KR20170008873A

KR20170008873A - B형 간염 바이러스 감염에 대한 치료 백신접종을 위한 합성 롱 펩티드(slp)

Info

Publication number: KR20170008873A
Application number: KR1020167036642A
Authority: KR
Inventors: 빌헬무스 요하네스 데오도루스 알렉산더 크레베르; 요한 헤르만 케슬러; 코르넬리스 조세프 마리아 메리에프; 키티 미셀 코린느 크와펜베르크
Original assignee: 아이에스에이 파마슈티컬즈 비.브이.
Priority date: 2014-06-02
Filing date: 2015-06-01
Publication date: 2017-01-24
Also published as: EP3148566C0; ES2979072T3; EP3148566B1; JP2017518051A; EP3148566A1; CN106573960B; CN106573960A; WO2015187009A1; CA2950863A1; JP6780852B2; US10376576B2; CA2950863C; US20190314494A1; US10898567B2; KR102569204B1; US20170246293A1

Abstract

본 발명은 의약 및 면역학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염 및/또는 B형 간염 관련 질병 또는 컨디션의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 새로운 펩티드에 관한 것이다.

Description

B형 간염 바이러스 감염에 대한 치료 백신접종을 위한 합성 롱 펩티드(SLP){SYNTHETIC LONG PEPTIDES (SLP) FOR THERAPEUTIC VACCINATION AGAINST HEPATITIS B VIRUS INFECTION}

본 발명은 약제 및 면역학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염 및/또는 B형 간염 관련 질병 또는 컨디션의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 새로운 펩티드에 관한 것이다.

B형 간염 바이러스(HBV)를 갖는 만성 감염은 세계적으로 주요 건강 문제이다. HBV는 간 세포를 감염시키는데 강한 선호성을 갖는 헤파드나바이러스과의 원형 멤버이다(Ganem et al, 2004).

B형 간염에 대한 보호를 위한 효과적인 예방 백신의 30년간의 유용성에도 불구하고, 추정의 20억명이 HBV로 감염되어왔으며, 2억 4천명 이상이 현재 만성(장기) B형 간염에 감염되어있으며, 서유럽 및 북아메리카 바깥 지역에서 지리학적으로 지배적이다(세계 보건 기구, 2013년 7월).

사람들 간에 상기 바이러스의 전염은 직접적인 혈액 대 혈액 접촉 또는 감염자의 정액이나 질 유체를 통해 일어난다. 풍토성 영역에서, 상기 감염은 어머니로부터 아이에게로 분만기 전염(perinatal transmission)에 의해 특징적으로 일어난다. 따라서, HBV는 우연히 전염되지 않음에도 불구하고, 인간 면역결핍성 바이러스(HIV)와 유사하지만 적어도 50배 더 감염성인 엔트리 방식을 통해 상기 바이러스는 분만기, 경피 또는 성적 노출에 의해 쉽게 전염될 수 있다. 따라서, 감염 환자와의 빈번한 사람 대 사람 접촉은 건강한 근로자와 같은 그룹에 심각한 위험을 제기한다.

HBV 감염은 급성 바이러스 간염으로 발달할 수 있으며, 이는 일반적인 불건강(ill-health), 식용 상실, 메스꺼움, 구토, 몸살, 미열 및 진한 소변으로 시작하여 황달의 발달로 진전되는 병이다. 이 병은 몇 주간 지속된 다음, 가장 심하게 걸린 성인에서 점차 개선된다. 몇 명은 보다 심한 간 질환(전격성 간염(fulminant hepatic failure))을 가질 수 있으며, 결과적으로 사망할 수 있다. 감염은 완전히 무증상이거나 인식되지 않을 수 있다. B형 간염 바이러스의 만성 감염은 무증상이거나 간의 만성 염증(만성 간염)과 관련될 수 있으며, 이는 오랜 세월의 기간에 걸쳐 간경변을 일으킨다. 이러한 타입의 감염은 간세포암(간암)의 발생률을 증가시키며, 또한 다년간 잠복한다.

뉴클레오시드/뉴클레오티드 유사체(예, Entecavir 및 Tenofovir) 또는 인터페론(IFN)α와 같은 항바이러스 약물을 이용한 만성 HBV-감염된 개체의 치료는 형청 바이러스 로드를 효과적으로 감소시킨다. 그러나, 항바이러스 치료는 드물게 지속된 바이러스 반응 및 약물 내성의 발생을 일으킨다(Zoulim et al., 2012). 더욱이, 대부분의 HBV 보균자는 치료되지 않은 채로 남는다.

만성 HBV 보균자의 약 15-40%는 그들의 일생에 있어서 간경화증 및 관련 간부전 또는 간세포암(HCC)으로부터 고 위험의 사망률을 갖는 임상적으로 유의한 간 질병으로 발달한다(Lok, 2002; and Huang et al., 2011). 해마다 전세계적으로 최대 백만명이 급성 또는 만성 B형 간염의 결과로 사망한다(Michel et al, 2001; Grimm et al, 2013). 감염을 퇴치하기 위한 항바이러스 약물의 실패, 그리고 결과적으로 독성 부작용 및 고비용과 같은 이의 결점을 갖는 장기간의, 그렇지 않으면 평생의 항바이러스 치료에 대한 필요성에 기인하여, 새로운 치료적 접근이 시급히 요구된다(Grimm et al, 2013).

본 발명은 만성 HBV 감염에 대한 효과적인 치료 백신접종을 가능하게 하는 것을 의미한다. 치료 백신접종은 만성 B형 간염을 치료하기 위한 유망한 전략이 되는 것으로 여겨진다(Michel et al, 2011).

현재의 예방 백신에 의한 HBV 감염에 대한 보호에 있어서 대부분 관련된 HBV에 대한 체액성 면역 반응(Lok, 2002) 다음에, 세포성 면역 반응이 HBV 감염에 대한 자연적인 저항에 분명히 관련된다.

어머니로부터 신생아로의 HBV의 분만기 전염 및 생애 첫 해 동안의 감염은 90% 이상의 아이들에서 만성 감염을 일으킨다. 이와 상반적으로, 성인기 중에 감염은 90% 이상의 사례에서 자발적으로 사라진다(Rehermann et al., 2005).

급성의 자연 치유(self-limited) B형 간염 바이러스 감염에서, 다수의 HBV 항원에 대한 활발한 폴리클로날 및 다가 특이성 CD8⁺ 세포독성 T 세포(CTL) 및 CD4⁺ T-헬퍼(Th) 세포 반응은 말초혈액에서 쉽게 입증된다(Michel et al, 2011).

이러한 T 세포 반응은 HBV 치료 및 조절에 결정적이다. HBV-감염된 침팬지에서의 실험은 이러한 프로세스에서 이펙터 세포로서 HBV-특이적 CD8⁺ T 세포의 필수적인 역할을 보여주었다(Thimme et al., 2003). 리졸브드(resolved) HBV 감염을 가진 환자에서 반응과 대조적으로, 만성 B형 간염을 가진 환자에서 T 세포 반응은 보통 매우 약하며, 단지 몇몇 에피토프에만 집중되고, 기능적으로 약화된다(Michel et al, 2011).

치료 백신접종의 목적은 다수의 HBV 항원에 대한 활발하고 강력한 다가 CTL 및 T-헬퍼 세포 반응을 인스톨하고, 이에 따라 바이러스 제거, 간염 조절 및 치유를 추구하는 것이다.

상기 질병의 병인론 및 역학을 이해하는데 있어서 상당한 진전이 이루어졌음에도 불구하고, 여전히 효과적인 치료 HBV 백신에 대한 요구가 존재한다.

도 1: 인실리코(in silico) 예측된 그리고 시험관내(in vitro) 다이제션에서 관찰된 롱 백신 펩티드의 프로테아솜-매개 분할 패턴. 각 SLP에 있어서, 관찰된 분할 사이트는 화살표로 표시된다(메이저 및 마이너 분할 사이트는 본 명세서에 보다 상세히 나타낸 바와 같이, 각각 굵은 화살표 및 얇은 화살표로 표시된다). 또한, 다이제션 실험에서 시험된 10개의 각 SLPs(도 1a에서 SLP1, SLP10 및 SLP21; 도 1b에서 SLP14, SLP18 및 SLP21; 도 1c에서 SLP24, SLP25 및 SLP26; 및 도 1d에서 SLP27)에 있어서, 예측 C-스코어는 제1열에 표시되며, 확인된 예측 분할 사이트는 제2열에 표시되며('+'로 표시), 공급 단백질 내의 아미노산 위치는 제3열에 표시되며, 서열 내의 각 아미노산은 제4열에 표시되며, 그리고 SLP 내의 아미노산 수는 제5열에 표시된다. SLP28에 있어서, C*는 Sbu에 의한 시스테인 치환을 나타낸다.
도 2: HBV-유래 롱 펩티드를 이용한 T 세포 유도 후, 반응하는 네이브(naive) 도너의 오버뷰. ELISA에 의해 측정된 IFNγ 생산('ELISA'); 3H 티미딘 편입에 의해 측정된 햇치 박스(hatched box) SI(자극 지수) > 1.5, 및 T 세포 증식('Prolif'); 햇치 박스 SI > N.t.: 시험되지 않음(not tested)
도 3: HBV-유래 롱 펩티드를 이용한 자극 후, 반응하는 HBV-면역 도너의 오버뷰. 데이터는 IFNγ-ELISpot 결과를 나타내며, 햇치 박스는 SI(자극 지수) > 1.5를 갖는 양성 반응을 나타내며, 화이트 박스는 SI < 3을 나타낸다.
도 4: IFNγ-ELISpot 어세이에서 측정된 각 펩티드에 대한 평균 자극 지수(SI)를 이에 상응하는 펩티드의 예측 TRIA 스코어에 대해 도시하였다. Abu-SLP27이 표시된다(

).

본 발명자들은 효과적인 치료 백신에 사용될 HBV 항원들의 모음을 알아내었다. HBV 단백질-유래 펩티드의 HLA 클래스 I 및 클래스 II 바인딩 성능 및 프로테아솜에 의해 이루어진 분할에 의한 이러한 HLA 클래스 I 바인딩 펩티드 생성의 분석에 기초하여, 전세계적인 B형 간염 환자 집단에서 매우 높은 퍼센트의 가능한 모든 T 세포 에피토프를 커버하는 가장 높은 면역원성의 부위는 HBV 폴리머라아제 단백질, 코어 단백질, X 단백질 및 대 표면 단백질(large surface protein)에서 찾아내었다. 이러한 부위는 다수의 T 세포 에피토프를 함유하며, B형 간염 환자에게 투여될 경우에 - 상업적으로 합성된 긴 펩타이드로서 또는 유전학적 접근을 통해서 - 이러한 예방접종은 활발한 T 세포 반응을 유도하여 HBV 감염을 해소하는 것으로 생각된다.

상대적으로 짧은 펩티드는 시험관내에서 효율적으로 합성될 수 있어서, 상대적으로 짧은 펩티드의 사용이 의학적 목적으로 매우 바람직하며, 이는 약 100, 즉 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105 아미노산 보다 큰 네이티브 단백질에 대해서는 불가능하거나 비경제적이다. 펩티드의 화학적 합성은 통상적인 실행이며 다양하고 적절한 방법들이 숙련자에게 알려져 있다. 또한, 펩티드의 화학적 합성은 표준화하기 어렵고 광범위한 정제 및 품질 조절 측정을 필요로 하는 본래 단백질의 재조합 생산과 관련된 문제들을 극복한다. 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 I 및 클래스 II 에피토프의 길이를 초과하는 길이를 갖는(예, 본 명세서의 하기에 나타낸 바와 같은 길이를 갖는) 펩티드들이 백신 성분으로 사용하기에 특히 유리하다. 왜냐하면, 이들은 WO02/07006에 설명되어 있듯이, 전문적인 항원 프리젠팅 세포(APC), 특히 수지상 세포(DC)에 의해 차지되기에 충분히 크고, 함유된 HLA 클래스 I-프리젠팅된 그리고 HLA 클래스 II-프리젠팅된 에피토프의 세포 표면 프리젠팅이 일어나기 전에 상기 DC에서 프로세싱되기 때문이다. 따라서, (Toes et al., 1996a and Toes et al., 1996b에 나타낸 바와 같이) 비-항원 프리젠팅 세포 상에 미니멀 HLA 클래스 I-프리젠팅된 에피토프의 전신성 프리젠팅에 의한 T 세포 내성의 불리한 유도는 (Zwaveling et al., 2002에 나타낸 바와 같이) 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 I 및 클래스 II 에피토프의 길이를 초과하는 펩티드의 적용에 의해 억제된다.

또한, 본 발명은 본 명세서에서 롱 펩티드라고도 표시한 약 15 내지 약 100 아미노산 길이의 새로운 펩티드에 관한 것으로, 각각은 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 I 및 클래스 II 프리젠팅된 에피토프의 길이를 초과하며, 높은 퍼센트의 환자들에서 치료적으로 성공적이며 치료를 유도하는 복합 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포 반응을 유도하는 새로운 펩티드에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명의 롱 펩티드는 합성적인 펩티드이며, 본 명세서에서 긴 합성 펩티드(synthetic long peptides, SLPs)라고도 표시된다. 본 발명의 펩티드를 이용한 백신접종에 비해, 전장 HBV 단백질을 이용한 치료 백신접종이 덜 강한 것으로 보인다(Rosalia et al., 2013). 제조 및 환자에 대한 펩티드의 투여 관점에서, 전장 HBV 폴리머라아제, HBV 코어 단백질, HBV X 단백질 및 HBV 대 표면 단백질에 걸쳐 이어진 중복의 롱 펩티드들 또는 SLPs의 완전한 세트를 이용한 예방접종은 실현 가능하지 못하다. 백신 내에 펩티드의 수를 좁히기 위해, 가장 높은 퍼센트의 환자들에 의해 인지되는 가장 큰 면역원성 SLPs를 편입시키는 것이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구에 부합하는 펩티드 및 펩티드 백신을 제공한다. 실험적으로 뒷받침되는 생물정보학에 근거한 순차적인 세련된 선별 방법을 이용하여, 가장 높은 커버리지의 HLA 클래스 I-제한된 세포독성 T 롱 펩티드 및/또는 SLP 서열 림프구 에피토프 및 HLA 클래스 II-제한된 T 헬퍼 에피토프를 갖는 롱 펩티드 및/또는 SLP 서열이 확인되었다. 본 명세서에 기재된 선별은 대부분 발현된 모든 HLA 클래스 I 및 클래스 II 대립 유전자 상에 존재하는 HBV-유래 T 세포 에피토프를 포함하는 롱 펩티드 및/또는 SLP 서열을 확인한다. 대부분의 전세계적으로 발현되는 HLA 하플로타입(haplotypes)(Bui et al., 2006)을 커버함으로써, 상기 롱 펩티드 및/또는 SLP 백신 조성물은 모든 HBV 감염된 개체에 사용될 수 있다. 본 발명은 HBV-유래된 롱 펩티드, 바람직하게 SLPs의 확인 및 선별을 기술하며, 이는 환자에게 백신 조성물로서 투여될 경우에, 고 면역원성이며, 강력하고 복합된 HBV-지시(HBV-directed) CD4+ T 헬퍼 및 CD8+ 세포독성 T 세포 반응을 유도할 수 있다. HBV로부터 얻어지는 이러한 고 면역원성 롱 펩티드는 종래 기술에 개시된 바 없다. 본 발명의 HBV-유래된 롱 펩티드는 본 발명자들에 의해 개발되고 입증된, 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같이 추정의 면역원성 스코어에 기초하여 확인되었다. 추정의 면역원성은 본 발명에서 T 세포 영역 면역원성 평가(TRIA) 스코어를 이용하여 정량화된다. TRIA 스코어는 상기 펩티드의 누적 클래스 I-BCI 스코어에 기초하며, 이는 이들의 면역원성 CTL 활성화 성능을 나타내며, 상기 펩티드의 누적 클래스 II-B 스코어는 이들의 면역원성 Th-세포 활성화 성능을 나타낸다. 누적 클래스 I-BCI 스코어 및 누적 클래스 II-B 스코어의 계산은 본 명세서의 실시예 부분에 상세히 나타낸다. TRIA 스코어는 누적 클래스 I-BCI 스코어 및 누적 클래스 II-B 스코어의 합으로서 계산된다. HBV-면역 도너의 PBMC에서 발견된 이 TRIA 스코어와 T 세포 반응 사이에 강한 상관관계가 밝혀졌다. 따라서, TRIA 스코어는 최적의 면역원성 롱 펩티드들의 선별을 가능하게 한다.

제1견지로, 본 발명은 HBV 단백질로부터 유래된 펩티드를 제공한다. 바람직하게 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 51-79, 1142-1145 및 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되며, 보다 바람직하게 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 51, 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 76, 77, 1142 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 51, 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 77, 1142 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 76, 77 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 77 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 60, 63, 71, 74, 75 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 가장 바람직하게는 SEQ ID NO: 75, 1469 및 63으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 보다 바람직한 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 51,60,63,64,68,71,74-77로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 이로 구성된다. 또한, 본 발명의 펩티드는 EQ ID NO: 63, 71 및 75로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 것이 바람직하다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 70 예측 T-세포 에피토프를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 70 예측 T-세포 에피토프 및 적어도 약 3 프로테아소말 분할 사이트(proteasomal cleavage sites)를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 70 예측 HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포 에피토프, 적어도 약 1 예측 HLA II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼 에피토프를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 70 예측 HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포 에피토프, 적어도 약 1 예측 HLA II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼 에피토프 및 적어도 약 3 프로테아소말 분할 사이트를 포함한다. HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포 에피토프는 또한 본 명세서에서 Th-세포 에피토프라고도 표시된다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 70 예측 CTL 에피토프, 적어도 약 15 예측 Th-세포 에피토프를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 70 예측 CTL 에피토프, 적어도 약 15 예측 Th-세포 에피토프 및 적어도 약 3 프로테아소말 분할 사이트를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 95 예측 CTL 에피토프, 적어도 약 25 예측 Th-세포 에피토프를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 95 예측 CTL 에피토프, 적어도 약 25 예측 Th-세포 에피토프 및 적어도 약 3 프로테아소말 분할 사이트를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 125 예측 CTL 에피토프, 적어도 약 50 예측 Th-세포 에피토프를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 125 예측 CTL 에피토프, 적어도 약 50 예측 Th-세포 에피토프 및 적어도 약 3 프로테아소말 분할 사이트를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 적어도 약 6300, 적어도 약 8000, 적어도 약 9000, 적어도 약 10000, 또는 바람직하게 적어도 약 14000의 TRIA 스코어를 갖는다.

본 발명의 펩티드는 환자에서, 바람직하게 포유류에서, 보다 바람직하게 인간에서 HBV 관련 질병 또는 컨디션의 예방 및/또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 HBV 단백질 폴리머라아제, BHV 코어 단백질, HBV X-단백질 및 HBV 대 표면 단백질로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 단백질들의 아미노산 서열, 바람직하게 인접한 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 구성된다. 바람직하게, 상기 펩티드는 SEQ ID NO: 51-79, 1142-1145 및 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 이 그룹의 펩티드는 CD4⁺ 및 CD8⁺ T 세포 활성화에 대한 높은 면역원성 성능을 나타내는 적어도 6300의 TRIA 스코어를 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 이 그룹의 펩티드는 적어도 70의 예측 HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포 에피토프, 적어도 1의 예측 HLA 클래스 II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼 에피토프를 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 이 그룹의 펩티드는 적어도 3의 프로테아소말 분할 사이트를 포함한다.

보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 51-53, 55-57, 60-66, 68-78, 1142-5 1145 및 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 이 그룹의 펩티드는 적어도 8000의 TRIA 스코어를 갖는 것을 특징으로 한다.

보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 51-53,55-57,60-66,68,69,71-79, 1142-1145 및 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 이 그룹의 펩티드는 적어도 70의 예측 CTL 에피토프, 적어도 15의 예측 Th-세포 에피토프를 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게 이 그룹의 펩티드는 적어도 3의 프로테아소말 분할 사이트를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 51-53,55,57,60,63,64,66,68,71,72,74-78,1142,1145, 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다.

보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 53, 55-57, 60-66, 68, 69, 71, 73-78, 1142-1145, 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 이 그룹의 펩티드는 적어도 9000의 TRIA 스코어를 갖는 것을 특징으로 한다.

보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 55-57, 60-65, 68, 69, 71, 74, 75, 77, 78, 1142-1145, 1468, 1469 및 1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드이다. 이 그룹의 펩티드는 적어도 10000의 TRIA 스코어를 갖는 것을 특징으로 한다.

보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 52, 53, 55, 57, 60, 61, 63, 64,68,69, 71, 72, 75, 77, 78, 1142-1145, 1468, 1469 및 1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드이다. 이 그룹의 펩티드는 적어도 95 예측 CTL 에피토프, 적어도 25 예측 Th-세포 에피토프를 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 이 그룹의 펩티드는 적어도 3 프로테아소말 분할 사이트를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 55, 60, 63, 64, 68, 71, 75, 77, 1142, 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다.

가장 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 63, 75, 1143-1145, 1468 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 이 그룹의 펩티드는 적어도 14000의 TRIA 스코어를 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 이 그룹의 펩티드는 적어도 125 예측 CTL 에피토프, 적어도 50 예측 Th-세포 에피토프를 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게, 이 그룹의 펩티드는 적어도 3 프로테아소말 분할 사이트를 포함한다.

