KR20160133434A - 수분산성 비정질 입자 및 그 조제 방법 - Google Patents

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에이이치 나카무라
고지 하라노
나오토 이나코시
차오 리우
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고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
도와 야쿠힝 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 입경이 10 ㎚ ∼ 990 ㎚ 이고, PDI 가 0.01 ∼ 0.5 인 구형의 수분산성 비정질 입자로서, 분자량 50 ∼ 1500 의 유기 화합물을 함유하는 상기 비정질 입자, 및 그 조제 방법에 관한 것이다.

Description

수분산성 비정질 입자 및 그 조제 방법 {WATER-DISPERSIBLE AMORPHOUS PARTICLES AND METHOD FOR PREPARING SAME}
본 발명은 수분산성 비정질 입자 및 그 조제 방법에 관한 것이다.
서브마이크로미터 사이즈의 입자는, 의약품 제조 분야, 인쇄 기술 분야 및 유기 전자 디바이스 분야 등에 있어서, 폭넓은 응용 가능성을 갖는다.
서브마이크로미터 사이즈의 무기 입자, 반도체 입자 및 폴리머 입자는 용이하게 조제할 수 있어, 널리 연구되어 왔다 (비특허문헌 1 ∼ 3).
(비특허문헌 1) Xu, L. G. et al., Chem Soc. Rev. 2013, 42, 3114 (비특허문헌 2) Sakaino, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15684 (비특허문헌 3) Kuehne, A. J. C. et al., Nat. Commun. 2012, 3, 1088
그러나, 저분자 유기 화합물을 구성 성분으로서 함유하는 서브마이크로미터 사이즈의 구형 비정질 입자의 조제에 대해 실제로 보고된 예는 없다.
따라서 본 발명은, 저분자 유기 화합물을 함유하는 서브마이크로미터 사이즈의 구형 비정질 입자, 및 그 조제 방법의 제공을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 예의 검토한 결과, 유기 화합물을 용해시킨 유기 용액 및 물 중 일방의 액을 타방의 액에 도입하여 유기 용액과 물을 혼합함으로써, 유기 화합물을 함유하는 서브마이크로미터 사이즈의 구형 비정질 입자를 양호한 재현성으로 조제할 수 있는 것을 알아내어 본 발명에 이르렀다.
즉 본 발명은, 이하의 양태를 갖는다.
[1]
입경이 10 ㎚ ∼ 990 ㎚ 이고, PDI 가 0.01 ∼ 0.5 인 구형의 수분산성 비정질 입자로서, 분자량 50 ∼ 1500 의 유기 화합물을 함유하는 상기 비정질 입자.
[2]
상기 유기 화합물의 logP 가 2.0 이상인 [1] 에 기재된 비정질 입자.
[3]
상기 유기 화합물의 물에 대한 용해도가 25 ℃ 에 있어서 0.3 ㎎/㎖ 이하인 [1] 또는 [2] 에 기재된 비정질 입자.
[4]
상기 유기 화합물이, 포르모테롤, 란소프라졸, 콜레스테롤, 심바스타틴 및 텔미사르탄, 그리고 약학적으로 허용되는 그들의 염, 그리고 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 비정질 입자.
[5]
건조체인 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 비정질 입자.
[6]
[1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 비정질 입자의 조제 방법으로서, 이하의 스텝 :
(1) 물 혼화성 유기 용매에 유기 화합물을 용해시켜 유기 용액을 조제하고 ;
(2) 상기 유기 용액 및 물 중 일방의 액을 타방의 액에 도입하여 상기 유기 용액과 물을 혼합하여, 상기 비정질 입자의 분산액을 조제하는 것
을 포함하는 상기 조제 방법.
[7]
상기 (1) 에서 조제된 유기 용액 중의 유기 화합물의 농도가 0.1 μM ∼ 1000 mM 인 [6] 에 기재된 방법.
[8]
상기 (2) 에 있어서의 유기 용액과 물의 혼합이, 상기 유기 용액을 수중에, 물을 교반하면서 주입함으로써 실시되는 [6] 또는 [7] 에 기재된 방법.
[9]
상기 유기 용액의 주입 속도가, X ㎖ 의 물에 대하여 0.01 X ㎖/분 ∼ 10 X ㎖/분인 [8] 에 기재된 방법.
[10]
상기 (2) 에 있어서의 유기 용액과 물의 혼합이, 물을 상기 유기 용액 중에, 상기 유기 용액을 교반하면서 주입함으로써 실시되는 [6] 또는 [7] 에 기재된 방법.
[11]
물의 주입 속도가, Y ㎖ 의 유기 용액에 대하여 0.01 Y ㎖/분 ∼ 10 Y ㎖/분인 [10] 에 기재된 방법.
[12]
상기 (2) 에 있어서의 유기 용액과 물의 혼합이, 상기 유기 용액 및 물을 유동시키면서, 양자를 접촉시킴으로써 실시되는 [6] 또는 [7] 에 기재된 방법.
[13]
상기 (2) 에 있어서의 유기 용액과 물의 혼합이 마이크로 리액터를 사용하여 실시되는 [12] 에 기재된 방법.
[14]
상기 (2) 에서 조제된 비정질 입자의 분산액을 1 ∼ 60 ℃ 에서 교반하고, 그에 의해 상기 비정질 입자의 입경을 증대시키는 것을 추가로 포함하는 [6] ∼ [13] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[15]
상기 (2) 에서 조제된 비정질 입자의 분산액 중의 유기 용매를 증발 증류 제거하여, 상기 비정질 입자의 수분산액을 조제하는 것을 추가로 포함하는 [6] ∼ [14] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[16]
비정질 입자의 분산액으로부터 상기 비정질 입자의 건조체를 조제하는 것을 추가로 포함하는 [6] ∼ [15] 중 어느 하나에 기재된 방법.
본 발명의 방법에 의하면, 저분자 유기 화합물을 함유하는 서브마이크로미터 사이즈의 구형 비정질 입자를 간편하게 또한 양호한 재현성으로 조제하는 것이 가능하다. 얻어진 입자는 의약품 제조 분야, 인쇄 분야 및 유기 전자 디바이스 분야 등에 있어서 폭넓은 응용 가능성을 갖는다.
특히 의약 분야에 있어서, 본 발명의 비정질 입자는 이하의 점에서 우수한 효과를 발휘할 수 있다.
