KR20160118252A - 주입 세트용 필터 - Google Patents

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KR20160118252A
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protein therapeutic
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KR1020167020865A
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마크 서터
토마스 홀브로
아메드 베쉬어
마이클 빌링톤
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노파르티스 아게
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Abstract

급성 관리 세팅에서, 의약 치료 효과의 급속 발현은 고도로 바람직하다. 본 발명은 양으로 하전된 단백질 치료제를 정맥내 투여를 통해 급속 전달하는데 적합한 인-라인 필터를 제공한다.

Description

주입 세트용 필터 {FILTERS FOR INFUSION SETS}
본 발명은 주입 세트에 사용하기 위한 필터 및 단백질 치료제를 투여하는데 있어서의 그의 사용 방법에 관한 것이다.
인라인 필터는 정맥내 요법에서 미립자를 포집하고 투여되는 약물의 멸균성을 보장하기 위해 사용된다. 약 0.2 마이크로미터, 예를 들어 0.22 μm의 세공 크기가 미생물 오염을 방지하기 위한 표준이다. 양으로 하전된 단백질 치료제를 투여하는 주입 키트에 사용하기 위해서는 양으로 하전된 필터 (때때로 내독소 필터로 지칭됨)가 선택될 수 있는데, 그 이유는 막의 양전하가 단백질을 반발시켜, 필터에의 단백질의 흡착을 최소화하기 때문이다. 필터에의 단백질의 흡착은, 필터에 부착된 단백질이 환자에게 이르지 못해, 유효 투여 용량의 감소를 초래하기 때문에 바람직하지 않다. 급성 관리 세팅에서, 급속 전달되는 유효 정맥내 의약의 이점은 의학 분야에서 널리 인식되어 있으며 흡착은 조절성 제어에 적용된다.
본 발명자들은 약 0.2 마이크로미터의 세공 크기를 갖는 양으로 하전된 인라인 필터 및 중성 인라인 필터를 시험하여, 단지 특정 필터만이 양으로 하전된 단백질 치료제의 주입에 적합함을 발견하였다. 이러한 발견은 필터의 공지된 특성을 고려하면 예상외였다. 용매로서 생리 염수 (0.9% NaCl) 및 5% 덱스트로스 (5% 글루코스)를 사용하여 실험을 수행하였다.
도 1은 단백질 치료제 H2 릴랙신의 비. 브라운(B. Braun)으로부터 제조된 필터에의 흡착을 초기 스크리닝하는 것을 도시한다. x 축은 플러싱 부피를 도시하고 y 축은 샘플 중 H2 릴랙신의 농도를 도시한다. H2 릴랙신은 밀리리터 (mL)당 5 마이크로그램의 농도로 5% 덱스트로스를 함유하는 250　mL 용량의 주입 백에 희석되었다. 4개 막대의 각각의 세트에서 첫번째 막대는 필터 없이 주입 라인을 통해 플러싱될 때의 H2 릴랙신 농도를 도시한다. 두번째 및 세번째 막대는 비. 브라운 스테리픽스(Sterifix) 필터 (각각 4184637 및 4099303)의 추가를 도시하며 약 25 밀리리터 이하의 플러싱 부피에서 흡착이 관찰되었음을 입증한다. 네번째 막대는 비. 브라운 인트라푸르 플러스(Intrapur Plus) 필터 (4183916)의 추가를 도시하며 약 20 밀리리터 이하의 플러싱 부피에서 흡착이 관찰되었음을 입증한다.