"T-세포 에피토프(T-cell epitope)"는 본 명세서에서 폴리펩티드 항원의 세포내 단백질 가수분해 공정에 의해 그리고 항원-프리젠팅 세포의 세포 표면상의 HLA 클래스 I 또는 HLA 클래스 II 분자에 의한 후속적인 프리젠테이션에 의해 T-세포 리셉터에 접근가능하게 만들어진 후에, T-세포 리셉터, 바람직하게 T-세포 리셉터에 의해 인지되고 바인딩되는 폴리펩티트 항원의 선형 프래그먼트로서 정의된다. "예측 T-세포 에피토프(predicted T-cell epitope)"는 본 명세서에서 HBV 단백질에 함유된 (HLA 클래스 I 리간드의 길이; 8 - 12 aa를 갖는) 모든 가능한 HLA 클래스 I 바인딩 펩티드의 프로테아솜에 의한 HLA 클래스 I 및 II 펩티드 바인딩 및 C-말단 생성을 예측하는 알고리즘에 기초한 생물정보학 분석을 이용하여 단백질 가수분해 분할 및 T-세포 리셉터 인지 및/또는 바인딩에 의한 공급 단백질 또는 펩티드로부터의 분리가 예측되는 폴리펩티드 항원의 선형 프래그먼트로 이해된다. "확인된 T-세포 에피토프(confirmed T-cell epitope)"는 본 명세서에서 단백질 가수분해 분할 및 T-세포 리셉터 인지 및/또는 바인딩, 그리고 보다 바람직하게 CD4⁺ 또는 CD8⁺ T 세포 활성화 성능에 의해 공급 단백질 또는 공급 폴리펩티드로부터의 분리가 본 명세서에 기재된 바와 같이 실험적으로 확립된 폴리펩티드 항원의 선형 프래그먼트로서 이해된다. "선형 프래그먼트(linear fragment)"는 본 명세서에서 폴리펩티드 항원의 인접 아미노산 서열인 것으로 이해되어야 하며, 상기 폴리펩티드 항원은 바람직하게 HBV 단백질, 보다 바람직하게 HBV 단백질 프로테아제, HBV 코어 단백질, HBV X-단백질 및 HBV 대 표면 단백질로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단백질이다. 제2의 또는 추가 타입의 HLA 클래스 I 또는 HLA 클래스 II 분자에 대한 바인딩 친화도를 나타내는 폴리펩티드 항원의 동일한 선형 프래그먼트는 본 명세서에서 제2의 또는 추가 T-세포 에피토프로서 이해된다. 즉, 두 타입의 HLA 분자에 대해 바인딩할 수 있는 폴리펩티드 항원의 특정 선형 프래그먼트는 본 명세서에서 두 분리된 또는 별개의 T-세포 에피토프인 것으로 이해되어야 하며, 누적 BCI 클래스 I- 및/또는 클래스 II-B 스코어 내의 두 배 스코어를 갖는다. T-세포 에피토프는 전형적으로 적어도 8 아미노산 및 최대 20 또는 (예외적으로) 그 이상의 아미노산을 포함하거나 또는 이로 구성된다. T-세포 에피토프는 HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T 세포(CTL) 에피토프 또는 HLA 클래스 II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼(Th-) 세포 에피토프일 수 있다. HLA 클래스 I-리스트릭티드 에피토프(CTL 에피토프라고도 칭함)는 전형적으로 고전적인 프로테아솜 의존성 HLA 클래스 I 프로세싱 루트를 통해 프리젠팅되나, 한편 HLA 클래스-II 분자는 전형적으로 레이트 엔도솜 컴파트먼트(late endosomal compartment) 내의 선형 프래그먼트와 함께 로딩된다. 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314,316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-1140, 및 1146 - 1466로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 T-세포 에피토프를 포함한다(표 4-7 참조). 본 발명에 따른 바람직한 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 또는 약 230 내지 약 233의 예측 T-세포 에피토프를 포함한다. 본 발명에 따른 보다 바람직한 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 적어도 95, 96, 97, 98, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 또는 약 230 내지 약 233의 예측 T-세포 에피토프를 포함한다. 본 발명에 따른 보다 바람직한 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-1140, 및 1146-1466으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 또는 약 230 내지 약 233의 예측 T-세포 에피토프를 포함한다. 본 발명에 따른 보다 바람직한 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-1140, 및 1146-1466으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 적어도 95, 96, 97, 98, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 또는 약 230 내지 약 233의 예측 T-세포 에피토프를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 예측 T-세포 에피토프는 본 명세서에 기재된 바와 같이 실험적으로 확인된다. 본 발명에 따른 바람직한 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70의 확인된 T-세포 에피토프를 포함한다. 본 발명에 따른 보다 바람직한 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 적어도 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95의 확인된 T-세포 에피토프를 포함한다. 본 발명에 따른 보다 바람직한 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-1140, 및 1146-1466으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70의 확인된 T-세포 에피토프를 포함한다. 본 발명에 따른 보다 바람직한 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636,638-1140, 및 1146-1466으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95의 확인된 T-세포 에피토프를 포함한다.

"프로테아소말 분할 사이트(proteasomal cleavage sites)"는 프로테아솜, 바람직하게 인간 프로테아솜/인간 세포에 자연적으로 존재하는 프로테아솜에 의해 분할되는 단백질 또는 폴리펩티드 내의 사이트로 이해된다. 에피토프의 C-말단을 분리하는 특정 프로테아솜 분할 사이트는, 에피토프의 C-말단 잔기가 보다 큰 펩티드로부터 분리되어 HLA 클래스 I 분자에 의해 프리젠팅되는 것을 가능하게 하도록 하기 위해, 바람직하게 에피토프 아미노산 서열의 C-말단 후에 정확히 존재한다. HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포(CTL) 에피토프를 규정하는 첫 번째 중요한 이벤트는 시토졸 펩티다아제에 의한 효소적 분할을 통한 이의 측면 단백질로부터 에피토프(또는 에피토프-전구체)의 방출이다. 멀티촉매 프로테아솜은 CTL 에피토프의 대부분의 정확한 C-말단의 생성에 필요한 주요한 효소 복합체이다(Rock et al., 2004). 프로테아솜은 세포내에 풍부하게 존재하는 멀티촉매 효소 복합체이며, 대부분의 CTL 에피토프의 C 말단의 생성을 책임지는 것으로 간주된다(Craiu et aI, 1997; Stoltze et al., 1998; Mo et al., 1999). 다른 한편으로, 시토졸 및 소포테 내의 (ERAPa, 퓨로마이신 민감성 아미노펩티다아제, 블레오마이신 가수분해 효소 등과 같은) 여러 아미노-말단 엑소-펩티다아제 잔기 및 이러한 트리밍(trimming) 효소들은 N-말단 신장된 에피토프-전구체를 이의 정확한 길이로 짧아지게 하는 능력을 갖기 때문에, CTL 에피토프의 아미노-말단의 생성은 상당히 보다 유연하다. 프로테아솜 분할은 C-말단 에피토프 생성을 결정하고 가능하게 하기 때문에, 본 발명의 펩티드와 같이, 단백질 또는 폴리펩티드 내의 프로테아솜-매개된 분할 사이트의 확인은 대부분의 모든 CTL 에피토프의 중요한 식별자로서 사용될 수 있다(Kessler et al., 2001; Kessler and Melief, 2007). HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질 내의 프로테아솜 분할 사이트의 평가는 세포내 생성된 HBV 펩티드 프래그먼트, 특히 HLA 클래스 I 프리젠팅된 펩티드 프래그먼트의 C-말단을 확인한다. 펩티드 프래그먼트를 이용한 HLA 클래스 II의 로딩에 대해 길이 요건은 상당히 덜 엄격하다. 따라서, HLA 클래스 II 바인딩 펩티드 프래그먼트의 정확한 효소적 생성은 요구되지 않는다. 이러한 T-세포 에피토프 요건은 본 발명에서 바람직한 CD8⁺ 세포독성 T 세포(CTL) 및 CD4⁺ T-헬퍼(Th)-세포 에피토프 및/또는 이들의 조합을 포함하는 HBV 단백질의 전장 서열로부터 유래된 롱 펩티드를 로컬라이즈 및 디자인하고, 이에 따라 고 면역원성이며, 따라서 합성 및 (치료) 백신접종 목적에 적절한 펩티드를 로컬라이즈 및 디자인하기 위해 사용된다.

프로테아솜 매개된 단백질 가수분해 분할은 예측 알고리즘을 이용하여 인실리코(in silico)에서 예측될 수 있다. 프로테아솜에 의해 수행되는 분할은 본 명세서에 기재된 프로테아솜 매개 분할 어세이로 입증될 수 있으며, 이는 이의 측면 부위로부터 에피토프의 C-말단 분리를 측정한다(Kessler et al., 2001; Kessler and Melief, 2007). 폴리펩티드에서 프로테아솜에 의한 분할의 아미노산(aa) 위치 및 풍부함을 확인하고 정량적으로 측정하는 셀 프리 프로테아솜 분할 어세이를 사용하여 어느 펩티드가 공급 단백질(또는 공급 폴리펩티드)로부터 생성되는지 검출할 수 있으며, 이에 따라 에피토프 생성에 유용한 펩티드 풀을 확립할 수 있다. 셀 프리 프로테아솜 분할 어세이는 적절한 버퍼 용액에서 정제된 프로테아솜의 제조물과 함께 폴리펩티드(바람직하게 28-40 aa의 길이를 갖는, 보다 바람직하게 30-39 aa의 길이를 갖는)의 동시 배양을 포함한다. 두 메인 형태의 프로테아솜이 존재하는데, 하나는 면역프로테아솜으로서 이는 예를 들어, 수지상 세포와 같은 전문적인 항원 프리젠팅 세포에서 주로 발현되며, 또 하나는 구성 프로테아솜으로서 이는 다른 세포 타입에서 주로 발현된다. 이러한 타입들은 다소 다른 촉매 활성을 갖는 변이형 촉매 서브유닛을 함유한다. 대부분의 에피토프들은 두 가지 모든 타입의 프로테아솜에 의해 분리됨에도 불구하고, 프로테아솜 타입에 따라 때로는 다른 에피토프 생성이 일어난다(Morel et al., 2000; Chapiro et al., 2006). 따라서, 프로테아솜-매개된 분할 어세이는 이러한 두 프로테아솜 타입을 이용하여 개별적으로 수행될 수 있다. 바람직하게, 구성 20S-프로테아솜 또는 면역 20S-프로테아솜은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용된다. 분할될 펩티드 및 상기 두 프로테아솜 타입(정제된 프로테아솜 제조물) 중 하나를 포함하는 반응 혼합물은 37℃에서 배양되고, 시료들은 본 명세서의 실시예에 상세히 나타낸 바와 같이 1h, 3h, 6h 및 24h 시간 포인트로 취해진다. 후속적으로, 생성된 펩티드 분할 프래그먼트 및 잔존 공급 폴리펩티드는 질량 스펙트로메트리에 의해 확인 및 정량화된다(Kessler et al., 2001). 이 어세이는 폴리펩티드 내의 (및 이에 따라 공급 단백질 내의) 프로테아솜이 분할하는 두 모든 위치 및 이러한 위치에서 프로테아솜 효능(풍부함)을 밝혀낸다. 분할 사이트는 (가능한) 상보적인 프래그먼트(들)과 함께 COOH 말단으로서 분할 사이트의 NH2-말단 잔기를 함유하는 프래그먼트의 검출에 의해 확인될 수 있으며, 이는 구성 프로테아솜을 이용한 다이제션 및 면역프로테아솜을 이용한 다이제션 모두에서 질량 스펙트럼에서 프래그먼트 피크의 강도(바람직하게 24h 배양시 >1%으로 존재하는, 보다 바람직하게 ≥7%로 존재하는)로부터 계산된다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로테아솜 분할 사이트를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상, 바람직하게 적어도 3개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 본 명세서에 정의된 바와 같은 프로테아솜 분할 어세이에서 평가 및 입증된 프로테아솜 분할 사이트를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상, 바람직하게 적어도 3개 포함한다.

상술한 바와 같이, T-세포 에피토프의 예는 HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포(CTL) 에피토프 및 HLA 클래스 II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼(Th) 세포 에피토프이다. "CTL 에피토프(CTL epitope)"는 본 명세서에서 프로테아솜 매개된 단백질 가수분해 분할에 의해 공급 단백질로부터 분리되고, 후속적으로 항원 프리젠팅 세포(APC), 바람직하게 인간 항원 프리젠팅 세포의 세포 표면 상에 HLA 클래스 I 분자에 의해 프리젠팅되는 폴리펩티드 항원의 선형 프래그먼트로 이해된다. "예측 CTL 에피토프(predicted CTL epitope)"는 본 명세서에서, 단백질 가수분해 분할 및 HLA 클래스 I 분자 바인딩에 의해 이의 공급 단백질로부터의 분리가 HBV 단백질에 함유된 (CTL 에피토프; 8-12aa의 길이를 갖는) 모든 HLA 클래스 I 바인딩 쇼트 펩티드의 프로테아솜에 의해 HLA 클래스 I 펩티드 바인딩 및 C-말단 생성을 예측하는 알고리즘에 기초한 생물정보학 분석을 이용하여 예측되는 폴리펩티드 항원의 선형 프래그먼트로서 이해된다. 바람직하게, 본 발명의 예측 CTL 에피토프는 본 명세서에 기재된 바와 같이 실험적으로 확인된다. 본 발명의 CTL 에피토프는 바람직하게 CD8⁺ T 세포 반응을 활성화할 수 있다. "확인된 CTL 에피토프(confirmed CTL epitope)"는 본 명세서에서, 단백질 가수분해 분할 및 HLA 클래스 I 분자 바인딩, 보다 바람직하게 CD8⁺ T 세포 활성화에 의한 분리가 본 명세서에 기재된 바와 같이 실험적으로 확립된 폴리펩티드 항원의 선형 프래그먼트로서 이해된다. 본 발명의 CTL 에피토프는 바람직하게 CD8⁺ T 세포 반응을 활성화할 수 있다. CTL 에피토프는 전형적으로 적어도 8 내지 최대 12, 또는 예외적으로 최대 13 또는 14 아미노산을 포함한다. 바람직하게, CTL 에피토프는 8-14 아미노산으로 구성된다. 즉, 적어도 8 내지 최대 14 아미노산의 길이를 갖는다.

CTL 에피토프는 (i) 프로테아솜 매개된 단백질 가수분해 분할 및 (ii) 소포체(ER)에서 발생하는 HLA 클래스 I 분자에 대한 바인딩인 두 중요한 세포내 이벤트에 의해 정해진다. 보다 강한 선형 펩티드 프래그먼트가 바인딩하고 보다 느린 오프-율(off-rate)일 수록, 이 선형 펩티드 프래그먼트는 세포 표면 프리젠팅된 면역원성 CTL 에피토프가 되기 쉽다(Van der Burg et al., 1996). 프로테오솜 매개된 단백질 가수분해 분할의 분석은 상술한 바와 같이 수행될 수 있다. 바람직하게, HLA 클래스 I 분자에 대한 특이적 바인딩은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 인실리코 예측 알고리즘을 사용하여 예측되며, HLA 클래스 I 펩티드 바인딩 어세이에 의해 확립된다(Kessler and 10 Melief, 2007; Kessler et al., 2003). 바람직하게, 본 발명에 따른 롱 펩티드 내의 HLA 클래스 I-리스트릭티드 에피토프는 프로테아솜에 의해 이의 C-말단에서 생성되는 것으로 예측되며, 바람직하게 van der Burg et al., 1995 및 Kessler et al., 2003에 기재된 바와 같은 어세이를 이용하여 HLA 클래스 I 분자에 대해 예측된 고 친화성 바인딩 성능을 갖는다. 예를 들어, IC₅₀≤약 5μM 이 고 친화성 바인딩으로 간주될 수 있으며, 약 5μM<IC₅₀≤약 15μM이 중간 친화성 바인딩으로 간주될 수 있으며, 약 15μM<IC₅₀≤약 100μM이 저 친화성 바인딩으로 간주될 수 있으며, 그리고 IC₅₀>약 100μM이 무 바인딩으로 간주될 수 있다. 펩티드 또는 이의 프래그먼트의 클래스 I 바인딩 친화도를 측정하기 위해, 다양한 HLA 클래스 I 바인딩 어세이가 이용가능하다. 이 어세이는 (가용성 HLA를 이용한) 셀-프리 어세이와 (세포 표면 상의 HLA 클래스 I 분자를 이용한) 세포성 어세이, 그리고 (반-정량적 데이타를 이끄는) 경합 어세이와 표지된 레퍼런스 펩티드를 사용하지 않아 이에 따라 정량적인 어세인로 나뉠 수 있다(Kessler and Melief, 2007; Viatte et al., 2006). 상기 어세이들은 HLA 클래스 I 펩티드 바인딩 친화도가 신뢰할 수 있게 평가되는 점에서 공통점이 있다.

세포 표면 상에서 CTL 에피토프의 실제 프리젠팅(presentation), 즉 N-말단 트리밍과 같은 다른 가능한 단백질 가수분해 이벤트인 프로테오솜 분할 및 HLA 클래스 I 분자에 의한 바인딩 및 프리젠팅 모두의 총 결과는, 이러한 이벤트는 상술한 바와 같이 CTL 에피토프를 함께 규정하며, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 에피토프 및 HLA 클래스 I 분자 (유전자)형에 대해 특이적인 T-세포 리셉터와 함게 세포독성 T 세포를 이용한 생화학적 접근에 의해 또는 기능적 접근에 의해 입증될 수 있다(Kessler and Melief, 2007).

생화학적 접근은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이, 프리젠팅 HLA 클래스 I 분자 (유전자)형과 함께 본 발명의 HBV 항원을 발현하는 세포로부터 HLA-에피토프 복합체의 생화학적 정제, 그 다음 용출된 HLA 클래스 I-바인딩된 CTL 리셉터 리간드 내에서 에피토프에 대한 질량 스펙트로메트릭 서치를 포함한다(Schirle et aI., 2000; Schirle et aI., 2001).

기능적 접근은 HLA-에피토프를 특이적으로 인지하는 CTL 라인 또는 클론을 포함하며, 이는 HLA 클래스 I 분자에 의한 에피토프의 자연적 프로세싱 및 실제 프리젠팅을 입증하는 도구로서 사용된다. 이러한 방법에서, 당해 기술분야에 알려진 바와 같은 CTL 유도 어세이를 이용하면, 합성적으로 생성된 최소의(즉, 정화학 길이) 에피토프 또는 예를 들어, 본 명세서에 정의된 펩티드, 롱 펩티드 및/또는 SLP와 같이 상기 에피토프를 포함하는 관심있는 펩티드 서열이 HLA-에피토프-특이적 세포독성 T 세포를 자극하고 선택하는데 사용된다. 그 목적을 달성하기 위해서, 간략히, 다가 CD8⁺ T 세포 집단, 또는 다가 혼합된 CD8⁺ 및 CD4⁺ T 세포 집단이 자가 조직 표적 세포로 자극되며, 이의 세포 표면 상의 HLA 클래스 T 분자는 정확한 합성 에피토프와 함께 외인성으로 로딩되거나, 또는 이의 업테이크 후에 항원 프리젠팅 표적 세포에 의해 본 발명의 외인성으로 로딩된 롱 펩티드로부터 유래된 세포내 생성된 CTL 에피토프와 함께 외인성으로 로딩된다. 자가조직 표적 세포가, 예를 들어 상기 에피토프를 포함하는 본 발명의 합성 롱 펩티드, 또는 이의 프래그먼트와 같은 펩티드와 함께 로딩되는 경우에, 상기 에피토프는 상기 펩티드의 세포 업테이크 및 다른 N-말단 트리밍 펩티다아제와 함께 상기 프로테아솜에 의한 이의 세포내 프로세싱 후에 생성된다. 후속적으로, T 세포 인지 어세이를 이용하면, HLA-에피토프-특이적 CTL이 HBV-감염된 세포의 표면 상에서의 HLA 클래스 I 분자에 의한 본 발명의 에피토프의 세포내 생성 및 자연적인 프리젠테이션을 나타내는데 사용된다. CTL에 의한 HLA 클래스 I 리스트릭티드 에피토프의 특이적 인지는 상기 에피토프의 세포 표면 발현을 나타내며, 이의 면역원성, 즉 선택된 도너의 (T-세포 리셉터) 레퍼토리에서 에피토프-특이적 T 세포의 존재를 드러낸다. 바람직하게, CD8⁺ T 세포 활성화 성능은 인간 건강 컨트롤 개체의 T 세포에서 또는 바람직하게 HBV 관련 질병 또는 컨디션을 가진 인간 환자 및/또는 건강한 컨트롤의 T 세포에서 생체외 및/또는 생체내에서 입증되었다. 활성화는 바람직하게 생체외 또는 생체내, 보다 바람직하게 HBV 관련 질병을 가진 인간 환자에서 평가된다. 단백질 가수분해 분할 및 HLA 클래스 I 분자 프리젠테이션, 또는 바람직하게 CD8⁺ T 세포 활성화 성능에 의한 분리가 실험적으로 입증된 CTL 에피토프는 본 명세서에서 확인된 CTL 에피토프로 나타내어진다.

본 발명의 펩티드는 바람직하게 본 명세서에 기재된 바와 같은 예측 CTL 에피토프를 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230 및 최대 233개 포함한다. 본 발명의 펩티드는 바람직하게 본 명세서에 기재된 바와 같은 예측 CTL 에피토프를 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230 및 최대 233개 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 예측 CTL 에피토프를 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230 및 최대 233개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 예측 CTL 에피토프를 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230 및 최대 233개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및 HBV 대 표면 단백질로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 단백질의 인접 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 구성되며, 여기서 상기 인접 아미노산 서열은 예측 CTL 에피토프를 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230 및 최대 233개 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 CTL 에피토프를 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 79, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230 및 최대 233개 포함한다(표 4a, 5a, 6a 및 7a 참조). 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 바람직하게 본 명세서에 정의되고 상술한 바와 같은 생화학적 또는 기능적 어세이를 이용하여 입증된 바와 같이 확인된 CTL 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 또는 바람직하게 적어도 95개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 본 명세서에 정의되고 상술한 바와 같은 기능적 어세이를 이용하여 입증된 바와 같이 확인된 CTL 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70, 또는 바람직하게 적어도 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95개 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 CTL 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70, 또는 바람직하게 적어도 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95개 포함한다.

본 명세서에서 "Th-세포 에피토프(Th-cell epitope)"는 HLA 클래스 II 분자에 의해 인지되는 선형 펩티드 프래그먼트인 것으로 이해된다. 본 명세서에서 "예측 Th-세포 에피토프(predicted Th-cell epitope)"는 HLA 클래스 II 분자 인지가 실험적으로 뒷받침되는 세련된 생물정보학 분석을 이용하여 예측되는 폴리펩티드 항원의 선형 프래그먼트로서 이해된다. 바람직하게, 본 발명의 예측 Th-세포 에피토프는 바람직하게 CD4⁺ T 세포 반응을 유도할 수 있다. 본 명세서에서 "확인된 Th-세포 에피토프(confirmed Th-cell epitope)"는 HLA 클래스 II 분자 인지가 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 알려진 바와 같이 또한 본 명세서에 상세히 나타낸 바와 같이 실험적으로 확립된 폴리펩티드의 선형 프래그먼트로서 이해된다.

