017-09-29 2021-02-23 北京比洋生物技术有限公司 靶向pd-1或pd-l1且靶向vegf家族的双靶向融合蛋白及其用途
WO2019084692A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Trillium Therapeutics Inc. Cd47 blockade with radiation therapy
CN108558864B (zh) * 2018-01-30 2020-07-03 中国医学科学院药用植物研究所 一种瑞喹莫德的酰化衍生物及制备方法与应用
BR112020019935A2 (pt) 2018-03-30 2021-01-26 Toray Industries, Inc. medicamento para o tratamento e/ou prevenção do câncer, agentes que aumentam a eficácia de um fármaco e método de tratamento e/ou prevenção do câncer
WO2019238056A1 (en) * 2018-06-12 2019-12-19 Oneness Biotech Co. Ltd. Nucleic acid aptamers targeting lymphocyte activation gene 3 (lag-3) and uses thereof
CN110678484B (zh) * 2018-08-21 2022-12-27 天境生物科技(杭州)有限公司 抗pd-l1/抗lag3双特异性抗体及其用途
CA3111786A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Imidazoquinoline compounds and uses thereof
EP3902532A4 (en) * 2018-12-26 2022-08-24 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. IMMUNO-MODULATING COMBINATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20220004634A (ko) 2019-03-15 2022-01-11 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 Her2를 표적으로 하는 면역접합체
EP3937939A4 (en) * 2019-03-15 2022-12-07 Birdie Biopharmaceuticals Inc. IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND METHODS OF TREATMENT OF CANCER
CN110317245B (zh) * 2019-08-02 2021-04-09 郑州大学 Lag-3蛋白亲和环肽及其应用
CN112858552B (zh) * 2019-11-28 2022-04-12 中国科学院大连化学物理研究所 联合型代谢标志物的试剂在制备用于诊断食管上皮非典型增生疾病的试剂盒中的用途
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CN113842456B (zh) * 2020-06-28 2022-07-26 上海齐鲁制药研究中心有限公司 一种抗人4-1bb的单克隆抗体制剂及其用途
KR20230047361A (ko) 2020-07-01 2023-04-07 아르스 파마슈티컬스 인크. 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도
CN111763257B (zh) * 2020-09-01 2020-12-15 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 抗gitr抗体及其用途
GB202014920D0 (en) * 2020-09-22 2020-11-04 Unikum Therapeutics Aps Methods for treating cancer and autoimmune and inflammatory diseases
US11617767B2 (en) 2020-11-20 2023-04-04 Simcere Innovation, Inc. Armed dual CAR-T compositions and methods for cancer immunotherapy
IL303350A (en) 2020-12-04 2023-08-01 Macrogenics Inc Preparations containing an antibody against HER2/NEU and their use
CN114748480B (zh) * 2021-01-08 2023-10-20 轩竹生物科技股份有限公司 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物
TW202304965A (zh) 2021-05-04 2023-02-01 美商艾吉納斯公司 抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ９６抗體及其使用方法
WO2023041982A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Combination therapy with deuterated imidazoquinolines