도 2는 H2 릴랙신의 비. 브라운 페리픽스(Perifix) 4515501, 폴 포시다인(Pall Posidyne) ELD (ELD96LLCE), 폴 수포르(Pall Supor) AEF (AEF1E) 및 아라리스 임프로메디폼(Alaris Impromediform) MFX1826 필터에의 흡착을 초기 스크리닝하는 것을 도시한다. x 축은 플러싱 부피를 도시하고 y 축은 샘플 중 H2 릴랙신의 농도를 도시한다. H2 릴랙신은 밀리리터 (mL)당 5 마이크로그램의 농도로 5% 덱스트로스를 함유하는 250 mL 용량의 주입 백에 희석되었다. 5개 막대의 각각의 세트에서 첫번째 막대는 필터 없이 주입 라인을 통해 플러싱될 때의 H2 릴랙신 농도를 도시한다. 두번째, 세번째, 네번째 및 다섯번째 막대는 각각 비. 브라운 페리픽스, 폴 포시다인 ELD, 폴 수포르 AEF, 및 아라리스 임프로메디폼 MFX1826 필터의 추가를 도시한다. 비. 브라운 페리픽스 또는 폴 포시다인 ELD 필터에의 흡착은 관찰되지 않았다. 폴 수포르 AEF 필터에의 흡착은 약 15 mL 이하의 플러싱 부피에서 관찰되었다. 아라리스 임프로메디폼 MFX1826 필터에의 흡착은 약 30　mL 이하의 플러싱 부피에서 관찰되었다.
도 3은 H2 릴랙신의 호스피라 라이프 쉴드(Hospira Life Shield) (12689-28), 로우필(RoweFil) 120 나일론 (A-2356) 및 테루모 익스텐션 세트(Terumo Extension Set) (TF-SW231H)에의 흡착을 초기 스크리닝하는 것을 도시한다. x 축은 플러싱 부피를 도시하고 y 축은 샘플 중 H2 릴랙신의 농도를 도시한다. H2 릴랙신은 밀리리터당 5 마이크로그램의 농도로 5% 덱스트로스를 함유하는 250　mL 용량의 주입 백에 희석되었다. 4개 막대의 각각의 세트에서 첫번째 막대는 필터 없이 주입 라인을 통해 플러싱될 때의 H2 릴랙신 농도를 도시한다. 두번째, 세번째 및 네번째 막대는 각각 호스피라 라이프 쉴드, 로우필 120 나일론 및 테루모 익스텐션 세트의 추가를 도시한다. 로우필 120 나일론 또는 테루모 TF-SW231H에의 흡착은 관찰되지 않았다. 호스피라 라이프 쉴드 필터에의 흡착은 약 25　mL 이하의 플러싱 부피에서 관찰되었다.
일반적인 개요
통과액의 단백질 농도가 예상 농도에 상응하기 전에 필터를 통해 통과한 주입 용액의 부피를 결정함으로써, 양으로 하전된 단백질 치료제의 다양한 필터에의 흡착이 평가되었다. 이러한 평형이 달성될 때, 필터는 그의 최대 단백질 흡착에 도달하였다. 그러므로, 평형에 도달하는데 다량의 플러싱 부피가 요구된다면, 보다 많은 단백질이 필터에 부착되어 있는 것이다. 반대로, 소량의 플러싱 부피는 필터에 단백질이 흡착된다고 하더라도 최소한으로 흡착되고, 그에 따라 단백질 치료제가 보다 빨리 환자에게 이르게 됨을 의미한다.
발명의 실시양태
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터(Baxter) 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터 (예를 들어, 2C8671 및 2H5660), 비. 브라운 페리픽스 (예를 들어, 451550), 코단 IV 스타 플러스(Codan IV STAR Plus) 5 (예를 들어, 76.3402), 폴 나노다인(Pall Nanodyne) ELD (예를 들어, ELD96LLCE), 폴 포시다인 ELD (예를 들어, ELD96LL, ELD96LYL 및 ELD96LLC), 로우(Rowe) 로우필 120 나일론 (예를 들어, A-2356) 및 테루모 익스텐션 세트 TF-SW231H로부터 선택된 것인 방법을 제공한다. 본 발명은 필터가 개시된 필터와 동일하지만, 주입 세트의 다른 요소, 예를 들어 주입 라인, 밸브 또는 바늘이 상이할 수 있는 주입 세트의 모든 제품 코드를 포함한다.