HLA 클래스 II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼 세포(Th-세포) 에피토프는 전형적으로 15 내지 최대 20, 또는 예외적으로 그 이상의 아미노산을 포함한다. 바람직하게, HLA 클래스 II-리스트릭티드 T-헬퍼 세포 에피토프는 10 - 20 또는 10 - 15 아미노산을 포함한다. 예측 HBV-유래 Th-세포 에피토프의 특이적 인지는 Th-세포 유도 어세이에서 시험 및/또는 입증될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 상기 펩티드 또는 이의 프래그먼트, 상기 예측 Th-세포 에피토프를 포함하는 롱 펩티드 및/또는 관심있는 SLP 서열은 표적 세포의 표면 상에 외인성으로 로딩되고, 후속적으로 이러한 펩티드-로딩된 표적 세포는 다가 자가조직 T 헬퍼 세포 집단과 함께 동시 배양된다. 여러 라운드의 자극 후, 에피토프-특이적 T 헬퍼 세포가 선택될 수 있으며, 상기 펩티드 또는 SLP에 함유된 T 헬퍼 세포 에피토프의 인지, 이에 따라 이의 자연적인 세포 표면 프리젠테이션을 제공하는 것에 대해 백-테스트될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따라 펩티드 내에 포함된 HLA 클래스 II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼 세포 에피토프는 HBV 관련 질병 또는 컨디션을 가진 인간 환자에서 CD4⁺ T-헬퍼 세포를 유도하거나 활성화할 수 있다. 상기 유도 또는 활성화는 바람직하게 생체외 또는 생체내에서 평가되며, 보다 바람직하게 HBV 관련 질병을 가진 인간 환자에서 평가된다. 가장 바람직하게, HLA 클래스 II-리스트릭티드 에피토프는 CD4⁺ T-헬퍼 메모리 및/또는 CD4⁺ T-헬퍼 이펙터 반응을 활성화할 수 있는, 즉 CD45RO-양성 CD4⁺ T-헬퍼 세포의 활성화를 가능하게 한다. 이는 DC의 CD40-촉발을 통한 '사멸 허가(license to kill)'로 인해 보다 강력한 CD8⁺ 이펙터 및 메모리 세포독성 T 세포 반응을 이끌 것이다. 또 다른 환경에서, 활성화된 CD4+ T-헬퍼 세포는 면역 시스템의 논-HLA 리스트릭티드 킬러 세포를 활성화시킬 수 있다. HLA 클래스 II 분자, 또는 바람직하게 CD4⁺ 활성화 성능에 의한 인지가 실험적으로 입증된 Th-세포 에피토프가 본 발명에서 확인된 Th-세포 에피토프로 나타내어진다.

바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 적어도 하나의 예측 Th-세포 에피토프를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 본 명세서에 정의된 바와 같은 예측 Th-세포 에피토프(들)를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 7, 8, 9, 10 또는 바람직하게 적어도 15개 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 예측 Th-세포 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 7, 8, 9, 10, 또는 바람직하게 적어도 15개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및 HBV 대 표면 단백질로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 단백질들의 인접 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 구성되며, 여기서 상기 인접 아미노산 서열은 예측 Th-세포 에피토프(들)를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 7, 8, 9, 10, 또는 바람직하게 적어도 15개 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 SEQ ID NO: 686-845; 924-958, 1091-1140, 및 1396-1466(표 4b, 5b, 6b 및 7b 참조)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 예측 Th-세포 에피토프(들)를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 7, 8, 9, 10, 또는 바람직하게 적어도 15개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 본 명세서에 정의된 바와 같은 확인된 Th-세포 에피토프(들)를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 7, 8, 9, 10, 또는 바람직하게 적어도 15개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 본 명세서에 정의되고, 상술한 바와 같은 T 헬퍼 세포 유도 어세이를 이용하여 입증된 바와 같은 확인된 Th-세포 에피토프(들)를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 7, 8, 9, 10, 또는 바람직하게 적어도 15개 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO: 686-845; 924-958, 1091-1140, 및 1396-1466으로 구성된 그룹으로부터 선택된 확인된 Th-세포 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 7, 8, 9, 10, 또는 바람직하게 적어도 15개 포함한다.

바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 적어도 70의 예측 CTL 에피토프 및 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 적어도 하나의 예측 Th-세포 에피토프 모두를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 유래된 펩티드이며, 바람직하게 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 프래그먼트이며, 이는 적어도 70의 예측 CTL 에피토프, 적어도 하나의 예측 Th-세포 에피토프 및 적어도 3의 프로테아솜 분할 사이트를 포함한다. 본 발명에 따른 단일 펩티드 내에 적어도 3의 프로테아솜 분할 사이트, 적어도 70의 예측 CTL 에피토프 및 적어도 1의 Th 에피토프의 존재는 관심있는 항원 단백질의 인접 아미노산 프래그먼트이며, 효과적인 CD8⁺ 세포독성 T 세포 반응을 증가시키고 유지하는데 있어서 Th 반응과 CTL 반응 사이의 시너지에 기인하여 특이 유리한 것으로 관찰되었다. 여러 공개된 연구들은 HLA 클래스 II 에피토프 프리젠팅 수지상 세포(DC)와의 상호작용시 CD4⁺ T-헬퍼 세포는 CD40 리간드를 상향조절하는 것으로 나타났다. DC 상에서 CD40 분자와 이의 CD40 리간드에 의한 Th-세포의 상호작용은 DC의 활성화를 이끈다. 활성화된 DCs는 상향조절된 동시자극 분자들을 디스플레이하고, CTL-촉진 사이토카인을 분비한다. 이는 HLA 클래스 I 리스트릭티드 에피토프를 프리젠팅하는 이러한 활성화된 DC에 의해 유도된 보다 강력한 CD8⁺ CTL 반응 및 상당히 보다 더 강력한 CTL 메모리 반응 모두를 가능하게 한다(Ridge et al,. 1998; Schoenberger et al.,1998; Sun et al., 2004). 합성 롱 펩티드를 이용한 백신접종 후 강력한 CD8⁺ CTL 반응에 있어서 DC 상에서의 CD40 발현에 대한 필요성이 Zwaveling et al. (2002)에 의해 입증되었다.

따라서, 본 발명에 따른 바람직한 펩티드는 적어도 70의 예측 CTL 에피토프 및 적어도 하나의 예측 Th-세포 에피토프; 바람직하게 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 70의 예측 CTL 에피토프 및 SEQ ID NO: 686-845; 924-958, 1091-1140, 및 1396-1466로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 예측 Th-세포 에피토프를 포함한다. 본 발명에 따른 보다 바람직한 펩티드는 적어도 70의 예측 CTL 에피토프 및 적어도 15의 예측 Th-세포 에피토프; 바람직하게, SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 70의 예측 CTL 에피토프 및 SEQ ID NO: 686-845; 924-95, 1091-1140, 및 1396-1466으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 15의 예측 Th-세포 에피토프를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 예측 CTL 에피토프를 적어도 71, 72, 73, 74, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170 내지 최대 175개, 및 SEQ ID NO: 686-845; 924-958, 1091-1140, 및 1396-1466으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 예측 Th-세포 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 내지 최대 96개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 예측 CTL 에피토프를 적어도 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170 내지 최대 175개 포함하며, 그리고 SEQ ID NO: 686-845; 924-958, 1091-1140, 및 1396-1466으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 예측 Th-세포 에피토프를 적어도 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 내지 최대 96개 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 본 명세서에 정의된 바와 같은 예측 CTL 에피토프를 적어도 95개, 및 본 명세서에 정의된 바와 같은 예측 Th-세포 에피토프를 적어도 25개 포함한다.

보다 바람직하게, 본 발명에 따른 바람직한 펩티드는 확인된 CTL 에피토프를 적어도 5개, 그리고 확인된 Th-세포 에피토프를 적어도 하나 포함하며; 바람직하게 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 CTL 에피토프를 적어도 5개, 그리고 SEQ ID NO: 686-845; 924-958, 1091-1140, 및 1396-1466으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 Th-세포 에피토프를 적어도 하나 포함한다. 본 발명에 따른 보다 바람직한 펩티드는 확인된 CTL 에피토프를 적어도 15개, 그리고 확인된 Th-세포 에피토프를 적어도 하나 포함하며; 바람직하게 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 CTL 에피토프를 적어도 15개, 그리고 SEQ ID NO: 686-845; 924-95, 1091-1140, 및 1396-1466으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 Th-세포 에피토프를 적어도 하나 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 바람직한 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 CTL 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70, 및 SEQ ID NO: 686-845; 924-958, 1091-1140, 및 1396-1466으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 Th-세포 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 바람직한 펩티드는 SEQ ID NO: 80-276, 278-314, 316-429, 432-483, 486-545, 548-636, 638-685; 846-923, 959-1090, 및 1146-1395로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 CTL 에피토프를 적어도 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95, 및 SEQ ID NO: 686-845; 924-958, 1091-1140, 및 1396-1466으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 확인된 Th-세포 에피토프를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 본 명세서에 정의된 바와 같은 확인된 CTL 에피토프를 적어도 15개, 및 본 명세서에 정의된 바와 같은 확인된 Th-세포 에피토프를 적어도 5개 포함한다.

본 발명에 따른 펩티드에서 HLA 클래스 I 에피토프는 바람직하게 치료할 인간 대상자 집단에서 지배적인 HLA 대립 형질에 의해 암호화되는 HLA 분자 상에 프리젠팅될 수 있다. 본 발명에 따른 펩티드에서 바람직한 HLA 클래스 I 에피토프는 HLA-AOI0l; HLA-A0201; HLA-A0206; HLA-A0301; HLA-AII01; HLAA2301; HLA-A2402; HLA-A2501; HLA-A2601; HLA-A2902; HLA-A3001; HLAA3002; HLA-A3101; HLA-A3201; HLA-A3303; HLA-A6801; HLA-A6802; HLA-A7401; HLA-B0702; HLA-B0801; HLA-B1301; HLA-B1302; HLA-BI402; HLAB1501; HLA-BI502; HLA-BI525; HLA-BI801; HLA-B2702; HLA-B2705; HLAB3501; HLA-B3503; HLA-B3701; HLA-B3801; HLA-B3901; HLA-B4001; HLAB4002; HLA-B4402; HLA-B4403; HLA-B4601; HLA-B4801; HLA-B4901; HLAB5001; HLA-B5101; HLA-B5201; HLA-B5301; HLA-B5501; HLA-B5601; HLA-B5701; HLA-B5801 및 HLA-B5802에 바인딩할 수 있는 에피토프이다. 바람직한 구현으로, 본 발명의 펩티드는 치료할 인간 대상자 집단에서 지배적인 HLA 대립 형질에 의해 암호화되는 HLA 클래스 I 분자의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%를 커버하며, 여기서 "HLA 클래스 I 분자를 커버(cover an HLA class I molecule)"한다는 것은 본 명세서에서 상기 HLA 클래스 I 분자에 대해 바인딩 친화도, 바람직하게 중간의 바인딩 친화도, 보다 바람직하게 고 바인딩 친화도를 나타내는 CTL 에피토프를 포함하는 것으로 이해된다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 HLA-AOI0l; HLA-A0201; HLA-A0206; HLA-A0301; HLA-A1101; HLA-A2301; HLA-A2402; HLA-A2501; HLA-A2601; HLA-A2902; HLA-A3001; HLA-A3002; HLA-A3101; HLA-A3201; HLA-A3303; HLA-A6801; HLA-A6802; HLA-A7401; HLA-B0702; HLA-B0801; HLA-B1301; HLA-B1302; HLA-BI402; HLA-Bl50l; HLA-Bl502; HLA-Bl525; HLA-BI801; HLA-B2702; HLA-B2705; HLA-B3501; HLA-B3503; HLA-B3701; HLA-B3801; HLA-B3901; HLA-B4001; HLA-B4002; HLA-B4402; HLA-B4403; HLA-B4601; HLA-B4801; HLA-B4901; HLA-B5OOl; HLA-B510l; HLA-B5201; HLA-B5301; HLA-B55Ol; HLA-B5601; HLA-B5701; HLA-B5801 및 HLA-B5802로 구성되는 HLA 클래스 I 분자들 그룹의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 5O%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%를 커버한다.

HBV 게놈(SEQ ID NO: 3; 표 1 참조)은 멀티플 인-프래임 개시 코돈의 사용을 통해 7개의 다른 B형 간염 단백질의 전사 및 발현에 책임이 있는 오버래핑 오픈 리딩 프래임(ORFs)을 갖는 부분적으로 2중 가닥의 환형 DNA 분자로 구성된다. HBV 단백질은 C 유전자에 의해 암호화된 코어 단백질 및 e 항원(HBeAg), P 유전자에 의해 암호화된 HBV 폴리머라아제, S 유전자에 의해 암호화된 바이러스 표면 단백질(스몰(S), 미들(M), 및 라지(L)), 및 X 유전자에 의해 암호화된 X 단백질이다. 집합적으로 HBs 또는 표면 단백질로서 알려진 여러 단백질들을 포함하여 구성된 외부 쉘(또는 엔벨로프)이 존재한다. 이 외부 쉘은 종종 표면 코트로 칭하여진다. 상기 외부 표면 코트는 HBc 단백질을 포함하여 구성된 내부 단백질 쉘을 둘러싼다. 이 내부 쉘은 코어 파티클 또는 캡시드로서 칭하여진다. 최종적으로, 코어 파티클은 바이러스 DNA 및 효소 DNA 폴리머라아제를 둘러싼다.

HBV 코어 단백질은 바이러스 뉴클레오캡시드의 주요 성분이다. HBV 폴리머라아제, HBV 코어 단백질, HBV X 단백질 및 HBV 대 표면 단백질의 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NO: 1, 4, 45 및 1141로 나타내어진다(표 1 참조).

인간 HBV 폴리머라아제 단백질의 바람직한 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1로 표시된 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 동일성을 갖는 서열이며; 바람직한 코딩 서열은 SEQ ID NO: 2로 표시된 서열과 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 동일성을 갖는 서열이다. HBV 코어 단백질의 바람직한 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 4로 표시된 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 동일성을 갖는 서열이며; 바람직한 코딩 서열은 SEQ ID NO: 5로 표시된 서열과 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 동일성을 갖는 서열이다. HBV 대 표면 단백질의 바람직한 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 1141로 표시된 서열과 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 동일성을 갖는 서열이며, 바람직한 코딩 서열은 SEQ ID NO: 1467로 표시된 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 동일성을 갖는 서열이다.

X 단백질의 전장 공통 아미노산 서열은 UniProt 데이터베이스(www.uniprot.org)에서 39개의 공개되고 리뷰된 전장(154 아미노산) HBV X 단백질 아미노산 서열로부터 최적의 서열을 추론함으로써 획득되었다. 이러한 39 서열들은 일차 정렬되고, 후속적으로 각 aa 위치에 대해 가장 빈번하게 발생하는 aa가 공통 서열 내의 위치에 대해 선택되었다. 하기의 엔트리를 갖는 39 서열들이 분석에 포함되었다: P69713; P03165; POC686; P69714; Q8JMY5; Q69604; Q05499; 091531; Q9PX75; P20976; P20975; P20977; P24026; Q9PXA2; Q67923; POC685; POC678; O93195; Q9E6S8; P12936; Q91C38; Q913A9; Q8JMY3; Q8JN06; Q8JMZ5; Q69607; Q9IBI5; Q80IU5; Q4RIS9; Q4R1Sl; Q9YZR6; POC687; Q9QMI3; POC681; Q80IU8; Q99HR6; P17102; Q67877; 및 Q69027(표 2 참조). 인간 HBV X 단백질의 바람직한 공통 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 45로 표시된 서열과 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% 동일성을 갖는 서열이다. 상기 공통 아미노산 서열은 알려지거나 디자인된 어느 코딩 서열에 의해 암호화될 수 있으며; 당해 기술분야의 통상의 기술자는 알려진 아미노산 서열로부터 코딩 서열을 디자인하는 방법을 알고 있으며; 이러한 코딩 서열은 코돈-최적화된 서열일 수 있다. 용어 "HBV X 단백질" 및 "공통(consensus) HBV X 단백질"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다.

동일성의 퍼센트는 여기서 서열 내의 동일한 뉴클레오티드/아미노산의 수의 비율을 상기 서열의 총 뉴클레오티드/아미노산의 길이에서 어느 갭의 길이를 뺀 값으로 나누어 산출함으로써 결정된다.주어진 SEQ ID NO와의 동일성은 상기 서열의 전장(즉, 이의 전체 길이에 대해 또는 전체로서)에 기초한 동일성을 의미한다.

본 발명의 정황으로, "HBV 단백질로부터 유래된 펩티드"는 펩티드가 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 공통 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 기원한 적어도 15 및 최대 100 연속 아미노산을 포함하는 것을 의미한다. 즉, "HBV 폴리머라아제 단백질로부터 유래된 펩티드"는 SEQ ID NO: 1의 최대 100 공통 아미노산을 포함하며, "HBV 코어 단백질로부터 유래된 펩티드"는 SEQ ID NO: 4의 최대 100 연속 아미노산을 포함하며, "HBV X 공통 단백질로부터 유래된 펩티드"는 SEQ ID NO: 45의 최대 100 연속 아미노산을 포함하며, 그리고 "HBV 대 표면 단백질로부터 유래된 펩티드"는 SEQ ID NO: 1141의 최대 100 연속 아미노산을 포함한다. 바람직하게, "HBV 폴리머라아제 단백질로부터 유래된 펩티드"는 SEQ ID NO: 1의 최대 100 연속 아미노산으로 구성되며, "HBV 코어 단백질로부터 유래된 펩티드"는 SEQ ID NO: 4의 최대 100 연속 아미노산으로 구성되며, "HBV X 공통 단백질로부터 유래된 펩티드"는 SEQ ID NO: 45의 최대 100 연속 아미노산으로 구성되며, 그리고 "HBV 대 표면 단백질로부터 유래된 펩티드"는 SEQ ID NO: 1141의 최대 100 연속 아미노산으로 구성된다. 따라서, 정의상, 본 발명에 따른 펩티드는 전장 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질과 구별되며, 그 이유는 이러한 전장 단백질들은 모두 100 아미노산 보다 길기 때문이다. 바람직하게, 본 발명의 펩티드는 약 15 내지 약 100 아미노산 길이이다. 보다 바람직하게, 상기 펩티드의 길이는, 상기 펩티드의 길이가 15-100 아미노산인 것과 같이, 본 명세서에 나타낸 15 내지 최대 100 길이이며, 또는 바람직하게 상기 펩티드의 길이는 15-95 아미노산, 또는 15-90 아미노산, 또는 15-85 아미노산, 또는 15-70 아미노산, 또는 15-65 아미노산, 또는 15-60 아미노산, 또는 15-55 아미노산, 또는 15-50 아미노산이며, 보다 바람직하게 15-45 아미노산, 보다 바람직하게 15-40 아미노산, 보다 바람직하게 17-39, 보다 바람직하게 19-43 아미노산, 보다 바람직하게 22-40 아미노산, 보다 바람직하게 28-40, 그리고 보다 바람직하게 30-39 아미노산이다. 본 발명의 정황에서, "HBV 단백질로부터 유래된 최대 100 아미노산을 포함하는 펩티드"는 바람직하게 HBV 단백질, 바람직하게는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 공통 단백질 및 HBV 대 표면 단백질로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 펩티드에 존재하는 단백질로부터 기원한 연속 아미노산들의 수가 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 또는 30 아미노산 또는 그 미만인 것을 의미한다. 본 발명의 정황에서, "HBV 단백질로부터 유래된 적어도 15 아미노산을 포함하는 펩티드"는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 공통 단백질 및 HBV 대 표면 단백질로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 펩티드에 존재하는 단백질로부터 기원한 연속 아미노산들의 수가 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45인 것을 의미한다. 본 발명의 정황에서, "HBV 단백질로부터 유래된 15-100 아미노산을 포함하는 펩티드"는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 공통 단백질 및 HBV 대 표면 단백질로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 펩티드에 존재하는 단백질로부터 기원한 연속 아미노산들의 수가 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,41, 42, 43, 44 또는 45 아미노산이며, 그리고 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 또는 30 아미노산 이하인 것을 의미한다. 본 발명의 정황에서, "HBV 단백질로부터 유래된 15-100 아미노산을 포함하는 펩티드"는 SEQ ID NO: 1, 4, 45 및 1141로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 펩티드에 존재하는 단백질로부터 기원한 연속 아미노산들의 수가 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,41, 42, 43, 44 또는 45 아미노산이며, 그리고 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 또는 30 아미노산 이하인 것을 의미한다. 보다 바람직하게, 상기 펩티드 내에 포함된 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 인접한 아미노산 서열의 길이는 15-100 아미노산, 또는 바람직하게 15-95 아미노산, 또는 15-90 아미노산, 또는 15-85 아미노산, 또는 15-70 아미노산, 또는 15-65 아미노산, 또는 15-60 아미노산, 또는 15-55 아미노산, 또는 15-50 아미노산, 보다 바람직하게 15-45 아미노산, 보다 바람직하게 15-40 아미노산, 보다 바람직하게 17-39, 보다 바람직하게 19-43 아미노산, 보다 바람직하게 22-40 아미노산, 보다 바람직하게 28-40, 그리고 보다 바람직하게 30-39 아미노산이다. 보다 바람직하게, 상기 펩티드 내에 포함된, SEQ ID NO: 1, 4, 45 및 1141로 구성되는 그룹으로부터 선택된 서열로부터 인접한 아미노산 서열의 길이는 15-100 아미노산, 또는 바람직하게 15-95 아미노산, 또는 15-90 아미노산, 또는 15-85 아미노산, 또는 15-70 아미노산, 또는 15-65 아미노산, 또는 15-60 아미노산, 또는 15-55 아미노산, 또는 15-50 아미노산, 보다 바람직하게 15-45 아미노산, 보다 바람직하게 15-40 아미노산, 보다 바람직하게 17-39, 보다 바람직하게 19-43 아미노산, 보다 바람직하게 22-40 아미노산, 보다 바람직하게 28-40, 그리고 보다 바람직하게 30-39 아미노산이다. 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 기원한 것들 이외에 추가의 아미노산들을 포함하거나, 또는 전적으로 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로 구성되는 그룹으로부터 선택된 단백질로부터 기원한 아미노산 서열로 이루어지거나 구성될 수 있다. 본 발명에 따른 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 비-인접한 아미노산 서열들의 여러 부분을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 펩티드는 본 명세서에 정의된 바와 같은 길이, TRIA 스코어 및/또는 양 및 타입의 T 세포 에피토프를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

일 구현에 따르면, 본 발명에 따른 펩티드는 본 명세서에 정의되고, 이의 대표적인 SEQ ID NO로 표시된, HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 어느 인접한 아미노산 서열로 구성되며, 여기서 상기 펩티드의 말단 어느 곳에도 아미노산이 첨부되지 않은 것으로 이해된다.