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US6399754B1 (en) 1991-12-24 2002-06-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5567588A (en) 1990-06-11 1996-10-22 University Research Corporation Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: Solution SELEX
US5789163A (en) 1990-06-11 1998-08-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Enzyme linked oligonucleotide assays (ELONAS)
US6280932B1 (en) 1990-06-11 2001-08-28 Gilead Sciences, Inc. High affinity nucleic acid ligands to lectins
US6465189B1 (en) 1990-06-11 2002-10-15 Gilead Sciences, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended selex
US5763177A (en) 1990-06-11 1998-06-09 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: photoselection of nucleic acid ligands and solution selex
US5853984A (en) 1990-06-11 1998-12-29 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Use of nucleic acid ligands in flow cytometry
US6001577A (en) 1998-06-08 1999-12-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: photoselection of nucleic acid ligands and solution selex
US5270163A (en) 1990-06-11 1993-12-14 University Research Corporation Methods for identifying nucleic acid ligands
US5660985A (en) 1990-06-11 1997-08-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity nucleic acid ligands containing modified nucleotides
WO1991019813A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 The University Of Colorado Foundation, Inc. Nucleic acid ligands
US6716580B2 (en) 1990-06-11 2004-04-06 Somalogic, Inc. Method for the automated generation of nucleic acid ligands
US5496938A (en) 1990-06-11 1996-03-05 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid ligands to HIV-RT and HIV-1 rev
US5874218A (en) 1990-06-11 1999-02-23 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method for detecting a target compound in a substance using a nucleic acid ligand
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
US5226575A (en) 1991-11-21 1993-07-13 Scott Faust Pneumatic mortar dispenser with flex release
WO1993016185A2 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US6458539B1 (en) 1993-09-17 2002-10-01 Somalogic, Inc. Photoselection of nucleic acid ligands
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5843732A (en) 1995-06-06 1998-12-01 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for determining consensus secondary structures for nucleic acid sequences
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
JP2001504448A (ja) 1996-08-30 2001-04-03 フュルステ，イェンス，ペーター 核酸の鏡面対称選択および進化
US6127533A (en) 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6242246B1 (en) 1997-12-15 2001-06-05 Somalogic, Inc. Nucleic acid ligand diagnostic Biochip
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US6403779B1 (en) 1999-01-08 2002-06-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Regioselective synthesis of 2′-O-modified nucleosides
US20030054360A1 (en) 1999-01-19 2003-03-20 Larry Gold Method and apparatus for the automated generation of nucleic acid ligands
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6506887B1 (en) 1999-07-29 2003-01-14 Somalogic, Incorporated Conditional-selex
US20050020525A1 (en) 2002-02-20 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050032733A1 (en) 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US6376190B1 (en) 2000-09-22 2002-04-23 Somalogic, Inc. Modified SELEX processes without purified protein
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
ATE452655T1 (de) 2001-06-10 2010-01-15 Noxxon Pharma Ag Verwendung von l-polynukleotiden zur diagnostischen bilderzeugung
AU2775402A (en) 2001-06-29 2003-01-02 Medimolecular Pty Ltd Nucleic acid ligands to complex targets
AU2002343728A1 (en) 2001-11-16 2003-06-10 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways
ATE448238T1 (de) 2001-11-27 2009-11-15 Anadys Pharmaceuticals Inc 3-beta-d-ribofuranosylthiazolo(4,5- delta)pyridimin-nucleoside und ihre verwendung
AU2003276131A1 (en) 2002-06-18 2003-12-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
OA13310A (en) * 2003-09-05 2007-04-13 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C.
WO2005092893A1 (ja) 2004-03-26 2005-10-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ９置換−８−オキソアデニン化合物
US7976852B2 (en) * 2005-04-26 2011-07-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for cancer immunotherapy
US8497250B2 (en) 2005-05-04 2013-07-30 Noxxon Pharma Ag Use of spiegelmers to inhibit an intracellular target molecule
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
US8138172B2 (en) 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
US20090304719A1 (en) 2007-08-22 2009-12-10 Patrick Daugherty Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
PL2644192T3 (pl) 2007-09-28 2017-09-29 Pfizer Inc. Ukierunkowanie na komórki nowotworowe z zastosowaniem nanocząstek
US8895702B2 (en) 2008-12-08 2014-11-25 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects; application to anti-EGFR antibodies
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
WO2010081173A2 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Cytomx Therapeutics, Llc Modified antibody compositions, methods of making and using thereof
CN103153338A (zh) * 2010-05-07 2013-06-12 贝勒研究院 树突细胞免疫受体（dcir）介导的人类cd8+t细胞的交叉敏化
CA2824786A1 (en) 2011-01-12 2012-07-19 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
US9308253B2 (en) * 2011-09-19 2016-04-12 The Johns Hopkins University Cancer immunotherapy
CN112587671A (zh) * 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN106943598A (zh) * 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合

Also Published As

Publication number Publication date
EP3166640A4 (en) 2018-06-13
CN115337402A (zh) 2022-11-15
WO2016004875A1 (en) 2016-01-14
JP2021120406A (ja) 2021-08-19
AR101179A1 (es) 2016-11-30
CN106535938A (zh) 2017-03-22
US20190099415A1 (en) 2019-04-04
SG11201700079VA (en) 2017-02-27
AU2015286042B2 (en) 2020-07-23
US20170056391A1 (en) 2017-03-02
CN112546230A (zh) 2021-03-26
AU2020230219A1 (en) 2020-10-01
AU2022221459A1 (en) 2022-09-22
TW201628652A (zh) 2016-08-16
EP3166640B1 (en) 2023-06-14
CN105233291A (zh) 2016-01-13
CN112546231A (zh) 2021-03-26
AU2015286042A1 (en) 2017-02-02
EP3166640A1 (en) 2017-05-17
JP2017521421A (ja) 2017-08-03
AR101180A1 (es) 2016-11-30
CA2954443A1 (en) 2016-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220251212A1 (en) Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
KR20170020537A (ko) 암 치료를 위한 병용 요법 조성물 및 방법
US11702476B2 (en) Anti-EGFR combinations for treating tumors
US20210363271A1 (en) Anti-her2 combinations for treating tumors
US20220204641A1 (en) Anti-cd20 combinations for treating tumors
KR20170072192A (ko) 종양 치료용 항-pd-l1 접합체
CN113613641A (zh) 用于治疗癌症的免疫调节组合和方法

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application