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터인 방법을 제공한다.
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 비. 브라운 페리픽스인 방법을 제공한다.
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 코단 IV 스타 플러스 5인 방법을 제공한다.
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 폴 나노다인 ELD인 방법을 제공한다.
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 폴 포시다인 ELD인 방법을 제공한다.
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 로우 로우필 120 나일론인 방법을 제공한다.
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 중성-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 테루모 TF-SW231H인 방법을 제공한다.
개시내용은 또한 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터 (예를 들어, 2C8671 및 2H5660), 비. 브라운 페리픽스 (예를 들어, 451550), 코단 IV 스타 플러스 5 (예를 들어, 76.3402), 폴 포시다인/나노다인 ELD (예를 들어, ELD96LL, ELD96LLCE, ELD96LYL, ELD96LLC), 로우 로우필 120 나일론 (예를 들어, A-2356), 테루모 TF-SW231H로부터 선택되고, 단백질 치료제는 멸균 덱스트로스 또는 멸균 염수 용액을 함유하는 주입 백에 존재하는 것인 방법을 제공한다.
개시내용은 추가로 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터 (예를 들어, 2C8671 및 2H5660), 비. 브라운 페리픽스 (예를 들어, 451550), 코단 IV 스타 플러스 5 (예를 들어, 76.3402), 폴 나노다인 ELD (예를 들어, ELD96LLCE), 폴 포시다인 ELD (예를 들어, ELD96LL, ELD96LYL 및 ELD96LLC), 로우 로우필 120 나일론 (예를 들어, A-2356) 및 테루모 익스텐션 세트 TF-SW231H로부터 선택되고, 여기서 주입 라인 및 인-라인 필터는 정맥내 백으로부터의 약 10 mL 이하의 단백질 치료제 용액으로 플러싱되는 것인 방법을 제공한다.
개시내용은 추가로 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터 (예를 들어, 2C8671 및 2H5660), 비. 브라운 페리픽스 (예를 들어, 451550), 코단 IV 스타 플러스 5 (예를 들어, 76.3402), 폴 나노다인 ELD (예를 들어, ELD96LLCE), 폴 포시다인 ELD (예를 들어, ELD96LL, ELD96LYL 및 ELD96LLC), 로우 로우필 120 나일론 (예를 들어, A-2356) 및 테루모 익스텐션 세트 TF-SW231H로부터 선택되고, 여기서 주입 라인 및 인-라인 필터는 정맥내 백으로부터의 약 15 mL 이하의 단백질 치료제 용액으로 플러싱되는 것인 방법을 제공한다.
개시내용은 또한 추가로 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터 (예를 들어, 2C8671 및 2H5660), 비. 브라운 페리픽스 (예를 들어, 451550), 코단 IV 스타 플러스 5 (예를 들어, 76.3402), 폴 나노다인 ELD (예를 들어, ELD96LLCE), 폴 포시다인 ELD (예를 들어, ELD96LL, ELD96LYL 및 ELD96LLC), 로우 로우필 120 나일론 (예를 들어, A-2356) 및 테루모 익스텐션 세트 TF-SW231H로부터 선택되고, 여기서 주입 라인 및 인-라인 필터는 정맥내 백으로부터의 약 20 mL 이하의 단백질 치료제 용액으로 플러싱되는 것인 방법을 제공한다.
개시내용은 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터 (예를 들어, 2C8671 및 2H5660), 비. 브라운 페리픽스 (예를 들어, 451550), 코단 IV 스타 플러스 5 (예를 들어, 76.3402), 폴 나노다인 ELD (예를 들어, ELD96LLCE), 폴 포시다인 ELD (예를 들어, ELD96LL, ELD96LYL 및 ELD96LLC), 로우 로우필 120 나일론 (예를 들어, A-2356) 및 테루모 익스텐션 세트 TF-SW231H로부터 선택되고, 여기서 주입 라인 및 인-라인 필터는 정맥내 백으로부터의 약 30 mL 이하의 단백질 치료제 용액으로 플러싱되는 것인 방법을 제공한다.