다른 구현에 따르면, 본 발명에 따른 펩티드는 본 명세서에 정의되고, 이의 대표적인 SEQ ID NO로 표시된, HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 어느 인접한 아미노산 서열을 포함하며, 그리고변형된 아미노산 및/또는 공유결합된 작용기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 플루오르화 기, 인간 톨 유사(toll-like) 리셉터 리간드 및/또는 아고니스트, 올리고뉴클레오티드 컨주게이트, PSA, 당 사슬 또는 글리칸, pam3cys 및/또는 이의 유도체, 바람직하게는 pam3cys 리포펩티드 또는 이의 변이체나 유도체, 바람직하게는 WO2013051936Al에 기재된 pam3cys 리포펩티드 또는 이의 변이체나 유도체, CpG 올리고데옥시뉴클레오티드(CpG-ODNs), 시클릭 디뉴클레오티드(CDNs), 2-아미노이소부티르산(Abu), 뮤라밀 디펩티드(MDP), DC 펄스 카세트, 테타너스 톡신 유래 펩티드와 같은 것들이다.

일 구현으로, 본 발명의 펩티드는 비자연적인 길이의 합성의 결과로서 또는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 기원하지 않은 추가의 아미노산들을 포함하는 결과로서 또는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질로부터 비-인접한 아미노산 서열들을 포함하는 결과로서, 그리고/또는 변형된 아미노산을 포함하는 결과로서 비자연적으로 발생하는 서열 및/또는 비자연적으로 발생하는 아미노산 및/또는 상술한 바와 같이 상기 펩티드 내에 또는 상기 펩티드에 첨부되는 플루오르화 기, 인간 톨 유사(toll-like) 리셉터 리간드 및/또는 아고니스트, 올리고뉴클레오티드 컨주게이트, PSA, 당 사슬 또는 글리칸, pam3cys 및/또는 이의 유도체, 바람직하게는 WO2013051936Al에 기재된 pam3cys 및/또는 이의 유도체, CpG 올리고데옥시뉴클레오티드(CpG-ODNs), 시클릭 디뉴클레오티드(CDNs), DC 펄스 카세트, 테타너스 톡신 유래 펩티드, 인간 HMGB1 유래 펩티드와 같은 공유결합된 작용기를 포함하거나 또는 이로 구성된다. 본 발명의 펩티드는 2-아미노이소부티르산(Abu, 시스테인의 이소스테레오머)을 포함할 수 있다. 본 발명의 펩티드의 시스테인은 Abu로 대체될 수 있다. N-말단 시스테인이 Abu로 대체된 SEQ ID NO: 77의 펩티드가 본 발명에 포함된다.

바람직하게, 본 발명의 펩티드는 분리된 펩티드이며, 여기서 "분리된(isolated)"이란 펩티드가 정제된 정도로 의미하는 것이 아니라, 그 펩티드가 이의 자연 환경으로부터 제거된 것이며(즉, 인간 조작을 받은 것), 재조합적으로 생산된 펩티드 또는 합성적으로 생산된 펩티드일 수 있다.

바람직하게, 본 발명은 대상자에서 HBV 관련 질병 또는 컨디션의 예방, 부분적인 박멸(clearance) 및/또는 치료 또는 완전한 박멸에 효과적으로 사용될 수 있는 펩티드에 관한 것으로, 바람직하게 하기에 의해 검출가능하다:

- 적어도 1주 치료 후에, 면역 시스템의 활성화 또는 유도 및/또는 말초 혈액에서 HBV 특이적 활성화된 CD4⁺ 및/또는 CD8⁺ T-세포의 증가 또는 이러한 T-세포에 의해 생산된 사이토카인의 증가; 및/또는

- HBV 감염의 증식의 억제 또는 HBV 감염된 세포의 검출가능한 감소 또는 HBV 감염된 세포의 세포 생존도 감소; 및/또는

- HBV 감염된 세포 사멸의 유도 또는 증가된 유도; 및/또는

- HBV 감염된 세포의 증가의 억제 또는 저해.

본 발명의 모든 구현에서, 대상은 바람직하게 포유류, 보다 바람직하게 인간이다. 대상은 동물 모델, 바람직하게는 인간화된 HLA 클래스 I 및 클래스 II 분자를 갖는 비-인간 포유류 모델, 또는 포유류, 바람직하게 인간, 간과 같은 기관일 수 있다.

본 발명의 모든 구현에서, 용어 "HBV 관련 질병 또는 컨디션"은 바람직하게 급성 HBV 감염, 만성 HBV 감염 및 간염 바이러스가 간경화 및 간암과 같이 대상자의 혈액을 함유하는 혈액 또는 체액에서 발견되는 다른 컨디션, 또는 선택적으로 상기 대상자의 몸에서 상기 바이러스의 존재로 특징지어지는 무증상 보균자로 정의된다.

본 발명의 정황에서, 환자는 본 발명에 따른 치료의 결과로서 생존할 수 있으며, 질병이 없어지는 것으로 간주될 수 있다. 변형적으로, 상기 질병 또는 컨디션은 정지되거나 퇴행(즉, 박멸되거나 또는 부분적으로 박멸된 감염)될 수 있다. 백신접종 후 적어도 일주일에 말초혈액에서 HBV-특이적 활성화된 CD4⁺ 또는 CD8⁺ 세포의 현저한 증가는 바람직하게 적어도 5%, 10%, 20%, 30% 증가 또는 그 이상이다. HBV 감염된 세포의 증식의 억제는 바람직하게 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 억제 또는 그 이상이다. HBV 감염된 세포 사멸의 유도는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% 유도 또는 그 이상일 수 있다. HBV 감염은 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75% 유도 또는 그 이상으로 억제될 수 있다. HBV 감염된 세포는 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 100% 감소될 수 있다.

각 구현에서, 본 명세서에 개시된 이러한 견지 및 추가적인 견지 내에서. 본 발명에 따른 펩티드, 본 발명에 따른 조성물, 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드, 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터 및/또는 본 발명에 따른 세포 및/또는 본 발명에 따른 방법에 의해 획득되거나 획득가능한 세포의 효과가 정량화되는 경우에 그 어세이는 치료받지 않은 대상 또는 치료 전의 동일한 대상과 비교하여 수행될 수 있다.

급성 및 만성 HBV 감염이 본 발명을 이용하여 치료될 수 있다. CD8⁺ 세포독성 T 세포 및/또는 CD4⁺ T-헬퍼 세포의 T-세포 리셉터에 프리젠팅될 에피토프를 포함하는 본 발명에 따른 펩티드 바람직하게 본 명세서에 정의된 다수의 구조적 요건을 충족한다. 시험관내 및 생체외에서 T 세포 실험은 바람직하게 본 발명에 따른 펩티드의 실질적인 CD4⁺ T-헬퍼 및 CD8⁺ 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 능력을 확인하기 위해 사용된다. 이에 따라, 본 발명의 펩티드는 HBV로부터 유래된 가장 강력하고 가장 광범위하게 적용가능한 HLA 클래스 I 및/또는 클래스 II 프리젠티드 T 세포 에피토프를 포함하는, 화학적으로 합성될 수 있는 상대적으로 짧은 펩티드의 선택에 있어서 두드러진 향상을 제공한다.

일 구현으로, 펩티드는 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 아미노산의 인접 서열과 구별된다.

HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 T-세포 에피토프를 포함하는 본 발명에 따른 에피토프는 하나 이상의 아미노산의 결실 또는 치환에 의해, 추가의 아미노산 또는 작용기를 이용한 N-말단 및/또는 C-말단에서의 연장에 의해 변형될 수 있으며, 이는 생체 이용률, T-세포에 대한 타겟팅을 향상시키거나, 또는 보조적인(adjuvant) 또는 동시 자극적인((co)stimulatory) 작용을 제공하는 면역 조절 물질을 포함하거나 방출할 수 있다. N- 및/또는 C-말단에서 선택적인 추가의 아미노산들은 바람직하게 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질의 네이티브 아미노산 서열 내의 이에 상응하는 위치에 존재하지 않는다.

T-세포 에피토프를 포함하는 본 발명에 따른 펩티드는 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따른 화학적 합성 및 후속적인 정제에 의해 획득가능하다(Atherton et al., 1989; Barany et al., 1979; Fields et al., 1997 참조). 본 발명에 따른 펩티드는 바람직하게 35, 20, 10, 5% 이하 또는 0% DMSO를 포함하는 생리학적으로 수용가능한 수용액(예, PBS)에 가용성이다. 이러한 용액에서, 본 발명에 따른 펩티드는 바람직하게 적어도 ml당 적어도 0.5, 1, 2, 4 또는 8mg의 농도로 가용성이다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 하나 이상의 다른 펩티드의 혼합물은 이러한 용액에 적어도 ml당 적어도 0.5, 1, 2, 4 또는 8mg의 농도로 가용성이다.

본 발명에 따른 펩티드는 쉽게 합성될 수 있으며, 프로테아솜 및/또는 엔도솜/리소좀 분해 및 항원 프로세싱 시스템에 의해 프로세싱되는 전문적인 항원 프리젠팅 세포, 특히 수지상 세포(DC)에 의해 취해지기에 충분히 크며, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 바람직하게 적어도 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 73, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170 내지 바람직하게 최대 175의 CTL 에피토프 및/또는 적어도 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 내지 바람직하게 최대 96의 Th-세포 에피토프를 함유하기에 충분한 길이를 갖는다. 선택적으로, 본 발명에 따른 펩티드는 N- 또는 C-말단 연장을 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어, 아미노산, 변형된 아미노산 또는 생체 이용률, 세포 업테이크, 프로세싱 및/또는 가용성을 증진시킬 수 있는 다른 작용기들일 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 펩티드는 하기로 구성되는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 포함하는 펩티드이다:

- SEQ ID NO: 51의 15 내지 30 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 52의 15 내지 35 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 53의 15 내지 33 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 54의 15 내지 33 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 55의 15 내지 39 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 56의 15 내지 35 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 57의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 58의 15 내지 32 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 59의 15 내지 33 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 60의 15 내지 38 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 61의 15 내지 38 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 62의 15 내지 33 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 63의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 64의 15 내지 36 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 65의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 66의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 67의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 68의 15 내지 39 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 69의 15 내지 35 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 70의 15 내지 32 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 71의 15 내지 38 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 72의 15 내지 36 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 73의 15 내지 36 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 74의 15 내지 35 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 75의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 76의 15 내지 35 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 77의 15 내지 35 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 78의 15 내지 35 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 79의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 1142의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 1143의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 1144의 15 내지 34 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 1145의 15 내지 36 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 1468의 15 내지 32 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 1469의 15 내지 31 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 1470의 15 내지 30 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트,

- SEQ ID NO: 1471의 15 내지 31 아미노산, 바람직하게 인접 아미노산의 프래그먼트, 그리고;

여기서, 상기 바람직한 인접 아미노산 서열의 길이는 바람직하게 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 또는 33 아미노산이며 그리고/또는 바람직하게 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15 아미노산 이하, 가장 바람직하게 30-39 아미노산의 길이이다.

제2견지로, 본 발명은 본 발명에 따른 펩티드, 바람직하게 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, RNA, DNA 및/또는 cDNA를 포함하는 어느 폴리뉴클레오티드일 수 있으며; 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으며, 그리고 펩티드 핵산(PNA) 및 모폴리노 뉴클레오티드 유사체와 같은 뉴클레오티드 유사체 및/또는 뉴클레오티드 등가물을 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 암호화된 대상물의 발현을 촉진하도록 선택된 숙주에 대해 코돈 최적화될 수 있다.

본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 와일드 타입 전장 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질을 암호화하지 않으나, 이러한 본 발명에 따른 펩티드, 또는 와일드 타입 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질과 인접하지 않은 아미노산 서열에 플랭킹된 본 발명에 따른 펩티드를 암호화한다. 이러한 플랭킹 아미노산은 와일드 타입 HBV 이외의 단백질의 것일 수 있으며, 그리고/또는 이들은 이들이 플랭킹되는 펩티드와 인접하지 않은 와일드 타입 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질 내에 댜른 위치의 것일 수 있다. 바람직하게, 상기 폴리뉴클레오티드는 비즈 온 스트링(beads-on-string)으로 배열된 본 발명에 따른 둘 이상의 펩티드를 암호화하며, 이에 따라 본 발명에 따른 펩티드(그 비드)는 직접 서로 연결되며 그리고/또는 와일드 타입 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질과 다른 단백질로부터의 링커 서열, 그리고/또는 이들이 플랭킹되는 펩티드와 인접하지 않은 와일드 타입 HBV 코어 단백질, HBV 폴리머라아제, HBV X 단백질 및/또는 HBV 대 표면 단백질 내의 다른 위치로부터의 링커 서열을 통해 연결된다. 상기 펩티드에 플랭킹된 또는 연결된 아미노산 서열은 단백질 가수분해 분할 사이트를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 다양한 방식으로 본 발명에 다른 펩티드를 운반하도록 적용될 수 있다. 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 적절한 숙주 세포(예, 이. 콜라이(E. coli)와 같은 박테리아 숙주 세포, 에스. 세레비지아에(S. cerevisiae)와 같은 적절한 이스트 숙주 세포, 아스퍼질러스(Aspergillus)와 같은 적절한 필라멘트성 균류 또는 포유류 숙주 세포)에서 재조합 단백질 또는 펩티드의 생산에 사용될 수 있으며, 이로부터 재조합 단백질 또는 펩티드가 정제될 수 있다. 변형적으로, 상기 폴리뉴클레오티드는 발현 조절 서열(프로모터 등)에 작동가능하게 연결될 수 있으며, 인간 세포용 발현 구조물에 편입될 수 있다. 이러한 (자가조직) 세포는 이를 필요로 하는 대상자에게 (재)-투여되도록 생체외에서 트랜스펙션되거나 트랜스덕션될 수 있다. 변형적으로, 본 발명에 따른 이러한 발현 구조물은 적절한 유전자 치료 벡터 내로 편입될 수 있다. (디펙티드 바이러스에 기초한) 바이러스 벡터는 논-바이러스 제제와 비교하여 유전자 전달에 있어서 더 효율적인 제제이다. 적절한 바이러스 발현 구조물은 예를 들어, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스(AAV), 레트로바이러스 또는 변형된 백시니아 안카라(MVA)에 기초한 벡터들을 포함한다. 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 또한 톨 유사 리셉터(TLR) 리간드, NOD 리간드, 또는 RIG-I 리간드를 암호화하는 서열 및 이들과 같은 보조제에 작동가능하게 연결될 수 있다.

제3견지로, 본 발명은 본 발명의 제2견지에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포를 제공한다. 이러한 세포는 예를 들어, 본 발명에 따른 펩티드의 생산을 위해, 또는 본 명세서 어느 곳에 정의된 바와 같은 HBV 관련 질병의 예방 및/또는 치료와 같은 의학적 목적으로 사용될 수 있다. 상기 세포는 어느 숙주 세포일 수 있다. 본 명세서에서 상술한 바와 같은 특정 적용을 위해, 숙주 세포의 선택은 이러한 용도에 따라 이루어질 수 있다. 숙주 세포는 원핵생물이거나 진핵생물일 수 있다. 바람직한 원핵생물 세포는 이. 콜라이(E. coli)이다. 상기 세포가 진행생물인 경우에, 상기 세포는 바람직하게 포유류, 곤충, 식물, 균류 또는 조류 세포이다. 바람직한 포유류 세포는 예를 들어, 차이니즈 햅스터 오버리(Chinese hamster ovary, CHO) 세포, COS 세포, 293 세포, PerC6 세포, 및 수지상 세포와 같은 항원 프리젠팅 세포를 포함한다. 바람직한 곤충 세포는 예를 들어, Sf9 및 Sf21 세포 및 이의 유도체들을 포함한다. 바람직한 균류 세포는 칸디다(Candida), 한세눌라(Hansenula), 클루이베로미세스(Kluyveromyces), 피치아(Pichia), 사카로미세스(Saccharomyces), 스키조사크하로미세스(Schizosaccharomyces), 야로위아(Yarrowia) 및 필라멘트성 균류 세포를 포함한다. 가장 바람직하게, 진행생물 세포는 인간 항원 프리젠팅 세포, 바람직하게 수지상 세포이다.

폴리뉴클레오티드를 세포 내로 도입하는 방법은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다. 폴리뉴클레오티드의 발현이 원하여지는 경우, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 이를 달성하는 방법을 알고 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 프로모터 및 종결자 서열과 같은 적절한 조절 서열과 함께 제공될 수 있으며, 그리고 플라스미드와 같은 적절한 벡터 내로 삽입되거나, 또는 본 발명의 제2견지에 기재된 방법이 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 펩티드, 바람직하게 본 발명의 제1견지에 따른 펩티드와 접촉되며 그리고/또는 이와 함께 로딩되는 본 명세서에서 상술한 바와 같은 수지상 세포와 같은 항원 프리젠팅 세포를 제공한다. 이러한 바람직한 자가조직 수지상 세포는 이를 필요로 하는 대상자의 면역 치료학적 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 수지상 세포는 대상자로부터 분리되고, 본 발명에 따른 적어도 하나의 펩티드와 함께 로딩되고 치료용으로 사용될 수 있다.

제4견지로, 본 발명은 HBV 특이적 T-세포의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드를 발현하는 항원 프리젠팅 세포와 T-세포를 접촉시키는 것 및/또는 본 발명에 따른 펩티드와 함께 로딩된 항원 프리젠팅 세포와 T-세포를 접촉시키는 것; 및 선택적으로, 상기 T-세포를 배양하는 것을 포함한다. 상기 T-세포는 바람직하게 CD8⁺ 세포독성 T-세포 또는 CD4⁺ T-헬퍼 세포이다.

폴리뉴클레오티드와 세포를 접촉시키는 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 어느 방법을 사용하여 수행될 수 있으며, 바람직하게 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 트랜스펙션을 이용하여 항원 프리젠팅 세포(APC), 바람직하게 수지상 세포 내로 도입된다. 접촉 전에, 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 적절한 조절 서열들과 함께 제공되거나, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 적절한 벡터 내로 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 펩티드와 T-세포를 접촉시키는 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 어느 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게, 펩티드 또는 펩티드 내에 포함된 에피토프는 항원 프리젠팅 세포, 바람직하게 수지상 세포의 표면 상의 HLA 클래스 I 또는 HLA 클래스 II 분자에 의해 CD8⁺ 세포독성 T-세포 또는 CD4⁺ T-헬퍼 세포에 프리젠팅된다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 펩티드를 이용하여 항원 프리젠팅 세포를 로딩하는 방법을 알고 있다.

상기 T-세포를 배양하는 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 어느 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 세포들을 살아있는 상태로 유지하기 위한 조건하에서 T-세포를 유지하는 것 또한 본 명세서에서 배양에 해당하는 것으로 해석된다.

바람직하게, 본 발명의 이러한 견지에 따른 T-세포는 본 발명의 제1견지에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 펩티드와 접촉된다.

제5견지로, 본 발명은 본 발명의 제4견지에 기재된 방법에 의해 획득가능한 T-세포를 제공한다. 바람직하게, 이러한 T-세포는 본 발명의 제4견지에 따른 방법에 의해 획득되는 T-세포이다. 상기 T-세포는 바람직하게 CD8⁺ 세포독성 T-세포 또는 CD4⁺ T-헬퍼 세포이다.

제6견지로, 본 발명은 본 발명에 따른 펩티드 및/또는 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드 및/또는 본 발명에 따른 세포, 바람직하게 T-세포 및/또는 본 발명의 제4견지에 따른 방법에 의해 획득되는 세포, 바람직하게 T-세포 및 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는, HBV 관련 질병 또는 관련 컨디션의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 펩티드를 포함하는 경우에, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 및 최대 33의 본 발명에 따른 다양한 펩티드들을 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 본 발명의 제1견지에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 펩티드를 포함한다. 바람직한 구현으로, 본 발명의 조성물은 펩티드들의 조합을 포함하며, 여기서 상기 펩티드들의 조합은 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같이 치료될 인간 환자들 집단에서 지배적인 HLA 대립형질에 의해 암호화된 HLA 클래스 I 분자의 적어도 70%, 80%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 커버한다.

본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 경우에, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 및 최대 33의 본 발명에 따른 다양한 폴리뉴클레오티드들을 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 본 발명의 제2견지에 정의된 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

본 발명에 따른 세포를 포함하는 경우에, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 및 최대 33의 본 발명에 따른 펩티드와 접촉된 다양한 세포들, 바람직하게 T-세포들을 포함한다. 바람직하게, 상기 T-세포는 본 발명의 제1견지에 정의된 본 발명에 따른 펩티드와 접촉된다. 상기 T-세포는 바람직하게 CD8⁺ 세포독성 T-세포 또는 CD4⁺ T-헬퍼 세포이다.

바람직한 구현으로, 본 발명의 조성물은 SEQ ID NO: 51-79, 1142-1145 및 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 51, 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 76, 77, 1142 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 51, 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 77, 1142 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 76, 77 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 77 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드, 보다 바람직하게 SEQ ID NO: 60, 63, 71, 74, 75 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드, 가장 바람직하게 SEQ ID NO: 75, 1469 및 63로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드로 구성되거나 또는 이를 포함하여 구성된 펩티드들의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 및 최대 33의 다양한 펩티드들을 포함한다. SEQ ID NO: 51, 60, 63, 64, 68, 71, 74-77로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 보다 바람직하게는 SEQ ID NO: 63, 71 및 75로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드로 구성되거나 또는 이를 포함하여 구성된 펩티드들의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 및 최대 33의 다양한 펩티드들을 포함하는 조성물이 더욱 바람직하다.

바람직한 구현으로, 본 발명의 조성물은 적어도 SEQ ID NO: 63의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 1143의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함한다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 63의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 75의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 1143의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 75의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 71의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 75의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 71의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 63의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 1144의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 63의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 1144의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 75의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 1144의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 1143의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 63의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, SEQ ID NO: 1143의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 75의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 63의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, SEQ ID NO: 1143의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, SEQ ID NO: 75의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 1144의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 75의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 1469의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다. 또한 적어도 SEQ ID NO: 63의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 1469의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다.

또한 적어도 SEQ ID NO: 75의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, SEQ ID NO: 1469의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 63의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 포함하는 조성물이 바람직하다. 바람직하게, 상기 조성물은 SEQ ID NO: 60의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드 및/또는 SEQ ID NO: 71의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드, 및/또는 SEQ ID NO: 74의 펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되는 펩티드를 더 포함한다.

본 발명의 바람직한 조성물은 SEQ ID NO: 75의 펩티드로 구성되거나 또는 이를 포함하는 펩티드, SEQ ID NO: 63의 펩티드로 구성되거나 또는 이를 포함하는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 1469의 펩티드로 구성되거나 또는 이를 포함하는 펩티드를 포함한다.