(1) 용해성의 향상 효과
최근 의약품의 활성 성분은 활성의 향상을 목표로 하여 구조가 복잡화되고 지용성이 높아지는 경향이 있으며, 그 결과로서 물에 대한 용해성이 과제가 되는 경우가 많다. 본 발명의 입자는 비정질 입자이기 때문에, 동일 화합물의 결정 입자보다 용해성을 향상시키는 것이 가능하다.
(2) 서브마이크로미터 사이즈인 것에서 기인하는 효과
본 발명의 비정질 입자는 입자경이 작기 때문에, 활성 성분의 용해성의 개선에 기여할 수 있다. 또, 본 발명의 비정질 입자는 흡입 제제로서의 사용에 효과적이다. 구체예를 들면, 기관지 천식 치료약 등에 사용되는 투여 형태인 드라이 파우더 흡입 제제에 대한 응용이 생각된다. 당해 제제의 약효를 발휘하기 위해서는, 활성 성분을 폐심부까지 도달할 수 있을 정도로 작게 할 필요가 있다. 활성 성분을 미세화하는 방법으로는 해머 밀이나 제트 밀 등에 의한 분쇄가 범용되고 있지만, 이 방법에 의한 미세화에는 한계가 있다. 본 발명의 비정질 입자는, 이상적인 흡입 제제가 될 수 있다.
(3) 구형 입자인 것에서 기인하는 효과
제조 공정에서의 조작성의 관점에서, 활성 성분의 입자형은 균질한 구형이 바람직하지만, 그러한 입자를 얻는 것은 곤란하였다. 또, 활성 성분의 쓴 맛에 대한 대응으로서의 쓴 맛 마스킹 기술이나, 위가 아니라 장에서 용해·흡수시키는 장용성 코팅 기술 등의 기술이 제제화에 있어서 범용되고 있다. 이 때에 코팅하는 입자의 입자형으로는, 침상이나 판상이 아니라 가능한 한 균질한 구형이 바람직하다. 균질한 구형 입자는, 침상 입자나 판상 입자와 비교하여 비표면적이 작고, 적은 마스킹 기재로 균질하게 코팅할 수 있으므로, 제제 자체의 품질과 생산성의 양면을 향상시킬 수 있다. 또한 타정 장해 대책의 관점에서도, 활성 성분을 구형으로 함으로써 비표면적을 작게 하여 타정시의 저 (杵) 표면에의 부착을 억제함으로써, 타정 장해의 리스크를 억제할 수 있다. 본 발명의 비정질 입자는 구형이므로, 상기와 같은 효과를 기대할 수 있다.
도 1 은, 실시예 1 에서 얻어진 비정질 입자의 수분산액을 산화 인듐 주석 (ITO) 상에 스핀 코트한 것의 주사 전자 현미경 (SEM) 화상을 나타낸다.
도 2 는, 실시예 2 에서 얻어진 비정질 입자의 수분산액을 산화 인듐 주석 (ITO) 상에 스핀 코트한 것의 SEM 화상을 나타낸다.
도 3 은, THF 용액 농도의 변화에 수반하는 비정질 입자의 입경의 변화를 나타낸다.
도 4 는, PhH 의 THF 용액을 수중에 주입할 때의 주입 속도의 변화에 의존하는 비정질 입자의 입경의 변화를 나타낸다.
도 5 는, 분산액 중에 있어서의 비정질 입자의 입경의 시간 경과적 변화를 나타낸다.
도 6 은, 실시예 9 에서 얻어진 비정질 입자의 수분산액의 동적 광 산란 (DLS) 법에 의한 분석 결과를 나타낸다.
도 7 은, 실시예 9 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 SEM 화상을 나타낸다.
도 8 은, 실시예 9 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 분말 X 선 회절 결과를 나타낸다.
도 9 는, 실시예 10 에서 얻어진 비정질 입자의 수분산액을 산화 인듐 주석 (ITO) 상에 스핀 코트한 것의 SEM 화상을 나타낸다.
도 10 은, 실시예 10 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 SEM 화상을 나타낸다.
도 11 은, 실시예 10 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 분말 X 선 회절 결과를 나타낸다.
도 12 는, 실시예 11 에서 얻어진 비정질 입자의 분산액의 DLS 법에 의한 분석 결과를 나타낸다.
도 13 은, 실시예 11 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 SEM 화상을 나타낸다.
도 14 는, 실시예 12 에서 얻어진 비정질 입자의 분산액의 DLS 법에 의한 분석 결과를 나타낸다.
도 15 는, 실시예 12 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 SEM 화상을 나타낸다.
도 16 은, 실시예 12 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 분말 X 선 회절 결과를 나타낸다.
도 17 은, 실시예 13 에서 얻어진 비정질 입자의 분산액의 DLS 법에 의한 분석 결과를 나타낸다.
도 18 은, 실시예 13 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 SEM 화상을 나타낸다.
도 19 는, 실시예 13 에서 얻어진 비정질 입자의 동결 건조체의 분말 X 선 회절 결과를 나타낸다.
도 20 은, 실시예 1 의 반응의 모식도이다.
도 21 은, 실시예 11 의 반응 장치의 모식도이다. 2 개의 액체 공급로와, 그 2 개의 액체 공급로가 합류하는 합류로를 구비한 Y 자형 마이크로 리액터를 나타낸다.
본 발명의 일 양태는, 입경이 10 ㎚ ∼ 990 ㎚ 이고, PDI 가 0.01 ∼ 0.5 인 구형의 수분산성 비정질 입자로서, 분자량 50 ∼ 1500 의 유기 화합물을 함유하는 비정질 입자이다. 당해 비정질 입자를, 이하에서 「본 발명의 비정질 입자」 라고도 부른다.
본 명세서에 있어서 「서브마이크로미터」 란, 1 ㎚ 이상이고, 또한 1 ㎛ 미만인 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서, 서브마이크로미터 사이즈의 입경을 갖는 입자를 「서브마이크로미터 입자 (Submicron ㎩rticles)」 또는 「SMPs」 라고도 부른다. 또, 본 발명의 비정질 입자를, 이하에서 「본 발명의 SMPs」 라고도 부른다.