개시내용은 또한 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터 (예를 들어, 2C8671 및 2H5660), 비. 브라운 페리픽스 (예를 들어, 451550), 코단 IV 스타 플러스 5 (예를 들어, 76.3402), 폴 나노다인 ELD (예를 들어, ELD96LLCE), 폴 포시다인 ELD (예를 들어, ELD96LL, ELD96LYL 및 ELD96LLC), 로우 로우필 120 나일론 (예를 들어, A-2356) 및 테루모 익스텐션 세트 TF-SW231H로부터 선택되고, 양으로 하전된 단백질 치료제는 H2 릴랙신인 방법을 제공한다.
개시내용은 추가로 양으로 하전된 단백질 치료제를 0.2 마이크로미터 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하기 위한 주입 세트를 제조하는 방법이며, 여기서 필터는 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터 (예를 들어, 2C8671 및 2H5660), 비. 브라운 페리픽스 (예를 들어, 451550), 코단 IV 스타 플러스 5 (예를 들어, 76.3402), 폴 나노다인 ELD (예를 들어, ELD96LLCE), 폴 포시다인 ELD (예를 들어, ELD96LL, ELD96LYL 및 ELD96LLC), 로우 로우필 120 나일론 (예를 들어, A-2356) 및 테루모 익스텐션 세트 TF-SW231H로부터 선택된 것인 방법을 제공한다.
실시양태에서, 부형제가 필터의 플러싱으로부터 수득되는 분석 샘플을 보유하기 위해 사용되는 샘플 용기에 첨가된다. 부형제는 양으로 하전된 단백질의 샘플 용기에의 흡착을 방지한다. 단백질의 샘플 용기에의 흡착은 필터에의 단백질의 흡착으로 오인될 것이다. 관련 기술분야에서 이러한 목적에 유용한 것으로 공지된 임의의 부형제가 사용될 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 양친매성 물질, 예컨대 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 단백질, 예를 들어 소 혈청 알부민을 포함한다.
실시양태에서, 필터의 시험 전에, 주입 백은 환자 주입 시간을 모의하기 위해 실험실 조명 하에 실온에서 30시간 동안 보관되었다. 이 기간 동안에 농도의 변화는 관찰되지 않았다.
실시양태에서, H2 릴랙신은 5.4 내지 6.4 킬로달톤의 분자량, 7.8 내지 8.8의 등전점 및 pH 6에서 +3.3 내지 +4.3의 순 전하를 갖는 단백질이다. 단백질은 5% 덱스트로스 또는 0.9% NaCl에 용해되었을 때 그의 순 양전하를 유지한다.
정의
본원에 사용된 용어는 하기에 상술된 바와 같이 그의 보통의 의미를 가지며, 또한 본 명세서의 문맥에 따라 이해될 수 있다.
"양으로 하전된 단백질 치료제"란 질환 또는 장애의 예방, 개선 또는 치료를 위해 사용되는 단백질 또는 펩티드이다. 이것은 치료 용도로의 사용에 상용적인 pH, 예를 들어 대략 pH 4-9, 4-8, 4-7 또는 4-6을 갖는 용액에서 양전하를 운반한다.
"흡착"이란 재료 내부로의 실제 이동 없이 재료의 표면에 분자가 결합된 것이다.