본 발명의 바람직한 조성물은 SEQ ID NO: 75의 펩티드로 구성되거나 또는 이를 포함하는 펩티드, SEQ ID NO: 63의 펩티드로 구성되거나 또는 이를 포함하는 펩티드, 및 SEQ ID NO: 71의 펩티드로 구성되거나 또는 이를 포함하는 펩티드를 포함한다.

약학적으로 허용되는 캐리어는 예를 들어, 생리학적 이온 강도 및/또는 삼투압으로 완충된 수용액(예, PBS와 같은)과 같이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 그러한 어느 캐리어일 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 보조제(adjuvant)를 더 포함한다. 이러한 보조제는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 어느 보조제일 수 있다. 바람직한 보조제는 본 명세서의 이후에 정의된다.

본 발명에 따른 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 조성물, 세포 및/또는 T-세포 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 획득가능하거나 획득되는 T-세포의 바람직한 용도는 약제로서의 용도이다. 본 발명에 따른 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 조성물, 세포 및/또는 T-세포 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 획득가능하거나 획득되는 T-세포의 특정 바람직한 용도는 HBV 관련 질병 또는 컨디션의 치료 및/또는 예방용이다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 조성물, 세포 및/또는 T-세포 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 획득가능하거나 획득되는 T-세포를 HBV 관련 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 조성물, 세포 및/또는 T-세포 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 획득가능하거나 획득되는 T-세포의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, HBV 관련 질병 또는 컨디션의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.

약제의 제형화, 투여 방식 및 약학적으로 허용되는 부형제의 사용은 당해 기술분야에 알려져 있으며, 그리고 예를 들어, Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition 2005, University of Sciences in Philadelphia에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물 및 약제는 바람직하게 정맥내 또는 피하, 또는 근육내 투여용으로 적절하게 되도록 제형화되나, 예를 들어, 주사에 의한 것과 같이 점막 투여 또는 피내(intradermal) 및/또는 피부내(intracutaneous) 투여와 같은 다른 투여 경로가 예상될 수 있다. 피내 투여가 여기서 바람직하다. 피내 투여와 특히 연관된 이로운 그리고/또는 바람직한 구현은 "피내 투여(intradermal administration)"로 제목이 붙여진 별도의 부분에서 이후에 정의된다.

본 발명에 의하면 또한 본 발명에 따른 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 조성물 및/또는 세포, 및/또는 본 발명에 따른 방법에 의해 획득가능하거나 획득되는 세포를 보조제 및/또는 캐리어와 같은 적절한 약학 부형제와 함께 투여하는 것은 단일 투여로서 수행될 수 있음이 예상된다. 변형적으로, 상기 투여는 필요에 따라 반복될 수 있으며, 그리고/또는 본 발명에 따른 것과 다른 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 조성물 및/또는 세포, 및/또는 본 발명에 따른 방법에 의해 획득가능하거나 획득되는 것과 다른 세포가 보조제 및/또는 캐리어와 같은 적절한 약학 부형제와 함께 연속적으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 조성물 및/또는 세포, 및/또는 본 발명에 따른 방법에 의해 획득가능하거나 획득되는 세포(본 발명에 따른 약제라고도 칭함)는 바람직하게 적어도 하나의 면역 반응 자극 화합물 또는 보조제를 포함할 수 있다. 유리하게, 본 발명에 따른 약제는 하나 이상의 합성 보조제를 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 보조제는 본 발명에 따른 약제에 혼합되거나 또는 치료할 대상자, 포유류 또는 인간에게 별도로 투여될 수 있다. 톨 유사 리셉터를 통해 및/또는 RIG-1(레티노산-유도성 유전자-1) 단백질을 통해 및/또는 엔도텔린 리셉터를 통해 작용하는 것으로 알려진 보조제들이 특히 바람직하다. 선천적인 면역 시스템의 활성화가 가능한 면역 조절 화합물은 특히 TLRs 1 - 10을 포함하는 톨 유사 리셉터(TLRs)를 통해 잘 활성화될 수 있다. TLR 리셉터를 활성화할 수 있는 화합물 및 변형체 및 이의 유도체는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. TLR1은 박테리아 리포프로틴 및 이의 아세틸화 형태에 의해 활성화될 수 있으며, TLR2는 또한 그람 양성 글리코리피드, LPS, LPA, LTA, 핌브리아(fimbriae), 외막 단백질, 박테리아의 또는 숙주의 열 충격 단백질, 및 마이코 박테리아성 리포아라비노만난(Mycobacterial lipoarabinomannans)에 의해 활성화될 수 있다. TLR3는 dsRNA, 특히 바이러스 기원의 dsRNA에 의해, 또는 화학적 화합물 폴리(I:C)에 의해 활성화될 수 있다. TLR4는 그람 음성 LPS, 숙주의 또는 박테리아 기원의 LTA 열 충격 단백질, 바이러스 코트 또는 엔벨로프 단백질, 탁솔(taxol) 또는 이의 유도체, 히알루로난 함유 올리고당 및 피브로넥틴에 의해 활성화될 수 있다. TLR5는 박테리아 편모 또는 플라젤린(flagellin)으로 활성화될 수 있다. TLR6은 마이코 박테리아성 리포프로틴 및 그룹 B 스트렙토코커스 열 불안정성의 가용성 팩터(GBS-F) 또는 스타필로코커스 모듈린에 의해 활성화될 수 있다. TLR7은 이미퀴모드(imiquimod), 레시퀴모드(resiquimod) 및 이미퀴모드 유도체 또는 레시퀴모드 유도체와 같은 이미다조퀴놀린에 의해 활성화될 수 있다. TLR9는 비메틸화된 CpG DNA 또는 크로마틴 - IgG 복합체에 의해 활성화될 수 있다. 특히 TLR3, TLR7 및 TLR9는 바이러스 감염에 대한 선천적인 면역 반응을 매개하는데 중요한 역할을 하며, 이러한 리셉터들을 활성화할 수 있는 화합물들은 특히 본 발명에 따른 치료 방법에, 조성물 또는 약제에 사용하기에 바람직하다. 특히 바람직한 보조제는 이에 한정하는 것은 아니나, dsRNA, 폴리(I:C), TLR3 및 TLR9 리셉터를 촉발시키는 비메틸화된 CpG DNA, IC31, TLR 9 아고니스트, IMSAVAC, TLR 4 아고니스트, 몬타니드(Montanide) ISA-51, 몬타니드 ISA 720(Seppic 7(프랑스)에 의해 제조되는 보조제)을 포함하는 합성적으로 제조되는 화합물들을 포함한다. RIG-I 단백질은 TLR3와 같이 ds-RNA에 의해 활성화되는 것으로 알려져 있다(Kato et al., 2005). 특히 바람직한 TLR 리간드는 pam3cys 및/또는 이의 유도체, 바람직하게 pam3cys 리포펩티드 또는 이의 변이체나 유도체이며, 바람직하게는 WO2013051936A1에 기재된 것과 같은 pam3cys 리포펩티드 또는 이의 변이체나 유도체이다. 보다 바람직한 보조제는 시클릭 디뉴클레오티드(CDNs), 뮤라밀 디펩티드(MDP) 및 폴리-ICLC이다. 바람직한 구현으로, 본 발명의 보조제는 WO2013051936A1에 기재된 pam3cys 리포펩티드 유도체, 폴리-ICLC, 이미퀴모드, 레시퀴모드 또는 이의 유도체와 같은 이미다조퀴놀린, 비자연적으로 발생하는 서열을 갖는 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드(CpG-ODNs), 및 비자연적으로 발생하는 아미노산을 포함하는 뮤라밀 디펩티드(MDP) 또는 테타너스 톡소이드 펩티드와 같은 펩티드계 보조제와 같은 비자연적으로 발생하는 보조제이다.

다른 바람직한 구현으로, 합성 보조제 화합물은 본 발명의 펩티드에 물리적으로 연결된다. 펩티드를 포함하는 HLA 클래스 I 및 HLA 클래스 II 에피토프에 대한 보조제 및 동시자극적 화합물 또는 작용기의 물리적 연결은 항원을 내면화하고, 대사하고, 디스플레이하는 항원 프리젠팅 세포, 특히 수지상 세포에 대해 향상된 타겟팅에 의해, 그리고 이러한 세포들을 다양한 동시자극적 분자들의 발현을 상향 조절하도록 동시에 자극하여, 이에 따라 효과적인 T 세포 반응을 유도하고 증진시키는 세포들이 됨으로써 증진된 면역 반응을 제공한다. 또 다른 바람직한 면역 조절 화합물은 BQ-788과 같은 엔도텔린 리셉터의 억제제이다(Buckanovich RJ et al., 2008; Ishikawa K, 1994). BQ-788은 N-cis-2,6-디메틸피페리디노카보닐-L-감마-메틸루실- D - 1 - 메톡시카보닐트립토파닐-D-노르루신(N-cis-2,6-dimethylpiperidinocarbonyl-L-gamma-methylleucyl- D - 1 - methoxycarbonyltryptophanyl-D-norleucine))이다. 그러나, BQ-788 또는 변형된 BQ-788 화합물의 어느 유도체가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또 다른 바람직한 면역 반응 자극 화합물 또는 보조제는 인터페론 알파(IFNα), 보다 바람직하게 페길레이티드 인터페론 알파이며, 이는 본 발명에 따른 약제에 혼합되거나, 또는 면역조절제로서 대상자에게 별도로 투여될 수 있다. 여기서 면역 반응 자극 화합물이 본 발명에 따른 약제에 혼합되는 경우에, 이는 보조제로서 기술되고, 별도로 투여되는 경우에, 이는 면역조절제 또는 면역-모듈레이터로서 기술되는 것으로 해석되어야 하며, 이러한 용어들은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 또한, WO99/61065 및 WO03/084999에 나타낸 바와 같은 항원 프리젠팅 세포 (동시)자극 분자를 본 발명의 펩티드 및 조성물과 함께 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 4-1BB 및/또는 CD40 리간드, 아고니스틱 항체, OX40 리간드, CD27 리간드 또는 이의 기능적 프래그먼트 및 유도체, 뿐만 아니라 유사한 아고니스틱 활성을 갖는 합성 화합물들의 사용은, 대상자에서 최적의 면역 반응의 마운팅을 더욱 자극하기 위해 바람직하게 별도로 투여되거나 또는 치료할 대상자에게 본 발명의 펩티드와 함께 혼합하여 투여된다.

또한, 바람직한 구현은 본 발명에 따른 약제를 미네랄 오일(예, Montanide ISA 51) 또는 PLGA와 같은 서방형(slow release) 비이클에 함유된 TLR 리간드 및/또는 안티 CD40/안티-4-IBB/안티-OX-40 또는 안티-CD27 항체와 같은 추가적인 면역 자극제와 함께 또는 이러한 추가적인 면역 자극제 없이 운반하는 것을 포함한다. 변형적으로, 본 발명에 따른 약제는 예를 들어, 면역 자극제(보조제 및/또는 면역-조절제)와 함께 또한 이러한 면역 자극제 없이 피내 운반될 수 있다. 바람직하게, 피내 운반하기 위해 본 발명에 따른 약제는 상기 약제 및 예를 들어, 생리학적 이온 강도 및/또는 삼투도의 완충 수용액(예, PBS와 같은)과 같은 하나 이상의 면역학적으로 비활성적인 약학적으로 허용되는 캐리어로 구성된 조성물로 투여된다.

바람직한 구현으로, 본 명세서에 정의된 본 발명에 따른 약제는 피내 투여 또는 적용(application)에 적절하도록 제형화된다. 피내는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다. 본 발명의 정황으로, 피내는 진피와 유사하며 피하와 구별된다. 물질의 가장 표면적인 적용은 에피큐테니우스(epicutaneous)(피부상)이며, 이는 그 다음 피내(피부 내 또는 피부 내로의) 적용이 이루어질 수 있으며, 그 다음 (피부 바로 아래의 조직에)피하 적용, 그 다음 (근육의 바디내로의)근육내 적용이 이루어질 수 있다. 피내 적용은 보통 주사에 의해 주어진다. 물질의 피내 주사는 가능한 반응, 알러지 및/또는 세포 면역성을 시험하기 위해 수행될 수 있으나, 특정 항체 또는 T 세포 면역 반응을 유도하기 위해 또한 수행될 수 있다. 피하 적용은 보통 주사에 의해 주어진다: 주사바늘이 피부 아래의 조직에 주사된다.

피내 투여의 이점은 제형화 절차가 단순화될 수 있으며 보다 강력하게 제조될 수 있다는 것이다. 더욱이, 내피 백신 운반은 백신-유도된 항체 또는 T-세포 반응을 유도하는데 있어서 근육내 및 피하 투여와 같은 통상적인 투여 방법에 비교하여 현저한 도즈 절약을 가능하게 하는 것으로 나타났다. 이 효과는 피부에 존재하는 면역 세포의 상대적으로 밀집한 네트워크에 기인한다. 이는 또한 Van de Burg et al.(2007)에 의하 공개된 인간 시험에서 HPV16 합성 롱 펩티드를 이용하여 나타났다. 이 시험에서, HPV16 합성 롱 펩티드의 풀의 내피 주사는 안전하며, 피부 내로의 HPV16-특이적 T 세포의 이동을 이끌 뿐만 아니라 혈액으로 순환되는 HPV16-특이적 T 세포의 수의 증가를 이끄는 것으로 나타났다.

일 구현으로, 본 발명에 따른 약제는 Montanide ISA-51와 같은 어느 보조제, 특히 Montanide ISA-51를 포함하지 않는다. 이는 상기 약제의 제형화가 보다 단순함을 의미한다. 오일-워터 베이즈드 에멀젼은 바람직하게 본 발명에 따른 약제에 존재하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 약제는 바람직하게 Montanide ISA-51와 같은 보조제, 특히 Montanide ISA-51를 포함하지 않으며, 및/또는 오일-인-워터 베이즈드 에멀젼을 포함하지 않으며; 보다 바람직하게 본 발명에 따른 약제는 이들 내지 보조제 중 어느 것도 포함하지 않으며, 보다 바람직하게 보조제를 전혀 포함하지 않는다. 따라서, 일 구현으로, 본 발명에 따른 약제는 바람직하게 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 약제를 포함하거나 또는 이로 구성되는, 예를 들어, PBS(인산염 완충 염수) 또는 주사용 수(WFI)와 같은 완충된 수용액, 바람직하게는 생리학적 이온 강도 및/또는 삼투도로 완충된 수용액이다.

본 발명에 따른 약제는, 약제, 바람직하게 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 펩티드의 작은 양을 피내 투여함으로써, 면역원성 효과가 여전히 달성될 수 있는 또 다른 이점을 갖는다. 사용되는 각 펩티드의 양은 바람직하게 1-1000㎍, 보다 바람직하게 5-100㎍, 보다 바람직하게 10-100㎍ 범위이다.

일 구현으로, 본 발명에 따른 약제는 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 펩티드 및 적어도 하나의 보조제를 포함하며, 상기 보조제는 오일-인 워터 베이즈드 에멀젼에 제형화되지 않으며, 그리고/또는 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 오일-인-워터 에멀젼 타입으로 되지 않는다. 이러한 타입의 본 발명에 따른 약제는 단일 투여로 투여될 수 있다. 변형적으로, 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 펩티드 및/또는 보조제의 투여는 필요에 따라 반복될 수 있으며, 그리고/또는 다른 펩티드 및/또는 다른 보조제가 연속적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 펩티드는 피내 투여되며, 한편 본 명세서에서 정의된 바와 같은 보조제는 연속적으로 투여되는 것이 본 발명에 의해 예상된다. 보조제는 피내 투여될 수 있다. 그러나, 어느 다른 투여 방식이 보조제에 사용될 수 있다. 펩티드의 내피 투여는 전형적으로 그리고 질병에 따라 달라지며, 백신의 주사는 질병을 드레이닝(draining)하는 림프절의 국소적인 활성화를 일으키며, 이는 면역 시스템의 보다 강한 국소적인 활성화를 일으키는 질병의 부위에 이루어지거나 또는 가능할 정도로 근접하게 이루어질 수 있어 유리할 수 있다. 내피 투여를 위한 바람직한 면역 자극 화합물(면역-조절제) 또는 보조제는 인터페론 알파(IFNα), 보다 바람직하게 페길레이티드 인터페론 알파이며, 이는 본 발명에 따른 약제에 혼합되거나, 또는 예를 들어 대상자에게 피하 주사에 의한 것과 같이 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우에, 인터페론 알파는 바람직하게 또한 피하 투여되며, 바람직하게 본 발명에 따른 약제가 투여되는 부위에 Zeestraten et al., 2013에 기술된 바와 같이 10cm 이내 근접으로 체중의 킬로그램당 1 마이크로그램의 투여량으로 투여된다.

본 발명에 따른 약제의 또 다른 전형적인 이점은 상대적으로 소량의 펩티드가 하나의 단일 샷으로, 단순 제형으로, 그리고 Montanide ISA-51과 같은 원하지 않는 부작용을 주는 것으로 알려진 어느 보조제 없이 사용될 수 있는 것이다.

피내 투여용 약제는 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 어느 약제일 수 있다. 피하 투여용으로 사용되는 본 발명에 따른 약제는 피내 투여용으로 사용되는 것과 동일할 수 있으며, 이에 따라 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 어느 약제일 수 있다. 피하 투여용에 적합한 약제를 제형화하는 방법은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다.

바람직하게, 피하 투여용의 본 발명에 따른 약제는 본 명세서에 앞서 정의된 바와 같은 펩티드를 보조제와 함께 포함한다. 바람직한 보조제 또는 면역 조절제는 본 명세서에서 앞서 언급되어 있다. 다른 바람직한 보조제는 인컴플리트 프로이드 보조제(incomplete Fruend's adjuvant) 또는 IFA, Montanide ISA-51 또는 Montanide ISA 720(Seppic France)와 같은 오일-인 워터 에멀젼의 타입의 것이다. 보다 바람직한 구현으로, 피하 투여용으로 적합한 본 발명에 따른 약제는 하나 이상의 본 발명에 따른 펩티드, 본 명세서에 앞서 정의된 바와 같은 보조제 또는 면역 조절제 및 모두 본 명세서에 앞서 정의된 바와 같은 비활성의 약학적으로 허용되는 캐리어 및/또는 부형제를 포함한다. 약제의 제형화, 및 약학적으로 허용되는 부형제의 사용은 당해 기술분야에 알려져 있으며 관례적이며, 예를 들어, Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition 2005, University of Sciences in Philadelphia에 기재되어 있다. 피하 투여용으로 바람직한 면역 반응 자극 화합물 또는 보조제는 인터페론 알파(IFNα), 보다 바람직하게 페길레이티드 인터페론 알파이며, 이는 본 발명에 따른 약제에 혼합되거나, 또는 대상자에게 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우에, 인터페론 알파는 바람직하게 또한 피하 투여되며, 바람직하게 본 발명에 따른 약제가 투여되는 부위에 Zeestraten et al., 2013에 기술된 바와 같이 10cm 이내 근접으로 체중의 킬로그램당 1 마이크로그램의 투여량으로 투여된다.

일 구현으로, 피내 투여용으로 적합한 본 발명에 따른 약제는 피하 투여용으로 적합한 본 발명에 따른 약제와 함께 동시에 투여될 수 있다. 변형적으로, 두 약제는 피내에 연속적으로, 그리고 후속적으로 피하 투여되거나, 또는 그 역으로 투여될 수 있다(우선 피하 투여된 다음에 피내 투여됨). 이 구현에서, 내피 투여에 대해 나타낸 상술한 구현에서와 같이, 본 발명에 따른 약제, 바람직하게 본 발명에 따른 펩티드, 및/또는 보조제의 내피 및/또는 피하 투여는 필요에 따라 반복될 수 있으며, 그리고/또는 다른 약제, 바람직하게 펩티드 및/또는 다른 보조제가 연속적으로 내피 투여 및/또는 피하 투여될 수 있다. 본 발명에 의하면, 또한 본 발명에 따른 약제, 바람직하게 펩티드는 내피 및/또는 피하 투여되는 한편, 본 명세서에 앞서 정의된 바와 같은 보조제는 면역 조절제로서 연속적으로 투여되는 것이 예상된다. 상기 보조제 또는 면역 조절제는 내피 및/또는 피하 투여될 수 있다. 그러나, 어느 다른 투여 방식이 상기 보조제 또는 면역 조절제에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약제의 내피 투여와 피하 투여의 조합이 유리한 것으로 기대된다. 표피(epidermis) 내의 DC는 진피(dermis) 내 또는 피하조직(subcutis) 내의 DC와 분명히 다르다. 인트라큐태너스(intracutaneous)(피내(intradermal)) 면역화는 이들의 수지상 네트워크를 통해 케라티노사이트와 근접하게 접촉되어 있는 표피 DC(Langerin-positive Langerhans cells(랑게린-양성 랑게르한스 세포))의 항원 프로세싱 및 활성화를 일으킬 것이다. 이는 또한 랑게르한스 세포와 케라티노사이트 사이의 상호작용으로 염증 경로를 최적으로 활성화시킨 다음, 항원 로딩되고 피부-드레이닝 림프절에 대해 활성화된 랑게르한스 세포의 트래피킹(trafficking)을 일으킬 것이다. 피하 투여는 다른 DC 서브세트를 활성화시킬 것이며, 이는 또한 항원으로 로딩되고 피부-드레이닝 림프절에 대해 독립적으로 이동하게 될 것이다. 예상하건대, 내피 및 피하적으로 모두 투여될 수 있는 약제의 사용은 다양한 DC 서브세트들에 의해 이러한 드레이닝 절(draining nodes)에서 T-세포의 상승적인 자극을 일으킬 수 있다.

본 발명에 따른 약제 및 본 발명에 따른 약제를 이용하는 본 명세서에 기재된 치료방법은 유리하게 다른 약제 및 치료방법과 병용될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 약제 또는 본 발명에 따른 치료방법은 예를 들어, HBV 관련 질병에 대한 치료 및/또는 항체 치료와 병용되거나, 또는 예를 들어, HBV 관련과 또 다른 질병에 대한 면역치료 및/또는 항체 치료와 병용되거나, 또는 HBV 관련 질병을 치료하기 위한 HBV와 또 다른 항원에 대한 면역치료와 병용될 수 있다.