본 명세서에 있어서 「비정질 입자」 는, 결정 상태에 없는 무정형의 입자이다. 비정질 입자인지의 여부는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 분말 X 선 회절에 있어서 회절 피크를 나타내지 않음으로써, 또는 주사 전자 현미경 관찰에 의해, 또는 투과 전자 현미경을 사용한 제한 시야 전자 회절에 의해 결정된다.
본 명세서에 있어서 「입경」 은 평균 입경이고, 동적 광 산란 (Dynamic Light Scattering : DLS) 법을 사용하여 측정된 입경 (z 평균) 으로서 정의된다. 이에 의해 측정된 입경은, 유체 역학 직경이라고도 불린다.
본 발명의 비정질 입자의 입경은, 10 ㎚ ∼ 990 ㎚ 이고, 바람직하게는 30 ㎚ ∼ 500 ㎚ 이다.
본 명세서에 있어서 「다분산 지수 (Polydispersity Index : PDI)」 란, 입경 분포의 폭을 평가하기 위한 지수이고, 0 내지 1 의 범위이다. 0 의 값은, 직경의 분포가 없는 이상적인 현탁액을 나타낸다. 0.1 이하의 PDI 값을 갖는 분포는 단분산이라고 불리고, 한편, 0.1 내지 0.3 사이의 값을 갖는 분산체는, 좁은 직경 분포를 갖는 것으로 생각된다. 0.5 보다 큰 PDI 를 갖는 분산체는, 다분산성인 것으로 생각된다. 다분산 지수는, 동적 광 산란 (Dynamic Light Scattering : DLS) 법을 사용하여 얻어진 값으로부터 계산된다.
본 발명의 비정질 입자의 다분산 지수 (Polydispersity Index : PDI) 는, 0.01 ∼ 0.5 이고, 바람직하게는 0.01 ∼ 0.2 이다.
본 발명의 비정질 입자는, 분자량 50 ∼ 1500 의, 바람직하게는 분자량 200 ∼ 800 의 유기 화합물을 함유하거나, 또는 실질적으로 당해 유기 화합물로 이루어지거나, 또는 당해 유기 화합물로 이루어진다. 또한, 당해 유기 화합물로 이루어지는 경우에는, 예를 들어 본 발명의 비정질 입자의 조제시에 혼입될 수 있는 불순물이, 당해 비정질 입자 중에 함유되어도 된다.
본 발명의 비정질 입자의 구성 성분인 유기 화합물은, 유리체 (遊離體) (즉, 그 이외의 화합물과 복합체를 형성하고 있지 않은 형태), 그 염 (유리체 화합물이 생체 기능 물질이나 의약인 경우에는, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 그 염), 또는 그들의 용매화물 중 어느 형태이어도 되고, 혹은 그들의 혼합물이어도 된다.
본 명세서에 있어서 「염」 이란, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 캄파술폰산, 에탄술폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타민산, 글리콜산, 말산, 말론산, 만델산, 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산 등의 유기산과의 염, 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온 등의 1 종 또는 복수의 금속 이온과의 염, 암모니아, 알기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올, 벤자틴 등의 아민과의 염을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서 「약학적으로 허용되는 염」 이란, 약학적으로 허용되고, 또한 원하는 약리학적 활성을 갖는 유리체 화합물의 염이다. 그러한 조건을 만족시키는 한, 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 상기의 어느 염이어도 된다.
본 명세서에 있어서 「용매화물」 이란, 유리체 화합물 또는 염 화합물과 하나 또는 복수의 용매 분자의 분자 복합체이다. 용매화물로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 수화물, 알코올 용매화물 (예를 들어, 메탄올 용매화물, 에탄올 용매화물, 프로판올 용매화물, 이소프로판올 용매화물) 등을 들 수 있다.
본 발명의 비정질 입자는 구형이다. 본 명세서에 있어서 「구형」 이란, 평균 구형도가 통상적으로 0.80 이상, 바람직하게는 0.85 이상, 보다 바람직하게는 0.90 이상, 특히 바람직하게는 0.95 이상인 것을 나타낸다. 여기서 「구형도」 란, 입자의 구형의 정도를 나타내는 지표의 하나이고, 진구일 때를 1.0 으로 하고, 구형도가 1.0 에 가까울수록 입자의 형상은 진구에 유사하다. 구체적인 계측 방법으로는, 입자의 이차원 화상을 촬영하고, 화상 해석 처리를 실시하여 입자의 주위 길이 L 과 면적 S 를 산출한 후, φ = 4πΣS/L2 로 나타내는 φ 을 구형도로서 산출한다. 예를 들어, 전자 현미경을 사용하여 입자 화상을 촬영한 후, 화상 해석 소프트 (예를 들어 WinROOF (미타니 상사 주식회사)) 를 사용하여 화상 해석 처리를 실시함으로써, 구형도를 산출할 수 있다. 본 명세서에 있어서의 「평균 구형도」 는, 시료에서 무작위로 선택한 100 개의 입자에 대해 구형도를 구하고, 그 평균값을 평균 구형도로 하였다.
본 발명의 비정질 입자는 수분산성이다. 본 명세서에 있어서 「수분산성」 이란, 화합물이 상온의 수중에서 에멀션, 마이크로 에멀션 또는 현탁액을 형성하는 것을 의미한다.
본 명세서 중, 분배 계수 「logP」 란, 목적 물질을 1-옥탄올과 물의 혼합 용액에 첨가하고, 평형에 이르렀을 때의 1-옥탄올층과 수층에 있어서의 당해 목적 물질의 농도비를 상용대수로 표시한 것이며, 물질의 소수성을 나타내는 파라미터로서 일반적이다. logP 의 값이 높은 화합물은 보다 높은 소수성을 나타낸다. 한편, logP 의 값이 낮은 화합물은 보다 높은 친수성을 나타낸다. 또한, 본 명세서에 있어서의 유기 화합물의 logP 는 공지 문헌에 기재된 실측값이지만, 플러렌 유도체 및 다고리 방향족 탄화수소에 대해서는, ACD/ChemSketch version 14.01 (Advanced Chemistry Development, Inc.) 을 사용하여 계산된 계산값이다.
본 발명의 비정질 입자에 있어서 사용되는 유기 화합물은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 어느 정도의 소수성을 갖는 유기 화합물이다. 예를 들어, logP 가 2.0 이상인 것이 바람직하고, 4.0 이상인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 비정질 입자에 있어서 사용되는 유기 화합물의 물에 대한 용해도는, 바람직하게는 25 ℃ 에 있어서 0.3 ㎎/㎖ 이하이다.