본원에 사용된 "H2 릴랙신"은 양으로 하전된 단백질 치료제이다. 이것은 인간 이소형 2 (H2) 프리프로릴랙신, 프로릴랙신, 및 릴랙신, 예를 들어 H2 릴랙신을 포함한다. 이것은 재조합, 합성 또는 천연 공급원으로부터의 생물학적 활성 H2 릴랙신 뿐만 아니라, 생물학적 활성 릴랙신 변이체, 예컨대 아미노산 서열 변이체를 포함한다. 이 용어는 추가로 H2 릴랙신-유사 활성을 갖는 활성 작용제, 예컨대 H2 릴랙신 효능제 및/또는 H2 릴랙신 유사체 및 생물학적 활성을 보유하는 그의 부분, 예를 들어 릴랙신 수용체로부터 결합 H2 릴랙신을 경쟁적으로 대체하는 모든 작용제를 포함한다. 본원에 사용된 H2 릴랙신은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 생체내 반감기를 증가시키도록 변형된 H2 릴랙신, 예를 들어 접합 H2 릴랙신, 분해 효소에 의한 절단에 적용된 아미노산의 변형 등이 또한 포함된다. 이 용어는 추가로 N- 및/또는 C-말단 절단된 A 및 B 쇄를 포함하는 H2 릴랙신도 포함한다. 1개 이상의 아미노산 잔기의 다른 삽입, 치환, 또는 결실, 글리코실화 첨가, H2 릴랙신, H2 프리프로릴랙신 및 H2 프로릴랙신의 유기 및 무기 염 및 공유결합 변형 유도체가 또한 이 용어의 범주 내에 포함된다. 변이체를 초래하는 H2 릴랙신 분자 구조에 있어서의 모든 이러한 변화 또는 변경은, H2 릴랙신의 생물학적 활성이 유지되는 한, 개시내용의 범주 내에 포함된다. 생물학적 활성을 갖는 H2 릴랙신의 변이체는 관련 기술분야에서 공지된 검정을 이용하여 용이하게 동정될 수 있다.
분석 방법
단백질 농도를 관련 기술분야에서 공지된 임의의 검정을 이용하여 측정함으로써 샘플 용기 표면에의 흡착을 평가할 수 있다. 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC), 형광법, 생물검정 및 면역검정이 적합한 검정의 예이다. 흡착은 또한 관련 기술분야에서 공지된 임의의 검정, 예를 들어 광학 및 분광학 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 타원편광법, 표면 플라즈몬 공명법, 스캐닝 각 반사광측정법, 광학 도파관 라이트모드 분광법, 원편광 이색성 분광편광법, 형광 분광법, 중성자 반사광측정법, 수정 진동자 저울법 및 원자력 현미경법이 보다 일반적으로 사용되는 방법 중의 일부이다.
고체-액체 계면에서의 단백질 흡착
고체 표면, 예컨대 필터에의 단백질 흡착은, 단백질과 표면 둘 다의 특징의 수많은 측면이 관여되기 때문에, 본질적으로 복합적인 예측할 수 없는 현상이다. 단백질은 1차, 2차, 3차 및 때때로 4차 구조를 갖는 복합 분자이다. 환경에서의 작은 변화도 단백질의 특성, 예를 들어 그의 구조, 안정성 또는 등전점을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 표면 상에의 흡착이 2차 구조의 획득 또는 상실을 촉발시킬 수 있다.
단백질의 복합성에 필터 표면의 복합성이 추가된다. 상이한 재료, 중합체 및 이들의 변형은 상이한 단백질 흡착 특성을 초래한다. 단백질과 필터 표면 둘 다가 전형적으로 표면 전하를 가지며, 이러한 표면 전하는 제타 전위 측정에 의해 추정될 수 있다. 단백질이 필터에 흡착될 때 인력과 반발력이 상호작용하고, 흡착이 표면에서의 제타 전위의 변화를 초래한다. 단백질 흡착 특성은 매우 다양하며, 수많은 단백질 특성, 예컨대 안정성, 등전점, 아미노산 조성 및 표면 전하 뿐만 아니라, 필터 특성, 예컨대 소수성, 전하, 화학 구조 및 이용가능한 표면적, 및 또한 단백질 제형의 특성, 예컨대 pH, 완충제, 이온 강도 및 부형제에 따라 좌우된다.