본 문헌 및 청구범위에서, 동사 "포함하다(to comprise)" 및 이의 활용형은 비제한적인 견지로 그 단어에 후속하는 아이템이 포함되나, 특별히 언급되지 않은 아이템이 배제되지 않는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 또한, 부정관사 "하나의(a 또는 an)"로 구성요소가 언급되는 경우, 그 문맥상 하나가 존재하며, 단지 하나의 구성요소만이 존재하는 것이 분명히 요구되는 경우가 아닌 한, 하나 이상의 구성요소가 존재할 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 부정관사 "하나의(a 또는 an)"는 보통 "적어도 하나(at least one)"를 의미한다.

수치(예, 약 10)와 연과되어 사용되는 경우, 단어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"은 바람직하게 그 수치가 주어진 값(10)보다 0.1% 크거나 적은 값일 수 있음을 의미한다.

본 명세서에 제공된 서열 정보는 잘못 확인된 염기들의 포함을 요구하도록 너무 좁게 해석되지 않아야 한다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 잘못 확인된 염기를 확인할 수 있으며, 이러한 오류를 수정하는 방법을 알고 있다. 서열 오류가 있는 경우에, 폴리펩티드를 암호화하는 각 핵산 서열을 함유하는 SEQ ID NO: 5, 2 및 1467에 존재하는 유전자의 발현에 의해 획득가능한 HBV 코어, HBV 폴리머라아제 및 HBV 대 표면 단백질 폴리펩티드의 서열이 우선한다.

본 명세서에 인용된 모든 특허 및 참고문헌은 그 전문이 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

다른 언급이 없는 한, 본 발명의 수행은 분자생물학, 바이러스학, 미생물학 또는 생화학의 통상적인 표준 방법을 채용할 것이다. 이러한 기술은 Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning, A Laboratory Manual(2^nd edition), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press; in Sambrook and Russell(2001) Molecular Cloning : A Laboratory Manual , Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; in Volumes 1 and 2 of Ausubel et al.(1994) Current Protocols in Molecular Biology , Current Protocols , USA; and in Volumes I and II of Brown (1998) Molecular Biology LabFax , Second Edition, Academic Press (UK); Oligonucleotide Synthesis (N. Gait editor); Nucleic Acid Hybridization (Hames and Higgins, eds.)에 기재되어 있다.

본 발명은 이하 실시예를 통해 보다 상세하게 설명된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않으며, 단지 본 발명을 명확히 하기 위해 제공되는 것이다.

실시예

서론

본 발명에서, 출원인은 만성적으로 HBV-감염된 환자를 치료하기 위해 합성 롱 펩티드로 구성된 백신 조성물을 포함하는 최적의 T 세포를 개발하였다. 가장 높은 추정 T 세포 면역성 유도 능력을 갖는 HBV 폴리머라아제, 코어 단백질, 표면 항원 및 X-단백질의 부위를 포함하는 37 롱 펩티드의 선택(표 3; 30 내지 39 아미노산 범위의 서열)이 이루어졌다. 이 목적을 달성하기 위해, HBV 단백질에 함유된 (CTL 에피토프의 길이; 8 - 12 aa를 갖는) 모든 HLA 클래스 I 바인딩 쇼트 펩티드의 프로테아솜에 의해 HLA 클래스 I 및 II 펩티드 바인딩 및 C-말단 생성을 예측하는 알고리즘을 이용하여 이들 단백질에서 제1의 추정 HLA 클래스 I 리스트릭티드 세포독성 T 세포(CTL) 에피토프 및 추정 HLA 클래스 II 리스트릭티드 T 헬퍼 에피토프가 확인되었다. 이들의 면역원성 퀄러티를 나타내는 모든 추정 CTL 에피토프 및 T 헬퍼 에피토프에 대한 수치가 부과되었다. 어느 CTL 에피토프의 퀄러티는 에피토프의 HLA 클래스 I 바인딩 능력을 프로테아솜에 의해 공급원 단백질로부터 이의 C-말단 분리 가능성과 함께 조합한 것을 포함하는, 소위 클래스 I-BCI 스코어(클래스 I-바인딩-분할-면역원성 스코어)를 이용하여 평가되었다. 추정 T 헬퍼 에피토프는 이들의 바인딩 능력을 나타내며, 이에 따라 예측된 면역원성 퀄러티를 나타내는 소위 클래스 II-B 스코어를 이용하여 평가되었다. 조합된 누적값, 즉 누적 클래스 I-BCI 스코어와 누적 클래스 II-B 스코어의 합은 모든 CTL 에피토프 및 T 헬퍼 에피토프의 누적된 양 및 질을 나타내는 모든 가능한 롱 펩티드에 대해 산출되었으며, T 세포 부위 면역원성 평가(T cell Regional Immunogenicity Assessment)(TRIA) 스코어로 표현된다. 따라서, TRIA 스코어는 HBV 단백질 내의 어느 가능한 롱 펩티드(길이 30 - 39 aa)의 총 T 세포 면역원성의 평가를 가능하게 하였다. 가장 높은 TRIA 스코어를 갖는 37 HBV-유래 롱 펩티드가 선택되었다. 그 다음, 네이브 도너 및 과거에 HBV 감염이 제거된 도너가 37 롱 펩티드의 광범위한 세트로부터 선택된 다양한 TRIA 스코어를 갖는 13 롱 펩티드의 하나 이상의 서브세트에 대해 반응할 수 있는지 없는지를 평가하였다.

PBMC는 12 건강한 도너의 버피 코트로부터 획득되었으며, 이중 6은 HBV-네이브이었으며, 다른 6은 과거에 HBV-감염이 제거된 것이었다. 장기 T 세포 유도 어세이를 이용하여, 네이브 도너에서 13 펩티드 중 12 펩티드에 대한 반응을 알아내었으며(이 중 11은 다중 도너들에서 반응이 유도됨), 이는 이전에 항원들과 접하지 않은 대다수의 개체에서 이러한 SLPs의 T 세포 반응 유도 능력을 확인하였다. 이러한 13 롱 백신 펩티드들에 대해 HBV-면역 도너들의 PBMC에서 발견된 T 세포 반응의 강도는 이들의 TRIA 스코어에서 나타낸 바와 같이, 전체적인 T 세포 면역원성의 예측된 강도와 상호 연관이 있었으며, 이는 면역원성 펩티드의 선택을 위한 TRIA 스코어의 예측값을 입증한다. 따라서, TRIA 스코어는 최적의 면역원성 롱 펩티드의 선택을 위한 타당한 기준이며, HBV SLP-베이즈드 백신 내로 가장 높은 TRIA 스코어를 갖는 롱 펩티드를 선택하는데 도움을 준다.

재료 및 방법

펩티드 합성

펩티드들은 PTI 프리루드(Prelude) 펩티드 합성기에서 고상 Fmoc/tBu 화학을 이용하여 합성되었으며, 95%> 순도로 Gilson 조제용 HPLC 시스템 상에서 정제되었다. 펩티드들의 확인 및 순도는 Waters Acquity UPLC/TQD 시스템 상에서 UPLC-MS를 이용하여 확인되었다.

네트- 베이즈드 ( net - based ) 알고리즘에 의해 선택된 HBV -유래 SLPs 에서의 CTL 및 T 헬퍼 세포 면역성 유도 능력의 예측

SLP 당 추정 CTL 면역성 유도 능력은 SLP 당 누적 클래스 I-BCI 스코어를 산출함으로써 예측되었다. 하기에 나타낸 바와 같이, 누적 BCI 스코어는 HLA 클래스 I 펩티드 바인딩에 대한 측정값인 클래스 I-B 스코어, 및 프로테오솜 에피토프 분리에 대한 측정값인 C-스코어에 기초한다.

SLP 당 추정 T 헬퍼 세포 면역성 유도 능력은 SLP 당 누적 클래스 II-B 스코어를 산출함으로써 예측되었다. 하기에 나타낸 바와 같이, 누적 클래스 II-B 스코어는 HLA 클래스 II 펩티드 바인딩에 대한 측정값인 클래스 II-B 스코어에 기초한다.

SLP 당 총 추정 면역성 유도 능력은 누적 클래스 I-BCI 스코어 및 누적 클래스 II-B 스코어의 가중(summation)에 의해 예측되었다.

클래스 I-B 스코어

HBV 폴리머라아제-유래 펩티드, HBV 코어 단백질-유래 펩티드, HBV 표면 항원-유래 펩티드 및 HBV X 단백질-유래 펩티드의 50 HLA 클래스 I 분자(텍스트 참조)에 대한 펩티드 바인딩은 등록된 알고리즘을 이용하여 인실리코(in silico)에서 평가되었다. 각 HLA 클래스 I 분자에 대한 예측 바인딩 펩티드의 상위 1.5번째 백분위가 선택되었다. '클래스 I-바인딩 스코어(클래스 I-B 스코어)"는 펩티드의 예측 바인딩 친화도의 랭킹으로부터 유도된다. 간략히, 랭킹은 우선 반전되고, 후속적으로 가장 높이 바인딩되는 것으로 예측된 펩티드가 100의 스코어를 갖도록 100으로 정규화되었다. 예: 5 펩티드들을 선택하였다(1.5번째 백분위 내의 5). 펩티드들은 우선 '리버스 랭킹 스코어' 5에서 1로 할당되었다(가장 높은 바인딩 펩티드에 대해 5). 후속적으로, 각 리버스 랭킹 스코어는 가장 높은 바인더 스코어가 100이 되도록 상위 1.5번째 백분위 내의 펩티드들의 수로 정규화되었다. 그 목적을 달성하기 위해서, 각 펩티드의 랭킹 스코어는 100/5(=20)으로 곱하여졌다. 그 다음, 가장 높은 바인더는 클래스 I-B 스코어: 5 x 20 = 100을 획득하고, 제2의 높은 바인더는 4 x 20 = 80의 클래스 I-B 스코어를 가지며, 이러한 식으로 그 다음 높은 바인더의 스코어가 정해진다. 일반적으로, 랭킹 스코어는 100/n으로 곱하여진다(n= 1.5번째 백분위 내의 펩티드의 수). 결과적으로, (특정 HLA 클래스 I 분자에 대해) 가장 높은 예측 바인더는, 선택된 1.5번째 백분위 내의 펩티드들의 정확한 수에 관계없이, 항상 스코어 100이다.

C-스코어

(각 HLA 클래스 I 분자에 대한) HBV 폴리머라아제, HBV 코어 단백질, HBV 표면 항원 및 HBV X-단백질의 예측 고 친화도 바인딩 펩티드들의 상윈 1.5번째 백분위의 프로테아솜에 의한 C-말단 생성은, HBV 폴리머라아제, HBV 코어 단백질, HBV 표면 항원 및 HBV X-단백질 각각에서 특정 아미노산 위치 후의 프로테아솜 분할 가능성을 예측하고, 0과 1 사이의 스코어를 부여할 수 있으며, 여기서 보다 높은 수치는 그 아미노산 후에 더 높은 분할 가능성을 나타내는, 두 등록된 알고리즘을 이용하여 평가되었다. 값 0.5는 임의의 역치로서 사용될 수 있다: > 0.5 분할이 일어나기 쉬운 것이며, < 0.5 분할이 일어나기 어려운 것이다. 따라서, 1에 가까운 값은 특정 잔기 후에 높은 분할 가능성을 나타낸다. 두 가지의 다른 알고리즘에 의한 예측 사이에 큰 차이가 일어나기 때문에, 두 등록된 알고리즘의 예측 결과를 고려하는 분할 스코어(C-스코어)를 개발하였다. C-스코어는 두 방법에 의한 각 스코어들의 가중이다. 따라서, HBV 폴리머라아제에서 각 위치에 대한 C-스코어는 최대 2(에 근접), 최소 0(에 근접)이며, 여기서 2에 근접한 것은 그 잔기 후에 분할이 프로테아솜에 의해 생산되는 것이 두 방법 모두에 의해 매우 높은 가능성을 나타내며, 1에 근접한 C-스코어는 프로테아솜에 의한 분할에 대해 중립적인 것으로 간주된다(두 네트워크 방법 모두에 의해 평균으로 예측됨).

클래스 I- BCI 스코어

하나의 정량 측정에, 그 측정값이 펩티드가 고 친화도로 HLA 클래스 I 분자에 바인딩하고 C-말단적으로 생산될 가능성에 대해 나타내는, 클래스 I-B 스코어 및 C-스코어 모두의 측정값을 포함시키기 위해, 클래스 I-바인딩-분할-면역원성(클래스 I-BCI) 스코어가 개발되었다. 클래스 I-BCI 스코어는 C-스코어로 곱하여진 클래스 I-B 스코어이다. 마찬가지로, 클래스 I-BCI는 200(100 x 2)의 최대값(임의 단위)을 얻을 수 있다.

누적 클래스 I- BCI 스코어

본 발명에 따른 각각의 롱 펩티드에 대한 누적 클래스 I-BCI 스코어는 본 발명의 펩티드를 확인하기 위한 (둘 중 하나) 선택 기준으로서 사용되었다. 누적 클래스 I-BCI 스코어는 본 발명에 따른 롱 펩티드에 함유된 CD8⁺ 세포독성 T 세포 에피토프의 총 수 및 바인딩 능력 및 프로테아솜에 의한 세포내 생성 가능성 측면에 관한 이들의 예측된 퀄러티 모두의 정량적 반영이며, 마찬가지로 본 발명의 각 펩티드의 CD8⁺ 세포독성 T 세포-유도력(이의 CD8⁺ 세포 면역원성)에 대한 표지이다. 본 발명에 따른 펩티드의 상대적으로 높은 누적 클래스 I-BCI 스코어는 높은 CD8⁺ T 세포 면역원성을 나타낸다.

클래스 II -B 스코어

HBV 폴리머라아제-유래 펩티드, HBV 코어 단백질-유래 펩티드, HBV 표면 항원-유래 펩티드 및 HBV X-단백질-유래 펩티드의 13 일반적인 HLA 클래스 II 분자에 대한 펩티드 바인딩을 조제용 알고리즘을 이용하여 인실리코에서 평가되었다. '클래스 II-바인딩 스코어'(클래스 II-B 스코어)는 펩티드들의 예측 바인딩 친화도의 랭킹으로부터 유래된다. 간략히, 랭킹은 우선 반전되고, 후속적으로 가장 높이 바인딩되는 것으로 예측된 펩티드가 100의 스코어를 갖도록 100으로 정규화되었다. 리스트에서 펩티드들의 수를 감소시키기 위해, 보다 낮은 예측 바인딩(낮은 클래스 II-B 스코어)을 갖는 특정 HLA 클래스 II 분자에 바인딩하는 것으로 예측된 펩티드들의 모든 길이 변이체들을 리스크에 나타내었다.

누적 클래스 II -B 스코어

본 발명에 따른 각 롱 펩티드에 대한 누적 클래스 II-B 스코어가 본 발명의 펩티드를 확인하기 위한 제2의 선택 기준으로 사용되었다. 누적 클래스 II-B 스코어는 본 발명에 따른 롱 펩티드에 함유된 CD4⁺ T-헬퍼 세포 에피토프의 총 수 및 바인딩 능력 측면에 관한 이들의 예측된 퀄러티 모두의 정량적 반영이며, 마찬가지로 본 발명에 따른 각 펩티드의 CD4⁺ T 세포-유도력(이의 CD4⁺ T 세포 면역원성)에 대한 표지이다. 본 발명에 따른 펩티드의 상대적으로 높은 누적 클래스 II-B 스코어는 높은 CD4⁺ T 세포 면역원성을 나타낸다.

T 세포 부위 면역원성 평가( TRIA ) 스코어

본 발명의 특정 펩티드(SLP)에 대한 TRIA 스코어는 본 발명의 특정 롱 펩티드(SLP)의 누적 클래스 I-BCI 스코어와 누적 클래스 II-B 스코어의 합이다.

프로테오솜 다이제션

디티오트레이톨(DTT; Sigma-Aldrich)을 UPLC-등급수에 새로 용해하고, 2X 농축 프로테아솜 다이제션 버퍼(60 mM Trizma-base; pH 7.5; Sigma-Aldrich, 20 mM KC1; Sigma-Aldrich, 10mM MgCl₂; Sigma-Aldrich, 10mM NaCl; Sigma-Aldrich)에 2mM의 최종 농도 DTT로 첨가하였다. 그 다음, 130μl UPLC-등급수를 2mM DTT가 함유된 2X 농축 프로테아솜 다이제션 버퍼 및 시험된 10μl의 펩티드(모액 농도 300nmol/ml)와 함께 3 반응 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 보텍싱한 후, 10μl의 물을 바이얼 1(모크 컨트롤(mock control) 다이제스트)에 첨가하고, 1μg(10μl)의 구성 20S-프로테아솜(모액 0.1mg/ml; Enzo life Science)을 바이얼 2에 첨가하고, 그리고 1μg(10μl)의 면역 20S-프로테아솜(모액 0.1mg/ml; Enzo life Science)을 바이얼 3에 첨가하였다. 보텍싱 직후에 T=0에 대한 50μl 시료를 취하고, 4μl의 포름산(Sigma-Aldrich)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 바이얼들을 보텍싱하고 37℃에서 인큐베이션하였다. 50μl의 시료를 1h, 3h, 6h 및 24h 인큐베이션 후에 수집하였다. 그 반응들을 4μl 포름산으로 정지시키고, 모든 시료들을 20℃에 보관하였다.

다이제션된 프래그먼트들의 질량 스펙트럼 분석

약 250nl/min의 흐름 속도를 갖는 온라인 나노일렉트로스프레이 인터페이스가 장착된 Q-TOF1 질량 스펙트로미터(Waters)가 일렉트로스프레이 이온화-질량 스펙트로미터를 위해 사용되었다. 펩티드-다이제션 시료들은 프리컬럼(MCA-300-05-C18; Dionex) 상에 트래핑되었으며, 10분에 걸쳐 70-90% 버퍼 B의 급격한 구배로 용리되었다(버퍼 A, 물, 아세토니트릴 및 포름산, 95:3:1(vol/vol/vol); 버퍼 B, 물, 아세토니트릴 및 포름산, 10:90:1(vol/vol/vol)). 질량 스펙트럼은 50-2000 달통으로부터 기록되었다. 탠덤(tandem) 질량 스펙트럼 모드에서, 이온들은 3 달톤의 윈도우로 선택되었다. 충돌 가스(collision gas)는 아르곤(4 x 10^-5 mbar)이었으며, 충돌 전압은 ~30V이었다. 정제된 구성 프로테아솜 및 면역프로테아솜에 의한 펩티드 다이제션에 대해, 질량 스펙트럼의 피크는 BioLynx 소프트웨어(Waters)로 공급원 기질 펩티드에서 조사되었으며, 특정 다이제션 프래그먼트의 풍부성은 다이제션되지 않은 기질을 포함하는 총 합쳐진 강도들의 퍼센트로서 정량적으로 평가되었다.

세포들

건강한 도너들로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)가 피콜(Ficoll) 구배를 통한 원심분리에 의해 분리되었다. 수지상 세포(DCs)를 생성하기 위해, 약 50*10⁶ PBMC를 3*10⁶ cells/ ml 컴플리트 배지(1MDM, Lonza, 8% HS, Seralab; 페니실린/스트렙토마이신, Lonza; L-글루타민, Lonza가 보충됨)의 농도가 되도록 하고, 6-웰 플래이트(Corning)에 3ml/well로 시딩하였다. 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션한 후, 부착되지 않은 세포들을 컴플리트 배지를 이용하여 3회 세정 단계로 씻어내었다(0일). 부착된 세포들은 800 U/ml GM-CSF 및 500 U/ml IL-4(Peprotech)를 함유하는 컴플리트 배지 2ml/well에서 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 3일에, 2400 GM-CSF 및 1500 U/ml IL-4를 함유하는 컴플리트 배지 1ml를 각 웰에 첨가하고, 추가로 37에서 3시간 동안 배양하였다.

T 세포의 유도

6일에, 3개의 풀(pools)에 걸쳐 분산된 롱 펩티드를 3nmol/ml 농도로 네이브 도너의 단핵구-유래된 DCs에 첨가하고, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 풀 1은 SLP 26(SEQ ID NO: 76), SLP 24(SEQ ID NO: 74), SLP 1(SEQ ID NO: 51) 및 SLP 30(SEQ ID NO: 1142)을 포함하며; 풀 2는 Abu-SLP 27(SEQ ID NO: 77, 여기서 아미노산 위치 1에서의 시스테인은 Abu로 치환됨), SLP 25(SEQ ID NO: 75), SLP 10(SEQ ID NO: 60) 및 SLP 34(SEQ ID NO: 1469)를 포함하며; 그리고 풀 3은 SLP 5(SEQ ID NO: 55), SLP 13(SEQ ID NO: 63), SLP 14(SEQ ID NO: 64) 및 SLP 21(SEQ ID NO: 21)을 포함한다. 7일에, 세포들을 컴플리트 배지로 2회 세정하여 펩티드들을 제거하였다. DC 및 자가조직 PBMC를 1:10 비율로, 10ng/ml IL-7 및 100pg/ml IL-12p70의 존재하에서 37℃에서 10일간 공동-배양하였다. 이 프로세스에 의해 생성된 T 세포주를 매 2-3일마다 체크하고, 필요에 따라 나누었다.

T 세포주의 재자극

T 세포 유도 후 3일에(10일), 제2 뱃치(batch)의 자가조직 DC가 분화되었으며, 상기한 바와 같은 펩티드 풀에 로딩하였다. T 세포주의 시작 후 10일에(17일), 펩티드-로딩된 DC를 컴플리트 배지로 2회 세정하고, 10ng/ml IL-7 및 100pg/ml IL-12p70의 존재하에서 1:10(DC:T 세포) 비율로 T 세포에 첨가하였다. 상기 세포들을 7일 동안 공동-배양하였다. 17일에 또한, 새로운 뱃치의 DC가 분화되었으며, 상기한 바와 같이 펩티드 풀에 로딩하였다. 이 두 번째 재자극을 위해, 24일에 시작하여, DC 및 T 세포를 1:10 비율로 공동-배양하였다. 재자극 후 2일에, 30 IU/ml IL-2(Peprotech) 및 5ng/ml IL-15(Peprotech)를 배지에 첨가하였다. 31일에 시작한 세 번째 재자극은 상기 두 번째 재자극과 동일하게 수행하였다.

T 세포 증식 및 IFN γ 생산

T 세포 활성화 및 증식을 측정하기 위해, 자가조직 DC를 상기 T 세포 유도 프로토콜의 23, 30 및 37일에 각각 13 HBV-유래된 펩티드 각각에 6시간 동안 로딩하였다. DCs를 세정하고, 5,000 펩티드-로딩된 DC를 50,000 T 세포와 함께 48시간 동안 공공-배양하였다. 그 다음, 상층물을 ELISA(IFNγ ELISA, Diaclone)를 위해 수집하고, ³H 티미딘을 함유하는 배지를 모든 웰에 첨가하였다. 방사성 ³H 티미딘이 새롭게 형성된(증식된) 세포들의 DNA 내로 편입되며, 이는 MicroBeta 리퀴드 신틸레이션 카운터(Wallac/Perkin Elmer) 상에서 16시간 인큐베이션 후에 측정된다.