본 발명에 있어서 사용되는 유기 화합물은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이하의 화합물이다.
(1) 이하에 나타내는 C8H, DPPF, PC61BM, PC71BM, PCBNB, PhH, SIMEF2, F1H 등의 플러렌 유도체.
[화학식 1]
Figure pct00001
(2) 펜타센, 피렌, 피렌카르복실산 (PyCOOH) 등의 다고리 방향족 탄화수소.
[화학식 2]
Figure pct00002
(3) 포르모테롤, 란소프라졸, 콜레스테롤, 심바스타틴, 텔미사르탄 등의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그들의 염 (예를 들어 포르모테롤푸마르산염), 또는 그들의 용매화물 (예를 들어 수화물 또는 알코올 용매화물).
[화학식 3]
Figure pct00003
본 발명의 비정질 입자는, 물과 유기 용매의 혼합액 중의 분산체로서 존재해도 되고, 또는 수분산체로서 존재해도 된다. 혹은 건조체 (예를 들어 동결 건조체) 로서 존재해도 된다.
본 발명의 일양태는, 본 발명의 비정질 입자의 조제 방법으로서, 이하의 스텝 :
(1) 물 혼화성 유기 용매에 유기 화합물을 용해시켜 유기 용액을 조제하고 ;
(2) 상기 유기 용액 및 물 중 일방의 액을 타방의 액에 도입하여 상기 유기 용액과 물을 혼합하여, 상기 비정질 입자의 분산액을 조제하는 것
을 포함하는 상기 조제 방법에 관한 것이다. 여기서 당해 조제 방법을, 이하에서 「본 발명의 방법」 이라고도 부른다.
본 발명의 방법의 제 1 스텝에 있어서, 물 혼화성 유기 용매에 유기 화합물을 용해시켜 유기 화합물의 유기 용액을 조제한다. 당해 유기 용매는 물 혼화성이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 저급 알코올류 (직사슬 또는 분기 사슬의 탄소 원자수 1 ∼ 6 개의 1 가, 2 가 또는 3 가 알코올이고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 디에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르), 테트라하이드로푸란, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합 용매이다. 바람직하게는 그 비점이 물보다 낮은 것이고, 보다 바람직하게는 메탄올 및 테트라하이드로푸란이다. 유기 용액 중의 유기 화합물 농도는 특별히 한정되지 않지만, 0.1 μM ∼ 100 mM 이 바람직하고, 0.1 mM ∼ 100 mM 이 보다 바람직하고, 1 mM ∼ 10 mM 이 특히 바람직하다. 본 스텝에서 사용되는 유기 화합물은, 본 발명의 방법으로 조제되는 비정질 입자를 구성하는 유기 화합물의 용매화물 (예를 들어 수화물 또는 알코올 용매화물) 이어도 된다.
본 발명의 방법의 제 2 스텝에 있어서, 유기 화합물의 유기 용액과 물을 혼합하여 비정질 입자의 분산액을 조제한다. 혼합 공정은, 상기 유기 용액 및 물 중 일방의 액을 타방의 액에 도입함으로써 실시한다.
상기 혼합 공정에 있어서의 「도입」 은, 최종적으로 유기 용액과 물의 혼합이 이루어지는 혼합 공정의 개시 단계이다. 본 명세서에 있어서, 유기 용액 및 물 중 일방의 액을 타방의 액 중에 도입하는 경우를, 특히 「주입」 이라고 부른다. 「도입」 에는, 유기 용액과 물을 혼합하기 위해서, 일방의 액과 타방의 액을 그들의 계면에서 접촉시키는 경우도 포함된다. 또한 「도입」 에는, 유기 용액 및 물 중 일방의 액을 타방의 액의 액면 상에 적하하는 것은 포함되지 않는다.
유기 용액 및 물 중 일방의 액을 타방의 액에 도입하는 경우, 타방의 액을 유동시키면서 실시하는 것이 바람직하다. 혹은, 양방의 액을 유동시키면서 실시하는 것도 바람직하다. 여기서 「유동」 은, 예를 들어 반응 용기 중에서 액을 교반함으로써 유동시켜도 되고, 또는 반응관 중에 액을 송액함으로써 유동시켜도 된다.
본 발명의 방법에 있어서 사용되는 물의 pH 는, 기질인 유기 화합물의 안정성이 저해되지 않는 한, 산성, 중성 및 알칼리성 중 어느 것이어도 된다.
본 발명의 방법에 있어서 사용되는 유기 용액과 물의 체적비 (유기 용액 : 물) 는, 특별히 한정되지 않지만, 1 : 1 ∼ 1 : 100 이 바람직하고, 1 : 2 ∼ 1 : 10 이 보다 바람직하다.
상기 혼합 공정에 있어서의 혼합 온도는, 사용하는 용매의 응고점 내지 비점의 범위에서 임의로 정할 수 있지만, 바람직하게는 1 ∼ 40 ℃ 이고, 바람직하게는 15 ∼ 30 ℃ 이다.
상기 혼합 공정의 일 실시형태는, 유기 용액을 수중에, 물을 교반하면서 주입함으로써 실시된다. 주입 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 시린지를 사용하여, 시린지 바늘의 선단을 용액 중에 설치하여 실시된다. 유기 용액의 주입 속도는, 바람직하게는 일정하게 유지된다. 보다 바람직하게는, 유기 용액은 일정한 주입 속도로 한 번에 주입된다. 유기 용액의 주입 속도는, X ㎖ 의 물에 대하여 0.01 X ∼ 10 X ㎖/분이 바람직하고, 0.1 X ∼ 5 X ㎖/분이 보다 바람직하다. 여기서 X 의 범위는 특별히 한정되지 않지만, 1.0 ≤ X ≤ 4.0 × 106 인 것이 바람직하다. 교반 속도는 100 rpm ∼ 1000 rpm 이 바람직하고, 300 rpm ∼ 500 rpm 이 보다 바람직하다.