주입 필터
시험하는 주입 필터는 하기를 포함한다. 이들 필터의 특징 및 H2 릴랙신 주입에 사용하기 위한 그의 적합성이 표 1에 나타나 있다.
아라리스 임프로메디폼 MFX1826 (아라리스, 독일 뤼덴샤이트); 비. 브라운 인트라푸르 플러스 (비. 브라운 4099800, 독일 멜중겐); 비. 브라운 인트라푸르 플러스 (비. 브라운 4183916, 독일 멜중겐); 비. 브라운 페리픽스 (비. 브라운 4515501, 독일 멜중겐); 비. 브라운 스테리픽스 (비. 브라운 4184637, 독일 멜중겐); 비. 브라운 스테리픽스 (비. 브라운 4099303, 독일 멜중겐); 백스터 익스텐션 세트 (백스터 2C8671, 미국 일리노이주 데어필드); 백스터 익스텐션 세트 (백스터 2H5660, 미국 일리노이주 데어필드); 코단 I.V. 스타 플러스 5 (코단 76.3402, 독일 렌산); 코단 I.V. 스타 플러스 10 (코단 76.3400, 독일 렌산); 프레지니우스 카비 이누필(Fresenius Kabi Inufil) (프레지니우스 카비 2909502, 독일 바트 옴부르크); 호스피라 라이프쉴드® 익스텐션 세트 (호스피라 12698-28, 미국 일리노이주 레이크 포레스트); 폴 수포르 AEF (폴 AEF1E, 영국 콘월주 세인트 콜럼브 메이저); 폴 나노다인 ELD (폴 ELD96LLCE, 영국 콘월주 세인트 콜럼브 메이저); 폴 포시다인 ELD (폴 ELD96LL, 영국 콘월주 세인트 콜럼브 메이저); 폴 포시다인 ELD (폴 ELD96LLC, 영국 콘월주 세인트 콜럼브 메이저); 로우필 120 나일론 (로우메드(RoweMed) AG A-2356, 독일 파르힘); 및 테루모 테루퓨젼 파이널 필터(Terumo Terufusion Final Filter) (테루모 TF-SW231H, 일본 도쿄).
<표 1> 필터의 특징 및 H2 릴랙신 주입과의 상용성
Figure pct00001
PES: 폴리에테르 술폰
PS: 폴리술폰
* 덱스트로스 중에서
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 복수의 지시대상도 포함한다. 따라서, 예를 들어, "단백질"을 언급하는 것은 2종 이상의 단백질의 혼합물을 포함하며, "작용제"를 언급하는 것은 1종 이상의 작용제 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물을 지칭하는 것을 포함하는 등의 방식이다.
본 발명이 상기의 설명 및 실시예에서 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시될 수 있음은 명확할 것이다. 본 발명의 다수의 변형 및 변화가 상기의 교시내용에 비추어 가능하므로, 이들은 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된다.
상기의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명이 모두 단지 예시적이며 설명하기 위한 것이고 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아님을 알아야 한다. 또한, 본 발명이 기재된 특정 실시양태로 제한되지 않으므로, 당연히 달라질 수 있음을 알아야 한다. 추가로, 본 발명의 범주는 그의 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 특정 실시양태를 설명하기 위해 사용된 용어는 제한하기 위한 것이 아니다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어의 의미는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하고 있는 것들이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 또한 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 대등한 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험을 위해 사용될 수 있음을 알 것이다.
추가로, 본 명세서 및 청구범위에 사용된, 성분의 양, 반응 조건, % 순도, 폴리펩티드 길이 등을 표시하는 모든 수치는, 달리 지시하지 않는 한, 용어 "약"으로 수식된다. 따라서, 본 명세서 및 청구범위에 상술된 수치 파라미터는 본 발명의 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 청구범위의 범주에 대한 균등론 적용을 제한하려는 의도 없이, 최소한, 각각의 수치 파라미터는 적어도 통상의 반올림 기술을 적용하여 기록된 유효 숫자 자리수를 고려하여 해석되어야 한다.