IFN γ- ELISpot

항원-특이적 IFNγ-생산 인간 T 세포를 검출하기 위해, PBMC를 37℃에서 72시간 동안 3 nmol/ml의 명시된 펩티드로 1차 예비-자극(pre-stimulated)하였다. 이 자극 중에, ELISpot PVDF 플래이트(Mabtech)를 PBS에 담긴 5μg/ml 항-인간 IFNγ mAB 1-D1K 코팅 항체(Mabtech)로 코팅하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. PBMC의 자극 후, 코팅 항체를 플래이트로부터 흡입하고, PBS로 4회 세정하였다. 특이적 바인딩을 블로킹하기 위해, 8% FCS를 함유하는 100 μl의 IMDM를 모든 웰에 첨가하고, 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 한편, 자극된 PBMC를 수거하고, 원심분리하고, X-vivo 15 배지(Lonza)에 재현탁하고, 카운트하였다. 모든 PBMC 시료들은 X-vivo 15 배지에서 1.5*10⁶ cells/ml의 농도가 되도록 하였다. PVDF 플래이트의 웰 내의 배지를 흡입하고, 100 μl의 각 PBMC 시료를 4개의 중복 플래이트에 첨가하였다. 상기 플래이트들을 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날, 상층물을 버리고, 플래이트를 PBS/Tween20 0.05%로 6회 세정하였다. 바이오티닐레이티드 항-인간 IFNγ mAb 7-B6-1(Mabtech)을 모든 웰에 1% FBS가 함유된 PBS에 0.3μg/ml 농도로 첨가하고, RT에서 2시간 동안 배양하였다. 그 다음, 플래이트들을 PBS/Tween20 0.05%로 6회 세정하고, 1μg/ml Extravidin-Alkaline 포스파타아제(ALP)(Sigma-Aldrich)를 1% FBS가 함유된 PBS에 담긴 모든 웰에(100 μl/well) 첨가하였다. 플래이트들을 RT에서 1시간 동안 배양하였다. ALP 기질 용액 BCIP/NBT-plus(Mabtech)를 제조하고, 상기 플래이트들을 PBS/Tween20 0.05%로 4회 세정한 후에 100 μl/well을 모든 웰에 첨가하였다. 비색 반응(1-20분 후)을 종료시키기 위해, 수돗물을 사용하여 플래이트들을 광범위하게 세정하였다. 건조 후, 형성된 스폿들을 Biosys Bioreader 5000 상에서 측정하였다.

결과

HLA 클래스 I 펩티드 바인딩 예측에 기초한 롱 펩티드들의 선택 및 롱 펩티드들에 함유된 모든 가능한 CD8 ⁺ T 세포 에피토프들의 예측 C-말단 생성

고 퀄러티 CD8⁺ T 세포 에피토프는 이에 바인딩하는 HLA 클래스 I 분자에 대한 예측된 높은 친화도를 가지며, 또한 프로테아솜의 단백질 가수분해 분할에 의한 이의 C-말단에 생성되는 것으로 예측되는 펩티드로서 정의된다. 본 발명에 따른 펩티드는 최적으로 높은 수의 고 퀄러티 CD8⁺ 및 CD4⁺ T 세포 에피토프를 함유하는 HBV 단백질 부위에서 선택되었다. 이 목적을 달성하기 위해, 모든 가능한 CD8⁺ T 세포 에피토프의 제1의 HLA 클래스 I 바인딩 및 C-말단 생성은 등록된 HLA 클래스 I 펩티드 바인딩 알고리즘 및 프로테아솜에 의한 분할을 예측하는 두 등록된 알고리즘을 이용하여 평가되었다. 후속적으로, 단일 정량 측정, 소위 바인딩-분할-면역원성(BCI) 클래스 I-스코어를 고안하였으며, 이는 각각의 짧은 펩티드(8 - 13 아미노산)에 대해, 이에 바인딩하는 HLA 클래스 I 분자에 대해 이의 예측된 바인딩 친화도 및 그 펩티드가 세포에서 프로테아솜에 의해 생성되는 가능성을 포함한다. 클래스 I-BCI 스코어는 (1) 상기 알고리즘을 이용하여 HLA 클래스 I 펩티드 바인딩의 인실리코 예측의 결과로부터 도출되는 바인딩 클래스 I-스코어(클래스 I-B 스코어), 및 상기 알고리즘을 이용하여 프로테아솜에 의한 펩티드의 프로테아솜-매개 C-말단 생성의 인실리코 예측의 결과로부터 도출되는 분할 스코어(C-스코어)로 부터 산출된다. 표 4a, 5a, 6a 및 7a는 누적 BCI 클래스 I 스코어와 함께, 각각, 이러한 폴리머라아제, 코어 단백질, 표면 항원 또는 X-단백질 유래 SLPs의 모든 가능한 CD8⁺ T 세포 에피토프에 대한 클래스 I-BCI 스코어를 나타낸다. 표 4b, 5b, 6b 및 7b는 누적 BCI 클래스 II-B 스코어와 함께, 각각, 이러한 폴리머라아제, 코어 단백질, 표면 항원 또는 X-단백질 유래 SLPs의 모든 가능한 CD4⁺ T 세포 에피토프에 대한 클래스 II-B 스코어를 나타낸다. 또한, (CTL 에피토프에 대한) 누적 클래스 I-BCI 스코어 및 (T 헬퍼 에피토프에 대한) 누적 B 클래스 II-스코어는 하나의 정량적인 값, 소위 총 부위 면역원성 평가(Total Regional Immunogenicity Assessment)(TRIA) 스코어를 형성하며, 이는 롱 백신 펩티드의 전체적인 T 세포 면역원성을 나타낸다(표 3). 최고 TRIA 스코어에 기초하여, HBV 폴리머라아제, 코어 단백질, 표면 항원 또는 X-단백질로부터 유래된 37 SLPs가 추가 평가를 위해 선택되었다(표 3). 이로부터, TRIA 스코어의 예측력을 입증하기 위해, 시험관내 면역원성 평가에 대해 상대적으로 낮은 그리고 높은 TRIA 스코어를 갖는 SLP가 포함된 13 SLPs의 대표적인 세트를 선택하였다. 이러한 13 펩티드들은 나타낸 바와 같이 T 세포 유도에 대해 3 펩티드 풀 이상으로 나뉘었다(하기 참조).

SLPs 의 프로테오솜 다이제션 후 펩티드 프래그먼트 분석은 인실리코 예측의 높은 정확도를 드러낸다.

추정 CTL 에피토프의 확인의 중요한 성분은 프로테아솜-매개 분할에 의한 이들의 C-말단 생성의 예측이다. 이 예측의 신뢰도를 입증하기 위해, 프로테아솜 다이제션 패턴은 13개의 기능적으로 시험된 롱 백신 펩티드 중 3개를 제외하고, 모두에 대해 실험적으로 평가되었다(3개의 롱 펩티드들은 기술적인 이유로 분할되지 않았다).

다이제션 실험은 20S 구성 프로테아솜 및 20S 면역 프로테아솜 제조물을 이용하여 개별적으로 수행되었다. 두 타입의 프로테아솜에 의해 생성된 분할의 복합 분석은 면역프로테아솜을 함유하는 항원 프리젠팅 세포(주로 수지상 세포) 상에 그리고 암 세포의 표면 상에, 특히 주로 구성 프로테아솜을 발현하는 고형 종양의 암 세포의 표면 상에서 발현되는 CTL 에피토프의 C-말단 생성의 평가를 가능하게 한다. 백신접종 목적으로, 이러한 에피토프들이 바람직하다. 그 이유는 이러한 에피토프를 이용한 백신접종은 백신접종에 의한 CTL의 유도를 가능하게 하며, 암 세포의 표면 상에서 에피토프의 인식 후 이러한 CTL에 의한 암 세포들의 후속적인 박멸을 가능하게 할 것이기 때문이다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 10 롱 펩티드들(길이 30 - 39 aa)은 37℃에서 0, 1, 3, 6 및 24h 동안 프로테아솜 제조물과 함께 적절한 버퍼에서 공동-배양되었다. 표시된 간격 동안 인큐베이션 후에, 반응을 정지하고, 다이제션 프래그먼트들을 함유하는 다이제션 혼합물들을 본 명세서에 기재한 바와 같은 질량 스펙트럼에 의해 측정하였다. 질량 스펙트럼은 (반-정량적으로) 분석되어 분할 사이트의 위치 및 풍부성을 평가하였다. 24h 다이제션의 결과를 도 1에 나타내었다.

24h 인큐베이션 후에 관찰된 분할 사이트는 화살표로 표시된다. 구성 프로테아솜을 이용한 다이제션 및 면역프로테아솜을 이용한 다이제션 모두에서 관찰된 분할 사이트들만을 나타낸다. 24h 다이제션에서, 메이저 분할 사이트 및 마이너 분할 사이트는 하기 분류에 따라 각각 굵은 화살표 및 얇은 화살표로 도시된다.

메이저 분할 사이트: COOH 말단으로서 (가능한) 상보적 프래그먼트(들)과 함께 분할 사이트로부터 NH₂-말단 잔기를 함유하는 프래그먼트가, 질량 스펙트럼에서 프래그먼트 피크의 강도로부터 산출시 24h 인큐베이션에서 ≥7%으로 존재한다.

마이너 분할 사이트: COOH 말단으로서 (가능한) 상보적 프래그먼트(들)과 함께 분할 사이트로부터 NH₂-말단 잔기를 함유하는 프래그먼트가, 24h 인큐베이션에서 <7%으로 존재한다. <1%의 누적 프래그먼트 풍부도를 갖는 분할 사이트는 나타내지 않는다.

또한, 도 1은 프로테아솜 분할 예측의 C-스코어를 나타낸다. 이 스코어는 C-스코어 바로 아래의 잔기의 C-말단을 분할하는 가능성을 나타낸다. 만일 C-스코어 > 1인 경우, 분할 사이트는 구성 프로테아솜 및 면역프로테아솜 모두에 의해 분할되는 것이 예측되는 것으로 간주된다. 본 명세서에 기재한 바와 같이, C-스코어는 구성 프로테아솜에 의한 프로테아솜-매개 분할 및 면역프로테아솜에 의한 분할을 각각 예측하는 두 인실리코 알고리즘에 의한 예측의 합이다. 각 개별 예측은 1의 최대값을 얻을 수 있다. 따라서, C-스코어의 최대값은 2이다. C-스코어 > 1은 예측 분할 사이트의 총 수로서 함께 카운트된다(롱 기질 펩티드의 C-말단은, 이의 잔기 이후의 분할은 시험될 수 없으므로 카운트되지 않는다.).

도 1은 또한 ('+'로 표시된) 확인된 분할을 나타내며, 이는 프로테아솜-매개 다이제션 어세이에서 24h 후 분할되는 것으로 확인된 예측 분할 사이트(C-스코어 > 1)이다.

도 1에 나타낸 바와 같이, SLP1에 대해 36%(4/11), SLP10에 대해 71%(10/14), SLP13에 대해 62%(10/16), SLP14에 대해 100%(13/13), SLP18에 대해 65%(13/20), SLP21에 대해 87%(14/16), SLP24에 대해 62%(10/16), SLP25에 대해 57%(8/14), SLP26에 대해 72%(8/11), 그리고 SLP27에 대해 75%(9/12)의 예측 분할 사이트가 여기서 확인되었다.

네이브 집단에서 13 선택된 펩티드들 중 12 펩티드들에 대한 T 세포 반응의 유도

13 선택된 펩티드들이 네이브 도너에서 T 세포 반응을 유도할 수 있는지를 평가하기 위해, PBMC가 HBV-감염을 경험하지 않은 건강한 6 건강한 도너로부터 유래된 버피 코트로부터 분리되었다. 이러한 PBMC는 T 세포주를 획득하기 위해 3 펩티드 풀 중 어느 것으로 재자극되었으며, 이는 후속적으로 선택된 13 펩티드들로 자극되었다. IFNγ의 생성 및 T 세포 증식(³H 티미딘 편입)은 T 세포 활성화에 대한 판독으로서 측정되었다. 결과를 도 2에 나타내었으며, 이는 도너의 퍼센트는 1.5 또는 그 보다 높은 자극 지수(SI)를 갖는 양성 T 세포 반응을 보여줌을 나타낸다. SI는 측정된 시료값을 비-자극된 컨트롤 세포의 값으로 나눔으로써 산출된다. 네이브 도너에서 유도된 반응은 13 예비-선택된 펩티드들 중 12 펩티드들에 대해 검출되었으며, 한편 11 예비-선택된 펩티드들은 다중 네이브 도너들에서 반응을 유도하였다.

HBV -면역 도너에서 기존 T 세포 반응의 강도는 TRIA 스코어와 상관 관계이 있다.

HBV 감염을 겪고 이를 성공적으로 박멸한 대상자는 HBV에 특이적인 순환 메모리 T 세포를 갖는다. 자연적으로 발생하는 HBV 감염의 박멸을 위해 선택된 백신 펩티드의 적절성을 평가하기 위해, 6 HBV-면역 도너들로부터 유래된 PBMC에서 13 선택된 HBV 펩티드들에 대한 T 세포 반응의 존재를 시험하였다. PBMC의 분리 후, 세포들은 각각의 13 펩티드들로 자극되고, IFNγ-ELISspot을 수행하여 T 세포 반응을 검출하였다. 6 시험된 도너들 중 3 시험된 도너들의 PBMC 시료들은 13 펩티드들 중 하나 이상에 대해 양성 IFNγ 반응을 나타내었다(SI > 3). 반응은 13 펩티드들 중에 11 (각각, SEQ ID NO: 55, 60, 63, 64, 68, 71, 74, 75, 76, 77 및 1469로 나타내는 SLP 5, 10, 13, 14, 18, 21, 24, 25, 26, 27 및 34)에 대해 관찰되었으며, 이 중 6은 다중 도너들에서 반응을 유도하였다(각각, SEQ ID NO: 60, 63, 71, 74, 75 및 1469로 나타내는 SLP 10, 13, 21, 24, 25 및 34). 그 결과를 도 3에 요약하였으며, 이는 도너들이 펩티드에 대한 양성 IFNγ⁺ T 세포 반응을 보여줌을 나타낸다. 시험된 각 SLP에 대해서, IFNγ-반응의 평균 SI가 산출되었다; SLP1에 대해 1.21, SLP5에 대해 2.11, SLP10에 대해 2.40, SLP10에 대해 2.40, SLP13에 대해 2.44, SLP14에 대해 1.97, SLP18에 대해 1.86, SLP21에 대해 2.87, SLP24에 대해 2.54, SLP25에 대해 2.66, SLP26에 대해 1.56. Abu-SLP27에 대해 1.66, SLP30에 대해 1.49 및 SLP34에 대해 3.02. 중요하게도, 각 펩티드에 대해 IFNγ-반응의 평균 SI는 이에 상응하는 TRIA 스코어에 대해 도시된 경우, Abu-SLP27의 결과를 포함하는 경우(R²=0.37, p=0.028; 도 4 참조) 및 Abu-SLP27의 결과를 배제하는 경우(R²=0.34, p=0.048; 나타내지 않음) 모두에 대해 현저한 상관성을 알게 되었다(도 4). 이는 면역원성 펩티드들의 선택을 위한 TRIA 스코어의 용도를 입증한다.

디스커션

본 명세서에 나타낸 실험 결과는 본 발명의 HBV-유래 롱 백신 펩티드의 선택을 입증하고, 뒷받침하며, 이에 따라 면역학적 적절성을 강조한다. 이러한 롱 백신 펩티드는 이계 교배된 집단에서 가장 높은 수의 고 퀄러티 HLA 클래스 I 및 HLA 클래스 II 바인딩 에피토프를 갖는 HBV 단백질 부위를 포함한다. 바람직한 조합의 백신 펩티드는 새로운 HBV SLP 백신에 편입되어 만성적으로 HBV-감염된 환자를 치료한다. 추정 T 헬퍼 에피토프의 확인과 함께, 모든 일반적인 HLA 클래스 I 분자에 대한 짧은 펩티드들(8 - 12 aa)의 펩티드 바인딩 친화도 및 프로테아솜에 의한 분할에 의해 이러한 짧은 펩티드들의 C-말단 생성 가능성을 예측하는 알고리즘을 이용하여 출원인은 이로부터 최적의 37 롱 백신 펩티드들이 선택된 고 면역원성 부위를 확인하였다.

본 발명에서 롱 백신 펩티들의 적절한 선택을 가능하게 하기 위해, 정량적 측정, TRIA 스코어를 개발하였다. 모든 가능한 롱 HBV 펩티드들에 기인한 이러한 정량적인 측정 없이는 최적의 롱 펩티드의 적절한 선택이 불가능하다. TRIA 스코어는 롱 펩티드에 함유된 모든 추정 HLA 클래스 I 리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T 세포 에피토프 및 HLA 클래스 II 리스트릭티드 CD4⁺ T 헬퍼 에피토프의 질과 양의 정량적 표현이다. TRIA 스코어는 30 - 39 aa의 길이를 갖는 모든 가능한 HBV 펩티드들에 대해 산출되었으며, 이는 백신 목적을 위한 최적의 펩티드 길이이며, 일련의 고 면역원성 롱 펩티드 백신 펩티드의 합리적인 선택을 가능하게 한다.

면역학적 적절성의 추가적인 시험 및 입증을 위해, 출원인은 다양한 TRIA 스코어를 갖는 일련의 13 SLP를 선택하였다. 우선, 이러한 SLP를 구성 프로테아솜 또는 면역프로테아솜을 이용하여 실험적으로 다이제션하였다. 생성된 프래그먼트들은 BCI 스코어에서 나타낸 예측 C-말단 분할 사이트와 분명한 중복을 나타내었다.

따라서, T 세포 어세이는 네이브 및 HBV-면역 도너로부터 PBMC를 이용하여 수행되었다. 거의 모든 13 선택된 SLPs가 네이브 건강 도너로부터 유래한 PBMC에서 T 세포 반응을 유도할 수 있었으며, 이는 선택된 SLP 세트가 이전에 자극되지 않은 T 세포 레퍼토리에 의한 반응을 유도하는 잠재력을 갖는 것을 입증한다. 동일한 세트의 백신 펩티드에서, 특정 백신 펩티드의 TRIA 스코어와 HBV-면역 도너에서 IFNγ-반응의 강도 사이에 강한 상관성이 관찰되었으며, 이는 TRIA 스코어가 시험관내 면역원성에 대한 예측 값이며, 이에 따라 백신 펩티드들의 기능성을 나타낸다.