상기 혼합 공정의 다른 실시형태는, 물을 유기 용액 중에, 유기 용액을 교반하면서 주입함으로써 실시된다. 주입 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 시린지를 사용하여, 시린지 바늘의 선단을 유기 용액 중에 설치하여 주입한다. 물의 주입 속도는, 바람직하게는 일정하게 유지된다. 보다 바람직하게는, 물은 일정한 주입 속도로 한 번에 주입된다. 물의 주입 속도는, Y ㎖ 의 유기 용액에 대하여 0.01 Y ∼ 10 Y ㎖/분이 바람직하고, 0.1 Y ∼ 5 Y ㎖/분이 보다 바람직하다. 여기서 Y 의 범위는 특별히 한정되지 않지만, 1.0 ≤ Y ≤ 1.0 × 106 인 것이 바람직하다. 교반 속도는 100 rpm ∼ 1000 rpm 이 바람직하고, 300 rpm ∼ 500 rpm 이 보다 바람직하다.
상기 혼합 공정의 다른 실시형태는, 유기 용액 및 물을 유동시키면서, 양자를 그들의 계면에서 접촉시킴으로써 실시된다. 이 때, 유기 용액 및 물은, 바람직하게는 층류를 형성하고 있다. 여기서 층류란, 레이놀즈수가 일반적으로 2300 이하인 층상의 흐름이다. 본 실시형태는, 바람직하게는 마이크로 리액터를 사용하여 실시된다.
여기서, 마이크로 리액터 (마이크로 플로우 리액터) 란, 통상적으로 수 ㎜ 이하, 바람직하게는 1000 ㎛ 보다 작은 등가 직경의 미소 유로 (마이크로 채널) 를 갖고, 그 미소 유로 내에서 반응을 실시하는 장치로서 정의된다. 등가 직경이란 유로 단면을 원형으로 환산했을 경우의 직경이다. 미소 유로가 마이크로 스케일인 마이크로 리액터의 세계에 있어서는, 치수 및 유속 모두 작고, 층류 지배의 흐름이 된다. 반응을 실시하는 유체끼리는 유로 내를 층류 상태가 되어 흐르면서, 분자의 자발적 거동만으로 확산되면서 반응을 실시한다.
마이크로 리액터에는, 특별한 혼합 기구를 갖지 않고 분자의 자발적 거동에 의한 확산만에 의해 혼합되는 것 뿐만 아니라, 소형 유동 반응기, 또는 정적 마이크로 믹서 (스태틱 마이크로 믹서) 를 사용하여 정상 상태에서 반응을 실시할 수 있는 것도 있다. 여기서, 정적 마이크로 믹서란, 예를 들어 WO96/30113호에 기재되어 있는 바와 같은, 혼합을 위한 미세한 유로를 가지고 있는 믹서로 대표되는 장치이고, 또 「"마이크로 리액터즈" 제 3 장, W. Ehrfeld, V. Hessel, H. Lowe 저, Wiley-VCH 사간」 에 기재되어 있는 혼합기 (믹서) 이다.
본 발명에서 사용하는 마이크로 리액터 자체는, 이미 알려진 것이나 시판품, 목적으로 하는 반응을 위해서 신규로 설계하여 시작 (試作) 된 것에서 선택하여 사용할 수 있다. 시판되고 있는 마이크로 리액터로는, 예를 들어 인터디지털 채널 구조체를 구비하는 마이크로 리액터, 인스티튜트·퓨르·마이크로테크닉·마인츠 (IMM) 사 제조 싱글 믹서 및 캐터필러 믹서 ; 마이크로 글래스사 제조 마이크로 글래스 리액터 ; CPC 시스템스사 제조 사이토스 ; 와이엠씨사 제조 KeyChem 믹서 ; 야마타케사 제조 YM-1, YM-2 형 믹서 ; 시마즈 GLC 사 제조 믹싱 티 및 티 (T 자형 커넥터, Y 자형 커넥터) ; 마이크로 화학 기연사 제조 IMT 칩 리액터 ; 토오레 엔지니어링 개발품 마이크로·하이·믹서 ; 중심 충돌형 믹서 (K-M 형) 등을 들 수 있고, 모두 본 발명에 사용할 수 있다.
상기 혼합 공정을 Y 자형의 마이크로 리액터를 사용하여 실시한 일례를 도 21 에 나타낸다. 액체 공급로 (1a 및 1b) 로부터 혼합되어야 할 액을 통액한다. 합류로 (2) 에서 양 액의 층류가 그들의 계면에서 접촉하여 합류하여, 분자 확산에 의해 최종적으로 혼합이 이루어진다.
상기 혼합 공정을 마이크로 리액터를 사용하여 실시하는 경우, 유기 용액 및 물의 송액 속도는, 사용하는 실험 장치의 성능을 초과하지 않는 한, 임의로 정할 수 있다. 또, 각각 동일해도 되고 상이해도 된다. 유기 용액 및 물의 송액 속도는, 각각 동일 또는 상이한 속도로서, 0.01 ∼ 50 ㎖/분인 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 있어서, 조제된 비정질 입자의 유기 용매·수분산액을 1 ∼ 60 ℃ 에서 교반하고, 시간 경과와 함께 비정질 입자의 입경을 증대시킬 수 있다. 이것은, 잔류하고 있는 유기 용매가 양 (良) 용매로서 입자로부터의 모노머 해리를 야기함으로써, 오스트발트 숙성이 진행되기 때문으로 생각된다. 유기 용매는, 경우에 따라 추가되어도 된다. 분산액에 함유되는 유기 용매의 체적량은, 분산액 전체의 체적량에 대하여, 바람직하게는 10 ％ ∼ 40 ％ 이다. 이 비정질 입자의 입경의 증대는, 유기 용매를 증발 제거함으로써 정지시킬 수 있다. 이와 같이 하여, 비정질 입자의 입경을 용이하게 조절하는 것이 가능하다.
본 발명의 방법으로 조제된 비정질 입자의 분산액 중의 유기 용매를 증발 증류 제거하여, 비정질 입자의 수분산액을 조제해도 된다. 유기 용매의 증발 제거는, 예를 들어 감압하, 로터리 이배퍼레이터를 사용함으로써 실시된다.
본 발명의 방법에 의해 조제된 비정질 입자의 분산액으로부터, 필요에 따라 당해 비정질 입자의 건조체를 조제할 수 있다. 그 방법으로는, 당해 비정질 입자가 그 비정질 형태 및 구형상을 유지할 수 있는 한 특별히 제한은 없고, 상압 혹은 감압에 의한 용매 증류 제거, 감압 건조, 동결 건조, 스핀 코트법, 드롭 캐스트법 등, 일반적으로 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 바람직하게는 동결 건조이다. 본 발명의 방법에 의해 조제된 비정질 입자의 건조체는 본 발명의 일 양태이고, 그 건조법은 예를 들어 상기의 것이다.