실시예 1: 분석 방법
도면의 간단한 설명에 기재된 스크리닝을 위해, 단백질 농도를 플레이트 판독기에서의 단백질 형광에 의해 측정하였다. 후속 후-스크리닝 실험에서, 단백질 농도를 퀀티카인(Quantikine) 인간 릴랙신-2 면역검정 (알앤디 시스템즈(R&D Systems) 시험 키트 DRL200) (섹션 041, 043, 및 044)에 의해 결정하였다. 하기에 제시된 실시예에서의 단백질 농도를 또한 적합한 HPLC 바이알의 선택에 의한 단백질의 최소한의 흡착성 상실에 의해 그리고 일련의 샘플을 기준 표준과 같은 범주에 포함시킴으로써 최적화된 RP-HPLC 측정에 의해 측정하였다.
생물활성을 세포-기반 cAMP 생성 생물검정을 이용하여 결정하였다.
H2 릴랙신의 5% 덱스트로스 또는 0.9% 염수를 함유하는 주입 백 및 주입 라인에의 흡착을 시험하였다. 0, 1 또는 30시간 동안의 노출 후에 밀리리터당 5 내지 30 마이크로그램의 단백질 농도에서 주입 백 또는 라인에의 흡착으로 인한 H2 릴랙신의 상실은 본질적으로 관찰되지 않았다.
실시예 2: 0.9% NaCl 중에서 필터에의 세릴랙신 흡착
Figure pct00002
1 5 μg/mL의 농도에서
2 30 μg/mL의 농도에서
놀랍게도, 필터 상의 양전하는 그것이 양으로 하전된 단백질을 흡착시키는지 여부를 예측하지 못했다. 상이한 양으로 하전된 필터를 시험할 때 흡착에 있어서의 실질적인 차이가 관찰되었다. 예를 들어, 중성 PES 백스터 익스텐션 세트 2C8671 및 2H5660에서는 필터에의 흡착이 거의 관찰되지 않았고 20 mL의 플러싱 부피가 평형에 도달하는데 충분하였다. 폴 포시다인 ELD ELD96LL에의 흡착은 어느 정도 관찰되었다. 이러한 결과가 실시예 2로서 상기에 제시되었다.
실시예 3: 5% 덱스트로스 중에서 필터에의 세릴랙신 흡착
Figure pct00003
5% 덱스트로스 중에서, 중성 백스터 익스텐션 세트 2C8671 및 2H5660에의 흡착은 최소한으로 발생하였거나 또는 발생하지 않았으며, 단지 15 mL의 플러싱 부피를 필요로 하였다. 또한, 양으로 하전된 폴 포시다인 ELD 96LL 및 코단 I.V. 스타 플러스 5에의 흡착도 최소한으로 관찰되었거나 또는 관찰되지 않았다. 이러한 사실은 실시예 3으로서 상기에 제시되었다.
5% 덱스트로스 용액 중에서, H2 릴랙신은 양으로 하전된 나일론 필터에의 흡착을 최소한으로 보이거나 또는 보이지 않았다. 양으로 하전된 PES 필터 및 중성 필터는 둘 다 실질적인 흡착을 보이거나 또는 흡착 거의 없음 내지 전혀 없음을 보일 수 있었다.
실험 데이터는 상이한 필터에의 단백질 흡착에 있어서 실질적인 차이를 보여 주었다. 예를 들어, 0.9% NaCl 중에서 폴 포시다인 ELD 필터는 초기에 H2 릴랙신 단백질 흡착을 보였고 ≥80%의 회수율 값이 >20 mL의 플러싱 부피 이후에 달성되었다. 로우필 120 나일론 필터는 염수 중에서 시험하였을 때는 >30 mL의 플러싱 부피 이후에도 20% 미만의 회수율을 보였지만, 덱스트로스 중에서 시험하였을 때는 바람직한 흡착 프로파일을 가졌다. 0.9% NaCl 주입 백을 사용하였을 때 H2 릴랙신이 강력하게 흡착되는, 로우필 120 나일론 필터는 5% 덱스트로스 중에서는 H2 릴랙신이 실질적으로 흡착되지는 않았다. 5% 덱스트로스를 사용할 때는 로우필 120 나일론 필터를 통한 10 mL의 플러싱 부피가 적절하였다.