참고문헌 리스트

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Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr 145 150 155 160 Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro Tyr Ser 165 170 175 Trp Glu Gln Glu Leu Gln His Gly Arg Leu Val Ile Lys Thr Ser Gln 180 185 190 Arg His Gly Asp Glu Ser Phe Cys Ser Gln Ser Ser Gly Ile Leu Ser 195 200 205 Arg Ser Ser Val Gly Pro Cys Ile Arg Ser Gln Leu Lys Gln Ser Arg 210 215 220 Leu Gly Leu Gln Pro Arg Gln Gly Arg Leu Ala Ser Ser Gln Pro Ser 225 230 235 240 Arg Ser Gly Ser Ile Arg Ala Lys Ala His Pro Ser Thr Arg Arg Tyr 245 250 255 Phe Gly Val Glu Pro Ser Gly Ser Gly His Ile Asp His Ser Val Asn 260 265 270 Asn Ser Ser Ser Cys Leu His Gln Ser Ala Val Arg Lys Ala Ala Tyr 275 280 285 Ser His Leu Ser Thr Ser Lys Arg Gln Ser Ser Ser Gly His Ala Val 290 295 300 Glu Phe His Cys Leu Pro Pro Asn Ser Ala Gly Ser Gln Ser Gln Gly 305 310 315 320 Ser Val Ser Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg Asn Ser Lys Pro Cys 325 330 335 Ser Glu Tyr Cys Leu Ser His Leu Val Asn Leu Arg Glu Asp Trp Gly 340 345 350 Pro Cys Asp Glu His Gly Glu His His Ile Arg Ile Pro Arg Thr Pro 355 360 365 Ala Arg Val Thr Gly Gly Val Phe Leu Val Asp Lys Asn Pro His Asn 370 375 380 Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly 385 390 395 400 Ile Ser Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser 405 410 415 Leu Thr Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val 420 425 430 Ser Ala Ala Phe Tyr His Ile Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His 435 440 445 Leu Leu Ile Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg Tyr Val Ala Arg Leu Ser 450 455 460 Ser Asn Ser Arg Ile Asn Asn Asn Gln Tyr Gly Thr Met Gln Asn Leu 465 470 475 480 His Asp Ser Cys Ser Arg Gln Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr 485 490 495 Lys Thr Tyr Gly Trp Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Val Leu 500 505 510 Gly Phe Arg Lys Ile Pro Met Gly Val Gly Leu Ser Pro Phe Leu Leu 515 520 525 Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Pro 530 535 540 His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met Asp Asp Val Val Leu Gly Ala Lys 545 550 555 560 Ser Val Gln His Arg Glu Ser Leu Tyr Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu 565 570 575 Leu Ser Leu Gly Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly 580 585 590 Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly Tyr Ile Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu 595 600 605 Pro Gln Asp His Ile Val Gln Lys Ile Lys His Cys Phe Arg Lys Leu 610 615 620 Pro Val Asn Arg Pro Ile Asp Trp Lys Val Cys Gln Arg Ile Val Gly 625 630 635 640 Leu Leu Gly Phe Ala Ala Pro Phe Thr Gln Cys Gly Tyr Pro Ala Leu 645 650 655 Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser 660 665 670 Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Met Asn Leu Tyr Pro 675 680 685 Val Ala Arg Gln Arg Pro Gly Leu Cys Gln Val Phe Ala Asp Ala Thr 690 695 700 Pro Thr Gly Trp Gly Leu Ala Ile Gly His Gln Arg Met Arg Gly Thr 705 710 715 720 Phe Val Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala Glu Leu Leu Ala Ala Cys 725 730 735 Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu Ile Gly Thr Asp Asn Ser 740 745 750 Val Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys 755 760 765 Thr Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser 770 775 780 Ala Leu Asn Pro Ala Asp Asp Pro Ser Arg Gly Arg Leu Gly Leu Ser 785 790 795 800 Arg Pro Leu Leu Arg Leu Pro Phe Gln Pro Thr Thr Gly Arg Thr Ser 805 810 815 Leu Tyr Ala Val Ser Pro Ser Val Pro Ser His Leu Pro Val Arg Val 820 825 830 His Phe Ala Ser Pro Leu His Val Ala Trp Arg Pro Pro 835 840 845 <210> 2 <211> 2538 <212> DNA <213> Hepatitis B Virus <400> 2 atgcccctat cttatcaaca cttccggaaa ctactgttgt tagacgacgg gaccgaggca 60 ggtcccctag aagaagaact ccctcgcctc gcagacgcag atctccatcg ccgcgtcgca 120 gaagatctca atctcgggaa tctcaatgtt agtattcctt ggactcataa ggtgggaaac 180 tttacggggc tttattcctc tacagtacct atctttaatc ctgaatggca aactccttcc 240 tttcctaaga ttcatttaca agaggacatt attaataggt gtcaacaatt tgtgggccct 300 ctcactgtaa atgaaaagag aagattgaaa ttaattatgc ctgctagatt ctatcctacc 360 cacactaaat atttgccctt agacaaagga attaaacctt attatccaga tcaggtagtt 420 aatcattact tccaaaccag acattattta catactcttt ggaaggctgg tattctatat 480 aagcgggaaa ccacacgtag cgcatcattt 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B Virus <400> 30 Met Ala Ala Arg Leu Cys Cys Gln Leu Asp Pro Ala Arg Asp Val Leu 1 5 10 15 Cys Leu Arg Pro Val Gly Ala Glu Ser Arg Gly Arg Pro Phe Ser Gly 20 25 30 Pro Leu Gly Ala Leu Ser Ser Ser Ser Pro Pro Ala Val Pro Thr Asp 35 40 45 His Gly Ala His Leu Ser Leu Arg Gly Leu Pro Val Cys Ala Phe Ser 50 55 60 Ser Ala Gly Pro Cys Ala Leu Arg Phe Thr Ser Ala Arg Arg Met Glu 65 70 75 80 Thr Thr Val Asn Ala His Gln Phe Leu Pro Lys Val Leu His Lys Arg 85 90 95 Thr Leu Gly Leu Ser Ala Met Ser Thr Thr Asp Leu Glu Ala Tyr Phe 100 105 110 Lys Asp Cys Leu Phe Lys Asp Trp Glu Glu Leu Gly Glu Glu Leu Arg 115 120 125 Leu Lys Val Phe Val Leu Gly Gly Cys Arg His Lys Leu Val Cys Ala 130 135 140 Pro Ala Pro Cys Asn Phe Phe Thr Ser Ala 145 150 <210> 31 <211> 154 <212> PRT <213> Hepatitis B Virus <400> 31 Met Ala Ala Arg Leu Cys Cys Gln Leu Asp Pro Ala Arg Asp Val Leu 1 5 10 15 Cys Leu Arg Pro Val Gly Ala Glu Ser Arg Gly Arg Pro Phe Ser Gly 20 25 30 Ser Leu Gly Thr Leu Ser Ser Pro Ser Pro Ser Ala Val Pro 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No. 2) <400> 52 Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser 1 5 10 15 Thr Val Pro Ile Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe Pro Lys 20 25 30 Ile His Leu 35 <210> 53 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 103 - 135 (SLP No. 3) <400> 53 Val Asn Glu Lys Arg Arg Leu Lys Leu Ile Met Pro Ala Arg Phe Tyr 1 5 10 15 Pro Thr His Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro Tyr 20 25 30 Tyr <210> 54 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 118 - 150 (SLP No. 4) <400> 54 Tyr Pro Thr His Thr Lys Tyr Leu Pro Leu Asp Lys Gly Ile Lys Pro 1 5 10 15 Tyr Tyr Pro Asp Gln Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr 20 25 30 Leu <210> 55 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 139 - 177 (SLP No. 5) <400> 55 Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp 1 5 10 15 Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe 20 25 30 Cys Gly Ser Pro Tyr Ser Trp 35 <210> 56 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 143 - 177 (SLP No. 6) <400> 56 Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr Leu Trp Lys Ala Gly Ile 1 5 10 15 Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Phe Cys Gly Ser Pro 20 25 30 Tyr Ser Trp 35 <210> 57 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 137 - 170 (SLP No. 7) <400> 57 Asp Gln Val Val Asn His Tyr Phe Gln Thr Arg His Tyr Leu His Thr 1 5 10 15 Leu Trp Lys Ala Gly Ile Leu Tyr Lys Arg Glu Thr Thr Arg Ser Ala 20 25 30 Ser Phe <210> 58 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 316 - 347 (SLP No. 8) <400> 58 Ser Gln Ser Gln Gly Ser Val Ser Ser Cys Trp Trp Leu Gln Phe Arg 1 5 10 15 Asn Ser Lys Pro Cys Ser Glu Tyr Cys Leu Ser His Leu Val Asn Leu 20 25 30 <210> 59 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 385 - 417 (SLP No. 9) <400> 59 Thr Ala Glu Ser Arg Leu Val Val Asp Phe Ser Gln Phe Ser Arg Gly 1 5 10 15 Ile Ser Arg Val Ser Trp Pro Lys Phe Ala Val Pro Asn Leu Gln Ser 20 25 30 Leu <210> 60 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 419 - 456 (SLP No. 10) <400> 60 Asn Leu Leu Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala 1 5 10 15 Ala Phe Tyr His Ile Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu 20 25 30 Ile Gly Ser Ser Gly Leu 35 <210> 61 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 422 - 459 (SLP No. 11) <400> 61 Ser Ser Asn Leu Ser Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr 1 5 10 15 His Ile Pro Leu His Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Ile Gly Ser 20 25 30 Ser Gly Leu Ser Arg Tyr 35 <210> 62 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 427 - 459 (SLP No. 12) <400> 62 Trp Leu Ser Leu Asp Val Ser Ala Ala Phe Tyr His Ile Pro Leu His 1 5 10 15 Pro Ala Ala Met Pro His Leu Leu Ile Gly Ser Ser Gly Leu Ser Arg 20 25 30 Tyr <210> 63 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 481 - 514 (SLP No. 13) <400> 63 His Asp Ser Cys Ser Arg Gln Leu Tyr Val Ser Leu Met Leu Leu Tyr 1 5 10 15 Lys Thr Tyr Gly Trp Lys Leu His Leu Tyr Ser His Pro Ile Val Leu 20 25 30 Gly Phe <210> 64 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 524 - 559 (SLP No. 14) <400> 64 Ser Pro Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val 1 5 10 15 Arg Arg Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met Asp Asp Val 20 25 30 Val Leu Gly Ala 35 <210> 65 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 526 - 559 (SLP No. 15) <400> 65 Phe Leu Leu Ala Gln Phe Thr Ser Ala Ile Cys Ser Val Val Arg Arg 1 5 10 15 Ala Phe Pro His Cys Leu Ala Phe Ser Tyr Met Asp Asp Val Val Leu 20 25 30 Gly Ala <210> 66 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 565 - 598 (SLP No. 16) <400> 66 Arg Glu Ser Leu Tyr Thr Ala Val Thr Asn Phe Leu Leu Ser Leu Gly 1 5 10 15 Ile His Leu Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn 20 25 30 Phe Met <210> 67 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 584 - 617 (SLP No. 17) <400> 67 Asn Pro Asn Lys Thr Lys Arg Trp Gly Tyr Ser Leu Asn Phe Met Gly 1 5 10 15 Tyr Ile Ile Gly Ser Trp Gly Thr Leu Pro Gln Asp His Ile Val Gln 20 25 30 Lys Ile <210> 68 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 653 - 691 (SLP No. 18) <400> 68 Tyr Pro Ala Leu Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala 1 5 10 15 Phe Thr Phe Ser Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Met 20 25 30 Asn Leu Tyr Pro Val Ala Arg 35 <210> 69 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 657 - 691 (SLP No. 19) <400> 69 Met Pro Leu Tyr Ala Cys Ile Gln Ala Lys Gln Ala Phe Thr Phe Ser 1 5 10 15 Pro Thr Tyr Lys Ala Phe Leu Ser Lys Gln Tyr Met Asn Leu Tyr Pro 20 25 30 Val Ala Arg 35 <210> 70 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 715 - 746 (SLP No. 20) <400> 70 Gln Arg Met Arg Gly Thr Phe Val Ala Pro Leu Pro Ile His Thr Ala 1 5 10 15 Glu Leu Leu Ala Ala Cys Phe Ala Arg Ser Arg Ser Gly Ala Lys Leu 20 25 30 <210> 71 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 754 - 791 (SLP No. 21) <400> 71 Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Thr 1 5 10 15 Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala 20 25 30 Leu Asn Pro Ala Asp Asp 35 <210> 72 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 757 - 792 (SLP No. 22) <400> 72 Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Thr Ala Asn Trp 1 5 10 15 Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala Leu Asn Pro 20 25 30 Ala Asp Asp Pro 35 <210> 73 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Polymerase aa 754 - 789 (SLP No. 23) <400> 73 Val Leu Ser Arg Lys Tyr Thr Ser Phe Pro Trp Leu Leu Gly Cys Thr 1 5 10 15 Ala Asn Trp Ile Leu Arg Gly Thr Ser Phe Val Tyr Val Pro Ser Ala 20 25 30 Leu Asn Pro Ala 35 <210> 74 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Core aa 107 - 141 (SLP No. 24) <400> 74 Asp Pro Ala Ser Arg Asp Leu Val Val Asn Tyr Val Asn Thr Asn Val 1 5 10 15 Gly Leu Lys Ile Arg Gln Leu Leu Trp Phe His Ile Ser Cys Leu Thr 20 25 30 Phe Gly Arg 35 <210> 75 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV Core aa 136 - 169 (SLP No. 25) <400> 75 Cys Leu Thr Phe Gly Arg Glu Thr Val Leu Glu Tyr Leu Val Ser Phe 1 5 10 15 Gly Val Trp Ile Arg Thr Pro Pro Ala Tyr Arg Pro Pro Asn Ala Pro 20 25 30 Ile Leu <210> 76 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> consensus sequence HBV X protein aa 36 - 68 (SLP No. 26) <400> 76 Ala Leu Pro Ser Pro Ser Pro Ser Ala Val Pro Ala Asp His Gly Ala 1 5 10 15 His Leu Ser Leu Arg Gly Leu Pro Val Cys Ala Phe Ser Ser Ala Gly 20 25 30 Pro <210> 77 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> consensus sequence HBV X protein aa 61 - 95 (SLP No. 27) <400> 77 Cys Ala Phe Ser Ser Ala Gly Pro Cys Ala Leu Arg Phe Thr Ser Ala 1 5 10 15 Arg Arg Met Glu Thr Thr Val Asn Ala His Gln Ile Leu Pro Lys Val 20 25 30 Leu His Lys 35 <210> 78 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> consensus sequence HBV X protein aa 86 - 120 (SLP No. 28) <400> 78 His Gln Ile Leu Pro Lys Val Leu His Lys Arg Thr Leu Gly Leu Ser 1 5 10 15 Ala Met Ser Thr Thr Asp Leu Glu Ala Tyr Phe Lys Asp Cys Val Phe 20 25 30 Lys Asp Trp 35 <210> 79 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> consensus sequence HBV X protein aa 108 - 141 (SLP No. 29) <400> 79 Leu Glu Ala Tyr Phe Lys Asp Cys Val Phe Lys Asp Trp Glu Glu Leu 1 5 10 15 Gly Glu Glu Ile Arg Leu Lys Val Phe Val Leu Gly Gly Cys Arg His 20 25 30 Lys Leu <210> 80 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 80 Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe 1 5 <210> 81 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 81 Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 1 5 <210> 82 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 82 Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg 1 5 <210> 83 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 83 Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys 1 5 10 <210> 84 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 84 Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys 1 5 <210> 85 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 85 Met Pro Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu 1 5 10 <210> 86 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 86 Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu 1 5 <210> 87 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 87 Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu 1 5 <210> 88 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 88 Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu 1 5 10 <210> 89 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 89 Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu 1 5 <210> 90 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 90 Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu 1 5 <210> 91 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 91 Leu Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu 1 5 10 <210> 92 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 92 Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu 1 5 10 <210> 93 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 93 Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu 1 5 <210> 94 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 94 Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu 1 5 <210> 95 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 95 Ser Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu 1 5 10 <210> 96 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 96 Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu 1 5 10 <210> 97 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 97 Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu 1 5 <210> 98 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 98 His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu 1 5 <210> 99 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 99 Tyr Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp 1 5 10 <210> 100 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 100 Gln His Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 101 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 101 Phe Arg Lys Leu Leu Leu Leu Asp Asp Gly Thr 1 5 10 <210> 102 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 102 Leu Leu Leu Asp Asp Gly Thr Glu Ala 1 5 <210> 103 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 103 Leu Leu Asp Asp Gly Thr Glu Ala Gly Pro Leu 1 5 10 <210> 104 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 104 Thr Glu Ala Gly Pro Leu Glu Glu Glu Leu 1 5 10 <210> 105 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 105 Leu Glu Glu Glu Leu Pro Arg Leu 1 5 <210> 106 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 106 Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe 1 5 10 <210> 107 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 107 Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe 1 5 <210> 108 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 108 Ile Pro Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr 1 5 10 <210> 109 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 109 Trp Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu 1 5 10 <210> 110 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 110 His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu 1 5 <210> 111 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 111 Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu 1 5 <210> 112 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 112 Thr His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr 1 5 10 <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 113 His Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr 1 5 10 <210> 114 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 114 Lys Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr 1 5 <210> 115 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 115 Val Gly Asn Phe Thr Gly Leu Tyr 1 5 <210> 116 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 116 Phe Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile 1 5 10 <210> 117 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 117 Thr Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile 1 5 10 <210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 118 Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile 1 5 <210> 119 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 119 Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile 1 5 <210> 120 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 120 Gly Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile Phe 1 5 10 <210> 121 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 121 Leu Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile Phe 1 5 <210> 122 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 122 Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile Phe 1 5 <210> 123 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 123 Tyr Ser Ser Thr Val Pro Ile Phe Asn Pro 1 5 10 <210> 124 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 124 Ser Ser Thr Val Pro Ile Phe Asn Pro Glu Trp 1 5 10 <210> 125 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 125 Ser Thr Val Pro Ile Phe Asn Pro Glu Trp 1 5 10 <210> 126 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 126 Val Pro Ile Phe Asn Pro Glu Trp 1 5 <210> 127 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 127 Pro Ile Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro 1 5 10 <210> 128 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Polymerase protein <400> 128 Ile Phe Asn Pro Glu Trp Gln Thr Pro Ser Phe 1 5 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<220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1411 Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser Trp Trp 1 5 10 15 <210> 1412 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1412 Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe 1 5 10 15 <210> 1413 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1413 Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile 1 5 10 15 <210> 1414 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1414 Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile 1 5 10 15 <210> 1415 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1415 Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile Phe 1 5 10 15 <210> 1416 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 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<223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1427 Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu 1 5 10 15 <210> 1428 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1428 Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val 1 5 10 15 <210> 1429 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1429 Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu 1 5 10 15 <210> 1430 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1430 Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 <210> 1431 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1431 Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu Asp 1 5 10 15 <210> 1432 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1432 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Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1443 Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln 1 5 10 15 <210> 1444 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1444 Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp 1 5 10 15 <210> 1445 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1445 Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe 1 5 10 15 <210> 1446 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1446 Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val 1 5 10 15 <210> 1447 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1447 Trp Leu Ser Ala Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu 1 5 10 15 <210> 1448 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1448 Leu Ser Ala Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 1449 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1449 Ser Ala Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser 1 5 10 15 <210> 1450 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1450 Ala Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile 1 5 10 15 <210> 1451 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1451 Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Val 1 5 10 15 <210> 1452 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1452 Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Val Ser 1 5 10 15 <210> 1453 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1453 Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Val Ser Pro 1 5 10 15 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Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1459 Ser Leu Tyr Ser Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile 1 5 10 15 <210> 1460 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1460 Leu Tyr Ser Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe 1 5 10 15 <210> 1461 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1461 Tyr Ser Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe 1 5 10 15 <210> 1462 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1462 Ser Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys 1 5 10 15 <210> 1463 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1463 Ile Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu 1 5 10 15 <210> 1464 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1464 Val Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp 1 5 10 15 <210> 1465 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1465 Ser Pro Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val 1 5 10 15 <210> 1466 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Peptide derived from HBV Large surface protein <400> 1466 Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile 1 5 10 15 <210> 1467 <211> 1203 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1467 atgggaggtt ggtcatcaaa acctcgcaaa ggcatgggga cgaatctttc tgttcccaat 60 cctctgggat tctttcccga tcatcagttg gaccctgcat tcggagccaa ctcaaacaat 120 ccagattggg acttcaaccc cgtcaaggac gactggccag cagccaacca agtaggagtg 180 ggagcattcg ggccaaggct cacccctcca cacggcggta ttttggggtg gagccctcag 240 gctcagggca tattgaccac agtgtcaaca attcctcctc ctgcctccac caatcggcag 300 tcaggaaggc agcctactcc catctctcca cctctaagag acagtcatcc tcaggccatg 360 cagtggaatt ccactgcctt ccaccaaact ctgcaggatc ccagagtcag gggtctgtat 420 cttcctgctg gtggctccag ttcaggaaca gtaaaccctg ctccgaatat tgcctctcac 480 atctcgtcaa tctccgcgag gactggggac cctgtgacga acatggagaa catcacatca 540 ggattcctag gacccctgct cgtgttacag gcggggtttt tcttgttgac aagaatcctc 600 acaataccgc agagtctaga ctcgtggtgg acttctctca attttctagg gggatctccc 660 gtgtgtcttg gccaaaattc gcagtcccca acctccaatc actcaccaac ctcctgtcct 720 ccaatttgtc ctggttatcg ctggatgtgt ctgcggcgtt ttatcatatt cctcttcatc 780 ctgctgctat gcctcatctt cttattggtt cttctggatt atcaaggtat gttgcccgtt 840 tgtcctctaa ttccaggatc aacaacaacc agtacgggac catgcaaaac ctgcacgact 900 cctgctcaag gcaactctat gtttccctca tgttgctgta caaaacctac ggatggaaat 960 tgcacctgta ttcccatccc atcgtcctgg gctttcgcaa aatacctatg ggagtgggcc 1020 tcagtccgtt tctcttggct cagtttacta gtgccatttg ttcagtggtt cgtagggctt 1080 tcccccactg tttggctttc agctatatgg atgatgtggt attgggggcc aagtctgtac 1140 agcatcgtga gtccctttat accgctgtta ccaattttct tttgtctctg ggtatacatt 1200 taa 1203 210> 1468 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV large surface protein aa 327-358 <400> 1468 Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys Tyr Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val 1 5 10 15 Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val 20 25 30 <210> 1469 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV large surface protein aa 328-358 <400> 1469 Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys Tyr Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg 1 5 10 15 Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro Phe Val Gln Trp Phe Val 20 25 30 <210> 1470 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV large surface protein aa 371-400 <400> 1470 Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Val Ser Pro Phe 1 5 10 15 Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile 20 25 30 <210> 1471 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> HBV large surface protein aa 370-400 <400> 1471 Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Ser Leu Tyr Ser Ile Val Ser Pro 1 5 10 15 Phe Ile Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile 20 25 30

Claims

적어도 70의 예측 T-세포 에피토프, 및 적어도 3의 프로테아솜 분할 사이트를 포함하는 펩티드로서, 여기서 상기 펩티드는 HBV 단백질로부터 유래되며, 그리고 여기서 상기 펩티드는 15-100 아미노산 길이인, 펩티드.
제1항에 있어서,
상기 펩티드는 HBV 폴리머라아제, HBV 코어 단백질, HBV X-단백질 및 HBV 대 표면 단백질로 구성되는 그룹으로부터 선택된 어느 단백질의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 구성되는, 펩티드.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 펩티드는 적어도 70의 예측 HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포 에피토프 및 적어도 1의 예측 HLA 클래스 II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼 에피토프를 포함하며, 바람직하게 상기 펩티드는 SEQ ID NO: 75, 51-74, 76-79,1142-1145 및 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하는, 펩티드.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 적어도 70의 예측 HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포 에피토프 및 적어도 15의 예측 HLA 클래스 II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼 에피토프를 포함하며, 바람직하게 상기 펩티드는 SEQ ID NO: 75, 51-53, 55, 57, 60, 63, 64, 66, 68, 71, 72, 74, 76-78,1142, 1145, 1468-1471로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하는, 펩티드.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 적어도 95의 예측 HLA 클래스 I-리스트릭티드 CD8⁺ 세포독성 T-세포 에피토프 및 적어도 25의 예측 HLA 클래스 II-리스트릭티드 CD4⁺ T-헬퍼 에피토프를 포함하며, 바람직하게 상기 펩티드는 SEQ ID NO: 75, 55, 60, 63, 64, 68, 71, 77, 1142 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드를 포함하는, 펩티드.
SEQ ID NO: 75, 55, 60, 63, 64, 68, 71, 77, 1142 및 1469로 구성되는 그룹으로부터 선택된 펩티드.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
변형된 아미노산, 비-자연적으로 발생하는 아미노산 및/또는 플루오르화 기, 인간 톨 유사(toll-like) 리셉터 리간드와 같은 공유 결합된 작용기 및/또는 아고니스트, 올리고뉴클레오티드 컨주게이트, PSA, 당 사슬 또는 글리칸, pam3cys 및/또는 이의 유도체, 바람직하게는 pam3cys 리포펩티드 또는 이의 변이체나 유도체, 바람직하게는 pam3cys 리포펩티드 또는 이의 변이체나 유도체, CpG 올리고데옥시뉴클레오티드(CpG-ODNs), 시클릭 디뉴클레오티드(CDNs), 2-아미노이소부티르산(Abu), 뮤라밀 디펩티드(MDP), DC 펄스 카세트, 테타너스 톡신 유래 펩티드를 포함하는, 펩티드.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 및/또는 제8항에 따른 폴리뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 두 개의 다른 펩티드 및/또는 제8항에 따른 적어도 두 개의 다른 폴리뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 적어도 하나의 보조제(adjuvant)를 더 포함하는 조성물.
약제로서 사용하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 및/또는 제8항에 따른 폴리뉴클레오티드 및/또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 및/또는 제8항에 따른 폴리뉴클레오티드 및/또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 HBV 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법.
HBV 관련 질병 또는 컨디션의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 및/또는 제8항에 따른 폴리뉴클레오티드 및/또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 및/또는 제8항에 따른 폴리뉴클레오티드 및/또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 HBV 관련 질병 또는 컨디션의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조용으로 사용하는 용도.