본 발명의 방법으로 조제되는 비정질 입자는 매우 안정된, 예를 들어, 수중에서 적어도 수개월간, 그들의 분산 상태 및 그들의 구형상을 유지할 수 있다.
또, 본 발명의 방법을 적용함으로써, 결정성이 높은 유기 화합물 (예를 들어 펜타센) 로부터이어도, 비정질 형태의 유기 입자를 조제하는 것이 가능하다.
실시예
이하에 나타내는 실시예 및 비교예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는, 이들의 실시예에 의해 한정되는 것이 아닌 것은 말할 필요도 없다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 플러렌 유도체인 PhH, C8H, DPPF, SIMEF2 및 F1H 는, 문헌 (M. Sawamura, et al. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 12850-12851 ; H. Isobe, et al. Org. Lett., 2005, 7, 5633-5635 ; T. Homma, et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6364-6370 ; H. Tanaka, et al. Adv. Mater. 2012, 24, 3521-3525) 에 따라 조제되었다.
DLS 법을 사용한 측정은, 레이저 광 산란 장치 (Malvern 사 제조 제타사이저 나노 ZS) 를 사용하여 실시하였다. 주사 전자 현미경 (SEM) 화상은, FEI 사 제조 Magellan 400L 을 사용하여 얻었다. 분말 X 선 회절은, 리가쿠사 제조 SmartLab 을 사용하여 실시하였다. 동결 건조기는, EYELA 사 제조 FDU-1200 을 사용하였다.
[실시예 1]
PhH (페닐펜타애덕트플러렌 (Ph5C60H)) 를 구성 성분으로서 함유하는 수분산성 비정질 입자의 제조
PhH 28 ㎎ 을 실온하에 있어서 50 ㎖ 의 THF 에 용해시켜 PhH 의 500 μM 용액을 조제하였다. 유리제 평저 바이알에 5 ㎖ 의 초순수 및 자기 교반자를 넣고, 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 가스타이트 시린지에 5 ㎖ 의 THF 용액을 취하고, 시린지 펌프에 장착하며, 시린지 바늘의 선단이 용액의 중앙에 오도록 설치하였다. 교반을 계속하면서 1.2 ㎖ 의 PhH 의 THF 용액을 1 분간에 걸쳐 주입하였다. 교반을 멈춘 후, 얻어진 용액을 가스형 플라스크로 옮기고, 신속하게 로터리 이배퍼레이터 (감압도 : 70 Torr) 를 사용하여 THF 를 증류 제거함으로써 비정질 입자의 수분산액을 얻었다. 또한, 당해 실시예의 모식도를 도 20 에 나타낸다.
얻어진 수분산액은 물을 첨가하여 5 ㎖ 정량으로 하고, 레이저 광 산란 장치를 사용하여 측정된 입경 (유체 역학 직경) 은 44 ㎚ 이었다. PDI 는 0.09 이었다. 분산액을 산화 인듐 주석 (ITO) 상에 스핀 코트하고 SEM 관찰하여, 도 1 에 나타내는 구형 비정질 입자의 화상을 얻었다. 분산액을 가지형 플라스크로 옮긴 후 동결시키고, 동결 건조기로 동결 건조 (감압도 : 10 ㎩) 를 실시함으로써 0.67 ㎎ 의 적색 고체를 얻었다. 얻어진 고체는 분말 X 선 회절을 실시함으로써 비정질성을 나타내는 것을 확인하였다.
[실시예 2]
실시예 1 에 있어서, 초순수에 대해 PhH 의 THF 용액을 주입하는 조작을 PhH 의 THF 용액에 대해 초순수를 주입하는 조작으로 변경한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 즉, 유리제 평저 바이알에 1.2 ㎖ 의 PhH 의 THF 용액 및 자기 교반자를 넣고, 400 rpm 의 속도로 교반하였다. 가스타이트 시린지에 10 ㎖ 의 초순수를 취하고, 시린지 펌프에 장착하며, 시린지 바늘의 선단이 용액의 중앙에 오도록 설치하였다. 교반을 계속하면서 5 ㎖ 의 초순수를 1 분간에 걸쳐 주입하였다.
실시예 1 과 동일하게, 얻어진 비정질 입자의 입경 (유체 역학 직경) 을 측정하고, 96 ㎚ 이었다. PDI 는 0.04 이었다. 또, 얻어진 수분산액을 산화 인듐 주석 (ITO) 상에 스핀 코트하고 SEM 관찰하여, 도 2 에 나타내는 구형 비정질 입자의 화상을 얻었다. 또, 수분산액을 동결 건조시킴으로써, 고체를 얻었다. 얻어진 고체는 분말 X 선 회절을 실시함으로써 비정질성을 나타내는 것을 확인하였다.
[실시예 3]
실시예 1 에 있어서의 PhH 의 THF 용액의 농도를 100 μM, 20 μM, 4 μM, 0.8 μM 으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. THF 용액 농도의 변화에 수반하는 비정질 입자의 입경의 변화를 도 3 에 나타낸다. THF 용액 농도가 증대됨과 함께, 비정질 입자의 입경의 증대가 확인되었다.
[실시예 4]
실시예 2 에 있어서의 PhH 의 THF 용액의 농도를 100 μM, 20 μM, 4 μM, 0.8 μM 으로 한 것 이외에는 실시예 2 와 동일하게 실시하였다. THF 용액 농도의 변화에 수반하는 비정질 입자의 입경의 변화를 도 3 에 나타낸다. THF 용액 농도가 증대됨과 함께, 비정질 입자의 입경의 증대가 확인되었다.
[실시예 5]
실시예 1 에 있어서의 THF 용액의 주입 속도를 0.5 ㎖/분, 1 ㎖/분, 2.5 ㎖/분, 4 ㎖/분, 5 ㎖/분, 10 ㎖/분으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 주입 속도의 변화에 수반하는 비정질 입자의 입경의 변화를 도 4 에 나타낸다. THF 용액의 주입 속도가 증대됨과 함께, 비정질 입자의 입경의 축소가 확인되었다.