단백질과 시험 필터 둘 다의 표면 (제타) 전위 측정치는 관찰된 흡착 특성의 일부를 단지 부분적으로만 설명해 줄 수 있다. 예를 들어, 5% 글루코스 용액 중에서 강력하게 흡착되는, 중성 호스피라 라이프쉴드® PES 필터는 강력한 음전하를 보유하는 것으로 밝혀졌고, 이는 조사된 양으로 하전된 단백질의 흡착을 설명해준다. 그러나, 염수 용액 중에서는, 다량의 과잉 이온이 실제 표면 전하의 차폐를 초래하여, 보다 적은 총 음전하 및 그에 따라 양으로 하전된 단백질에 대한 인력의 감소를 초래할 수 있다.

Claims (20)

  1. 양으로 하전된 단백질 치료제를 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하는 방법이며, 여기서 필터는 비. 브라운 페리픽스(B. Braun Perifix), 백스터(Baxter) 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터, 코단 I.V. 스타 플러스(Codan I.V. STAR Plus) 5, 폴 나노다인(Pall Nanodyne) ELD, 폴 포시다인(Pall Posidyne) ELD, 로우메드 로우필(RoweMed RoweFil) 120 나일론 및 테루모(Terumo) TF-SW231H로부터 선택된 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 필터가 비. 브라운 페리픽스인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 필터가 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터가 백스터 익스텐션 세트(Baxter Extension Set) 2C8671 또는 백스터 익스텐션 세트 2H5660인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 필터가 코단 I.V. 스타 플러스 5인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 코단 I.V. 스타 플러스 5가 코단 76.3402인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 필터가 폴 나노다인 ELD인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 폴 나노다인 ELD가 폴 나노다인 ELD96LLCE인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 필터가 폴 포시다인 ELD인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 폴 포시다인 ELD가 폴 포시다인 ELD96LL, 폴 포시다인 ELD96LLC 또는 폴 포시다인 ELD96LYL인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 필터가 로우메드 로우필 120 나일론인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 로우메드 로우필 120 나일론이 로우메드 AG A-2356인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 필터가 테루모 TF-SW231H인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단백질 치료제가 멸균 덱스트로스 또는 멸균 염수 용액을 함유하는 주입 백에 존재하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 주입 라인 및 인-라인 필터가 정맥내 백으로부터의 약 30 mL 이하의 단백질 치료제 용액으로 플러싱되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 주입 라인 및 인-라인 필터가 정맥내 백으로부터의 약 20 mL 이하의 단백질 치료제 용액으로 플러싱되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 주입 라인 및 인-라인 필터가 정맥내 백으로부터의 약 15 mL 이하의 단백질 치료제 용액으로 플러싱되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 주입 라인 및 인-라인 필터가 정맥내 백으로부터의 약 10 mL 이하의 단백질 치료제 용액으로 플러싱되는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 양으로 하전된 단백질 치료제가 H2 릴랙신인 방법.
  20. 양으로 하전된 단백질 치료제를 중성 또는 양으로 하전된 인-라인 정맥내 필터를 포함하는 말초 정맥내 라인으로 투여하기 위한 주입 세트를 제조하는 방법이며, 여기서 필터는 비. 브라운 페리픽스, 백스터 0.2 마이크로미터 고압 연장 수명 필터, 코단 I.V. 스타 플러스 5, 폴 나노다인 ELD, 폴 포시다인 ELD, 로우메드 로우필 120 나일론 및 테루모 TF-SW231H로부터 선택된 것인 방법.
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