[실시예 6]
실시예 1 에 있어서의 PhH 대신에 이하의 표 1 에 열기한 화합물을 사용하여, 당해 화합물의 THF 용액의 농도를 100 μM 으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 실시하였다. 어느 경우도 양호하게 수분산성의 구형 비정질 입자를 조제할 수 있었다. 얻어진 비정질 입자의 입경 및 PDI 의 값을 표 1 에 나타낸다.
Figure pct00004
[실시예 7]
실시예 2 에 있어서의 PhH 대신에, 이하의 표 2 에 열기한 화합물을 사용하여, 당해 화합물의 THF 용액의 농도를 100 μM 으로 한 것 이외에는 실시예 2 와 동일하게 실시하였다. 어느 경우도 양호하게 수분산성 비정질 입자를 조제할 수 있었다. 얻어진 비정질 입자의 입경 및 PDI 의 값을 표 2 에 나타낸다.
Figure pct00005
흥미롭게도, 용이하게 결정화되는 화합물인 것으로 알려져 있던 펜타센을 사용했을 경우에도, 본원 발명의 방법을 적용함으로써 비정질 입자를 얻을 수 있었다.
[실시예 8]
THF 의 추가에 의한 수분산성 비정질 입자의 입경 조절
실시예 1 에서 조제된 PhH 를 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자의 수분산액 중에, 물에 대해 30 ％ 의 체적량의 THF 를 주입하였다. THF 의 주입 후, 시간 경과와 함께 비정질 입자의 입경이 증대되었다 (도 5).
[실시예 9]
포르모테롤푸마르산염을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자의 조제
포르모테롤푸마르산염 수화물 (분자량 840.9, logP = 2.0, 물에 대한 용해도 : 25 ℃ 에 있어서 0.17 ㎎/㎖) 을 THF 에 용해시켜 1 mM 의 용액을 조제하고, 이 용액 10 ㎖ 를 용량 50 ㎖ 의 유리병에 넣었다. 유리병 중의 용액을 마그네틱 스터러로 격렬하게 교반 (400 rpm) 하면서, 실온에서 정제수 40 ㎖ 를 1 분간에 걸쳐 당해 유리병 중에 연속적으로 주입하였다. 교반을 정지시키고, 혼합액을 로터리 이배퍼레이터로 감압 농축하여 얻은 액을 DLS 법으로 분석한 결과, 도 6 의 입자경 분포를 얻었다. 이 농축액을 동결 건조시켜, 백색 분체로서 포르모테롤푸마르산염을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자를 얻었다. 얻어진 분체의 일부를, 카본제 양면 테이프를 사용하여 알루미늄제 핀 스텁에 고정시킨 샘플을 조제하고, SEM 으로 관찰하여, 도 7 에 나타내는 구상 입자의 화상을 얻었다. 또한 이 분체의 분말 X 선 회절을 측정한 결과, 도 8 에 나타내는 회절 패턴에 의해 비정질인 것이 나타났다.
[실시예 10]
란소프라졸을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자의 조제
란소프라졸 (분자량 369.3, logP = 2.58, 물에 대한 용해도 : 25 ℃ 에 있어서 0.1 ㎎/㎖ 미만) 을 THF 에 용해시켜 1 mM 의 용액을 조제하고, 이 용액 1.25 ㎖ 를 용량 10 ㎖ 의 유리병에 넣었다. 유리병 중의 용액을 마그네틱 스터러로 격렬하게 교반 (400 rpm) 하면서, 실온에서 정제수 10 ㎖ 를 1 분간에 걸쳐 연속적으로 당해 유리병 중에 주입하였다. 교반을 정지시키고, 혼합액을 로터리 이배퍼레이터로 감압 농축하여 얻은 액을 DLS 법으로 분석하였다. 또, 이 농축액을 산화 인듐 주석 (ITO) 상에 스핀 코트하고 SEM 관찰하여, 도 9 에 나타내는 구형 비정질 입자의 화상을 얻었다. 이 액을 동결 건조시켜, 백색 분체로서 란소프라졸을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자를 얻었다. 이 분체의 일부를, 카본제 양면 테이프를 사용하여 알루미늄제 핀 스텁에 고정시킨 샘플을 조제하고, SEM 으로 관찰하여, 도 10 에 나타내는 구상 입자의 화상을 얻었다. 또한 이 분체의 분말 X 선 회절을 측정한 결과, 도 11 에 나타내는 회절 패턴에 의해 비정질인 것이 나타났다.
실시예 9 및 실시예 10 으로 얻은 비정질 입자 분체의 DLS 법에 의한 분석 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00006
[실시예 11]
마이크로 리액터를 사용한 포르모테롤푸마르산염을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자의 조제
포르모테롤푸마르산염 수화물을 THF 에 용해시켜, 0.5 mM 의 용액을 조제하였다 (A 액). 한편, 정제수를 준비하고, 이것을 B 액으로 하였다. 2 대의 시린지 펌프를 사용하여, A 액을 유속 0.01 ㎖/분으로, B 액을 유속 0.04 ㎖/분으로, 채널 직경이 0.5 ㎜ (폭) x 0.1 ㎜ (깊이), 믹싱부의 용량이 1.4 ㎕ 인 스테인리스제 마이크로 믹서 (Y 자형) (와이엠씨사 제조 KeyChem 믹서 KC-M-Y-SUS 형) 로 실온에서 1 분간 통액하여 혼합하였다. 또한, 본 실시예에 있어서의 반응 장치의 모식도를 도 21 에 나타낸다. 액체 공급로 (1a) 로부터 A 액을 통액하고, 액체 공급로 (1b) 로부터 B 액을 통액하고, 합류로 (2) 에서 양 액의 층류가 계면 접촉하여 합류하고, 분자 확산에 의해 최종적으로 혼합되었다. 이 혼합액을 DLS 법으로 분석한 결과, 도 12 의 입도 분포를 얻었다 (입경 141 ㎚, PDI 0.124). 계속해서 로터리 이배퍼레이터로 감압 농축하고, 농축액을 동결 건조시켜 백색 분체로서 포르모테롤푸마르산염을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자를 얻었다. 이 분체의 일부를, 카본제 양면 테이프를 사용하여 알루미늄제 핀 스텁에 고정시킨 샘플을 조제하고, SEM 으로 관찰하여, 도 13 에 나타내는 구상 입자의 화상을 얻었다.
[실시예 12]
포르모테롤푸마르산염을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자의 조제
포르모테롤푸마르산염 수화물을, THF-메탄올 9 : 1 (v/v) 에 용해시켜 2.5 mM 의 용액을 조제하고, 이 용액 10 ㎖ 를 용량 50 ㎖ 의 유리병에 넣었다. 유리병 중의 용액을 마그네틱 스터러로 격렬하게 교반 (400 rpm) 하면서, 실온에서 정제수 40 ㎖ 를 1 분간에 걸쳐 연속적으로 주입하여 혼합하였다. 교반을 정지시키고, DLS 법으로 분석한 결과, 도 14 의 입자경 분포 (입경 145 ㎚, PDI 0.052) 를 얻었다. 이 액을 로터리 이배퍼레이터로 감압 농축하여 얻은 농축액을 동결 건조시켜, 백색 분체로서 포르모테롤푸마르산염을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자를 얻었다. 이 분체의 일부를, 카본제 양면 테이프를 사용하여 알루미늄제 핀 스텁에 고정시킨 샘플을 조제하고, SEM 으로 관찰하여, 도 15 에 나타내는 구상 입자의 화상을 얻었다. 또한 이 분체의 분말 X 선 회절을 측정한 결과, 도 16 에 나타내는 회절 패턴에 의해 비정질인 것이 나타났다.
[실시예 13]
포르모테롤푸마르산염을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자의 조제
포르모테롤푸마르산염을, 메탄올에 용해시켜 5 mM 의 용액을 조제하고, 이 액 1 ㎖ 를 용량 5 ㎖ 의 유리병에 넣었다. 여기에 마그네틱 스터러로 격렬하게 교반 (400 rpm) 하면서, 실온에서 정제수 4 ㎖ 를 10 분간에 걸쳐 연속적으로 당해 유리병 중에 주입하였다. 교반을 정지시키고, DLS 법으로 분석한 결과, 도 17 의 입자경 분포 (입경 120 ㎚, PDI 0.183) 를 얻었다. 이 액을 로터리 이배퍼레이터로 감압 농축하여 얻은 농축액을 동결 건조시켜, 백색 분체로서 포르모테롤푸마르산염을 구성 성분으로서 함유하는 비정질 입자를 얻었다. 이 분체의 일부를, 카본제 양면 테이프를 사용하여 알루미늄제 핀 스텁에 고정시킨 샘플을 조제하고, SEM 으로 관찰하여, 도 18 에 나타내는 구상 입자의 화상을 얻었다. 또한 이 분체의 분말 X 선 회절을 측정한 결과, 도 19 에 나타내는 회절 패턴에 의해 비정질인 것이 나타났다.
[비교예 1]
유기 화합물의 THF 용액의 물에의 주입 방법의 변경에 의한 효과
실시예 1 에 있어서, PhH 의 THF 용액을 물 표면 상에 적하하면, PhH 의 결정 입자가 형성되었다. 결정인지의 여부는 분말 X 선 회절을 실시함으로써 결정하였다.
산업상 이용가능성
본 발명에 의하면, 저분자 유기 화합물을 함유하는 서브마이크로미터 사이즈의 구형 비정질 입자를 간편하게 또한 양호한 재현성으로 조제하는 것이 가능하다. 얻어진 입자는, 의약품 제조 분야, 인쇄 분야 및 유기 전자 디바이스 분야 등에 있어서 여러 가지 응용 가능성을 갖는다.
1a 액체 공급로
1b 액체 공급로
2 합류로
3 마이크로 리액터

Claims (16)

  1. 입경이 10 ㎚ ∼ 990 ㎚ 이고, PDI 가 0.01 ∼ 0.5 인 구형의 수분산성 비정질 입자로서, 분자량 50 ∼ 1500 의 유기 화합물을 함유하는 상기 비정질 입자.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기 화합물의 logP 가 2.0 이상인 비정질 입자.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 유기 화합물의 물에 대한 용해도가 25 ℃ 에 있어서 0.3 ㎎/㎖ 이하인 비정질 입자.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 화합물이, 포르모테롤, 란소프라졸, 콜레스테롤, 심바스타틴 및 텔미사르탄, 그리고 약학적으로 허용되는 그들의 염, 그리고 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 비정질 입자.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    건조체인 비정질 입자.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 비정질 입자의 조제 방법으로서, 이하의 스텝 :
    (1) 물 혼화성 유기 용매에 유기 화합물을 용해시켜 유기 용액을 조제하고 ;
    (2) 상기 유기 용액 및 물 중 일방의 액을 타방의 액에 도입하여 상기 유기 용액과 물을 혼합하여, 상기 비정질 입자의 분산액을 조제하는 것을 포함하는 상기 조제 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 (1) 에서 조제된 유기 용액 중의 유기 화합물의 농도가 0.1 μM ∼ 1000 mM 인 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 (2) 에 있어서의 유기 용액과 물의 혼합이, 상기 유기 용액을 수중에, 물을 교반하면서 주입함으로써 실시되는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 유기 용액의 주입 속도가, X ㎖ 의 물에 대하여 0.01 X ㎖/분 ∼ 10 X ㎖/분인 방법.
  10. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 (2) 에 있어서의 유기 용액과 물의 혼합이, 물을 상기 유기 용액 중에, 상기 유기 용액을 교반하면서 주입함으로써 실시되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    물의 주입 속도가, Y ㎖ 의 유기 용액에 대하여 0.01 Y ㎖/분 ∼ 10 Y ㎖/분인 방법.
  12. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 (2) 에 있어서의 유기 용액과 물의 혼합이, 상기 유기 용액 및 물을 유동시키면서, 양자를 그들의 계면에서 접촉시킴으로써 실시되는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 (2) 에 있어서의 유기 용액과 물의 혼합이 마이크로 리액터를 사용하여 실시되는 방법.
  14. 제 6 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (2) 에서 조제된 비정질 입자의 분산액을 1 ∼ 60 ℃ 에서 교반하고, 그에 의해 상기 비정질 입자의 입경을 증대시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 6 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (2) 에서 조제된 비정질 입자의 분산액 중의 유기 용매를 증발 증류 제거하여, 상기 비정질 입자의 수분산액을 조제하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제 6 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비정질 입자의 분산액으로부터 상기 비정질 입자의 건조체를 조제하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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